UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL COMPONENTE QUIMICA MEDICINAL

Ncleo Aromtico

Unin

Cadena Hidrocarbonada

Amina
R
1

CO O

(CH2)n

N R1 R
1

Ester

CO O

(CH2)n

N R1

Amida

UNIDAD V: ANESTESICOS GENERALES Y ANESTESICOS LOCALES

REALIZADO POR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

MAYO, 2013

Anestsicos Generales y Locales

ANESTESICOS GENERALES Y LOCALES Los Anestsicos son sustancias que interfieren con la percepcin de las sensaciones. Se divide este grupo en: anestsicos generales (que bloquean todo tipo de sensaciones) y anestsicos locales (que actan solamente en el sitio de administracin). ANESTESICOS GENERALES: Los frmacos que provocan un estado reversible de depresin del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la prdida de sensibilidad y de conciencia, as como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestsicos generales. HISTORIA: Puede parecer increble, pero la historia de la anestesia tiene algo menos de 150 aos de antigedad. Hasta antes de 1846, las operaciones quirrgicas se reducan a casos de emergencia, como amputaciones, drenaje de abscesos o extraccin de piedras de la vescula biliar. No solamente eran altamente dolorosas, sino que frecuentemente se inducan infecciones fatales (tampoco existan la antisepsia y los antibiticos). Hasta ese tiempo, el hombre combata el dolor con la ingestin de elevadas dosis de alcohol, hachs u opio, e incluso se utiliz en la antigedad la estrangulacin o la concusin cerebral (golpes en la cabeza) para inducir inconsciencia y as efectuar las operaciones. Sin embargo, la tcnica ms frecuente para impedir que el paciente reaccionara durante la ciruga era la intervencin de cuatro hombres fuertes que sujetaban por la fuerza. Es interesante observar que desde el siglo XVIII los qumicos haban sintetizado sustancias con propiedades analgsicas como el xido nitroso, como Priestley en 1776. Pero el miedo a ser acusados y quemados en la hoguera por brujera no permiti que se usaran en esa poca. El descubrimiento de la anestesia general es de origen americano y sucedi en el "lejano" oeste norteamericano. Horacio Wells, un dentista observador, not que en una feria un voluntario inhal xido nitroso sin mostrar ningn tipo de reaccin dolorosa al golpearse una pierna con una silla, en medio de su crisis hilarante, a pesar de que la herida incluso haba sangrado. Al da siguiente, Wells le pidi a un colega que le extrajera un diente estando bajo el efecto del "gas hilarante". La operacin transcurri en la ausencia absoluta de dolor y sin ninguna complicacin. Sin embargo, y despus de haber realizado varios experimentos exitosos, Wells no pudo demostrar lo mismo en una sala de operaciones entre cirujanos, pues el paciente despert en medio de la ciruga emitiendo terribles alaridos. Correspondi a William Morton, otro dentista de Boston, realizar exitosamente esta demostracin al ao siguiente (1846). Morton saba del trabajo de Wells y estaba atento a la informacin qumica sobre gases de posible uso anestsico. Hacia 1800, Faraday haba descrito efectos similares a los del xido nitroso con la administracin de ter dietlico. Morton utiliz el ter para su demostracin y parte de su xito se debi al empleo de un dispositivo ideado por l mismo, que permita la administracin del gas en una forma ms controlada que la usada por Wells. Haba nacido la anestesia general. A partir de ese momento, se descubrieron otros gases con propiedades anestsicas, como el ciclopropano, el cloroformo, el enflurano, el isoflurano, el halotano, etctera.

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El empleo de otras sustancias que producen relajacin muscular permiti utilizar concentraciones ms bajas de estos agentes, disminuyendo as el peligro de depresin neurolgica irreversible. Tal es el caso del curare, sustancia vegetal empleada desde hace siglos por los indios del Brasil, en la punta de sus flechas. El curare bloquea la transmisin neuromuscular (induce parlisis) y si esto sucede en ausencia de asistencia respiratoria, sobreviene la muerte por asfixia. CLASIFICACION DE LOS ANESTESICOS GENERALES Las drogas anestsicas generales pueden clasificarse segn cul sea su va de administracin. Con este criterio las drogas se dividen en: agentes inhalantes y agentes intravenosos.

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Sintesis del Haloetano

H H C Cl F C F F
BROMACION

Br H C Cl
Haloetano

F C F F

2-cloro-1,1,1-trifluoroetano

Sintesis del Fluroexeno

Catalisis Bsica

F 3C

CH2 OH

a baja presin + C2H2 (acetileno)

F 3C

CH2
Fluroexeno

CH

CH2

2,2,2-trifluoroetanol

Sintesis del Ciclopropano

CH2 Cl.CH2CH2CH2Cl + Zn
1,3-dicloropropano

H2C
Ciclopropano

CH2

Sintesis del Eter Mtodo I. Del Alcohol

C2H5OH + H 2SO 4
Etanol

C2H5HSO4 Acido Etil sulfrico (C2H5)2O

Eter

H 2O

C2H5HSO4

C 2H5OH

+ H 2SO 4

Mtodo II. Del Etileno

H2C CH2

H2SO 4

Etileno

C2H5HSO4 Acido Etil sulfrico (C2H5)2O + H 2SO 4

Eter

C2H5HSO4

+ C 2H5OH

Sintesis del Oxido Nitroso

NH4NO3
Nitrato de amonio 200C

N2O Oxido Nitroso

+ 2H 2O

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Tribromoetanol (Anestsico basal) Este es preparado por la interaccin de una solucin de Bromo con trietxido de Aluminio o preferentemente Isopropoxido de Aluminio
Br (C2H5O) 3Al H C H OH

6Br2

Br C Br

AlBr 3

6HBr

Sintesis de Hidrocloruro de Ketamina

CH 3 CH 3 H 3C
Base Fuerte Bromociclopentano

+
o-clorobenzonitrilo

OCH 3
Compuesto Epoxi

Cl

Cl O . HCl NHCH 3
Hidrocloruro de ketamina

OH

NCH 3 C CH 2 NH 2
Metilamina

HCl
Reordenamiento

Cl
Una Imina

Mecanismo de accin de los anestsicos generales Los anestsicos disminuyen el nivel de actividad de las clulas neuronales interfiriendo con la entrada de sodio, necesario para la generacin del potencial de accin. Esta disminucin de la conductancia al sodio se debera a interacciones moleculares de los anestsicos con la matriz lipdica de la membrana que modificaran las caractersticas fisicoqumicas de la misma. Estos cambios podran alterar la funcin de protenas canales reduciendo la conductancia al sodio. ANESTESICOS LOCALES Los anestsicos locales (AL) son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y predecible, originando la prdida de sensibilidad en una zona del cuerpo: es un bloqueo en la conduccin nerviosa de forma ESPECFICA, TEMPORAL y REVERSIBLE sin afectar la conciencia. Son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y predecible,

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originando la prdida de sensibilidad en una zona del cuerpo. Pasado su efecto, la recuperacin de la funcin nerviosa es completa. Se utilizan con la finalidad de suprimir los impulsos nociceptivos, (el proceso neuronal mediante el que se codifican y procesan los estmulos nocivos a travs de los nociceptores o receptores del dolor que pueden detectar cambios trmicos, mecnicos o qumicos por encima del umbral del sistema, sea en los receptores sensitivos, a lo largo de un nervio o tronco nervioso o en los ganglios. Caractersticas de los Anestsicos Locales Potencia anestsica: Determinada principalmente por la lipofilia de la molcula, ya que para ejercer su accin farmacolgica, los anestsicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lpidos. Existe una correlacin entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestsicos locales y su potencia anestsica. Duracin de accin: Est relacionada primariamente con la capacidad de unin a las protenas de la molcula de anestsico local. En la prctica clnica, otro factor que contribuye notablemente a la duracin de accin de un anestsico local es su capacidad vasodilatadora. Latencia: El inicio de accin de los anestsicos locales est condicionado por el pKa (es el pH al que una sustancia tiene la mitad de sus molculas ionizadas y la otra mitad sin ionizar. Es una situacin estable que nos da informacin sobre la capacidad del frmaco para atravesar de forma pasiva las membranas) de cada frmaco. El porcentaje de un determinado anestsico local presente en forma bsica, no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4 es inversamente proporcional al pKa de ese anestsico local. Por lo tanto, frmacos con bajo pKa tendrn un inicio de accin rpido y frmacos con mayor pKa lo tendrn ms retardado. Propiedades deseables de los Anestsicos Locales: 1. No debe ser irritante en los tejidos en donde se aplican, ni producir alteraciones permanentes en la estructura del nervio. 2. Su toxicidad sistmica debe ser baja. 3. Debe ser efectivo no importando si se aplica dentro del tejido o superficialmente en la membrana mucosa. 4. El tiempo de inicio de la anestesia debe ser lo ms corto posible 5. La duracin de la accin debe ser suficiente para efectuar el procedimiento, pero el perodo de recuperacin no debe ser muy prolongado. Estructura qumica de los anestsicos locales: Todos los anestsicos locales responden a una estructura qumica superponible, que se puede dividir en cuatro subunidades

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Todos los anestsicos locales responden a una estructura qumica superponible, que se puede dividir en cuatro subunidades
Ncleo Aromtico Unin Cadena Hidrocarbonada Amina
R CO O (CH 2 )n N R1 R NHCO (CH 2 )n N R1
1 1

Ester

Amida

Subunidad 1: ncleo aromtico fraccin no polar: Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molcula. Est formada por un anillo bencnico o para-aminobenceno. La adicin de ms grupos a este nivel aumentar la liposolubilidad. Tambin es en gran medida responsable der la difusin y la fijacin del anestsico (propiedades anestsicas). Subunidad 2: unin ster o amida: Es el tipo de unin del ncleo aromtico con la cadena hidrocarbonada y determinar el tipo de degradacin que sufrir la molcula: los amino-steres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmticas y los amino-amidas a nivel heptico, siendo estas ltimas sustancias ms estables en condiciones fisicoqumicas ms difciles, pudiendo por ello mezclarse con cidos o bases fuertes y soportar mejor los cambios de luz y temperatura (duracin de la accin, metabolismo, toxicidad). Subunidad 3: cadena hidrocarbonada: Generalmente es un alcohol con dos tomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molcula que aumenta con el tamao de la cadena, en la duracin de la accin y en la toxicidad.

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Subunidad 4: grupo amina o grupo polar: Es la que determina la hidrosolubilidad de la molcula y por tanto su difusin sangunea debido a su unin a protenas plasmticas, as tambin es el grupo encargado de la ionizacin de la molcula; lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Segn los sustituyentes del tomo de nitrgeno variar el carcter hidrosoluble de la molcula. La supresin de este polo limita el empleo del frmaco a aplicaciones tpicas. Clasificacin de los Anestsicos Locales Los anestsicos locales se clasifican de acuerdo a su origen, va de administracin, duracin y estructura qumica. Anestsicos Locales
Origen Va de administracin Duracin del Efecto Estructura Qumica

Naturales Sintticos

Tpicos Parenterales Mixtos

Corto Intermedio Prolongado

Esteres Amidas

Naturales: Cocana Sntticos: Procana, Lidocana

Tpicos: Benzocana

Parenterales: Mepivacana, Prilocana

Accin corta y baja potencia: Procana y Clorprocana

Accin y potencia intermedia: Lidocana, Mepivacana y Prilocana

Esteres: Esteres amnicos del cido benzoico

Mixtos: Lidocana

Accin larga y potencia elevada: Tetracana, Bupivacana,

Esteres del cido mamino benzoico

Esteres del cido pamino benzoico

Amidas

Otros grupos

Otros autores dan la siguiente clasificacin de los anestsicos locales 1. Agentes Naturales: Cocana 2. Drogas de Nitrgeno sinttico: a. Derivados del cido p-aminobenzoco: Procana, Ametocana, Benzocana, Ortocana b. Derivados de la Acetanilida: Lidocana c. Derivados de la Quinolina: Cinchocana 3. Drogas Sintticas que no contienen Nitrgeno: Alcohol de Bencilo, Propanodiol 4. Miscelnea: Fenol, antihistamnicos.

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Los principales anestsicos locales utilizados, se pueden encontrar en los siguientes grupos:
steres amnicos del acido benzoico Cocaina, Hexilcana, Piperocana, Aminobenzoato de etilo, Meprilcana, Amilocana, Ciclometicana y Propanocana Esteres del cido m-amino benzoico Metabutoxicana, proximetacana (proparacana), ortocana y clormecana Esteres del cido p-amino benzoico Benzocana, procana butetamina, propacna, cloroprocana, risocana, propoxicana, dimetocana butamben butacana, isobutambn, oxibuprocana tetracana Amidas Otros grupos

Lidocaina mepivacaina, etidocaina, articana bupivacana, prilocana, dibucana ropivacana, trimecana, butanilicana, clibucana, tolicana, trimecana,

Fenacaina, promocaina bucricana, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodn, ketocana, mirtecana, octacana, diclonina

Propiedades fsico - qumicas. 1. Los anestsicos locales son molculas pequeas, con un PM comprendido entre los 220 y 329 Daltons. Al aumentar el PM de la molcula, se aumenta la potencia anestsica intrnseca hasta que se alcanza un mximo, a partir del cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestsica. 2. Aumentando el tamao de las sustituciones alquilo a nivel del ncleo aromtico, de la cadena intermedia o del grupo amina, se incrementa la lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duracin de accin. 3. La liposolubilidad de los anestsicos locales es una propiedad de la cadena hidrocarbonada y el grupo aromtico; sta se expresa mediante el coeficiente de particin entre una fase acuosa y una fase solvente no ionizada (octanol). Un coeficiente de particin elevado implica una mayor liposolubilidad, significando que la concentracin del frmaco dentro de la membrana celular ser mayor. La liposolubilidad es el principal determinante de la potencia anestsica 4. La modificacin de la molcula tambin induce cambios en la capacidad de unirse a las protenas plasmticas, lo que determina en parte la potencia y duracin de accin. 5. Los anestsicos locales son bases dbiles, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un cido fuerte (HCl) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 47. Aquellas preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH ms cido a causa de la presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que se aade para conservar la adrenalina. Tambin los anestsicos locales tipo ster son rpidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor. 6. La hidrosolubilidad est directamente relacionada con el grado de ionizacin e inversamente relacionada con la liposolubilidad. 7. La quiralidad de las molculas que contienen carbonos asimtricos permite la existencia de imgenes en espejo o estereoismeros. Estos se identifican por la va en la que rotan la luz polarizada y son R o L, o dextro o levo respectivamente. La bupivacana, ropivacana, etidocana, mepivacana y prilocana tienen tales carbonos y son producidos como mezclas racmicas, en las cuales existe igual proporcin de ismeros dextro y levorrotatorios. Las caractersticas fsico-

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qumicas de los estereoismeros y las propiedades farmacocinticas son similares; la diferencia es farmacodinmica, teniendo relacin con su comportamiento en los sitios activos. La toxicidad es menor para los ismeros levorrotatorios. La bupivacana se presenta comercialmente, adems de la mezcla racmica, como el ismero levgiro (levobupivacana) y la ropivacana solo se presenta en la forma levgira. 8. El metabolismo de los anestsicos locales depende de su estructura. Los steres son metabolizados de forma rpida por colinesterasas tisulares y plasmticas; tienen metabolitos biolgicamente inactivos, dentro de los cuales se encuentra el cido para-aminobenzoico (PABA), relacionado con reacciones alrgicas. Debido a que las concentraciones caen rpidamente en relacin con el rpido metabolismo, la probabilidad de toxicidad es menor que con las amidas. La cocana representa la excepcin del grupo debido a que presenta metabolismo heptico. Para las amidas, el metabolismo es heptico e implica reacciones en el sistema microsomal de fase I y II. La tasa de metabolismo depende del flujo sanguneo heptico y difiere entre los agentes. Para la prilocana y la etidocana es rpido; para la lidocana y la mepivacana, intermedio; y para la bupivacana y la ropivacana, lento Algunas estructuras de los Anestsicos Locales

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Cocana Produce anestesia y vasoconstriccin secundaria a la inhibicin de la recaptacin de catecolaminas. Por esto tambin tiene propiedades euforizantes. Se puede utilizar solamente en preparados para producir anestesia tpica en las vas areas superiores, produciendo analgesia y por la vasoconstriccin, reduce el sangrado. El desvo de su uso por su alto potencial adictivo hizo que se dejara de lado como Anestsico Local. A pesar de esto, es necesario aclarar que su eficacia como anestsico es excelente.

Sntesis de la Cocana
CH3 1) 2 NaNH2 HC CH 2) HCHO HO OH 1) H2/Pd 2) CrO 3/H
+ +

N O N CH3 CH3 O O O 2 H3C

O OEt EtONa/EtOH CH3 O N OEt OEt O

3) 2EtOH/H 4) CH 3NH 2 CH3 N O OEt

N EtONa

O OEt OEt H 2/Pd

1) H3O

2) NaBH4 CH3 N O OH CH 3OH/H

+

O CH3 N O OCH 3 PhCOCl K 2CO 3

CH3 N O OCH 3

OH OH

Cocaina O O

Procana Fue droga patrn de los Anestsicos Locales, cayendo en desuso por su baja potencia, comienzo de accin lento y duracin corta. La procana puede ser sintetizada por cualquiera de los siguientes tres mtodos:

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METODO I: A partir del 2-cloro-etil-p-aminobenzoato

H2N

COCH 2CH2Cl

+H

N(C2H5)2

/ Baja presin -HCl

H2N

COCH 2CH2N(C2H5)2 O
Procana Base

2-Cloro-etil-p-aminobenzoato

Dietil amina

-HCl

H2N

COCH 2CH2N(C2H5)2 . HCl O

Hidrocloruro de Procana

METODO II: A partir del cido p-aminobenzoco

H2N

COH O

HOCH 2CH2N(C2H5)2

/ H2SO4 -H2O

H2N

COCH 2CH2N(C2H5)2 O
Procana Base

Acido p-aminobenzoico

2-hidroxi-trietil-amina
H2N COCH 2CH2N(C2H5)2 . HCl O
Hidrocloruro de Procana

-HCl

METODO III: A partir del Clorohidrin etileno

O2N

C Cl O

HOCH 2CH2Cl
Clorohidrin etileno

Condensacin
HN(C2H5)2
Dietilamina

Cloruro-p-nitrobenzoil

-HCl

HOCH 2CH2N(C2H5)2
etanol-dietilamina

-HCl

O2N

COCH 2CH2N(C2H5)2 O

Sn, HCl

H2N

COCH 2CH2N(C2H5)2 . HCl O

Hidrocloruro de Procana

dietil-aminoetil-p-nitrobenzoato

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Tetracana Es mucho ms potente y de accin ms prolongada que la procana, as como tambin es ms txica. Se usa para anestesia raqudea cuando se necesita bloqueo prolongado, sin embargo la aparicin de la Bupivacana hizo que caiga en desuso.

Sintesis del Clorhidrato de Tetracana:

COOC2H5

H2N

COOH

Na2CO3
Br(CH2)3CH3

+ HOCH2CH2N(CH3)2 2-(dimetilamino)-etanol -C2H5OH / ;C2H5ONa

EtOH / Reflujo

Acido p-aminobenzoico

Bromuro-n-butilo etil-p-butil-amino-benzoato

NH(CH2)3CH3

H3C(H2C)3HN
Tetracana base

CO(CH2)2N(CH3)2 O

-HCl

H3C(CH2)3HN

CO(CH2)2N(CH3) 2 . HCl O

Clorhidrato de Tetracana

Clorprocana Tiene un comienzo de accin rpido, con duracin corta as como una toxicidad aguda reducida por su rpida metabolizacin. Sntesis Clorprocana
NH2 1) Ac 2 O 2) HNO 3/H 2SO 4 NO 2 NHCOCH 3 1) Cl2/AlCl3 2) OH /H
+

NH2 Cl 1) NaNO2/HCl 2) KCN NO 2

CN Cl H 3O
+

COOH Cl

NO 2

NO 2 O Cl SOCl 2

Fe/HCl COOH Cl

O O H2N Cl N

CH3 CH3 H2N piridina CH3 Cloroprocana HO N CH3 O HN Cl CH3 CH3 NH2

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Benzocana Se la utiliza como anestsico tpico en dermatologa, o en pastillas para el dolor de garganta. Sintesis de Benzocana
CH3 O (CH 3) 2CHCOCl AlCl3 CH3 Zn(Hg) HCl CH3 CH3 HNO 3 H 2SO 4 NO 2 Fe/HCl O H3C O NH2 H3C OH HO piridina NH2 O CH3 CH3 1) KMnO4/OH calor 2) H3O
+ -

COOH

NO 2

Benzocana

Lidocana Es la droga patrn de los Anestsicos Locales. Se puede utilizar por va parenteral o local, como gel. Es el nico que se utiliza como antiarrtmico y por va intravenosa. Es la droga patrn dentro del grupo de frmacos que tienen cintica de eliminacin flujo dependiente, sin embargo, su duracin de accin va a depender de la concentracin utilizada, del sitio de inyeccin, la vascularizacin y la presencia o no de vasoconstrictores. Sintesis:
NH2 1) HNO 3/H 2SO 4 2) Fe/HCl SO 3H CH3 CH3 H N O CH3 Lidocana N CH3 CH3 EtO O NH2 H 3O CH3
+

NHCOCH 3 3) Ac 2O 4) H2SO 4

NHCOCH 3

2 CH3Br FeBr3 CH3 NHCOCH 3 HO 3S

CH3 HN CH3 CH3

CH3 CH3

EtO O

Br

Bupivacana Es un agente capaz de producir anestesia por perodos prolongados, as como producir un bloqueo ms selectivo sobre fibras sensitivas que motoras. Por estas propiedades es muy utilizado para el trabajo de parto y para analgesia postoperatoria prolongada por medio de catteres.

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Sntesis de Bupivacana
CH2 CH CHO 3 H O EtONa 1) NH 3, KCN H O O H 2) H3O
+

HO O

H 2/Pd N HO O Br N H CH3

Cl CH3 NH O CH3 Bupivacana N CH3 piridina O

CH3

SOCl 2

HO O

CH3

CH3 NH2 H3O

+

CH3

NH2 1) Ac 2O NHCOCH 3 2) H2SO 4 3) 2 CH3Cl/AlCl3 CH3

CH3

HO 3S

Etidocana Tiene un comienzo de accin rpido, similar a la Lidocana, pero una duracin ms prolongada, como la Bupivacana. A diferencia de esta ltima, produce un bloqueo motor ms importante, por lo que se utiliza en procesos que requieren relajacin del msculo esqueltico y no tanto en trabajo de parto o para analgesia postoperatoria. Sisntesis:
NH2 OEt O CH3 CH3 HN CH3 O CH3 1) LiAlH4 2) O CH3 OEt CH3 HO CH3 NH O CH3 Etidocana CH3 N CH3 CH3 CH3 NH2 CH3 1) 2CH3Cl/AlCl3 2) H3O
+

CH3 O N CH3 CH3 NaBH4 HO

CH3 N CH3 CH3

PBr 3 CH3

CH3 CH3 H 3O
+

KCN CH3 Br N CH3

CH3

N O CH3

NC

N CH3

NHCOCH 3

1) HNO 3/H 2SO 4 2) Fe/HCl 3) Ac 2O 4) H2SO 4

SO 3H

rilocana Tiene una duracin de accin similar a la Lidocana. Su principal diferencia radica en que produce poca vasodilatacin y puede ser utilizado sin vasoconstrictores. Esto tambin la hace til para la anestesia regional intravenosa. Su reaccin adversa ms importante se da por la metabolizacin de su estructura hasta la produccin de metahemoglobina.

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Sintesis
1) Ac 2O NH2 2) H SO 2 4 3) CH 3Cl/AlCl3 HO 3S Br CH3 HCN CHO NH3 NC CH3 H 3O
+

CH3 NHCOCH 3 H 3O
+

CH3 NH2 CH3 NH CH3 H3C NH2 HO O NH CH3 O Prilocana CH3 NH CH3

CH3 HO O

NH2

CH3 NH2
o-toluidina

CH3 Br O O Br
Condensacin - HBr

H3C CH C

NH C

+ CH3 CH2 CH2NH2 Propilamina

CHCH3 Br

-HBr

2-bromo-propionil-bromuro

2-bromo-o-propiono-toluidina

CH3 O NH C CHCH3 NHCH2CH2CH3

Prilocana base
-HCl

CH3 O NH C CHCH3 NHCH2CH2CH3 . HCl

Clorhidrato de Prilocana

Ropivacana Se desarroll buscando una droga similar a la Bupivacana pero con menos cardiotoxicidad. Es levemente menos potente, pero a la vez respeta an ms a las fibras motoras. Sintesis:
H2C O EtO CHO H3C EtONa OHC EtO NH 4Cl O KCN NC N H O O H 3O
+

HO

N H

Zn(Hg) HCl

HO EtO CH3 NH O CH3 N CH3 O CH3 NH2 H 3O

+

CH 3CH 2CH 2Br N CH3

EtO O CH3

EtOH N H H
+

N H

NHCOCH 3 HO 3S

1) Ac 2O 2) H 2SO 4 3) 2 CH 3Cl/AlCl3

NH2

Ropivacana
CH3

CH3

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Mecanismo de Accin de los Anestsicos Locales: Durante un potencial de accin los canales de sodio se abren brevemente y permiten la entrada de una pequea cantidad de iones sodio al interior de la clula, lo cual despolariza la membrana plasmtica. Una corriente ms lenta se desarrolla hacia afuera, permitiendo el flujo de iones potasio al exterior de la membrana celular y esto re polariza la membrana y restaura la neutralidad elctrica. Posteriormente en el periodo de reposo las enzimas se encargan de restaurar la composicin inica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio. Los anestsicos locales alteran el potencial de accin con una intensidad que depende de las concentraciones en el sitio del efecto. Ellos impiden que el estmulo alcance el umbral suficiente para desencadenar su potencial de accin. Desde el punto de vista electro fisiolgico esto sucede porque el anestsico local se une al canal de sodio alterando el flujo de esos iones en el paso de la membrana celular y en consecuencia deprimiendo la primera fase del potencial de accin, reduce amplitud y velocidad de conduccin sin cambiar el umbral. El canal de sodio es una glicoprotena grande, compuesta por 4 dominios que se repiten y cada uno de ellos contienen una secuencia de 6 a 8 aminocidos. Probablemente ellos forman una estructura helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se une el anestsico local es la subunidad muy cerca del poro por donde se conducen los iones de sodio. El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza; probablemente la membrana se hiperpolariza porque se reduce la inactivacin del canal de sodio y entran algunas cargas positivas al interior de la clula o porque se aumenta la concentracin de calcio extracelular y eso fija cargas negativas en el lado externo de la membrana. La velocidad con la cual el anestsico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace es diferente para cada medicamento. La Lidocana se une y se desune muy rpidamente a su sitio de enlace. La Bupivacana tambin se une rpidamente pero permanece unida al receptor por mucho ms tiempo, porque se requiere de un nivel de hiperpolarizacin mayor para deshacer el enlace que el observado con la rupivacana y lidocana. La afinidad del receptor por anestsico local determina su potencia, y el tiempo que dura su unin determina la duracin del efecto. Estas dos caractersticas dependen de varios factores: 1. El pH extracelular e intracelular: En general, la acidez intracelular incrementa la afinidad y la duracin. 2. El pKa del anestsico local: Los AL son bases dbiles cuyo pKa est comprendido entre 7,6 (mepivacana) y 8,9 (procana). En general, las formas protonadas establecen una unin ms estables que las formas neutras. 1. La hidrosolubilidad, hidrofobocidad y la liposolubilidad de los anestsicos son conceptos distintos del anestsico local. En general los anestsicos ms hidrofbicos y mas liposolubles son ms potentes y establecen uniones ms firmes no solo con el receptor sino tambin con los lpidos

Anestsicos Generales y Locales

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de la membrana, con las enzimas de la membrana y con las protenas del tejido donde han sido inyectados. 2. El Peso Molecular del anestsico local: El PM de los anestsicos locales que se usan en la prctica clnica vara entre 220 Daltons (Prilocana) y 329 Daltons (Ropivacana). Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duracin del enlace y en consecuencia mayor duracin clnico, al menos invitro. Nuevos Enantimeros Todos los anestsicos tipo amidas: mepivacana, bupivacana, ropivacana junto a la Prilocana y la etidocana comparten una caracterstica bioqumica; son molculas quirales pues tienen en su estructura molecular un carbono que funciona como eje quiral. Para explicar este concepto explicaremos las definiciones de las molculas en base a sus semejanzas estructurales. Cuando dos molculas comparten el mismo nmero de tomos pero no sus relaciones entre s, decimos que son ismeros, (por ejemplo el butano y el metilpropano). Los ismeros son por tanto molculas con propiedades fsicas y qumicas que pueden ser muy distintas entre si. Cuando la relacin de los tomos intrnsecos de las dos molculas es tambin la misma, hablamos de esteroismeros, que s tienen parecidas propiedades fsicas y qumicas. Ahora bien, si esos esteroismeros tienen un eje desde el cual la molcula puede rotar adoptando dos formas como si estuviesen enfrentadas en un espejo hablamos de enantimeros o molculas quirales, diferencindose por tanto dos formas moleculares; la forma levgira o L y la forma dextrgira o S. La quiralidad es un concepto ms espacial que qumico, su definicin viene del griego, (Quiros que en griego es manos) y como las manos, las estructuras quirales son objetos simtricos, no superponibles, y por tanto no iguales. Esto significa que de todos los anestsicos con capacidad quiral (mepivacana y bupivacana principalmente) la mayora se nos ofrecen en una mezcla de dos tipos de frmacos: la forma levgira y la forma dextrgira de la molcula al 50% conjuntamente en una presentacin llamada mezcla racmica. La importancia de presentar un anestsico mezcla racmica o depurada es muy importante. De hecho la depuracin de las molculas quirales en nuestro medio se ha hecho desde el principio por la propia naturaleza. Toda la arquitectura celular que existe en nuestro planeta conformada por los 20 distintos aminocidos (que son tambin enantimeros) son levgiros o formas L. Tan solo en un laboratorio se pueden encontrar aminocidos con forma D. El ADN y la glucosa son en cambio dextrgiras. Esto condiciona una premisa muy interesante; que aunque los enantimeros presenten las mismas caractersticas fisico-qumicas, sus propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas son diferentes puesto que las estructuras enzimticas estn preparadas principalmente para formas L. Esto condiciona un concepto nuevo; suciedad racmica en la que bsicamente nos indica que al usar este tipo de frmacos estamos dando un 50% de producto til, condicionado por que la forma dextrgira restante del anestsico es una forma ms txica y no aporta beneficios al paciente.