Psicofarmacología

Práctica
Cuarta Edición

Gabriela Jufe
 CAPÍTULO 2: ANTIDEPRESIVOS

Gabriela Jufe

INTRODUCCIÓN
Una gran cantidad de compuestos fue desarrollada para tratar la
depresión; como se explicó en el capítulo anterior, se los continúa llamando
antidepresivos a pesar de que la mayoría de ellos se utiliza en el tratamiento de
otros trastornos como el de pánico u otros trastornos de ansiedad. Los primeros
antidepresivos fueron los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO)
y los antidepresivos tricíclicos (ATC). A estas drogas se las continúa englobando
bajo el nombre de “antidepresivos tradicionales o clásicos”. Estos
antidepresivos demostraron ser eficaces en alrededor de un 70% de los
pacientes deprimidos (ATC e IMAO), tener una latencia para la aparición del
efecto terapéutico de entre 2 y 6 semanas (ATC e IMAO), ser peligrosos en
sobredosis (ATC e IMAO) y presentar numerosos efectos adversos por bloqueo
de receptores, principalmente histaminérgicos H1, colinérgicos M1 y
adrenérgicos α1 (ATC) Estas drogas, además, son cardiotóxicas (ATC),
descienden el umbral convulsivo (ATC) y presentan numerosas y peligrosas
interacciones con otras drogas (ATC e IMAO) y con los alimentos (IMAO). Los
antidepresivos no han sido ajenos a los avances de la psicofarmacología en
general, en la que el desarrollo de drogas ha ido evolucionando desde un
proceso basado en el descubrimiento casual (como se descubrieron los primeros
ATC y los IMAO) hasta un diseño molecular que apunta a sitios específicos de
acción en el SNC (por ejemplo, estimular o bloquear determinados receptores).
El objetivo de este desarrollo fue obtener eficacia antidepresiva evitando, al
mismo tiempo, las acciones sobre otros mecanismos que pudieran mediar
efectos adversos. Por lo tanto, lo que se logró con los nuevos antidepresivos es
un grupo heterogéneo de drogas que, en general:

• No tienen más eficacia que los antidepresivos clásicos.

• No tienen menor latencia que los antidepresivos clásicos.
• Son más seguros en sobredosis. Presentan menos efectos adversos por
bloqueo α1, M1, y H1.

27
 • No son cardiotóxicos.
• No tienen tanta incidencia sobre el umbral convulsivo.
• No presentan tantas interacciones peligrosas.

Así, aunque estas drogas no probaron ser más eficaces que las clásicas
en el tratamiento de la depresión mayor, han demostrado ser particularmente
útiles para los pacientes que no pueden tolerar o no han respondido a los
agentes tradicionales, ya que ofrecen ventajas como mecanismos de acción
alternativos y distintos perfiles de efectos adversos. Cada nuevo antidepresivo
agrega algo a las herramientas disponibles para el tratamiento de la depresión.
Aunque aún no tengamos un antidepresivo "perfecto” que sea seguro y eficaz
para todos los pacientes, la gran variedad de compuestos nos provee de
opciones adicionales y de flexibilidad para seleccionar el mejor abordaje posible
para cada caso.

MECANISMO DE ACCIÓN
Mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos
El mecanismo de acción de los antidepresivos (y de los psicofármacos en
general) continúa siendo un misterio. En la década del 70, cuando los únicos
antidepresivos disponibles eran los ATC y los IMAO, se postuló la “hipótesis
monoaminérgica de las depresiones”, según la cual la depresión sería
consecuencia de una disminución en la biodisponibilidad de aminas
(noradrenalina, serotonina y/o dopamina) en el SNC. Para comprenderla, hay
que partir de pensar que la arquitectura de los sistemas de neurotransmisión
monoaminérgica en el cerebro se basa en la síntesis de neurotransmisores en
un número limitado de núcleos del tallo cerebral cuyas neuronas se proyectan
de manera amplia en el cerebro y, en el caso de la serotonina (5-HT) y la
noradrenalina (NA), también en la médula espinal. La NA se sintetiza en una
serie de núcleos de los cuales el más grande es el locus coeruleus, la 5-HT se
sintetiza principalmente en los núcleos del rafe, y la dopamina (DA) en la
substantia nigra y en el área tegmental ventral. A través de sus extensas
proyecciones, estos neurotransmisores alcanzan un gran número de neuronas
blanco en la corteza cerebral, los ganglios basales, el sistema límbico, el tallo
cerebral, etc., donde interactúan con diversos receptores para regular una
amplia variedad de procesos (como la vigilia, la atención, el procesamiento
sensorial, las emociones, las funciones cognitivas). De acuerdo a la teoría
28
monoaminérgica se pensó, entonces, que los IMAO funcionaban como
antidepresivos porque al bloquear a la MAO no le permitían destruir a las
monoaminas, lo cual las hacía acumularse, y que los ATC, al inhibir la bomba de
recaptación neuronal de aminas también provocaban un aumento de la
concentración de estas en el espacio sináptico. Por cualquiera de estos
mecanismos, la acumulación de aminas supuestamente revertía el déficit previo
y mejoraba la depresión. Pero luego fueron apareciendo datos que no apoyaban
esta teoría, como la observación de que otras drogas que inhiben la recaptación
I de aminas (por ejemplo, la cocaína) no tienen efecto antidepresivo, o que la
inhibición de dicha recaptación es una acción inmediata, pero el efecto
antidepresivo tarda de 2 a 6 semanas en aparecer. Reforzando estos datos, con
el tiempo fueron surgiendo otros fármacos que llegan a producir efecto
antidepresivo (también con semanas de latencia) sin inhibir la recaptación I de
aminas (por ejemplo, la mianserina, la mirtazapina o más recientemente la
agomelatina).

Esto hizo pensar que en la mediación de los efectos antidepresivos de

las drogas podían intervenir cambios en la sensibilidad de los receptores, lo que
dio origen a la "hipótesis de la sensibilidad de receptores” como explicación del
mecanismo de acción antidepresiva. Esta hipótesis postula que con la
administración crónica de los antidepresivos se produce una alteración en la
sensibilidad de varios receptores, y que esto se correlacionaría directamente
con la acción antidepresiva. Con respecto al sistema noradrenérgico, se observó
que la administración crónica de varios antidepresivos químicamente distintos
puede disminuir la densidad de los receptores β adrenérgicos y/o la capacidad
de respuesta del sistema de adenililciclasa acoplado a los mismos; que la
utilización crónica (2 semanas) de IMAO en ratas se asocia con una reducción
del número de receptores β1, que se acompaña de una disminución de la
activación de la adenililciclasa por la NA. Muchos antidepresivos también
producen una regulación cuesta abajo (down regulation) de los receptores α2.
Estos cambios han sido pensados como fenómenos adaptativos, y el tiempo que
tardan en producirse coincide con el tiempo que tarda en aparecer el efecto
antidepresivo. También es interesante la observación de que otros dos
tratamientos antidepresivos no farmacológicos (la terapia electroconvulsiva -
TEC- y la deprivación de sueño REM) también disminuyen los receptores β en el
cerebro de animales, y más rápidamente que los fármacos antidepresivos. Pero
esta hipótesis también se encuentra con varios problemas, como por ejemplo la
falta de regulación cuesta abajo de los receptores β en varias áreas cerebrales
que tienen inervación noradrenérgica.
29
 Con respecto al sistema serotonérgico, se observó que los ATC (así como
los ISRS y los IMAO) también parecen alterar el número y/o la función de los
receptores serotonérgicos en varias regiones cerebrales. Hay numerosos
subtipos de estos receptores, y todavía no está claro cuál o cuáles de ellos están
principalmente involucrados en el mecanismo de acción de los antidepresivos,
pero sí se sabe que son importantes los 5-HT2, y los 5-HT1A. Luego del
tratamiento antidepresivo crónico se ha detectado que parece haber un
aumento de la actividad en los receptores 5-HT1A en varias regiones del cerebro
(por ejemplo en el hipocampo) sin que haya alteraciones consistentes en la
densidad de los mismos, lo que sugiere que habría un aumento del acople de los
receptores con los sistemas generadores de segundos mensajeros. Además, la
administración crónica de antidepresivos en ratas disminuye el número de
receptores 5-HT2 cerebrales. En realidad, varios antidepresivos son mucho más
potentes para disminuir los receptores 5-HT2 que los β (posiblemente la
excepción sea la desipramina). Pero como la TEC produce un aumento en la
densidad de los receptores 5-HT2 corticales en ratas, no se pueden relacionar
claramente las propiedades antidepresivas de los fármacos con una disminución
en el número de receptores 5-HT2. Por todo esto, actualmente los cambios en el
número de receptores son vistos como correlatos de la administración a largo
plazo de un antidepresivo, y no como mecanismos de acción, ya que no hay
ninguna teoría convincente que explique cómo la regulación de los receptores a
monoaminas podría tener efecto sobre los trastornos del humor.

Por otra parte, se ha observado que la inhibición de la recaptación de

aminas tiene efecto no solo sobre los receptores, sino también sobre la
velocidad de descarga (firing) de las neuronas. Por ejemplo, los ISRS inhiben la
recaptación I de 5-HT, lo que genera un aumento de la concentración de 5-HT
en el espacio sináptico, que produce una mayor activación de los
autorreceptores 5-HT1A. Como consecuencia se abren los canales de potasio y
se produce una hiperpolarización del medio intracelular que enlentece el ritmo
de marcapasos de las neuronas serotonérgicas. Como la liberación de 5-HT
desde los axones es directamente proporcional a la velocidad de descarga de las
neuronas serotonérgicas, la disponibilidad sináptica de 5-HT no puede aumentar
marcadamente luego de la administración aguda de un ISRS, sino que más bien
disminuye. Los autorreceptores 5-HT1A se subsensibilizan en un lapso de
alrededor de dos semanas, y esta subsensibilización permite recuperar la
actividad de firing de las neuronas serotonérgicas en presencia de un bloqueo
continuado de la recaptación I. El tiempo que tardan en desarrollarse estos
eventos es congruente con la aparición del efecto terapéutico de los ISRS en la
30
depresión mayor, y algunos estudios muestran que el pindolol (que además de
bloqueante β es bloqueante 5-HT1A) podría disminuir el tiempo de latencia de
los ISRS (ver más adelante Latencia de los antidepresivos para el tratamiento de
un episodio depresivo mayor). La desensibilización del receptor 5-HT1B, que
normalmente ejerce un feed-back negativo sobre la liberación de 5-HT, también
contribuye al aumento de la disponibilidad sináptica de este neurotransmisor.
Al administrar un antidepresivo inhibidor de la recaptación I de NA también se
produciría una disminución del firing de las neuronas noradrenérgicas del locus
coeruleus. Pero si el mecanismo de acción de un antidepresivo se produjera a
través de la disminución del firing neuronal, la mirtazapina no debería ser eficaz
porque no tiene efecto sobre la recaptación de aminas, sino que actúa
primariamente bloqueando los autorreceptores y aumentando de esta manera
tanto la liberación de neurotransmisores como el tono neuronal. Y la
mirtazapina sí tiene efecto antidepresivo.

Además, a pesar de las complicadas teorías que se han elaborado acerca

de cómo la inhibición de la recaptación I de 5-HT podría estar relacionada con el
efecto antidepresivo, la aparición de la tianeptina ha hecho que todo deba
volver a ser explicado (ver Mecanismo de acción de la tianeptina). La tianeptina
parece ser tan eficaz como la mayoría de los antidepresivos, pero su mecanismo
de acción es estimular la recaptación I de 5-HT, o sea que teniendo un
mecanismo de acción inicial completamente opuesto al de los ISRS, parece llegar
a producir un efecto antidepresivo similar. Nuevamente han surgido teorías que
intentan explicar este dato, pero parece ya bastante evidente que, en definitiva,
es poco lo que se puede asegurar todavía sobre el mecanismo de acción
antidepresiva.

A lo largo de los últimos años, el foco de las investigaciones se desplazó

desde las drogas con acción básicamente sobre la 5-HT, la NA y la DA, hacia otros
sistemas de neurotransmisión. Dentro de estos, el sistema de neurotransmisión
glutamatérgico cobró importante protagonismo. Existe abundante evidencia de
la participación del glutamato en la fisiopatología de los trastornos del estado
de ánimo. Están en estudio moléculas antagonistas de los receptores NMDA (N-
metil-D-aspartato) y moduladores glutamatérgicos con acción antidepresiva. El
tiempo de latencia (entre las acciones farmacológicas iniciales y la aparición del
efecto terapéutico) de los antidepresivos parece estar signado por la puesta en
marcha de múltiples fenómenos de neuroplasticidad intracelular mediados por
la activación/inhibición de cascadas intracelulares de señalización.

31
 En la búsqueda de moléculas antidepresivas con un inicio más rápido de
acción, uno de los desarrollos más importantes en el campo de los trastornos
del estado de ánimo de los últimos años, y que podría cambiar la comprensión
actual del tratamiento con drogas antidepresivas, es el descubrimiento de la
aparición de un rápido efecto antidepresivo luego de la infusión IV o la aplicación
intranasal de dosis subanestésicas de un antagonista de los receptores NMDA
(ketamina). El estudio del mecanismo de acción de la ketamina ha despertado
sumo interés. Las investigaciones revelan que una única dosis de ketamina
induce a las pocas horas de su administración cambios en la excitabilidad cortical
a través de la inhibición de interneuronas gabaérgicas y la activación de
receptores glutamatérgicos AMPA. Los antagonistas del receptor NMDA activan
vías de señalización intracelular que dan por resultado cambios en la
neuroplasticidad cerebral (por ejemplo aumento en la densidad de espinas
dendríticas). Se presume, además, que estas moléculas podrían tener acción
sobre mediadores proinflamatorios. Las citoquinas activan la vía de señalización
de la quinurenina, precursor de compuestos bioactivos como el ácido
quinurenínico y el ácido quinolínico. Diferentes estudios revelan una
desregulación en la proporción de ácido quinolínico/ácido quinurenínico en el
LCR de pacientes depresivos con antecedentes de intentos de suicidio,
comparativamente con pacientes sin estos antecedentes, o con sujetos
controles sanos. Hallazgos preclínicos recientes muestran que el ácido
quinurenínico y el ácido quinolínico tienen acción antagonista y agonista de los
receptores NMDA, respectivamente. A partir de estos hallazgos, se comenzó a
investigar la potencial acción antisuicida de la ketamina al contrarrestar los
efectos de ciertos metabolitos de la quinurenina. Estos descubrimientos
amplían la comprensión acerca de la patogénesis de la depresión, así como
también el acceso a novedosas alternativas de tratamiento, específicamente en
pacientes refractarios al tratamiento estándar. Al momento actual, la ketamina
y agentes glutamatérgicos relacionados no se encuentran disponibles como
opciones terapéuticas en la práctica clínica. Hoy el interés está fuertemente
focalizado en las modificaciones de la expresión genómica disparadas por los
antidepresivos, ya que parecen ser las acciones más importantes de estas
drogas. En los últimos años se ha podido apreciar que cualquier modelo que se
proponga para las acciones de los antidepresivos (y también de los
estabilizadores del ánimo y de los antipsicóticos) debe dar cuenta de su
particular perfil temporal de acción, y los patrones de efectos que requiere esta
prolongada administración de droga sugieren modificaciones a nivel genómico.
La cuestión es dilucidar qué genes son relevantes y cuál es el efecto de aumentar

32
o disminuir los niveles de las proteínas que ellos codifican. Por ejemplo, el
aumento de la neurogénesis en áreas cerebrales como el hipocampo es
considerado uno de los principales caminos hacia el efecto final de los
antidepresivos. También se ha demostrado que la administración de ATC
modula, entre otras cosas, la expresión del gen del receptor a glucocorticoides,
la expresión del gen de la proteína G y la transcripción del gen de la proteína
CREB (cAMP response element binding). Los cambios en la expresión genómica
inducidos por todos los antidepresivos probablemente estén mediados por
efectos convergentes de diferentes cascadas a partir de distintos mecanismos
de acción iniciales o inmediatos, y constituirían lo que se denomina la “vía final
común” de acción de los antidepresivos.

A continuación se mencionan algunas de las cascadas de señalización

intracelular que parecen estar ligadas, no solo a la fisiopatología de la depresión,
sino también al mecanismo de acción de drogas antidepresivas.

• CAMP/PKA/CREB: niveles elevados de monoaminas activan a

receptores específicos acoplados a la proteína G (subunidad a), que
estimula a su vez a la adenililciclasa (AC) y al pasaje de ATP a AMPc. Esto
conduce a la activación de la proteinkinasa A (PKA) que fosforila a
proteínas efectoras involucradas con la reorganización del
citoesqueleto y con factores de transcripción. La proteína CREB (cAMP
response element binding), sustrato de la fosforilación de la PKA, es el
factor de transcripción responsable de la expresión del BDNF (factor
neurotrófico derivado del cerebro). El BDNF se une a su receptor TrkB,
desencadenando la activación de 3 cascadas intracelulares: la ERK/
MAPK (kinasa regulada extracelular/proteinkinasa activada por
mitógeno), la fosfolipasa C/inositol trifosfatasa y la fosfatidil inositol
kinasa 3. Esta cascada de eventos intracelulares culmina en la
traslocación nuclear de factores de transcripción y en la activación de
genes relacionados con fenómenos de neuroplasticidad. Los
antidepresivos administrados en forma crónica incrementan la actividad
en áreas específicas del SNC de la AC, de la proteína CREB, del BDNF y
su receptor TrkB.
• Wnt/Fz/Dv17GSK-3β: esta cascada participa en eventos de
neuromodulación, de formación sináptica y en la reorganización del
citoesqueleto. La proteína Wnt se une a un receptor de la familia
Frizzeld, que inactiva a una proteinkinasa denominada GSK-3 B,
mediante su fosforilación. Esta fosforilación permite la traslocación del

33
 factor de transcripción β-catenina del citosol al núcleo celular para la
transcripción de genes específicos. La inhibición de GSK-3 parece mitigar
síntomas depresivos y síntomas psicóticos, por lo cual se presume que
moléculas inhibitorias de esta proteinkinasa podrían convertirse en
promisorios agentes antidepresivos tanto en la depresión bipolar como
en la unipolar con síntomas psicóticos. La administración crónica de
venlafaxina y fluoxetina incrementa la fosforilación de GSK-3 β.
• mTOR: es una serina/treonina proteinkinasa que juega un rol
fundamental en el metabolismo y en el crecimiento celular. Está
vinculada con el mecanismo de acción de antidepresivos de acción
rápida (agentes con efecto sobre receptores AMPA, antagonistas de
receptores NMDA y colinérgicos muscarínicos). La ketamina antagoniza
receptores NMDA postsinápticos, aumentando rápidamente la
liberación de glutamato, que a su vez estimula a los receptores AMPA.
La ketamina estimula la fosforilación de mTOR, p70 S6 kinasa (p70S6K),
y de la proteína de unión 4E, una hora luego de su infusión. Todas estas
proteínas estimulan la transcripción de genes involucrados en la
sinaptogénesis en un lapso de tiempo que coincidiría con el inicio de su
acción antidepresiva. En conclusión, las investigaciones en este campo
demuestran que la activación de la vía mTOR a través de vías de
señalización de segundos mensajeros, como por ejemplo MAPK/ERK y
PI3K, es la mediadora de la acción antidepresiva de la ketamina.
• eEF2K/CAMKIII: parece que un inicio rápido de acción antidepresiva se
relaciona con la desfosforilación (desactivación) de una kinasa
denominada factor 2 de elongación eucariótica (eEF2K)/proteinkinasa
calcio-calmodulina tipo III (CAMK III). La desactivación de eEF2K suprime
la inhibición tónica sobre la traslación del BDNF en el hipocampo, e
incrementa los niveles de este factor neurotrófico, con la consecuente
aparición de cambios neuroplásticos celulares.

Mecanismo de acción inmediato de los antidepresivos

A pesar de que se habla de una “vía final común” y de que esta tenga
probablemente que ver con las modificaciones en la expresión genómica de las
neuronas, es evidente en la clínica que no todos los pacientes responden a todos
los antidepresivos. Por lo tanto, es importante conocer cuál fue el puntapié
inicial que disparó la cascada de eventos que culmina en la vía final común,
porque hay pacientes que no responden a un antidepresivo noradrenérgico y sí

34
a uno serotonérgico o uno dual, y viceversa. Además, conocer el mecanismo de
acción inmediato de los antidepresivos nos servirá para:

• predecir muchos de los efectos adversos y de las interacciones que

tendrán estos fármacos, y
• clasificar a los antidepresivos.

RELACIÓN ENTRE EL MECANISMO DE ACCIÓN

INMEDIATO DE LOS ANTIDEPRESIVOS Y LOS EFECTOS
TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
Los antidepresivos producen diversas acciones inmediatas a nivel
neuronal. Algunas de estas acciones serán responsables del inicio de eventos
que llevarán, en forma alejada en el tiempo, a que aparezca el efecto
antidepresivo. Pero esas mismas u otras acciones también producirán efectos
inmediatos, que se manifestarán como efectos adversos o terapéuticos (aunque
no sea el efecto antidepresivo, sino, por ejemplo, el de inducir el sueño o
mejorar el apetito). Ya se ha mencionado que es bastante poco lo que se puede
asegurar con respecto al efecto a largo plazo de los antidepresivos, pero a nivel
de efectos inmediatos se puede establecer cierta correlación entre la capacidad
de estas drogas de bloquear o estimular ciertos receptores o enzimas
pertenecientes a determinados sistemas neurotransmisores, y las
consecuencias clínicas que esto genera. Los antidepresivos producen bloqueo
de algunos receptores, y también inhiben la recaptación I de varios
neurotransmisores. Al inhibir la recaptación de algún neurotransmisor,
aumentará la concentración de este en la biofase, por lo que el antidepresivo
terminará comportándose como un agonista indirecto de los receptores a los
que se una ese neurotransmisor. A continuación se irán describiendo las
consecuencias clínicas de los bloqueos y de los agonismos mencionados (Tablas
2-1 y 2-2), y cuando se desarrolle cada antidepresivo se mencionará sobre qué
sitios actúa. Combinando todos estos datos, se podrá deducir fácilmente qué
perfil de efectos terapéuticos y adversos presentará cada una de las drogas.

35
Tabla 2-1: Principales efectos resultantes del bloqueo de receptores y enzimas
para neurotransmisores.

Como ya se explicó, los bloqueos de la recaptación de aminas hacen que

el neurotransmisor cuya recaptación fue inhibida estimule determinados
receptores.

Así, la inhibición de la recaptación funciona como un agonismo

indirecto, y sus consecuencias se expusieron en la Tabla 2-1. Pero para una
mejor comprensión, en la Tabla 2-2 y en la Tabla 2-3 se detallan las
36
consecuencias clínicas del agonismo parcial de receptores y de la estimulación
de los distintos receptores al estar inhibida la recaptación.

Tabla 2-2: Principales efectos resultantes de la estimulación de receptores para

neurotransmisores.

Tabla 2-3: Principales efectos resultantes del agonismo parcial de receptores

para neurotransmisores.

37
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS POR SU
MECANISMO DE ACCIÓN INMEDIATO
Si bien no disponemos actualmente de una explicación adecuada de
cómo trabajan los antidepresivos, lo que sabemos es que todos tienen alguna
acción inmediata sobre uno o más receptores o enzimas para
neurotransmisores, y estas acciones inmediatas son la base de su clasificación
actual.

1) Inhibidores de la recaptación/Bloqueantes de receptores:

A. Inhibidores de la recaptación de NA y 5-HT: imipramina,
amitriptilina, trimipraminaa
B. Inhibidores de la recaptación de NA: desipraminaa, nortriptilina
C. Inhibidores de la recaptación de 5-HT: clorimipramina,
trazodona, nefazodonaa
D. Inhibidores de la recaptación de dopamina: amineptinoa
2) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS):
Citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina.
3) Inhibidores selectivos de la recaptación de NA (ISRNA):
Reboxetinaa, atomoxetinab.
4) Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT y NA (ISRSNA):
Venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipram, duloxetina.
5) Inhibidores selectivos de la recaptación de DA y NA:
Bupropión.
6) Estimulantes de la recaptación de 5-HT:
Tianeptina.
7) Bloqueantes de los receptores 5-HT2A, 5-HT3 y α2:
Mirtazapina.
8) Bloqueantes de los receptores α2, α1 5-HT2A y 5-HT3:
Mianserina.
9) Agonistas MT1 y MT2/Bloqueantes 5-HT2C:
Agomelatina.

38
 10) Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT/agonistas parciales de
receptores 5-HT1A:
Vilazodona.
11) Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT/agonistas parciales de
receptores 5-HT1A /bloqueantes de receptores 5-HT3:
Vortioxetina.
12) Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
A. No selectivo: tranilciprominac.
B. Selectivos:
Inhibidores de la MAO A: moclobemidaa.
Inhibidores de la MAO B: selegilina.

a
No disponible en la Argentina.
b
Se la incluye por su mecanismo de acción, pero no tiene indicación como
antidepresivo.
c
En la Argentina solo está disponible en asociación con trifluperazina.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES DE LOS

ANTIDEPRESIVOS EN GENERAL
Cada antidepresivo está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad a ese fármaco.

Para cada fármaco, las precauciones y contraindicaciones que surgen de

sus interacciones farmacológicas deben deducirse del apartado
correspondiente.

Al inicio del tratamiento se debe advertir al paciente que tenga

precaución en el manejo de maquinaria peligrosa o para conducir vehículos.

Varios antidepresivos han sido asociados con un aumento de la

hostilidad, la agresión y la suicidalidad (pensamientos, conductas suicidas y
muerte) en niños, adolescentes y adultos. La advertencia publicada por la FDA
en el año 2007 señala un efecto específico de los antidepresivos asociado con la
39
edad y el riesgo de suicidalidad; los pacientes entre 18 y 24 años deben ser
informados sobre este riesgo durante la etapa inicial del tratamiento con
antidepresivos. Esta advertencia no contraindica el uso de estas drogas para las
indicaciones aprobadas (trastornos depresivos y de ansiedad). En la población
de niños y adolescentes, los datos disponibles informan que la aparición de
suicidalidad es significativamente mayor comparada con el placebo, siendo la
diferencia absoluta aproximadamente de 4 pacientes por 1000. En adultos de
mediana edad, la evidencia no muestra un aumento del riesgo de suicidalidad
asociado al tratamiento antidepresivo. Por el contrario, estudios randomizados
sugieren que las drogas antidepresivas reducen los intentos y las muertes por
suicidio en esa franja etaria. La mayoría de los estudios, randomizados y
observacionales, sugieren que no existe diferencia alguna entre los diferentes
grupos de drogas antidepresivas y la emergencia de suicidalidad. Se deduce de
todo lo anterior que los profesionales tratantes y el entorno del paciente deben
estar atentos y monitorear al paciente de manera cercana para detectar
precozmente la aparición de alguno de estos síntomas. Los antidepresivos
pueden inducir reacciones maníacas o hipomaníacas (viraje a la manía o switch
maníaco, que es más frecuente en los pacientes bipolares). La administración
concomitante de estabilizadores del ánimo disminuye el riesgo pero no lo
elimina.

1) INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN/BLOQUEANTES
DE RECEPTORES
Al clasificar a los antidepresivos por su acción inicial se ubican en un
mismo mecanismo de acción a drogas que pueden pertenecer a distintos grupos
químicos. Por ejemplo, dentro de este grupo, exceptuando a la trazodona y a la
nefazodona, las drogas pertenecen al grupo de los denominados antidepresivos
tricíclicos (ATC). Es importante conocer la pertenencia de un antidepresivo a
determinado grupo químico, ya que ella le otorga ciertas características,
generalmente relacionadas con los efectos adversos. Dentro de los numerosos
ATC existentes, en este capítulo se describirán los que están disponibles en
nuestro país.

40
 ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ATC)
NbN: Imipramina y desipramina: inhibidores de la recaptación (SERT y NET).
SN-RI.
Amitriptilina: inhibidora de la recaptación (SERT y NET). Antagonista de
receptores (5-HT2). SN-MM.
Clorimipramina: inhibidora de la recaptación (SERT). S-RI.
Nortriptilina: inhibidora de la recaptación (NET y SERT). SN-RI.

Junto con los IMAO pertenecen en general al grupo de antidepresivos

tradicionales, ya que estas drogas comenzaron a desarrollarse en la década del
50. Las propiedades antidepresivas de la imipramina (un análogo estructural de
la clorpromazina) se descubrieron por casualidad, cuando se la estudiaba como
antipsicótico. La imipramina es considerada la droga patrón de los ATC. En
realidad, existen antidepresivos más nuevos (como la lofepramina y el
amineptino -no disponibles en la Argentina-) con estructuras de tres anillos pero
muy diferente de la estructura de la imipramina, por lo que en un sentido
estricto son tricíclicos, pero no se los considera dentro de los ATC tradicionales.

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ATC

La imipramina fue la primera droga de este grupo, y todas las demás
tienen una estructura química más o menos similar a la suya. En cuanto a su
composición, los ATC están constituidos por un núcleo de tres anillos (que le da
el nombre al grupo) y una cadena lateral que finaliza en un átomo de nitrógeno
(N). Cuando ese nitrógeno tiene tres sustituyentes (dos de ellos son metilos [-
CH3) al ATC se lo clasifica como “amina terciaria”. Si ese N tiene solo dos
sustituyentes (un solo metilo), al ATC se lo clasifica como “amina secundaria”.
Cuando un paciente es medicado con un ATC amina terciaria el organismo lo
desmetila y lo convierte en la correspondiente amina secundaria (ver
Farmacocinética de los ATC). Entre los ATC disponibles en nuestro país hay
aminas terciarias como la clorimipramina y la amitriptilina, y una amina
secundaria que es la nortriptilina (producto desmetilado de la amitriptilina).

ATC aminas terciarias y secundarias

Es importante la distinción de ATC en aminas terciarias y secundarias.
Los primeros ATC disponibles fueron aminas terciarias. Estas drogas presentan
numerosos efectos colaterales asociados con el bloqueo de receptores; las
aminas secundarias, de aparición posterior, no tienen tanta afinidad por dichos
receptores y por lo tanto no presentan esos efectos adversos con tanta

41
frecuencia (ver Acciones inmediatas de los ATC, y Tablas 2-3 a 2-5). Además, las
aminas terciarias y secundarias difieren en su mecanismo de acción inicial (ver
Acciones inmediatas de los ATC). Un tercer punto importante es que, en el
organismo, las aminas terciarias se metabolizan a aminas secundarias, por lo
que, cuando un paciente recibe por ejemplo imipramina, presentará también
niveles séricos de desipramina (ver Farmacocinética de los ATC). Así, y por las
diferencias en los mecanismos de acción entre aminas secundarias y terciarias,
si un paciente medicado con una amina secundaria no responde al tratamiento
tendrá sentido intentar con la amina terciaria, pero no a la inversa. Otra
diferencia es que las aminas secundarias son más potentes que las terciarias, lo
que hace que las primeras se utilicen en dosis menores que las segundas (ver
Forma de uso).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ATC

Ya se ha mencionado que es poco lo que se conoce acerca del
mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos en general, y los ATC
no son una excepción. Pero, como también se mencionó, conocer las acciones
inmediatas es importante para comprender numerosos efectos adversos e
interacciones de las drogas.

Acciones inmediatas de los ATC

Algunas de estas acciones se relacionan con el efecto antidepresivo, y
otras con efectos adversos (Tablas 2-1 y 2-2).

Inhibición de la recaptación I de neurotransmisores

Los ATC inhiben de manera inmediata la recaptación I de aminas
biógenas actuando sobre el transportador de aminas asociado a sodio. Como ya
se ha explicado (ver Mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos),
se llegó a la conclusión de que la inhibición de la recaptación I de aminas
biógenas es, posiblemente, solo el puntapié inicial a partir del cual se disparan
mecanismos adaptativos celulares que terminarán produciendo las
modificaciones necesarias para que finalmente aparezca el efecto
antidepresivo. De todas maneras, es importante conocer cómo actúan los ATC
sobre la inhibición de la recaptación I de aminas, porque aparentemente no
todos los pacientes responden al mismo “puntapié” inicial, y si un paciente no
responde a una droga que inhibe la recaptación I de NA, quizás sí lo haga a otra
que inhiba la recaptación I de 5-HT o de varios neurotransmisores
simultáneamente. En general, los ATC aminas secundarias inhiben
principalmente la recaptación I de NA, y las aminas terciarias la recaptación I de

42
NA y de 5-HT. Sin embargo, la clorimipramina, una amina terciaria, inhibe
principalmente la recaptación I de 5-HT. Como consecuencia de la inhibición de
la recaptación I de aminas se producirá un aumento de la concentración del
neurotransmisor en la biofase y la puesta en marcha de los mecanismos de
retroalimentación negativos, con la consiguiente disminución del turnover del
neurotransmisor y disminución de la frecuencia de descarga neuronal de NA y
5-HT. Algunos ATC (como la amitriptilina y la nortriptilina) también inhiben la
recaptación de glicina bloqueando los transportadores de glicina GLYT1b y
GLYT2a, pero se desconoce la vinculación de esta acción con el efecto
antidepresivo.

Bloqueo de receptores
Las aminas terciarias presentan, en general, mayor afinidad por los
distintos receptores que las aminas secundarias. En las Tablas 2-4 a 2-6 se
menciona la afinidad de los ATC por los receptores en forma decreciente, junto
con la dosis diaria usual. La dosis se incluye porque la farmacología de
receptores predice que el porcentaje de los mismos ocupados por un fármaco
depende de la afinidad y de la concentración de la droga en el sitio receptor. Así,
una droga con alta afinidad por un receptor puede tener pocas manifestaciones
clínicas de ese bloqueo debido a que se utilizan dosis bajas.

Tabla 2-4: Afinidad de los ATC por los receptores colinérgicos M1

43
Tabla 2-5: Afinidad de los ATC por los receptores adrenérgicos α1

Tabla 2-6: Afinidad de los ATC por los receptores histaminérgicos H1

Afinidad de los ATC por los receptores dopaminérgicos D2

Los ATC no bloquean estos receptores, excepto la amoxapina (no
disponible en la Argentina), que es un metabolito de la loxapina, por lo que este
antidepresivo puede producir síntomas extrapiramidales y aumento de la
prolactina como lo hacen los antipsicóticos.

FARMACOCINÉTICA
Los ATC son en general drogas bastante liposolubles, y eso le otorga
ciertas características a su farmacocinética.

Absorción: es rápida y completa cuando se los administra por vía oral.

Debido a su importante acción anticolinérgica pueden retardar el vaciamiento

44
gástrico y la motilidad intestinal, y como se absorben en el duodeno e intestino
delgado retrasan su propia absorción. Así, el pico plasmático se alcanza en 1 a 8
horas en administración única (es más rápido para las aminas terciarias que para
las secundarias), pero con la administración repetida y debido al retardo en la
absorción, el pico plasmático puede aparecer recién a las 12 horas. Sufren un
importante efecto de primer paso hepático, que varía de un 30 a un 70%. Si se
los administra junto con las comidas el efecto de primer paso disminuye a causa
del aumento del flujo sanguíneo hepático. Algunos ATC también se pueden
administrar por vía intravenosa, pero es discutido el beneficio clínico que esto
pueda aportar (excepto a los pacientes que no pueden deglutir).

Distribución: la unión a proteínas es muy alta (> 90%), y el volumen de

distribución también. La distribución es generalizada; atraviesan la placenta y
pasan a la leche materna. Los ATC se concentran en tejidos como cerebro,
hígado, miocardio y riñón.

Metabolismo: es hepático. El metabolismo de la cadena lateral se realiza

principalmente por desmetilación, mecanismo por el cual las aminas terciarias
se convierten en secundarias. Así, en los tratamientos continuados con
imipramina, la cantidad de desipramina en plasma suele ser igual o mayor que
la de imipramina. Cuando se administra clorimipramina, la diferencia con la
concentración de su metabolito desmetilado es aún mayor. Pero con la
administración de amitriptilina, aunque también se encuentra nortriptilina en
plasma, la relación entre ambas es más equilibrada. En la desmetilación
interviene la isoenzima 1A2 del CYP450. El metabolismo del núcleo se realiza por
hidroxilación (a través de enzimas microsomales, entre las que es importante el
CYP2D6) y conjugación con glucurónico. Los metabolitos hidroxilados de
imipramina y desipramina son tan potentes farmacológicamente como las
drogas originales, y también podrían ser responsables de los efectos
cardiológicos de estos medicamentos. Por este motivo, se ha propuesto que los
metabolitos hidroxilados de los ATC deberían también ser medidos en plasma
(ver Dosaje plasmático de los ATC).

Excreción: se excretan por vía renal. Aproximadamente la mitad de una

dosis dada se excreta en 2 a 3 días y el resto, por la alta unión a proteínas
plasmáticas, en semanas.

Vida media (T1/2): en general es larga (Tabla 2-7).

45
Tabla 2-7: Vida media de los ATC.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS DE LOS ATC

Para estas drogas existe una alta variación interindividual en la velocidad
de metabolización (basada en factores genéticos, edad, uso concomitante de
otros fármacos), y cuando estas diferencias se combinan con las diferencias en
la unión a proteínas la cantidad de ATC libre en plasma puede variar, de una
persona a otra, hasta 300 veces. El problema es que estas drogas tienen un
índice terapéutico (IT) bajo, con un rango terapéutico que está entre 100 y 300
ng/ml para la imipramina, y efectos tóxicos que se observan a partir de 500
ng/ml. Por este motivo se preconiza el dosaje plasmático de los ATC al menos
una vez al comienzo del tratamiento. De todas maneras, esto no siempre es útil,
ya que habría que tener en cuenta también la actividad farmacológica de los
metabolitos hidroxilados y que no se puede generalizar la relación entre
concentración plasmática y efecto clínico. La nortriptilina presenta una curva
concentración plasmática/respuesta curvilínea de tipo U invertida, con una
ventana terapéutica que va de los 50 a los 150 ng/ml. Se desconoce la causa de
la pérdida de eficacia por arriba de 150 ng/ml, pero es útil saber que, para esta
droga, un aumento de dosis puede llevar aparejado una disminución de la
respuesta terapéutica, además de la aparición de efectos tóxicos. La imipramina
y la desipramina tienen una relación concentración plasmática/respuesta de
tipo lineal; los pacientes con un nivel plasmático de imipramina y desipramina
combinadas superior a 225 ng/ml tienen más probabilidades de responder que
los que se ubican por debajo de esas cifras. Cuando se usa desipramina sola, el
nivel plasmático debe superar los 125 ng/ml. Para la amitriptilina existen
estudios que le otorgan una relación lineal y otros, una curvilínea. Para el resto
de los ATC no existen datos suficientes. Cuando se miden niveles plasmáticos, el
dosaje se debe realizar luego de haber alcanzado el estado de meseta (5 T1/2),
y alrededor de 12 horas después de la última toma del antidepresivo.

46
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos colaterales son más frecuentes en el comienzo del
tratamiento, y en pacientes ancianos o desnutridos. En general, estas drogas
producen efectos adversos más difíciles de tolerar que los de los antidepresivos
más nuevos. Como se verá, muchos de los efectos adversos se originan en el
bloqueo de los receptores α1, H1 y M1 (ver Tabla 2-1) y en la estimulación de
receptores como consecuencia de la inhibición de la recaptación I de NA y de 5-
HT (ver Tabla 2-2). Los ATC aminas secundarias tienen menos efectos adversos
por bloqueo de receptores que las aminas terciarias (ver Tablas 2-4 a 2-6), pero
con un perfil similar de efectos adversos en lo que concierne a la inhibición de
la recaptación I de NA y a los efectos adversos cardiotóxicos (porque también
bloquean los canales rápidos de sodio).

Sobre el sistema nervioso

Sedación: se puede producir como consecuencia de numerosos
mecanismos de acción. Para los ATC, los más importantes son el bloqueo H1 y el
α1. Si la sedación no es un efecto deseado puede ser muy molesta, aunque
puede desarrollarse tolerancia. Los ATC más sedantes se deben administrar en
una toma única nocturna, o, si es necesario, fraccionar la dosis diaria, dando la
mayor parte a la noche. Pero los ATC (excepto la trimipramina) pueden disminuir
el sueño REM, y producir sueños vívidos o pesadillas.

Temblor: se produce como consecuencia de la inhibición de la

recaptación I de NA. Es un temblor de tipo rápido y fino, persistente, que se
observa principalmente en la lengua o en las extremidades superiores. Puede
responder al tratamiento con bajas dosis de β bloqueantes o con
benzodiazepinas.

Convulsiones: se observan principalmente en pacientes epilépticos, en

pacientes con trastornos de la conducta alimentaria o con daño cerebral
preexistente. Se ha reportado una incidencia de convulsiones del 0,5 al 1,5% con
algunos de los ATC. Es una incidencia alta, que no se aceptaría en un
antidepresivo que debiera ser aprobado en la actualidad para su uso. El riesgo
de producción de convulsiones es mayor para imipramina, clorimipramina,
amitriptilina y nortriptilina que para trimipramina y desipramina.

Viraje a la manía o a la hipomanía: se produce con una frecuencia

reportada del 10 al 50% de los pacientes. Es más frecuente en depresivos
bipolares. Si bien el uso concomitante de estabilizadores del ánimo puede
disminuir el riesgo, no siempre se lo puede evitar. Por estar entre los
47
antidepresivos que tienen mayor riesgo de producir este viraje, los ATC se
encuentran entre los antidepresivos menos recomendados para el tratamiento
de una depresión bipolar.

Agravamiento de cuadros psicóticos: cuando se administra un

antidepresivo a un paciente psicótico (por ejemplo a un esquizofrénico que
cursa una depresión) se corre el riesgo, con cualquier antidepresivo, de que se
produzca una exacerbación de los síntomas psicóticos. Por este motivo, cuando
se decide utilizar un antidepresivo en este tipo de pacientes, siempre debe
hacerse en combinación con el tratamiento antipsicótico (ver Capítulo 4).

Insomnio: el insomnio de conciliación puede ser un efecto adverso de

los antidepresivos más estimulantes, como los que inhiben la recaptación I de
NA o DA, y que tienen poco efecto bloqueante de los receptores H1. Por lo tanto,
si fuera posible, para estas drogas la dosis total o la mayor parte de la misma
debe administrarse a la mañana, y se debe evitar su uso con posterioridad a las
16 horas. Además, los ATC (con excepción de la trimipramina) disminuyen el
sueño REM y pueden producir sueños vívidos o pesadillas.

Inquietud: también puede ser consecuencia de la inhibición de la

recaptación I de NA, DA e incluso de 5-HT. Pueden ser útiles los β bloqueantes y
también las benzodiazepinas (estas últimas deben utilizarse por períodos cortos
de tiempo debido al riesgo de tolerancia y dependencia).

Síntomas extrapiramidales: estos efectos adversos son similares a los

que producen los antipsicóticos y se deben al aumento de la neurotransmisión
serotonérgica (ver Efectos adversos de los ISRS) y al bloqueo de los receptores
dopaminérgicos D, (el único ATC que los bloquea es la amoxapina, que es un
derivado del antipsicótico loxapina, y que tiene un metabolito con propiedades
bloqueantes D,). Con todos los ATC se puede producir raramente acatisia.

Trastornos cognitivos: son consecuencia de los bloqueos M1, H1 y α1.

Pueden aparecer mareos, confusión mental, insomnio y alteraciones de la
memoria, y son más frecuentes en ancianos.

Anticolinérgicos
Sequedad bucal: se produce por efecto antimuscarínico, aunque la
inhibición de la recaptación I de NA puede contribuir. Es dosis-dependiente y no
siempre aparece tolerancia. Se puede acompañar de “sabor agrio” o “metálico”
o sensación de “boca de algodón”. La disminución de la salivación puede traer
como consecuencia daños dentales o de las encías debido a la falta del efecto
48
bacteriostático de la saliva, por lo que se debe advertir a los pacientes que deben
realizar una cuidadosa higiene dental. La sequedad bucal puede mejorar
tomando agua en pequeñas cantidades, comiendo caramelos cítricos o
mascando chicles (sin azúcar). Se puede utilizar también pilocarpina en
comprimidos (10 a 15 mg/día) o en gotas (hacer buches con 4 gotas de una
solución al 4% diluidas en 12 gotas de agua).

Constipación: se produce por efecto antimuscarínico, aunque la

inhibición de la recaptación I de NA puede contribuir a su aparición. Es dosis-
dependiente y no siempre aparece tolerancia. Se debe aconsejar una dieta rica
en fibras, y se pueden utilizar laxantes de volumen.

Visión borrosa: se produce por alteraciones en la acomodación debido

al bloqueo muscarínico. Puede aparecer tolerancia, y no existe un tratamiento
corrector eficaz. Se pueden utilizar gotas oftálmicas de pilocarpina al 0,5%.

Aumento de la presión intraocular: también se debe al efecto

antimuscarínico. Estas drogas están contraindicadas en pacientes con glaucoma
de ángulo cerrado y se pueden utilizar, con cuidado, cuando existe un glaucoma
de ángulo abierto y bajo tratamiento oftalmológico.

Retención urinaria y delirium: estos efectos adversos se producen por

bloqueo muscarínico y son raros. Generalmente aparecen en pacientes con
predisposición o cuando los ATC se utilizan asociados a otras drogas
anticolinérgicas. Si los efectos adversos anticolinérgicos leves a moderados
interfieren con el tratamiento, se puede utilizar betanecol, un agente colinérgico
que no atraviesa la BHE, en dosis de 10 a 25 mg, 3 veces por día por vía oral (en
caso de retención urinaria aguda se lo puede utilizar por vía subcutánea). Una
alternativa es el uso de donepezilo 5 a 10 mg/día, dado que es un inhibidor de
la colinesterasa.

Inducción o exacerbación de hernia hiatal preexistente: se recomienda

la suspensión del antidepresivo si aparece reflujo esofágico.

Cardiovasculares
Hipotensión ortostática: se produce principalmente como consecuencia
del bloqueo periférico an. Es el efecto adverso serio más común de los ATC; se
ve más frecuentemente al inicio del tratamiento, y no siempre depende de la
dosis. La producen todos los ATC, pero hay datos contradictorios de que la
nortriptilina tendría menor riesgo. El mareo puede generar caídas, con las
consiguientes lesiones y fracturas (sobre todo en pacientes ancianos). Es posible
49
que aparezca tolerancia, pero es uno de los motivos de que el aumento de dosis
de los ATC se deba hacer paulatinamente, y se le debe advertir al paciente que
realice con lentitud los cambios de posición al levantarse. Si la hipotensión es
muy intensa, se puede colocar al paciente en posición de Trendelenburg y
eventualmente administrarle expansores plasmáticos. No deben utilizarse
drogas hipertensoras a menos que sean agonistas α1 selectivos.

Taquicardia: se produce de manera refleja por la hipotensión ortostática

(la taquicardia refleja puede producir aumentos benignos de hasta 15 o 20
latidos por minuto), y también por el efecto antimuscarínico y la inhibición de la
recaptación I de NA. Puede controlarse con β bloqueantes. Es más frecuente en
pacientes jóvenes.

Arritmias: la mayoría son reversibles a corto plazo, o se presentan en

pacientes con patología cardíaca previa. El riesgo de que aparezcan está en
relación con concentraciones tóxicas de los ATC. Para la amitriptilina, por
ejemplo, el bloqueo de los canales rápidos de sodio se produce con
concentraciones de la droga 10 veces superiores a las que inhiben las bombas
de recaptación de NA y 5-HT. El bloqueo de los canales rápidos de sodio se
traduce en un enlentecimiento de la conducción cardíaca, y puede generar
arritmias fatales. En el ECG se pueden observar aplanamiento de la onda T,
depresión del segmento ST, ensanchamiento del QRS, alargamiento del PR,
ondas U prominentes y retardo en la conducción (alteraciones similares a las
que produce la quinidina). El riesgo de prolongación del intervalo QTc difiere
entre los distintos ATC. Los que presentan mayor riesgo, en orden decreciente,
son la amitriptilina, la desipramina, la imipramina, la nortriptilina y la
protriptilina, seguidas por la clorimipramina y la trimipramina con el riesgo
menor de alargamiento del intervalo QTc. La nortriptilina en dosis terapéuticas
no afecta el intervalo QTc. Las alteraciones del ECG no tienen importancia clínica
en pacientes sin antecedentes cardíacos; por este motivo, los ATC deben
utilizarse solo en pacientes que no presenten enfermedades cardíacas o
alteraciones del ECG previas al tratamiento, sobre todo cuando actualmente se
dispone de numerosos antidepresivos que son mucho más seguros para este
tipo de casos. También por este motivo, en un intento de suicidio, incluso una
sobredosis modesta de un ATC puede ser letal.

Otros: los ATC también pueden producir, por la inhibición de la

recaptación I de NA, hipertensión arterial. Se han reportado casos de muerte
súbita.

50
Sexuales
La disfunción sexual se debe principalmente a la estimulación de los
receptores 5-HT2 que se produce de manera indirecta al inhibirse la recaptación
I de 5-HT (ver Tabla 2-2 y Efectos adversos de los ISRS). Pero también
contribuyen otros mecanismos, como la inhibición de la recaptación I de NA, el
bloqueo α1, el bloqueo colinérgico, etc. (ver Tabla 2-1). Se produce más
frecuentemente con clorimipramina e imipramina. Para su tratamiento, ver
Efectos adversos sexuales de los ISRS. Los ATC también pueden producir
entumecimiento testicular, eyaculación dolorosa o retrógrada, aumento de la
libido, priapismo y orgasmos espontáneos con el bostezo (reportado para
clorimipramina).

Metabólicos y endocrinos
Aumento del apetito y del peso: este efecto puede ser significativo (con
el uso crónico se ve en aproximadamente el 30% de los pacientes, con un
aumento promedio de 7 kg). Se piensa que es consecuencia del bloqueo 5-HT,
pero también del bloqueo H1. No es frecuente la aparición de tolerancia, no hay
tratamientos farmacológicos eficaces e inocuos para combatirlo y tampoco se
resuelve con una disminución de la dosis, por lo que a veces es necesario
cambiar de antidepresivo.

Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética: este

efecto adverso conlleva el riesgo de aparición de hiponatremia. Es más
frecuente en ancianos (para la descripción de este cuadro, ver Efectos adversos
de los ISRS).

Hiperprolactinemia: se puede producir con amoxapina, por bloqueo D2.

Otros efectos adversos

La sudoración se produce principalmente por la inhibición de la
recaptación I de NA. Es frecuente en el tronco y en la cara. No siempre aparece
tolerancia, y a veces puede tratarse con β bloqueantes o con otros fármacos (ver
Efectos adversos de los ISRS).

Puede haber también parestesias, dermatitis y rash cutáneo,

hepatotoxicidad, fotosensibilidad, alopecia y agranulocitosis.

51
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Por el efecto anticolinérgico: al disminuir la motilidad intestinal retardan la
absorción, por ejemplo, de l-dopa y fenilbutazona, y aceleran la de los
anticoagulantes orales. Además, se puede potenciar el efecto
anticolinérgico de otras drogas (como algunos antipsicóticos,
antihistamínicos, antiparkinsonianos, etc.).
2. Por el efecto bloqueante de los receptores H1: se potencia la acción de los
depresores centrales.
3. Con ISRS: puede producirse un síndrome serotonérgico, que es un cuadro
potencialmente mortal caracterizado por una tríada de disfunción
autonómica (fiebre, diaforesis, enrojecimiento, temblor, diarrea),
alteraciones del estado mental (desorientación, confusión, letargo,
inquietud motriz) y neuromusculares (ataxia, hiperreflexia, mioclonías). A
medida que el cuadro empeora pueden aparecer hipertonía muscular,
rabdomiólisis e insuficiencia renal. Este cuadro puede ser similar
clínicamente al síndrome neuroléptico maligno (ver Efectos adversos de los
antipsicóticos típicos), y el tratamiento es de soporte luego de la suspensión
del fármaco. El síndrome serotonérgico puede ser mortal. La asociación de
un ISRS con un ATC que inhiba la recaptación I de NA (como la desipramina)
puede potenciar el efecto antidepresivo, ya que se obtiene un mecanismo
de acción dual (pero hay que tener en cuenta las interacciones
farmacocinéticas).
4. Con IMAO: es una combinación muy peligrosa, ya que se puede producir un
síndrome serotonérgico (ver Interacción con ISRS), y menos comúnmente
una reacción hipertensiva. Se han reportado síndromes serotonérgicos
incluso en la asociación con 1-deprenilo (IMAO B). Se producirían por un
importante aumento en la biodisponibilidad de los neurotransmisores por
estar bloqueada su recaptación e inhibida su degradación. Aparentemente,
los ATC más peligrosos en la asociación con un IMAO serían la imipramina,
la clorimipramina y la desipramina.
5. Con drogas simpaticomiméticas:
▪ De acción directa (por ejemplo cocaína): al estar inhibida la recaptación
I de aminas se puede potenciar el efecto, con la producción de crisis
hipertensivas.
▪ De acción indirecta (por ejemplo anfetamina): para poder actuar, estas
drogas necesitan ingresar al terminal presináptico por medio de la

52
 recaptación I. Al no poder producirse este paso, se ve disminuida su
eficacia
6. Con antiepilépticos: es necesario aumentar la dosis de estas drogas debido
al efecto pro-convulsivante de los ATC. Pero, además, varios antiepilépticos
tienen interacciones farmacocinéticas con los ATC (ver más adelante).
7. Con riboflavina: los ATC inhiben su conversión en fosfato de riboflavina, lo
que puede originar odinofagia, queilitis angular, glositis y dermatitis
seborreica.
8. Con litio: se puede observar potenciación del temblor y del efecto
antidepresivo. También puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad.
9. Con drogas antihipertensivas:
▪ Con bloqueantes de la neurona adrenérgica, reserpina y α-metildopa:
se antagoniza el efecto, ya que estas drogas necesitan de la recaptación
I para poder actuar.
▪ Con agonistas α2 (clonidina, α -metildopa): se antagoniza el efecto por
bloqueo α2
▪ Con otros antihipertensivos: se puede potenciar el efecto hipotensor.
10. Con quinidina y procainamida: puede producirse un mayor enlentecimiento
de la conducción, con potenciación de la cardiotoxicidad.
11. Con antipsicóticos: se potencian la cardiotoxicidad de tioridazina, pimozida,
sertindol y ziprasidona y, con los más hipotensores, anticolinérgicos y
sedantes se potencian los efectos dependientes de los bloqueos α1, M1 y H1
12. Con hormonas tiroideas: debido al aumento de la sensibilidad adrenérgica
que producen estas hormonas se genera un aumento en la velocidad y la
eficacia del efecto antidepresivo, pero también pueden aparecer
taquicardia y arritmias cardíacas.
13. Con metilfenidato: potenciación del efecto antidepresivo.
14. Con alcalinizantes: se produce un aumento en la biodisponibilidad de los
ATC.
15. Con acidificantes: se produce una disminución en la biodisponibilidad de los
ATC.
16. Con triptanes (por ejemplo, sumatriptán, naratriptán y zolmitriptán): al
combinarse con una droga serotonérgica (como la clorimipramina) se puede
producir un síndrome serotonérgico (ver Interacción con ISRS).
17. Con linezolida: como es un IMAO débil hay riesgo de producción de un
síndrome serotonérgico (ver Interacción con ISRS).
18. Con zolpidem: se reportó un caso de alucinaciones visuales cuando se lo
combinó con desipramina.

53
Farmacocinéticas
1. En la unión a proteínas plasmáticas: drogas como la difenilhidantoína, la
fenilbutazona, el ácido acetilsalicílico, la escopolamina, las fenotiazinas, el
cloranfenicol, el haloperidol y los ISRS desplazan a los ATC de su unión a
proteínas, lo que produce un aumento de antidepresivo libre (se debe
recordar que la droga libre es la disponible para actuar).
2. En el metabolismo:
▪ Drogas que inducen el metabolismo de los ATC (y, por lo tanto,
disminuyen su concentración plasmática): barbitúricos,
benzodiazepinas, carbamazepina, difenilhidantoína, oxibutinina y
rifampicina. El tabaquismo también produce una disminución del nivel
plasmático de los ATC, probablemente por inducción del CYP1A2.
▪ Drogas que inhiben el metabolismo de los ATC (y, por lo tanto, aumentan
su concentración plasmática): metilfenidato, difenhidramina,
cimetidina, omeprazol, esteroides, anovulatorios orales, bupropión,
antipsicóticos, ácido valproico e inhibidores de la proteasa. Dentro de
este grupo se debe destacar que la asociación de amitriptilina,
clorimipramina, imipramina o nortriptilina con saquinavir está
contraindicada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA-
European Medicine Agency) por el riesgo de aparición de arritmias
cardíacas severas, mientras que la FDA recomienda el monitoreo
estrecho ante la posibilidad del aumento de los niveles plasmáticos de
la amitriptilina. En el metabolismo del núcleo de los ATC es importante
la isoenzima 2D6 del CYP450, por lo que las drogas inhibidoras de esta
isoenzima (como la fluoxetina y la paroxetina) pueden disminuir hasta
400 veces el clearence de los ATC, aumentando de manera muy
importante la concentración plasmática de los mismos y generando
toxicidad. Además, en la desmetilación de las aminas terciarias
interviene la isoenzima 1A2, que es inhibida por la fluvoxamina. El
enalapril disminuye el metabolismo de la clorimipramina. El ketoconazol
y el fluconazol aumentan el nivel plasmático de amitriptilina,
nortriptilina e imipramina. La propafenona y la quinidina aumentan el
nivel plasmático de desipramina en un 500% y de imipramina en un 30%.
El jugo de pomelo inhibe el metabolismo de la clorimipramina y de su
metabolito desmetilclorimipramina al inhibir el CYP3A3/4
▪ Los ATC disminuyen el metabolismo de: fenobarbital, anfetaminas y
guanetidina.

54
INTOXICACIÓN AGUDA
Son drogas con bajo índice terapéutico. La dosis tóxica mínima es de 500
mg de imipramina o equivalente en una sola toma, y la dosis letal es de
alrededor de 2500 mg. Por lo tanto, cuando se utilizan estos antidepresivos, es
conveniente tener la precaución de no darle al paciente una cantidad de
comprimidos mayor a la que va a necesitar en una semana (ver Efectos adversos
cardiológicos de los ATC).

Se debe sospechar una intoxicación aguda con ATC ante la tríada de

arritmias cardíacas, convulsiones (o síntomas neurológicos) y síntomas
anticolinérgicos. El cuadro clínico generalmente comienza 1 a 4 horas después
de la ingesta y se desarrolla completamente en las primeras 12 horas, pero por
la acumulación en los tejidos algunos de los efectos pueden aparecer recién
varios días después. Hay primero una breve fase de excitación, que progresa a
convulsiones y a coma. Aparecen síntomas de intoxicación atropínica (sequedad
bucal, visión borrosa, abolición del peristaltismo intestinal, midriasis, distermia,
retención urinaria, delirium) y alteraciones cardiovasculares (hipotensión,
taquicardia, arritmias cardíacas, ensanchamiento del QRS). Los efectos sobre el
corazón dependen de la dosis: a dosis menores prevalecen los de tipo
atropínico, y a dosis mayores predominan los quinidínicos. Posteriormente se
llega al coma, con convulsiones desencadenadas por estímulos débiles (táctiles
o auditivos), hiperreflexia y signo de Babinsky bilateral. En la fase precomatosa
puede aparecer depresión respiratoria.

Tratamiento de la intoxicación aguda

Es un cuadro grave, que requiere de cuidados intensivos. Son
fundamentales las medidas de soporte, y se puede inducir el vómito (si el
paciente está conciente), realizar lavado gástrico, administrar carbón activado,
y administrar laxantes (para disminuir la absorción de droga residual, porque
por el efecto anticolinérgico las altas dosis de ATC tardan mucho en absorberse).
Dada la alta liposolubilidad y la alta unión a proteínas plasmáticas de estas
drogas, no sirve intentar removerlas por diálisis ni forzar la diuresis. Se puede
determinar el nivel plasmático del ATC, pero es igualmente útil la medición del
QRS, ya que un QRS mayor de 100 mseg se corresponde con un nivel plasmático
mayor a 1000 ng/ml, e indica una sobredosis severa. El control del QRS sirve
para vigilar la evolución. Además, se deben ir tratando los síntomas como las
convulsiones, las arritmias cardíacas y los síntomas anticolinérgicos. Si el
paciente se recupera, no suele haber secuelas irreversibles.

55
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Otras contraindicaciones:

Absolutas: infarto agudo de miocardio reciente, trastornos graves en la

conducción cardíaca, glaucoma de ángulo cerrado, hipersensibilidad a la droga
que se desee utilizar.

Relativas: cardiopatías y trastornos del ritmo cardíaco, hipertrofia

prostática, glaucoma de ángulo abierto, dificultad respiratoria (porque pueden
producir sequedad de la mucosa bronquial y dificultar más la respiración),
epilepsia y otros trastornos que predispongan a la aparición de convulsiones,
trastornos hepáticos o renales, hipertensión arterial, diabetes, cuadros
confusionales, íleo paralítico.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Una regla importante en psicofarmacología es que el cerebro se adapta
a la presencia de drogas. Por ejemplo, las drogas que inhiben la recaptación I de
aminas generan una regulación cuesta abajo de los receptores para aquel
neurotransmisor cuya recaptación fue inhibida (en el caso de los ATC, serían
algunos receptores serotonérgicos y adrenérgicos, como los β). Esto, como ya
se mencionó, está relacionado con el mecanismo de acción antidepresivo, pero
también puede mediar síndromes de abstinencia cuando la droga deja de
administrarse abruptamente. Con los ATC (principalmente con las aminas
terciarias) es posible observar en esos casos un síndrome de rebote colinérgico
caracterizado por hipersalivación, diarrea, calambres abdominales, urgencia
miccional, cefaleas y sudoración. Pero ocasionalmente la suspensión brusca de
un ATC o la disminución abrupta de la dosis pueden provocar, en 24 a 48 hs, un
síndrome “tipo gripal”, con ansiedad, agitación, insomnio, sueños vívidos,
fiebre, sudoración, mialgias, cefaleas, mareos, náuseas y vómitos. Puede
aparecer depresión de rebote, incluso en pacientes que no habían tenido
depresión y tomaban el antidepresivo por otras causas (por ej. un trastorno
obsesivo-compulsivo). También se han reportado, como parte de la abstinencia,
cambios paradójicos en el humor, incluyendo hipomanías y manías. Por todo
esto, el retiro de un ATC luego de un uso prolongado debe ser paulatino, con
una velocidad que no supere los 25 a 50 mg cada 2 o 3 días.

56
FORMA DE USO
Antes de comenzar el tratamiento con un ATC deben realizarse una
buena anamnesis y examen físico, particularmente destinados a saber si existen
trastornos en la conducción cardíaca. Por lo tanto, a todo paciente con
antecedentes cardíacos o mayor de 40 años se le debe realizar un ECG. Si tiene
algún trastorno cardíaco menor, se debe realizar una interconsulta con el
cardiólogo para evaluar el riesgo de administrar un ATC. Además, como los ATC
(sobre todo las aminas terciarias) pueden generar aumento de peso, se sugiere
pesar al paciente antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia y los lípidos
séricos en ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente durante el
tratamiento.

Debido a los numerosos efectos adversos que producen estas drogas, el

inicio de un tratamiento con ATC debe hacerse en forma muy lenta y progresiva.
Se comienza con una dosis de 25 a 50 mg/día de imipramina (o dosis equivalente
de otro ATC), y se va aumentando de a 25 mg cada 24 o 48 hs, o más lentamente
(dependiendo de la aparición y la intensidad de los efectos adversos). La
nortriptilina es más potente, por lo que su dosis de inicio debe ser de 10 a 25
mg/día. Una vez que se llegó a la dosis terapéutica mínima (Tabla 2-8) se debe
esperar que transcurra el tiempo de latencia (3 a 4 semanas) y si no apareció la
respuesta esperada, aumentar de nuevo lentamente la dosis en la medida en
que los efectos adversos lo permitan. Debido a la alta variación interindividual
en los niveles plasmáticos de ATC es recomendable realizar una medición del
nivel plasmático de la droga (ver Dosaje de niveles plasmáticos de los ATC) y
guiarse por este más que por la dosis que se administra. Si no se puede o no
tiene sentido realizar el dosaje (porque los niveles terapéuticos de esa droga no
están establecidos), encontrar la dosis correcta para un paciente determinado a
menudo involucra un proceso de ensayo y error. En este sentido, se recomienda
guiarse por la dosis máxima tolerada, o sea ir aumentando la dosis hasta que
aparezcan efectos adversos molestos, entonces disminuirla un poco hasta que
esos efectos desaparezcan y mantener la dosis que se alcanzó, incluso aunque
sea más alta que la dosis terapéutica máxima teórica. Esto nos da más
posibilidades de que para ese paciente se haya llegado a un nivel plasmático
eficaz.

57
Tabla 2-8: Rango de dosis de los ATC.

Algunos ATC muy sedantes, como la trimipramina o la amitriptilina,

pueden utilizarse también como hipnóticos. En esos casos, la dosis
recomendada es de 12,5 a 25 mg/noche.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Aún no está establecido si son seguros. Por lo tanto, si es posible, se los
debe evitar durante el primer trimestre del embarazo y, si se los utiliza, para
alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos pueden llegar a ser necesarias dosis
mayores que las habituales (hasta 1,6 veces), posiblemente por el aumento del
metabolismo hepático y del volumen de distribución durante el embarazo. La
amitriptilina, la clorimipramina, la desipramina, la trimipramina y la protriptilina
se encuentran dentro de la categoría C de la FDA; la imipramina y la nortriptilina,
dentro de la categoría D. En recién nacidos de madres que tomaron ATC durante
el tercer trimestre del embarazo se han descrito irritabilidad, taquipnea,
retención urinaria, temblor e hipotonía, que pueden ser tanto síntomas tóxicos
como de abstinencia. Por lo tanto, es recomendable disminuir gradualmente la
dosis del ATC durante la semana previa al parto.

Lactancia
Imipramina, amitriptilina y clorimipramina: tienen riesgo muy bajo, son
compatibles con la lactancia. Se excretan en leche materna en cantidades
clínicamente no significativas. Los niveles plasmáticos en los lactantes son
indetectables. Hay reportes de casos de galactorrea fuera del período de la
lactancia.

Desipramina y nortriptilina: tienen también riesgo muy bajo, lo que las

hace compatibles con la lactancia. Se excretan en leche materna en cantidad
58
clínicamente no significativa. Los niveles plasmáticos en lactantes son
indetectables. No existen reportes de galactorrea.

Ancianos
El tratamiento debe iniciarse con dosis más bajas y aumentos más lentos
que en los jóvenes, y llegar a dosis finales también menores (pero los niveles
plasmáticos que se deben alcanzar son similares a los de los adultos jóvenes).
Además, la respuesta puede tardar más tiempo en aparecer (hasta 12 semanas).
Se deben evitar los ATC más anticolinérgicos e hipotensores.

Niños
La metabolización de los ATC es más rápida en los niños que en los
adultos.

En general, no se recomienda su uso en menores de 12 años. Varios

estudios demostraron falta de eficacia para los ATC en depresión. Se los puede
utilizar para tratar enuresis, o conductas hiperactivas/impulsivas. En
adolescentes que tomaban desipramina se reportaron algunos casos de muerte
súbita.

Se los debe utilizar con cuidado, estando alerta a la aparición de

fenómenos de activación de un trastorno bipolar desconocido y/o de ideación
suicida, e informar de este riesgo a los padres o cuidadores para que puedan
ayudar a observarlo. Durante las primeras semanas es conveniente hacer un
seguimiento diario. Se comienza con dosis bajas (10 a 25 mg) y se aumenta
gradualmente de a 10 a 25 mg cada 4 o 5 días hasta una dosis máxima de 3 a 5
mg/kg. Se recomienda realizar un ECG previo al inicio del tratamiento y luego de
que se alcanzó la meseta plasmática.

Epilepsia
Ver en Efectos adversos (Convulsiones) e Interacciones
medicamentosas con antiepilépticos.

Enfermedad hepática
Debido a la disminución del metabolismo de los ATC puede producirse
un aumento en los niveles plasmáticos. En casos extremos también estará
disminuida la albúmina, con el consiguiente aumento en la concentración de
droga libre. En general se recomienda una disminución de la dosis, pero no hay
pautas establecidas.

59
Enfermedad renal
Los ATC suelen administrarse en las dosis habituales, aunque puede ser
necesaria una disminución de la dosis.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE UN ATC POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por otro ATC: no es de esperar problemas importantes si se hace una
sustitución gradual.

Por un IMAO: se recomienda dejar transcurrir un intervalo de 5 T1/2 (1

a 2 semanas) entre una droga y otra, e iniciar gradualmente el tratamiento con
la segunda. Esto es particularmente aconsejable cuando están en juego la
imipramina, la desipramina, la clorimipramina y/o la tranilcipromina.

Por un IRMA: no se espera que aparezcan problemas importantes,

aunque sería prudente dejar transcurrir un intervalo de 5 T1/2 si el ATC inhibe
la recaptación I de 5-HT.

Por trazodona: no es de esperar inconvenientes. De todas maneras, se

propone disminuir el ATC durante 3 a 7 días y luego iniciar el otro antidepresivo
con dosis bajas.

Por mirtazapina o mianserina: no es de esperar problemas importantes.

Por un ISRSNA: por precaución se suele recomendar dejar pasar un

intervalo de 5 T1/2 del ATC sin droga antes de comenzar con el nuevo
antidepresivo, pero es un intervalo demasiado largo, y en realidad no hay datos
de que haya habido problemas con la superposición. Podría no ser entonces
necesario el período de lavado, y se podría hacer, cuidadosamente, una
sustitución gradual.

Por bupropión: es conveniente hacer un lavado durante 5T1/2 del ATC

antes de iniciar el bupropión.

Por un ISRS, vilazodona o vortioxetina: se debe tener cuidado. La

fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina (y quizás la sertralina en dosis altas)
pueden duplicar o triplicar los niveles de ATC libre (particularmente de
amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina y clorimipramina) por
inhibición del CYP2D6 y desplazamiento de la unión a proteínas. También se ha
reportado que el citalopram puede aumentar en un 50% el nivel plasmático de
la desipramina. Por lo tanto, se recomienda disminuir previamente la dosis del
ATC e introducir el ISRS normalmente, observando cuidadosamente al paciente.
60
Otros autores opinan que es conveniente dejar pasar 5 T1/2 del ATC sin droga
antes de iniciar el ISRS, vilazodona o vortioxetina. La superposición de los ATC
con vilazodona puede incrementar los niveles plasmáticos del ATC, con un riesgo
mayor de efectos adversos. La superposición con vortioxetina puede, además
de lo mencionado, incrementar el riesgo de síndrome serotonérgico.

OTROS ATC
Amineptino
Químicamente es un dibenzocicloheptadieno, que inhibe
preferencialmente la recaptación I de DA, por lo cual presenta propiedades
psicoestimulantes. Se ha descrito para esta droga la producción de hepatitis de
tipo colestático. La dosis habitual es de 100 a 300 mg/día.

Lofepramina
Es un derivado de las dibenzoazepinas, similar a la imipramina. Su T1/2
es de 1,6 horas, pero se transforma en un metabolito activo que es la
desipramina, por lo cual se considera que el mecanismo de acción de la
lofepramina es inhibir la recaptación I de NA. La dosis habitual es de 140 a 210
mg/día.

TRAZODONA
NbN: MM; antagonista de receptores (5-HT2); agonista parcial de receptores
(5HT1A). S-MM.

MECANISMO DE ACCIÓN
La trazodona es una triazolopiridina que tiene una farmacología muy
compleja. Bloquea de manera selectiva y dosis-dependiente, pero bastante
débil (en comparación con los ISRS), la recaptación I de 5-HT y también la de NA;
es, además, un bloqueante potente de los receptores serotonérgicos 5-HT2A
(aunque en algunos casos tiene actividad agonista parcial), agonista parcial 5-
HT, antagonista de los receptores adrenérgicos α1 e histaminérgicos H1, con muy
poca afinidad por los receptores M. Al inhibir la recaptación I de 5-HT se produce
un aumento en la concentración de este neurotransmisor en el espacio
sináptico, pero al estar bloqueados los receptores 5-HT2 este antidepresivo no
genera efectos adversos sexuales, agitación y ansiedad como los ISRS. Además,
tiene un metabolito activo, el m-CPP (m-clorofenilpiperazina), que produce
liberación de 5-HT neuronal y estimula los receptores 5-HT1A, 5-HT1B 5-HT1C, 5-
HT1D, 5-HT2A y 5-HT2C, y tiene propiedades psicoactivas. La trazodona también
parece estimular los receptores opioides de tipo µ.
61
FARMACOCINÉTICA
Entre los datos más importantes de la farmacocinética de la trazodona
cabe resaltar que se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando el pico
plasmático en 1 a 2 horas. La presencia de comida disminuye la absorción. Sufre
un importante efecto de primer paso hepático, presenta una alta unión a las
proteínas plasmáticas y tiene una T1/2 corta (3 a 9 horas). Se metaboliza en el
hígado, y en su metabolismo intervienen las isoenzimas 1A2 y principalmente la
3A4 del CYP450. Tiene un metabolito activo, el m-CPP (ver Mecanismo de
acción). La trazodona es un débil inhibidor de la isoenzima 2D6 del CYP450. El
m-CPP se metaboliza a través del CYP2D6.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
Son el resultado del bloqueo de receptores α1 y H1 El más frecuente es
la sedación; también se observan cefaleas, astenia, mareos, mioclonías (que
pueden presentarse de noche y ser severas hasta en un 9% de los pacientes;
pueden tratarse con clonazepam, ácido valproico o carbamazepina), tinnitus y
raramente efectos de tipo extrapiramidal (temblor). La trazodona produce poca
disminución del umbral para las convulsiones. Si aparecen es, en general, luego
de un aumento brusco de la dosis o como parte de una discontinuación. Puede
precipitar virajes a la manía o a la hipomanía, sobre todo en pacientes bipolares.
También puede generar síntomas psicóticos y ansiedad, incluso cuadros de
pánico.

Cardiovasculares
Los efectos adversos cardiovasculares, que se observan sobre todo en
ancianos, pueden ser consecuencia del bloqueo de receptores α1, M, 5-HT2 y H1,
y de la inhibición de canales rápidos de sodio. Los más frecuentes son mareos e
hipotensión ortostática, incluso con aparición de síncope; raramente produce
extrasístoles y aumento de la irritabilidad cardíaca, y puede prolongar el tiempo
de conducción cardíaca. El riesgo de prolongación del intervalo QTc es mayor en
dosis antidepresivas de la droga comparativamente con las dosis para su uso
como hipnótico. Las arritmias pueden estar ligadas a la capacidad de este
antidepresivo de bloquear los canales de potasio. Por estos efectos, la trazodona
debe utilizarse con cuidado en pacientes con enfermedad cardíaca conocida.

Gastrointestinales
Lo más frecuente es la aparición de náuseas y vómitos. Puede aparecer
un gusto raro en la boca, glositis, y hubo reportes de sangrado digestivo alto. Se
62
han descrito raros casos de hepatitis. Se debe recordar que es una droga con
poco efecto anticolinérgico.

Sexuales
Debido a su capacidad bloqueante de los receptores 5-HT2 la trazodona
no produce los efectos adversos sexuales compartidos por los antidepresivos
que inhiben la recaptación I de 5-HT (ver Tablas 2-1 y 2-2). Incluso es uno de los
tratamientos propuestos para estos efectos adversos, en dosis de 50 a 200
mg/día. Pero con trazodona se ha reportado la producción de priapismo
(1:6.000, consecuencia del bloqueo α1 en ausencia de acción bloqueante M) que
aparece con dosis inferiores a 150 mg/día y durante el primer mes de
tratamiento, y también de eyaculación dolorosa, eyaculación retrógrada,
entumecimiento testicular y orgasmos con el bostezo.

Otros efectos adversos

Se ha reportado la producción de rash cutáneo (raro) y de aumento de
peso. También puede producir síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética con hiponatremia, cuyo riesgo aumenta con la edad (para la
descripción de este cuadro, ver Efectos adversos de los ISRS). También se ha
reportado la aparición de palinopsia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con antiepilépticos: la trazodona inhibe el metabolismo de la
carbamazepina y la difenilhidantoína, que ven aumentado su nivel
plasmático. Al mismo tiempo, la carbamazepina, la difenilhidantoína y
los barbitúricos pueden disminuir el nivel plasmático de la trazodona
por inducir su metabolismo.
2. Con digoxina: se han reportado casos de toxicidad por digoxina con la
asociación, por aumento del nivel plasmático del digitálico.
3. Con antidepresivos: en asociación con fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina y sertralina se puede producir un aumento en la
concentración plasmática de trazodona libre por inhibición de su
metabolismo y desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.
Cuando se la administra conjuntamente con algún otro antidepresivo
con mecanismo de acción a través de la 5-HT hay riesgo de aparición de
un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
4. Con l-triptófano: riesgo de aparición de un síndrome serotonérgico (ver
Interacción de ATC con ISRS).

63
 5. Con antipsicóticos: se puede potenciar la hipotensión. La asociación con
pimozida puede aumentar el riesgo de arritmias. Con depresores
centrales: se pueden potenciar.
6. Con buspirona: se ha reportado un síndrome serotonérgico con la
asociación con altas dosis de trazodona (ver Interacción de ATC con
ISRS).
7. Con anticoagulantes: puede disminuir el tiempo de protrombina.
8. Con ginkgo biloba: se reportó un caso de coma, quizás por estimulación
excesiva de receptores gabaérgicos.
9. Con antimicrobianos: la linezolida es un IMAO débil, por lo que la
asociación presenta riesgo de síndrome serotonérgico (ver Interacción
de ATC con ISRS); el ketoconazol y el itraconazol pueden aumentar el
nivel plasmático de la trazodona por inhibición de su metabolismo.
10. Con inhibidores de la proteasa (ritonavir, saquinavir): por inhibición
metabólica, el aumento de los niveles de trazodona puede producir
arritmias cardíacas severas (prolongación del intervalo QTc). Con
ritonavir se recomienda monitoreo estrecho y se contraindica la
combinación con saquinavir.
11. Con azul de metileno: riesgo de aparición de síndrome serotonérgico
por inhibición de MAO A y B.

INTOXICACIÓN AGUDA
Se ha observado la aparición de sedación, ataxia, náuseas, vómitos,
bloqueo A-V, arritmias cardíacas (incluso torsión de punta) y coma. No se han
reportado muertes por sobredosis de trazodona sola, pero sí en combinación
con otros fármacos. El tratamiento es sintomático e incluye lavado gástrico.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se debe ser cauteloso al utilizar trazodona en pacientes con patología

hepática o cardíaca, y está contraindicada en casos de bloqueo de la conducción
cardíaca o con posterioridad a un infarto agudo de miocardio.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
En un plazo de 24 horas a 7 días tras la suspensión brusca de altas dosis
de trazodona se puede producir un síndrome de tipo gripal, con ansiedad, fiebre,
sudoración, coriza, mialgia, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos, acatisia,
disquinesia, insomnio, pesadillas, pánico y priapismo. Pueden aparecer
convulsiones. Puede aparecer depresión de rebote en individuos medicados con
64
la droga por otro motivo, y también pueden aparecer cambios paradójicos en el
humor, como manía e hipomanía. Por lo tanto, la suspensión del tratamiento
debe ser gradual.

FORMA DE USO
La dosis diaria es muy variable y está entre los 150 y los 600 mg, a los
que se llega progresivamente, comenzando con 50 mg a la noche y aumentando
de a 50 mg cada 3 o 4 días según la tolerabilidad. Pese a su corta T1/2, como el
efecto antidepresivo es producto de cambios neuroquímicos cerebrales a largo
plazo, es eficaz como antidepresivo administrada en una sola toma diaria
(nocturna, por su efecto sedante). Además, en dosis de 25 a 100 mg/noche en
toma única es ampliamente utilizada como hipnótico, inclusive en el insomnio
inducido por otros antidepresivos con perfil estimulante como la fluoxetina, el
bupropión o los IMAO. En su uso como hipnótico, conviene ingerir la droga con
el estómago vacío debido a que los alimentos retardan su absorción. El efecto
hipnótico de la trazodona se debe a su capacidad bloqueante de los receptores
5-HT2A y H1 (ver Tabla 2-1).

SITUACIONES ESPECIALES Embarazo y lactancia

Embarazo
Los datos en humanos no son claros, pero la trazodona en dosis muy
altas produjo toxicidad fetal y teratogénesis en animales (categoría C de la FDA).
Por este motivo, se debe evitar su uso en el primer trimestre del embarazo.

Lactancia
La trazodona se excreta en leche materna en cantidad clínicamente no
significativa. No hay reportes de repercusión clínica alguna en el desarrollo
psicomotor del lactante ni a corto ni a largo plazo. De todas maneras, debido a
la poca información disponible, podrían ser preferibles otras alternativas
conocidas más seguras durante el período neonatal y en casos de prematuridad.

Ancianos
Se debe iniciar el tratamiento más lentamente y con dosis más bajas que
en los jóvenes. En esta población se debe tener especial precaución con la acción
anticolinérgica y con la hipotensión ortostática. Los ancianos pueden tardar
hasta 12 semanas en responder.

Niños
La seguridad y eficacia en menores de 18 años no han sido establecidas.

65
Epilepsia
La trazodona parece tener un efecto mínimo sobre el umbral para las
convulsiones.

Enfermedad hepática y renal

No es necesario realizar ajuste de dosis en enfermedad renal; en
enfermedad hepática se recomienda utilizarla con precaución.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE TRAZODONA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por un ATC o un IMAO: se deben dejar pasar 5 T1/2 de la trazodona e
iniciar el nuevo antidepresivo lentamente. Se han descrito dos casos de
hipomanía después de haber cambiado abruptamente de trazodona a
imipramina.

Por un ISRS: no es necesario un período de lavado. Se puede disminuir

la trazodona durante 2 a 5 días y luego comenzar con el nuevo antidepresivo.
De todas maneras, se debe observar cuidadosamente al paciente por el riesgo
teórico de aparición de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS).

Por un ISRSNA: no es necesario un período de lavado. Se debe estar

atento a la aparición de efectos serotonérgicos.

Por mirtazapina o bupropión: no es de esperar problemas importantes,

y no es necesario hacer un período de lavado.

NEFAZODONA
La nefazodona se desarrolló como análoga de la trazodona buscando
una droga menos sedante e hipotensora. Pero su uso se ha ido asociando con
hepatotoxicidad, a menudo severa. El riesgo de este efecto adverso grave se
estimó como de 29 casos por 100.000 pacientes/año, y por este motivo se la
retiró del mercado en varios países, entre ellos la Argentina. Se puede encontrar
una descripción de la farmacología de la nefazodona en la 1a edición de este
libro.

66
2) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE
SEROTONINA (ISRS)
NbN: inhibidores de la recaptación (SERT). S-RI.

Este grupo está actualmente compuesto por 6 drogas: citalopram,

escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina.

MECANISMO DE ACCIÓN
Estas drogas también son bloqueantes de la recaptación I de un
neurotransmisor (la 5-HT), pero a diferencia de las drogas del grupo 1) no son
bloqueantes (de manera significativa) de receptores.

Los ISRS, a través del bloqueo de la recaptación I de serotonina,

producen un aumento agudo de la neurotransmisión serotonérgica al permitir
que la 5-HT actúe por un tiempo mayor en los sitios sinápticos. Entre los
receptores serotonérgicos que se estimulan se incluyen los autorreceptores
presinápticos (5-HT1A), que inhiben la liberación de más 5-HT, limitando así el
grado de estimulación del receptor postsináptico que se pueda alcanzar. El
tratamiento a largo plazo con los ISRS induce una desensibilización de los
autorreceptores serotonérgicos 5-HT1D, del terminal y 5-HT1A del soma neuronal,
lo que permite que las neuronas restablezcan una tasa de firing normal a pesar
de que continúe bloqueada la recaptación. Así, las neuronas pueden liberar una
mayor cantidad de 5-HT por impulso. Esta modificación se produce en un plazo
de tiempo compatible con la respuesta antidepresiva. Pero cuando la 5-HT actúa
sobre todos los subtipos de receptores serotonérgicos se produce no solo los
deseados efectos ansiolítico y antidepresivo, sino también los efectos adversos
indeseables como insomnio, disfunción sexual y náuseas (ver Efectos adversos,
y Tablas 2-1 y 2-2).

Los ISRS producen un aumento de 5-HT virtualmente en todas las vías y

receptores serotonérgicos, y algunas de estas acciones traen efectos
indeseables. Se ha sugerido que la 5-HT produciría sus acciones terapéuticas a
través de la estimulación de los receptores 5-HT1A, en cuatro vías básicas que
parten de los núcleos del rafe: para la depresión se estimularía la vía que va a la
corteza prefrontal; para el TOC, la que va a la corteza órbito-frontal; para el
trastorno de pánico, la vía que va a la corteza límbica y al hipocampo, y para la
bulimia, la que va al hipotálamo (a los centros del apetito y la alimentación).

67
 Pero en animales de experimentación se ha visto que la administración
de ISRS sostenida en el tiempo también aumenta el tono basal inhibitorio de la
5-HT sobre las neuronas del locus coeruleus. Este efecto inhibitorio es, en
realidad, indirecto, y está mediado por un aumento en la activación de los
receptores 5-HT2A, en las interneuronas gabaérgicas, que son las que, a su vez,
disminuyen el firing de las neuronas noradrenérgicas. Esta atenuación de la
actividad noradrenérgica podría contribuir al efecto ansiolítico de los ISRS, pero
también a la fatiga o astenia residual que se observa en algunos pacientes que
mejoran parcialmente de la depresión al ser tratados con alguno de estos
antidepresivos.

La administración de ISRS también disminuye el firing de las neuronas

dopaminérgicas, pero este efecto es de una magnitud muy inferior al que se
produce sobre la NA. Sin embargo, se piensa que en personas con una baja
reserva de DA este fenómeno puede contribuir a la aparición de síntomas
extrapiramidales que ocasionalmente se observan como efecto adverso de
estos antidepresivos.

A pesar de que se los tiende a agrupar en una misma clase, existen entre
los ISRS diferencias estructurales y de actividad. Para la mayoría de ellos se han
detectado otras acciones posibles además de la inhibición de la recaptación de
5-HT. Por ejemplo, la sertralina es un inhibidor débil de la recaptación de DA y
posee afinidad por los receptores sigma (σ). La acción sobre estos receptores no
es clara, pero parece contribuir al efecto ansiolítico de la droga. La paroxetina
inhibe la recaptación de NA, inhibe a la enzima óxido nítrico sintetasa (acción
responsable de la disfunción sexual, especialmente en hombres) y es un
bloqueante débil de receptores muscarínicos. La fluoxetina, particularmente su
isómero R, tiene una actividad débil como antagonista de los receptores 5-HT2C,
que podría generar un aumento en la neurotransmisión noradrenérgica y
dopaminérgica cortical, que colaboraría con su acción terapéutica antidepresiva
(reducción de síntomas de fatiga y mejoría de la concentración y la atención) y
con su perfil de tolerabilidad. Además, en altas dosis, tiene una débil acción
inhibidora de la recaptación de NA. El citalopram también es un leve bloqueante
de los receptores H1. Su isómero R, que es el inactivo, podría interferir con las
acciones terapéuticas del isómero activo S (escitalopram) sobre el transportador
de 5-HT. Por este motivo, el isómero S (escitalopram) tendría más del doble de
potencia que el R, S-citalopram (citalopram), y es necesaria solo la mitad de la
dosis o menos (ver Tabla 2-11). La fluvoxamina parece tener acción agonista

68
sobre los receptores σ1 propiedad que contribuiría al efecto ansiolítico de la
droga. Estas acciones se resumen en la Tabla 2-9.

Tabla 2-9: Posibles acciones farmacológicas de los ISRS.

Estas diferencias colaterales podrían, quizás, explicar por qué, a pesar

de que los ISRS claramente comparten la misma acción central y los perfiles
terapéuticos y de efectos adversos, los pacientes individuales a menudo
reaccionan de manera muy diferente a uno de ellos en comparación con otro.
Estas diferencias generalmente no se llegan a observar en los grandes ensayos
clínicos, sino que son detectadas por los profesionales que tratan pacientes
individualmente y no en grandes grupos, y que ven que algunos pacientes
experimentan una respuesta terapéutica a uno de estos antidepresivos y no a
otro y que algunos toleran uno de ellos y no otro. La hipótesis de que las
diferencias observadas se deban a las diferencias en los mecanismos
“colaterales” de acción es provocativa y da pie a una base racional para que el
profesional no niegue el cambio de un ISRS a otro alegando que “son todos
iguales”.

A veces solo un ensayo empírico de un ISRS distinto va a llevar a lograr

la mejor combinación entre antidepresivo y paciente.

FARMACOCINÉTICA
Entre los distintos ISRS existen diferencias en la farmacocinética,
principalmente en cuanto a la T1/2 y a la existencia o no de metabolitos activos.

Fluoxetina: tiene un metabolito activo que es la norfluoxetina, que

tiene una actividad farmacológica similar a la de la droga madre. Con el uso

69
prolongado la fluoxetina parece disminuir su propio metabolismo y prolongar
un poco su T1/2.

Sertralina: tiene un metabolito desmetilado con una potencia para

inhibir la recaptación de 5-HT igual a 1/10 de la de la droga madre.

Citalopram: tiene un metabolito desmetilado que tiene 1/4 de la

potencia de la droga madre para inhibir la recaptación de 5-HT y que es 11 veces
más potente para inhibir la recaptación de NA, pero su concentración es menor
que la del citalopram y no atraviesa la BHE. Por lo tanto, se supone que tiene
poca contribución al efecto antidepresivo. El citalopram es una mezcla racémica
de dos enantiómeros: el R-citalopram y el S-citalopram. Los estudios preclínicos
sugieren que la eficacia del citalopram reside principalmente en el isómero S,
que es 30 veces más afín por el transportador de 5-HT que el isómero R. El
isómero S representa entre el 30 y el 50% del total de la concentración
plasmática del citalopram.

Escitalopram: es el isómero S del citalopram, y por lo tanto sus

características farmacocinéticas son similares.

Paroxetina y fluvoxamina: sus metabolitos tienen muy poca o ninguna

actividad farmacológica. La paroxetina inhibe su propio metabolismo: en niveles
plasmáticos bajos la T1/2 de esta droga es de solo 10 horas, dado que en esos
niveles se metaboliza principalmente por el CYP2D6. Esta isoenzima es de alta
afinidad pero de baja capacidad, y es inhibida por la paroxetina. Por este motivo,
con dosis terapéuticas de paroxetina se satura (autoinhibición) y la principal
isoenzima metabolizadora pasa a ser el CYP3A3/4. Esta isoenzima es de baja
afinidad pero de alta capacidad, y la T1/2 de la paroxetina aumenta hasta las 20
horas. La paroxetina se encuentra disponible también en una fórmula de
liberación controlada (CR).

El resto de los principales datos farmacocinéticos de los ISRS se agrupan

en la Tabla 2-10.

70
Tabla 2-10: Principales datos farmacocinéticos de los ISRS.

La T1/2 larga implica, por un lado, una mayor protección contra el

incumplimiento o la aparición de un síndrome de discontinuación, pero, por
otro, significa que, de presentarse un efecto adverso que motive la interrupción
del tratamiento (como, por ejemplo, la inducción de un episodio maníaco), el
efecto durará más tiempo luego de la suspensión de la droga. Además, habrá
que dejar pasar un tiempo de lavado más largo antes de comenzar el
tratamiento con algún otro fármaco que no se pueda asociar al ISRS (por
ejemplo, un IMAO; ver Interacciones medicamentosas).

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS DE LOS ISRS

No se ha demostrado una correlación entre los niveles plasmáticos de
los ISRS y la eficacia, por lo que no parece ser útil el monitoreo plasmático,
excepto para determinar el cumplimiento de las tomas, descartar la presencia
de un metabolismo ultrarrápido, realizar un seguimiento de poblaciones
especiales (embarazadas, pacientes con enfermedad hepática, ancianos) o
evitar un síndrome serotonérgico con el uso simultáneo de fármacos que
modifican los niveles plasmáticos del ISRS.

EFECTOS ADVERSOS
Como ya se mencionó, los ISRS son drogas que prácticamente carecen
de afinidad por los receptores histaminérgicos (H1), muscarínicos (M1) y
adrenérgicos (α1). Por lo tanto, entre sus ventajas con respecto a los
antidepresivos tradicionales se encuentran el no producir efectos
anticolinérgicos ni hipotensión ortostática o alteraciones de la conducción
cardíaca de manera significativa. Pero el aumento de la actividad serotonérgica
que inducen en todo el organismo puede dar como resultado una serie de
efectos adversos, particularmente por la estimulación de los receptores 5-HT2 y
5-HT3 (ver Tablas 2-1 y 2-2). Es conveniente aclarar que, si bien la mayoría de los
efectos adversos están relacionados con los ISRS como grupo, como ya se ha

71
mencionado (ver Mecanismo de acción de los ISRS), algunos pacientes pueden
tolerar un ISRS en particular mejor que otro. Muchos pacientes que reportan
intolerancia a un ISRS pueden, en realidad, responder al tratamiento con un
segundo de estos fármacos. A pesar de esto, la mayoría de las comparaciones
directas entre los distintos ISRS no pudieron encontrar diferencias significativas
en las tasas de efectos adversos, excepto quizás un mayor riesgo de aumento de
peso con paroxetina.

Sobre el SNC
Agitación y ansiedad: a menudo se las observa en el inicio de un
tratamiento con ISRS, pero generalmente disminuyen con el tiempo y, a largo
plazo, estas drogas suelen ser ansiolíticas. Las propiedades bloqueantes 5-HT2C
de la fluoxetina, con el consiguiente aumento en la neurotransmisión
noradrenérgica y dopaminérgica ya mencionado (ver Mecanismo de acción de
los ISRS) podrían contribuir a la agitación y la ansiedad que se ven
ocasionalmente en el comienzo del tratamiento. A veces, estos efectos están
relacionados con el pico plasmático; en esos casos suele ser útil fraccionar la
dosis diaria en más tomas. Pero en muchas otras ocasiones es necesario agregar,
al menos transitoriamente, otra medicación para contrarrestar estos síntomas.
Entre ellas se pueden mencionar las benzodiazepinas, los beta bloqueantes
(propranolol 10 a 30 mg, 2 o 3 veces por día o según necesidad), los
antiepilépticos (gabapentina 100 a 300 mg, 2 veces por día, tiagabina 4 a 8
mg/día), otros antidepresivos (mirtazapina 15 mg al acostarse o clorimipramina
25 a 50 mg/día) e incluso antipsicóticos atípicos (quetiapina 25 a 300 mg/día).

Alteraciones del sueño: los ISRS disminuyen el sueño REM, incrementan

la latencia REM y pueden producir un aumento de los sueños o de las pesadillas.
Si la administración es nocturna, puede ser beneficioso cambiarla a una toma
matinal. El insomnio se puede tratar con el agregado de benzodiazepinas o de
hipnóticos no benzodiazepínicos, de antidepresivos con efecto hipnótico (como
trazodona o mirtazapina), de quetiapina (25 a 100 mg a la noche), de
antihistamínicos (prometazina o difenhidramina) o de antiepilépticos sedantes
(gabapentina, topiramato o tiagabina, ver Capítulo 5). Pero, dependiendo del
paciente y del ISRS que se utilice, puede aparecer hipersomnia, en cuyo caso
también puede ser útil cambiar el horario de administración a uno nocturno si
se lo estaba dando a la mañana, o intentar el agregado de coadyuvantes como
modafinilo 100 a 400 mg, metilfenidato 10 a 40 mg, antidepresivos activadores
como el bupropión (150 mg por día o dos veces por día), la reboxetina (2 a 4 mg,
2 veces por día), o incluso la atomoxetina (25 a 40 mg, 2 veces por día). Otra

72
opción a intentar son los agonistas dopaminérgicos como el pramipexol, cuyo
rango de dosis es de 0,375 a 4,5 mg/d. Se debe comenzar con una dosis de 0,375
mg una vez al día e incrementarla a intervalos de 5 a 7 días. Se ha reportado la
aparición de sonambulismo asociado con paroxetina. Con el uso de fluoxetina
se ha reportado la aparición de un aumento de los sueños, pesadillas, sueños
sexuales y obsesiones.

Mareos: pueden aparecer en el inicio del tratamiento, y en unos días o

en una semana aparece tolerancia.

Manía o hipomanía: se observa hasta en el 30% de los pacientes,

principalmente en los bipolares. Parece ser menos frecuente con paroxetina.
También pueden aparecer síntomas psicóticos o pánico.

Letargo o apatía: también se ha observado que, luego de semanas o

meses de uso, algunos pacientes que toman ISRS desarrollan un síndrome de
apatía con falta de iniciativa y de respuesta emocional (como un síndrome del
lóbulo frontal). Este síndrome parece ser dependiente de la dosis y es reversible
con la discontinuación del tratamiento. A pesar de que se desconoce el
mecanismo de producción, podría ser que esté involucrada la capacidad de la 5-
HT para disminuir el tono dopaminérgico en algunas regiones cerebrales (ver
Mecanismo de acción de los ISRS). Para corregirlo, aunque no se han realizado
estudios controlados, se puede intentar disminuir la dosis del ISRS o agregar
agonistas dopaminérgicos como bromocriptina (2,5 a 60 mg) o pramipexol
(0,125 a 0,25 mg, 3 veces por día), amantadina (100 a 200 mg/día), bupropión
(100 a 150 mg/día o 2 veces por día), reboxetina (2 a 4 mg, 2 veces por día), o
incluso atomoxetina (25 a 40 mg, 2 veces por día). También se pueden utilizar
psicoestimulantes (metilfenidato 5 a 40 mg/día, y particularmente modafinilo
100 a 400 mg). Se propone también el uso de buspirona y hasta de olanzapina
(2,5 a 10 mg/día).

Alteraciones cognitivas: en un 10 a un 30% de los pacientes se pueden

encontrar alteraciones cognitivas, disminución de la atención y de la memoria a
corto plazo. Basándose en los reportes, parecen ser de utilidad para corregirlas
la cafeína, el donepecilo (2,5 a 10 mg/día), los agonistas dopaminérgicos
(pramipexol 0,125 a 0,25 mg, 3 veces por día), el modafinilo (100 a 400 mg), y el
metilfenidato (10 a 40 mg).

Cefaleas: pueden aparecer al principio del tratamiento. Son de tipo

tensional y se tratan con analgésicos. Puede aparecer un empeoramiento de
migrañas.
73
 Síntomas extrapiramidales (SEP): los ISRS pueden causarlos a través de
efectos antidopaminérgicos. La acatisia es el más común, y puede aparecer en
pacientes de cualquier edad. Se puede manejar disminuyendo la dosis del ISRS
o agregando bajas dosis de propranolol o de benzodiazepinas. Los efectos de
tipo parkinsoniano pueden generarse por la inhibición de la producción
neuronal y liberación de DA causada por un aumento en la 5-HT sináptica (ver
Mecanismo de acción de los ISRS). Es más frecuente que aparezca en ancianos,
sobre todo en los que tienen antecedentes o una respuesta a tratamientos
anteriores que sugieran una enfermedad de Parkinson preclínica. Los ISRS
también pueden exacerbar los síntomas de una enfermedad de Parkinson
preexistente. En varios de los casos de SEP reportados los pacientes tomaban
concomitantemente neurolépticos, y los ISRS podrían haber interferido en el
metabolismo de los mismos. El temblor fino puede responder a una disminución
de la dosis o al propranolol.

Otros efectos adversos neurológicos: pueden aparecer mioclonías (las

nocturnas son causa de despertares e insomnio) que se tratan con lamotrigina,
gabapentina o bromocriptina. Hay reportes de convulsiones que se produjeron
en pacientes con antecedentes de epilepsia. También se reportó disfasia,
bruxismo nocturno (que mejora con buspirona hasta 50 mg/día), parestesias
(como se supone que se producen por una deficiencia de piridoxina se tratan
con 50 a 150 mg/día de esta sustancia), tinnitus y tartamudeo. En cuanto al
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS), si bien se han
reportado casos con el uso exclusivo de un ISRS, es mucho más frecuente que
se produzca como consecuencia de la asociación de alguno de estos con otro
fármaco que tenga efecto serotonérgico.

Sexuales
También probablemente por aumento de la función serotonérgica
(sumado a una alteración de la función dopaminérgica, al bloqueo muscarínico
y a una disminución en los niveles de óxido nítrico), se ve una alta incidencia
(aproximadamente en el 50% de los pacientes cuando se interroga al respecto)
de disfunción sexual, constituida principalmente por cambios en la libido,
problemas en la erección, retardo en la eyaculación o anorgasmia. A diferencia
de otros efectos adversos, los sexuales no siempre aparecen desde el inicio del
tratamiento. Parecen ser dependientes de la dosis, y se los observa con todos
los ISRS (aunque son más frecuentes con paroxetina). Diferentes autores
recomiendan, en primer término, esperar durante algunas semanas la remisión
espontánea de los síntomas y, en segundo lugar, disminuir la dosis de la droga

74
dentro del rango terapéutico, teniendo cuidado de no perder el efecto
beneficioso obtenido. Ante la persistencia de la disfunción sexual, se puede
agregar un segundo fármaco o sustituir el antidepresivo por otro. Dentro de la
primera opción existen varios tratamientos sugeridos, entre los que se
encuentran el agregado de bajas dosis de bupropión (150 mg en forma de
liberación prolongada, 2 veces por día), de inhibidores de la 5-fosfodiesterasa
(sildenafil 25 a 100 mg/día, vardenafil o tadalafilo, 20 mg según necesidad), de
psicoestimulantes (metilfenidato 10 a 20 mg, según necesidad, o 2 veces por día
dextroanfetamina o pemolina), de buspirona (10 a 30 mg, dos veces por día), de
ginkgo biloba (120 mg/día en dosis divididas), y también hacer “vacaciones” de
la medicación durante el fin de semana, excepto que esté tomando fluoxetina
(y con el riesgo de pérdida del efecto antidepresivo). Existen otras opciones que
se mencionan a continuación pero, de acuerdo a revisiones sistemáticas de
estudios randomizados, no parecen resultar beneficiosas para el alivio de la
disfunción sexual. Estas son: amantadina (100 a 400 mg, según necesidad),
ciproheptadina 4 a 16 mg/día (pero al ser la ciproheptadina un bloqueante
serotonérgico se puede observar pérdida del efecto antidepresivo en algunos
pacientes), neostigmina (7,5 a 15 mg, según necesidad), y yohimbina (desde 2,7
mg, según necesidad, a 5,4 mg tres veces por día). Entre pacientes que no
respondían a ISRS la potenciación con aripiprazol, un agonista parcial D2, mejoró
más la libido que el agregado de placebo. Es evidente que si existen tantos
tratamientos propuestos para la disfunción sexual ocasionada por los ISRS es
que no se ha encontrado aún una solución eficaz a este problema. Cuando todo
lo mencionado no da resultado, puede ser necesario realizar el cambio del
antidepresivo por otro que no produzca estos efectos adversos (bupropión,
mirtazapina). Se han reportado también orgasmos espontáneos durante el
bostezo, y de priapismo con citalopram, fluoxetina y sertralina.

Digestivos
Los efectos adversos digestivos están entre los motivos más frecuentes
de abandono del tratamiento, y tienden a disminuir a lo largo de las primeras 2
a 4 semanas. Parecen ser más frecuentes con fluvoxamina y sertralina. La
paroxetina de liberación controlada produce menos efectos adversos
gastrointestinales que la de liberación inmediata.

Náuseas y vómitos: se producen a través de la estimulación de los

receptores 5-HT, en el tronco encefálico (en la zona quimiorreceptora gatillo).
Generalmente aparece tolerancia, y pueden mejorar administrando el

75
antidepresivo con las comidas, agregando 2 mg de ciproheptadina o con yogurt.
También puede ser útil el agregado de mirtazapina (bloqueante 5-HT3).

Diarrea y calambres gastrointestinales: se producen también por

estimulación de receptores 5-HT3. Generalmente son dependientes de la dosis
y transitorios. Parecen ser más frecuentes con la fluoxetina de administración
semanal.

Otros: hubo reportes de hemorragias digestivas altas, sobre todo

cuando se combinó un ISRS con un antiinflamatorio no esteroide. Se ha
informado la aparición de estomatitis y de glosodinia (sobre todo con
fluoxetina), y también aumento de enzimas hepáticas, ictericia y hepatitis.

Metabólicos
Cambios en el peso: la anorexia es más pronunciada en pacientes obesos
y con apetencia por carbohidratos, y es más frecuente en el inicio del
tratamiento (primeros 2 o 3 meses). El aumento ponderal con estas drogas
parece estar asociado con diferentes factores: la remisión del episodio
depresivo, el anhelo por carbohidratos, los cambios en la actividad del receptor
5-HT2C y también con un componente genético que involucra a polimorfismos
del gen de la COMT. Con el uso crónico se ha reportado un aumento superior al
7% del peso hasta en el 20% de los pacientes. Esta ganancia ponderal parece ser
más frecuente y de mayor magnitud (1,6 a 3,6% del peso basal) con la paroxetina
y en mujeres. Las drogas que se han propuesto para manejar el aumento de
peso abarcan un rango muy amplio, e incluyen el bupropión (150 mg dos veces
por día o 300 mg XL una vez por día), el modafinilo (200 a 400 mg/día), los
bloqueantes H, (nizatidina 15 a 300 mg/día o famotidina 20 a 40 mg/ día), los
agentes dopaminérgicos (amantadina 100 a 300 mg/día, pramipexol 0,125 a
0,25 mg 3 veces por día), y algunos antiepilépticos como el topiramato (100 a
300 mg/día) o la zonisamida (100 a 300 mg/día). También se proponen
combinaciones de drogas como la asociación de bupropión SR y naltrexona
(16/180 mg dos veces por día), o de fentermina/topiramato ER (7,5/46 mg/día).

Hipercolesterolemia: hubo reportes de aumento del colesterol LDL

asociado con paroxetina y con sertralina.

Cardiovasculares
La bradicardia es lo que se observa más frecuentemente, pero hay
reportes de taquicardia, palpitaciones, hipertensión y fibrilación ventricular. Se
ha encontrado enlentecimiento del nódulo sinusal con el uso de fluoxetina.

76
Algunos autores sugieren que los ISRS pueden tener un efecto protector
cardiovascular por disminuir la agregación plaquetaria, pero también pueden
producir vasoconstricción coronaria, por lo que se debe ser cuidadoso al
administrarlos a pacientes con enfermedad cardíaca isquémica.

Algunos ISRS pueden causar prolongación del intervalo QTc

dependiente de la dosis. En 2011 la FDA publicó una alerta de seguridad sobre
el uso citalopram en dosis superiores a 40 mg, y el riesgo potencial de
prolongación del intervalo QTc y la aparición de torsión de punta (TDP). A partir
de esa alerta, se agregaron las siguientes precauciones respecto del uso del
citalopram: se recomienda utilizar dosis que no superen los 20 mg/día en
pacientes mayores de 60 años, en pacientes con enfermedad hepática, en
metabolizadores lentos del CYP2C19, y en pacientes en tratamiento
concomitante con otras drogas inhibidoras del CYP2C19. También se modificó la
dosis máxima de citalopram a 40 mg/día en adultos. Por este mismo motivo, se
desaconseja el uso del citalopram en pacientes con síndrome congénito de
prolongación del intervalo QTc. De ser imprescindible utilizar dosis superiores a
las recomendadas, además de descartar todos los factores descriptos
anteriormente, se sugiere realizar un ECG previo al incremento de dosis y luego
de alcanzar la meseta plasmática de la nueva dosis.

Los factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc se

describen en el Capítulo 4 (ver Efectos adversos cardiovasculares de los
antipsicóticos típicos). Otros antidepresivos del mismo grupo han sido asociados
con la prolongación del intervalo QTc, pero no parecen causar arritmias severas
al ser utilizados en las dosis recomendadas y/o en pacientes libres de factores
de riesgo.

Endocrinos
Los ISRS pueden producir un aumento de la prolactina por aumentar la
neurotransmisión dopaminérgica (ver Mecanismo de acción de los ISRS).
También se puede observar un síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética acompañado de hiponatremia. La hiponatremia asociada a los ISRS
tiene una incidencia del 0,5% al 32%, y el riesgo de que se presente este último
cuadro es mayor en las mujeres, aumenta con la edad (el riesgo en mujeres
mayores de 70 años es de 0,8%), con el tabaquismo, en la esquizofrenia y con el
uso concomitante de diuréticos. Es más frecuente que aparezca durante las dos
primeras semanas de tratamiento, y debido a su potencial gravedad es
conveniente solicitar una natremia a los pacientes mayores que al inicio del
tratamiento desarrollan síntomas compatibles con el cuadro (inestabilidad y
77
caídas, trastornos cognitivos, osteoporosis en ocasión de hiponatremia crónica,
letargo y cefalea, que a veces progresan a confusión y coma, y eventualmente
convulsiones). Según un reciente estudio danés muy extenso, de todos los ISRS
el citalopram es el que evidenció una asociación mayor con la aparición de este
efecto adverso. Dependiendo de la gravedad y de la natremia, puede ser
suficiente con retirar el antidepresivo y restringir el aporte hídrico (con lo cual
el cuadro retrocede en general en unos días), o agregar cloruro de sodio por vía
IV. Se han propuesto dos mecanismos etiológicos para este efecto adverso:
podría existir un efecto estimulador de la 5-HT sobre la secreción de hormona
antidiurética (HAD), mediado posiblemente por receptores 5-HT2 y 5-HT1C, y la
otra es que los ISRS aumentarían la respuesta renal a la HAD. Existen reportes
de casos en los que se ha reintroducido el mismo ISRS y no se volvió a producir
la hiponatremia. Los ISRS también se han asociado con un incremento de la
glucemia en ayunas asociada al aumento de peso, y se han reportado varios
casos de disminución de los parámetros de función tiroidea en pacientes
medicados con sertralina.

Hematológicos
Raramente pueden aparecer discrasias sanguíneas, que incluyen
neutropenia y anemia aplásica. Pueden aparecer trastornos de la coagulación
con sangrado gastrointestinal alto, petequias, púrpura (riesgo del 1% con
fluoxetina), epistaxis, san grado intraoperatorio, trombocitopenia y
hematomas. El mecanismo sugerido para estos últimos sería una disminución
de la recaptación de 5-HT por las plaquetas, que lleva a una alteración en la
agregación plaquetaria.

El riesgo aumenta en los individuos mayores, en los que tienen

antecedentes de sangrado gastrointestinal o en combinación con fármacos
como los AINEs, antiagregantes plaquetarios y/o anticoagulantes (ver
Interacciones medicamentosas de los ISRS). Ningún ISRS parece asociarse más
que otro miembro del mismo grupo con la aparición de sangrado. Se sugiere que
500 mg de ácido ascórbico pueden mejorar el sangrado.

Otros efectos adversos

Se pueden presentar algunos efectos adversos autonómicos como
sudoración (más frecuente con paroxetina), que se puede manejar usando talco
o con terazosina 1 a 10 mg/día, oxibutinina hasta 5 mg 2 veces por día o
clonidina 0,1 mg 2 veces por día, pero que a veces hace necesario el cambio de
antidepresivo. En hasta un 16% de los pacientes puede aparecer nocturia. Con

78
el uso de sertralina se han informado varios casos de disminución de los índices
tiroideos. Se ha reportado caída de cabello, y también fracturas óseas con el uso
crónico en los ancianos. Los síntomas anticolinérgicos son más frecuentes con
paroxetina. Los efectos adversos más raros incluyen artralgias, linfadenopatías,
síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450), que median mecanismos
de metabolismo oxidativo, son fuente de numerosas interacciones entre
fármacos. Los ISRS aparecieron en el mercado antes de que se aislara la primera
isoenzima en 1988. En la actualidad, la prueba de los efectos de una droga sobre
el CYP450 forma parte del desarrollo racional de los fármacos, para evitar
interacciones peligrosas. Las principales isoenzimas del CYP450 son, por orden
de importancia: CYP3A3/4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9/10 y CYP2C19. El
CYP3A3/4 es responsable del metabolismo oxidativo conocido del 50% de las
drogas, y el CYP2D6, del 30%.

Los ISRS han demostrado ser potentes inhibidores de algunas

isoenzimas del CYP450 tanto in vitro como in vivo. En realidad, estas drogas son
tanto sustrato como inhibidores de la oxidación por la vía del CYP450. De todas
maneras, el riesgo de interacciones medicamentosas serias con los ISRS es
bastante limitado, estando entre las más peligrosas la aparición de un síndrome
serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS). A los pacientes que toman un
ISRS se les debe advertir acerca del riesgo de sangrado asociado con el uso
concomitante de AINEs u otros fármacos que afecten la coagulación. Dentro de
este grupo de antidepresivos, el perfil más favorable en cuanto a la interacción
a través del CYP450 lo tienen el citalopram, el escitalopram y la sertralina
utilizada en dosis bajas. De las interacciones con drogas por inhibición de
isoenzimas del CYP450 es pertinente preocuparse solo por las medicaciones con
bajo índice terapéutico que son metabolizadas por isoenzimas inhibidas por el
ISRS. Dentro de las isoenzimas de mayor interés porque pueden predecir
interacciones entre drogas hay que considerar al CYP2D6. Dado que el sistema
CYP3A3/4 tiene alta capacidad, la inhibición de esta isoenzima no es una gran
preocupación.

En la Tabla 2-11 se compara la potencia de los distintos ISRS para inhibir

algunas de las isoenzimas del CYP450.

79
Tabla 2-11: Potencial inhibidor de las enzimas del CYP450 para los distintos ISRS.

Además de producir interacciones medicamentosas por inhibición de las

isoenzimas del CYP450, los ISRS pueden generar numerosas interacciones por
su alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, lo que puede llevar a un
aumento de los efectos terapéuticos o tóxicos de otras drogas con importante
unión a proteínas al desplazarlas de sus sitios de ligadura proteica. Así, el
resultado será un aumento de la cantidad de droga libre (y por lo tanto activa)
en ausencia de un aumento del nivel plasmático total.

A continuación se describirán otras interacciones farmacológicas de los

ISRS que no se puedan deducir de la acción inhibitoria de estos fármacos sobre
el CYP450.

Farmacodinámicas
1. Con fármacos que aumentan la neurotransmisión serotonérgica: es
quizás la interacción más peligrosa, por el riesgo de aparición de un
síndrome serotonérgico (descrito en Interacción de ATC con ISRS). Entre
estos medicamentos se puede mencionar a todos los antidepresivos
que actúan a través de ese mecanismo (incluidos los IMAO), el litio, los
triptanos (naratriptán, sumatriptán, zolmitriptán), los bloqueantes 5-
HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón), el l-triptófano, la
sibutramina, el hipérico, el azul de metileno y la linezolida (débil
inhibidor de la MAO).

80
 2. Con anticoagulantes: para la warfarina se han reportado datos
contradictorios sobre la pérdida del control anticoagulante al asociarla
con fluoxetina. Con paroxetina y sertralina pueden aumentar algunos
parámetros que evalúan la vía de coagulación extrínseca.
3. Con topiramato: se reportaron algunos casos de glaucoma de ángulo
cerrado cuando se lo asoció con ISRS.
4. Con antipsicóticos: pueden incrementarse los SEP. Se potencia el efecto
terapéutico en el TOC.
5. Con zolpidem: en la combinación con sertralina, fluoxetina y paroxetina
se reportaron casos de alucinaciones y síndrome confusional.
6. Con AINEs y con ginkgo biloba: posible aumento del riesgo de sangrado
debido a la combinación de efectos antihemostáticos (en la asociación
con AINEs el riesgo parece aumentar 12 veces).
7. Con insulina y sulfonilurea: aumenta la hipoglucemia.
8. Con corticosteroides: aumento del riesgo de sangrado GI.
9. Con dextrometorfano: en asociación con fluoxetina se reportaron
alucinaciones visuales.

Farmacocinéticas
1. Con inductores enzimáticos: el fenobarbital, la difenilhidantoína y la
carbamazepina pueden disminuir los niveles plasmáticos de los ISRS.
2. Con inhibidores enzimáticos: el ácido valproico puede aumentar el nivel
plasmático de fluoxetina; el ketoconazol, la claritromicina y el
itraconazol podrían aumentar el nivel plasmático de citalopram; la
difenhidramina haría lo mismo con la fluoxetina y la paroxetina; la
cimetidina aumenta la concentración sérica de sertralina, paroxetina y
escitalopram; el omeprazol incrementa el nivel de citalopram.
3. Con antirretrovirales: el ritonavir aumenta el nivel plasmático de
sertralina, citalopram y paroxetina debido a competición por el
metabolismo (CYP2D6). Con la combinación fosamprenavir/ritonavir el
nivel plasmático de paroxetina disminuye. La fluoxetina aumenta los
niveles plasmáticos del ritonavir (incremento del área bajo la curva del
19%), y pueden aparecer efectos adversos cardíacos y neurológicos. El
atazanavir aumenta el nivel plasmático del citalopram por inhibición
metabólica, y debido a reportes de prolongación del intervalo QTc por
ambas drogas, se debe tener especial precaución con esta asociación.
La combinación de citalopram o escitalopram con ritonavir/saquinavir
se encuentra contraindicada (inhibición metabólica) por la misma razón
descripta anteriormente.
81
 4. Con clozapina: la fluvoxamina aumenta la concentración de clozapina
entre 5 y 10 veces y disminuye la relación clozapina/norclozapina, lo que
da como resultado una disminución de los efectos adversos metabólicos
del antipsicótico (atribuidos a la norclozapina) y la necesidad de usar
dosis menores de clozapina.
5. Con pimozida: está contraindicada su asociación con ISRS que inhiban al
CYP2D6 porque el aumento del nivel plasmático de este antipsicótico
puede generar graves alteraciones cardíacas.
6. Con trazodona: al administrarla junto con paroxetina puede aumentar
el nivel plasmático del m-CPP, generando ansiedad.
7. Con bupropión: en combinación con fluoxetina pueden aparecer
ansiedad, pánico, temblor, mioclonías y convulsiones. El mecanismo es
la inhibición metabólica de la fluoxetina y el desplazamiento de la unión
a proteínas.
8. Con tamoxifeno: los inhibidores del CYP2D6 parecen reducir la
conversión periférica a su metabolito activo (endoxifeno) y disminuir así
su eficacia terapéutica.
9. Con antiarrítmicos: la fluoxetina y la paroxetina, por inhibición
metabólica (CYP2D6), aumentan los niveles plasmáticos de la
propafenona, la flecainida y la mexiletina. Por el mismo mecanismo
(pero sobre el CYP3A4) la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina y la
paroxetina aumentan los niveles plasmáticos de la lidocaína y la
quinidina.

INTOXICACIÓN AGUDA
Son drogas bastante seguras. Se reportaron casos fatales tras la ingesta
de 6000 mg de fluoxetina, y de 840 a 3920 mg de citalopram. El tratamiento de
la intoxicación aguda es sintomático y de soporte.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se deben utilizar dosis más bajas en pacientes con patología hepática o

renal (ver Situaciones especiales).

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Se compone de síntomas somáticos como mareos, náuseas y vómitos,
fatiga, letargo, cefaleas, síntomas de tipo gripal (fiebre, sudoración, dolores y
escalofríos), trastornos sensoriales, insomnio, mialgias, parestesias,
disquinesias, y síntomas psicológicos como ansiedad, irritabilidad,
82
desorientación y enlentecimiento del pensamiento. También puede aparecer
manía o hipomanía, agresión e impulsividad. Aparece entre 1 y 7 días luego de
la suspensión abrupta de un ISRS, y en general se resuelve en 3 semanas.
Aparece en un 2 a un 78% de los pacientes, dependiendo sobre todo del
antidepresivo. Se lo ha reportado más frecuentemente con paroxetina, que
tiene T1/2 corta y no tiene metabolitos activos, y menos frecuentemente con
fluoxetina (T1/2 larga, tanto de la droga madre como de su metabolito).
Además, la mayor frecuencia de aparición con paroxetina se ha atribuido al
hecho de que esta droga inhibe su propio metabolismo, por lo que al ir
disminuyendo su concentración (por la suspensión) esta inhibición iría
desapareciendo, el metabolismo se acelera y la velocidad de desaparición de la
droga es aún mayor (ver Farmacocinética). Colabora también el rebote
colinérgico que se evidencia con la discontinuación abrupta de la droga. Por lo
tanto, las drogas de T1/2 corta y sin metabolitos activos (paroxetina y
fluvoxamina) deben retirarse lentamente (no más rápido que un 25% por
semana). Esto no es tan necesario para la fluoxetina. Si aparece el síndrome de
discontinuación se debe reinstituir el tratamiento con la droga y retirarla más
lentamente. También es posible administrar una única dosis de fluoxetina de 10
a 20 mg.

FORMA DE USO
Antes de iniciar el tratamiento con un ISRS no se requiere ningún estudio
de laboratorio en particular. Algunos autores sugieren realizar un ECG antes de
efectuar aumentos de dosis superiores a 40 mg/día de citalopram, o 20 mg/día
en pacientes con riesgo de presentar niveles plasmáticos elevados de la droga
y/o que se encuentren bajo tratamiento concomitante con otro fármaco que
prolongue e intervalo QTc.

En general, el tratamiento se inicia con la dosis mínima del rango, que

se administra a la mañana para la mayoría de los ISRS, excepto para la
fluvoxamina, que por su capacidad sedante se administra a la noche. Algunos
pacientes que experimentan importante sedación con otros ISRS (más
frecuentemente con paroxetina) pueden recibir esas drogas en toma nocturna.
Todos los ISRS se pueden administrar en una única toma diaria excepto la
fluvoxamina, que en dosis superiores a los 100 mg requiere 2 o 3 tomas por día.
Para el tratamiento del trastorno de pánico (ver Indicaciones de los
antidepresivos) es necesario comenzar con dosis mucho más bajas (por ejemplo
2,5 o 5 mg/día de fluoxetina) debido al aumento de la sensibilidad de estos
pacientes. También es posible comenzar con dosis más bajas que la menor del

83
rango (por ejemplo, 10 mg de fluoxetina o de paroxetina, o 25 mg de sertralina)
en cualquier otra indicación, para minimizar el riesgo de aparición de efectos
adversos y abandono del tratamiento. Aproximadamente el 75% de los
pacientes responde a la dosis mínima (dentro del rango terapéutico) de los ISRS,
por lo tanto, no se debe aumentar la misma hasta que se haya alcanzado la
meseta plasmática (1 semana para todos los ISRS, excepto para fluoxetina, que
necesita 4 semanas). En el tratamiento del TOC se pueden necesitar dosis
mayores que en el de la depresión.

En la Tabla 2-12 se describen los rangos de dosis utilizadas para cada

ISRS.

Tabla 2-12: Rango de dosis de los ISRS.

Se dispone de una fluoxetina de liberación lenta para administración

semanal por vía oral en el tratamiento de mantenimiento. La presentación
contiene 90 mg de la droga, y el nivel plasmático que se logra equivale a la
administración de 20 mg de fluoxetina por día.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Respecto al uso de ISRS durante el embarazo, la literatura ha sido
inconsistente. Aunque la mayoría de los estudios no mostró un aumento en el
riesgo general de malformaciones mayores, varios han sugerido que los ISRS
pueden asociarse con un pequeño aumento del riesgo de malformaciones
cardiovasculares.

Si bien el riesgo absoluto es bajo, distintos meta-análisis encontraron

una asociación entre la exposición a paroxetina en el primer trimestre del
embarazo y un incremento en el riesgo de malformaciones cardíacas (categoría
D de la FDA). Por lo tanto, no se recomienda el uso de la paroxetina durante el
84
embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Otros han señalado
asociaciones entre los ISRS y determinados tipos de malformaciones mayores
raras. Por lo tanto, en mujeres que deben ser medicadas con ISRS durante la
gestación, o que desean planificar un embarazo, se sugiere en primer término
el uso de sertralina o de citalopram. La fluoxetina no se considera droga de
primera línea debido a reportes de muerte neonatal y por la lenta eliminación
de la droga del organismo del neonato. El escitalopram parece ser también una
droga segura durante el embarazo y, respecto de la fluvoxamina, no se
recomienda su uso por la escasez de datos. En caso de embarazos no
planificados en mujeres tratadas con ISRS, las sugerencias varían dependiendo
del ISRS prescripto a la paciente. Parece no ser necesaria la suspensión del
escitalopram y se recomienda la suspensión de la fluvoxamina y de la
paroxetina. Respecto de la fluoxetina, se recomienda un cambio cuando se lo
considera seguro en relación a la enfermedad de base de la paciente. En algunos
estudios, parece haber un pequeño aumento del riesgo para abortos, que podría
estar asociado con la condición materna subyacente.

La exposición a un ISRS en el tercer trimestre del embarazo parece estar

asociada a un mayor riesgo de partos prematuros y a efectos neonatales en
hasta un 30% de los recién nacidos, asociados a efectos adversos serotonérgicos
y también a la abstinencia de estos antidepresivos. Dentro de las complicaciones
neonatales se destaca la aparición de un síndrome de pobre adaptación
caracterizado por agitación, irritabilidad, trastornos del sueño y de la
alimentación, vómitos y diarrea, hipoglucemia e hipotermia, distrés
respiratorio, hipertonía muscular, hiperreflexia, temblor y, más raramente,
convulsiones. Los síntomas son leves, autolimitados y con una duración menor
a 2 semanas.

Como parte de los efectos adversos hematológicos, estas drogas están

asociadas a la posibilidad de hemorragia postparto.

También se describió la hipertensión pulmonar persistente del recién

nacido, asociada a la exposición a ISRS en el tercer trimestre del embarazo, con
un riesgo absoluto inferior al 1%. Diferentes revisiones sistemáticas y meta-
análisis arrojan resultados conflictivos. La baja incidencia de la hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido en la población general implica que el
incremento absoluto debido a la exposición a ISRS durante el embarazo también
es baja. Según estos estudios, parece que la diferencia absoluta de riesgo entre
la exposición tardía a ISRS en el embarazo y la ausencia de exposición, es de 3
por 1000 recién nacidos, y que aproximadamente 350 mujeres deberán estar
85
bajo tratamiento con estas drogas para que 1 recién nacido padezca de
hipertensión pulmonar persistente. Otro extenso meta-análisis que recolectó
datos a partir del registro nacional sobre 1,6 millones de recién nacidos vivos de
países nórdicos (luego de descartar otros factores de confusión como edad
materna, presencia de enfermedad crónica durante la gestación,
malformaciones cardíacas, anomalías pulmonares estructurales, diabetes o uso
de AINEs), replicó los datos anteriores. El riesgo absoluto de hipertensión
pulmonar persistente en recién nacidos expuestos fue 3 por 1000 nacidos vivos,
comparativamente con 1,2 por 1000 en los recién nacidos controles. El riesgo
entre los diferentes ISRS parece ser similar. El riesgo de hipertensión pulmonar
persistente es dos veces mayor en recién nacidos de madres expuestas a ISRS
posteriormente a la semana 20 de gestación comparativamente con recién
nacidos no expuestos. Por otro lado, debe tenerse en cuenta el riesgo asociado
con la interrupción del tratamiento, como ser una mayor frecuencia de recaídas
y un riesgo mayor de parto prematuro. En líneas generales, el beneficio que se
obtiene con el tratamiento parece superar los potenciales riesgos.

Lactancia
Fluoxetina: se la considera de riesgo bajo. La excreción en leche materna
parece ser mayor que para otros ISRS. Puede provocar galactorrea e
hiperprolactinemia. Existen reportes de cólicos, anorexia, insomnio, irritabilidad
y menor ganancia de peso, pero no se han observado problemas fuera del
período neonatal. Puede ser conveniente cambiar o suspender la fluoxetina
unos días antes del parto, y emplear una droga alternativa durante el primer
mes de vida o en caso de prematuridad. No se recomienda el cambio a otro
antidepresivo si es preciso para la madre sostener el tratamiento con fluoxetina.
Este antidepresivo parece no ocasionar efectos adversos en el peso o en el
desarrollo neurológico del lactante ni a corto ni a largo plazo.

Sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram y fluvoxamina: son

fármacos con riesgo muy bajo y compatibles con la lactancia. Se excretan en
leche materna en cantidad clínicamente no significativa, y los niveles
plasmáticos en lactantes habitualmente son bajos. Puede haber síntomas
transitorios de discontinuación durante el período neonatal inmediato en recién
nacidos a término y en caso de prematuridad, pero no se detectaron
repercusiones clínicas en el desarrollo a corto ni a largo plazo. De todos modos,
entre estos antidepresivos se detectan algunas diferencias. La sertralina causa
menos galactorrea que los otros y es la droga más segura durante la lactancia.
El citalopram es seguro en la lactancia, pero pueden ser preferibles alternativas

86
con menos paso a la leche materna. Respecto de su enantiómero, el
escitalopram, existen reportes aislados de irritabilidad y de enterocolitis
necrotizante neonatal tras la exposición intrauterina. A causa de la menor
experiencia con fluvoxamina, puede ser preferible emplear otras alternativas
conocidas y más seguras durante el período neonatal y en caso de
prematuridad.

Ancianos
Son drogas seguras. El inicio del tratamiento se hace con dosis menores
y se las aumenta más lentamente que en los jóvenes, y en general se llega a
dosis más bajas. Pero como el índice terapéutico de estas drogas es muy alto, si
no hay respuesta y si el paciente tolera bien la medicación se puede intentar
llegar a la dosis habitual en jóvenes antes de descartar el fármaco. La respuesta
puede aparecer luego de 12 semanas de tratamiento. Con los ISRS se ha
reportado la aparición de alguna mejoría cognitiva en esta población. Como ya
se mencionó, hay reportes de fracturas óseas con el uso crónico de ISRS en esta
población, aunque este dato aún requiere ser más estudiado. Por los reportes
de hiponatremia ya mencionados, conviene monitorear los electrolitos séricos
al menos a las dos semanas de comenzado el tratamiento.

Niños
Los niños parecen ser más sensibles a la aparición de efectos adversos.

En pacientes menores de 18 años que tomaban paroxetina se

reportaron episodios de autolesiones y de conductas potencialmente suicidas
con una frecuencia 1,5 a 3,2 veces mayor que en la población de mayor edad en
comparación con el placebo; lo mismo parece aplicarse a otros ISRS, aunque la
fluoxetina podría ser más segura. Por lo tanto, en esta población, cuando se
utiliza un ISRS, por ejemplo para el tratamiento del TOC, debe realizarse un
seguimiento muy cercano, por parte del profesional tratante y del entorno del
paciente. El escitalopram está aprobado para el tratamiento de la depresión en
la población de 12 a 17 años, y la fluvoxamina para el TOC a partir de los 8 años.

Epilepsia
El riesgo de inducir convulsiones en pacientes sin predisposición es de 1
a 2:1000. Se recomienda ser cauteloso al utilizar ISRS en pacientes epilépticos.

Enfermedad hepática
Por precaución se recomienda disminuir la dosis de los ISRS al 50%.

87
Enfermedad renal
Por precaución se recomienda, en general, disminuir la dosis de los ISRS.
Con respecto a la paroxetina, si el clearance de creatinina está entre 10 y 50
ml/min se puede usar una dosis estándar, pero si el clearance es < 10 ml/min se
debe usar un 25% de la dosis.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE UN ISRS POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por un ATC: la fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina, al inhibir al
CYP2D6 pueden duplicar o triplicar los niveles plasmáticos de los ATC, sobre
todo los de amitriptilina, imipramina, desipramina y clorimipramina. Por este
motivo es necesario tener mucho cuidado. Sería conveniente dejar transcurrir
un lapso igual a 5 T1/2 del ISRS antes de introducir el ATC (recordar la larga T1/2
de la fluoxetina y su metabolito, que hace que sea necesario dejar transcurrir 28
días). Con la sertralina y el citalopram este riesgo es mucho menor, pero como
el citalopram aumenta en un 50% el nivel plasmático de la desipramina conviene
disminuir la dosis del citalopram antes de comenzar el nuevo antidepresivo, o
incluso realizar un lavado de 5 T1/2 del ISRS.

Por un IMAO o un IRMA: se recomienda un lavado de 2 semanas para

todos los ISRS antes de iniciar un IMAO, pero por los problemas que se han
registrado con la fluoxetina parece prudente dejar transcurrir 6 semanas.

Por trazodona u otro ISRS: podría realizarse una sustitución gradual,

aunque se debe estar atento a la aparición de efectos serotonérgicos.

Por mirtazapina o mianserina: no es de esperar la aparición de

problemas importantes.

Por un ISRSNA: puede realizarse una sustitución gradual, monitoreando

la aparición de efectos serotonérgicos.

Por bupropión: puede realizarse una sustitución gradual.

Por vilazodona y vortioxetina: como en asociación con ISRS pueden

aumentar los efectos adversos, se sugiere una sustitución gradual.

88
3) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE
NA (ISRNA)
REBOXETINA
NbN: inhibidor de la recaptación (NET). N-RI.

MECANISMO DE ACCIÓN
La reboxetina tiene una estructura química emparentada con la de la
fluoxetina, pero inhibe la recaptación I de NA (mecanismo similar al de la
desipramina), con muy poca acción sobre la recaptación de 5-HT o de DA.
Además, es un débil bloqueante de los receptores colinérgicos de tipo
nicotínico, aunque se desconoce la relación que esta acción pueda tener con el
efecto antidepresivo. A diferencia de los ATC (desipramina entre ellos), no tiene
afinidad por los receptores α, β, M o H1. En animales de experimentación se ha
visto que la administración aguda de ISRNA aumenta la concentración de NA en
la biofase y disminuye el firing de las neuronas noradrenérgicas del locus
coeruleus como consecuencia de la estimulación de receptores α2 presinápticos
ubicados en el cuerpo neuronal, que ejercen una retroalimentación negativa
sobre la frecuencia de descarga de la neurona. A diferencia de lo que sucede con
los ISRS, con la administración prolongada (2 a 3 semanas) estos receptores no
se subsensibilizan, y el firing de las neuronas noradrenérgicas no se normaliza.
Pero los autorreceptores α2 ubicados en el terminal presináptico sí se
subsensibilizan con el tiempo, lo que lleva a que se produzca un aumento en la
concentración de NA en el espacio sináptico. Este aumento genera, a nivel
postsináptico, una disminución de la actividad de receptores adrenérgicos β,
pero no induce una subsensibilización de los α. Aunque las drogas de este grupo
son selectivas para los transportadores de recaptación de NA, también tienen
impacto sobre la neurotransmisión 5-HT, ya que su administración prolongada
desensibiliza los receptores α2 ubicados en las terminales serotonérgicas. Estos
receptores, en condiciones normales, inhiben la liberación de 5-HT, y su
subsensibilización por la presencia de reboxetina termina produciendo un
aumento en la biodisponibilidad sináptica de 5-HT en el hipocampo. Si bien es
poco probable que el aumento del tono serotonérgico explique el efecto
antidepresivo de los ISRNA, podría tener una acción facilitadora del mismo.

A partir de los datos obtenidos en estudios con animales surgió la

hipótesis de que los antidepresivos que actúan favoreciendo la
neurotransmisión noradrenérgica podrían ser eficaces para aquellos pacientes
89
que presenten un teórico síndrome de deficiencia noradrenérgica, en quienes la
depresión estaría asociada a fatiga, apatía y trastornos cognitivos (sobre todo
alteraciones en la concentración, dificultad para enfocar y mantener la atención,
con lentitud en el procesamiento de la información, etc.). Es necesario que se
investigue al respecto para poder confirmar esta hipótesis en la práctica clínica,
y, si así fuera, podría suceder con los ISRNA algo similar a lo que sucedió con los
ISRS, que expandieron sus indicaciones mucho más allá de la depresión (ver
Indicaciones de los antidepresivos). En cuanto al efecto antidepresivo, para los
ISRNA la evidencia apunta hacia la proyección de las neuronas noradrenérgicas
del locus coeruleus hacia la corteza frontal como sustrato de este efecto
terapéutico, y los receptores implicados serían principalmente los β1
postsinápticos. Los efectos sobre la esfera cognitiva, si bien aún no están
establecidos, podrían estar mediados por las vías noradrenérgicas que van
desde el locus coeruleus hasta otras áreas de la corteza frontal, interviniendo
principalmente los receptores α2. Los efectos terapéuticos sobre la apatía, la
fatiga y el retardo psicomotor podrían estar mediados por la vía noradrenérgica
que va del locus coeruleus hacia la corteza límbica.

De manera similar a los ISRSNA, la reboxetina podría aumentar la

neurotransmisión DA en corteza prefrontal (ver Mecanismo de acción de los
ISRSNA).

La reboxetina ya no se comercializa en la Argentina.

FARMACOCINÉTICA
La reboxetina se absorbe rápido y bien por vía oral, presentando el pico
plasmático en 2 horas. La biodisponibilidad es del 60%, y no se modifica con los
alimentos. La unión a proteínas plasmáticas es del 97%. Se metaboliza
extensamente en el hígado, y se sabe que son vías importantes la dealquilación,
la hidroxilación y la conjugación con glucurónico. La principal isoenzima del
CYP450 que interviene es la 3A4. En dosis bajas la reboxetina no parece
interactuar con el CYP450, pero en dosis altas inhibe al CYP3A4 y al 2D6. La T1/2
de la reboxetina es de 13 horas, lo que pauta una administración en 2 tomas
diarias. La excreción es renal, y un 10% se excreta como droga activa.

EFECTOS ADVERSOS
De manera similar a lo que ocurre con los ISRS, para los ISRNA los efectos
adversos también pueden ser atribuidos a la estimulación aguda de
determinados receptores, en este caso noradrenérgicos (ver Tablas 2-1 y 2-2).
Además, es importante recordar que, dado que los sistemas simpático y
90
parasimpático a menudo desempeñan roles recíprocos en los órganos
periféricos, la estimulación de receptores noradrenérgicos en el sistema
simpático puede alterar este equilibrio y producir síntomas similares a los
anticolinérgicos, como sequedad bucal, constipación y retención urinaria. De
todas maneras, estos síntomas “seudo-anticolinérgicos” son más leves y de
menor duración que los verdaderos síntomas anticolinérgicos producidos por
bloqueo muscarínico.

Por lo tanto, los efectos adversos de la reboxetina más frecuentes, y

ligados con su mecanismo de acción son: sequedad bucal, constipación,
insomnio, congestión nasal, mareos, taquicardia, retención urinaria,
disminución de la libido y cefaleas. En algunos pacientes, que quizás tienen una
variante genética del transportador de NA (SCL6A2), puede producir
hipertensión arterial. Por otro lado, hay reportes de precipitación de manía, y
raramente puede causar un síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética (para la descripción de este cuadro, ver Efectos adversos de los
ISRS). No es cardiotóxica ni disminuye el umbral para las convulsiones. No es
frecuente el aumento de peso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con derivados de la ergotamina: aumenta el riesgo de producir
hipertensión arterial.
2. Con IMAO: es una combinación muy peligrosa, que debe evitarse.
3. Con ISRS: como el mecanismo de acción de la reboxetina no se
superpone con el de los ISRS, se propone combinarlos como estrategia
para aumentar la respuesta en pacientes que no responden a una sola
de las drogas.

Farmacocinéticas
1. Con inhibidores del CYP3A4 (antifúngicos, macrólidos, fluvoxamina,
fluoxetina y sertralina): es conveniente reducir la dosis de reboxetina.
2. Por inhibición del CYP2D6: la reboxetina aumenta los niveles
plasmáticos de ATC, atomoxetina y tioridazina (riesgo de arritmias).
3. Por inhibición del CYP3A4: la reboxetina puede aumentar los niveles
plasmáticos de simvastatina, atorvastatina y lorvastatina e incrementar
el riesgo de rabdomiólisis.

91
INTOXICACIÓN AGUDA
Se han reportado algunos casos de sobredosis de 52 mg sin efectos
serios.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se la debe utilizar con cuidado en pacientes con hipertrofia prostática,

glaucoma o con cardiopatías recientes.

FORMA DE USO
El rango de dosis es de 8 a 10 mg/día. Se comienza con 4 mg/día
(repartidos en dos tomas diarias), que luego de 1 semana se pueden aumentar
a 8 mg (repartidos en dos tomas). Si al cabo de 3 o 4 semanas de tratamiento se
ha obtenido solo una respuesta parcial, se puede aumentar a 10 mg/día.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia
No se dispone de datos, por lo tanto no se recomienda su uso.

Ancianos
Es necesario reducir la dosis. Se comienza con 2 mg 2 veces por día, que
luego de 3 semanas, si la respuesta es incompleta, se pueden aumentar a 6
mg/día.

Niños
No hay información sobre el uso de reboxetina en esta población.

Epilepsia
La reboxetina no disminuye el umbral para las convulsiones.

Enfermedad hepática o renal

En estos casos la concentración plasmática puede aumentar, por lo
tanto, se comienza con 2 mg 2 veces por día, que se pueden aumentar de
acuerdo a la tolerancia del paciente.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE REBOXETINA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por ATC: se puede ir haciendo una sustitución progresiva.

Por ISRS, vilazodona, vortioxetina o trazodona: se puede hacer una

sustitución progresiva.
92
 Por bupropión, mirtazapina o mianserina: se puede sustituir
progresivamente, monitoreando la aparición de efectos noradrenérgicos.

Por IMAO O IRMA: es necesario dejar transcurrir un lavado de 5 T1/2 de

la reboxetina antes de comenzar el otro antidepresivo.

ATOMOXETINA
NbN: inhibidor de la recaptación (NET). N-RI.

La atomoxetina carece de indicación como antidepresivo (está indicada

en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en
adultos y niños mayores de 6 años), aunque ocasionalmente, a pesar de esto, se
la utiliza como antidepresivo. Por su mecanismo de acción se la incluye en este
apartado.

MECANISMO DE ACCIÓN
La atomoxetina es un inhibidor altamente selectivo del transportador
presináptico de NA, con nula o muy poca afinidad por otros receptores
noradrenérgicos, o por transportadores o receptores de otros
neurotransmisores, con excepción de una débil afinidad por el transportador de
5-HT. De manera similar a los ISRSNA, puede aumentar la neurotransmisión DA
en corteza prefrontal (ver Mecanismo de acción de los ISRSNA). Se sugiere que
este mecanismo de acción puede mejorar las funciones cognitivas, regular la
atención y los niveles de actividad y de impulsividad sin riesgo de dependencia
y abuso. No parece tener actividad euforizante ni estimulante.

FARMACOCINÉTICA
La atomoxetina se absorbe rápidamente del tubo digestivo, alcanzando
el pico plasmático en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad es del 63%, pero existen
metabolizadores lentos (que genéticamente tienen una actividad menor del
CYP2D6) en quienes la biodisponibilidad aumenta hasta el 94%. La unión a
proteínas plasmáticas es del 98%; la T1/2 es de 4 a 5 horas para la atomoxetina
y de 6 a 8 horas para su metabolito activo 4-hidroxiatomoxetina, pero en los
metabolizadores lentos se extiende hasta 22 horas para la atomoxetina y 40
horas para el metabolito. Se biotransforma principalmente a través del CYP2D6
y también por el CYP2C19 a través de procesos de hidroxilación, oxidación y
desmetilación. La 4-hidroxiatomoxetina tiene la misma potencia que la
atomoxetina para inhibir al transportador de NA, pero su concentración en
plasma es más baja. En dosis terapéuticas altas la atomoxetina inhibe a las

93
isoenzimas 2D6 y 3A4 del CYP450, pero esto no parece originar interacciones
farmacológicas clínicamente significativas. Los productos del metabolismo se
glucuronizan y se eliminan principalmente por orina. La farmacocinética descrita
para los metabolizadores lentos es válida también para aquellos pacientes que
están tomando concomitantemente un fármaco inhibidor del CYP2D6 (ver
Interacciones).

EFECTOS ADVERSOS
Los más frecuentes son dolor abdominal alto, náuseas, vómitos,
disminución del apetito (con un período inicial de pérdida de peso seguido por
una aparente normalización), mareos, cefaleas, fatiga (especialmente en niños),
labilidad emocional, insomnio y rinitis. Menos frecuentemente aparecen
sedación, depresión, irritabilidad, temblor, sequedad bucal, constipación,
midriasis, retención urinaria, prurito y un aumento leve de la presión arterial y
del pulso, que se estabilizan en una meseta durante el tratamiento y se
normalizan luego de la discontinuación. También puede producir disfunción
sexual. La atomoxetina puede aumentar las enzimas hepáticas y la bilirrubina, y,
como se ha reportado la aparición de daño hepático severo, se debe suspender
su administración si aparece ictericia o evidencia de laboratorio de alteración
hepática. A los pacientes que sufren estos efectos adversos hepáticos no se les
debe volver a administrar atomoxetina. También, al igual que todos los
antidepresivos, puede inducir la aparición de manías o hipomanías y, raramente,
producir activación de ideación o conductas suicidas, sobre todo en pacientes
que tenían un trastorno bipolar no diagnosticado. La atomoxetina no produce
aumento de peso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con metilfenidato y anfetamina: posible potenciación de la hipertensión
y la taquicardia.
2. Con salbutamol: puede aumentar la frecuencia cardíaca y la presión
arterial.
3. Con IMAO: evitar la administración conjunta por el riesgo de
desencadenar una crisis adrenérgica.

Farmacocinéticas:
1. Con drogas que inhiben el CYP2D6 (quinidina, paroxetina, fluoxetina):
pueden aumentar el nivel plasmático de la atomoxetina.

94
INTOXICACIÓN AGUDA
No se han reportado casos fatales con sobredosis de atomoxetina sola.
Los síntomas fueron sedación, agitación, hiperactividad, síntomas
gastrointestinales y alteraciones conductuales.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se debe tener precaución para administrarla a pacientes con

hipertensión arterial, taquicardia, enfermedad cardiovascular o accidente
cerebrovascular. También se debe ser cauto al administrarla a pacientes con
hipotensión.

Por lo ya mencionado, se debe usar con cuidado en pacientes con

disfunción hepática. Si aparece alguna alteración hepática por atomoxetina y se
retira la droga, luego no se la debe volver a utilizar en ese paciente.

Se debe usar con cuidado en pacientes con retención urinaria o

hipertrofia prostática benigna.

Está contraindicada en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado y en

los que tienen hipersensibilidad al fármaco.

En niños con anormalidades cardíacas estructurales u otras

enfermedades serias del corazón se ha reportado un aumento del riesgo de
muerte súbita, por lo que no se la debe utilizar en pacientes con alteraciones
estructurales de este órgano.

En los niños tratados con atomoxetina se deben monitorear

estrechamente el peso y la altura y se debe discontinuar la droga en caso que
los parámetros de crecimiento no evolucionen acorde a las pautas por edad.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Hasta la fecha no hay evidencia de que exista, por lo que no es
imprescindible realizar un retiro gradual del fármaco.

FORMA DE USO
Para su uso en el tratamiento del trastorno por déficit de atención en
adultos y niños de más de 70 kg de peso se comienza con una dosis total de 40
mg y luego de 7 días se la aumenta a 80 mg/día, administrados en una toma
única matinal o repartidos en una toma matinal y otra vespertina (pese a su T1/2
de 4 a 5 horas se la puede administrar en una sola toma, pero pueden aparecer
95
más efectos adversos gastrointestinales). La atomoxetina se puede tomar con o
sin las comidas. Si luego de 2 a 4 semanas aún no se obtuvo la mejoría, se puede
incrementar hasta un máximo de 100 mg/día. El paciente debe estar advertido
de que el efecto terapéutico puede tardar en aparecer, pero si en 6 a 8 semanas
no se alcanzó la respuesta buscada, probablemente no se la alcanzará. Si se
obtiene respuesta, la necesidad de continuar se debe reevaluar periódicamente.
Como ya se mencionó, no se ha establecido la eficacia y por lo tanto tampoco la
dosificación de la atomoxetina en depresión. Pero se propone una eventual
dosis de 40 a 120 mg/día, sola o combinada con un ISRS. La atomoxetina no
parece poseer potencial de abuso.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se desconocen sus efectos sobre el embarazo en humanos (categoría C
de la FDA), y la droga debe ser discontinuada si la paciente planea quedar
embarazada.

Lactancia
Se la considera una droga de riesgo alto. Aunque la atomoxetina
presenta una alta fijación a proteínas plasmáticas y, presumiblemente, un bajo
pasaje a la leche materna, debido a la escasez de datos se recomienda el uso de
alternativas más seguras.

Ancianos
La seguridad y eficacia de la atomoxetina no han sido evaluadas en esta
población.

Niños
La farmacocinética de la atomoxetina en los niños es similar a la de los
adultos. En niños mayores de 6 años y adolescentes está aprobada para el
tratamiento del trastorno por déficit de atención.

En niños de hasta 70 kg de peso se comienza con 0,5 mg/kg/día; luego

de una semana se aumenta a 1,2 mg/kg/día en una sola toma matinal o
repartidos en toma matinal y vespertina. La dosis máxima será de 1,4 mg/kg/día
o 100 mg/día (lo que sea menor). En adolescentes que pesen más de 70 kg se
utilizará la dosificación de adultos. No se debe utilizar en niños con alteraciones
cardíacas estructurales u otras alteraciones cardíacas serias.

96
Epilepsia
No parece ser necesario tomar precauciones especiales.

Enfermedad hepática
En pacientes con disfunción hepática moderada se debe reducir la dosis
al 50%, y si la disfunción es severa, al 25%.

Enfermedad renal
No es necesario modificar la dosis.

4) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE

5-HT Y NA (ISRSNA)
Se incluyen en este grupo cuatro drogas: la venlafaxina, la
desvenlafaxina, el milnacipram y la duloxetina.

GENERALIDADES SOBRE EL MECANISMO DE ACCIÓN

Estos cuatro fármacos inhiben de manera selectiva la recaptación
presináptica de 5-HT y de NA, lo que lleva a un aumento de la concentración de
ambos neurotransmisores en el espacio sináptico. La venlafaxina actúa, además,
como un débil antagonista de los receptores colinérgicos nicotínicos. En
animales de experimentación se ha observado que, en el caso de la venlafaxina
y de la duloxetina, sus potencias para inhibir de manera aguda el firing de las
neuronas tanto serotonérgicas como noradrenérgicas no disminuyen cuando se
lesiona alguno de los dos tipos neuronales. Estos resultados abonarían la
hipótesis de que los principales determinantes de la disponibilidad sináptica de
estos neurotransmisores son los transportadores de recaptación. Pero cuando
se lesionan neuronas noradrenérgicas, el milnacipram pierde su acción
inhibitoria sobre el firing serotonérgico, lo que podría indicar que este fármaco
es un modulador mucho más potente de la actividad neuronal noradrenérgica
que de la serotonérgica. La administración prolongada de venlafaxina y de
duloxetina produce cambios adaptativos similares a los que se observan con los
ISRS y con los ISRNA. La venlafaxina, la desvenlafaxina, el milnacipram y la
duloxetina demostraron producir una regulación cuesta abajo de los receptores
β más rápidamente que los ISRS, y esto podría asociarse con un comienzo de la
acción antidepresiva más rápido (ver Latencia de los antidepresivos para el
tratamiento de un episodio depresivo mayor).

97
 A pesar de que a los ISRSNA comúnmente se los categoriza como
antidepresivos “duales” (mecanismo de acción serotonérgico-noradrenérgico),
en realidad tienen una tercera acción sobre la DA en la corteza prefrontal (no en
otros lugares del cerebro). Como no inhiben al transportador de DA no son
antidepresivos de “triple acción”, sino que podrían ser considerados de “doble
acción y media”. Este tercer mecanismo, el de estimular la neurotransmisión DA
en un área del cerebro que se asocia con varios síntomas de la depresión, podría
aportarles una ventaja teórica. La explicación de este fenómeno podría ser que
en la corteza prefrontal (CPF) el transportador de NA y el de 5-HT están
presentes en una abundante cantidad de terminales nerviosas, pero hay muy
pocos transportadores de DA. Por eso, una vez que se libera DA, está libre para
alejarse e interactuar con receptores no solo en su propia sinapsis, sino también
a distancia, quizás aumentando la capacidad de la DA para regular la cognición
dentro de su radio de difusión. Por lo tanto, en la CPF la acción de la DA no es
finalizada por el transportador de DA sino por otros mecanismos, como por
ejemplo el transportador de NA, que tiene mayor afinidad por la DA que por la
NA, y que es inhibido por estos antidepresivos.

VENLAFAXINA
NbN: inhibidor de la recaptación (SERT y NET). SN-RI.

MECANISMO DE ACCIÓN
La venlafaxina es una feniletilamina que, a dosis bajas (en general,
menos de 150 mg/día, ver Forma de uso de la venlafaxina), produce una
inhibición selectiva de la recaptación I de 5-HT (al igual que los ISRS), y a dosis
moderadas inhibe también la recaptación I de NA. Así, en estas dosis, la
venlafaxina tiene un mecanismo de acción similar al de los ATC aminas terciarias,
con la diferencia de que no bloquea los receptores α1 H1 o M1. En dosis altas se
produce también el aumento del efecto dopaminérgico ya mencionado.
También se ha encontrado que la venlafaxina es un bloqueante débil de los
receptores colinérgicos nicotínicos, pero se desconoce la vinculación de esta
acción con el efecto antidepresivo.

FARMACOCINÉTICA
La absorción por vía oral es buena y no es influenciada por las comidas.
Existe una forma de liberación retardada (XR) cuya absorción es lenta (9 a 21
hs). En la forma de liberación inmediata el pico plasmático aparece en 1 a 3
horas para la venlafaxina y en 2 a 6 horas para su metabolito activo O-
desmetilvenlafaxina (ODV). La ODV es la desvenlafaxina, que también se
98
comercializa como antidepresivo (ver más adelante). En la forma de liberación
lenta el pico aparece en 6 horas para la droga madre y en 8,8 horas para el
metabolito. La unión a proteínas plasmáticas es baja, alrededor del 35% para
ambas moléculas. Se metaboliza en el hígado a través del CYP450,
principalmente por la isoenzima 206 dando origen a la ODV, y por el CYP3A4
originando un metabolito inactivo, la N-desmetilvenlafaxina. La ODV se
metaboliza por el CYP3A4. La venlafaxina y la ODV son débiles inhibidoras de
varias isoenzimas del CYP450, pero no parecen tener interacciones significativas
a ese nivel. La T1/2 es de 3 a 7 horas para la venlafaxina y de 9 a 13 horas para
la ODV. La excreción se realiza principalmente por orina.

En las tablas 2-13 y 2-14 se resumen algunas características

farmacocinéticas de la venlafaxina de liberación inmediata, de liberación
retardada (XR) y de la O-desmetilvenlafaxina (ODV).

Tabla 2-13: Comparación de algunos parámetros farmacocinéticos de

venlafaxina de liberación inmediata y retardada.

Tabla 2-14: Comparación de algunos parámetros farmacocinéticos de

venlafaxina y su metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV).

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos de esta droga suelen ser dosis-dependientes.
Muchos de los que se describirán son producto de la inhibición de la recaptación
I de 5-HT, y otros de la inhibición de la recaptación I de NA (ver Tablas 2-1 y 2-2,
y también Efectos adversos de los ISRS y de los ISRNA). La manera de intentar
corregir los efectos adversos que deriven de la inhibición de la recaptación I de
5-HT es la misma que se ha descrito para los efectos adversos de los ISRS. La

99
presentación de liberación retardada produce menos efectos colaterales,
especialmente menos náuseas.

Sobre el SNC
Puede aparecer sedación o insomnio (con disminución del sueño REM y
aparición de pesadillas), cefaleas, nerviosismo, agitación, astenia, vértigo,
dificultad para concentrarse y, con dosis altas, disminución de la memoria. El
riesgo de viraje a la manía es bajo (0,5%), lo mismo que el de convulsiones
(0,3%).

Gastrointestinales
Se pueden producir náuseas (muy frecuentes al inicio del tratamiento)
y anorexia (ambas por inhibición de la recaptación I de 5-HT), sequedad bucal y
constipación (por inhibición de la recaptación I de NA). Hay reportes de
elevación de enzimas hepáticas, hepatitis, aumento de la bilirrubina e ictericia.

Cardiovasculares
Puede aparecer un aumento leve pero sostenido de la presión arterial
diastólica, que se presenta en el 3% de los pacientes que reciben menos de 100
mg/día de venlafaxina, en el 7% de los que toman 150 a 200 mg/día y en
aproximadamente el 13% de los que reciben más de 300 mg/día de la forma de
liberación inmediata y 3 a 4% si es de liberación extendida. Como este efecto
está en relación con la dosis, se piensa que los pacientes que lo presentan
podrían tener una disminución de la actividad del CYP2D6. La venlafaxina
también puede producir taquicardia (en un 2% de los pacientes la frecuencia
cardíaca aumenta 4 latidos por minuto). En algunos casos raros puede producir
hipotensión arterial. La prolongación del intervalo QTc con venlafaxina sigue
siendo un tema de preocupación. Si bien en dosis terapéuticas en pacientes
adultos sin enfermedad cardíaca previa parece no tener relevancia clínica
significativa, puede aparecer en casos de dosis supraterapéuticas.

Sexuales
Son similares a los descritos para los ISRS, y se observan en el 30% de
los pacientes.

Otros efectos adversos

Puede producir sudoración excesiva, riesgo de sangrado cuando se la
asocia con AINEs, e hiponatremia. Se ha reportado un modesto aumento del
colesterol plasmático. Como resultado de la inhibición de la recaptación I de NA
pueden aparecer sudoración (en más del 10% de los pacientes), retención

100
urinaria y aumento de la presión intraocular (en pacientes con glaucoma de
ángulo cerrado). Hubo reportes de síndromes de Stevens-Johnson. Se considera
que la venlafaxina no produce aumento de peso, aunque se han reportado
algunos casos de ganancia ponderal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con anticolinérgicos: pueden potenciarse los efectos.
2. Con IMAO: con los irreversibles existe el riesgo de síndrome
serotonérgico y de crisis hipertensivas, por lo que se debe evitar la
asociación (ver Interacción de ATC con ISRS). Con respecto a los MAO
reversibles no existen datos, por lo que se considera prudente también
evitar el uso conjunto.
3. Con ISRS, mirtazapina, trazodona, litio y metoclopramida: puede
producirse un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS).
4. Con zolpidem: se ha reportado la aparición de síndrome confusional y
alucinaciones.
5. Con antibióticos: la linezolida es levemente inhibidora de la
monoaminooxidasa, por lo que puede aumentar los efectos
serotonérgicos y noradrenérgicos de la venlafaxina.
6. Con AINEs y con anticoagulantes: puede aumentar el riesgo de
sangrado.
7. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y
mitigar los efectos adversos sexuales.
8. Con opioides: puede producirse un síndrome serotonérgico (con
meperidina y tramadol) y disminución del umbral convulsivo (con
tramadol).
9. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por
inhibición de la MAO.

Farmacocinéticas
1. Con cimetidina: la cimetidina disminuye el efecto de primer paso de la
venlafaxina y aumenta el pico plasmático en un 60%. No se afecta la
ODV.
2. Con antirretrovirales: se ha descrito una moderada disminución en el
clearance de venlafaxina con el ritonavir, el atazanavir, el darunavir y el
fosamprenavir (inhibidores de la proteasa), y el cobicistat (intensificador
farmacocinético). El efavirenz (inhibidor no competitivo de la
101
 transcriptasa inversa) disminuye los niveles plasmáticos de venlafaxina.
La venlafaxina induce a la glicoproteína P (P-gp) y disminuye los niveles
plasmáticos del maraviroc (antagonista de CCR5).
3. Con antiarrítmicos tipo 1c: la propafenona y la flecainida pueden elevar
el nivel plasmático de la venlafaxina por inhibición del CYP2D6.
4. Con bupropión: puede triplicarse el nivel plasmático de la venlafaxina
por inhibición del CYP2D6, y disminuir la concentración de la ODV.
5. Con haloperidol: aumenta el pico plasmático y el AUC del antipsicótico.
6. Con risperidona: disminuye un 20% el clearance y aumenta un 32% el
área bajo la curva de la risperidona.
7. Con clozapina: aumentan los niveles plasmáticos de la venlafaxina y de
la clozapina por inhibición del CYP2D6 y del CYP3A4.
8. Con propranolol: compiten por el CYP2D6 y aumenta la concentración
plasmática de la venlafaxina.
9. Con ISRS que inhiben el CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina): puede
aumentar el nivel plasmático de venlafaxina y disminuir el de
desvenlafaxina, con aumento del efecto serotonérgico y disminución del
noradrenérgico (ver Mecanismo de acción de la venlafaxina), y aumento
de la presión arterial.
10. Con ATC: la venlafaxina aumenta en un 40% el AUC de la imipramina,
reduce un 20% el clearance de la desipramina y posiblemente también
inhibe el metabolismo de la trimipramina.
11. Con antihistamínicos (difenhidramina): aumenta el nivel plasmático de
venlafaxina por inhibición del CYP2D6.

INTOXICACIÓN AGUDA
Puede ser letal. Podrían no aparecer síntomas, o se pueden observar
vómitos y un exceso de estimulación noradrenérgica con taquicardia, arritmias
cardíacas, prolongación del QTc, disminución del nivel de conciencia y
convulsiones. Más tardíamente puede aparecer rabdomiólisis o un síndrome
serotonérgico (para su descripción, ver Interacción de ATC con ISRS). El
tratamiento es sintomático.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Es conveniente realizar un control de la presión arterial antes de iniciar

el tratamiento, y luego de manera periódica. Se debe ser cuidadoso en su
administración a pacientes hipertensos.

102
 Se debe advertir al paciente que si se saltea una toma no debe intentar
sumarla a la toma siguiente.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Se puede producir luego de la suspensión brusca de un tratamiento
prolongado o de la reducción drástica de la dosis. En general aparece entre 8 y
16 horas luego de la interrupción y puede durar hasta 8 días. Los síntomas más
frecuentes son náuseas, mareos, astenia, cefaleas, insomnio, tinnitus,
nerviosismo, confusión, pesadillas, alucinaciones auditivas, escalofríos, diarreas
y calambres. Con la venlafaxina de liberación común se han reportado casos de
aparición de síntomas de discontinuación entre dosis. Se han reportado casos
de aparición de manía luego del retiro de venlafaxina, a pesar de un adecuado
tratamiento estabilizador del ánimo. Para evitar el síndrome de discontinuación
se debe disminuir lentamente el antidepresivo a lo largo de 4 semanas (algunos
autores sugieren hasta 6 semanas). Estas precauciones son válidas también
cuando se utiliza la preparación XR.

Para algunos pacientes que tienen graves problemas para discontinuar

la venlafaxina y necesitan suspenderla a lo largo de meses, una posibilidad es
reducir la dosis un 1% cada 3 días desintegrando el comprimido o la cápsula y
disolviéndolo en 100 ml de jugo de frutas, desechando 1 ml de la mezcla los 3
primeros días, 2 ml los 3 días siguientes, y así sucesivamente. Otra posibilidad
es agregar un ISRS de T1/2 larga como fluoxetina (10 o 20 mg) antes de empezar
a discontinuar la venlafaxina. Luego ir retirando la venlafaxina mientras se
continúa tomando la fluoxetina, y solo después discontinuar la fluoxetina.

También podría ayudar el agregado de ondansetrón en una dosis de 8 a

12 mg/ día durante 10 días a lo largo del período de discontinuación.

FORMA DE USO
La dosis habitual es de 75 a 225 mg/día, aunque algunos pacientes
requirieron hasta 450 mg/día. Debido a su corta T1/2 la venlafaxina debe
administrarse en 2 o 3 tomas diarias. Se comienza con 37,5 mg una o dos veces
por día, y luego de una semana se puede ir aumentando no más de 75 mg cada
4 días (siempre en dosis repartidas). La presentación XR se administra en una
sola toma diaria. Aunque la forma XR se comercializa para usarla en dosis de
hasta 225 mg/día, no habría razones farmacológicas para no utilizarla en las
dosis más altas. Hay que recordar que a dosis bajas (inferiores a 150 mg/día) la
venlafaxina se comporta como un ISRS, y a dosis altas se agrega la inhibición de
la recaptación I de NA, lo que la convierte en un antidepresivo dual y aumenta
103
su eficacia (ver Eficacia de los antidepresivos para el tratamiento de un episodio
depresivo mayor). En realidad, lo que parece que sucede es que, como ya se
mencionó (ver Farmacocinética de la venlafaxina), este antidepresivo es
sustrato del CYP2D6, que la convierte en su metabolito activo desvenlafaxina.
La desvenlafaxina tiene mayor afinidad para inhibir el transportador de NA en
relación al transportador de 5-HT que la venlafaxina. Luego de la administración
de venlafaxina, sus niveles plasmáticos son aproximadamente la mitad que los
de desvenlafaxina. Sin embargo, esto es altamente variable, y depende de si el
paciente está tomando otro fármaco que es inhibidor del CYP450, lo que
desplaza la curva de los niveles plasmáticos normales hacia más venlafaxina y
menos desvenlafaxina, también reduciendo la cantidad relativa de inhibición del
transportador de NA. La variabilidad en los niveles plasmáticos de venlafaxina
versus desvenlafaxina también se deben a polimorfismos genéticos para el
CYP2D6, de manera que los metabolizadores pobres tendrán la relación
desplazada hacia más venlafaxina y menos desvenlafaxina y, por lo tanto, menos
inhibición relativa del transportador de NA con respecto al transportador de 5-
HT. Como resultado de estas consideraciones, cuánta inhibición del
transportador de NA se producirá con una dosis dada de venlafaxina resulta
bastante poco predecible. Por eso, el cálculo de a partir de qué dosis la
venlafaxina comienza a dejar de comportarse como un ISRS para comenzar a
inhibir también la recaptación de NA es aproximado y variable para cada
paciente y situación.

De la misma manera, también la latencia de respuesta parece estar

relacionada con la dosis, ya que, en un estudio en animales, con dosis de hasta
150 mg/día la latencia fue de 2 a 4 semanas, pero pareció disminuir a 1 semana
(o menos) en dosis de alrededor de 300 mg/día (ver Latencia de los
antidepresivos para el tratamiento de un episodio depresivo mayor).

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Los estudios en animales muestran una disminución en el peso de las
crías. Hasta ahora no se han reportado efectos teratogénicos en humanos, pero
no se aconseja su uso. Los recién nacidos expuestos a la venlafaxina durante el
tercer trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones al momento del
parto, como por ejemplo distrés respiratorio, trastornos en la alimentación,
agitación, irritabilidad y convulsiones.

104
Lactancia
Se la considera una droga con riesgo muy bajo para la lactancia. Se
excreta en leche materna en cantidad clínicamente no significativa. Los niveles
plasmáticos en el lactante son detectables, pero no parecen provocar
consecuencias clínicas. La venlafaxina no parece producir efectos adversos
sobre el desarrollo psicomotor ni físico del lactante ni a corto ni a largo plazo.
Puede producir galactorrea.

Ancianos
A pesar de que se observa una disminución del clearance del 15%
(posiblemente por disminución de la función renal), no parece ser necesario
disminuir la dosis en ancianos sanos. En esta población parecen ser más
frecuentes la hipotensión ortostática y la prolongación del intervalo QTc aun en
dosis terapéuticas.

Niños
No se ha demostrado eficacia antidepresiva en menores de 18 años; sí
hay datos que sugieren eficacia en el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, pero puede producir activación conductual y empeoramiento de
la hiperactividad. Se ha recomendado, entonces, no utilizar venlafaxina en
pacientes pediátricos debido a que no se ha comprobado su eficacia y a la
preocupación respecto al aumento de la hostilidad y la ideación suicida (con una
tasa del 2% en comparación del 1% con el placebo).

Epilepsia
Es muy bajo el riesgo de que la venlafaxina produzca convulsiones
(0,3%).

Enfermedad hepática
El clearance de la venlafaxina se encuentra disminuido en un 50%, por
lo cual esa es la reducción que debe hacerse en la dosis. No se recomienda
utilizarla en la insuficiencia hepática.

Enfermedad renal
Alrededor del 10% de la venlafaxina y el 30% de la ODV se eliminan
activas por orina. Por eso en la insuficiencia renal leve o moderada (FG 10 a 30
ml/min) el clearance de la venlafaxina se encuentra disminuido en un 35%, por
lo que se debería realizar una disminución de la dosis del 25 o del 50%
respectivamente. Para el paciente en diálisis se aconseja administrar una única
toma diaria con una dosis reducida al 50% y separada de la diálisis.
105
PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE VENLAFAXINA POR OTRO
ANTIDEPRESIVO
Por un ATC: no es de esperar problemas importantes si se realiza una
sustitución gradual.

Por un IMAO o un IRMA: por el riesgo de síndrome serotonérgico (para

su descripción ver Interacción de ATC con ISRS) se deben dejar transcurrir 3 a 7
días sin venlafaxina antes de iniciar el IMAO o el IRMA.

Por un ISRS, vilazodona, vortioxetina o trazodona: se puede realizar una

sustitución gradual, observando cuidadosamente al paciente por si aparecen
síntomas serotonérgicos.

Por mirtazapina o mianserina: no es de esperar que aparezcan

problemas.

Por bupropión: se puede realizar una sustitución gradual, monitoreando

la aparición de efectos noradrenérgicos.

MILNACIPRAM
NbN: inhibidor de la recaptación (NET y SERT). SN-RI.

MECANISMO DE ACCIÓN
Es un derivado ciclopropano que inhibe la recaptación I de 5-HT y de NA,
y no tiene afinidad por los receptores α1, H1, M o dopaminérgicos ni sobre
canales iónicos. A la inversa de la venlafaxina, parece tener mayor potencia para
inhibir el transportador de NA que el de 5-HT, por lo que, para funcionar como
un ISRSNA, debe ser también utilizado en dosis altas. En altas dosis, el
milnacipram podría también producir una débil inhibición no competitiva del
receptor glutamatérgico NMDA.

FARMACOCINÉTICA
La absorción por vía oral es buena, con una biodisponibilidad del 85% y
no se modifica con los alimentos. El pico plasmático se alcanza en 2 horas.
Presenta una baja unión a proteínas plasmáticas (13%), y se metaboliza en el
hígado (en una cantidad limitada) principalmente por conjugación con
glucurónico. No interactúa con el CYP450 y no tiene metabolitos activos. La T1/2
es de 8 horas. Se elimina por orina, en un 50 a un 60% como droga activa y el
resto como metabolitos glucuronizados.

106
EFECTOS ADVERSOS
Al igual que la venlafaxina, los efectos adversos son derivados
principalmente de la inhibición de la recaptación I de 5-HT (ver Efectos adversos
de los ISRS) y de NA (ver Efectos adversos de la reboxetina, y también Tablas 2-
1 y 2-2).

Sobre el SNC
Los más frecuentes son cefaleas, vértigo, ansiedad, sedación, temblor e
insomnio.

Gastrointestinales
No tan frecuentemente se pueden observar náuseas, vómitos, diarrea o
constipación, disminución del apetito, sequedad bucal. Hubo casos de aumento
de las enzimas hepáticas y reportes de daño hepático severo, por lo que se la
debe discontinuar si el paciente desarrolla ictericia u otra evidencia de
disfunción hepática.

Cardiovasculares
Al igual que la venlafaxina, puede aumentar la presión arterial, por lo
que es conveniente controlarla. También pueden aparecer palpitaciones.

Sexuales
Puede presentarse disfunción sexual.

Otros efectos adversos

Se puede ver disuria (que es dosis-dependiente, y más frecuente en el
hombre). Se la puede combatir con algún bloqueante a, como la tamsulosina.
Puede aparecer también un síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética. El milnacipram no produce aumento de peso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: con los irreversibles existe el riesgo de síndrome
serotonérgico y de crisis hipertensivas, por lo que se debe evitar la
asociación (ver Interacción de ATC con ISRS). Con respecto a los MAO
reversibles no existen datos, por lo que se considera prudente también
evitar el uso conjunto.
2. Con ISRS: puede producirse un síndrome serotonérgico (ver Interacción
de ATC con ISRS).

107
 3. Con agonistas 5-HT (sumatriptán): se contraindica la asociación por el
riesgo de hipertensión y vasoconstricción de las arterias coronarias.
4. Con litio: esta asociación debe hacerse con cuidado, monitoreando la
aparición de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS).
5. Con IMAO B y con drogas simpaticomiméticas: se contraindican estas
asociaciones debido al riesgo de hipertensión paroxística con posible
aparición de arritmias cardíacas.
6. Con digitálicos: existe el riesgo de que se potencien los efectos
hemodinámicos, sobre todo cuando la administración es parenteral.
7. Con clonidina: se antagoniza el efecto antihipertensivo.
8. Con AINEs y con anticoagulantes: puede aumentar el riesgo de
sangrado.
9. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y
mitigar los efectos adversos sexuales.
10. Con antibióticos: la linezolida es levemente inhibidora de la
monoaminooxidasa, por lo que puede aumentar los efectos
serotonérgicos y noradrenérgicos del milnacipram.
11. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por
inhibición de la MAO.
12. Con anticolinérgicos: pueden potenciarse los efectos.
13. Con anticoagulantes: aumenta el riesgo de sangrado.

Farmacocinéticas
1. Con carbamazepina: este antiepiléptico disminuye en un 20% el nivel
plasmático del milnacipram.
2. Con levomepromazina: el nivel plasmático del milnacipram aumenta en
un 20%.

INTOXICACIÓN AGUDA
Se ha reportado la aparición de síntomas como náuseas, vómitos,
hipersudoración, apneas, hipertensión y taquicardia, pero no muertes. El efecto
emético de las altas dosis de milnacipram podría contribuir a que la sobredosis
produzca pocos efectos adversos letales.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se debe administrar con cuidado a pacientes con hipertrofia prostática

u otra obstrucción para la evacuación vesical, y a pacientes con hipertensión
108
arterial o enfermedades cardíacas graves. Por la posibilidad de generar
trastornos hepáticos (ver Efectos adversos) no debe indicarse en pacientes
alcohólicos o con evidencia de enfermedad hepática crónica.

No utilizar cuando hay glaucoma de ángulo estrecho.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Por el momento no se lo ha detectado. De todos modos, es prudente
discontinuarlo lentamente.

FORMA DE USO
El rango de dosis es de 25 a 200 mg/día administrados en dos dosis
divididas, pero habitualmente se utilizan 100 mg/día. Se comienza
administrando 12,5 mg una vez por día, luego 25 mg/día el segundo día y se
aumenta a 50 mg/día al cuarto día, alcanzando los 100 mg/día al séptimo día.
Los pacientes con cuadros de agitación o ansiedad pueden requerir una
titulación más lenta de la dosis. Se toma preferentemente con las comidas.
Algunos autores sugieren que para este antidepresivo, al igual que para otros
duales, se podría ver un comienzo de acción más rápido que con los ATC o con
los ISRS.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
No ha producido teratogénesis en animales, y aún no hay experiencia
en humanos, por lo que se desaconseja su uso durante el embarazo,
especialmente durante el primer trimestre.

Lactancia
Se considera al milnacipram como una droga con riesgo alto para la
lactancia. Por lo tanto, se recomienda el empleo de una alternativa conocida
más segura.

Ancianos
Si la función renal es normal, no es necesario realizar un ajuste de la
dosis.

Niños
Está contraindicada en menores de 15 años.

109
Enfermedad hepática
Conviene evitar su uso en caso de enfermedad hepática crónica (ver
Precauciones y contraindicaciones).

Enfermedad renal
Debido a que se excreta por orina en un alto porcentaje como droga
activa, sí es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal (Tabla 2-
15).

Tabla 2-15: Dosificación del milnacipram en caso de insuficiencia renal.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE MILNACIPRAM POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por IMAO selectivos, IMAO no selectivos e ISRS: se debe dejar transcurrir
al menos una semana entre el fin del tratamiento con milnacipram y el inicio del
otro antidepresivo.

Con el resto de los antidepresivos: no se dispone de datos, pero se

supone que se pueden hacer las mismas consideraciones que se describieron
para venlafaxina.

DULOXETINA
NbN: inhibidor de la recaptación (SERT y NET). SN-RI.

MECANISMO DE ACCIÓN
La duloxetina produce una inhibición selectiva de la recaptación I de NA
y 5-HT, desde las dosis más bajas y sin manifestar afinidad por otros receptores.
En dosis altas inhibe la recaptación I de dopamina.

FARMACOCINÉTICA
La duloxetina tiene una buena absorción por vía oral, alcanza su
concentración plasmática máxima en 6 horas. Se la puede administrar con
comida o sin ella, aunque la presencia de comida retrasa la aparición del pico

110
plasmático en 6 a 10 horas y disminuye en un 10% el área bajo la curva. En los
fumadores la biodisponibilidad disminuye un 30%, pero no es necesario
modificar la dosis. La T1/2 de la duloxetina es de alrededor de 12 horas y su
unión a proteínas plasmáticas es alta, superior al 90%. Se metaboliza
extensamente en el hígado a través de los CYP1A2 y 2D6, y es inhibidora
moderada del 2D6 (con una potencia intermedia entre la de la paroxetina y la
de la sertralina). Se degrada a numerosos metabolitos que se conjugan y se
excretan principalmente por orina. Los principales metabolitos en plasma son
glucurónidos conjugados de 4-hidroxi duloxetina (M6), 6-hidroxi 5-metoxi
duloxetina (M10), 4, 6-dihidroxi duloxetina (M9), y un sulfato conjugado de 5-
hidroxi- 6-metoxi duloxetina (M7). Los principales metabolitos no son activos.
La excreción se realiza principalmente por orina (80%), y el resto por heces.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
Se han reportado tanto sedación como insomnio; también disrupción
del ciclo del sueño, disminución del sueño REM y sueños vívidos. Son bastante
frecuentes las cefaleas, la astenia, la fatiga y la dificultad para concentrarse.
También se pueden ver nerviosismo, agitación, hostilidad e impulsos suicidas. El
riesgo de viraje a manía o hipomanía parece ser bajo (0,1%), lo mismo que el
riesgo de convulsiones (que no fue evaluado específicamente, pero en los
estudios clínicos se las observó en aproximadamente el 0,1% de los pacientes).
Pueden producirse síntomas extrapiramidales.

Anticolinérgicos
Al igual que sucede con todos los antidepresivos noradrenérgicos, están
mediados por la inhibición de la recaptación de NA, y se puede encontrar, entre
otros, sequedad bucal, constipación, retención urinaria y aumento de la presión
ocular en glaucoma de ángulo cerrado.

Cardiovasculares
Puede aparecer hipertensión arterial leve (2 mm Hg para la sistólica y
0,5 mm Hg para la diastólica) y sostenida, que parece ser independiente de la
dosis y de poca significación clínica. También puede verse taquicardia (aumento
de 2 a 4 latidos por minuto), más frecuentemente en ancianos. Hubo reportes
de mareo e hipotensión. No hay reportes de prolongación del intervalo QTc por
duloxetina.

111
Digestivos
Son frecuentes las náuseas (22 al 43% de pacientes), sobre todo al
comienzo del tratamiento, y también pueden presentarse diarrea y aumento o
disminución del apetito. Se puede producir un aumento de las transaminasas
hepáticas que generalmente no supera el triple, pero hubo reportes de hepatitis
e ictericia colestática; en algunos de ellos se indica que los pacientes con
enfermedad hepática preexistente pueden tener más riesgo de sufrir daño
hepático. Se han reportado algunos casos de daño hepático severo, e incluso un
caso de insuficiencia hepática fulminante.

Sexuales
Son similares a los descritos para los ISRS.

Otros efectos adversos

Puede producir sudoración. También reacciones dermatológicas severas
(eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson). La duloxetina no produce
aumento de peso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con anticolinérgicos: se potencian los efectos.
2. Con antibióticos: la linezolida tiene un leve efecto IMAO, por lo que hay
que monitorear por si aumentan los efectos serotonérgicos y/o
noradrenérgicos.
3. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por
inhibición de la MAO.
4. Con IMAO: con los irreversibles se debe evitar la asociación, por riesgo
de crisis hipertensiva y síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC
con ISRS). No hay datos sobre la seguridad de administrarla
conjuntamente con IMAO reversibles, por lo que también conviene
evitar la asociación. Antes de empezar a usar un IMAO es necesario
suspender la duloxetina y efectuar un lavado durante 14 días.
5. Con ISRS: puede producirse un síndrome serotonérgico (ver Interacción
de ATC con ISRS).
6. Con AINEs y anticoagulantes: puede aumentar el riesgo de sangrado.
7. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y
mitigar los efectos adversos sexuales.

112
Farmacocinéticas
1. Con antiarrítmicos tipo 1c: la propafenona y la flecainida aumentan el
nivel plasmático de la duloxetina por inhibir el CYP2D6. La quinidina
inhibe el metabolismo de la duloxetina.
2. Con antibióticos: la ciprofloxacina y la enoxacina aumentan los niveles
de duloxetina por inhibición del CYP1A2.
3. Con cimetidina: por inhibición del metabolismo aumenta el nivel
plasmático de la duloxetina.
4. Con ISRS: la paroxetina y la fluoxetina inhiben al CYP2D6 y pueden
aumentar el nivel plasmático de la duloxetina. La fluvoxamina aumenta
5 veces el AUC y 2,5 veces la T1/2, por inhibición del CYP1A2. Se
recomienda evitar la asociación.
5. Con ATC: la duloxetina puede aumentar los niveles plasmáticos de los
que se metabolizan por el CYP2D6 (desipramina).
6. Con antipsicóticos: puede aumentar el nivel plasmático de los que se
metabolizan a través del CYP2D6, como la tioridazina (evitar la
asociación por el riesgo de arritmias).
7. Con antirretrovirales: los inhibidores de la proteasa difieren entre sí en
su interacción con la duloxetina. Por ejemplo, el ritonavir inhibe al
CYP2D6 e induce al CYP1A2, por lo cual el efecto neto de la interacción
es difícil de predecir, y con el nelfinavir se produce una reducción de los
niveles plasmáticos de duloxetina. Se recomienda monitorear el efecto
terapéutico y los efectos adversos de la duloxetina.

INTOXICACIÓN AGUDA
Los datos de los que se dispone son limitados. Se han reportado algunos
pocos casos fatales.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se debe utilizar con cuidado en pacientes hipertensos o con

contraindicaciones para la atropina. No se la debe administrar a pacientes con
insuficiencia hepática, ni a aquellos que consumen alcohol de manera sustancial.

Se la debe utilizar con cuidado en pacientes con enfermedades

cardíacas. La duloxetina está contraindicada en insuficiencia renal severa.

113
SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Se ha descrito la aparición de vértigo, náuseas, cefaleas, parestesias,
vómitos, ansiedad, irritabilidad, insomnio y pesadillas luego de 1 a 7 días de la
reducción o discontinuación abrupta de duloxetina. Al igual que la venlafaxina,
se sugiere discontinuarla lentamente (a lo largo de 2 a 4 semanas) si hubo una
administración durante más de 2 meses.

FORMA DE USO
La dosis usual como antidepresivo y para la neuropatía diabética está
entre 60 y 120 mg/día, en toma única o repartida e independiente de las
comidas. Se comienza con 60 mg, aunque algunos pacientes pueden requerir un
comienzo más suave, con 20 o 30 mg. Si se saltea una toma, es conveniente no
sumarla a la siguiente. Para la fibromialgia y para el trastorno de ansiedad
generalizada se suelen utilizar 60 mg una vez por día.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Está incluida en la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay reportes
de toxicidad en los recién nacidos expuestos a la droga durante el tercer
trimestre del embarazo.

Lactancia
Se la considera una droga con riesgo muy bajo y, por ende, compatible
con la lactancia. Se excreta en lecha materna en cantidad clínicamente no
significativa y los niveles plasmáticos en el lactante son indetectables. Se han
descripto casos de galactorrea, pero con menor frecuencia que con otros
antidepresivos. De todos modos, debido a la escasez de experiencia con esta
droga durante la lactancia, puede ser preferible el empleo de una alternativa
conocida y más segura durante el período neonatal y en caso de prematuridad.

Ancianos
No se requiere ajuste de dosis. Hubo reportes de efectos adversos
extrapiramidales no relacionados con la dosis.

Niños
No se recomienda su uso.

114
Epilepsia
Como ya se mencionó, el riesgo de convulsiones no fue evaluado
específicamente, pero en los estudios clínicos se las observó en
aproximadamente el 0,1% de los pacientes.

Enfermedad hepática
En esta población la T1/2 se triplica y el área bajo la curva aumenta 5
veces. Pero, como ya se mencionó, por el mayor riesgo de daño hepático se la
debe utilizar con precaución o no utilizarse en pacientes que consumen alcohol
o tienen enfermedad hepática crónica.

Enfermedad renal
Está contraindicada en insuficiencia renal severa (clearance de
creatinina < 30 ml/min), porque el área bajo la curva aumenta 100% y los
metabolitos aumentan hasta 9 veces.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE DULOXETINA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por IMAO selectivos, IMAO no selectivos e ISRS: se debe dejar transcurrir
al menos una semana entre el fin del tratamiento con duloxetina y el inicio del
otro antidepresivo.

Con el resto de los antidepresivos: no se dispone de datos, pero se

supone que pueden ser válidas las mismas consideraciones que para la
venlafaxina.

DESVENLAFAXINA
NbN: inhibidor de la recaptación (SERT y NET). SN-RI.

La desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina-ODV-) es el principal

metabolito activo de la venlafaxina (ver Metabolismo de la venlafaxina).

MECANISMO DE ACCIÓN
En dosis altas inhibe la recaptación I de NA y 5-HT. No tiene acción
bloqueante significativa sobre receptores colinérgicos, histaminérgicos o
adrenérgicos α1. Al tener mayor potencia que la venlafaxina para inhibir al
transportador de NA, parece ser un fármaco preferible para condiciones en las
que teóricamente estaría indicado apuntar a acciones noradrenérgicas, como
los síntomas vasomotores (sofocos en mujeres perimenopausicas) y la

115
fibromialgia, independientemente de la presencia o no de un episodio depresivo
mayor.

FARMACOCINÉTICA
Se absorbe bien por vía oral, y tiene una biodisponibilidad del 80%. La
unión a proteínas plasmáticas es del 30%. Se metaboliza principalmente por
conjugación (mediada por las isoformas UGT) y en menor grado por
metabolismo oxidativo por el CYP3A4. Tiene mínimos efectos inhibitorios sobre
el CYP2D6. Se excreta por orina, un 4% como droga activa. Su T1/2 es de
aproximadamente 11 horas. Su administración es independiente de las comidas.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
En el inicio del tratamiento pueden aparecer o empeorar la ansiedad, la
agitación o el nerviosismo. También puede aparecer insomnio o sedación,
cefaleas, temblor, mareos o ataques de pánico. Existe el riesgo de aparición de
impulsividad, acatisia, o de viraje a la manía o hipomanía (0,1%).

Digestivos
Náuseas, sequedad bucal y constipación.

Cardiovasculares
Un 0,7 a 1,3% de los pacientes puede desarrollar hipertensión arterial
modesta pero persistente, por lo que se recomienda controlar este parámetro
antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente. También se ha reportado
la aparición de taquicardia. No hay datos acerca de los efectos de la droga sobre
el intervalo QTc.

Oftalmológicos
Puede aparecer visión borrosa, y como se ha detectado la aparición de
midriasis con el uso de desvenlafaxina, deberá controlarse a los pacientes con
glaucoma.

Sexuales
Al igual que los ISRS, puede producir disfunción sexual.

Otros efectos adversos

Puede producir hiponatremia, síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética, sangrados, y aumentos dependientes de la dosis del
colesterol total, el LDL y los triglicéridos. Pueden aparecer tinnitus. La
desvenlafaxina no genera aumento de peso.
116
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: no debe administrarse desvenlafaxina a pacientes que han
recibido un IMAO en los 14 días previos debido al riesgo de aparición de
un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
2. Con ISRS u otras drogas serotonérgicas: también hay riesgo de aparición
de un síndrome serotonérgico.
3. Con anticoagulantes: por el riesgo de aumento de sangrado se debe
controlar cuidadosamente la dosis del anticoagulante.
4. Con AINEs: puede aumentar el riesgo de sangrado.
5. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y
mitigar los efectos adversos sexuales.
6. Con antibióticos: la linezolida es levemente inhibidora de la
monoaminooxidasa, por lo que puede aumentar los efectos
serotonérgicos y noradrenérgicos de la desvenlafaxina.
7. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por
inhibición de la MAO.
8. Con anticolinérgicos: pueden potenciarse los efectos.

Farmacocinéticas
1. Inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol): puede aumentar el
AUC de la desvenlafaxina.
2. Drogas metabolizadas por el CYP2D6: la desvenlafaxina puede
aumentar su nivel plasmático.
3. Drogas metabolizadas por el CYP3A4: la desvenlafaxina puede disminuir
el AUC (por ejemplo, del midazolam).

INTOXICACIÓN AGUDA
Hay muy poca experiencia en humanos. Los pocos casos reportados se
recuperaron.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Para minimizar el riesgo, al igual que a la venlafaxina, se sugiere
discontinuarla lentamente (a lo largo de 2 a 4 semanas) si hubo una
administración durante más de 2 meses. Para algunos pacientes que tienen
graves problemas para discontinuar la desvenlafaxina y necesitan suspenderla a

117
lo largo de meses, una posibilidad es reducir la dosis un 1% cada 3 días
desintegrando el comprimido y disolviéndolo en 100 ml de jugo de frutas,
desechando 1 ml de la mezcla los 3 primeros días, 2 ml los 3 días siguientes, y
así sucesivamente. Otra posibilidad es agregar un ISRS de T1/2 larga como
fluoxetina antes de empezar a discontinuar la desvenlafaxina. Luego ir retirando
la desvenlafaxina mientras se continúa tomando la fluoxetina, y solo después
discontinuar la fluoxetina.

FORMA DE USO
La dosis usual está entre 50 y 100 mg/día, administrados en una sola
toma diaria. En pacientes que no responden a la dosis habitual, esta puede
aumentarse hasta 400 mg/día.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Debido a la falta de datos suficientes no debe utilizarse en el embarazo
(categoría C de la FDA). Los recién nacidos expuestos a la desvenlafaxina durante
el tercer trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones al momento del
parto como, por ejemplo, distrés respiratorio, trastornos en la alimentación,
agitación, irritabilidad y convulsiones.

Lactancia
Se considera a la desvenlafaxina como una droga con riesgo muy bajo y
por ende, compatible con la lactancia.

Ancianos
No se requiere un ajuste exclusivamente por la edad, pero debe tenerse
en cuenta la posibilidad de que esté disminuido el clearance de creatinina y que
haya una mayor incidencia de episodios de hipotensión.

Niños
No se estableció su seguridad y eficacia en menores de 18 años.

Epilepsia
Como en estudios preclínicos se ha detectado la aparición de
convulsiones, se recomienda utilizarla con cuidado en pacientes epilépticos.

Enfermedad hepática
Se ve una disminución del clearance del 20 al 36% en personas con
compromiso hepático moderado y severo respectivamente. Sin embargo, no es
necesario modificar la posología en pacientes con enfermedad hepática.
118
Enfermedad renal
La eliminación se correlaciona con el clearance de creatinina. En
comparación con sujetos sanos, se ve una reducción del clearance del 29% en
insuficiencia renal leve, 39% en la moderada, 51% en la severa y 58% en la
terminal. Por lo tanto, se recomienda que si el clearance de creatinina está entre
30 y 50 ml/min se utilice una dosis máxima de 50 mg/día, y si es menor de 30
ml/min se usen 50 mg día por medio. Los pacientes en diálisis no deberían recibir
la dosis siguiente hasta no haber completado la diálisis.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE DESVENLAFAXINA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por IMAO selectivos, IMAO no selectivos e ISRS: se debe dejar transcurrir
al menos una semana entre el fin del tratamiento con desvenlafaxina y el inicio
del otro antidepresivo. Si el paciente estaba recibiendo un IMAO, se deben dejar
pasar al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento con desvenlafaxina.

Con el resto de los antidepresivos: no se dispone de datos, pero se

supone que pueden ser válidas las mismas consideraciones que para la
venlafaxina.

5) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE

DA Y NA
BUPROPIÓN
NbN: inhibidor de la recaptación (DAT); estimulante de la liberación (DAT y
NET). D-RIRe.

El bupropión es un antidepresivo que ignora el sistema serotonérgico y

actúa selectivamente sobre el noradrenérgico y el dopaminérgico. Esta
propiedad hace que las acciones de esta droga sean diferentes no solo de las de
los ISRS, sino también de las de casi todas las otras clases de antidepresivos. A
partir de este mecanismo de acción, no es sorprendente que el perfil
terapéutico, los efectos adversos y las aplicaciones clínicas del bupropión sean
distintos y a menudo complementarios de los de los ampliamente usados ISRS.
La farmacología del bupropión sugiere que tendrá efecto clínico en áreas donde
puede ser especialmente deseable potenciar a la noradrenalina (NA) y a la
dopamina (DA). Los síntomas de deficiencia de DA pueden incluir retardo
119
psicomotor, anhedonia, hipersomnia, enlentecimiento cognitivo, falta de
atención, pseudodemencia y anhelo de sustancias (cuando hay dependencia).

MECANISMO DE ACCIÓN
El bupropión tiene una estructura feniletilamínica (está relacionado
estructuralmente con la anfetamina y el dietilpropion), y su mecanismo de
acción no está claramente definido, aunque parece ser predominantemente
noradrenérgico. Se sabe que es un inhibidor relativamente débil de la
recaptación presináptica de DA, con un efecto modesto sobre la recaptación de
NA y sin efecto sobre la de 5-HT. Por esto se lo clasifica como inhibidor de la
recaptación de NA y DA (IRDNA). Se biotransforma en 3 metabolitos activos: el
hidroxi-bupropión, el treo-hidro-bupropión y el eritro-hidro-bupropión, y los
tres han demostrado actividad antidepresiva en modelos animales. El hidroxi-
bupropión es el metabolito más importante, presenta concentraciones
plasmáticas de 10 a 20 veces superiores a las de la droga madre y posee acción
selectiva sobre la inhibición de recaptación I de NA. El bupropión no tiene
efectos significativos en tejido cerebral sobre los receptores 5-HT2, y es por lo
menos 10 veces más débil que los ATC en cuanto a efectos depresores cardíacos.
No actúa sobre receptores colinérgicos muscarínicos, pero sí puede bloquear
algunos subtipos de nicotínicos como los α3β2, y α3β4, aunque se desconoce qué
vinculación pueden tener estas acciones con el efecto antidepresivo.

FARMACOCINÉTICA
En nuestro país se comercializan preparados de bupropión de liberación
lenta (bupropión SR), y de liberación extendida (XL) que tienen las siguientes
características farmacocinéticas:

Absorción: cercana al 100%, pero su biodisponibilidad sistémica es

menor, debido al efecto de primer paso hepático. Luego de la administración
por vía oral de bupropión SR la absorción es rápida y el pico plasmático se
presenta a las 3 horas, y a las 5 horas cuando se utiliza el de liberación extendida.
La presencia de alimentos no afecta la velocidad ni la extensión de la absorción.

Unión a proteínas plasmáticas: es del 85% para el bupropión y para el

hidroxi-bupropión. Para el treo-hidro-bupropión es de la mitad.

T1/2: con el uso crónico, la T1/2 promedio del bupropión es de 21 hs; la

T1/2 del hidroxi-bupropión es de 20 hs, la del treo-hidro-bupropión es de 37 hs,
y la del eritro-hidro-bupropión es de 33 hs.

120
 Metabolismo: el bupropión sufre un extenso metabolismo hepático, que
incluye un importante efecto de primer paso. Se biotransforma en varios
metabolitos, pero tanto en plasma como en LCR se detectan tres que
predominan sobre la droga madre en la concentración de meseta, y que pueden
ser importantes para la respuesta clínica. Estos metabolitos, que ya han sido
mencionados, son el hidroxi-bupropión, el treo-hidro-bupropión y el eritro-
hidro-bupropión. En el LCR, el hidroxi-bupropión se encuentra en una
concentración 6 veces mayor que la del bupropión, lo que también sucede con
el eritro-hidro-bupropión. El treo-hidro-bupropión se encuentra presente en
una concentración 40 veces superior a la de la droga madre. Es posible que, para
su metabolización, el bupropión utilice varias isoenzimas del CYP450, pero
puede ser que este sistema no esté involucrado en forma significativa. Para el
pasaje a hidroxi-bupropión la principal isoenzima responsable puede ser la 2B6,
y para la conversión a treo-hidro-bupropión no están involucradas las
isoenzimas del CYP450. El bupropión y el hidroxi-bupropión inhiben al CYP2D6.
El bupropión es un débil inductor de su propio metabolismo y del de otras
drogas. Podrían existir metabolizadores lentos, en quienes sería mayor el riesgo
de toxicidad por bupropión.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS DEL BUPROPION

No parece haber una relación clara y consistente entre la concentración
de meseta plasmática de este antidepresivo y la respuesta clínica, aunque el
nivel plasmático que se propone es de 20 a 75 ng/ml. Se piensa que el dosaje
plasmático podría ser de utilidad debido a la posibilidad de que existan
metabolizadores lentos. Se necesitan más estudios clínicos para aclarar la
utilidad potencial de medir en plasma los metabolitos del bupropión.

EFECTOS ADVERSOS
Con el bupropión de liberación lenta (SR) se ha visto que los efectos
adversos son los mismos que con el de liberación inmediata (IR), pero menos
intensos.

Sobre el SNC
Estimulación: el conjunto de efectos adversos más comunes se debe a
sus propiedades energizantes. La estructura química del bupropión en algunos
aspectos se parece a la de ciertos psicoestimulantes, como la anfetamina y el
dietilpropión. Cuando los efectos adversos limitan el tratamiento es, en general,
por la estimulación. Estos efectos habitualmente son dosis-dependientes y
están claramente relacionados con la magnitud de la dosis de inicio y la rapidez

121
con que se la aumenta. Los efectos adversos activadores incluyen agitación,
temblor y, lo más frecuente, insomnio, sueños vívidos y pesadillas. El insomnio
se ha reportado con una incidencia del 7%, 13% y 14% para dosis de 150 mg/día,
300 mg/día y 400 mg/día respectivamente. El insomnio puede ser más frecuente
al inicio del tratamiento, y mejorar con bajas dosis de benzodiazepinas (por
ejemplo, clonazepam 0,5 mg) o de trazodona (50 a 150 mg). El bupropión
produce una disminución de la latencia REM y un aumento del sueño REM. Con
dosis altas pueden aparecer alucinaciones, delirios, y confusión.

Convulsiones: cuando se utiliza bupropión de liberación inmediata hasta

450 mg/ día la incidencia de convulsiones es de aproximadamente 4/1000, y si
la dosis es > 450 mg/día el riesgo es de 4/100. Como comparación, se puede
mencionar que con los antidepresivos tricíclicos en dosis de hasta 150 mg/día el
riesgo es de 1/1000, pero en dosis mayores de 200 mg/día el riesgo de
convulsiones es de 6 a 9/1000, y para los ISRS el riesgo es de 1 a 2/1000. Como
está claro que el riesgo de convulsiones está muy correlacionado con la dosis y
con el pico plasmático, se supuso que la forma de liberación lenta tendría un
riesgo menor. Esto se confirmó, ya que con el bupropión de liberación sostenida
en dosis de hasta 300 mg/día la incidencia de convulsiones es de 1/1000, que es
similar a la que se ve con otros antidepresivos no tricíclicos.

Viraje a la manía: el bupropión parece inducir menos frecuentemente

el viraje a la manía que otros antidepresivos.

Cuadros dolorosos: cefaleas, artralgias (4%), mialgias, neuralgias (5%).

Otros: puede exacerbar síntomas psicóticos (efecto atribuible a su

acción dopaminérgica), de TOC, y se ha reportado la aparición de tinnitus y de
disquinesias reversibles. Puede agravar las disquinesias tardías inducidas por
antipsicóticos.

Gastrointestinales
Se pueden observar náuseas y dolor abdominal, que son menos
frecuentes que los efectos sobre el SNC y posiblemente menos limitantes del
tratamiento. A pesar de que los datos indican que los efectos GI parecen ser
dependientes de la dosis, también se tiene la impresión de que dependen más
de la sensibilidad del paciente. Por efecto noradrenérgico pueden aparecer
sequedad bucal y constipación.

122
Alérgicos
Incluyen rash cutáneo, urticaria y raramente enfermedad del suero.
Hubo algunos reportes de eritema multiforme y de síndrome de Stevens-
Johnson.

Endocrinos y metabólicos
Se pueden observar irregularidades menstruales hasta en el 9% de las
mujeres que toman bupropión. Hubo reportes de hipoglucemia, SIADH y
pérdida de peso en el tratamiento agudo y a largo plazo.

Cardiovasculares
El bupropión puede producir taquicardia y un aumento leve y sostenido
de la presión arterial, sobre todo cuando se lo utiliza en pacientes hipertensos.
Ocasionalmente puede generar hipotensión ortostática, vértigo, palpitaciones,
arritmias, cambios en el ECG y raramente miocarditis, infarto de miocardio y
muerte de origen cardíaco. Se debe administrar con precaución a pacientes con
enfermedad cardíaca isquémica.

Otros efectos adversos

Se pueden observar alopecia, sudoración (por efecto noradrenérgico),
sedación, fatiga, anorexia y mareos. Este fármaco solo raramente induce
disfunción sexual, y es uno de los que se pueden utilizar para tratarla cuando es
producida por otros antidepresivos. Hubo reportes de raros casos de eritema
multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad del suero e insuficiencia
hepática.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: la asociación del bupropión con IMAO plantea el riesgo de
que se produzcan reacciones hipertensivas y convulsiones. No se lo
debe asociar con IMAO irreversibles.
2. Con antiparkinsonianos: por su activación dopaminérgica, en la
enfermedad de Parkinson acompañada de depresión a menudo se
puede disminuir la dosis del antiparkinsoniano cuando se agrega
bupropión. Pero la combinación de bupropión y antiparkinsonianos se
debe manejar con cuidado, ya que se reportó la aparición de
alucinaciones, confusión y disquinesias cuando se agregó bupropión a
dosis terapéuticas de l-dopa. Por lo tanto, en los pacientes que reciben
l-dopa, el bupropión se debe administrar en dosis bajas al inicio e ir

123
 aumentándolas gradualmente. En la administración conjunta con
amantadina se puede ver un incremento de efectos adversos por
aumento de la disponibilidad de DA.
3. Con litio: la combinación de bupropión con litio puede afectar las
litemias. De todas maneras, esta combinación ha demostrado ser segura
y bien tolerada en varios estudios, aunque en 3 casos se la relacionó con
la aparición de convulsiones.
4. Con antipsicóticos: podría agravar las disquinesias tardías inducidas por
estas drogas. La combinación con clorpromazina puede desencadenar
convulsiones.
5. Con ISRS: puede mitigar la disfunción sexual inducida por estos
fármacos.
6. Con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo (algunos
antipsicóticos, ATC, ciprofloxacina, mefloquina, cloroquina, corticoides,
insulina, teofilina, tramadol, ginkgo biloba, etc.): se pueden
desencadenar convulsiones.
7. Con zolpidem: se han reportado casos de alucinaciones visuales con la
combinación de estos fármacos.
8. Con tramadol: aumenta el riesgo de convulsiones.
9. Con alcohol: puede haber una reducción de la tolerabilidad y reacciones
de hipersensibilidad. Se aconseja no combinarlos.

Farmacocinéticas
1. Con inhibidores del CYP2D6: se debe ser prudente al asociar el
bupropión con inhibidores del CYP2D6, principalmente porque al
aumentar el nivel plasmático del bupropión aumenta el riesgo de
convulsiones. Si bien el bupropión se metaboliza probablemente por
varias isoenzimas del CYP450, en un reporte el agregado de bupropión
a fluoxetina coincidió con la aparición de delirium y, en otro, con la de
convulsiones.
2. Con antirretrovirales: el ritonavir y el efavirenz disminuyen el nivel
plasmático del bupropión algunos días después de su inicio. El nelfinavir
inhibe al CYP2B6, y aumenta los niveles de bupropión y el riesgo de
aparición de convulsiones.
3. Con antiarrítmicos tipo 1c (propafenona, flecainida): aumentan los
niveles plasmáticos de los antiarrítmicos debido a la inhibición del
metabolismo por el CYP2D6.
4. Con carbamazepina: la carbamazepina podría disminuir el nivel
plasmático del bupropión y aumentar los de hidroxi-bupropión. No
124
 están claras las implicancias clínicas de este hecho, porque no se
conocen del todo los efectos psicotrópicos del aumento de hidroxi-
bupropión. Podría ser que la administración conjunta disminuya el
efecto antidepresivo del bupropión.
5. Con ácido valproico: El bupropión podría aumentar el nivel plasmático
del valproato de sodio.
6. Con ATC: el bupropión puede provocar un aumento en el nivel
plasmático de imipramina y de desipramina.
7. Con algunos ISRS: por la inhibición del CYP2D6 puede aumentar la
concentración plasmática de los ISRS que utilizan esta isoenzima para su
metabolización (fluoxetina y paroxetina). Hubo reportes de ansiedad,
mioclonías y delirium.
8. Con venlafaxina: por inhibición del CYP2D6 puede triplicarse el nivel
plasmático de la venlafaxina y disminuir el de su metabolito ODV.
9. Con tioridazina: por inhibición del CYP2D6 puede aumentar el nivel
plasmático del antipsicótico y empeorar el riesgo de toxicidad cardíaca.
Por este motivo no se los debe combinar.
10. Con inhibidores de la proteasa: el ritonavir, el nelfinavir y el efavirenz
pueden disminuir el metabolismo del bupropión y aumentar su nivel
plasmático, con el consiguiente riesgo de convulsiones.
11. Con metoprolol: aumenta el nivel plasmático del β bloqueante,
probable mente por inhibición del metabolismo a través del CYP2D6.
12. Con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel): por inhibición del
CYP2D6 puede aumentar el nivel plasmático del bupropión y disminuir
el del hidroxi-bupropión, con el consiguiente riesgo de convulsiones.
13. Con tamoxifeno: se reduce la conversión del tamoxifeno en su
metabolito activo (endoxifeno), con la consecuente disminución de la
eficacia terapéutica de la droga.

INTOXICACIÓN AGUDA
Con dosis muy altas se pueden ver confusión, alucinaciones y otros
síntomas psicóticos, SEP, convulsiones (que pueden aparecer hasta 18 horas
después), bradicardia y paro cardíaco. Se han reportado algunos casos de
muerte luego de sobredosis masivas.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

125
 Si se parten los comprimidos SR aumentará la tasa de liberación de la
droga en los primeros 15 minutos. Si es necesario partirlos, hacerlo
inmediatamente antes de la toma, y no conservar la otra mitad por más de 24
horas.

Se lo debe administrar con precaución a pacientes con enfermedad

cardíaca isquémica.

El bupropión está contraindicado en pacientes con trastorno convulsivo,

tumor en SNC, cirrosis hepática grave, durante episodio de abstinencia
alcohólica o de benzodiacepinas y diagnóstico actual o pasado de anorexia o
bulimia (antes de que el bupropión saliera al mercado aparecieron en los
estudios clínicos algunos reportes de convulsiones en pacientes con estas
patologías y que no eran depresivas).

Para minimizar el riesgo de convulsiones:

• Buscar factores de riesgo (antecedentes de convulsiones,

traumatismo de cráneo, retiro reciente de alcohol o de
ansiolíticos, tratamiento concomitante con drogas que
desciendan el umbral convulsivo, historia de enfermedad
cerebral o EEG anormal, diabetes tratada con hipoglucemiantes
orales o con insulina) y evitarlo en esos pacientes.
• Si se utiliza la forma de liberación inmediata, aumentar la dosis
cuidadosamente, con un máximo de 450 mg/día repartidos en
2 a 3 veces por día y evitando tomas superiores a 150 mg. Si se
utiliza la forma de liberación sostenida en dosis de 300 mg/día
se la debe fraccionar en 2 tomas dejando transcurrir por lo
menos 8 horas entre una y otra ya que el riesgo de convulsiones
está relacionado, en parte, con los niveles plasmáticos de
bupropión y sus metabolitos.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
La discontinuación abrupta puede producir letargo, náuseas, vómitos,
diarrea, cefaleas, fiebre, insomnio, sueños vívidos, mialgias, parestesias y
desorientación. El cuadro comienza entre 1 y 7 días a partir de la discontinuación
de la droga, y dura 3 semanas. Por ello se recomienda retirar la droga de manera
gradual. Se ha reportado un caso de aparición de manía 2 semanas después de
la suspensión abrupta de 300 mg/día de bupropión que se habían utilizado
durante 5 días como tratamiento para dejar de fumar.

126
FORMA DE USO
La dosis utilizada habitualmente es de 150 a 300 mg/día. Con los
preparados de liberación lenta se comienza con 150 mg/día y a partir del cuarto
día se puede aumentar a 300 mg/día, divididos en dos tomas separadas por un
intervalo de al menos 8 horas. Si los comprimidos son XL, los 300 mg se pueden
administrar en una sola toma diaria matinal. Si bien a veces se utilizan dosis de
450 mg/día (en dos tomas para el bupropión SR y en una sola para el XR), no se
recomienda superar los 450 mg/día porque aumenta mucho el riesgo de
convulsiones. En el comienzo del tratamiento pueden aparecer los efectos
adversos estimulantes (ver Efectos adversos). Si aparece insomnio, además del
agregado de hipnóticos se debe intentar que la última toma, conservando el
intervalo de 8 horas, se haga lo más temprano posible. En adultos con TDAH se
comienza con 150 mg/día y se aumenta la dosis gradualmente hasta un máximo
de 450 mg/día en tomas repartidas; para que aparezca el efecto máximo se
pueden necesitar hasta 4 semanas.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Algunos estudios en animales mostraron efectos adversos durante el
embarazo; no hay evidencia de riesgo en humanos, pero los datos son
insuficientes, por lo que está incluido en la categoría C de la FDA. Se desaconseja
su uso especialmente durante el primer trimestre de embarazo.

Lactancia
En la leche puede aparecer hasta un 2,7% de la dosis materna, y se
desconocen sus efectos sobre el lactante. Se lo considera como una droga con
riesgo bajo para la lactancia.

Ancianos
No es necesario ajustar la dosis. Pueden aparecer hipotensión
ortostática o mareos que predispongan a las caídas.

Niños
Su eficacia y seguridad no han sido establecidas en menores de 18 años.
Podría ser de utilidad para el tratamiento del trastorno por déficit de atención
con hiperactividad en niños y adolescentes, y para la cesación tabáquica en
adolescentes. Puede exacerbar tics en pacientes con TDAH. Para los
adolescentes se propone una dosificación similar a la de los adultos; los niños
podrían requerir dosis iniciales más bajas, llegando a un máximo de 300 mg/día.

127
Epilepsia
Ver Efectos adversos, y Precauciones y contraindicaciones.

Enfermedad hepática
Se recomienda disminuir la dosis. En la enfermedad leve a moderada se
sugiere comenzar con 100 mg/día, y en la severa no utilizar dosis superiores a
150 mg cada 2 días.

Enfermedad renal
Se debe reducir la dosis o disminuir la frecuencia de las tomas y
monitorear cuidadosamente la aparición de efectos adversos.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE BUPROPIÓN POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por un ATC: se deben dejar transcurrir 2 días antes de comenzar el nuevo
tratamiento.

Por un IMAO o un IRMA: se deben dejar transcurrir al menos 2 semanas.

Por un ISRSNA o mirtazapina: el cambio debe ser progresivo,

monitoreando la aparición de efectos adrenérgicos.

Por un ISRS, trazodona, vilazodona o vortioxetina: se puede hacer una

sustitución progresiva.

6) ESTIMULANTES DE LA RECAPTACIÓN DE 5-HT

TIANEPTINA
NbN: no se ha determinado aún su nomenclatura.

MECANISMO DE ACCIÓN
La tianeptina es una dibenzotiazepina químicamente relacionada con los
antidepresivos tricíclicos, que estimula la recaptación I de 5-HT, sin afectar en
forma directa la liberación o la recaptación de otros neurotransmisores. Pero
también se propone que podría actuar de modo similar al de los agentes que
bloquean la recaptación de 5-HT. No se une a receptores serotonérgicos, y tiene
muy baja afinidad por los receptores α1, α2, β, D2, M y H1. Además, modula la
neurotransmisión glutamatérgica, quizás a través de la potenciación de la
función de los receptores AMPA. A partir del descubrimiento de la eficacia de la
128
tianeptina surgieron varias hipótesis para explicar por qué esta molécula es
antidepresiva, actuando aparentemente por un mecanismo inicial opuesto al de
los ISRS. Las principales hipótesis son: 1) algunos trastornos depresivos podrían
estar caracterizados por un exceso en la neurotransmisión serotonérgica; 2) la
inhibición de la recaptación I de 5-HT no sería la responsable directa de la
actividad antidepresiva, sino que podría existir un efecto final común para los
estimulantes y los inhibidores de la recaptación I de 5-HT; 3) la depresión podría
ser el resultado de una “inestabilidad” de los mecanismos serotonérgicos.

La tianeptina parece actuar especialmente a nivel de la corteza cerebral

y del hipocampo, modificando la frecuencia de descarga de las neuronas
hipocampales. Esta droga reduce la estimulación del eje hipotálamo-hipófisis-
adrenal en respuesta al estrés, y previene los cambios inducidos por esta
situación actuando sobre la atrofia dendrítica de las células piramidales. Por este
motivo se postula que, además del efecto antidepresivo, tendría un efecto
beneficioso sobre las funciones cognitivas. También se propone que tendría
efecto sobre la ansiedad asociada a la depresión.

FARMACOCINÉTICA
Por vía oral la absorción es rápida y completa; las comidas la retardan
pero no la disminuyen. No sufre efecto de primer paso hepático, tiene una
biodisponibilidad del 99% y una unión a proteínas plasmáticas del 95%. Su
metabolismo es hepático (principalmente por B-oxidación y desmetilación) y
tiene varios metabolitos, uno de ellos activo (el MC5 o ácido pentanoico). En la
biotransformación de la tianeptina parece estar involucrado el CYP3A4. La T1/2
de la tianeptina es de 2,5 horas en voluntarios sanos, pero en pacientes
deprimidos se encontró que se extendía hasta 6,3 horas. La T1/2 del MC5 es de
7,2 horas. La excreción es por vía renal, y en un 8% como droga madre.

EFECTOS ADVERSOS
Se han descrito efectos de tipo anticolinérgico como sequedad bucal,
constipación, y visión borrosa; también gusto amargo, gastralgia, anorexia,
náuseas, vómitos, mareos, vértigo, cefaleas, temblores, agitación, insomnio,
somnolencia, pesadillas, astenia, taquicardia, extrasístoles, precordialgias,
mialgias, lumbalgias y aumento de peso. Más raramente se observaron crisis
asmáticas, hepatotoxicidad y activación de cuadros psicóticos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con IMAO: no se la debe asociar por el riesgo de aparición de
hipertensión paroxística, hipertermia, convulsiones y muerte.
129
 2. Con ácido acetilsalicílico: el AAS disminuye la unión a proteínas de la
tianeptina, por lo que se recomienda disminuir la dosis del
antidepresivo cuando se utilizan altas dosis del analgésico.

INTOXICACIÓN AGUDA
Tiene un amplio margen terapéutico; en sobredosis importantes (337,5
mg) solo produjo náuseas, vómitos y sedación. No se han reportado muertes por
sobreingesta.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se la debe suspender 24 a 48 horas antes de una anestesia general.

Debido a la presencia de sacarosa, no utilizarla en caso de intolerancia a

la fructosa, síndrome de mala absorción de glucosa y de galactosa o de déficit
en sucrasa-isomaltasa.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
La interrupción del tratamiento con tianeptina no se asoció a un
síndrome de discontinuación. De todas maneras, se aconseja no interrumpir el
tratamiento de manera abrupta, sino ir disminuyendo la dosis a lo largo de 7 a
14 días.

FORMA DE USO
La dosis propuesta es de 37,5 mg/día, y es la dosis que se utiliza desde
el primer día (12,5 mg 3 veces por día). Si no hay una respuesta total, luego se
puede aumentar la dosis diaria a 50 mg. Debido a su corta T1/2, se debe dar en
múltiples dosis diarias.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
No se ha visto efecto teratogénico en animales pero se desconoce su
efecto en humanos, por lo que se desaconseja su uso durante el embarazo.

Lactancia
No hay datos respecto de su excreción en leche materna y por su alta
unión a proteínas plasmáticas se presume que su paso a leche es bajo. En razón
de la escasez de datos, puede ser preferible el empleo de una alternativa
conocida más segura, especialmente en el período neonatal y en caso de
prematuridad.

130
Ancianos
Es necesario disminuir la dosis a 2 comprimidos por día.

Niños
No debe utilizarse en menores de 15 años.

Epilepsia
Se debe ser cauteloso en su uso en pacientes con antecedentes de
convulsiones.

Enfermedad hepática
No es necesario modificar la dosis. Se la utiliza en pacientes alcohólicos.
En insuficiencia hepática se disminuye la dosis a 2 comprimidos por día.

Enfermedad renal
Es necesario disminuir la dosis a 2 comprimidos por día.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE TIANEPTINA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por un IMAO: se debe dejar transcurrir un período de lavado de 24 horas
antes de empezar el IMAO.

Por otros antidepresivos: no están descritas.

7) BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES 5-HT2A, 5-HT3,

Y α2
MIRTAZAPINA
NbN: antagonista de receptores (NA α2, 5-HT2, 5-HT3). SN-RAn.

MECANISMO DE ACCIÓN
La mirtazapina es una piperazinoazepina que actúa bloqueando los
autorreceptores a, presinápticos en el cuerpo celular y en las terminales de las
neuronas noradrenérgicas. La acción sobre el cuerpo celular lleva a un aumento
de la velocidad de descarga de las neuronas, y la acción sobre las terminales trae
como consecuencia la interrupción de los mecanismos de retroalimentación
negativa y el aumento de la liberación de NA al espacio sináptico. Pero la
mirtazapina también bloquea los heterorreceptores α2 ubicados en las

131
terminales de neuronas serotonérgicas, lo que lleva a un aumento de liberación
de 5-HT. Este aumento de liberación de 5-HT se ve favorecido, además, porque
la NA liberada estimula receptores a1 en el cuerpo de las neuronas
serotonérgicas, lo que aumenta la frecuencia de descarga de las mismas.

Por estos mecanismos, la mirtazapina es un antidepresivo que, aun sin

bloquear la recaptación I de aminas, genera un aumento de NA y de 5-HT en el
espacio sináptico, por lo que se la incluye, junto con la venlafaxina, la
desvenlafaxina, la duloxetina y el milnacipram, dentro de los denominados
“antidepresivos duales”. La mirtazapina también ha demostrado, en algunos
ensayos clínicos, tener un inicio de acción más rápido que los ISRS. Ya se han
mencionado los efectos adversos que surgen de la estimulación aguda de
receptores 5-HT (ver Tablas 2-1 y 2-2, y Efectos adversos de los ISRS). La
mirtazapina fue diseñada para evitar algunos de estos efectos, ya que es
también un bloqueante de los receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3 (por lo que la 5-
HT liberada actúa solo sobre los receptores 5-HT,). El bloqueo 5-HT2A, también
podría contribuir al efecto antidepresivo (ver Tabla 2-1). Esta droga bloquea
además, con alta afinidad, los receptores H1 y tiene baja afinidad por los
muscarínicos.

FARMACOCINÉTICA
Tiene una absorción rápida por vía oral, que no se ve modificada por las
comidas, alcanzando el pico plasmático en 2 horas. La presentación en
comprimidos bucodispersables se disuelve en la lengua en 30 segundos; se
puede tragar con o sin agua, masticarse o dejarse disolver. La biodisponibilidad
es solo del 50% debido a un importante efecto de primer paso intestinal y
hepático. La unión a proteínas plasmáticas es del 80%. Se metaboliza
extensamente en el hígado a través del CYP450 (isoenzimas 1A2, 2D6 y 3A4), al
cual no inhibe. Su metabolito, la desmetilmirtazapina, tiene menor actividad que
la droga madre. La T1/2 es de 20 a 40 horas. La excreción es principalmente
renal.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
Es muy frecuente la sedación (que se ve en más del 30% de los casos y
disminuye cuando la dosis supera los 15 mg por aumento del efecto
noradrenérgico), pero ocasionalmente pueden aparecer insomnio, agitación,
inquietud o despersonalización, que se han reportado junto con necesidad de
lesionarse a sí mismo o a terceros. La mirtazapina produce un efecto hipnótico

132
aumentando la fase IV al bloquear los receptores 5-HT2A (ver Tabla 2-1);
disminuye el tiempo de latencia para el inicio del sueño y aumenta el tiempo
total del sueño. El efecto sedante es más notorio cuanto menor es la dosis
utilizada (por ejemplo 7,5 mg como hipnótico), debido a que a medida que se
aumenta la dosis se va haciendo más evidente el efecto activador del aumento
de liberación de NA. También se ha reportado la aparición de sueños vívidos, y
de ataques de pánico durante la titulación al inicio del tratamiento. Es muy rara
la producción de convulsiones (0,04%).

Metabólicos
En aproximadamente el 16% de los pacientes que toman esta droga
puede aparecer aumento del apetito y del peso (> 4 kg). Podría deberse al
bloqueo H1 y 5-HT2C (ver Tabla 2-1), y ser dosis-dependiente. El aumento de peso
es más frecuente durante las 6 primeras semanas; si no aparece en ese lapso es
poco probable que se presente más tarde. Se ha reportado, ocasionalmente,
una disminución del apetito y del peso. En un 15% de los pacientes puede
aumentar el colesterol plasmático hasta un 20% por encima del límite superior
normal, y en un 7% de los casos pueden aumentar los TG.

Digestivos
Puede producir frecuentemente sequedad bucal y constipación (por
efecto noradrenérgico). Hubo reportes de aparición de gusto amargo, dispepsia,
náuseas, vómitos y diarrea. En un 2% de los pacientes puede haber un aumento
transitorio de transaminasas, y se han reportado casos de hepatitis, así como de
pancreatitis y de trastornos vesiculares.

Cardiovasculares
No altera el ECG. Se ha reportado raramente la aparición de
hipotensión, hipertensión, vértigo y taquicardia. El riesgo de prolongación del
intervalo QTc es mínimo con dosis terapéuticas, usadas en pacientes adultos sin
antecedentes de enfermedad cardíaca.

Hematológicos
Se ha encontrado neutropenia severa en 1:1.000 pacientes; este dato
no ha sido corroborado en controles luego de fase IV, y quizás este efecto
adverso no tenga una incidencia superior a la que se ve con otros antidepresivos.
Pero de todos modos se recomienda realizar un recuento de glóbulos blancos
durante el tratamiento en aquellos pacientes que tienen discrasias sanguíneas,
leucopenia o granulocitopenia, y también si aparecen signos de infección.

133
Otros efectos adversos
Hubo reportes de dolor articular o empeoramiento de artritis, y también
aparición de mialgias (2 a 5%) y síntomas de tipo gripal. Se han reportado casos
de hiponatremia. Ocasionalmente puede producirse disfunción sexual; el riesgo
aumenta con la edad, la dosis y el uso de medicación concomitante.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: no se los debe combinar debido al riesgo de aparición de un
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
2. Con ISRS o ISRSNA: la mirtazapina se puede utilizar para corregir el
insomnio, las náuseas y la disfunción sexual inducidos por estas drogas
(ver Efectos adversos de los ISRS y de ISRSNA). Con el uso conjunto
aumenta el riesgo de producción de un síndrome serotonérgico (ver
Interacción de ATC con ISRS). La combinación con ISRS puede potenciar
la sedación y el aumento de peso.
3. Con depresores del SNC: se potencia la sedación.
4. Con bloqueantes 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón): también se reportó
la aparición de síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS).

Farmacocinéticas
1. Con carbamazepina: por inducción del CYP3A4 disminuye un 60% el
nivel plasmático de mirtazapina.
2. Los fármacos que inhiben el CYP2D6 (entre ellos la paroxetina y la
fluoxetina, y los inhibidores de la proteasa) pueden aumentar modesta
mente la concentración plasmática de la mirtazapina.
3. La fluvoxamina y la venlafaxina, al inhibir su metabolismo, pueden
aumentar 3 o 4 veces el nivel plasmático de la mirtazapina.
4. Con cimetidina: aumenta el nivel plasmático de la mirtazapina (61%).
Por lo tanto, se requiere ajuste de dosis.

INTOXICACIÓN AGUDA
Con sobredosis de 900 mg no se han detectado efectos peligrosos; ha
habido escasos reportes de muertes, y solo en casos donde se la combinó con
otros medicamentos.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

134
 Se debe realizar un recuento de glóbulos blancos en pacientes que
tienen discrasias sanguíneas, leucopenia o granulocitopenia o si aparecen signos
de infección, y si aparece leucopenia hay que suspender la administración.

En pacientes con alteraciones hepáticas, puede ser conveniente realizar

un control del funcionamiento hepático antes de comenzar el tratamiento.

Hay reportes de prolongación del intervalo QTc y de TDP en pacientes

con antecedentes de enfermedad cardíaca, o que presentan factores de riesgo
para la aparición de prolongación del intervalo QTc.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Durante la primera semana luego de la suspensión brusca se han
reportado (aunque la relación con la discontinuación no es confiable) náuseas,
ansiedad, mareos, insomnio y parestesias, por lo que se sugiere no discontinuar
abruptamente. También se ha reportado un caso de hipomanía y de ataque de
pánico.

FORMA DE USO
Se administra en una toma única nocturna. Se comienza con 15 mg
durante 4 a 7 días, y luego se la aumenta a 30 mg. El rango de dosis es de 15 a
45 mg/día, aunque en casos refractarios se han utilizado hasta 90 mg/día.
También se la puede utilizar como hipnótico en dosis de 7,5 a 15 mg.

Como la mirtazapina puede generar aumento de peso, algunos autores

proponen pesar al paciente antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia
y los lípidos séricos en ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente
durante el tratamiento.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
No ha sido teratogénica en animales, pero no se dispone de datos en
humanos, por lo que no se aconseja su uso durante el embarazo (categoría C de
la FDA). Se ha informado una tasa más alta de abortos espontáneos y
nacimientos prematuros.

Lactancia
La mirtazapina es considerada una droga de riesgo muy bajo y por ende
compatible con la lactancia. Los niveles plasmáticos de este antidepresivo en
lactantes son indetectables. No se observó en el recién nacido repercusión
clínica alguna en el desarrollo psicomotor a corto ni a largo plazo con la droga.
135
Ancianos
El clearance puede estar reducido hasta un 40% en los hombres y un
10% en las mujeres. Se comienza con 7,5 mg y luego de 1 o 2 semanas se
aumenta a 15 mg, dependiendo de la respuesta y de los efectos adversos. La
dosis final puede ser la misma que en los adultos jóvenes. Se debe prestar
atención a la aparición de hipotensión, sedación y efectos anticolinérgicos.

Niños
No se ha establecido la seguridad de la droga en esta población.

Epilepsia
La mirtazapina no induce convulsiones en poblaciones de alto riesgo,
aunque se ha descrito un caso de convulsión en un paciente con antecedentes
y que tomaba altas dosis de este antidepresivo.

Enfermedad hepática
Se debe disminuir la dosis, ya que el clearance hepático está disminuido
en un 40% en los pacientes con cirrosis.

Enfermedad renal
Se debe tener precaución con las dosis altas, ya que el clearance está
disminuido en un 30 a un 50% en los pacientes con alteraciones renales.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE MIRTAZAPINA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
La única recomendación es dejar transcurrir un lavado de 2 semanas
antes de iniciar un IMAO. Con el resto de las drogas no es de esperar problemas
si se realiza un cambio progresivo.

136
8) BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES α2, α1, 5-HT2A
Y 5-HT3
MIANSERINA
NbN: MM; antagonista de receptores (α2) inhibidor de la recaptación (NET). N-
MM.

MECANISMO DE ACCIÓN
Es una piperazinoazepina, y fue el primer bloqueante a, que se introdujo
como antidepresivo. Es un bloqueante de los receptores α2, α1, 5-HT2A, 5-HT2C,
5-HT3 y H1, con muy poca afinidad por los M. Al bloquear los autorreceptores a,
presinápticos se interrumpe la retroalimentación negativa de las neuronas
noradrenérgicas y se produce un aumento en la liberación de NA. Sería de
esperar que, como sucede con la mirtazapina, el bloqueo de los
heterorreceptores α2 en las neuronas serotonérgicas produjera también un
aumento en la liberación de 5-HT, pero esto no parece producirse, posiblemente
porque el aumento de liberación de 5-HT se ve frenado porque la mianserina
también bloquea los receptores a, ubicados en el cuerpo de las neuronas
serotonérgicas (ver Mecanismo de acción de la mirtazapina). El bloqueo 5-HT2A
también podría contribuir el efecto antidepresivo (ver Tabla 2-1).

FARMACOCINÉTICA
Se absorbe rápido y bien por vía oral, alcanzando el pico plasmático en
3 horas. Tiene una biodisponibilidad del 30% y una unión a proteínas plasmáticas
del 95%. Se metaboliza extensamente en el hígado principalmente por
desmetilación y oxidación, seguidas de conjugación con glucurónico. La T1/2 es
de 12 a 60 horas, lo que permite la administración una vez por día. Se excreta
por orina y por materia fecal.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
Los más importantes son la sedación y la disminución del umbral para
las convulsiones (aun en pacientes sin predisposición, y más frecuentemente en
ancianos). También puede producir viraje a la hipomanía o a la manía.

Metabólicos
Puede producir aumento de peso.

137
Gastrointestinales
La mianserina puede producir sequedad bucal, y también se han
reportado casos de hepatitis o aumento de las enzimas hepáticas.

Hematológicos
Puede producir discrasias sanguíneas (hubo reportes de anemia aplásica
y de agranulocitosis). Aparecieron con mayor frecuencia luego de las 4 a 6
semanas de tratamiento y revirtieron al suspender la medicación. Fueron más
frecuentes en ancianos. Se aconseja interrumpir el tratamiento y realizar un
control hematológico ante cualquier signo de infección. Parece ser un efecto
adverso raro y quizás con una incidencia no superior a la de otros
antidepresivos; no hay suficientes datos al respecto.

Hipersensibilidad
Puede producir artralgias, fiebre y rash cutáneo.

Sexuales
Produce poca disfunción sexual.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con depresores del SNC: se potencia la sedación.
2. Con tramadol: la combinación puede producir convulsiones.
3. Con warfarina: en algunas ocasiones se ha dificultado el control de la
coagulación al agregar mianserina.
4. Con carbamazepina y difenilhidantoína: puede disminuir la
concentración plasmática de mianserina.
5. Con IMAO: en teoría podría producirse un síndrome serotonérgico.

INTOXICACIÓN AGUDA
Es muy segura en sobredosis. En general no se ha producido más que
una sedación prolongada, y raramente arritmias cardíacas, convulsiones,
hipotensión severa y depresión respiratoria.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Está contraindicada en la enfermedad hepática severa.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Es muy raro que la suspensión brusca de la mianserina cause un
síndrome de discontinuación.

138
FORMA DE USO
El rango de dosis es de 30 a 90 mg/día. Por su importante efecto sedante
se la utiliza en una única toma nocturna; se comienza con 30 mg y se va
aumentando la dosis progresivamente en base a la tolerabilidad de los efectos
adversos, principalmente la sedación.

Como la mianserina puede generar aumento de peso, algunos autores

proponen pesar al paciente antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia
y los lípidos séricos en ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente
durante el tratamiento.

Se la puede utilizar como hipnótico en dosis de 15 a 30 mg.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
En animales no ha producido teratogenicidad excepto en dosis tóxicas,
pero no hay datos de lo que sucede en humanos, lo que desaconseja su uso
durante el embarazo.

Lactancia
La mianserina es considerada una droga con riesgo bajo para la
lactancia.

Ancianos
La T1/2 de la mianserina puede prolongarse, por lo que se aconseja
disminuir la dosis. Sin embargo, quizás por una disminución de la sensibilidad de
los receptores, no se observa un aumento de los efectos adversos. Esta
población parece ser más sensible al descenso del umbral para las convulsiones.
En mayores de 50 años se recomienda efectuar una ECG previamente al inicio
del tratamiento con la droga.

Niños
No existe experiencia clínica en esta población.

Epilepsia
La mianserina puede disminuir el umbral para las convulsiones; el riego
disminuye si se aumenta gradualmente la dosis.

Enfermedad hepática
En la enfermedad hepática severa su uso está contraindicado; en otros
casos no parece ser necesario ajustar la dosis.
139
Enfermedad renal
No parece ser necesario el ajuste de dosis.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE MIANSERINA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
No parece haber problemas en realizar el cambio de manera progresiva
a cualquier otro antidepresivo, ya que la mianserina puede administrarse
conjuntamente incluso con los IMAO.

9) AGONISTAS MT1 Y MT2/BLOQUEANTES 5-HT2C

AGOMELATINA
NbN: MM; agonista de receptores melatonérgicos (Mel1, Mel2); antagonista
de receptores (5-HT2). Mel-MM.

MECANISMO DE ACCIÓN
La agomelatina es un agonista de los receptores melatonérgicos 1 y 2, y
bloqueante de los receptores 5-HT2C. Estas acciones pueden ser sinérgicas y
resincronizar los ritmos circadianos que están alterados en la depresión. El
antagonismo de los receptores 5-HT2C aumenta la neurotransmisión
noradrenérgica y dopaminérgica en la corteza prefrontal. A nivel del núcleo
supraquiasmático hipotalámico los receptores 5-HT2C interactúan con los
receptores melatonérgicos. Ambos receptores fluctúan de modo circadiano con
una mayor expresión durante la noche/oscuridad. En la depresión existiría una
desincronización de los ritmos circadianos, que se evidencia por bajos niveles
nocturnos de secreción de melatonina. La agomelatina modificaría la secreción
de melatonina por la glándula pineal regulando la supresión de su secreción por
la presencia de luz. Además, esta combinación de acciones dispara otros efectos
biológicos: estimula el BDNF y la neurogénesis, disminuye la liberación
glutamatérgica en respuesta al estrés y regula las cascadas de señalización
postsinápticas.

FARMACOCINÉTICA
La agomelatina se absorbe en un 80% luego de su administración por vía
oral, pero tiene una biodisponibilidad de solo el 3%. El pico plasmático se alcanza
en 1 a 2 horas. Se puede administrar con o sin comidas. La unión a proteínas
plasmáticas es del 95%. La T1/2 es de 1 a 2 horas. Se metaboliza principalmente

140
a través de la isoenzima 1A2 del CYP450. Su excreción es principalmente
urinaria, de la agomelatina y de sus metabolitos conjugados.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
Mareos, somnolencia, fatiga, cefaleas, ansiedad, insomnio.

Metabólicos
No produce aumento de peso.

Gastrointestinales
Náuseas, constipación, diarrea, dolor abdominal alto. Puede haber un
aumento de las transaminasas hepáticas en el 1,1% de los pacientes tratados
con la droga (más frecuentemente con dosis de 50 mg/d). Se han reportado
raros casos de hepatitis.

Sexuales
No produce disfunción sexual.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina): está
contraindicada su asociación porque puede aumentar hasta 60 veces la
exposición a agomelatina.
2. Con tramadol: aumenta el riesgo de convulsiones.
3. Con inhibidores de la proteasa (ritonavir, nelfinavir): disminuye el nivel
plasmático de la agomelatina por inducción metabólica (CYP1A2).

INTOXICACIÓN AGUDA
Lo más importante que se ha registrado hasta el momento, con
sobredosis de hasta 450 mg de agomelatina sola o de hasta 525 mg en
combinación con otro psicofármaco, fue sedación y epigastralgia.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones de los antidepresivos en general.

Se debe advertir acerca de la posible disminución de la habilidad para

conducir un automóvil o manejar maquinaria.

Se la debe utilizar con cuidado en pacientes que consumen grandes

cantidades de alcohol o que toman medicamentos asociados con riesgo de daño
hepático.

141
 Debe ser utilizada con precaución en pacientes que previamente al
inicio del tratamiento con agomelatina presentan elevación de las
transaminasas hepáticas hasta el triple de su valor normal. Discontinuar el
tratamiento si las transaminasas aumentan a más del triple de los valores
normales, y luego realizar controles regularmente hasta que los valores se hayan
normalizado.

Se recomienda realizar pruebas de funcionamiento hepático al inicio del

tratamiento, y luego a las 3, 6, 12 y 24 semanas, y en cualquier otro momento si
está clínicamente indicado Si aumenta la dosis, los controles hepáticos se deben
volver a realizar con la misma frecuencia que al inicio del tratamiento.

Está contraindicada en insuficiencia hepática severa; también si el

paciente está tomando algún inhibidor potente del CYP1A2 (como fluvoxamina
o ciprofloxacina), o un IMAO.

Está contraindicada en caso de intolerancia a la galactosa, de deficiencia

de Lapp lactasa, o de mala absorción de glucosa-galactosa.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
No parece producirlo, por lo que no es imprescindible hacer una
discontinuación progresiva de la droga.

FORMA DE USO
Se recomienda comenzar con 25 mg a la noche, y si luego de 14 días no
se ha obtenido la mejoría deseada aumentar a 50 mg, siempre a la noche. Se
puede tomar con la comida o alejada de la misma.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Como aún no se dispone de datos clínicos, es conveniente no utilizarla
en esta población.

Lactancia
Se la considera como una droga con riesgo alto para la lactancia.

Ancianos
No se requiere modificar la dosis. De todos modos, los datos acerca de
su eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años son limitados, por lo
que es conveniente utilizarla con precaución en esta población hasta que se
disponga de más información. En pacientes mayores de 75 años no se

142
recomienda su uso dado que en esa población no se han estudiado su eficacia y
su seguridad.

Niños
No ha sido establecida su eficacia y seguridad en menores de 18 años,
por lo que no se recomienda su uso.

Epilepsia
Aún no se dispone de datos.

Enfermedad hepática
En la insuficiencia hepática leve a moderada la dosis máxima no debe
superar los 25 mg/día. Algunos autores contraindican su uso.

Enfermedad renal
No es necesario modificar la dosis.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE AGOMELATINA POR

OTRO ANTIDEPRESIVO
A pesar de la poca información disponible sobre este tema, se debe
recordar que la agomelatina no se debe superponer con IMAO ni con
fluvoxamina (ver Precauciones y contraindicaciones)

10) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN

DE 5-HT/ AGONISTAS PARCIALES DE RECEPTORES 5-
HT1A (SPARI)
VILAZODONA
NbN: MM; inhibidor de la recaptación (SERT); agonista parcial de receptores
(5-HT1A). S-MM.

MECANISMO DE ACCIÓN
Es un inhibidor selectivo de la recaptación I de 5-HT y agonista parcial
de los receptores 5-HT1A La combinación de estas dos acciones es nodal en el
efecto antidepresivo y en el perfil de tolerabilidad de la molécula. La vilazodona
presenta mayor afinidad de unión por los receptores 5-HT1A a que por la
inhibición de recaptación I de 5-HT. La acción agonista parcial se ejerce sobre

143
receptores 5-HT1A a presinápticos y postsinápticos. Sobre los primeros, que son
autorreceptores 5-HT1A a somatodendríticos, produce una desensibilización
rápida que conduce a un inmediato incremento en los niveles sinápticos de 5-
HT en la corteza prefrontal y en el hipocampo. La acción agonista parcial sobre
receptores 5-HT1A a postsinápticos conduce a un incremento en la liberación de
DA. Esta última acción parecería ser la responsable de la reducción de la
disfunción sexual secundaria a la administración de la droga.

FARMACOCINÉTICA
Se absorbe por vía oral y debe ser ingerida junto con las comidas, lo que
incrementa su biodisponibilidad al 72% (administrada en ayunas, su
biodisponibilidad se reduce un 50%). El pico plasmático aparece a las 4 a 5 horas.
La T1/2 es de aproximadamente 25 horas y circula unida a las proteínas
plasmáticas en un 96 a un 99%. La vilazodona se metaboliza ampliamente en el
hígado a través del CYP450 (principalmente por la isoenzima CYP3A4 y en menor
medida por las isoenzimas CYP2C16 y CYP2D6) y también por vías extrahepáticas
(carboxilesterasas). No posee metabolitos activos y se elimina principalmente
por las heces. Menos del 3% se excreta sin cambios por la orina.

EFECTOS ADVERSOS
El perfil de efectos adversos de la vilazodona es similar al de los ISRS.

Gastrointestinales
Son los efectos adversos más frecuentes. Pueden aparecer náuseas,
vómitos, diarrea, gastroenteritis y flatulencia.

Sobre el SNC
Puede producir insomnio. La vilazodona suprime el sueño REM,
aumenta el sueño de ondas lentas en el tercio inicial y final de la noche, y
promueve el despertar.

Hematológicos
Puede haber riesgo de sangrado, especialmente con el uso
concomitante con warfarina, aspirina, AINEs u otros anticoagulantes. El
mecanismo de producción es el descrito para los ISRS.

Cardiovasculares
No posee acción clínicamente significativa sobre el intervalo QTc en
pacientes adultos. Se necesitan más estudios para conocer el efecto de la droga
en pacientes con enfermedad cardiovascular.

144
Sexuales
El impacto sobre la función sexual es mínimo, aunque puede producir
disminución de la libido, retardo eyaculatorio y disfunción eréctil. La prevalencia
de estos efectos adversos es menor que con los ISRS. Como se mencionó en
Mecanismo de acción, parece que el mecanismo responsable sería la acción
agonista parcial sobre receptores 5-HT1A a postsinápticos, lo que conduce a un
aumento en la liberación de DA.

Metabólicos
La vilazodona no se asocia a cambios en el peso. Parece que la acción
agonista parcial sobre los receptores 5-HT1A sería responsable de la baja
incidencia de este efecto adverso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con meperidina: existe el riesgo de síndrome serotonérgico.
2. Con antibióticos: la linezolida inhibe a la monoaminooxidasa e
incrementa el riesgo de síndrome serotonérgico.
3. Con azul de metileno: se incrementa la neurotransmisión serotonérgica,
con riesgo de síndrome serotonérgico por inhibición de la MAO A y B.
4. Con warfarina: aumenta el riesgo de sangrado.
5. Con IMAO (irreversibles): se aconseja no combinar, por riesgo de
síndrome serotonérgico. Aguardar 14 días luego de la suspensión de la
vilazodona antes de administrar un IMAO.

Farmacocinéticas
1. Con inhibidores del CYP3A4: algunos antibióticos (claritromicina y
eritromicina) aumentan el nivel plasmático de la vilazodona, y se sugiere
no superar la dosis de 20 mg por día. También el ketoconazol y los
bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo) aumentan los niveles
plasmáticos de la droga.
2. Con inhibidores de la proteasa: aumentan la concentración plasmática
de la vilazodona por inhibición del CYP3A4. Se sugiere no superar la
dosis de 20 mg por día del antidepresivo.
3. Con inductores del CYP3A4: la carbamazepina, la difenilhidantoína y la
rifampicina inducen el metabolismo de la vilazodona y reducen su
concentración plasmática.

145
 4. Con azul de metileno y linezolida: estos fármacos inhiben a la
monoaminooxidasa, por lo cual la asociación puede producir un
síndrome serotonérgico.

INTOXICACIÓN AGUDA
Existen pocos reportes relacionados con intoxicación aguda por
vilazodona. Los síntomas más frecuentes con sobredosis de entre 200 y 280 mg
fueron desorientación, letargo, alucinaciones, inquietud y síndrome
serotonérgico.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Si se debe iniciar tratamiento urgente con linezolida o azul de metileno

IV, se recomienda suspender en forma abrupta la vilazodona previamente a la
administración de las drogas referidas en primer término, y monitorear durante
2 semanas o por lo menos hasta 24 horas luego de la última dosis de linezolida
o de azul de metileno IV. Se puede reanudar el tratamiento con vilazodona 24
horas después de la última dosis de esos fármacos. Se sugiere tener precaución
en pacientes con antecedentes de convulsiones.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
No hay datos. Se sugiere la discontinuación gradual de vilazodona.

FORMA DE USO
La vilazodona se administra en una sola toma diaria y el tratamiento se
inicia con 10 mg/día durante la primera semana. Se aumenta a 20 mg/día la
semana siguiente, y se eleva la dosis a 40 mg/día en la tercera semana. La
vilazodona debe ingerirse con alimentos. La discontinuación de la vilazodona
debe realizarse en forma gradual.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se ubica en la categoría C de la FDA. Algunos estudios en animales han
mostrado efectos adversos sobre el feto, o no se ha podido demostrar la
inocuidad de la droga. No hay estudios controlados en humanos. No se
recomienda su uso especialmente durante el primer trimestre y solo debe
utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el
feto.

146
Lactancia
Se desconoce si la vilazodona se secreta en leche materna. La
continuación o no del tratamiento durante la lactancia resultará del adecuado
balance entre los beneficios y los riesgos. Se sugiere la suspensión del
tratamiento en caso de aparecer irritabilidad o sedación en el recién nacido.

Ancianos
No se necesario realizar ajuste de dosis.

Niños
No se estableció la seguridad y la eficacia de la droga, por lo que su uso
no se encuentra aprobado en esta población.

Enfermedad hepática
No se necesario realizar ajuste de dosis en casos de insuficiencia leve o
moderada. La vilazodona no se estudió en pacientes con insuficiencia severa.

Enfermedad renal
No se necesario realizar ajuste de dosis.

PRECAUCIONES PARA EL CAMBIO DE VILAZODONA POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Por un ATC: antes de introducir el ATC es conveniente hacer un lavado
de 5 T1/2 de la vilazodona.

Por un IMAO: por el riesgo de síndrome serotonérgico se debe dejar

transcurrir un lapso de 5 T1/2 de la vilazodona antes de iniciar el IMAO.

Por ISRSNA: se puede realizar una sustitución gradual, observando al

paciente por la aparición de efectos serotonérgicos.

Por un ISRS, mirtazapina o trazodona: se puede realizar una sustitución

gradual, teniendo en cuenta la aparición de síntomas serotonérgicos.

Por bupropión: se puede realizar una sustitución gradual.

147
11) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN
DE 5-HT/AGONISTAS PARCIALES DE RECEPTORES 5-
HT1A/BLOQUEANTES DE RECEPTORES 5-HT3
VORTIOXETINA
NbN: MM; inhibidor de la recaptación (SERT); agonista parcial de receptores
(5-HT1A); antagonista de receptores (5-HT3). S-MM.

MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de acción de la vortioxetina resulta de la modulación
directa de la actividad de diferentes receptores serotonérgicos y de la inhibición
del transportador de serotonina (SERT). La vortioxetina actúa a través de tres
“modos” farmacodinámicos diferentes: la inhibición de una proteína
transportadora (SERT), la unión a receptores acoplados a proteína G (receptores
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT7) y la unión a receptores asociados a canales
iónicos (5-HT3). En orden decreciente, la vortioxetina presenta: afinidad por
SERT > antagonismo de receptores 5-HT3 > agonismo de receptores 5-HT1A >
antagonismo de receptores 5-HT7 > agonismo parcial de receptores 5-HT1B>
antagonismo de receptores 5-HT1D. El agonismo sobre receptores 5HT1A produce
una desensibilización más rápida de los autorreceptores presinápticos 5-HT1A.
Todas estas acciones farmacodinámicas conducen a la modulación de 5-HT, NA,
DA, Ach, histamina, GABA, y glutamato a nivel de la corteza prefrontal y del
hipocampo ventral. La modulación serotonérgica de la neurotransmisión
glutamatérgica (a través de receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT7) parece
relacionarse con la mejoría de la disfunción cognitiva atribuible a la depresión.

FARMACOCINÉTICA
La absorción por vía oral es buena, no se modifica con los alimentos, y
la biodisponibilidad es del 75%. El pico plasmático se alcanza en 7 a 11 horas y
la una unión a proteínas es del 98%. La T1/2 es de 57 a 66 horas. La vortioxetina
se metaboliza a nivel hepático principalmente por el CYP2D6 y en menor
proporción por conjugación con ácido glucurónico. No inhibe ni induce a las
isoenzimas oxidasas hepáticas. Posee dos metabolitos, uno inactivo y otro con
actividad clínica pero que no atraviesa la BHE. La eliminación es por orina (59%)
y por heces (26%).

148
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales
Son los efectos adversos más frecuentes. Pueden aparecer náuseas
(dosis-dependientes, más frecuentes en mujeres), vómitos y constipación.

Metabólicos
La vortioxetina no posee acción significativa sobre el peso.

Sexuales
La incidencia de disfunción sexual relacionada con el tratamiento con
vortioxetina en las mujeres es del 22 al 34%, y en los hombres del 16 al 29%.

Cardiovasculares
No posee acción significativa sobre la actividad eléctrica cardíaca, la
presión arterial o la frecuencia cardíaca.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Aspirina, warfarina, AINES: aumento del riesgo de sangrado.
2. Meperidina: puede aparecer síndrome serotonérgico.
3. Linezolida: por inhibición de la enzima monoaminooxidasa se
incrementa el riesgo de síndrome serotonérgico.
4. Drogas con acción serotonérgica: puede aparecer síndrome
serotonérgico.
5. Con azul de metileno: incremento de neurotransmisión serotonérgica,
y riesgo de síndrome serotonérgico por inhibición de la MAO A y B.
6. Diuréticos: con hidroclorotiazida puede aparecer hiponatremia,
especialmente en ancianos.
7. Desmopresina: puede aparecer hiponatremia, especialmente en
ancianos.

Farmacocinéticas
1. Bupropión, fluoxetina, paroxetina: aumentan el nivel plasmático de
vortioxetina por inhibición del CYP2D6. Se sugiere reducir al 50% la
vortioxetina.
2. Carbamazepina, rifampicina, difenilhidantoína: son inductoras del
CYP3A4, por lo que, cuando son administradas durante más de 14 días
se debe aumentar la dosis de vortioxetina (aunque la dosis máxima no
debe superar 3 veces la dosis original).

149
 3. Inhibidores de la proteasa y quinidina: aumentan el nivel plasmático de
vortioxetina por inhibición del CYP2D6. Se sugiere reducir al 50% la dosis
del antidepresivo.

INTOXICACIÓN AGUDA
No hubo reportes de muertes. Dosis de vortioxetina entre 40 y los 75
mg producen un agravamiento de algunos efectos adversos (diarrea, náuseas,
somnolencia, prurito generalizado). El tratamiento consiste únicamente en el
alivio sintomático.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

La vortioxetina se encuentra contraindicada en pacientes bajo

tratamiento con IMAOs (irreversibles) y en aquellos que los recibieron hasta 14
días antes de comenzar con vortioxetina. También se encuentra contraindicada
la administración de IMAOs antes de que hayan transcurrido 21 días de
suspendida la vortioxetina.

Si se debe iniciar tratamiento urgente con linezolida o azul de metileno

IV, se recomienda suspender en forma abrupta la vortioxetina previamente a la
administración de las drogas referidas en primer término, y monitorear durante
2 semanas o por lo menos hasta 24 horas luego de la última dosis de linezolida
o de azul de metileno IV. Se puede reanudar el tratamiento con vortioxetina 24
horas después de la última dosis de esos fármacos.

Se debe tener precaución con la combinación con drogas que

inhiben/inducen fuertemente a CYP2D6 y CYP3A4 (ver Interacciones
medicamentosas).

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
No hay datos. En las dosis recomendadas parece no ser necesaria la
suspensión gradual de vortioxetina.

FORMA DE USO
El tratamiento se inicia con 10 mg una vez por día. Dependiendo de la
respuesta del paciente, luego se puede disminuir la dosis a 5 mg/día o
aumentarla a 20. Se puede comenzar con 5 mg en pacientes que no toleran dosis
altas. El rango de dosis es de 5 a 20 mg una vez por día. La dosis máxima
recomendada en metabolizadores lentos del CYP2D6 es de 10 mg/día. La
vortioxetina puede discontinuarse abruptamente, pero se recomienda que con
150
dosis de 15 o 20 mg/día se realice una reducción a 10 mg/día una semana antes
de la suspensión total del fármaco.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se la ubica dentro de la categoría C de la FDA. En estudios de
reproducción en animales se observaron eventos adversos, y no hay estudios en
humanos. No se recomienda el uso de vortioxetina en el embarazo,
especialmente durante el primer trimestre y solo debe utilizarse cuando los
beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. Si bien no
existen reportes del efecto sobre el recién nacido de la exposición materna a
vortioxetina en el tercer trimestre, conviene tener en cuenta lo referido en el
capítulo de ISRS.

Lactancia
No hay datos acerca de su excreción en leche materna. Debido a la
escasez de información, puede ser preferible el empleo de otra alternativa
conocida y más segura durante el período neonatal o en caso de prematuridad.

Ancianos
Aumenta el riesgo de aparición de hiponatremia en pacientes tratados
con diuréticos.

Niños
El uso de vortioxetina no se encuentra aprobado en esta población,
debido a que no se establecieron la seguridad y la eficacia de la droga.

Enfermedad hepática
No parece ser necesario realizar ajuste de dosis en casos de insuficiencia
leve.

Enfermedad renal
No parece necesario realizar ajustes de dosis.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE VORTIOXETINA POR

OTRO ANTIDEPRESIVO
Por un ATC: antes de introducir el ATC es conveniente dejar pasar un
lavado de 5 T1/2 de la vortioxetina.

151
 Por un IMAO: por el riesgo de síndrome serotonérgico se debe dejar
transcurrir un lapso de 5 T1/2 de la vortioxetina antes de iniciar el tratamiento
con el IMAO.

Por ISRSNA: se puede realizar una sustitución gradual, observando al

paciente por la posible aparición de efectos serotonérgicos.

Por un ISRS, mirtazapina o trazodona: se puede realizar una sustitución

gradual, teniendo en cuenta el riesgo de aparición de síntomas serotonérgicos.

Por bupropión: se puede realizar una sustitución gradual.

12) INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

(IMAO)
El primer IMAO que se sintetizó fue la iproniazida, como droga
antituberculosa en la década del 50. Luego se vio que tenía propiedades
estimulantes y antidepresivas, pero se la dejó de utilizar porque era
hepatotóxica.

MECANISMO DE ACCIÓN
En Mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos se ha
mencionado el posible mecanismo de acción de los IMAO. Pero aún no está
comprobado que el efecto terapéutico de estas drogas esté relacionado con su
capacidad para inhibir a la MAO, y además estos antidepresivos, como todos los
demás, tienen una latencia de efecto de 2 a 6 semanas. La mejor respuesta a los
IMAO se produce con dosis que reducen por lo menos en un 80% la actividad de
la MAO plaquetaria, que se usa como marcador de la MAO cerebral. Luego de
un tiempo de administración continuada y que coincide temporalmente con la
latencia, estos antidepresivos producen una regulación cuesta abajo de los
receptores adrenérgicos α1, α2, y β, y serotonérgicos 5-HT1 y 5-HT2. Estos efectos
son similares a los que se observan tras la administración crónica de ATC y otros
antidepresivos.

La MAO es una enzima que se ubica principalmente en la membrana

externa de las mitocondrias, y es la principal responsable del metabolismo
intracelular de las aminas biógenas. En el terminal presináptico la MAO
metaboliza a las catecolaminas que están fuera de las vesículas; en hígado e
intestino, metaboliza a las aminas que se ingieren con las comidas, cumpliendo
152
una importante función protectora. La actividad de esta enzima presenta
variación interindividual y aumenta con la edad. Existen dos subtipos de MAO:
la MAO A se encuentra en el SNC, terminales simpáticos, intestino y piel, y sus
sustratos preferenciales son la NA y la 5-HT, aunque también metaboliza DA,
tiramina, octopamina y triptamina. La MAO B se encuentra en el SNC, hígado y
plaquetas; sus sustratos preferenciales son la feniletilamina y la benzilamina,
aunque también metaboliza DA, tiramina, triptamina y N-metilhistamina.

Recientemente se han descubierto otras propiedades

farmacodinámicas de los IMAO. Por ejemplo, se vio que inhiben el binding de
quinpirol (un agonista dopaminérgico con alta afinidad por los receptores D2 y
D3), y que dos de ellos (selegilina y tranilcipromina) tienen como metabolitos a
la anfetamina y a la metanfetamina. Además, la fenelzina tiene un metabolito
aún no identificado que aumenta los niveles cerebrales de GABA. La R-selegilina
también parece inducir la liberación de DA, y un enantiómero de la
tranilcipromina parece inhibir la recaptación de catecolaminas.

CLASIFICACIÓN
IMAO no selectivos
Son los IMAO tradicionales, que inhiben tanto a la MAO A como a la
MAO B. Se los puede dividir en:

• Derivados hidrazínicos: son inhibidores irreversibles de la enzima, por lo

que esta vuelve a ser activa luego de 2 semanas de retirado el IMAO (se
debe esperar a que se realice una síntesis de novo de la enzima).
• Derivados no hidrazínicos: son reversibles, por lo que la enzima retoma
su actividad a los 3 o 4 días de haber suspendido la administración del
antidepresivo. En este grupo se encuentra la tranilcipromina (NbN: MM;
inhibidor enzimático (MAO A y MAO B); estimulante de la liberación de
DA y NA; SN-MM), que tiene características estructurales similares a la
anfetamina, y tiene cierta acción euforizante.

IMAO selectivos
Al inhibir solamente a la MAO A o a la MAO B tienen la ventaja de no
tener tantas interacciones a nivel farmacocinético con otros medicamentos y
con los alimentos, lo que facilita su uso (ver Interacciones de los IMAO).

• Inhibidores de la MAO A: en este grupo encontramos a la moclobemida

(NbN: inhibidor enzimático reversible-MAO-A; SN-REI), que es un
inhibidor reversible de la MAO A (IRMA).
153
 • Inhibidores de la MAO B: aquí se ubica la selegilina, inhibidor irreversible
de la enzima (NbN: inhibidor enzimático - MAO-A y MAO-B-; DSN-EI),
que tradicionalmente se utiliza como antiparkinsoniano, aunque
posteriormente se la ha comenzado a comercializar para la depresión
por vía transdérmica mediante parches.

IMAO NO SELECTIVOS
FARMACOCINÉTICA
Absorción: es buena por vía oral, que es la única vía de administración.
Tienen una biodisponibilidad del 90%.

Distribución: es generalizada. El pico plasmático para la tranilcipromina

aparece en 1 a 2 horas y puede coincidir con la aparición de hipotensión arterial
y taquicardia. La T1/2 de la tranilcipromina es de 2,4 hs, por lo que se la
administra en varias tomas diarias.

Metabolismo: es hepático, pero el proceso no está del todo claro. Una

de las vías que intervienen es la acetilación, y se sabe que hay acetiladores
lentos, entre quienes se encuentran muchos asiáticos y aproximadamente el
50% de los blancos y de los negros. De todas maneras, las diferencias en la
velocidad de acetilación no parecen tener consecuencias clínicas significativas.
Con el uso prolongado los IMAO irreversibles pueden alterar su propio
metabolismo y pasar a tener una farmacocinética no lineal, lo que favorece la
acumulación de la droga. La tranilcipromina inhibe a las isoenzimas 2D6, 2019 y
2A6 del CYP450.

Excreción: se realiza casi completamente por orina.

EFECTOS ADVERSOS
Hipotensión ortostática
Es el efecto adverso más frecuente y más importante, ya que puede
limitar el tratamiento. En algunos pacientes, con el uso continuado puede
aparecer tolerancia. Es dosis-dependiente, y el principal mecanismo por el que
se produce es que, al estar inhibida la MAO, la tiramina circulante no se
metaboliza por esta enzima sino a través de la β-hidroxilasa, transformándose
en octopamina. La octopamina se almacena en las vesículas sinápticas junto con
la NA, y se libera con este neurotransmisor. Cuando una persona cambia de
posición sufre una descarga noradrenérgica importante, y como la octopamina
es 50 veces menos potente como vasoconstrictora que la NA, en los pacientes

154
que toman un IMAO aparece hipotensión ortostática. Además, los IMAO
aumentan la acción de las células SIF (células pequeñas de fluorescencia
intensa), que son neuronas ganglionares inhibitorias que hiperpolarizan la
neurona postganglionar, reduciendo su reactividad. En caso de que aparezca
hipotensión que no remite, se preconiza no utilizar aminas vasopresoras, y
recurrir al uso de fluidos por vía endovenosa.

Sobre el sistema nervioso

Insomnio y agitación: son frecuentes. Se observan sobre todo con la
tranilcipromina (por su estructura similar a la de la anfetamina). Se pueden
corregir disminuyendo la dosis o administrando una benzodiazepina o 50 mg de
trazodona (para el insomnio).

Viraje a la manía o la hipomanía: en los pacientes bipolares puede verse

hasta en un 35% de los casos, y en los depresivos unipolares hasta en un 4%.

Otros: pueden aparecer parestesias, que podrían deberse a un déficit de

vitamina B6 y se tratan con 50 a 150 mg/día de piridoxina; mioclonías,
especialmente durante el sueño (incidencia del 10 al 15%) que se pueden tratar
con clonazepam o ácido valproico; temblor, tensión muscular, calambres (se
pueden tratar con ciproheptadina), acatisia (rara y dosis-dependiente). No
producen convulsiones, e incluso podrían tener actividad antiepiléptica.

Efectos adversos sexuales

Son similares a los descritos para otros antidepresivos. Son frecuentes,
y se ha reportado también la aparición de priapismo.

Trastornos digestivos
Son frecuentes la sequedad bucal, la constipación, la anorexia, las
náuseas y los vómitos. En algunos pacientes puede aparecer diarrea. Es
frecuente el aumento de las transaminasas hepáticas y también se han
reportado algunos casos de hepatitis.

Aumento de peso
Se observa principalmente con la tranilcipromina, aunque con esta
droga también puede observarse pérdida de peso.

Otros efectos adversos

Retención urinaria y otros síntomas de tipo anticolinérgico, pero que en
realidad están generados por un aumento en la transmisión noradrenérgica;
rash cutáneo, sedación, cefaleas, mareos, alopecia y síndrome de secreción
155
inadecuada de hormona antidiurética con hiponatremia (para la descripción de
este cuadro, ver Efectos adversos de los ISRS). También puede aparecer edema
debido al efecto de estas drogas sobre los vasos pequeños.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Son numerosas, porque la MAO interviene en la metabolización de
numerosas drogas, y algunas interacciones son muy peligrosas.

1. Con drogas simpaticomiméticas: con las de acción indirecta, como la

anfetamina, el metilfenidato, la efedrina, la pseudoefedrina, la
fenilpropanolamina y la tiramina se produce la liberación de grandes
cantidades de NA y consiguiente aumento de la presión arterial. Con las
de acción directa como la NA, el isoproterenol, la adrenalina y el
salbutamol no hay interacción.
2. Con opiáceos: con meperidina y con fentanilo se pueden producir crisis
hipertérmicas graves, con disminución o aumento de la tensión arterial,
delirium, convulsiones, paro cardiovascular, coma y muerte. La codeína
resulta un poco más segura; con la morfina se acentúa la hipotensión.
En la asociación con tramadol aumenta el riesgo de convulsiones y de
síndrome serotonérgico.
3. Con anestésicos locales y generales: los IMAO potencian a los
anestésicos generales porque inhiben su metabolismo, y pueden
presentarse hipertermia, disminución o aumento de la presión arterial,
convulsiones y coma. Los anestésicos locales también se ven bastante
potenciados, lo mismo que las drogas vasoconstrictoras con las que
generalmente se los asocia.
4. Con anticolinérgicos: los IMAO los potencian al inhibir su metabolismo.
Pueden producirse cuadros de excitación por intoxicación atropínica.
5. Con antihistamínicos bloqueantes H1: los IMAO los potencian, lo mismo
que al efecto anticolinérgico que estas drogas poseen.
6. Con depresores del SNC (incluido el etanol): los IMAO los potencian.
7. Con antiepilépticos: se potencian, sobre todo la carbamazepina, por
inhibición del metabolismo y aumento del nivel plasmático.
8. Con insulina: se puede producir una peligrosa hipoglucemia.
9. Con hipoglucemiantes orales: los IMAO los potencian.
10. Con antipsicóticos: los IMAO potencian los efectos sedantes y los
síntomas extrapiramidales que producen los antipsicóticos. Los
antipsicóticos potencian el efecto hipotensor de los IMAO.

156
11. Con benzodiazepinas: los IMAO las potencian por inhibir su
metabolismo.
12. Con buspirona: se han reportado varios casos de aumento de la presión
arterial.
13. Con 1-dopa: se puede producir hipertensión arterial; la combinación es
más segura cuando la l-dopa se asocia a un inhibidor selectivo de la MAO
B (selegilina).
14. Con bromocriptina: hay aumento de efectos serotonérgicos.
15. Con cafeína: se produce una potenciación mutua, y la consecuencia
pueden ser crisis hipertensivas.
16. Con antihipertensivos: con la reserpina, debido a la liberación central y
periférica de catecolaminas, se puede observar una inversión del efecto,
apareciendo hipertensión arterial, excitación e hipertermia. Con a-
metildopa se pueden producir crisis hipertensivas, y con los bloqueantes
ganglionares, los inhibidores de la enzima convertidora, los diuréticos
tiazídicos y los bloqueantes β se puede potenciar la hipotensión.
17. Con litio: hay un aumento de los efectos serotonérgicos.
18. Con ATC: es una combinación muy peligrosa, ya que se puede producir
un síndrome serotonérgico, y menos comúnmente una reacción
hipertensiva (ver Interacción de ATC con ISRS).
19. Con ISRS: se puede producir un síndrome serotonérgico, que puede ser
mortal (ver Interacción de ATC con ISRS). También se ha reportado un
aumento del 15% en el nivel plasmático de tranilcipromina al
administrarla conjuntamente con paroxetina.
20. Con trazodona: podría producirse un síndrome serotonérgico (ver
Interacción de ATC con ISRS); sin embargo, se aconseja el uso de
trazodona para tratar el insomnio por IMAO.
21. Con ISRSNA: podrían potenciarse los efectos de la 5-HT y la NA y
generarse crisis hipertensivas y síndromes serotonérgicos, por lo cual se
aconseja evitar la asociación.
22. Con mirtazapina: se podría producir un síndrome serotonérgico (ver
Interacción de ATC con ISRS); evitar la asociación.
23. Con bupropión: se debe evitar la asociación porque está inhibido el
metabolismo de la DA.
24. Con triptanos (por ejemplo, sumatriptán, zolmitriptán y naratriptán): se
desaconseja la asociación debido a la posibilidad de que se produzca un
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).

157
INTERACCIÓN CON ALIMENTOS
Como ya se ha mencionado, los IMAO inhiben también a la MAO
intestinal y hepática (MAO A). Cuando un paciente que toma un IMAO ingiere
alimentos que contengan una gran cantidad de aminas vasoactivas,
principalmente tiramina, estas no podrán ser metabolizadas en dichos órganos
y pasarán a la circulación general. La tiramina ingresa a las vesículas de las
neuronas presinápticas y produce liberación de NA (efecto tiramínico). De esta
manera se producirá una brusca liberación de NA y las consecuencias más
notorias serán la aparición de una crisis hipertensiva, cefaleas y otras
manifestaciones de hiperactividad simpática como hiperpirexia, taquicardia,
diaforesis, temblor y arritmias cardíacas. Puede llegar a producirse una
hemorragia intracraneal, fallo cardíaco agudo y muerte. Se piensa que este
efecto podría producirse solo en los acetiladores lentos, ya que los rápidos
parecen controlar la tiramina y otras aminas.

Por este motivo, antes de indicar un IMAO a un paciente es importante

instruirlo acerca de las restricciones alimentarias que deberá respetar para no
incluir en su dieta alimentos ricos en tiramina. Aparentemente, la ingestión de
10 mg de tiramina podría producir una reacción, y la de 20 mg podría ser mortal.
Es conveniente darle al paciente por escrito la lista de alimentos y bebidas que
no debe consumir (Tabla 2-16). Además se lo debe instruir para que consulte
inmediatamente o se traslade a una sala de emergencias si presenta cefalea
(sobre todo en la nuca), mareos o vértigo, enrojecimiento facial, palpitaciones,
entumecimiento o insensibilidad de manos o pies, dolor o rigidez de cuello,
fotofobia, dolor precordial, náuseas o vómitos. Algunos médicos aconsejan al
paciente que tenga a mano una cápsula de 10 mg de nifedipina, la muerda y
trague el contenido con agua apenas detecta los síntomas y mientras se espera
la atención de urgencia. Sin embargo, en los últimos años el uso de nifedipina
ha desatado controversia debido a que puede producir un descenso extremo de
la presión arterial cuando se la usa para tratar crisis hipertensivas. Si el paciente
informa que ha hecho una transgresión de la dieta y no ha tenido consecuencias,
se le debe aclarar que en algunos alimentos la cantidad de tiramina varía de una
porción a otra, y que por lo tanto haber transgredido de modo seguro una vez
no implica que en otra ocasión no vaya a haber una reacción adversa.

La selegilina en parches con la menor dosis (6 mg) no requiere

restricciones en la dieta. Este medicamento no está disponible en la Argentina
(ver Otros antidepresivos).

158
Tabla 2-16: Instrucciones acerca de alimentos y bebidas para el paciente que
toma un IMAO.

1. Alimentos y bebidas que contienen tiramina y se deben evitar:

Lácteos: evitar todos los quesos excepto el queso cottage fresco o el
queso cremoso. Bebidas: evitar los vinos chianti y las bebidas con
levadura (no filtrada).

Carne: evitar arenques en escabeche o adobados, y cualquier carne mal

conservada o añejada (salchichas, salame, etc.). Se deben evitar
también los hígados de ternera o de pollo.

Frutas y verduras: evitar las frutas demasiado maduras, los higos en

conserva, las habas, las paltas demasiado maduras, las berenjenas, los
tomates y el chucrut.

Pescado: se deben evitar el caviar, los pescados curados y no

refrigerados, el arenque, los pescados secos y la pasta de camarones.

Levadura y extractos de carne: Se los debe evitar, pero no hay problema

con las salsas hechas con jugo de carne asada o cruda.

Otros: salsa de soja, tofu, miso, ginseng.

2. Alimentos y bebidas que contienen tiramina y que pueden consumirse

en cantidades moderadas, únicamente si son frescos:

Lácteos: leche de soja, queso cottage, quesos procesados, ricota,

gorgonzola, parmesano, gruyere.

Carnes: frescas o procesadas.

Ciruelas, cerdo curado, espinacas, chocolate. Se puede consumir con

moderación (un vaso) vino blanco y cervezas no alcohólicas.

Otros: condimento para ensaladas.

159
 3. Alimentos que contienen cantidades mínimas de tiramina:

Bananas (excepto la cáscara), chocolate (se ha reportado solo un caso

de cefalea tras su ingesta), quesos cremosos, jugos de frutas, pulpo,
vinagre, yogurt. Entre las bebidas alcohólicas más seguras están la
ginebra, el vodka y otras bebidas blancas.

4. Medicamentos de venta libre (consultar con profesional tratante

previamente a su administración):

Descongestivos que contengan fenilefrina o pseudoefedrina, algunos

antihistamínicos, anorexígenos.

INTOXICACIÓN AGUDA
La sobredosis con IMAO es muy peligrosa. Se produce un cuadro de
taquicardia, disminución o elevación de la tensión arterial, hipertermia y
síntomas neurológicos como rigidez muscular, agitación, delirium y
convulsiones. Los síntomas pueden tardar entre 6 y 12 horas en aparecer luego
de la ingesta. El tratamiento es de sostén y sintomático.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Se los debe utilizar con precaución en pacientes con hipertiroidismo,

con antecedentes de convulsiones o con síndrome parkinsoniano. No se los
debe utilizar en pacientes con enfermedad cerebrovascular o cardiovascular, o
con antecedentes de hipertensión arterial, y tampoco en pacientes con
enfermedad hepática o con alteraciones en las pruebas de función hepática.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Dentro de los 4 días posteriores a la suspensión abrupta de un IMAO
puede aparecer un síndrome de discontinuación que puede incluir debilidad
muscular, agitación, pesadillas, cefaleas, palpitaciones, náuseas, sudoración,
irritabilidad y hasta un síndrome confusional.

FORMA DE USO
Los IMAO tienen en general una eficacia similar a la de los ATC. Pero por
lo complejo de su uso, sobre todo en cuanto a las restricciones alimentarias,
habitualmente se los reserva para pacientes que no toleraron o no respondieron
a los ATC y a otros antidepresivos. Es muy importante preparar y educar al

160
paciente acerca de los riesgos de interacciones con las comidas y las
medicaciones, y advertirle que debe consultar antes de tomar cualquier
fármaco. También se le deben explicar los síntomas de las crisis hipertensivas, e
instruirlo para que, si los tiene o cree tenerlos, consulte inmediatamente. Si el
paciente demuestra no cumplir con las instrucciones, es mejor que se le retire
el IMAO.

Los IMAO comienzan a administrarse en dosis bajas que se van

aumentando lentamente. Debido a su corta T1/2, la tranilcipromina se debe
administrar en 2 tomas diarias, y por su efecto estimulante es conveniente que
sean a la mañana y al mediodía o primeras horas de la tarde. Se comienza con
una dosis de 10 mg 2 veces por día, y se aumenta luego de a 10 mg por semana
hasta llegar por lo menos a 30 o 40 mg/día (a veces se requieren hasta 90
mg/día). Cuando se decida retirar el IMAO no debe hacerse abruptamente, y las
restricciones en la dieta y los medicamentos deben mantenerse hasta por lo
menos 7 a 10 días después de haberlo suspendido.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Hay poca experiencia en el uso de IMAO durante el embarazo, por lo
que se los debe evitar.

Lactancia
Se considera a la tranilcipromina como antidepresivo con riesgo alto
para la lactancia. Se sugiere evitarla o emplear una alternativa conocida y más
segura.

Ancianos
Debido a que la actividad de la MAO aumenta con la edad, se ha
sugerido que los IMAO pueden ser particularmente eficaces en los ancianos.

Niños
Se los podría utilizar para trastorno de pánico y agorafobia, ansiedad de
separación, depresión y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Se
debe estar seguro de que se respeten las restricciones alimentarias y de
medicamentos; se debe aumentar la dosis cuidadosamente, y llegar hasta 0,3 a
1 mg/kg.

161
Epilepsia
Los IMAO podrían ser los antidepresivos más seguros en la epilepsia, y
ser incluso ligeramente anticonvulsivantes.

Enfermedad hepática
Los IMAO pueden ser hepatotóxicos, por lo cual se desaconseja su uso.

Enfermedad renal
Los IMAO están entre los antidepresivos que presentan un riesgo
moderado en su uso en esta situación.

PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE UN IMAO POR OTRO

ANTIDEPRESIVO
Se deben dejar transcurrir siempre 2 semanas entre el fin del
tratamiento con el IMAO y el inicio de otro antidepresivo.

IMAO SELECTIVOS

INHIBIDORES REVERSIBLES DE LA MAO A (IRMA)

Aparentemente, el efecto antidepresivo de los IMAO parece estar más
bien vinculado a la inhibición de la MAO A. Los IRMA son un grupo distinto de
los IMAO clásicos, con un perfil mejorado de efectos adversos e indicaciones
terapéuticas bastante precisas. Entre ellos se encuentra la moclobemida, que es
un derivado de las benzamidas. En la Argentina no se encuentra más en el
mercado.

FARMACOCINÉTICA
La principal característica farmacocinética de la moclobemida es su T1/2
corta (1 a 3 hs), que no se modifica con la edad ni con la enfermedad renal, pero
sí con la enfermedad hepática, ya que se metaboliza en el hígado
(principalmente a través del CYP2C19). Además, a medida que se aumenta la
dosis disminuye el clearance, por autoinhibición del metabolismo (o por
inhibición inducida por los metabolitos). Tiene un importante efecto de primer
paso hepático y una baja unión a proteínas plasmáticas (50%).

EFECTOS ADVERSOS
Comparando a la moclobemida con el placebo, el único efecto adverso
estadísticamente significativo fueron las náuseas. Otros efectos adversos, pero
con una diferencia no estadísticamente significativa, fueron la hipertensión

162
arterial leve y los síntomas por estimulación (como insomnio, inquietud,
ansiedad y agitación). No es una droga cardiotóxica y tampoco tiene efectos
antimuscarínicos ni interfiere con la función sexual. Se ha reportado la aparición
de hipomanía, especialmente en pacientes bipolares.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
No presenta muchas interacciones con otras drogas. La cimetidina
disminuye el clearance de la moclobemida, por lo que se hace necesario ajustar
la dosis del antidepresivo. Como la inhibición de la MAO A es reversible, se la
puede administrar antes, conjuntamente o después de un ATC inhibidor de la
recaptación I de NA sin dejar un intervalo de lavado, como sucede con los IMAO
clásicos. Pero sí se debe ser cuidadoso y se desaconseja su utilización junto con
un ATC o algún otro antidepresivo que inhiba la recaptación I de 5-HT, por el
riesgo de producción de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS). También debe evitarse su uso junto con drogas estimulantes
(metilfenidato) debido a la potenciación del efecto hipertensivo.

INTERACCIONES CON ALIMENTOS

Presenta bajo potencial de interacción con la tiramina exógena, por lo
que no es necesaria una dieta estricta. Las consecuencias de la interacción no
son de relevancia clínica mientras no se ingieran cantidades exageradas de
tiramina (con 100 mg de tiramina se observan efectos presores mínimos, y se ha
sugerido que incluso 150 mg de tiramina son seguros).

INTOXICACIÓN AGUDA
Es una droga segura en sobredosis, ya que su índice terapéutico es alto.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.

Los pacientes hipertensos deben evitar ingerir grandes cantidades de

alimentos ricos en tiramina, al igual que los pacientes que reciben más de 600
mg/día de moclobemida.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
No se conoce su existencia.

FORMA DE USO
Debido a los pocos efectos adversos que produce se puede comenzar
con una dosis que puede ser terapéutica (300 a 450 mg/día), repartida en 2 o 3
tomas debido a la corta T1/2. Luego de una semana se puede considerar el
163
aumento de la dosis hasta 600 mg/día. Es conveniente administrarla después de
las comidas para minimizar las respuestas ligadas a la tiramina (como cefaleas),
y que la última toma no sea después de las 16 horas para disminuir la posibilidad
de que genere insomnio. Hay datos preliminares que sugieren que la
administración en una única toma diaria también puede ser eficaz.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Aún no se dispone de datos en humanos. Los estudios en animales no
mostraron efectos particulares.

Lactancia
En la leche se secreta menos de un 1% de la dosis materna. Existen
reportes de galactorrea. No se observaron consecuencias clínicas en el
desarrollo psicomotor del lactante a corto ni a largo plazo. De todos modos,
debido a la escasez de datos publicados, puede ser preferible el empleo de una
alternativa conocida y más segura.

Ancianos
Parece ser una droga segura y eficaz en esta población, e incluso se
describió un efecto beneficioso sobre las funciones cognitivas en estos
pacientes. No es necesario modificar la dosis.

Niños
Los datos preliminares sugieren que puede producir una mejoría de la
concentración y de la atención en niños con trastorno por déficit de atención
con hiperactividad.

Epilepsia
Hasta la fecha no se ha demostrado que la moclobemida ocasiones
problemas en pacientes epilépticos.

Enfermedad hepática
En la cirrosis puede estar aumentada la T1/2 de la moclobemida, por lo
que se recomienda disminuir la dosis a la mitad o a un tercio.

Enfermedad renal
No es necesario ajustar la dosis.

164
PRECAUCIONES PARA REALIZAR EL CAMBIO DE MOCLOBEMIDA POR
OTRO ANTIDEPRESIVO
Como es una droga de T1/2 corta y que genera una inhibición reversible
y solo de la MAO A, se puede finalizar el tratamiento con moclobemida y 1 o 2
días después iniciar el tratamiento con el nuevo antidepresivo. Si este es
inhibidor de la recaptación I de 5-HT, se debe ser cauteloso por el riesgo de que
aparezca un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS), pero si
el segundo antidepresivo es inhibidor de la recaptación I de NA no parece haber
problemas.

OTROS ANTIDEPRESIVOS
Se incluye en este apartado una breve reseña de antidepresivos que
están a la espera de aprobación, y otros que ya están en el mercado en otros
países, pero no todavía en la Argentina.

Selegilina
Es un inhibidor irreversible de la MAO B, que en su presentación oral
está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como
adyuvante y en su presentación en parches transdérmicos se encuentra
aprobado para el tratamiento del episodio depresivo mayor. Al ser un inhibidor
selectivo de la MAO B no requiere que se haga una dieta sin tiramina. En dosis
más altas (por ejemplo 30 mg/día por vía oral) puede tener efecto antidepresivo,
pero ya es un inhibidor no selectivo de la MAO, y por lo tanto requiere que se
realice la dieta correspondiente. Pero si se la administra por vía transdérmica, la
selegilina inhibe a la MAO A y a la B, pero llega a la sangre sin atravesar el
intestino, por lo que hay un riesgo considerablemente menor de que se
produzca una interacción con la tiramina de la dieta. Habitualmente se comienza
con la dosis más baja (6 mg/día), y se puede aumentar hasta 9 o 12 mg/ día si es
necesario.

Levomilnacipram (NbN inhibidor de recaptación (NET Y SERT). SN-RI)

No está disponible en Argentina. Es el estereoisómero más activo del
milnacipram, y actúa inhibiendo la recaptación presináptica I de 5-HT y de NA.
El levomilnacipram muestra mayor selectividad por la inhibición de la
recaptación I de NA tempranamente y a dosis bajas. La absorción es
independiente de las comidas y su T1/2 es de 12 horas. El metabolismo es

165
hepático, principalmente por el CYP3A4. El tratamiento se inicia con 20 mg una
vez por día durante 1 o 2 días y luego se aumenta de a 40 mg/día en intervalos
de dos días o más. El rango de dosis es de 40 a 120 mg/día. En pacientes con
insuficiencia renal (clearance de creatinina 30-59 ml/min) la dosis máxima es de
80 mg/día, y baja a 40 mg/día cuando la cifra de clearance es de 15-39 ml/min.
No es necesario ajustar la dosis en enfermedad hepática o en ancianos. Debido
a la inhibición presináptica de recaptación I de NA inicial y desde dosis bajas, el
levomilnacipram muestra un perfil de efectos adversos específico: taquicardia,
hiperhidrosis, disfunción sexual, constipación, náuseas y vómitos. No se
recomienda su uso durante el embarazo ni en la lactancia.

El levomilnacipram fue aprobado por la FDA para el tratamiento del

episodio depresivo mayor en su forma de liberación extendida. También se
encuentra aprobado para el tratamiento de la fibromialgia.

Tandospirona
Es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A que está disponible en
muy pocos países, por ejemplo China y Japón, para el tratamiento de la
depresión y la ansiedad.

Gepirona
Es otro agonista de los autorreceptores 5-HT1A y un agonista parcial de
los receptores 5-HT1A postsinápticos. Aún no ha sido aprobada para su uso como
antidepresivo; se encuentra en estudio la eficacia y la seguridad de una forma
de liberación extendida de este fármaco para el tratamiento de la depresión.

NUEVAS VÍAS DE INVESTIGACIÓN EN

ANTIDEPRESIVOS
En las últimas décadas ha surgido una gran cantidad y variedad de
antidepresivos, pero todos siguen actuando inicialmente a través de alguna
modificación en la neurotransmisión monoaminérgica. Dado que la eficacia de
estos fármacos está lejos del 100%, están en investigación nuevas estrategias
para abordar el tratamiento de los síndromes depresivos a partir de
acercamientos distintos. Estas nuevas estrategias están basadas en un
conocimiento más profundo de la neurobiología de la depresión. A continuación
se describirán algunas líneas de investigación que potencialmente pueden dar
origen a moléculas con nuevos mecanismos de acción antidepresiva. Es
166
importante aclarar que todas las líneas de investigación referidas a continuación
se encuentran en etapa preliminar, y, por lo tanto, se necesitan más estudios
para obtener conclusiones claras y contundentes acerca de su eficacia, su
seguridad y su perfil de tolerabilidad.

▪ Eje HPA: antagonistas y moduladores de receptores a glucocorticoides

(GR)
Los pacientes con depresión psicótica tienden a tener niveles más altos
de cortisol en 24 horas, mayores tasas de falta de supresión a la prueba
de la dexametasona y mayores niveles de cortisol post-dexametasona.
Se piensa que los altos niveles de glucocorticoides tienen efectos
deletéreos en varias regiones cerebrales, como la corteza frontal y el
hipocampo. Por esto, hay varios antagonistas de glucocorticoides (entre
ellos la mifepristona y el ketoconazol) que están siendo estudiados en
el tratamiento de la depresión psicótica. Algunos han demostrado
eficacia cuando se los asoció a antidepresivos, pero produciendo una
mejoría más notable de los síntomas psicóticos que de los depresivos.
Se han publicado 7 estudios abiertos y 5 randomizados, a doble ciego,
controlados con placebo, utilizando mifepristona (antagonista de GR y
del receptor de progesterona) 600 mg/día durante cuatro a ocho días.
Los resultados fueron alentadores. Los pacientes respondieron y no
sufrieron recaídas durante el tiempo de seguimiento clínico (8
semanas). El aspecto más conflictivo es el relacionado con los efectos
adversos de esta droga en su uso a largo plazo. El antagonismo del GR
por mifepristona no se limita a la disminución del nivel crónicamente
elevado de cortisol en el hipocampo (que sería lo deseable), sino que
también actúa sobre hipotálamo e hipófisis, estructuras que
desempeñan un papel prioritario en el feedback inhibitorio del eje HPA.
Por ende, este agente muestra acción antidepresiva en uso agudo, pero
todavía debe ser establecida su seguridad a largo plazo. Actualmente
están bajo investigación las vías de señalización que median los efectos
deletéreos de la activación de glucocorticoides a nivel hipocampal. Uno
de estos mecanismos es la activación de la proteinkinasa 1 regulada por
el plasma y por glucocorticoides (SGK1). Parece que esta proteinkinasa
interviene en la disminución de la proliferación y diferenciación celular
de células madre hipocampales inducida por cortisol, y se encuentra
elevada en pacientes deprimidos. Los agentes que actúen sobre esta vía
tendrían un efecto terapéutico potencial en la disminución de los
niveles de cortisol en el SNC, sin efectos sistémicos (a diferencia de la
167
 mifepristona, antagonista de glucocorticoides y de progesterona). Otra
vía de investigación es sobre los circuitos de estrés específicos a través
de agentes moduladores selectivos del receptor a glucocorticoides.

▪ Sistema de neurotransmisión glutamatérgico:

A lo largo de los últimos años, el campo más amplio de investigación
sobre nuevas moléculas ha sido el sistema de neurotransmisión
glutamatérgico. Los antagonistas de los receptores NMDA incrementan
la expresión de proteínas sinápticas, promueven la sinaptogénesis,
aumentan la morfología, el número y la actividad de las espinas
sinápticas. Las conclusiones de una revisión reciente de la Biblioteca de
datos Cochrane sobre ensayos clínicos controlados que evaluaron las
tasas de respuesta antidepresiva y el perfil de efectos adversos de
agentes moduladores de receptores glutamatérgicos refieren que, de
todos los agentes estudiados, la ketamina en infusión IV demostró
superioridad en su eficacia comparada con el placebo. La ketamina es
un antagonista del receptor NMDA que produce un incremento en la
liberación de glutamato, que, a su vez, activa a receptores
glutamatérgicos ionotrópicos AMPA, glutamatérgicos metabotrópicos 1
(mGluR1) y posee acción agonista de receptores σ1 en circuitos
específicos del SNC. No es claro aún si la acción antidepresiva de la
ketamina se debe a su efecto sobre receptores NMDA, AMPA o ambos.
Una hipótesis es que la activación de receptores AMPA dispara la
cascada de señalización intracelular ERK/AKT, que a su vez activa a la vía
de señalización mTOR (ver Mecanismo de acción a largo plazo de los
antidepresivos). Estos eventos intracelulares promueven la expresión
de proteínas sinápticas que incrementan la densidad de espinas
dendríticas. Este aumento en densidad y número de espinas dendríticas
estaría ligado a la aparición del rápido efecto antidepresivo de la
ketamina.

Si bien la ketamina se usa ampliamente como anestésico y analgésico,

en concentraciones subanestésicas parece tener un rápido efecto
antidepresivo en pacientes con depresión unipolar y bipolar refractarios
al tratamiento estándar, evidenciable en un lapso menor a 120 minutos
post infusión de una dosis única de 0,5 mg/kg de la droga. En cuanto a
la vía de administración de la ketamina, se encuentran en investigación
vías de administración alternativas y más convenientes (por ejemplo,

168
 oral, intranasal, sublingual e IM), aunque parecen ser diferentes en
relación a la biodisponibilidad. A pesar de su eficacia, el efecto
antidepresivo es transitorio y las evidencias del mantenimiento del
mismo luego de las 24 horas posteriores a su administración son bajas.
En cuanto al perfil de efectos adversos, parece que la ketamina produce
mayor confusión y sensación de embotamiento que el placebo, además
de ser una droga con potencial de abuso, asociada a la aparición de
trastornos cognitivos y a la activación de síntomas psicóticos. También
están en estudio el enantiómero S (esketamina) y el enantiómero R
(arketamina). Este último parece ser más seguro y con efecto
antidepresivo más prolongado que el primero. Otras moléculas en
estudio que podrían replicar la acción antidepresiva de la ketamina,
pero que no poseen potencial de abuso son la memantina (antagonista
de receptores NMDA), el rapastinel (agonista parcial del sitio de glicina
de los receptores NMDA), y el dextrometorfano (droga antitusiva con
débil acción antagonista de receptores NMDA y efecto agonista σ1).

Los receptores metabotrópicos glutamatérgicos también han sido

objeto de investigación. La molécula más promisoria en cuanto a su
acción antidepresiva es el basimglurant, modulador alostérico negativo
del receptor mGluR5.

▪ Neurotrofinas:
Diferentes neurotrofinas como el BDNF, el factor de crecimiento
neuronal (NGF), y las neurotrofinas 3 y 4 han sido asociadas con la
fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo. La molécula NSI-
189 se encuentra bajo investigación como agente antidepresivo. Su
mecanismo de acción parece ser la activación de la neurogénesis en el
hipocampo y su posible agrandamiento, pero se desconoce aún cómo la
droga media estos efectos.

▪ Moduladores del receptor opioide:

Los receptores opioides, vinculados a la fisiopatología del estrés, del
dolor y de la adicción, también juegan un importante papel en la
depresión. El campo de investigación son las asociaciones entre
moléculas: la buprenorfina (antagonista del receptor κ opioide y
agonista parcial del receptor µ opioide) con la naltrexona o con el
samidorfan (antagonista del receptor µ opioide).

169
▪ Mediadores de la inflamación:
Los procesos inflamatorios parecen tener un papel especial en
diferentes condiciones psiquiátricas, incluyendo la depresión unipolar y
bipolar. Esta hipótesis surge a partir de resultados recientes de estudios
clínicos y preclínicos. La exposición a estresores trae consecuencias
fisiológicas e inmunológicas variadas. Dentro de estas últimas, se
evidenció un incremento a nivel plasmático y del SNC de la expresión de
citoquinas pro inflamatorias como la interleukina 1β (IL-1 β), el factor de
necrosis tumoral (FNT) y la interleukina 6 (IL-6). Los ISRS y los ATC
atenúan estas respuestas inflamatorias al disminuir los niveles
circulantes de PCR (proteína C reactiva) e IL-1 β, y parecería que estos
cambios en los marcadores inflamatorios circulantes se asocian con la
respuesta antidepresiva. A partir de modelos preclínicos, los datos
sugieren que moléculas que limiten las vías de señalización inflamatoria
periférica y por ende disminuyan eventos neuroinflamatorios, podrían
mejorar los trastornos del estado de ánimo.

▪ Inhibidores triples de la recaptación:

Estos agentes inhiben la recaptación I de NA, 5-HT y DA. El objetivo es
que puedan proveer un inicio más rápido de acción y una mayor eficacia
antidepresiva. Las moléculas en investigación son la amitifadina, la
tedatioxetina y la ansofaxina (prodroga de la venlafaxina).

▪ Mecanismos epigenéticos:
La epigenética es un fenómeno molecular que determina cambios
permanentes y heredables en la expresión genómica (metilación del
ADN y acetilación de histonas), que no involucran modificaciones en la
secuencia del ADN del individuo. La comprensión del mecanismo por el
cual experiencias traumáticas “moldean” el desarrollo del SNC y la
vulnerabilidad a nivel molecular para el desencadenamiento de
episodios depresivos permitirá identificar factores que confieren
susceptibilidad o resiliencia para la depresión, transformándose en
objetivos para el desarrollo de nuevas moléculas. En este sentido, la
investigación se centra en el estudio de los mecanismos epigenéticos
que influyen en la apertura del material genético y su expresión. Dentro
de las moléculas en estudio se encuentra la tricostatina A, un inhibidor

170
 de la histona deacetilasa (HDAC), que parece tener acción antidepresiva
en modelos animales de estrés.

INDICACIONES DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Dado el rol que desempeñan la NA, la 5-HT y la DA en diversas funciones
cerebrales, no es de sorprender que los antidepresivos sirvan para tratar no solo
las depresiones, sino también trastornos de ansiedad, de la alimentación, el
dolor, etc. Por eso, como se ha dicho al inicio del capítulo y en el capítulo
anterior, se ha propuesto pensar si se debería continuar llamándolos
“antidepresivos”.

TRASTORNOS DEPRESIVOS
A. EPISODIO DEPRESIVO MAYOR UNIPOLAR
Es la principal y más tradicional indicación de los antidepresivos. Estos
fármacos han demostrado utilidad para el tratamiento de un episodio depresivo
mayor, independientemente de que se considere que el origen del mismo es
“endógeno” “reactivo”. Una vez realizado el diagnóstico de episodio depresivo
mayor deberá iniciarse el tratamiento antidepresivo lo antes posible, y las
posibilidades de recuperación aumentan si se asocia el tratamiento
farmacológico con psicoterapia.

Algunos principios generales para el manejo de la farmacoterapia

antidepresiva en la depresión mayor
Se debe hacer una evaluación diagnóstica completa, prestando atención
específicamente a la suicidalidad, la posibilidad de bipolaridad, la comorbilidad,
las medicaciones concomitantes y los rasgos especiales como presencia de
psicosis, de atipicidad, de estacionalidad (ver más adelante).

El uso de antidepresivos debe acompañarse de educación del paciente,

prestando atención a la adherencia al tratamiento.

Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente cada 1 o 2 semanas

al comienzo de la farmacoterapia, dado que es el período de mayor riesgo.
Dependiendo de la severidad y de la respuesta, luego se puede hacer un
seguimiento cada 2 a 4 semanas o más espaciado.

171
Latencia de los antidepresivos para el tratamiento de un episodio
depresivo mayor
Como ya se ha mencionado, todos los antidepresivos tienen una latencia
de 2 a 6 semanas para que aparezca el efecto sobre el estado del ánimo, y no se
debe considerar insatisfactorio un tratamiento hasta que hayan transcurrido por
lo menos 4 semanas con una dosis terapéutica. La definición de este período de
tiempo varía según las diferentes guías de tratamiento, ya que algunas lo
extienden de 6 a 8 semanas). Sin embargo, estudios recientes han mostrado un
posible comienzo de acción más rápido, especialmente en aquellos pacientes
que eventualmente respondieron. Es decir, el tiempo de latencia reflejaría
entonces el momento a partir del cual se observa una mejoría apreciable, más
que el momento de inicio de la acción per se de la droga. Varios meta-análisis
concluyeron que el comienzo del efecto puede aparecer luego de 1 o 2 semanas
de tratamiento, y que la mejoría temprana puede ser indicadora de una eventual
remisión. Esto sugiere que a los pacientes que muestran poca mejoría (por
ejemplo, inferior al 20% en los puntajes de depresión en una escala) luego de 2
semanas de uso de un AD se les podría hacer algún cambio en el tratamiento,
como ser un aumento de la dosis. Sin embargo, por otro lado, en los llamados
“estudios del mundo real”, se ha visto que la respuesta y la remisión pueden
tardar aún más en aparecer. El estudio STAR*D mostró que, de los pacientes que
finalmente alcanzaron una respuesta clínica cuando se los trató de manera
abierta con citalopram por 12 semanas, el 56% la logró recién luego de 8
semanas o más, y que el 40% de los pacientes que finalmente remitió alcanzó la
remisión luego de 8 semanas o más. Esto sugiere que los pacientes que
muestran una mejoría superior a la mínima (superior al 20% en los puntajes de
una escala de depresión) luego de 4 a 6 semanas deberían continuar con el
antidepresivo por otras 2 a 4 semanas antes de considerar la implementación
de estrategias adicionales.

No hay ningún estudio randomizado y controlado que haya evaluado

sistemáticamente cuánto debe durar un ensayo con un antidepresivo antes de
decidir cambiar al paso siguiente en el tratamiento. Hay algún consenso general
sobre esperar por lo menos 4 semanas (con una dosis adecuada), con la opción
de extender el ensayo a 6 semanas en caso de alguna mejoría en la semana 4, o
a 10 semanas en caso de tratamiento combinado con psicoterapia. Sin embargo,
otros autores recomiendan esperar 8 o incluso 12 semanas, como en el STAR*D
(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), que evaluó la eficacia
de un tratamiento en 4 pasos, cada uno de los cuales duró 12 semanas.

172
 Se sugiere que solo en caso de que haya aparecido alguna respuesta se
prolongue el tratamiento con el primer ISRS a 6 (o incluso a 10) semanas. Con
estos períodos de tratamiento más largos se pueden beneficiar sobre todo los
pacientes con depresión crónica.

De todos modos, hay alguna evidencia de que ciertos antidepresivos

(entre ellos la mirtazapina y la venlafaxina) podrían tener una latencia menor.
Con respecto a los ISRS, se ha mencionado en su mecanismo de acción inicial
que al aumentar la concentración de 5-HT en el espacio sináptico se estimulan
los autorreceptores 5-HT1A lo que conduce a una disminución de la liberación de
ese neurotransmisor. Transcurrido un lapso que coincide con el período de
latencia, estos receptores se subsensibilizan y se recupera el firing de las
neuronas serotonérgicas aunque los receptores continúen estimulados. Se
pensó entonces que si se bloquearan los receptores 5-HT1A a se evitaría esa
disminución inicial en la liberación de 5-HT y se aceleraría la aparición del efecto
antidepresivo. Se utilizó como antagonista 5-HT1A al pindolol, que además de ser
un bloqueante β antagoniza también dichos receptores serotonérgicos. En 6 de
8 estudios controlados contra placebo el pindolol aceleró la respuesta a los ISRS,
principalmente en pacientes no resistentes (no fue muy eficaz en pacientes
resistentes al tratamiento).

Eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de un episodio depresivo

mayor
Cuando se evalúan los resultados de los ensayos clínicos se debe estar
alerta porque pueden estar expresados como tasas de respuesta o de remisión.
La tasa de respuesta es, en general, un 10 a un 15% mayor que la de remisión,
ya que se entiende por “respuesta” una reducción del 50% en la severidad del
síndrome depresivo medido con una escala estandarizada, y se entiende por
“remisión” que el puntaje del paciente en esa escala esté en valores no
depresivos (una “respuesta parcial” sería una mejoría de, por lo menos, el 25%).

Para los fines terapéuticos es importante intentar lograr una remisión y

no simplemente una respuesta, no solo por el bienestar del paciente, sino
también porque los síntomas que persisten pueden indicar que hay algún
mecanismo fisiopatológico que continúa en marcha y que, de prolongarse,
podría empeorar la evolución de la enfermedad.

Si bien los antidepresivos son drogas efectivas para el tratamiento del

episodio depresivo mayor, su eficacia parece ser solo moderada en relación con
la del placebo. En los principales meta-análisis (basados mayormente en
173
ensayos randomizados y controlados esponsorizados por la industria
farmacéutica) de respuesta a los antidepresivos, la eficacia que se ve
actualmente es del 50%. Esta cifra es más baja que las que se habían obtenido
en décadas pasadas, y se piensa que puede ser resultado de la inclusión de
pacientes que ya habían recibido tratamientos, incluyendo antidepresivos,
antes de su participación en los estudios. Informes recientes proponen que,
como resultado de un sesgo en la publicación, la eficacia de los antidepresivos
estaría sobreestimada y que la diferencia entre antidepresivos y placebo solo se
manifiesta y es clínicamente relevante en la depresión severa.

Para los pacientes que cumplen con los criterios del DSM-5 para un
episodio depresivo mayor se calcula que el 30 al 40% va a alcanzar la remisión
con un solo intento adecuado con un único antidepresivo (dosis suficiente
durante por lo menos 6 semanas) y que del resto la mayoría mostrará alguna
mejoría, pero que el 15 al 30% no mejorará. Los motivos más comunes de
fracaso son la dosificación inadecuada, la intolerancia al tratamiento, y la
insuficiente duración del mismo.

En el ya mencionado estudio a gran escala STAR*D se vio que

aproximadamente la mitad de los pacientes respondía a un ensayo inicial con
un antidepresivo, mientras que solo un tercio alcanzó la remisión clínica. Más
aún, se evidenció que hasta un tercio de los pacientes no alcanzó la remisión a
pesar de los múltiples ensayos farmacológicos.

En cuanto a la eficacia de estos fármacos cotejados entre sí, varios meta-

análisis compararon distintos antidepresivos y grupos de antidepresivos y
llegaron a la conclusión de que la eficacia de los distintos fármacos en pacientes
ambulatorios es más o menos similar, pero que en pacientes internados los ATC
tuvieron una eficacia superior a la de los ISRS. Por otro lado, los ISRS tienen sobre
los ATC una ventaja estadísticamente significativa pero muy pequeña, y por lo
tanto clínicamente irrelevante, en las tasas generales de discontinuación y en la
tolerabilidad. Por este motivo, algunos algoritmos incluyen a todos los
antidepresivos (menos los IMAO) en la primera línea de tratamiento, y otros
relegan a los ATC a una segunda línea. Debido a sus interacciones y a las
restricciones en la dieta que hacen difícil su manejo y aumentan su riesgo los
IMAO, pese a su eficacia, quedan postergados a una línea de tratamiento aún
posterior, luego de que fallaron las estrategias de cambio, de potenciación y de
combinación. En cuanto a la evidencia de eficacia comparativa entre los ISRS y
los agentes más nuevos, un panel internacional de expertos reviso los ensayos
randomizados y controlados que comparaban los antidepresivos entre sí y
174
concluyó que la clorimipramina, el escitalopram, la sertralina y la venlafaxina
tenían evidencia definitiva de superioridad, mientras que la duloxetina, el
milnacipram y la mirtazapina tenían evidencia probable de ser más eficaces que
los ISRS utilizados como comparadores (más frecuentemente fluoxetina).
Algunos estudios comparativos entre agentes activos sugieren una ventaja,
aunque pequeña, de la clorimipramina, la venlafaxina, el escitalopram y la
sertralina, mientras que otras evidencias favorecen a la amitriptilina y a la
mirtazapina.

Como explicación posible de estas diferencias se debe tener presente

que los resultados de los estudios acerca de la eficacia relativa entre
antidepresivos varían dependiendo de varios factores. Entre ellos se pueden
mencionar si las drogas que fueron comparadas se consideraron
individualmente o por grupo farmacológico, si se tuvo en cuenta la dosis de las
drogas cuya eficacia está relacionada con la dosis, y el tipo de estudios incluidos
(meta-análisis, estudios cabeza a cabeza, etc.). Algunos pacientes, luego de un
tiempo de tratamiento con buena adherencia pueden presentar una
disminución de la eficacia antidepresiva (fenómeno conocido como poop-out).
Entre las explicaciones que se han dado se incluyen adaptaciones del SNC, un
aumento en la severidad de la enfermedad, una pérdida del efecto placebo, la
acumulación de algún metabolito que tenga efecto perjudicial, cierta ineficacia
para la profilaxis, o un ciclado rápido no reconocido (para algunos autores la
aparición de este fenómeno se incluye dentro del espectro del trastorno
bipolar). Puede ser de utilidad el aumento de la dosis o la potenciación con algún
otro agente, pero a veces se hace necesario el cambio de antidepresivo o
incluso, si se adhiere a la teoría de que se está ante una forma de presentación
dentro del espectro bipolar, cambiar a algún estabilizador del ánimo con eficacia
antidepresiva.

Otro punto a tener en consideración es que los antidepresivos no

parecen funcionar de la misma manera en las personas a lo largo de las distintas
etapas del ciclo vital. Aparentemente, la mejor posibilidad de tener una buena
respuesta se tiene entre los 25 y los 65 años de edad. Por encima de los 65 años
la respuesta puede tardar más en aparecer, o ser menos intensa, especialmente
si es el primer episodio y si en vez de humor depresivo se presenta con falta de
interés y disfunción cognitiva. En el otro extremo del espectro de los adultos, las
personas de 18 a 24 años pueden beneficiarse de la eficacia de los
antidepresivos, pero actualmente existe preocupación acerca de si estos
fármacos pueden inducir más suicidalidad en esta franja etaria que en los

175
mayores de 25 años. Cuanto más joven es el paciente, menor es la evidencia de
eficacia antidepresiva y mayor la de posible inducción de suicidalidad. O sea que
los niños muestran el riesgo más alto y el beneficio menos demostrado en el
tratamiento con antidepresivos, y los adolescentes se ubican en un punto
intermedio entre los niños y los adultos en cuanto al beneficio del tratamiento
y el riesgo de aumento de la suicidalidad.

El tratamiento farmacológico de un episodio depresivo mayor se

compone de los siguientes pasos:

Elección del antidepresivo

Antes de iniciar el tratamiento es importante realizar una buena
anamnesis y un examen físico, ya que hay varios criterios para elegir el
antidepresivo, y entre los más importantes se encuentran las enfermedades
orgánicas que presente el paciente y que contraindiquen el uso de determinado
fármaco. Además, es importante detectar si el cuadro depresivo puede estar
siendo causado por algún trastorno orgánico. Al respecto, para los pacientes con
cualquier trastorno afectivo (incluyendo el trastorno bipolar) es importante
investigar el funcionamiento tiroideo. A los pacientes con antecedentes de
enfermedad cardíaca o mayores de 40 años es conveniente solicitarles un ECG,
que es imprescindible si se piensa utilizar un ATC. También son fundamentales
los antecedentes de respuesta previa (personales o de familiares de primer
grado) a determinados antidepresivos, el subtipo de depresión, la
fenomenología (ver más adelante), los efectos adversos que se supone que el
paciente podrá o no tolerar, el índice terapéutico (en relación con el riesgo
suicida), el precio del medicamento y, algo muy importante por su frecuencia de
aparición en la depresión: la comorbilidad con otra patología psiquiátrica
(habitualmente con trastornos de ansiedad), ya que si existe comorbilidad se
intentará elegir un antidepresivo que sea eficaz para tratar la depresión y
también la patología asociada.

Con respecto a la fenomenología de la depresión, es importante tenerla

presente para favorecer el confort del paciente durante las primeras semanas
del tratamiento. Se pueden destacar algunos datos:

▪ Si el paciente presenta insomnio, es probable que este síntoma mejore,

a largo plazo, al mejorar el cuadro depresivo. Pero para revertirlo desde
el inicio del tratamiento es posible elegir un antidepresivo con
propiedades hipnóticas (amitriptilina, trimipramina, trazodona,
fluvoxamina, mirtazapina, mianserina) o, si por algún motivo es
176
 necesario utilizar un antidepresivo que no sea hipnótico, se podrá
agregar una benzodiazepina, un hipnótico no benzodiazepínico o una
dosis baja de un antidepresivo sedante para cubrir, por lo menos, el
período de latencia.
▪ Se pueden hacer consideraciones similares para los pacientes que
necesitan experimentar sedación diurna, pero si es necesario evitarla
porque el paciente tiene una depresión acompañada por mucha
somnolencia o inhibición se pueden elegir antidepresivos con un perfil
más desinhibidor, como la desipramina, la nortriptilina, la venlafaxina,
el bupropión o la reboxetina. Por ejemplo, se propone que el bupropión
sería una droga de elección para los pacientes con depresión retardada
con hipersomnia y/o enlentecimiento cognitivo (pseudodemencia
depresiva).

Inicio del tratamiento (fase aguda)

El objetivo de esta etapa de tratamiento es lograr la remisión. Una vez
que se eligió el fármaco se iniciará su administración de acuerdo con lo descrito
para cada droga hasta alcanzar la dosis terapéutica, y a partir de allí se
comenzará a esperar que transcurra el período de latencia (2 a 6 semanas, ver
Latencia de los antidepresivos para el tratamiento de un episodio depresivo
mayor). Se le debe advertir al paciente sobre este período, y también explicarle
que aunque no sienta ninguna mejoría del estado de ánimo debe tomar el
medicamento regularmente, según lo indicado y no según necesidad. Hay
algunos síntomas que pueden mejorar antes de que se evidencie la mejoría del
estado de ánimo, como el insomnio o la falta de apetito. Durante el transcurso
del período de latencia podrá ser necesario el agregado transitorio de otra
medicación (en general benzodiazepinas) para aplacar síntomas que se supone
mejorarán cuando aparezca el efecto antidepresivo, pero que es necesario
resolver antes (por ejemplo, el insomnio o la ansiedad). Una vez que aparece el
efecto antidepresivo conviene intentar el retiro de estas medicaciones
coadyuvantes. En caso de no haber mejoría luego de transcurridas por lo menos
2 semanas de tratamiento con la dosis terapéutica mínima, se la puede
aumentar, también de acuerdo a lo pautado para cada droga (ver Respuesta
parcial o falta de respuesta). La causa más frecuente de fracaso terapéutico con
los antidepresivos es el uso de dosis insuficientes o por tiempos insuficientes.

Continuación del tratamiento

Cuando se logra la remisión del episodio (el paciente se recupera
completamente del cuadro depresivo) debe iniciarse el tratamiento de
177
continuación, que se realiza con la misma dosis de la droga con la que se logró
la remisión y durante un plazo de por lo menos 6 a 9 meses. A esta etapa se la
denomina tratamiento de continuación o de consolidación, que tiene como
objetivo lograr mejoras funcionales y evitar la recaída dentro del mismo
episodio. Es fundamental trabajar con el paciente la importancia de continuar
tomando la medicación aunque ya “se sienta bien”. Se le debe explicar acerca
del riesgo de recaída en caso de interrumpir el tratamiento (recordar que se
considera recaída a la reaparición del cuadro depresivo dentro de un mismo
episodio; la recurrencia es la aparición de un nuevo episodio depresivo, y para
considerar que se trata de un nuevo episodio el paciente tiene que haber estado
eutímico durante al menos 2 meses de manera ininterrumpida). Si al cabo de
esos 6 a 8 meses de mantenimiento se evalúa que el paciente estuvo y está
eutímico, se deberá pensar si es momento de dar por terminado el tratamiento
o si es necesario indicar un tratamiento de mantenimiento para minimizar el
riesgo de aparición de un nuevo episodio (riesgo de recurrencia). En caso de que
se decida terminar el tratamiento, el retiro de la droga deberá hacerse muy
lentamente, a lo largo de meses, monitoreando cuidadosamente la reaparición
de síntomas depresivos. La duración del tratamiento de continuación está
relacionada con la duración que tiene un episodio depresivo mayor librado a su
propia evolución, que es de 7 a 14 meses, aunque en un 20% de los pacientes
puede durar más de 2 años (episodio depresivo mayor crónico).

Tratamiento de mantenimiento
El objetivo es alcanzar la recuperación funcional, y evitar la aparición de
un nuevo episodio. El tratamiento de mantenimiento también se realiza con la
misma dosis que el inicial y el de continuación, y para decidir indicarlo deberán
evaluarse el riesgo de que ese episodio sea crónico y el riesgo de recurrencia.
Para la evaluación de estos riesgos nos serán de utilidad algunos predictores:

Predictores de cronicidad
▪ Mayor duración del episodio antes de recibir tratamiento (por esto es
importante iniciar el tratamiento antidepresivo apenas se diagnostica el
episodio depresivo mayor).
▪ Falta de pareja estable.
▪ Desempleo.
▪ Bajos ingresos familiares.
▪ Menor nivel de educación. Internación.

178
 ▪ Presencia de comorbilidad psiquiátrica (las más frecuentes son los
trastornos de ansiedad, los trastornos de personalidad y la dependencia
de sustancias, principalmente el alcohol).
▪ Edad avanzada.
▪ Intento de suicidio previo.

Predictores de recurrencia
▪ Antecedentes de episodios múltiples y/o frecuentes(a).
▪ Depresión doble (el episodio depresivo mayor apareció superpuesto a
una distimia preexistente).
▪ Aparición del primer episodio depresivo después de los 60 años.
▪ Antecedentes familiares de trastornos afectivos.
▪ Pobre control sintomático durante el tratamiento de continuación.
▪ Comorbilidad psiquiátrica (la misma que en Predictores de cronicidad).
▪ Episodios crónicos.
▪ Episodios con síntomas psicóticos.
▪ Episodios severos.
▪ Episodios difíciles de tratar.
▪ Antecedentes de recurrencia durante la discontinuación del
antidepresivo.
▪ Uso de benzodiazepinas.
▪ Estresores psicosociales y pensamiento de estilo negativo.
▪ Baja capacidad personal para manejar la depresión.
▪ Alteraciones del ciclo sueño-vigilia.

(a) Luego de un primer episodio depresivo, la probabilidad de recurrencia es <50%; luego de un

segundo episodio se ubica entre un 50 y un 90%, y luego de tres o más episodios la probabilidad
de recurrencia es > 90%.

Si el paciente reúne un número importante de predictores, el

tratamiento antidepresivo no se terminará después de la etapa de continuación
sino que se sostendrá por más tiempo. Si bien no hay datos formales de estudios
a tan largo plazo, la duración propuesta para el tratamiento de mantenimiento
fue aumentando con los años, debido a que se acumula experiencia clínica, y se
dispone de drogas cada vez más seguras y con menos efectos adversos, que
hacen más tolerables los tratamientos, y actualmente ese tiempo, aunque
desconocido, se calcula en años (los datos disponibles abarcan beneficios
durante por lo menos 5 años, manteniendo siempre las mismas dosis). De todas
maneras, como ya se mencionó, existe un porcentaje de pacientes (del 20 al

179
30%) que no logra mantener la respuesta alcanzada inicialmente durante los
siguientes 18 meses de tratamiento. Este fenómeno (poop-out) suele ser más
frecuente en aquellos pacientes que solo tuvieron respuesta y nunca alcanzaron
la remisión (ver Eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de un episodio
depresivo mayor).

Subtipos de episodio depresivo mayor

Existen, dentro de los episodios depresivos mayores, algunos subtipos
particulares que merecen consideración porque sus tratamientos se apartan de
los lineamientos generales que se han planteado. Continúa siendo un tema de
constante investigación si los diferentes tipos clínicos de depresión deben o no
guiarnos en la elección del antidepresivo a utilizar.

Depresión melancólica: el DSM-5 aplica su especificador “con

características melancólicas” a las depresiones severas con importante
anhedonia y pérdida de la respuesta emocional normal a las experiencias vitales.
Los pacientes sufren también de insomnio matinal, culpa excesiva, disminución
del apetito y del peso, retardo psicomotor y agitación. En el tratamiento de estos
cuadros los antidepresivos que favorecen la neurotransmisión noradrenérgica y
dopaminérgica y los ATC parecen ser levemente más eficaces que los ISRS. Pero
debido a que las evidencias se desprenden de estudios retrospectivos, abiertos
o con análisis secundarios, es difícil determinar cuál es el antidepresivo de
primera elección en estos cuadros.

Depresión con síntomas psicóticos: según el DSM-5 la depresión con

síntomas psicóticos permanece como una subclasificación del Episodio
depresivo mayor, pero separadamente del especificador de gravedad. La
literatura refiere que los pacientes con depresión psicótica, particularmente los
de inicio temprano, pueden tener mayor riesgo que los pacientes depresivos sin
síntomas psicóticos de desarrollar un trastorno bipolar. Dentro de los criterios
diagnósticos para un episodio depresivo mayor se encuentran las ideas de
autorreproche o culpa excesiva, y este dato semiológico, aunque puede ser
considerado delirante, no cambia el diagnóstico de episodio depresivo mayor, y
la indicación sigue siendo solo de un antidepresivo elegido en base a los criterios
ya mencionados. Sin embargo, en algunos pacientes pueden aparecer síntomas
psicóticos distintos, como otro tipo de ideas delirantes, o alucinaciones. Si las
ideas delirantes son acordes al ánimo deprimido se habla de “episodio depresivo
mayor con síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo", y para el
tratamiento continúan indicándose solo antidepresivos, al menos como primer
intento (si no hay mejoría, se agrega un antipsicótico). Si aparecen alucinaciones
180
o ideas delirantes no congruentes con el estado de ánimo está estudiado que la
respuesta a los antidepresivos solos o a los antipsicóticos solos es menor que a
la combinación de ambos o a la TEC. Por esto, en este tipo de episodio depresivo
mayor se indica, desde el inicio, la combinación de un antidepresivo y un
antipsicótico. Los antipsicóticos atípicos, que tienen probablemente efecto
sobre el estado de ánimo (ver Capítulo 4) pueden ser de gran utilidad en estos
cuadros, pero aún no está demostrado que sean eficaces como monoterapia
antidepresiva. La dosis de antipsicótico que se necesita suele estar por debajo
de la que es necesaria para el tratamiento de la esquizofrenia, mientras que la
dosis del antidepresivo suele ser la dosis plena. Se puede utilizar cualquier
antidepresivo, pero al combinarlos con antipsicóticos es importante tener en
cuenta las interacciones, sobre todo si se están utilizando ATC, cuya dosis
probablemente deba ser disminuida para evitar intoxicaciones. Si se utiliza un
ATC, en general el efecto anticolinérgico alcanza para corregir los SEP
producidos por los antipsicóticos, y si es necesario agregar un anticolinérgico
central se debe tener cuidado con la toxicidad. Se deben aguardar
aproximadamente de 4 a 8 semanas para la aparición de la respuesta
terapéutica.

Las combinaciones que han mostrado ser beneficiosas en comparación

con la monoterapia antidepresiva, antipsicótica o el placebo, han sido sertralina
con olanzapina (estrategia más estudiada), fluoxetina con olanzapina,
venlafaxina con quetiapina, y amitriptilina con haloperidol.

En las depresiones con síntomas psicóticos, dados la severidad y el alto

riesgo de suicidio que presentan estos pacientes, hay que evaluar siempre la
necesidad de un tratamiento profiláctico. Según datos de la literatura, el 50% de
los pacientes mejora al cabo de 2 a 3 meses de tratamiento combinado, y la gran
mayoría, después de 6 a 12 meses. Para los pacientes con buena evolución, una
vez que remitieron los síntomas psicóticos el antipsicótico se continúa por
alrededor de 4 meses y luego se puede intentar retirarlo lentamente (a lo largo
de otros 3 a 4 meses) y continuar solo con el antidepresivo. Si reaparecen los
síntomas psicóticos se deberá reincorporar el antipsicótico y entonces sí
continuarlo indefinidamente, junto con el antidepresivo. La utilización de
medicamentos que incluyen en su composición combinaciones fijas de un
antipsicótico y un antidepresivo no permite regular la dosis antidepresiva y
antipsicótica por separado, ni tampoco suspender el antipsicótico cuando los
síntomas psicóticos remitieron, exponiendo innecesariamente al paciente al

181
riesgo de aparición de disquinesias tardías (a las cuales los pacientes con
trastornos afectivos parecen ser más propensos que los esquizofrénicos).

Depresión atípica: generalmente reúne los criterios para depresión

unipolar, bipolar o distimia, aunque suele tener presentaciones clínicas y
respuestas al tratamiento similares a las de las depresiones bipolares. Las
definiciones de este cuadro han ido variando a lo largo de los años; actualmente
se considera como atípica a una depresión con reactividad del humor (el humor
mejora en respuesta a eventos positivos), sensibilidad al rechazo, hipersomnia,
aumento de peso o hiperfagia (con, por ejemplo, apetencia por carbohidratos)
e importante fatiga. Hace muchos años se descubrió que estos pacientes
respondían mejor a los IMAO que a los ATC, aunque estos eran mejores que el
placebo. Se ha pensado que la diferencia de eficacia entre IMAO y ATC podría
estar ligada a la acción dopaminérgica de los primeros, lo que se ve avalado por
la buena respuesta que también se observa al bupropión o al agregado de
agonistas dopaminérgicos como el pramipexol a otros antidepresivos. Los ISRS
(principalmente fluoxetina y sertralina) parecen tener una eficacia similar a la
de los ATC pero, posiblemente por el perfil de efectos adversos, los ISRS suelen
ser usados como primera elección. Hay también ensayos pequeños y abiertos
que han mostrado eficacia para la mirtazapina, la venlafaxina, el escitalopram,
la duloxetina, y el bupropión de liberación extendida. Como estas depresiones
tienden a aparecer temprano en la vida y a tener muchas recurrencias, es
necesario el tratamiento profiláctico, y la seguridad y los menores efectos
adversos de los nuevos antidepresivos pasan a ser datos muy importantes.
Paradójicamente, los cuadros de depresión “atípica” son bastante comunes en
la práctica cotidiana.

Duelo: de acuerdo con los criterios diagnósticos del DSM-IV-TR para el

Episodio depresivo mayor, la presencia de un duelo (criterio E) elevaba el umbral
para el diagnóstico de depresión, excluyendo muchas veces la posibilidad de
diagnosticar un episodio depresivo como evolución de la reacción esperable
ante una pérdida. En el DSM-5 la presencia de un duelo (criterio E) desaparece
como criterio diagnóstico excluyente para un episodio depresivo mayor. En su
lugar aparece una nota aclaratoria que establece como necesaria la presencia
de criterio clínico para el diagnóstico de un Episodio depresivo mayor en el
contexto de una pérdida significativa. Esto significa que la reacción depresiva
ante una pérdida es normal, y suele ir disminuyendo a lo largo del tiempo, pero
si los síntomas depresivos son particularmente graves, persistentes y/o
acompañados por serios pensamientos o intentos de suicidio, se debe

182
considerar la posibilidad de iniciar un tratamiento antidepresivo. La manera de
realizarlo es la misma que se describió para un episodio depresivo mayor en
cuanto a la elección de la droga y la dosis; lo que varía es la duración, que puede
ser menor si se trató de un primer episodio y la respuesta fue rápida y completa.

Depresión secundaria a causas orgánicas: numerosas enfermedades o

medicamentos pueden provocar un cuadro depresivo secundario. Cuando la
causa es tratable, la depresión suele desaparecer al revertirla. Pero si no es
tratable, o la depresión es muy severa o no remite luego de eliminada la causa,
el tratamiento antidepresivo puede mejorar la calidad de vida del paciente y
favorecer su rehabilitación. La elección del antidepresivo se hará de acuerdo a
los criterios mencionados, y la duración del tratamiento dependerá básicamente
de si persiste o no la causa que originó la depresión.

Depresión estacional: la eficacia del tratamiento antidepresivo es

limitada. Un estudio randomizado arrojó resultados positivos para la sertralina,
y parece haber evidencia de eficacia del bupropión para la prevención de estos
episodios. Si hay un patrón claro, se puede pensar en discontinuar la medicación
durante las estaciones en que no se presentan los síntomas depresivos y
reiniciarla apenas comienza la estación donde suelen aparecer.

Depresión superpuesta a un trastorno psicótico: no es raro que en el

curso de un trastorno psicótico (como la esquizofrenia o los trastornos
delirantes) aparezca un episodio depresivo mayor. Si bien todos los
antidepresivos presentan el riesgo de exacerbar los síntomas psicóticos, se ha
estudiado que si el paciente continúa con tratamiento antipsicótico esta
posibilidad es muy baja. Por lo tanto, si un paciente con un trastorno psicótico
presenta un episodio depresivo mayor debe ser medicado con un antidepresivo
sosteniendo al mismo tiempo el tratamiento antipsicótico. Las consideraciones
para la asociación de estas drogas son las mismas que para la depresión con
síntomas psicóticos. La diferencia es que, en estos casos, una vez que cede el
episodio depresivo es el antidepresivo el que debe retirarse y se debe continuar
con el tratamiento antipsicótico.

Depresión ansiosa/irritable/hostil: si bien la clasificación actual de los

Trastornos depresivos apunta a considerarlos en base a un modelo dimensional,
existe suficiente sostén empírico para pensarlos como un espectro que asocia
los rasgos de personalidad con características fenotípicas depresivas,
específicamente en aquellos pacientes que padecen depresiones “ansiosas”,
“hostiles” o “irritables”. Los síntomas de ansiedad se presentan como

183
preocupaciones excesivas, rumiación, y ataques de pánico. La ansiedad de este
subtipo depresivo muchas veces resulta muy difícil de distinguir de los
Trastornos de ansiedad comórbidos a un trastorno depresivo. En estos cuadros
tradicionalmente se utilizaba cualquier antidepresivo con perfil sedante. Pero
desde el descubrimiento de la eficacia de ciertos antidepresivos para tratar
varios trastornos de ansiedad (ver Trastornos de ansiedad) se abrió la
posibilidad de utilizar algunas de estas drogas (principalmente los ISRS y los
ISRSNA) que a mediano plazo tendrán efecto ansiolítico, y agregar una
benzodiazepina para disminuir la ansiedad durante el período de latencia. De
todos modos, los pacientes con depresión ansiosa responden peor al
tratamiento antidepresivo que los pacientes con depresiones no ansiosas, y se
impone realizar un correcto diagnóstico diferencial con un episodio bipolar con
características mixtas. Quizás también esté vinculado con esto el hecho de que,
dada la relativamente modesta eficacia de los antidepresivos en este tipo de
depresión, los profesionales terminen combinando estos fármacos con
ansiolíticos, pero también con antiepilépticos y con antipsicóticos. A partir del
DSM-5 “las características mixtas” aparecen como un especificador dentro del
Trastorno depresivo mayor y del Trastorno depresivo persistente, estableciendo
que ambos cuadros pueden estar acompañados por al menos tres síntomas
maníacos o hipomaníacos (síntomas de polaridad opuesta). En cuanto a los
pacientes con depresión irritable y hostil, presentan de manera intermitente
explosiones de furia (“ataques de ira”). Estos pacientes parecen tener una
actividad serotonérgica central menor, y responder mejor a los IMAO y a los
ISRS. Al igual que se refirió anteriormente, se hace imprescindible el diagnóstico
diferencial con un episodio depresivo con características mixtas de un trastorno
bipolar, en cuyo tratamiento nunca se indican antidepresivos (ver Capítulo 5).

Respuesta parcial o falta de respuesta

Para los pacientes con un episodio depresivo mayor unipolar que no
responden o responden solo parcialmente al primer intento adecuado de
tratamiento antidepresivo existen numerosas alternativas, que incluyen el
aumento de la dosis, el cambio de antidepresivo, el agregado de otro
antidepresivo (combinación), o de alguna sustancia que, sin ser en sí misma un
antidepresivo, potencie la acción del fármaco (potenciación). Todas estas
opciones están débilmente apoyadas por la evidencia existente. Pero, a pesar
de las opciones disponibles, es importante recordar que los datos de la literatura
determinan que las chances de responder a un tratamiento disminuyen a
medida que aumenta el número de intentos de tratamiento fallidos, y que la
probabilidad de respuesta declina si no se observa mejoría luego de 4 semanas
184
de tratamiento. Si luego de 6 a 8 semanas no se observa respuesta clínica, las
posibilidades de remisión son cercanas al 20%.

En realidad, muchos de los pacientes llamados “resistentes” han

recibido dosis insuficientes de antidepresivo o por un tiempo insuficiente, o
tienen enfermedades orgánicas o diagnósticos comórbidos que no se han
detectado. Además, lo primero que se debe hacer es verificar el cumplimiento
de la toma de medicación, y replantearse el diagnóstico de depresión. Una de
las opciones en este tipo de pacientes para verificar la toma adecuada de la
medicación es el monitoreo de la concentración plasmática del antidepresivo.
Esta práctica es más habitual con otro tipo de fármacos, y en el caso de los
antidepresivos se encuentra reservada a situaciones específicas: cuando se
utilizan fármacos con un índice terapéutico bajo (ATC), para la detección de
metabolizadores rápidos, y cuando se utilizan altas dosis de una droga o una
combinación de drogas con interacciones potencialmente peligrosas. Se debe
aclarar que si bien no hay una definición consensuada de depresión resistente
al tratamiento (en algunos estudios se la define como la falta de respuesta a un
tratamiento y otros llegan a hablar de la insuficiente respuesta a hasta cuatro
antidepresivos), la más comúnmente usada es la falta de respuesta (o falta de
mejoría, o reducción inferior al 20% en los puntajes de depresión) luego de un
ensayo adecuado con dos o más antidepresivos.

Aumento de la dosis (optimización)

Si hubo una respuesta parcial luego de una prueba de 4 semanas, el
aumento de la dosis es un intento razonable. Luego del incremento se debería
esperar al menos otras 4 semanas (incluso hasta 12 semanas si se están
utilizando dosis máximas), siempre que la mejoría que se haya alcanzado lo
permita y que el paciente esté de acuerdo. Con esa dosis más alta pueden
suceder alguna de las siguientes situaciones: a) que remitan los síntomas; b) que
aparezcan efectos adversos que limitan el aumento de la dosis; o c) que se
alcance el límite superior de la dosis recomendada.

Se debe recordar que existen antidepresivos como la venlafaxina que, al

ser utilizados en dosis más altas, modifican su mecanismo de acción.

Cambio de antidepresivo
Es la estrategia que, en general, se implementa cuando no hubo
respuesta a un antidepresivo utilizado en dosis máximas y habiendo esperado el
tiempo máximo de latencia.

185
 Los estudios naturalísticos informan que hasta 2/3 de los pacientes no
experimentan una remisión total con el primer antidepresivo utilizado.
Intuitivamente, parece razonable cambiar a un agente con otro mecanismo de
acción, y es una práctica muy expandida entre los profesionales. Pero en el
estudio STAR*D no se encontraron diferencias en las tasas de respuesta o de
remisión cuando a los pacientes que no alcanzaron la remisión con el citalopram
se les cambió a otro ISRS (sertralina) o a un antidepresivo no ISRS (bupropión SR
o venlafaxina XR). Además, varios estudios randomizados y controlados y meta-
análisis no mostraron diferencias en las evoluciones cuando se cambió dentro
de la misma clase en comparación con el cambio a otra clase de antidepresivo.

Sin embargo, puede ser interesante tener en cuenta los datos que
surgen de revisiones de estudios detallados que comparan el cambio de un
antidepresivo a otro, ya sea dentro de una misma clase de antidepresivos (los
ISRS) como de esa clase a otras.

Cambios dentro de la misma clase

Cambio de un ISRS por otro ISRS

La mayoría de las guías recomiendan a los ISRS como tratamiento de

primera línea del episodio depresivo mayor, y son el grupo más estudiado.

Como ya se mencionó al hablar de su mecanismo de acción, existen

entre ellos posiblemente diferencias farmacodinámicas (ver Tabla 2-9) que
puedan explicar al menos en parte la distinta respuesta de un paciente a cada
uno de estos fármacos.

Una revisión sistemática de los resultados obtenidos al cambiar de

antidepresivo tras el fracaso del tratamiento inicial con un ISRS identificó siete
estudios abiertos y tres ensayos randomizados y controlados, uno de los cuales
fue a doble ciego, e investigó el resultado del cambio de un ISRS inicial a un ISRS
posterior. Se informó que todos los estudios abiertos y un ensayo randomizado
y controlado indicaban que el 50% de los pacientes que no respondió a un ISRS
inicial respondió a un segundo ISRS, y que el 70% de los pacientes que no podían
tolerar el primer ISRS toleró y respondió al segundo ISRS. Esto contrasta con los
resultados de los otros dos ensayos randomizados y controlados, que
informaron tasas de respuesta del 26,7% al 29% con el segundo ISRS. Un extenso
meta-análisis de cuatro estudios, que incluyó a 1496 pacientes no
respondedores a ISRS, mostró una ventaja significativa en el cambio por

186
bupropión, mirtazapina o venlafaxina por sobre el cambio a un segundo ISRS
(28% de remisión comparativamente con 23,5%).

No se dispone de datos acerca del cambio entre otras clases de

antidepresivos.

Cambios de un ATC por otro ATC

Esta estrategia está limitada porque las tasas de respuesta obtenidas

son modestas (9% al 27%). Un solo estudio de sustitución por nortriptilina
mostró resultados clínicamente significativos con tasas de respuesta y remisión
del 40% y del 12% respectivamente.

Cambios de un ISRS a ATC y mianserina

Hay varios estudios (controlados y abiertos) que investigaron el cambio

de un ISRS a un ATC. El cambio a un ATC desde la monoterapia con ISRS dio tasas
de respuesta del 16,5% al 48,5%. En un estudio a doble ciego, a pacientes que
no respondieron a la paroxetina se los cambió a imipramina y la tasa de
respuesta fue del 73%. Los pacientes que se cambiaron a mianserina no
respondieron mejor que aquellos que permanecieron en monoterapia con el
ISRS (fluoxetina), pero la combinación de fluoxetina y mianserina resultó
significativamente (p = 0,03) mejor que la continuación de un ISRS solo (tasas de
respuesta de 48,5% versus 36,8% respectivamente). De estos estudios, aquellos
que incluyeron más pacientes con depresión resistente tuvieron las tasas más
bajas de respuesta.

Cambio de un ISRS a mirtazapina y venlafaxina

El cambio de un ISRS a estos antidepresivos fue examinado en varios

estudios. En promedio, estos estudios mostraron tasas de respuesta del 28 al
50%, pero las tasas de respuesta cayeron con el aumento de los niveles de
resistencia al tratamiento.

Aún no está bien caracterizado el papel de los nuevos ISRSNA

(duloxetina, milnacipram y desvenlafaxina) en la depresión que no respondió a
ISRS.

Cambio de un ISRS a agentes que afectan la neurotransmisión dopaminérgica y

noradrenérgica (bupropión y reboxetina)

Hubo pocas investigaciones, que informaron tasas de respuesta del

26,1% al 34,6% para el cambio a bupropión y del 45,3% y el 76% para reboxetina.
187
Cambio a un IMAO

Como ya se ha dicho, los IMAO, a pesar de su eficacia, no son una

estrategia a considerar en el cambio de antidepresivo en los primeros pasos de
tratamiento debido a las dificultades en su uso por las restricciones en la dieta,
y quedan como posibilidad terapéutica luego de que hayan fallado las tácticas
de cambio a otros antidepresivos, potenciación y combinación. Dos estudios
reportaron una tasa de respuesta del 50% al 60% con el cambio de un ATC a
tranilcipromina, con mejores resultados en pacientes que tenían depresión
atípica.

Combinación de antidepresivos
Esta es una estrategia muy común; sin embargo, hay mucha menos
evidencia que avale su eficacia que la de las estrategias de potenciación (ver más
adelante).

Desde el punto de vista teórico tiene sentido para tratar de combatir

diferentes síntomas de depresión que no respondan a un solo antidepresivo, si
se parte de lo que se conoce acerca de la fisiopatología de los síntomas y del
mecanismo de acción de los antidepresivos disponibles sobre los sistemas
monoaminérgicos.

La hipótesis monoaminérgica de la depresión se puede aplicar para

entender cómo los tres sistemas neurotransmisores ya mencionados muchas
veces (5-HT, NA y DA) regulan la eficiencia del procesamiento de información en
una amplia variedad de circuitos neuronales que pueden ser responsables de
mediar los distintos síntomas de la depresión. Para diagnosticar un episodio
depresivo mayor se necesitan numerosos síntomas, y cada uno supuestamente
está asociado con un ineficiente procesamiento de la información en varios
circuitos cerebrales. De este modo, apuntar al neurotransmisor relevante para
cada constelación sintomática podría potencialmente ayudar a aliviar ese
síntoma y favorecer al objetivo terapéutico que es la remisión. Por ejemplo, el
síntoma nuclear de un episodio depresivo es el humor triste, que se piensa está
ligado a un ineficiente procesamiento de la información en la amígdala y en las
áreas “emocionales” de la corteza prefrontal (CPF), especialmente la corteza
prefrontal ventromedial (CPFVM) y el área subgenual de la corteza cingulada
anterior. Como los tres neurotransmisores mencionados inervan estas áreas, no
llama la atención que los antidepresivos que aumentan cualquiera de estas
neurotransmisiones puedan mejorar el estado de ánimo.

188
 Otro síntoma central de la depresión es la falta de interés o placer, en
cuya fisiopatología están involucrados principalmente la CPF, los centros
hipotalámicos de la motivación y el núcleo accumbens. Dado que podría existir
un déficit de DA y de NA en la fisiopatología de estos síntomas, la potenciación
de estos neurotransmisores puede mejorarlos, pero el aumento de la
neurotransmisión 5-HT puede reducir el funcionamiento NA y DA y empeorarlos
(ver Efectos adversos de los ISRS).

Otro ejemplo podría ser que un síntoma como la fatiga o pérdida de

energía estaría vinculado, básicamente, con un deficiente funcionamiento de la
NA y la DA en la CPF, sobre todo cuando se trata de fatiga mental, y en el estriado
y el núcleo accumbens cuando es el caso de fatiga física. Por lo tanto, apuntar a
estos blancos monoaminérgicos sería de utilidad para mejorar estos aspectos de
la depresión.

La disfunción ejecutiva está menos caracterizada, y parece localizarse en

la CPF dorsolateral (CPFDL) y regulada principalmente por NA y DA.

Los cambios en el apetito y el peso, ya sean aumento o disminución,

están regulados por importantes componentes hipotalámicos y serotonérgicos.

De este modo, si la respuesta fue parcial, puede ser útil evaluar en qué
áreas mejoró el paciente e intentar que el antidepresivo que se agregue tenga
un perfil que mejore los síntomas que quedaron sin resolver (por ejemplo, los
ISRS pueden mejorar la irritabilidad; el bupropión, la concentración o los
problemas sexuales, de igual modo que la vilazodona y la vortioxetina; la
mirtazapina, la trazodona, la agomelatina o la mianserina, el sueño; la
mirtazapina, la falta de apetito, etc.). Una posibilidad es clasificar a los pacientes
que responden parcialmente de acuerdo al tipo de síntomas que continúan
presentando, en grupos que tienen “respuestas apáticas” o “respuestas
nerviosas”. El “respondedor apático” es aquel en el que mejora el estado de
ánimo, pero que continúa presentando anhedonia, disminución de la libido y
falta de energía. El “respondedor nervioso” es el que experimentó mejoría del
humor, pero continúa con ansiedad flotante, sobre todo preocupación excesiva,
insomnio y síntomas somáticos. En el grupo de los “apáticos” podría ser de
utilidad el agregado de un antidepresivo noradrenérgico o dopaminérgico, y en
el grupo de los “nerviosos” uno serotonérgico. Cuando se agrega un segundo
antidepresivo también se debe esperar de 4 a 6 semanas para que aparezca el
efecto deseado, y una vez que se alcanza el objetivo se propone mantener la

189
combinación durante, por lo menos, 6 a 9 meses, para intentar posteriormente
el retiro de alguno de los antidepresivos.

Estudios sistemáticos recientes establecen que la eficacia de combinar

dos antidepresivos es mayor que la de la monoterapia antidepresiva en el
manejo de los trastornos depresivos. Pero debido a restricciones metodológicas
y a la escasez de ensayos clínicos, aún no es prudente extraer conclusiones
firmes.

Con respecto a la evidencia disponible, varios estudios randomizados y

controlados con placebo mostraron eficacia para el agregado de mianserina o
mirtazapina al primer antidepresivo. Se llevó a cabo un estudio randomizado a
doble ciego en el cual los pacientes fueron tratados con mirtazapina en
combinación con fluoxetina, venlafaxina o bupropión, que demostró que
cualquiera de las combinaciones fue más efectiva que la monoterapia con
fluoxetina. Un meta-análisis reciente encontró que la combinación de
mirtazapina con un ATC o con un ISRS fue superior a la monoterapia con el ISRS
para alcanzar la remisión del episodio depresivo.

Sin embargo, en un gran estudio randomizado y controlado contra

placebo no se vio beneficio al combinar mianserina con sertralina en
comparación con la continuación de la monoterapia con sertralina, a pesar de
que en el mismo estudio el aumento de la dosis de sertralina de 100 a 200
mg/día se asoció con una peor evolución. En el estudio STAR*D, luego de la falta
de remisión después de 3 pasos sucesivos de tratamiento, la combinación de
mirtazapina con venlafaxina tuvo cursos similares a la monoterapia con
tranilcipromina, pero la combinación fue mejor tolerada. Los datos disponibles
muestran que con la combinación de bupropión con ISRSNA (venlafaxina,
específicamente) en pacientes respondedores parciales a la monoterapia con
cualquiera de las dos drogas, hasta un 85% reportó un beneficio significativo con
la asociación. Otra combinación popular es el agregado de bupropión cuando no
hay respuesta a un ISRS. Varios estudios abiertos mostraron beneficios, pero dos
estudios randomizados a doble ciego controlados con placebo no encontraron
superioridad en la combinación de ISRS con bupropión comparativamente con
la monoterapia con el ISRS. Sin embargo, en el STAR*D, como ya se mencionó,
al no lograrse remisión con el citalopram, el agregado de bupropión SR al ISRS
generó mejores evoluciones en algunas medidas y fue mejor tolerado que la
potenciación con buspirona.

190
 En cuanto a la combinación de ISRS con ATC, estudios iniciales sugirieron
que la combinación de fluoxetina y dosis bajas de desipramina era eficaz en la
depresión resistente, pero los posteriores ensayos randomizados y controlados
con placebo no encontraron ninguna superioridad para la asociación comparada
con dosis mayores de fluoxetina sola o con fluoxetina potenciada con litio.

En resumen, la evidencia para apoyar la eficacia de las combinaciones

de antidepresivos en los pacientes que no responden a la monoterapia
antidepresiva no es tan fuerte como para las principales estrategias de
potenciación (ver más adelante). Dentro de los datos disponibles, la mejor
evidencia parece apuntar a la terapia combinada con mirtazapina, mianserina o
bupropión.

Al utilizar cualquier estrategia de combinación es fundamental estar

muy atento a las interacciones medicamentosas.

Potenciación de antidepresivos
El agregado de un potenciador está entre los tratamientos
farmacológicos más validados para la depresión resistente. Sin embargo, debido
al tamaño pequeño de las muestras de los estudios y a la falta de control con
placebo de los ensayos sobre este tema, por el momento se pueden sacar
conclusiones limitadas. Hay pocas comparaciones directas entre diferentes
estrategias de potenciación y sobre la duración óptima de las mismas, pero los
estudios comparativos disponibles hasta el momento entre las distintas
estrategias de potenciación muestran una eficacia comparable. Los factores a
considerar en la elección de la estrategia de potenciación a utilizar incluyen la
presencia de enfermedades comórbidas, los antecedentes de buena o mala
respuesta, la seguridad, la preferencia del paciente y el costo del tratamiento.

Si bien la potenciación se puede intentar tanto con los pacientes que no

han tenido respuesta como con aquellos que presentaron una respuesta parcial,
se tiende a utilizar esta estrategia cuando ya hubo algo de respuesta y se la
quiere incrementar. En general, se alcanza el objetivo en la mitad de los
pacientes. La mejoría suele aparecer en 3 a 4 semanas. Una vez alcanzada la
remisión, se propone continuar con ambos fármacos durante 6 a 9 meses, y
luego intentar retirar el potenciador. Si luego de 6 a 12 semanas de agregado el
agente potenciador el paciente no responde, o no tolera la combinación, se
debe intentar con una nueva opción.

191
 Las estrategias más estudiadas fueron el litio, los antipsicóticos atípicos
y las hormonas tiroideas.

1. Litio: probablemente funcione como potenciador aumentando la

neurotransmisión serotonérgica. Se puede beneficiar hasta el 50% de
los pacientes, y el efecto puede observarse ya dentro de la primera
semana del agregado, aunque habitualmente demora más tiempo
(hasta 3 semanas). Es más probable que respondan aquellos pacientes
que son bipolares o con factores de riesgo de serlo. No se han
establecido predictores de buena respuesta al litio como potenciador
en pacientes con depresión unipolar. La potenciación con litio puede
reducir el riesgo de suicidalidad en estos pacientes. Las litemias que se
utilizan en general son de 0,5 a 1 mmol/l, aunque no todos los estudios
encontraron una relación entre concentración plasmática y respuesta.
Se aguarda la aparición de la respuesta terapéutica durante 4 semanas
(algunos autores recomiendan períodos de espera más breves, como 7
a 10 días) y si no se obtienen resultados positivos, se recomienda retirar
el litio. La discontinuación del ion debe ser realizada de manera gradual
debido a que se han descrito altas tasas de recaída asociadas a la
interrupción brusca del fármaco. Si el paciente responde, se recomienda
mantener al agente potenciador durante por lo menos un año. A pesar
de ser la estrategia de potenciación más estudiada y que mayor eficacia
ha demostrado no es la más utilizada, posiblemente por los efectos
adversos que ocasiona. Mientras que la mayoría de los estudios a doble
ciego y controlados de potenciación con litio se realizaron en pacientes
tratados con ATC, en varios ensayos el litio no dio tan buenos resultados
cuando se utilizó agregado a ISRS, incluyendo los datos provenientes del
estudio STAR*D. En este estudio la eficacia de la potenciación con litio
arrojó resultados modestos (16% de remisión). Pero hay que tener
presente que en el STAR*D el litio se utilizó generalmente en dosis bajas
y el monitoreo de litemias fue poco frecuente, lo cual despierta algunas
dudas acerca de si su utilización fue adecuada. Son escasos los estudios
controlados que compararon la eficacia del litio con otras estrategias de
potenciación. Los datos de la literatura sugieren que esta opción es
comparable en eficacia al agregado de T3.
2. Antipsicóticos atípicos: ver Potenciación de antidepresivos como
indicación de los antipsicóticos, en el Capítulo 4.
3. Hormonas tiroideas: algunos pacientes deprimidos pueden tener un
hipotiroidismo subclínico, pero incluso los pacientes eutiroideos
192
 pueden beneficiarse con este agregado. Se cree que estas hormonas
funcionarían como potenciadoras a través del aumento de la
neurotransmisión noradrenérgica, y/o corrigiendo una función tiroidea
subóptima, y quizás porque la suplementación tiroidea corregiría una
deficiencia bioenergética cerebral que se manifiesta como depresión.
Debido a su inicio de acción más rápido, la T3 (en dosis de 25 a 50
mg/día) suele preferirse a la T4 (en dosis de 150 a 500 µg/día) para las
depresiones unipolares. De todas maneras, el inicio más rápido de
acción no implica un incremento mayor en el número de pacientes que
van a responder a esta estrategia. De acuerdo con la Asociación
Americana de Psiquiatría y la CANMAT (American Psychiatric
Association and Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments)
el tratamiento se inicia con 25 mg/día de T3 durante unas dos semanas
y, si la mejoría lograda es mínima o no se evidencia mejoría alguna, se
puede aumentar la dosis a 50 mg/día. En ancianos la dosis inicial de T3
es de 12,5 mg/día, y debe ser utilizada con cautela debido al
agravamiento potencial de afecciones cardíacas. La T3 se administra en
toma matinal y los alimentos no modifican su absorción. Se encuentra
contraindicada en pacientes con insuficiencia adrenal, angina de pecho
inestable, infarto miocárdico reciente o en todas aquellas situaciones en
las cuales se produce un incremento de la tasa metabólica del paciente.
Si el paciente responde a esta estrategia de potenciación, se sugiere
sostenerla durante por lo menos un año. Si no hay resultados positivos,
se sugiere discontinuar luego de 4 a 6 semanas. Pero los resultados son
variables, y parece que esta potenciación es más eficaz cuando se usa
un ATC que un ISRS. La eficacia de esta estrategia de potenciación en los
pacientes medicados con ISRS se basa principalmente en los resultados
del estudio STAR*D, en el cual la T3 fue más eficaz que el litio de un
modo no significativo, pero con superior perfil de tolerabilidad.

Los pacientes que no responden a múltiples ensayos secuenciales de

diferentes antidepresivos combinados con litio, con antipsicóticos atípicos o con
hormona tiroidea son candidatos a recibir otros agentes potenciadores con
menor evidencia establecida.

4. Psicoestimulantes: pequeños estudios randomizados indican que esta

estrategia otorga beneficios limitados, pero parece especialmente útil
en pacientes ancianos para el alivio de síntomas como anergia, apatía,
fatiga, trastornos de concentración, e hipersomnia. El metilfenidato y la

193
 d-anfetamina pueden ser útiles. Se los ha descrito potenciando a ATC,
IMAO, ISRS, venlafaxina, mirtazapina, bupropión e ISRNA. Se puede
observar una rápida mejoría, y no parece haber tolerancia. Pero se ha
reportado el surgimiento de irritabilidad, ansiedad y paranoia,
fenómenos de activación y cambios en la presión arterial. El modafinilo
en dosis de 100 a 400 mg/día ha demostrado eficacia para potenciar a
los ISRS en estudios controlados contra placebo, principalmente cuando
los síntomas que quedan sin resolver son fatiga, somnolencia y déficit
cognitivo. El armodafinilo es el enantiómero R del modafinilo, y no se lo
ha estudiado como agente potenciador de antidepresivos.
5. Antiepilépticos: se puede intentar la potenciación con los
antiepilépticos que son estabilizadores del ánimo. Estudios piloto y
abiertos con ácido valproico muestran resultados alentadores como
potenciador en pacientes depresivos unipolares. Su efecto parece estar
relacionado con la acción sobre la neurotransmisión glutamatérgica y
los efectos epigenéticos (inducción de hiperacetilación de histona H3).
Se debe prestar atención a las interacciones del ácido valproico, y no se
ha encontrado correlación entre los niveles plasmáticos y la mejoría
clínica. La lamotrigina parece ser eficaz para el tratamiento de la
depresión bipolar, y varios estudios retrospectivos y estudios abiertos
sugirieron que podría funcionar como potenciadora en la depresión
resistente. Sin embargo al menos dos ensayos pequeños controlados
con placebo no encontraron diferencias en la potenciación con
lamotrigina.
6. Agonistas dopaminérgicos: pueden funcionar como potenciadores en
las depresiones refractarias al tratamiento estándar. Dentro de este
grupo de potenciadores se encuentran la pergolida (0,25 a 2 mg/día), la
amantadina (100 a 200 mg 2 veces por día), el ropirinol y el pramipexol
(0,125 a 0,25 mg 3 veces por día). La pergolida y la amantadina han sido
muy poco estudiadas, sobre todo en estudios pequeños y no
controlados. Por el contrario, estudios randomizados realizados con
pramipexol (en combinación con ISRS, venlafaxina y duloxetina)
muestran que podría ser útil como agente potenciador, con tasas de
respuesta del 60% al 74%. En series de casos y estudios abiertos el
ropirinol también mostró resultados promisorios con tasas de respuesta
del 40% al 44%.
7. Riluzol y otros agentes glutamatérgicos: dada la importante mejoría que
se obtiene con el uso de ketamina endovenosa, hay mucho interés en

194
 estudiar el agregado de otras drogas glutamatérgicas para potenciar el
efecto de los antidepresivos. El riluzol es un modulador glutamatérgico
con propiedades neuroplásticas, anticonvulsivantes y
neuroprotectoras, aprobado por la FDA para el tratamiento de la
esclerosis lateral amiotrófica. La evidencia surge, sobre todo, a partir de
estudios abiertos realizados con ISRS y riluzol en dosis de 150 a 200
mg/día, y con amantadina en dosis de 100 a 200 mg/día.
Recientemente, un estudio randomizado y controlado con riluzol (100
mg/día) y citalopram (40 mg/día) a lo largo de 6 semanas mostró un
inicio más rápido de acción y mayor respuesta en el grupo que recibió
riluzol en comparación con el de placebo. Otro estudio randomizado en
curso es la potenciación de sertralina (100 mg) con riluzol (50 mg 2 veces
por día) por 8 semanas. Se necesitan estudios a largo plazo y con
muestras más amplias que repliquen estos resultados.
8. Opiáceos: la evidencia de eficacia es modesta. Se basa principalmente
en reportes de casos de potenciación de antidepresivos en pacientes
severa mente resistentes utilizando morfina y buprenorfina. La acción
agonista parcial de la buprenorfina parece otorgarle a la droga un menor
potencial de abuso.
9. Estrógenos: aunque los datos no son muy convincentes, los estrógenos
podrían aumentar la actividad central noradrenérgica y serotonérgica, y
podrían ser utilizados como potenciadores. En estudios controlados
contra placebo los parches dérmicos de estradiol han mostrado eficacia
como monoterapia en la depresión puerperal severa. Estos fármacos
tienen la desventaja de tener efectos adversos que cuestionan su
utilización, y de que no hay guías acerca de cómo utilizarlos para
potenciar a antidepresivos.
10. Dehidroepiandrosterona y testosterona: la dehidroepiandrosterona es
un corticosteroide cuyo rol fisiológico aún no está claro. Además de
servir como precursor para la testosterona y el estrógeno, se piensa que
puede tener alguna función en la regulación del humor y de la sensación
de bienestar. Hay algunos datos acerca de su utilidad, en dosis de 90
mg/día, como coadyuvante de antidepresivos en depresión resistente.
La testosterona en gel transdérmico también fue significativamente
mejor que el placebo en algunos hombres con depresión resistente y
niveles de esta hormona bajos o en el límite inferior del rango.
11. Agentes antiinflamatorios: dada la asociación entre procesos
inflamatorios y depresión, el agregado de drogas antiinflamatorias a la

195
 medicación antidepresiva podría resultar en una estrategia promisoria.
Entre los agentes estudiados, el celecoxib (inhibidor selectivo de la ciclo-
oxigenasa 2, en dosis de 200 a 400 mg/día) y la minociclina (200 mg/día)
parecen ser opciones alentadoras como potenciadores de los ISRS.
12. Ketoconazol y metirapona: ambos son inhibidores de la síntesis de
glucocorticoides. La metirapona resultó comparativamente superior al
placebo como potenciador de antidepresivos en pacientes con
depresión resistente, así como el ketoconazol (400 mg/día),
específicamente en pacientes hipercortisolémicos
13. Otras moléculas:
▪ N-acetilcisteína (NAC) y eritropoyetina: se encuentran en
investigación como potenciadores de drogas antidepresivas.
▪ Nutracéuticos: a lo largo de los últimos años fue creciendo
paulatinamente el uso de productos para la salud que no son
parte integral de la medicina convencional. Su utilidad ha sido
estudiada en el contexto de depresiones leves a moderadas y
como coadyuvantes de la medicación antidepresiva. Se trata de
nutrientes estandarizados a nivel farmacéutico denominados
nutracéuticos. Podrían acentuar el efecto antidepresivo ya sea
potenciado una actividad específica del fármaco (por ejemplo,
incrementando la inhibición de la recaptación de monoaminas)
o agregando efectos biológicos adicionales. Algunos de estos
nutrientes poseen un rol crítico en el funcionamiento cerebral,
participando en una serie de procesos neurobiológicos
implicados en la fisiopatología de la depresión. La mayoría de
los nutracéuticos son bien tolerados, pero en dosis altas o
administrados durante períodos prolongados de tiempo
parecen asociarse a efectos adversos. Por el momento no hay
revisiones sistemáticas ni meta-análisis que brinden
conclusiones consistentes acerca de la eficacia de estos
productos. Se recomienda, en ausencia de clara información
sobre la seguridad y las interacciones, discutir con el paciente
los riesgos y los beneficios de cada una de estas opciones.
✓Folato (especialmente metiltetrahidrofolato, 15 a 30
mg/día) y S-adenosilmetionina (SAMe, 800 a 1600
mg/día): son compuestos involucrados estrechamente
en el ciclo del carbono, en los procesos de metilación
cerebrales y en la facilitación de la síntesis de

196
 neurotransmisores. Existe alguna evidencia de que
podrían tener propiedades antidepresivas y funcionar
como potenciadores. Estudios abiertos (uno con
metilfolato en dosis de hasta 30 mg/día y otro con
SAMe en dosis de 800 mg dos veces por día en
pacientes resistentes a ISRS) y randomizados contra
placebo sugirieron su utilidad como coadyuvantes. Los
estudios de folato como coadyuvante de ISRS y ATC
brindan resultados alentadores, especialmente con los
ISRS. El ácido fólico se asoció con potencial
carcinogénico; altos niveles de folato se asociaron con
riesgo de cáncer de próstata. La S-adenosilmetionina
(SAMe) ha sido vinculada con activación
hipomaníaca/maníaca.
✓Ácidos grasos ω3: la depresión parece estar asociada
con una disminución significativa de los niveles de
ácidos grasos poliinsaturados. El mecanismo de acción
antidepresivo de estos agentes podría vincularse a la
regulación de la neurotransmisión serotonérgica y
dopaminérgica, la estabilización del ánimo a través de
la cascada del ácido araquidónico, a efectos
antioxidantes y antiinflamatorios y a una posible acción
sobre la neurogénesis y la neuroplasticidad. A partir de
los reportes de posible eficacia en el tratamiento del
trastorno bipolar surgió el interés de estudiarlos como
potenciadores de antidepresivos, y hay algunos
estudios que muestran alguna eficacia, sobre todo
cuando no hay comorbilidad con trastornos de
ansiedad. La dosis óptima no se estableció todavía, pero
en el estudio más extenso se usó 1 mg/día de ácido
eicosapentaenoico como potenciador de
antidepresivos. Los ácidos grasos o, han sido asociados
con sangrado, trastornos en el funcionamiento del
sistema inmune, incremento en la peroxidación de
lípidos y con trastornos en el metabolismo de glúcidos.
✓Triptófano: hay datos que sugieren eficacia
combinándolo con ATC, ISRS o IMAO, en dosis de 1,5 a

197
 12 mg/día. Se debe observar cuidadosamente al
paciente por si aparecen síntomas serotonérgicos.
✓Otros: se realizaron estudios que evidenciaron una
menor eficacia con zinc, vitamina D y vitamina C. El
inositol no mostró superioridad sobre el placebo.

Beneficios relativos de cambiar de antidepresivo versus combinar o

potenciar
Dada la falta de ensayos que comparen estas estrategias, la mayoría de
los factores que se pueden enumerar son especulativos. El cambio a otra
monoterapia ofrece simplicidad, dado que no hay que preocuparse por las
interacciones o por la potenciación de efectos adversos. Con el agregado de
medicaciones, especialmente otro antidepresivo, nunca se puede estar seguro
de que la combinación es necesaria porque cualquier beneficio podría deberse
solo al segundo agente. Sin embargo, las ventajas del agregado de medicación
incluyen una respuesta más rápida (para algunas asociaciones) y la posibilidad
de que el segundo agente se pueda usar para manejar síntomas residuales
específicos y/o efectos adversos. Además, para algunos pacientes podría haber
una ventaja psicológica. Finalmente, ya se ha mencionado que hay pacientes
que son respondedores lentos y requieren 8 semanas o más para alcanzar la
respuesta inicial. Para algunos de ellos es muy arduo continuar tomando un
único agente durante tanto tiempo sin tener respuesta, pero el agregado de un
segundo fármaco le permite continuar más tiempo en tratamiento con el
primero.

Pocos estudios randomizados cabeza a cabeza compararon la eficacia

entre estrategias de sustitución y de potenciación, pero la evidencia existente
sugiere que los beneficios de ambas estrategias son comparables. Actualmente
y a la espera de ser publicado, se realizó un ensayo prospectivo, randomizado,
comparativo y abierto para evaluar eficacia y seguridad entre la potenciación
con aripiprazol y la combinación con bupropión, en 103 pacientes que no
respondieron a ISRS (6 semanas de duración). Parece que ambas estrategias
fueron comparables en términos de eficacia y de tolerabilidad.

B. EPISODIO DEPRESIVO MAYOR BIPOLAR

A partir de estudios familiares, biológicos, características clínicas, curso
de la enfermedad y respuesta al tratamiento, surgió el concepto de que los
trastornos afectivos bipolares y unipolares son entidades distintas. Si bien, como
ya se mencionó, la eficacia de los antidepresivos para tratar la depresión

198
unipolar ha sido claramente demostrada, no existe el mismo nivel de evidencia,
en cuanto a existencia de estudios controlados, con respecto a la depresión
bipolar, y la eficacia de los antidepresivos para tratar este tipo de episodios más
bien se extrapola de su eficacia en los episodios unipolares.

Más allá de los controvertidos datos sobre su eficacia en el tratamiento

agudo de la depresión bipolar, se sabe que el uso de estos fármacos en esta
población trae también aparejados algunos riesgos. En lo inmediato,
principalmente el de viraje a la hipomanía o a la manía, y, a más largo plazo, el
de acelerar la velocidad de ciclado de la enfermedad y transformar en un
ciclador rápido a alguien que no lo era (los bipolares cicladores rápidos
presentan menor respuesta a los estabilizadores del ánimo que los que no lo
son, con un peor pronóstico de su enfermedad). El viraje a la manía o a la
hipomanía suele verse en un 30 a 50% de los pacientes bipolares deprimidos
tratados con un antidepresivo, y el uso concomitante de un estabilizador del
ánimo no siempre lo evita.

Por lo tanto, lo primero que se discute es si se debe utilizar o no un

antidepresivo para el tratamiento de un episodio depresivo mayor en un
paciente bipolar. Esta discusión continúa vigente, y sin una única respuesta. Una
posibilidad es utilizar los antidepresivos solo en los casos de depresiones severas
que no remiten con estabilizadores del ánimo con algún efecto antidepresivo
(ver Capítulo 5) y psicoterapia.

Como la probabilidad de que un tratamiento antidepresivo precipite un

viraje a la manía o a la hipomanía parece ser menor en los pacientes bipolares II
que en los bipolares I, se tiende a indicar un tratamiento antidepresivo en
estadíos más tempranos de la depresión en bipolares II que en bipolares I, y en
esta última población se trata de retrasar lo más posible el uso de antidepresivos
e intentar primero el tratamiento exclusivamente con estabilizadores del ánimo.
La decisión de agregar un antidepresivo al régimen de medicación de un
paciente bipolar se hace más fácil cuando el paciente es un bipolar de tipo II,
está cursando un episodio depresivo mayor franco, sin labilidad afectiva ni
síntomas hipomaníacos, y existe un alto grado de sufrimiento o riesgo suicida.
Pero cuando el cuadro clínico no reúne todos estos requisitos, el balance entre
optimizar el estabilizador del ánimo, agregar litio o un antidepresivo debe
realizarse cuidadosamente para cada caso en particular. En caso de decidir
utilizar un antidepresivo, es importante recurrir a alguno de los que parecen
tener un menor riesgo de viraje a la hipomanía o a la manía que los ATC, a los
que las guías de tratamiento ubican en último lugar por presentar el mayor
199
riesgo de viraje; dentro de los preferidos están el bupropión y los ISRS. Un
reporte sugirió que el bupropión podría ser particularmente prometedor para
tratar pacientes con trastorno bipolar de tipo II con ciclado rápido; la mejoría
continuó durante los 2 años de tratamiento y ninguno de los pacientes
desarrolló hipomanía ni ciclado rápido. El tratamiento antidepresivo siempre
debe realizarse acompañando al tratamiento estabilizador del humor (que es el
tratamiento central del trastorno bipolar), y se debe estar atento a los síntomas
y signos de viraje, ya que en ese caso se debe suspender inmediatamente el
antidepresivo. Si no se produjera esta situación y el paciente experimentara una
remisión de su cuadro depresivo con regreso a la eutimia, lo que será diferente
con respecto a la depresión unipolar será la duración del tratamiento. La
mayoría de las guías recomienda una duración del tratamiento antidepresivo
que esté entre 12 y 24 semanas luego de haber superado el episodio agudo,
para continuar luego, en la medida de lo posible, solo con el o los estabilizadores
del ánimo. En los pacientes bipolares no se aconseja realizar rutinariamente, por
lo ya explicado, tratamiento profiláctico con antidepresivos, sino con
estabilizadores del ánimo, excepto en aquellos con trastorno bipolar de tipo II
que tienen claro predominio de episodios depresivos y en los que el retiro del
antidepresivo, pese a continuar con uno o más estabilizadores, provoca una
recurrencia depresiva. Pero algunos estudios mencionan que entre un 20 y un
30% de los pacientes con trastorno bipolar podrían verse favorecidos por el
tratamiento a largo plazo con antidepresivos, mientras que en el resto el empleo
de estos fármacos podría no tener beneficio adicional o empeorar el curso de la
enfermedad. Como, lamentablemente, en la actualidad no se dispone de
criterios que permitan distinguir entre estos subgrupos de pacientes, por ahora,
entonces, el uso de antidepresivos durante el tratamiento de mantenimiento
debe ser algo excepcional y solo limitado a aquellos pacientes en los que no se
evidencie empeoramiento del curso de la enfermedad y en quienes el retiro se
asocie a recurrencias depresivas.

Un punto importante a considerar es que, frente a un primer episodio

depresivo mayor en la vida de un paciente, deberíamos preguntarnos si esa
depresión no es en realidad la primera manifestación de un trastorno bipolar.
Nos pueden, entonces, ser de utilidad ciertos factores de riesgo, para pensar en
la duración del tratamiento antidepresivo y en la posibilidad de agregar un
estabilizador del ánimo.

Predictores de riesgo de que un primer episodio depresivo mayor sea el inicio de

un trastorno bipolar:

200
 ▪ Historia familiar de trastorno bipolar y de trastornos relacionados con
sustancias y trastornos adictivos.
▪ Aparición antes de los 25 años.
▪ Inicio brusco del episodio depresivo (comparativamente con el episodio
depresivo unipolar).
▪ Duración de los episodios menor a 6 meses.
▪ Múltiples episodios anteriores.
▪ Inicio puerperal.
▪ Hipomanía farmacológica inducida por el antidepresivo.
▪ Presencia de síntomas psicóticos.
▪ Características de hipersomnia y/o inhibición motriz.
▪ Temperamento hipertímico.

También se debe considerar la posibilidad de que se trate de un paciente

bipolar aquel que no ha tenido manías o hipomanías detectables, pero que
presenta numerosos episodios depresivos y muy frecuentes, aun con
tratamiento antidepresivo. En estos casos, el tratamiento profiláctico con un
antidepresivo parece no tener efecto preventivo de nuevas depresiones, e
incluso podría estar favoreciendo su aparición (¿acelerando los ciclos?). Por lo
tanto, en estos casos sería prudente plantearse la posibilidad de dejar de utilizar
antidepresivos y comenzar a intentar el tratamiento con estabilizadores del
ánimo, particularmente con aquellos que tienen mayor eficacia antidepresiva
(ver Estabilizadores del ánimo).

C. DISTIMIA
A partir del DSM-5, la distimia y el trastorno de depresión mayor crónico
se agrupan dentro del capítulo de Trastornos depresivos, bajo el nombre de
Trastorno depresivo persistente. La distimia y el trastorno de depresión mayor
crónico comparten variables demográficas, patrón sintomático, antecedentes
familiares y respuesta al tratamiento. La distimia es una entidad clínicamente
heterogénea, y también probablemente sea heterogénea su etiología, aunque
está muy relacionada con el episodio depresivo mayor (se estima que más del
70% de los pacientes distímicos evolucionará hacia un episodio depresivo mayor
y tendrá subsiguientes recurrencias del mismo, pasando a presentar el
diagnóstico de “depresión doble”). En líneas generales, los pacientes distímicos
se recuperan más lentamente que los pacientes con un episodio depresivo
mayor (no crónico). Antes se pensaba que los pacientes distímicos no
respondían a los antidepresivos, pero quizás se debió a que al presentar
síntomas depresivos “menores” se utilizaban dosis “menores" de los fármacos.

201
Los estudios más recientes indican que este trastorno puede responder a
distintos antidepresivos, y que el beneficio se mantiene si se continúa el
tratamiento como en el episodio depresivo mayor. Un meta-análisis reciente
demostró la superioridad en eficacia de diferentes ISRS (fluoxetina, paroxetina
y sertralina) sobre el placebo para el tratamiento de la distimia. En los pacientes
distímicos que no responden bien a un antidepresivo, parece ser prudente
extender el intento de tratamiento durante un tiempo más largo que en el
episodio depresivo mayor (más de 6 semanas).

D.TRASTORNO DISFÓRICO PREMENSTRUAL (TDP)

En el DSM-5 este trastorno se encuentra agrupado dentro del capítulo
de los Trastornos depresivos como entidad independiente, a diferencia de su
ubicación en el DSM-IV-TR en el cual formaba parte del capítulo “Trastornos del
estado de ánimo” en la categoría “Trastorno depresivo no especificado”, punto
1. El Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras (American College of
Obstetricians and Gynecologists) establece que los fármacos de primera
elección para el tratamiento del TDP son los ISRS, presentando una tasa de
respuesta al tratamiento del 12% al 50%. A diferencia de lo que ocurre en el
tratamiento de la depresión, en el TDP los ISRS tienen un inicio de acción mucho
más rápido (horas o días). Esto se debe a la capacidad de estos antidepresivos
de estimular la formación de esteroides neuroactivos al facilitar la conversión
de la 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) en alopregnenolona (principal
metabolito de la progesterona), minutos después de la exposición a la droga. El
rápido inicio de acción hace posible la opción de una administración
intermitente de los ISRS únicamente durante la fase lútea del ciclo menstrual. El
tratamiento intermitente es especialmente útil para el alivio de la irritabilidad y
de la labilidad afectiva, pero para el alivio de los síntomas depresivos o
somáticos se requiere un esquema de administración continuo del ISRS. Los ISRS
estudiados, tanto en esquema de administración intermitente como continua,
fueron la sertralina (25 a 50 mg/día), la paroxetina, el citalopram y el
escitalopram.

TRASTORNOS DE ANSIEDAD
El efecto ansiolítico de estos fármacos sobre distintos trastornos de
ansiedad podría ejercerse principalmente a partir de su acción sobre la
amígdala, luego de que la 5-HT aumentada por el bloqueo de la recaptación
estimula los receptores 5-HT1A y una vez que transcurrió el tiempo necesario
como para que se hayan desencadenado los eventos intraneuronales en cascada

202
que llevan al efecto ansiolítico. Así se reduciría la excesiva actividad de la
amígdala, y se aplacan las respuestas asociadas con el miedo.

A. TRASTORNO DE PÁNICO
Algunos antidepresivos demostraron ser útiles en el tratamiento a largo
plazo de esta patología, provocando una disminución en la intensidad y en la
frecuencia de los ataques. No parecen ser tan eficaces sobre la ansiedad
anticipatoria o sobre las conductas evitativas. El otro tipo de tratamiento
farmacológico para este trastorno son las benzodiazepinas de alta potencia,
como el clonazepam o el alprazolam (ver Capítulo 3). En muchos pacientes
resulta necesario el tratamiento combinado con antidepresivos y
benzodiazepinas. Las benzodiazepinas presentan la ventaja de tener un inicio de
acción más rápido, menos efectos adversos y ser eficaces en el tratamiento
agudo del ataque de pánico y quizás sobre la ansiedad anticipatoria; los
antidepresivos tienen la ventaja de no producir dependencia y tener menos
riesgo de síndromes de discontinuación, y de ser eficaces para tratar la
depresión, que es de presentación comórbida muy frecuente con los trastornos
de ansiedad. En esta patología demostró ser de utilidad la terapia cognitivo-
conductual asociada al tratamiento farmacológico.

En un principio, demostraron ser eficaces los IMAO, la imipramina y la

clorimipramina (aunque se supuso que todos los ATC podían serlo), pero
actualmente son agentes de segunda línea debido al perfil de efectos adversos.
Luego demostraron alta eficacia los ISRS y la venlafaxina. Más recientemente
surgieron datos sobre la eficacia de algunos de los antidepresivos más nuevos,
como la duloxetina, la reboxetina, la mirtazapina y el milnacipram. Aunque hubo
un estudio abierto inicial con resultado negativo, y faltan datos controlados, un
estudio más reciente muestra la posibilidad de que el bupropión de liberación
sostenida también pueda ser de utilidad. Los estudios con moclobemida arrojan
resultados contradictorios y la trazodona no presenta indicación para el
tratamiento de esta patología. En general, por ser los más estudiados y tener un
perfil de efectos adversos tolerable, la primera opción suelen ser los ISRS o la
venlafaxina de liberación extendida. Como ya se mencionó, en los pacientes con
trastorno de pánico es importante iniciar el tratamiento con dosis muy bajas
(por ejemplo, fluoxetina 2,5 a 5 mg/día, sertralina 25 mg/día, paroxetina 10 mg/
día, citalopram 10 mg/día, imipramina 10 mg/día) debido a que son muy
sensibles a los efectos adversos y no los toleran. Las dosis iniciales se van
incrementando luego muy lentamente hasta llegar a las dosis terapéuticas, que
a menudo están en el límite superior del rango. El período de latencia de la

203
respuesta también es mayor que para el episodio depresivo mayor (puede ser
de más de 6 semanas), y se alcanza a observar mejoría en el 70 al 80% de los
pacientes (la respuesta habitual suele ser una mejoría del 50%, especialmente
cuando se hace tratamiento combinado con benzodiazepinas). No se puede
asegurar cuánto debe durar el tratamiento una vez que el paciente mejoró,
pero, como para todos los trastornos de ansiedad, se propone que el paciente
debe pasar por lo menos un año asintomático para que se empiece a intentar,
muy lentamente, el retiro de la medicación, vigilando estrechamente al paciente
en busca de la reaparición de síntomas. Son muy frecuentes las recaídas. El
tratamiento puede prolongarse más de un año de presentarse las siguientes
situaciones clínicas: presencia de estresores identificables, mayor duración de la
enfermedad, comorbilidad con otras patologías médicas, o presencia de
síntomas subsindrómicos. Por las dificultades en su utilización, los IMAO se
reservan para los pacientes refractarios.

B. TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG)

Varios antidepresivos están demostrando ser tan efectivos como las
benzodiazepinas para este tratamiento, quizás incluso con ventajas en el
tratamiento a largo plazo (por tener menor riesgo de dependencia y, por lo
tanto, menos problemas con la discontinuación). La venlafaxina (de liberación
inmediata o extendida) y la duloxetina han sido aprobadas por la FDA para esta
indicación, lo mismo que la paroxetina y el escitalopram, aunque
probablemente todos los ISRS y los ISRSNA sean eficaces. También hay reportes
de eficacia de la agomelatina, del bupropión de liberación extendida y de la
vortioxetina. Estudios abiertos y reportes de casos demostraron que el
citalopram, la fluoxetina, la paroxetina CR y la mirtazapina pueden ser eficaces
también en pacientes con TAG.

Las dosis de estos antidepresivos para esta indicación son similares a las
utilizadas en depresión. Los ATC (como la imipramina y la nortriptilina) han
demostrado eficacia en dosis menores que las antidepresivas (imipramina 50 a
200 mg/día), pero debido a sus efectos adversos no son de elección. También se
utilizan los hipnóticos no benzodiazepínicos para el insomnio que acompaña a
este trastorno, e incluso se ha referido la eficacia de la eszopiclona para el
tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en sí mismo.

C. TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL (FOBIA SOCIAL)

Este trastorno presenta una alta comorbilidad con depresión. Además
de la eficacia de las terapias cognitivo-conductuales, varios estudios

204
demostraron la utilidad de los IMAO, los ISRS y la venlafaxina (de liberación
inmediata o extendida). Los IRMA y los ISRSNA también parecen ser eficaces.
Para la utilidad de los ansiolíticos en este trastorno, ver Capítulo 3. Los estudios
con antidepresivos hechos a largo plazo (6 meses) muestran que la reducción de
los síntomas continúa durante al menos ese período. Esto sugiere que la
respuesta clínica completa puede demorar en aparecer, y que para tomar la
decisión de cambiar de estrategia farmacológica se debe esperar más tiempo
que, por ejemplo, en el tratamiento de la depresión. Existe una forma particular
de trastorno de ansiedad social que es la ansiedad de desempeño, en la que los
síntomas de ansiedad aparecen solo cuando la persona tiene que actuar
públicamente (por ejemplo, tocando un instrumento musical o dando un
discurso). Si estos eventos van a suceder solo en forma esporádica y se los puede
anticipar, no se justifica realizar un tratamiento antidepresivo, y se utilizan bajas
dosis de β bloqueantes (ver Capítulo 3). Pero si la exposición a este tipo de
eventos debe realizarse en forma muy frecuente, se puede evaluar la
administración de un antidepresivo de manera sostenida en vez de un β
bloqueante de forma intermitente y repetida. En pacientes que no responden al
tratamiento antidepresivo exclusivamente se han usado algunos potenciadores,
como la D-cicloserina, la buspirona, el pindolol o incluso algunos antipsicóticos
atípicos.

D. MUTISMO SELECTIVO
Hay reportes que avalan la eficacia de los ISRS y de la venlafaxina.

TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

El DSM-5 ha separado este trastorno del capítulo de los Trastornos de
ansiedad, que era su ubicación en el DSM-IV-TR. Si bien no existe un tratamiento
totalmente eficaz, algunos pacientes tienen una respuesta parcial a
antidepresivos combinados con psicoterapias. Los antidepresivos también son
útiles para manejar la alta comorbilidad de este trastorno con episodios
depresivos mayores, trastorno de pánico y de ansiedad generalizada. Los más
estudiados y más utilizados son los ISRS (específicamente la fluoxetina, la
paroxetina y la sertralina). También se utilizan los ISRSNA como venlafaxina de
liberación extendida, desvenlafaxina y duloxetina, y ha mostrado eficacia en un
pequeño estudio a doble ciego también la mirtazapina. Estudios pequeños y
abiertos sugieren que el bupropión puede ser también una opción. No hay
buena evidencia de eficacia para la trazodona. Dentro de los ATC se describió
eficacia para la imipramina y la amitriptilina, y no para la desipramina, pero por

205
sus efectos adversos son menos utilizados que los anteriores. Los IMAO, si bien
son eficaces, por las dificultades que implica su uso quedan reservados para los
pacientes resistentes. Aparentemente, es conveniente mantener el
antidepresivo que se use durante 6 a 12 meses en los pacientes con estrés
postraumático agudo, durante 12 a 24 meses en los crónicos y por lo menos 24
meses en los que tienen enfermedad crónica y síntomas residuales.

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC) Y TRASTORNOS

RELACIONADOS
A partir del DSM-5 el TOC fue retirado del grupo de los Trastornos de
ansiedad, para constituir una entidad independiente que incluye diferentes
trastornos relacionados con una característica clínica común: la presencia de
conductas repetitivas. Dichos trastornos son el trastorno dismórfico corporal, el
trastorno por acumulación, la tricotilomanía (trastorno de arrancarse el pelo), el
trastorno de excoriación (rascarse la piel), el trastorno obsesivo-compulsivo y
trastornos relacionados inducidos por sustancias/medicamentos, el trastorno
obsesivo-compulsivo y trastornos relacionados debidos a otra afección médica
y otro trastorno compulsivo-obsesivo y trastornos relacionados especificados.
Este cambio surge de los datos reunidos a lo largo de las últimas décadas de
investigación en este tema. Existe abundante evidencia de que el TOC y los
trastornos del espectro del TOC son conductual y fenomenológicamente
distintos de otros trastornos de ansiedad en cuanto a los biomarcadores, los
factores de riesgo genético, la comorbilidad, el procesamiento cognitivo-
emocional, el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Además de ubicarlos como entidad separada de los trastornos de

ansiedad, los cambios de mayor relevancia clínica se centran en los
especificadores del TOC: con o sin introspección, y con historia reciente o
antigua de un trastorno de tics. La presencia de una adecuada introspección es
prioritaria a la hora de planear las estrategias de tratamiento. Algunos estudios
asocian la falta o pobreza de introspección con mayor severidad clínica y
duración de la enfermedad, con aumento en la comorbilidad con depresión y
pobre respuesta tanto al tratamiento psicológico como farmacológico.

El TOC es un trastorno mucho más frecuente de lo que se suponía, y su

pronóstico mejoró significativamente con los tratamientos farmacológicos y la
terapia conductual. El 70 al 80% de los pacientes presenta una mejoría
significativa, pero la mayoría de los que responden continúan con síntomas

206
residuales (la respuesta habitual parece consistir en una mejoría de menos del
50%). El tratamiento farmacológico es generalmente más eficaz sobre las
obsesiones, y las compulsiones responden mejor a la terapia conductual. Los
antidepresivos que no tienen acción sobre la 5-HT no parecen aportar beneficios
en el tratamiento del TOC. Se piensa que el mecanismo por el cual los ISRS tienen
eficacia en este trastorno es por un aumento en la neurotransmisión
serotonérgica en la corteza órbito-frontal. Supuestamente, en el TOC existe una
hiperactividad en esa zona y en un loop neuronal que va a la cabeza del núcleo
caudado, los ganglios basales, el tálamo y vuelve a la corteza órbito-frontal. La
administración a largo plazo de ISRS disminuiría esta hiperactividad por medio
de un aumento de la acción inhibitoria que la 5-HT ejerce sobre esa zona de la
corteza. Pero esta adaptación tarda mucho más tiempo en producirse que la que
se ve en las estructuras relacionadas con la depresión, y requiere dosis más altas
de ISRS.

Hace tiempo que la imipramina y la clorimipramina demostraron su

eficacia en el tratamiento del TOC, y luego lo hicieron los ISRS.
Aproximadamente la mitad de los pacientes responden a este último grupo.
Posteriormente aparecieron datos sobre la utilidad de la venlafaxina XR, la
duloxetina y la desvenlafaxina. También hubo estudios con resultados no
siempre positivos para los IMAO, la moclobemida, la mirtazapina, la
agomelatina, la trazodona y la reboxetina. Se recomienda iniciar el tratamiento
con dosis bajas, aunque no tan bajas como en el trastorno de pánico (por
ejemplo, 25 mg/día de clorimipramina, 10 mg/día de fluoxetina y 25 mg/día de
sertralina o de fluvoxamina). Muchas veces es necesario llegar luego a dosis muy
altas (algunos estudios refieren mayor eficacia con dosis altas, especialmente
con ISRS), y hay que recordar que el período de latencia también es más largo
que para el episodio depresivo mayor y para el trastorno de pánico (puede ser
de 12 a 26 semanas). Una vez que el paciente mejoró, debería pasar por lo
menos un año asintomático para que se intente, muy lentamente y con una
observación cercana, el retiro de la medicación. Los ISRS son en general la
primera opción de tratamiento sin diferencias de eficacia entre los diferentes
miembros del grupo; en los pacientes que no responden suele intentarse la
clorimipramina, y hay algunos estudios que mostraron la eficacia del uso de esta
droga por vía IV en pacientes muy graves que no habían respondido a ella por
vía oral (es llamativo que pareció ser mejor tolerada por vía IV que por vía oral).
Los IMAO se reservan para casos resistentes, sobre todo si hay asociación con
ataques de pánico o con trastorno de ansiedad social. En los pacientes con
respuesta parcial, se propone primeramente optimizar la dosis del ISRS y luego
207
cambiar de un fármaco de primera línea a otro (de un ISRS a otro), o de un ISRS
a clorimipramina. Finalmente, se pueden realizar tratamientos de potenciación
en pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con ISRS o con
clorimipramina. A continuación se enumeran las diferentes opciones de
potenciación teniendo en cuenta que no todas tienen la misma fortaleza de
evidencia: antipsicóticos típicos o atípicos (aripiprazol, haloperidol, olanzapina,
risperidona o quetiapina), estabilizadores del ánimo (topiramato, pregabalina o
lamotrigina), antagonistas de receptores 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón),
celecoxib y ketamina IV. Las evidencias de potenciación con pindolol son
contradictorias. Estudios randomizados y comparativos de potenciación no han
encontrado evidencia de eficacia para buspirona, clonazepam, desipramina,
oxitocina, litio, inositol y naltrexona.

La respuesta clínica al tratamiento puede variar dependiendo de la

presencia o no de tics. En estos casos, debido a la pobre respuesta a la
monoterapia con ISRS (en pacientes adultos comparativamente con aquellos
que no presentan tics), las guías de tratamiento recomiendan la potenciación
con antipsicóticos (haloperidol, risperidona y olanzapina).

En base a investigaciones recientes, estudios de imágenes, estudios

bioquímicos del LCR, genómicos y modelos animales, se comenzó a postular un
rol para el sistema glutamatérgico y el estrés oxidativo en la fisiopatología del
TOC. Esto abre nuevas opciones terapéuticas con agentes que modulen la
función glutamatérgica, como el riluzol (moderador de la neurotransmisión
glutamatérgica), la memantina (antagonista de los receptores NMDA), la N-
acetilcisteína (NAC, modulador del sistema glutamatérgico y del estrés
oxidativo) y la glicina (agonista de los receptores NMDA).

Espectro del TOC

El espectro del TOC fue descrito hace casi 20 años, y en los últimos años
es objeto de nueva evaluación, lo que refleja el debate en curso acerca del peso
de la genética, del neurodesarrollo y/o de los factores ambientales en la relación
entre las patologías que lo conforman. El espectro del TOC consiste en una serie
de trastornos con diferentes rasgos fenomenológicos, pero que tienen
características en común que permiten ligarlos; una de ellas es la presencia de
conductas repetitivas. Estos trastornos demostraron tener similitudes a través
de 11 validadores distintos, algunos más asociados a trastornos cognitivos (TOC,
trastorno dismórfico corporal y trastorno por acumulación) y otros más
centrados en conductas repetitivas focalizadas en el cuerpo. Se los ha ubicado
en lo que se denominó “espectro del TOC”, debido a que se supuso que
208
comparten con este trastorno algunas similitudes clínicas (como pensamientos
intrusivos compulsivos o conductas repetitivas) y cierta respuesta a los mismos
tratamientos (principalmente ISRS o clorimipramina), lo que hace pensar que
comparten alguna base fisiopatológica relacionada con una disfunción
serotonérgica. Se habla de “espectro” porque estos trastornos pueden ser
conceptualizados como un continuo que presenta en un extremo la evitación
del riesgo (polo compulsivo) y en el otro, la búsqueda del mismo (polo
impulsivo). Sintomáticamente, tanto la impulsividad como la compulsividad
tienen en común la incapacidad para inhibir o postergar conductas repetitivas.
En el polo compulsivo se ubica el TOC, y en el impulsivo el trastorno antisocial
de la personalidad. En el continuo, a partir del TOC, se encuentran, entre otros,
el trastorno dismórfico corporal, la tricotilomanía, el trastorno por atracones,
las compras compulsivas, la cleptomanía, el juego patológico, las
automutilaciones y el trastorno límite de la personalidad (antes de llegar al polo
más impulsivo).

Los antidepresivos serotonérgicos (ISRS y clorimipramina), en dosis

similares a las que se utilizan en el TOC, han demostrado eficacia en algunas de
estas patologías, siendo aquella mayor cuanto más cerca se la ubica del polo
compulsivo. Los trastornos donde se puede ver más claramente su eficacia son
el trastorno dismórfico corporal, la tricotilomanía y el trastorno límite de la
personalidad (ver más adelante). En el trastorno dismórfico corporal los ISRS
pueden ser útiles (a menudo en dosis altas) incluso en los que padecen la
variante delirante del trastorno. En la tricotilomanía el antidepresivo de elección
parece ser la clorimipramina, luego los ISRS y la N-acetilcisteína. También se ha
reportado eficacia para la trazodona. En el trastorno por acumulación, condición
compleja de tratar debido al bajo o inexistente nivel de introspección de los
pacientes, se han estudiado la paroxetina, la sertralina, la venlafaxina XR, y la
potenciación con quetiapina. Los estudios son escasos, abiertos, con muestras
pequeñas, y han arrojado resultados contradictorios.

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Y DE LA

INGESTA DE ALIMENTOS
A partir del DSM-5, los trastornos de la conducta alimentaria se
encuentran agrupados dentro de los Trastornos alimentarios y de la ingesta de
alimentos e incluyen a: pica, trastorno de rumiación, trastorno de
evitación/restricción, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno de
atracones, otro trastorno alimentario o de la ingestión de alimentos
209
especificado, y trastorno alimentario o de la ingesta de alimentos no
especificado.

Los trastornos alimentarios son enfermedades complejas y crónicas,

difíciles de tratar. Además, los dos principales trastornos de la conducta
alimentaria, anorexia y bulimia nerviosa, pueden tener consecuencias graves,
que amenazan la vida. Los estudios de tratamientos farmacológicos para estos
trastornos se han visto obstaculizados, entre otros factores, por alta deserción,
alta respuesta al placebo, corta duración, y uso de dosis insuficientes de la
medicación. Solo un medicamento ha sido aprobado hasta la fecha por la FDA
para el tratamiento de cualquier trastorno alimentario, y es la fluoxetina para el
tratamiento de la bulimia. A pesar de lo descrito, los antidepresivos son los
medicamentos más utilizados para el tratamiento de los trastornos de la
conducta alimentaria. Aunque se desconoce el mecanismo por el que son
eficaces en estos trastornos, se cree que es porque en la fisiopatología de los
mismos pueden estar interviniendo los mismos desequilibrios químicos de 5-HT
y NA que en la depresión. Además, los antidepresivos disminuyen la ansiedad,
la impulsividad y el comportamiento obsesivo visto con frecuencia en personas
con trastornos de la alimentación.

A. BULIMIA NERVIOSA
Los antidepresivos han demostrado un beneficio significativo en el
tratamiento de la bulimia nerviosa. La fluoxetina se recomienda como la primera
opción de tratamiento y es el único medicamento que ha sido aprobado por la
FDA para esta indicación. Los estudios han demostrado que con una dosis diaria
de 60 mg, administrada durante por lo menos 6 semanas, puede mejorar los
síntomas de la bulimia nerviosa así como prevenir la reincidencia hasta durante
52 semanas. Para los pacientes que no responden a esta droga o no la toleran,
se puede intentar con otro ISRS (citalopram, fluvoxamina y sertralina). Entre
otros antidepresivos, los ATC (desipramina, imipramina, o nortriptilina), la
trazodona, y los IMAO también han demostrado beneficios similares a la
fluoxetina. Las dosis para el tratamiento de la bulimia nerviosa son usualmente
las mismas que se utilizan para la depresión. Se sugiere evitar el bupropión
debido al riesgo de aparición de convulsiones en pacientes con bulimia nerviosa.

B. TRASTORNO POR ATRACONES

Este trastorno es más prevalente que la anorexia o la bulimia nerviosa y
se asocia con numerosos trastornos psiquiátricos y no psiquiátricos. En líneas
generales, la medicación para este trastorno parece ser menos eficaz que la

210
psicoterapia. Existen datos convincentes de que los antidepresivos,
especialmente los ISRS, pueden mejorar el trastorno por atracones en cuanto a
reducir los atracones, al menos en el corto plazo. La mayoría de los estudios
disponibles tienen una duración inferior a 12 meses, por lo tanto no se sabe
cuáles son los efectos a más largo plazo, pero no parecen estar asociados con
pérdida de peso significativa. De todas maneras, si se instaura un tratamiento
farmacológico, los ISRS son los fármacos de elección. Se recomienda que si
después de uno o dos intentos con ISRS no se obtiene respuesta, se intente con
otro grupo de fármacos (por ejemplo, topiramato).

C. ANOREXIA NERVIOSA
El tratamiento farmacológico se encuentra indicado en aquellos
pacientes que no han ganado peso a pesar de las medidas iniciales de
rehabilitación nutricional y de abordaje terapéutico. El tratamiento
farmacológico podría ser beneficioso para aliviar los síntomas de depresión y de
ansiedad que presentan estos pacientes. Se debe tener especial cautela con la
elección del fármaco, teniendo en cuenta las múltiples complicaciones médicas
de estos pacientes (bradicardia, prolongación del intervalo QTc, hipotensión,
etc.). Los antidepresivos parecen ser mucho menos eficaces para tratar la
anorexia que la bulimia y el trastorno por atracones. Se han realizado
numerosos ensayos con antidepresivos, la mayoría con fluoxetina, y en general
ninguna medicación resultó ser significativamente mejor que el placebo. Se
debe evitar el bupropión por la alta incidencia de convulsiones en pacientes con
trastornos de la alimentación, y los ATC por la cardiotoxicidad potencial.

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN CON

HIPERACTIVIDAD (TDAH)
El tratamiento habitual se realiza con psicoestimulantes (anfetamina,
dextroanfetamina y metilfenidato) y fármacos no estimulantes (atomoxetina,
clonidina y guanfacina). Frente a la ausencia de respuesta a estos agentes, las
guías de tratamiento recomiendan el uso de antidepresivos. Dentro de los
antidepresivos los más estudiados son el bupropión y los ATC. La imipramina y
la desipramina (ambas en dosis de 2 a 5 mg/kg/día), son drogas de segunda línea
porque tienen la desventaja de su toxicidad (hubo reportes aislados de muertes
súbitas en adolescentes que tomaban desipramina). También se ha utilizado la
nortriptilina. Dado su efecto favorecedor de la neurotransmisión
dopaminérgica, no sorprende que sea útil el bupropión (tanto de liberación
inmediata como sostenida) para el tratamiento del TDAH en adultos. Pero en las
211
presentaciones comórbidas con síndrome de Gilles de la Tourette el bupropión
puede producir una exacerbación de los tics. Dada la alta comorbilidad de este
trastorno con trastornos depresivos y de ansiedad, los ISRS también
demostraron ser útiles. Algunos datos sugieren eficacia para los ISRSNA
(venlafaxina y duloxetina), pero faltan estudios controlados. Pueden ser una
alternativa de tratamiento en niños cuando los fármacos anteriores no son
tolerados o hay ausencia de respuesta al bupropión o a los ATC. Los IMAO, si
bien no son tan eficaces como los psicoestimulantes y son de difícil manejo,
pueden ser beneficiosos en los pacientes que no responden a otras drogas. Hay
datos preliminares que avalan la eficacia de la moclobemida. Por el momento,
el trastorno por déficit de atención es la única indicación aprobada por la FDA
para la atomoxetina, tanto para adultos como para niños mayores de 6 años.

SÍNDROMES DOLOROSOS (DOLOR CRÓNICO)

La relación entre dolor crónico y depresión es siempre motivo de
debate. Los ATC demostraron ser eficaces en una variedad de cuadros dolorosos
(aunque no estén asociados con ánimo depresivo), a menudo en dosis y con
niveles plasmáticos menores que en la depresión, y con un tiempo de latencia
más corto (1 a 2 semanas). El mecanismo propuesto incluye un efecto analgésico
a través del bloqueo de los canales de sodio y un aumento de la función
serotonérgica, que se piensa que está involucrada en ciertos sistemas
analgésicos del cerebro y la médula espinal. Los ATC se utilizan para el
tratamiento de dolores como los de la neuropatía diabética, la neuralgia
postherpética o del trigémino, y a veces también para las cefaleas tensionales,
la fibromialgia, el dolor de espalda y otros. Los más estudiados fueron la
imipramina, la amitriptilina y la clorimipramina, pero la desipramina también
parece ser eficaz; por ser una amina secundaria y producir menos efectos
adversos se intenta comenzar con esta última y pasar a alguna de las anteriores
si no hay respuesta. Para los ISRS existen datos conflictivos en cuanto a su
eficacia para el tratamiento de cuadros dolorosos como la neuropatía diabética
o la artritis. Por ejemplo, hasta donde se dispone de información, la fluoxetina y
la sertralina podrían ayudar en el tratamiento del dolor del miembro fantasma,
la fluoxetina también en el síndrome de Raynaud y en la fibrositis, y la fluoxetina
en el de la fibromialgia.

Si bien la evidencia no es concluyente, se ha propuesto que los

antidepresivos duales parecen ser más efectivos que los ISRS para el tratamiento
del dolor. La venlafaxina y la desvenlafaxina podrían ser eficaces para el

212
tratamiento de la fibromialgia, del dolor neuropático, de las migrañas y de las
cefaleas tensionales. La FDA aprobó a la duloxetina para el tratamiento del dolor
neuropático periférico diabético y, junto con el milnacipram, para el tratamiento
de la fibromialgia. Hay estudios randomizados y controlados que sugieren
eficacia del bupropión en el tratamiento del dolor neuropático. Para la
mirtazapina hay alguna evidencia de eficacia en el tratamiento de la fibromialgia
y de las cefaleas, y en un estudio abierto demostró utilidad para el tratamiento
de pacientes con dolores crónicos y depresión.

TRASTORNO LÍMITE DE LA PERSONALIDAD (TLP)

Algunos de los síntomas del TLP (como el autorreproche, el vacío, el
aburrimiento, la desesperanza y los síntomas somáticos) son similares a los de
la depresión y motivan que se haya pensado en la utilidad de los antidepresivos
para este trastorno. Como estos pacientes a menudo son impulsivos y tienen
conductas autodestructivas, las medicaciones de elección son aquellas con un
alto índice terapéutico.

Diferentes meta-análisis de estudios randomizados refieren que los

antidepresivos no son muy eficaces en el tratamiento de los síntomas de
desregulación afectiva y de disforia en ausencia de comorbilidad con un episodio
depresivo mayor. De ser necesario medicar la irritabilidad, la impulsividad o la
agresión, se sugiere iniciar tratamiento con estabilizadores del ánimo o con
antipsicóticos y no con drogas antidepresivas. No existe al momento actual
evidencia suficiente que justifique el uso de antidepresivos en el tratamiento de
esta patología. Pueden indicarse (no en monoterapia) cuando aparece un
episodio depresivo mayor comórbido.

No hay que olvidar también la discusión que existe en la Psiquiatría

acerca de la comorbilidad y/o la posible superposición del trastorno límite de la
personalidad con algunas formas del trastorno bipolar, y tener en cuenta
entonces el efecto que el uso de antidepresivos puede tener en ese tipo de
cuadros.

AGITACIÓN, AGRESIÓN Y TRASTORNOS DE CONDUCTA

Los ISRS han sido utilizados con diferentes grados de éxito para el
tratamiento de estos síntomas en pacientes con trastorno del espectro autista,
discapacidad intelectual y enfermedad de Alzheimer. De todos modos, siempre

213
es necesaria una evaluación cuidadosa, debido a que estas drogas también
pueden tener un efecto activador y aumentar la agitación en algunos casos.

TRASTORNOS RELACIONADOS CON SUSTANCIAS Y

TRASTORNOS ADICTIVOS
El efecto de los antidepresivos sobre los circuitos de recompensa y
placer dependería de la acción de estos medicamentos principalmente sobre la
DA, que es el neurotransmisor involucrado más claramente en estos circuitos
ligados, por ejemplo, con el abuso de sustancias.

A. NICOTINA
La nicotina es un poderoso agente farmacológico, con una amplia
variedad de efectos sedantes y estimulantes que involucran el sistema nervioso
central y periférico. Las propiedades “recompensadoras” de la nicotina pueden
estar relacionadas con los efectos estimulantes sobre las vías dopaminérgicas
en el sistema mesolímbico. Los circuitos cerebrales centrados alrededor de estas
vías parecen ser el sustrato del refuerzo positivo que producen varias drogas
psicoactivas (como cocaína, psicoestimulantes y morfina), y contribuyen así a las
propiedades adictivas de las mismas. Se piensa que los sistemas
noradrenérgicos median los efectos de la nicotina sobre la concentración y la
atención, y también la abstinencia a esta sustancia. El tratamiento de la
dependencia a la nicotina es una de las indicaciones para las que fue aprobado
el bupropión, y se piensa que su eficacia puede estar relacionada con sus efectos
sobre los sistemas noradrenérgico y dopaminérgico. Se recomienda que la
administración del bupropión se inicie mientras el paciente todavía fuma, y se
elige anticipadamente el día para abandonar el cigarrillo, generalmente en la
segunda semana de tratamiento como para que el bupropión haya alcanzado su
meseta plasmática. Si el paciente deja de fumar, la administración de bupropión
debería continuar por 7 a 12 semanas, aunque se encontró eficacia en
tratamientos que continuaron hasta 6 meses; si llegada la séptima semana aún
no dejó, se suspende la administración. La dosis que se propone es de 150
mg/día durante 3 días, aumentando luego a 300 mg/día en dos tomas (recordar
el intervalo de al menos 8 horas entre tomas). También se puede usar el
bupropión XL en una sola toma diaria, aunque no está estudiado para la cesación
tabáquica. Algunos pacientes pueden requerir hasta 450 mg/día. La eficacia del
tratamiento parece ser mayor si se lo combina con nicotina transdérmica.

214
B. ALCOHOL
En el contexto del abuso de alcohol no es raro que aparezca una
depresión secundaria. Por lo tanto, lo ideal sería realizar primero el tratamiento
de detoxificación y ver luego qué sucede con la depresión. En general, se inicia
un tratamiento antidepresivo si la depresión persiste 4 semanas luego de la
detoxificación o si se detectó que la depresión era previa al alcoholismo.
Administrar un antidepresivo a un paciente que consume alcohol plantea
numerosos problemas con las interacciones, y por esto, pese a que se reportó
eficacia para los ATC, se tiende a utilizar las drogas más nuevas.

C. COCAINA Y ESTIMULANTES
En base a reportes tempranos con desipramina (200 mg/día) se planteó
la posibilidad de que los antidepresivos ayuden a mantener la abstinencia de
cocaína. Esto fue posteriormente sostenido por reportes con fluoxetina y otros
ISRS, pero no hay evidencia clara de que los antidepresivos tengan eficacia para
tratar el abuso de cocaína o en el mantenimiento de la abstinencia, si no hay
concomitantemente una depresión.

DISFUNCIONES SEXUALES
A. EYACULACIÓN PREMATURA (PRECOZ)
La introducción de la paroxetina (20 mg/día), la sertralina (50 a 100
mg/día), la fluoxetina (20 mg/día), el citalopram (20 mg/día), el escitalopram (20
mg/día) y la clorimipramina (10 a 40 mg, 6 a 10 horas antes del coito),
revolucionó el tratamiento de esta patología. La paroxetina parece ser la que
produce un mayor efecto. Se administran en forma diaria (ISRS) o a demanda
(clorimipramina). El efecto clínico aparece gradualmente luego de unos días de
comenzado el tratamiento y el efecto máximo de retraso eyaculatorio aparece
antes de las 3 semanas.

B. DISFUNCIÓN SEXUAL INDUCIDA POR ANTIDEPRESIVOS

En las disfunciones sexuales inducidas por los ATC y principalmente por
los ISRS, se pueden utilizar otros antidepresivos para intentar corregirlas. Entre
las estrategias posibles figuran las bajas dosis de bupropión, trazodona o
mirtazapina (ver Efectos adversos sexuales de los ISRS).

215
 OTRAS INDICACIONES
A. SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA Y FATIGA ASOCIADA A ESCLEROSIS
MÚLTIPLE
Debido a sus propiedades activadoras se ha explorado al bupropión en
estas patologías, pero los ISRS también podrían ser útiles para el tratamiento del
síndrome de fatiga crónica.

B. INSOMNIO
Los antidepresivos sedantes pueden ser utilizados en dosis bajas como
hipnóticos, aunque el paciente no esté deprimido. Tienen la ventaja de no
generar dependencia ni tolerancia con el uso crónico. También se los puede
utilizar para el tratamiento del insomnio inducido por los antidepresivos más
estimulantes. Las drogas más usadas son la trazodona, la mianserina, la
mirtazapina, y la amitriptilina (ver las dosis en Forma de uso de cada una de
ellas).

C. ENURESIS
La más estudiada para esta indicación es la imipramina. El efecto de los
ATC (imipramina, amitriptilina y desipramina) podría deberse a una inhibición
de la emisión de orina por mecanismo anticolinérgico y a la estimulación del
SNC, que facilita el despertar ante la señal de la vejiga llena. La reboxetina
también parece ser efectiva en casos de enuresis que no responden al
tratamiento con desmopresina.

D. TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA

Hay reportes que avalan la eficacia de los ISRS y de la venlafaxina.

E. CATAPLEXIA
Los ISRS, la venlafaxina, el milnacipram y los ATC (clorimipramina y
nortriptilina) podrían disminuir los episodios.

F. SOFOCOS
Existen datos preliminares sobre el efecto beneficioso de los ISRS, de la
venlafaxina y de la desvenlafaxina (aparentemente para esta indicación se
necesita una dosis de 100 mg/día) para tratar estos síntomas. Los ISRS parecen
ser más útiles en mujeres premenopáusicas con ciclos estrogénicos normales,
mientras que la eficacia de la venlafaxina y de la desvenlafaxina es
independiente del nivel de estrógenos en el organismo. Por lo tanto, estas dos
últimas drogas serían eficaces tanto en mujeres pre como postmenopáusicas.

216
G. ESQUIZOFRENIA
En un estudio a doble ciego se vio eficacia de la mirtazapina en dosis de
15 mg/ día para el tratamiento de la acatisia, y para el alivio de síntomas
negativos, junto con la mianserina.

BIBLIOGRAFÍA GENERAL
1. Agras W. Treatment of eating disorders. En The American psychiatric press
textbook of psychopharmacology, editado por Schatzberg A y Nemeroff Ch,
American Psychiatric Press, Inc., Washington DC, 2da edición, 1998.
2. Aleman A, Lincoln T, Bruggeman R, et al. Treatment of negative symptoms:
where do we stand, where do we go? Schizophrenia Research. 2017;
186:55-62
3. Alexopoulos G, Salzman C. Treatment of depression with heterocyclic
antidepressants, monoamine oxidase inhibitors, and psychomotor
stimulants. En Clinical geriatric psychopharmacology, 3rd edition, editado
por Salzman C; Williams & Wilkins, 1998.
4. Álvarez Altube I, Zuazo Ojeda Y. Venlafaxina. En Tratado de
psicofarmacología, bases y aplicación clínica, editado por Salazar M, Peralta
C y Pastor J; Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, Madrid, 2004.
5. Álvarez de Elaute Unibaso S, Bustamante Madariaga S. Inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina. En Tratado de psicofarmacología,
bases y aplicación clínica, editado por Salazar M, Peralta C y Pastor J;
Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, Madrid, 2004.
6. Anaker C. Fresh approaches for antidepressant drug discovery. Expert Opin
Drug Discov. 2014: 9(4): 407-21.
7. Anguiano Jiménez JB, Basterreche Izaguirre E, Muñoz Domínguez P.
Citalopram y escitalopram. En Tratado de psicofarmacología, bases y
aplicación clínica, editado por Salazar M, Peralta C y Pastor J; Editorial
Médica Panamericana, Buenos Aires, Madrid, 2004.
8. Asnis G, Manju T, Henderson M. Pharmacotherapy treatment options for
insomnia: a primer for clinicians. Int J Mol Sci. 2015;17(1).
9. Baldessarini R. Chemotherapy in psychiatry; Harvard University Press,
Cambridge, Massachusetts, and London, England, 1985.
10. Baldwin D, Anderson I, Nutt D, et al. Evidence-based pharmacological
treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and
obsessive-compulsive disorder: A revision of the 2005 guidelines of The
British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2014;
28(5): 403-39.
217
 CAPÍTULO 3 ANSIOLÍTICOS, SEDANTES E
HIPNÓTICOS

Gabriela Jufe
INTRODUCCIÓN
Antes de 1960 se utilizaban, para el tratamiento del insomnio y la
ansiedad, drogas como los bromuros, el paraldehído, el hidrato de cloral y los
barbitúricos. Pero a partir de la introducción de las benzodiazepinas (alrededor
de 1960), el uso de los antiguos compuestos fue disminuyendo. Los nuevos
fármacos eran igualmente eficaces, pero presentaban un margen mayor entre
la dosis ansiolítica y la sedante, tenían menos riesgo de producir tolerancia,
dependencia e interacciones con medicamentos y, sobre todo, eran mucho
menos peligrosos en sobredosis (mayor índice terapéutico). De hecho, desde la
introducción de estos fármacos los intentos de suicidio con “pastillas para
dormir” no son más el peligro que eran, siempre que la sobreingesta sea de
benzodiazepinas solas. Por lo tanto, las drogas que se usaban con anterioridad
a las benzodiazepinas (incluidos los barbitúricos) ya no tienen prácticamente uso
en psiquiatría (los barbitúricos se continúan utilizando como antiepilépticos).

En este capítulo se describirán drogas claramente consideradas

ansiolíticas y/o hipnóticas, como las benzodiazepinas, la buspirona, la etifoxina,
la zopiclona, la eszopiclona, el zolpidem, el zaleplón y los barbitúricos, pero se
revisarán otros fármacos que, sin tener tradicionalmente estas indicaciones,
también se utilizan en el tratamiento de los trastornos de ansiedad o el insomnio
(como la pregabalina, algunos antidepresivos, β bloqueantes, agonistas α2,
antihistamínicos, etc.). Se describirá también brevemente la farmacología de
hipnóticos de posterior aparición (aunque no disponibles en la Argentina), como
el ramelteón.

BENZODIAZEPINAS
NbN: Moduladores alostéricos positivos (receptor GABA-A, sitio de enlace de
la benzodiazepina. GABA-PAM.

Las benzodiazepinas son un grupo de drogas estrechamente

relacionadas entre sí y que reciben esta denominación porque están

232
compuestas por un anillo de benceno unido a un anillo diazepínico. La primera
que se sintetizó fue el clordiazepóxido y luego le siguió el diazepam. Casi todas
las benzodiazepinas tienen perfiles farmacológicos similares y a medida que se
aumenta la dosis serán ansiolíticas, sedantes o hipnóticas; son también
relajantes musculares y anticonvulsivantes. Además, se las utiliza en el
tratamiento de síndromes de abstinencia (por ejemplo, el etanol) y en
combinación con otros fármacos en la sedación prequirúrgica.

Desafortunadamente, también son compuestos frecuentemente

utilizados como drogas de abuso o en sobreingestas medicamentosas.

MECANISMO DE ACCIÓN
Las benzodiazepinas actúan potenciando las acciones del GABA (ácido
γ-aminobutírico), principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Son
moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA, al cual se unen con alta
afinidad y selectividad. Los receptores GABAA, tienen incorporado en su
molécula un canal (ionóforo) de cloro, y cuando el GABA se une a su sitio en ese
complejo el canal de cloro se abre, la entrada de este ion hiperpolariza a la
neurona y la inhibe, reduciendo la posibilidad de que se inicie un potencial de
acción. Las benzodiazepinas tienen su propio sitio en el receptor GABAA. En
realidad, los receptores GABAA, son complejos donde se pueden encontrar,
además del ionóforo de cloro y los receptores a GABA y a benzodiazepinas,
receptores para varias drogas más, como los barbitúricos. Las benzodiazepinas
y los barbitúricos, al unirse a sus receptores, regulan alostéricamente al receptor
GABA otorgándole una mayor afinidad por ese neurotransmisor, y además cada
droga aumenta la afinidad de los receptores por las otras. El etanol también
modula alostéricamente al receptor GABAA, y aumenta la afinidad por
benzodiazepinas y barbitúricos, pero no parece hacerlo uniéndose a un sitio
propio, sino modificando el entorno de la membrana del receptor. Las
benzodiazepinas incrementan la frecuencia con que se abre el canal de cloro en
la unidad de tiempo, y los barbitúricos aumentan el tiempo en que el ionóforo
permanece abierto; el resultado es siempre un aumento en el ingreso de cloro.
Pero una diferencia muy importante entre las benzodiazepinas por un lado y los
barbitúricos y el etanol por otro es que los barbitúricos y el etanol, en dosis altas,
pueden abrir el ionóforo de cloro de manera directa, y las benzodiazepinas no
pueden hacerlo (solo potencian la acción del GABA, y no pueden actuar en
ausencia de este). La depresión del SNC que las benzodiazepinas y los
barbitúricos producen está relacionada con la dosis que se administre (y con la
concentración de la droga en el sitio de acción), y al aumentar la concentración

233
se va progresando del efecto ansiolítico al sedante, y luego al hipnótico. La
posibilidad de los barbitúricos de abrir directamente el ionóforo de cloro podría
explicar por qué estas drogas, en altas dosis, pueden sobrepasar el efecto
hipnótico, llegando a producir anestesia, coma y muerte. En cambio las
benzodiazepinas, por más altas dosis que se tomen, no producen más que efecto
hipnótico, no llegando a ser ni siquiera anestésicas. Tampoco son letales en
sobredosis, a menos que se las combine con otros depresores centrales (incluido
el etanol). El hecho de que las benzodiazepinas, los barbitúricos y el etanol
actúen de manera relacionada en el mismo complejo receptor explica esta
potenciación y también la tolerancia cruzada que existe entre estos fármacos,
lo que permite utilizar benzodiazepinas en el tratamiento de la abstinencia al
etanol (ver Indicaciones). El clonazepam tiene, además, propiedades
potenciadoras de la 5-HT.

Dada la abundancia de receptores GABAA, en el cerebro, no se sabe en

qué áreas ejercen su acción las benzodiazepinas. Se piensa que el efecto
ansiolítico se podría deber a las acciones inhibitorias sobre neuronas del sistema
límbico y sobre neuronas serotonérgicas y noradrenérgicas en el tallo cerebral
(quizás las propiedades antipánico de las benzodiazepinas estén relacionadas
con sus efectos inhibitorios sobre la función noradrenérgica en el locus
coeruleus). Las acciones antiepilépticas podrían producirse sobre neuronas
corticales y del tallo cerebral. Se piensa que el efecto relajante muscular se
produce a nivel de la médula espinal; el efecto hipnótico, en la formación
reticulada; los efectos amnésicos, en el hipocampo y los efectos adversos de tipo
ataxia, en el cerebelo.

Con respecto al efecto hipnótico, se postula que la acción se ejercería

principalmente a nivel de los receptores del subtipo BZ1. Se piensa que habría
en el cerebro receptores BZ1 (que, si bien se encuentran en la corteza,
predominan en el cerebelo y el hipocampo), que estarían involucrados
principalmente en la inducción del sueño, y BZ2, que afectarían las funciones
cognitivas, motoras y la memoria. Si bien las benzodiazepinas dan la impresión
de no ser todas iguales en la capacidad de producir los distintos efectos clínicos
(ansiolítico, sedante, hipnótico, anticonvulsivante, relajante muscular, etc.), por
el momento no se ha logrado demostrar que esto se deba a que actúan sobre
distintos subtipos de receptores a benzodiazepinas.

Los receptores GABAA tienen una farmacología compleja; están

formados por subunidades, y los receptores GABAA /benzodiazepinas tienen una
estructura pentamérica. Se conocen 6 subunidades α, cuatro β, tres γ, dos ρ y
234
una δ. Los receptores GABAA cerebrales más comunes combinan diferentes
tipos de subunidades α, β y γ, pero de acuerdo a la región cerebral varía la
composición. Aparentemente, los que contienen la subunidad α1 median la
sedación, la amnesia anterógrada y la protección contra las convulsiones,
mientras que los que contienen la subunidad α2 parecen mediar los efectos
ansiolíticos de las benzodiazepinas. Por este motivo, se está intentando
desarrollar drogas que interactúen selectivamente con distintos subtipos de
receptores GABAA.

Acciones de las benzodiazepinas sobre el sueño

1) Acortan la latencia, 2) disminuyen el número de despertares, 3)
disminuyen el tiempo de vigilia, 4) prolongan la etapa II del sueño no-REM, 5)
disminuyen la duración del sueño de ondas lentas (etapas III y IV del sueño no-
REM), 6) disminuyen (en forma dosis-dependiente) el sueño REM, pero
aumentan la cantidad de ciclos REM, y por lo tanto la actividad onírica, 7)
aumentan el tiempo total de sueño y 8) como resultado de los puntos 1), 2), 3)
y 7), mejoran subjetivamente la calidad del sueño. Debido a las acciones sobre
el sueño REM, cuando se las discontinúa abruptamente después de un uso
crónico aparece un aumento de rebote en el sueño REM, que a menudo se
acompaña de pesadillas o sueños bizarros.

Partiendo, entonces, del concepto de que las principales diferencias

entre las benzodiazepinas están en su potencia (ver más adelante) y en su
farmacocinética, y no en su mecanismo de acción, la elección del compuesto
para determinada situación clínica se apoya fundamentalmente en aquellos
aspectos.

FARMACOCINÉTICA
De lo mencionado en el párrafo anterior se puede deducir la
importancia de conocer en detalle la farmacocinética de las benzodiazepinas.
Debido a variables como la edad, el funcionamiento hepático, el tabaquismo o
el uso concomitante de otras drogas, que pueden provocar cambios en el
volumen de distribución y en la T1/2 de eliminación de las benzodiazepinas,
estos fármacos pueden presentar una variación interindividual muy importante
en sus parámetros farmacocinéticos (de hasta 10 veces).

Absorción
Las benzodiazepinas pueden ser administradas por vía oral, sublingual,
intramuscular o intravenosa. El diazepam es la única que puede ser administrada
por vía rectal.
235
 Vía oral (VO): las benzodiazepinas son moléculas muy liposolubles, que
atraviesan con facilidad las membranas biológicas, y por lo tanto tienen una
buena absorción por VO cuando se las administra con el estómago vacío (la
presencia de alimentos y de anticolinérgicos retarda pero no disminuye la
absorción). Por ejemplo, la tasa de absorción para el clordiazepóxido es del
100%. El momento de aparición del pico plasmático dependerá de la rapidez con
que se absorba, y, para el diazepam (droga patrón de las benzodiazepinas), la
concentración plasmática máxima se alcanza en aproximadamente 1 hora. Con
algunas benzodiazepinas se produce a veces un segundo pico plasmático 6 a 12
horas después, debido a la existencia de una recirculación enterohepática. El
momento en que comience el efecto dependerá de la velocidad de absorción y
de la rapidez con que atraviese la BHE (ambas relacionadas con la
liposolubilidad) (ver Comienzo y duración del efecto).

El clorazepato dipotásico es, en realidad, una prodroga, ya que la

sustancia activa es su metabolito (desmetildiazepam). El clorazepato dipotásico
se transforma en desmetildiazepam en el estómago a través de una hidrólisis
ácida.

Vía sublingual (SL): algunas benzodiazepinas (en nuestro país el

lorazepam, el alprazolam y el clonazepam) se encuentran disponibles en
comprimidos para administración SL. Esta vía no es muy diferente de la oral en
cuanto al nivel plasmático que se alcanza ni a la velocidad de absorción, ya que
se acelera solo un poco la aparición del pico plasmático (por ejemplo, para el
alprazolam disminuye de 1,7 a 1,2 horas). Sí es útil para los pacientes que no
pueden deglutir, y por el efecto placebo que acompaña a la administración por
esta vía en situaciones de ansiedad aguda. La vía SL también puede ser útil
cuando el paciente tiene el estómago lleno, para evitar el retardo de la
absorción que producen los alimentos.

Vía intramuscular (IM): en general las benzodiazepinas no tienen mejor

biodisponibilidad cuando se las administra por vía IM (en glúteo) que por VO,
excepto el lorazepam y el midazolam. Por este motivo, para la emergencia
psiquiátrica se utiliza el lorazepam por vía IM (el midazolam tiene T1/2 muy
corta). Estas benzodiazepinas y quizás también el diazepam pueden tener buena
biodisponibilidad cuando la inyección se realiza en músculos más irrigados,
como el deltoides. Sin embargo, la administración parenteral de diazepam
puede hacerlo precipitar en forma de cristales.

236
 Vía intravenosa (IV): esta vía se reserva para la sedación prequirúrgica y
para el tratamiento de las convulsiones, y en psiquiatría solo en situaciones de
extrema urgencia (por ejemplo, para tratar una distonía laríngea por
antipsicóticos que no respondió a anticolinérgicos). La administración por vía IV
debe ser lenta (en 1 0 2 minutos) y en lo posible se debe diluir la droga en sangre
del paciente. Debido al riesgo de depresión respiratoria, esta vía debe utilizarse
solo si se dispone del personal y el equipo necesarios para tratarla.

Distribución
Las benzodiazepinas tienen una alta unión a proteínas plasmáticas (85 a
100%), lo que dificulta su extracción por diálisis o diuresis forzada en la
intoxicación. En general atraviesan rápidamente la BHE, y alcanzan en el LCR una
concentración mayor que en plasma. Debido a su alta liposolubilidad se
acumulan en tejido adiposo, pasan a la leche materna y atraviesan la placenta
(en el feto la unión a proteínas es menor que en la madre, por lo cual hay mayor
concentración de droga libre). Su volumen de distribución es alto, siendo mayor
en mujeres y ancianos.

Vida media (T1/2)

La vida media de estas drogas merece un comentario aparte, ya que las
benzodiazepinas tienen T1/2 muy distintas entre sí (ver Tablas 3-1 y 3-2),
existiendo desde compuestos de T1/2 ultracorta (por ejemplo, midazolam y
triazolam), hasta drogas de T1/2 de 40 a 100 hs (por ejemplo, el diazepam y el
clordiazepóxido). Es importante diferenciar entre la vida media de eliminación
(T 1/2 β) que es la ya referida y la que permitirá la acumulación de las drogas, y
la vida media de distribución (T1/2 α) que es la que, en general, determinará el
inicio y el fin de la acción de la droga en el SNC (Figura 2-1, y Comienzo y duración
del efecto).

237
Figura 3-1: Vida media α (de distribución) y β (de eliminación).

Metabolismo
Las principales vías metabólicas son: 1) Fase I: oxidación, que incluye,
por ejemplo, reacciones de dealquilación, oxidación e hidroxilación y reducción;
y Fase II: conjugación, que incluye glucuronización y acetilación. Algunas
benzodiazepinas se metabolizan por Fase I y II, mientras que otras necesitan solo
la Fase II.

Los mecanismos de oxidación y reducción son realizados por enzimas

microsomales hepáticas (y, por lo tanto, pasibles de sufrir inducción o
inhibición), y en ellos intervienen varias isoenzimas del CYP450 (principalmente
la 3A4 y la 2C19). Estos procesos dan como resultado metabolitos
farmacológicamente activos, liposolubles, que continúan circulando y
finalmente se conjugan con ácido glucurónico. Por este mecanismo se inactivan,
se vuelven menos liposolubles y pueden ser excretados por vía renal. Algunos
de los metabolitos activos provenientes de la oxidación, como el
desmetildiazepam (también llamado nordiazepam) y el desalquilflurazepam
(ver Figura 2-2) tienen T1/2 muy largas (por ejemplo, la T1/2 del
desmetildiazepam es de aproximadamente 70 horas, y la del
desalquilflurazepam es superior a las 50 horas), y con el uso crónico pueden
alcanzar concentraciones plasmáticas mayores que los compuestos de los que
provienen. Otros metabolitos activos provenientes de la oxidación, como los

238
derivados del metabolismo del alprazolam, el triazolam y el midazolam, tienen
una T1/2 que no tiene repercusión clínica (si la función hepática está
conservada) (ver Tabla 3-1). Además, la oxidación y la reducción (Fase I) son
mecanismos de biotransformación que dependen estrechamente del grado de
funcionamiento hepático, y también pueden sufrir a ese nivel varias
interacciones farmacocinéticas. Para tener una idea de la relación entre la T1/2
de estas drogas y el funcionamiento hepático, alcanza con mencionar que la
T1/2 del diazepam, a los 20 años de edad, es de 20 horas, y a los 80 años (con
un funcionamiento hepático normal para esa edad) es de alrededor de 90 horas.
En cambio, la glucuronización (Fase II) produce directamente metabolitos
inactivos, y se realiza también en otros tejidos además del hígado, por lo cual la
vida media de las drogas que directamente se glucuronizan no se modifica tanto
en relación al funcionamiento hepático y a las interacciones. Las
benzodiazepinas que se conjugan directamente con ácido glucurónico son el
lorazepam, el oxazepam, el temazepam y el lormetazepam (Figura 2-2). Estas
son, por lo tanto, las benzodiazepinas cuya dosis no será necesario modificar
cuando se las administre a pacientes ancianos o con enfermedad hepática.

Figura 3-2: Vías metabólicas principales de algunas benzodiazepinas.

Excreción
Se realiza principalmente por vía renal. El 10% se excreta por heces.

En la Tabla 3-1 se resume lo dicho anteriormente, y se agrupa a las

benzodiazepinas por su T1/2.

239
Tabla 3-1: Características farmacocinéticas de las benzodiazepinas.

En la Tabla 3-2 se detalla la T1/2 de eliminación de cada benzodiazepina.

240
Tabla 3-2: T1/2 de eliminación de las benzodiazepinas.

COMIENZO Y DURACIÓN DEL EFECTO

Es evidente que el dato de la T1/2 de eliminación no nos da una idea de
cuánto durará el efecto de una benzodiazepina, y mucho menos de cuánto
tiempo después de la administración oral comenzará. Conocer el momento de
inicio del efecto es útil porque puede ser un factor importante a la hora de elegir
una benzodiazepina, ya que la aparición rápida del efecto puede ser vista por
los pacientes como algo positivo o negativo. Un comienzo rápido luego de la
administración oral es importante, por ejemplo, para que el paciente relacione
241
la toma de la medicación con el efecto hipnótico. En cuanto al efecto ansiolítico,
a algunos pacientes el comienzo rápido les resulta aliviador, pero otros pueden
experimentarlo como una sensación de disforia o de pérdida de control. Los
pacientes abusadores de sustancias pueden experimentarlo como un efecto
reforzador (por lo cual, si se decidiera utilizar una benzodiazepina en estos
pacientes, convendría usar las de comienzo de acción más lento).

La duración del efecto estará relacionada principalmente con la T1/2 a

o de distribución (ver Figura 3-1). Cuando se administra en una única toma una
droga muy liposoluble, a partir del momento en que se alcanza el pico
plasmático la concentración en este compartimiento comenzará a disminuir, y
al principio la velocidad con la que disminuya dependerá, básicamente, de la
rapidez con la que salga del plasma y vaya ingresando a otros tejidos
(distribuyéndose). Entre esos tejidos se encuentra el SNC, y al atravesar la BHE
las benzodiazepinas comenzarán a ejercer sus efectos. Una vez que se alcanzó
el equilibrio en la distribución, la droga puede comenzar a salir de los tejidos
hacia el plasma para mantener el equilibrio, mientras la concentración
plasmática va disminuyendo más lentamente y dependiendo principalmente del
metabolismo y la excreción (T1/2 β o de eliminación). Cuando las
benzodiazepinas comienzan a salir del LCR hacia el plasma empieza a descender
la concentración en la biofase y el efecto disminuye. Por lo tanto, la rapidez con
la que se inicie el efecto dependerá, principalmente, de la liposolubilidad, y la
duración del mismo estará en relación estrechamente con la T1/2 α. La T1/2 β
es muy importante como factor determinante de la acumulación de las drogas
en la administración repetida. Por ejemplo, el diazepam (que es muy liposoluble)
administrado en una única toma en una dosis hipnótica atravesará muy rápido
la BHE, comenzará su efecto hipnótico rápidamente y lo terminará en alrededor
de 8 horas, sin producir sedación diurna aunque su T1/2 β sea mucho más larga
y continúe circulando por el plasma en una concentración cada vez menor. Pero
si se lo utiliza en esa misma dosis de manera repetida, la larga T1/2 β hará que,
administrándolo cada 24 horas, se produzca una importante acumulación, con
lo cual, al cabo de unos días se habrá alcanzado el estado de meseta plasmática
con unos niveles de diazepam que probablemente llegarán a producir sedación
o somnolencia diurna. Por el contrario, el lorazepam, que es menos liposoluble,
atravesará más lentamente la BHE y comenzará su acción más tardíamente,
pero también tendrá un volumen de distribución menor y tardará más tiempo
en salir del SNC, teniendo una duración de efecto mayor que la del diazepam.
En la administración continua, por su menor T1/2 β y su falta de metabolitos

242
activos, experimentará menor acumulación y no producirá sedación diurna si se
lo utiliza como hipnótico.

En la Tabla 3-3 se detalla la velocidad con que se inicia la acción de

algunas benzodiazepinas.

Tabla 3-3: Velocidad de comienzo de acción de las benzodiazepinas.

POTENCIA DE LAS BENZODIAZEPINAS

El concepto de potencia se refiere a la dosis que es necesario utilizar
para lograr un efecto determinado (cuanto más potente es una droga, menor
será la dosis necesaria para lograrlo). Las benzodiazepinas difieren entre sí en su
potencia, y es importante conocer este dato para poder utilizar dosis
equivalentes en caso de cambiar una droga por otra. Por otro lado, las
benzodiazepinas más potentes (clonazepam, alprazolam y probablemente
lorazepam), además de compartir las indicaciones comunes a todas las
benzodiazepinas, tienen indicaciones particulares, como el trastorno de pánico

243
(ver Indicaciones). En realidad aún no está claro si estas indicaciones particulares
están en relación con la potencia o con que tengan algún otro mecanismo de
acción.

En la Tabla 3-4 se enumeran las dosis equivalentes aproximadas de las

benzodiazepinas (cuanto menor es la dosis equivalente, mayor es la potencia).

Tabla 3-4: Dosis equivalentes de las benzodiazepinas.

244
EFECTOS ADVERSOS
Sedación excesiva y alteración del rendimiento
El efecto adverso más frecuente de las benzodiazepinas es la sedación
diurna residual. Cuando se utilizan benzodiazepinas con fines ansiolíticos, es
probable que se observe (sobre todo al usar durante un tiempo prolongado
drogas de vida media larga) somnolencia, disminución de la capacidad de
atención y concentración, alteración de la coordinación motora y de algunas
funciones cognitivas, principalmente de la memoria. La sedación es más
frecuente en la primera semana de tratamiento, y puede disminuir, por
tolerancia, hacia el final de la segunda semana. Mientras tanto, se puede
disminuir la dosis y administrar la mayor parte a la noche.

Alteraciones de la memoria
Las benzodiazepinas pueden provocar distintos grados de alteración de
la memoria, particularmente a nivel de la consolidación (cuando los datos se
transfieren de la memoria de corto plazo a la de largo plazo), pero no afectan la
memoria semántica. La utilización de dosis agudas de benzodiazepinas puede
alterar la adquisición de nueva información, y puede ser un efecto buscado
cuando se las utiliza como medicación prequirúrgica. Todas las benzodiazepinas
pueden producir esta alteración, pero las que más lo hacen parecen ser las
benzodiazepinas de T1/2 ultracorta y mayor potencia (como el triazolam o el
midazolam). Este efecto parece ser independiente de la sedación. El riesgo de
amnesia anterógrada parece empeorar con la ingestión simultánea de alcohol.
Con el uso crónico puede aparecer una disminución de la concentración,
alteraciones mnésicas y de los procesos cognitivos; las más liposolubles se
asocian con un riesgo mayor. Además, las benzodiazepinas pueden alterar la
capacidad de manejo de vehículos.

Reacciones paradojales
Pueden manifestarse como una desinhibición de conductas agresivas o
como un aumento paradójico de la ansiedad o del insomnio, o como
hiperactividad. También pueden aparecer sueños vívidos, pesadillas,
alucinaciones, euforia y desinhibición sexual. Pueden observarse con casi todas
las benzodiazepinas, pero para el alprazolam se han descrito reacciones de
impulsividad, euforia y manía franca (que parecieron ser más frecuentes en
pacientes con trastornos de la personalidad y dificultad en el control de los
impulsos). Aparentemente el oxazepam, que es de baja potencia y con
absorción lenta, tiene menos posibilidades de desencadenar este efecto
adverso que el resto de las benzodiazepinas.
245
 Las reacciones paradojales parecen ser más frecuentes en personas con
discapacidad intelectual, trastornos neurológicos, enfermedades degenerativas
del SNC, en niños, adolescentes y ancianos, y en aquellas personas que tienen
antecedentes de problemas en el control de los impulsos. El riesgo se
incrementa con el uso de benzodiazepinas de alta potencia y T1/2 corta
utilizadas en dosis altas o que se administran en forma intravenosa. Asimismo,
las benzodiazepinas de larga duración pueden causar desinhibición en niños,
mientras que las de corta duración pueden causarla en pacientes con trastornos
de la personalidad.

Como las benzodiazepinas son fármacos que se utilizan en el

tratamiento de trastornos conductuales, el antecedente de reacciones
paradojales en un paciente obliga a pensar en usar otras drogas (por ejemplo,
antipsicóticos u otros sedativos no benzodiazepínicos) en el tratamiento de
dichos trastornos.

Relajación muscular
Este efecto puede aumentar el riesgo de caídas y fracturas óseas,
particularmente en los ancianos. El uso de benzodiazepinas se ha asociado a un
incremento de hasta un 50% en el riesgo de fractura de pelvis en los ancianos.

Depresión respiratoria
Es un efecto adverso muy poco frecuente y excepcional cuando se utiliza
la vía oral; sin embargo, junto con el anterior efecto adverso son la causa de que
no se las indique en el insomnio secundario a apnea del sueño, ya que la pueden
incrementar (ver Insomnio). El uso de dosis excesivas de benzodiazepinas por
vía parenteral puede inducir depresión respiratoria y apnea. Hubo reportes de
paro respiratorio cuando se combinaron benzodiazepinas con clozapina en el
inicio del tratamiento con el antipsicótico (ver Interacciones).

Depresión
El uso continuado de benzodiazepinas se ha visto asociado con el
surgimiento o el empeoramiento de cuadros depresivos, aunque aún no se sabe
si estas drogas son las causantes del mismo.

Otros efectos adversos

Se han descrito síntomas inespecíficos como aumento de peso, cefaleas,
trastornos de la función sexual e irregularidades menstruales. Más raramente
se han observado debilidad, disartria, náuseas, vómitos, visión borrosa,

246
nistagmus y molestias epigástricas. Las benzodiazepinas también pueden
provocar reacciones alérgicas.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN

Si bien las benzodiazepinas no presentan efectos adversos numerosos
ni graves, su utilización de manera continua y prolongada puede generar algunas
complicaciones relacionadas con la tolerancia y la dependencia física. La
tolerancia es la necesidad de utilizar una dosis cada vez mayor para lograr el
mismo efecto deseado. Para el efecto sedante aparece en 1 o 2 semanas, y para
el efecto hipnótico se hace evidente al cabo de unas semanas (no más de 4 o 5).
No todos los pacientes desarrollan tolerancia, y algunos continúan tomando la
misma dosis de una benzodiazepina durante mucho tiempo, conservando la
eficacia. Pero cuando se desarrolla tolerancia, esta será un riesgo para que el
paciente aumente la dosis por su cuenta. La dependencia física no siempre se
produce, y cuando existe se evidencia mediante la aparición de un síndrome de
abstinencia (ver más adelante). La dependencia psíquica puede surgir en
personas con tendencia al abuso de sustancias (por este motivo en esta
población no se deben indicar benzodiazepinas).

Cuando se suspende en forma abrupta la administración continuada de

una benzodiazepina (o se disminuye de manera importante la dosis) puede
observarse un conjunto de síntomas a los que, de manera global, se denomina
“síntomas de discontinuación”. Estos síntomas, en forma teórica, pueden
dividirse en:

a) recurrencia de los síntomas originales, b) rebote (retorno temporario

y más intenso de los síntomas originales), y c) abstinencia (recurrencia de los
síntomas originales sumada a la aparición de síntomas nuevos, como
taquicardia, hipertensión arterial u otros).

En la práctica, a), b) y c) muchas veces se superponen y es difícil

diferenciar uno de otro. En esta tarea puede ser útil discriminar no solo el tipo
de síntoma, sino también el momento de aparición. Si se logra hacer un
diagnóstico diferencial entre a), b) y c) será posible encarar el mejor tratamiento
correctivo.

a) Recurrencia: es el retorno de los síntomas originales. Generalmente

reaparecen lentamente, en relación con la eliminación de la droga del
organismo, y sus manifestaciones son indistinguibles de las previas al
tratamiento. No disminuyen con el tiempo, y para revertirlos se deberá reiniciar

247
el tratamiento, o plantearse un tratamiento alternativo que no sea con
benzodiazepinas (por ejemplo, un antidepresivo si se trata de un trastorno de
pánico).

b) Rebote: es la reaparición de los síntomas originales, pero con mayor

intensidad. Aparece rápidamente luego de la discontinuación de la droga, y se
observa a partir de la suspensión abrupta de benzodiazepinas de T1/2 ultracorta
o corta, luego de un tiempo de uso que aún no está claro, pero que puede ser
de horas o días. Clínicamente son muy importantes dos tipos de rebote: 1) el
insomnio de rebote, en el cual se manifiestan aumento de la latencia del sueño
no-REM, aumento del tiempo de vigilia, fragmentación y disminución de la
duración total del sueño, y aumento de la actividad onírica vinculado al rebote
del sueño REM. Para que se produzca insomnio de rebote aparentemente
alcanza con unos pocos días de uso de benzodiazepinas de T1/2 ultracorta
(puede ser 1 o 2 días). El fenómeno ha sido exhaustivamente estudiado para el
triazolam, y se vio que es más intenso en la primera noche luego del retiro, lo
que provoca que se lo vuelva a tomar, promoviendo así la dependencia (el
triazolam ya no se comercializa en nuestro país). El insomnio de rebote ha sido
descrito también para alprazolam, estazolam, flunitrazepam, lormetazepam,
loprazolam, lorazepam, nitrazepam, desmetildiazepam y temazepam. Su
aparición es más frecuente cuanto más supera la dosis utilizada a la mínima
necesaria para lograr un efecto hipnótico, por lo que se recomienda tratar de
identificar y utilizar la menor dosis hipnótica posible. 2) El rebote interdosis:
cuando se utilizan como ansiolíticos benzodiazepinas de alta potencia y T1/2
corta (por ejemplo, el alprazolam) es posible observar un rebote de la ansiedad
interdosis, ya que la desaparición rápida de la droga del SNC hace que
reaparezcan y se intensifiquen los síntomas de ansiedad antes de la toma
siguiente. Esto conduce, finalmente, a que se termine aumentando la cantidad
de tomas diarias (de 3 a 4, o de 4 a 5). Existen preparados de liberación lenta de
alprazolam (XR) que requieren menos tomas diarias y apuntan a lograr niveles
plasmáticos más estables, con la consiguiente disminución del riesgo de rebote
interdosis. En los casos en que aparece rebote interdosis se indica el cambio de
alprazolam por otra benzodiazepina de alta potencia, pero con T1/2 más
prolongada, como el clonazepam (ver Cambio de alprazolam por clonazepam).

c) Abstinencia: a diferencia de a) y b), en este caso junto con los

síntomas iniciales aparecen otros que no existían previamente. Entre los
síntomas que pueden presentarse se incluyen insomnio, ansiedad, irritabilidad,
náuseas, cefaleas, alteraciones cuantitativas de la sensopercepción como

248
hipersensibilidad a la luz, los olores y el tacto, alteraciones sensoperceptivas
cualitativas como síntomas cenestésicos, ópticos, acústicos y olfatorios, y
síntomas más graves y menos frecuentes como síndrome confusional,
despersonalización, psicosis paranoide y convulsiones. El momento de aparición
del síndrome de abstinencia está en relación con la T1/2 de la droga utilizada (1
a 2 días para las benzodiazepinas de T1/2 corta y hasta 10 días para las de T1/2
larga). Una vez instalado, el cuadro generalmente desaparece lentamente a lo
largo de 1 a 3 semanas. Para resolver farmacológicamente una abstinencia se
puede reinstituir el tratamiento con la benzodiazepina y comenzar a efectuar el
retiro lo más lentamente posible (ver Retiro de las benzodiazepinas). También
se ha intentado el uso de drogas no benzodiazepínicas (carbamazepina,
buspirona) para manejar la abstinencia, pero indudablemente lo mejor es evitar
su aparición retirando muy lentamente las benzodiazepinas (ver Retiro de las
benzodiazepinas). Algunos factores han sido asociados con el riesgo de aparición
de una abstinencia. Entre ellos hay factores no farmacológicos como ciertos
rasgos de personalidad y el diagnóstico de trastorno de pánico, y factores
farmacológicos que incluyen la duración del uso, la dosis, la potencia, la T1/2 y
la velocidad de discontinuación. La duración mínima de uso de benzodiazepinas
a partir de la cual se puede esperar la aparición de síntomas de abstinencia
significativos no está clara, pero es prudente que luego de 3 a 6 semanas de
tratamiento con una dosis terapéutica la suspensión se haga paulatinamente.
En cuanto a la potencia y la T1/2 de las benzodiazepinas como factores de riesgo,
puede ser de utilidad dividirlas en 4 grupos de riesgo creciente (para cada grupo
se mencionan algunos ejemplos):

1. Benzodiazepinas de baja potencia y larga T1/2: clordiazepóxido,

clorazepato dipotásico, diazepam, flurazepam y prazepam.
2. Benzodiazepinas de baja potencia y corta T1/2: oxazepam.
3. Benzodiazepinas de alta potencia y larga T1/2: clonazepam.
4. Benzodiazepinas de alta potencia y corta T1/2: alprazolam, midazolam,
estazolam, lorazepam y triazolam.

Por este riesgo es que se preconiza que, si no hay una indicación precisa
para utilizar una benzodiazepina de alta potencia y corta T1/2, es preferible
elegir siempre las de los grupos superiores.

249
RETIRO DE LAS BENZODIAZEPINAS (cambio de alprazolam por
clonazepam)
La estrategia racional más frecuente para retirar una benzodiazepina es
la de disminuir la dosis un 25% por semana (con lo que en 4 semanas se retiraría
toda la droga). Pero aun este ritmo de descenso puede ser demasiado abrupto
para algunos pacientes, y, a veces, es necesario estirar este plazo hasta 6 u 8
semanas o más. Otra estrategia propone que el primer 50% de la droga se
disminuya más rápidamente que el último 50%: disminuyendo alrededor de un
10% cada 5 a 7 días, se alcanza una meseta que se puede mantener durante
varias semanas o incluso unos pocos meses antes de seguir discontinuando a
una velocidad más lenta. Mantenerse en esa meseta puede ayudar a diferenciar
el desarrollo de síntomas de recurrencia, rebote o abstinencia. Se debe ser
especialmente prudente en el retiro de las benzodiazepinas pertenecientes al
de mayor riesgo, y las triazolobenzodiazepinas, particularmente el alprazolam,
pueden ser muy difíciles de discontinuar. Para el alprazolam se propone que la
disminución de la dosis no sea más rápida que 0,5 mg por semana. Una revisión
Cochrane de la evidencia de intervenciones farmacológicas en dependencia a
benzodiazepinas concluyó que una reducción gradual de las mismas (de
alrededor de un octavo de la dosis cada 15 días) era preferible a su
discontinuación abrupta.

Cuando se hace difícil el retiro del alprazolam, o cuando existe rebote

interdosis, puede ser útil cambiarlo por otra benzodiazepina de alta potencia
pero de T1/2 más larga, como el clonazepam. Una estrategia posible es la
siguiente: se hace el cálculo de dosis equivalente (la dosis de clonazepam será
la mitad de la del alprazolam, ver Tabla 3-4) y se indica al paciente que tome esa
cantidad de clonazepam dividida en dos tomas diarias. Como el clonazepam
tarda una semana en acumularse y llegar a la meseta plasmática, y el alprazolam
se elimina en menos tiempo, el paciente puede, durante la primera semana
(hasta que se haya acumulado el clonazepam), tomar alprazolam según
necesidad hasta una cantidad diaria igual a la que tenía indicada antes del
cambio. Al cabo de una semana se reevalúa al paciente, se suspende la
administración de alprazolam y, si es necesario, se aumenta la dosis de
clonazepam de a 0,25 o 0,50 mg por semana hasta que se vuelva a obtener la
respuesta buscada (es necesario respetar estos intervalos para darle tiempo de
acumularse al clonazepam antes de decidir un nuevo aumento). Sin embargo,
se ha observado que no siempre es posible reemplazar al alprazolam por
clonazepam. Algunos pacientes continúan quejándose de síntomas de
abstinencia mientras se les retira el alprazolam aunque estén recibiendo dosis
250
equivalentes de clonazepam, quizás porque además de las diferencias en
potencia y en T1/2 podría existir alguna diferencia en el mecanismo de acción
para las triazolobenzodiazepinas. En el caso de que se presenten dificultades
con el retiro de alguna otra benzodiazepina, se puede intentar reemplazarla por
diazepam (en dosis equivalentes) y luego disminuir la dosis de diazepam de a 10
mg/día hasta llegar a 20 mg. A partir de ese punto se continúa disminuyendo de
a 5 mg/día hasta retirar.

Varias medicaciones fueron estudiadas como coadyuvantes para

facilitar la discontinuación de las benzodiazepinas. Se reportó como útil el
agregado de propranolol para combatir los síntomas periféricos de ansiedad,
pero en estudios controlados no demostró ser superior al placebo. Se han
ensayado antidepresivos como imipramina y trazodona, antihistamínicos como
hidroxicina, y clonidina, pero para la mayoría no se pudo demostrar una utilidad
clara. La buspirona no fue eficaz en pacientes que habían tomado
benzodiazepinas durante un año o más, pero sí aportó algún beneficio a aquellos
que habían usado lorazepam por menos de 3 meses. Se ha encontrado alguna
eficacia a la carbamazepina (200 a 800 mg/día), y a otros antiepilépticos
estabilizadores del ánimo (ver Capítulo 5). También se ha reportado algún
beneficio con captodiamina. Este fármaco es un derivado de la difenhidramina,
pero no tiene actividad específica de antagonismo histaminérgico, y su
mecanismo de acción aún se desconoce. Tiene propiedades tranquilizantes en
animales y en humanos.

En algunos países se la comercializa como ansiolítico, pero no es

sedante, y en dosis de 150 mg/día fue útil, en un estudio a doble ciego contra
placebo, para facilitar el retiro de lorazepam, bromazepam, alprazolam,
oxazepam y clobazam.

ABUSO DE BENZODIAZEPINAS
A diferencia de la opinión general, los datos parecen indicar que pocos
pacientes que han recibido benzodiazepinas como indicación médica válida han
abusado de estos fármacos (por ejemplo, aumentando la dosis sin supervisión
del profesional o tomándolas para fines no médicos), o se han vuelto adictos en
el sentido de hacer un uso compulsivo de los mismos. La mayoría de los
abusadores de benzodiazepinas también son abusadores de otras drogas. Las
personas que hacen abuso de benzodiazepinas en general prefieren las que
tienen un pico de efecto rápido (como el diazepam o el alprazolam). Los
consumidores de metadona pueden utilizar una benzodiazepina unas horas
después de haber consumido metadona para potenciar el efecto. Los
251
abusadores de opiáceos utilizan las benzodiazepinas para automedicarse los
síntomas de abstinencia. Las benzodiazepinas también son utilizadas para
combatir efectos adversos de la cocaína o del alcohol. Los individuos que hacen
un fuerte abuso de depresores del SNC pueden llegar a utilizar el equivalente a
cientos de miligramos de diazepam por día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Potenciación de la depresión del SNC: se puede producir con
antihistamínicos bloqueantes de los receptores H1 centrales,
barbitúricos y similares, antidepresivos tricíclicos e IMAO, etanol, etc.
En el inicio del tratamiento con clozapina en algunos pacientes que
tomaban concomitantemente benzodiazepinas se reportó marcada
sedación, aumento en la salivación, hipotensión (con colapso
cardiovascular), síndrome confusional y paro respiratorio (ver Capítulo
4). La potenciación de las benzodiazepinas con otros depresores del SNC
puede hacer que un intento de suicidio con una combinación de estos
fármacos y/o con alcohol sea letal, cuando la sobredosis con
benzodiazepinas solas raramente lo es (ver Intoxicación aguda). Con
olanzapina IM se produce un efecto sinérgico; por eso, si se la usa
asociada con lorazepam IM se recomienda administrar este último al
menos 1 hora después de la inyección de olanzapina.
2. Disminución del efecto: pueden producirlo la cafeína y la aminofilina.
3. Potenciación de las alteraciones cognitivas: la asociación de
benzodiazepinas con anticolinérgicos puede producir más alteraciones
cognitivas que cual quiera de las drogas por separado.
4. Potenciación de efectos adversos sexuales: se ha visto al asociar
clonazepam con litio.

Farmacocinéticas
1. Disminuyen los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas:
▪ Por disminución de la absorción: antiácidos (magnesio,
hidróxido de aluminio) y alimentos.
▪ Por aumento de la biotransformación: el tabaquismo, la
carbamazepina, el fenobarbital, la rifampicina, el hipérico.

2. Aumentan los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas:

▪ Por inhibición de las enzimas microsomales hepáticas:
amiodarona, cimetidina, disulfiram, eritromicina,
252
 claritromicina, troleandomicina, cloranfenicol, ciprofloxacina,
enoxacina, estrógenos, isoniazida, alopurinol, ácido valproico,
itraconazol, ketoconazol, fluconazol, diltiazem, verapamilo,
omeprazol, probenecid, propoxifeno, ritonavir, indinavir. La
fluoxetina, la fluvoxamina y la sertralina pueden aumentar el
nivel plasmático del alprazolam hasta en un 100%. El jugo de
pomelo, que también es un inhibidor del CYP3A4, puede inhibir
el metabolismo de las triazolobenzodiazepinas.
▪ Por disminución del flujo sanguíneo hepático: propranolol.
▪ Por desplazamiento de la unión a proteínas: los anestésicos
volátiles (halotano) pueden desplazar al diazepam.
3. Las benzodiazepinas pueden aumentar los niveles plasmáticos de: ácido
valproico, por desplazarlo de su unión a proteínas; también pueden
disminuir el metabolismo y la eliminación de la digoxina. El diazepam y
el clordiazepóxido aumentan el nivel plasmático de la difenilhidantoína,
y el alprazolam, el de la desipramina y la imipramina.
4. Las benzodiazepinas pueden disminuir el nivel plasmático de:
fenobarbital (interacción con clonazepam).

INTOXICACIÓN AGUDA
Las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico (IT) muy alto y son
mucho menos peligrosas en sobredosis que los barbitúricos. Por ejemplo, la
dosis letal del diazepam (si no se acompaña de otros depresores del SNC) es de
3 a 10 gramos. Las benzodiazepinas de alta potencia parecen tener un IT un poco
menor, ya que hubo reportes de sobredosis letales con algunas de ellas como el
triazolam (es difícil adjudicárselo claramente a la benzodiazepina porque en
algunos de los casos había habido uso concomitante de etanol). Pero el riesgo
de depresión central severa aumenta mucho si se las asocia con otros
depresores del SNC, incluido el etanol. De hecho, la presentación clínica de un
paciente que solo ha realizado una sobredosis aislada de benzodiazepinas
consiste en una depresión del SNC con signos vitales normales. Clínicamente, la
intoxicación puede manifestarse con un discurso mal articulado, ataxia y
alteración del estado mental. Entre los síntomas severos de intoxicación aguda
se pueden mencionar la hipotensión, la depresión respiratoria y el coma. El
compromiso respiratorio es poco común en ingestas orales aisladas, pero puede
aparecer cuando se ingieren concomitantemente otros agentes
sedativos/hipnóticos (como etanol) o cuando las benzodiazepinas se
administran por vía intravenosa. El tratamiento de la intoxicación es de soporte,
con lavado gástrico o inducción de la emesis si es posible. El flumazenil es un
253
antagonista competitivo de las benzodiazepinas que se puede utilizar (por vía
IV), sobre todo cuando la sobreingesta fue múltiple y se quiere evitar la
potenciación de efectos para disminuir el riesgo. En pacientes que habían
desarrollado dependencia física a las benzodiazepinas, la administración de
flumazenil puede desencadenar un síndrome de abstinencia e incluso precipitar
cuadros de agitación o crisis convulsivas. El flumazenil tiene T1/2 corta, por lo
que puede ser necesaria la administración repetida.

La mayoría de los pacientes que han realizado una ingesta aislada de

benzodiazepinas pueden ser dados de alta o transferidos a una evaluación
psiquiátrica luego de un período de observación de cuatro a seis horas, bajo la
condición de que hayan resuelto los signos de alarma (como la depresión del
SNC). El paciente debe poder deambular con seguridad pasado este lapso.
Aquellos pacientes que presenten signos persistentes de intoxicación por más
de seis horas, deberán ser admitidos para su monitoreo hasta que los síntomas
se resuelvan.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Se las debe utilizar con cuidado en pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, con antecedentes de adicción a drogas y/o con enfermedad
hepática, pacientes ancianos o debilitados, y en pacientes que realizan tareas
peligrosas o que requieren alerta o coordinación física. También en personas
que deben tomar decisiones nocturnas (como, por ejemplo, médicos de guardia
o personas que están solas con la responsabilidad del cuidado nocturno de
niños).

Las benzodiazepinas están contraindicadas en la miastenia gravis, la

apnea del sueño y en caso de hipersensibilidad al fármaco.

FORMA DE USO
De lo que se fue describiendo se puede deducir que, para poder hacer
una utilización racional de las benzodiazepinas, es conveniente:

• Haber realizado un diagnóstico que avale la indicación de estas drogas.

• Utilizar, si está indicado, las terapias no farmacológicas adecuadas.
• Tener presentes las contraindicaciones y las interacciones.
• Establecer desde el comienzo una duración estimada del tratamiento
(que se irá reevaluando y modificando en caso de ser necesario).
• Si no hay una indicación precisa para una benzodiazepina de alta
potencia (ver Trastorno de pánico), es conveniente, para disminuir el

254
 riesgo de generar síntomas de discontinuación, utilizar las
benzodiazepinas de T1/2 más larga y menor potencia.
• Advertir al paciente sobre la posible sedación inicial y el riesgo de
conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa.
• Tomarlas con el estómago vacío.
• Monitorear el abuso.
• Luego de transcurrido el tiempo inicialmente planteado, intentar retirar
muy lentamente la droga para determinar si es necesario continuar.

En su uso como ansiolíticos, para encontrar la dosis que calme la

ansiedad con el menor riesgo de inducir sedación se debe comenzar con dosis
bajas (por ejemplo, diazepam 5 mg/día) e ir realizando posteriormente los
ajustes necesarios (los aumentos deben hacerse más espaciadamente cuanto
más larga es la T1/2 de la droga).

Con respecto a su uso como hipnóticos, se pueden hacer las siguientes

consideraciones: todas las benzodiazepinas podrían tener efecto hipnótico si se
las utiliza en las dosis adecuadas, pero algunas de ellas se comercializan solo
como hipnóticos (midazolam, loprazolam, flunitrazepam, flurazepam y
estazolam); para ellas, la única presentación es en dosis hipnóticas, y se utilizan
en una posología que varía, de acuerdo al paciente, desde 1/4 o 1/2 comprimido
hasta 2 comprimidos por noche. Para el resto de las benzodiazepinas será
necesario encontrar la menor dosis hipnótica posible en cada caso. Si se decide
utilizar una benzodiazepina como hipnótico, la elección de la droga se hará en
base al tipo de insomnio (ver Indicaciones), y en base a la potencia y a la T1/2
de la benzodiazepina, ya que en el caso de ser utilizadas como hipnóticos de
manera repetida, las benzodiazepinas presentarán ventajas y desventajas en
cuanto a su T1/2, las que se resumen en la Tabla 3-5.

Tabla 3-5: Ventajas y desventajas de las benzodiazepinas utilizadas a largo plazo

en el insomnio (en relación a su T1/2).

255
SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Las benzodiazepinas atraviesan la placenta (con mayor facilidad a
medida que progresa el embarazo, porque la placenta aumenta de volumen y
de contenido lipídico, y también aumenta la circulación uterina) y se acumulan
en el feto, que tiene menor capacidad metabólica y de unión a proteínas que la
madre. Algunos estudios tempranos sugirieron una asociación entre el uso de
benzodiazepinas (principalmente diazepam) en el primer trimestre del
embarazo y la aparición de labio leporino y paladar hendido en el bebé, y un
meta-análisis posterior demostró que, efectivamente, las benzodiazepinas
aumentaban el riesgo de paladar hendido, pero que el mismo era solo del 0,01%.
A pesar de que no hay evidencia clara de teratogenicidad es conveniente
evitarlas en el comienzo del embarazo, por lo menos hasta la 10a semana de
gestación (que es cuando se cierra el paladar), a menos que haya una razón
imperiosa para su uso. Si se las utiliza durante el embarazo no se las debe
discontinuar abruptamente, sino ir disminuyendo lentamente la dosis a medida
que se acerca la fecha de parto (debido a que la fecha probable de parto puede
presentar una variación de ± 2 semanas, la disminución de la benzodiazepina
deberá comenzarse 3 a 4 semanas antes de la fecha de parto y el tratamiento
con este fármaco deberá interrumpirse al menos una semana antes del mismo).
En recién nacidos de madres que consumieron benzodiazepinas crónicamente
durante el embarazo puede aparecer un síndrome de abstinencia constituido
por temblor, inquietud, irritabilidad, trastornos del sueño, hipertonía,
hiperreflexia y taquipnea. A veces, las benzodiazepinas son utilizadas de manera
aguda en parturientas para relajar la musculatura pélvica, disminuir la necesidad
de analgésicos, prevenir e inhibir las convulsiones de la eclampsia o disminuir la
ansiedad motora. Para estas indicaciones es controvertida la relación
riesgo/beneficio, ya que, por las diferencias farmacocinéticas mencionadas
anteriormente, una sola dosis IV dada a la madre en el parto, que en ella carece
de efectos notables, en el hijo puede provocar un síndrome compuesto por
apnea, relajación muscular, succión débil, letargo e hipotermia (síndrome
hipotónico neonatal, o floppy infant syndrome). Se plantea que en estos casos
serían menos riesgosas las benzodiazepinas menos liposolubles y que atraviesan
con más dificultad la placenta (lorazepam u oxazepam). Un cuadro similar puede
observarse en el neonato cuando la madre toma benzodiazepinas en altas dosis
durante el tercer trimestre de embarazo.

256
Lactancia
Las benzodiazepinas se excretan por la leche materna en cantidades que
pueden producir efectos en el niño (por ejemplo, se puede encontrar en la leche
un 13% de la dosis materna de diazepam o un 7% de la de lorazepam). Los recién
nacidos metabolizan las benzodiazepinas más lentamente que los adultos, por
lo cual su acumulación es mayor. La Academia Americana de Pediatría las
considera drogas con efectos desconocidos en los niños, pero que podrían ser
preocupantes. Pero la APILAM las considera, en general, bastante seguras,
aclarando que en caso de tener que utilizar una benzodiazepina durante el
amamantamiento conviene elegir las de duración corta y en la dosis mínima
eficaz. Recomienda el uso de lorazepam u oxazepam (no disponible en nuestro
país como monodroga), vigilar la somnolencia y la alimentación adecuada del
lactante, y desaconseja compartir la cama con el bebé si se está tomando alguno
de estos medicamentos.

Ancianos
Los ancianos tienen una disminución en el funcionamiento hepático que
alarga la T1/2 de las benzodiazepinas que se metabolizan por oxidación o por
reducción (Fase I), quedando más preservada la T1/2 de las benzodiazepinas que
se conjugan directamente con glucurónico (Fase II). Además, esta población es
más sensible a los efectos de estas drogas, sobre todo a las alteraciones
cognitivas, de la memoria y conductuales, y también de la marcha y el equilibrio,
con el consiguiente riesgo de caídas. Las benzodiazepinas parecen aumentar
hasta un 50% el riesgo de caídas, que llevan a fracturas de fémur. Por estos
motivos es conveniente utilizar benzodiazepinas de T1/2 corta, y mejor aún si
son de las que directamente se glucuronizan. Si se utilizan otras
benzodiazepinas, se recomienda indicar la mitad o un tercio de la dosis que se
utiliza en los adultos jóvenes y ajustarla posteriormente de acuerdo a la
respuesta, o espaciar las tomas.

Niños
Se las suele utilizar para el tratamiento de las convulsiones, el trastorno
de ansiedad generalizada, los trastornos de adaptación, el insomnio, los terrores
nocturnos y el sonambulismo. Además, las benzodiazepinas de alta potencia
como el clonazepam se pueden utilizar para el trastorno de pánico o la
agorafobia, el trastorno de ansiedad social y la ansiedad de separación. Como
los niños metabolizan las benzodiazepinas más rápido que los adultos, puede
ser necesario utilizar dosis pequeñas y repetidas para mantener un nivel
plasmático estable. Se ha reportado la aparición de desinhibición, agitación e
257
irritabilidad (“reacciones paradojales”) hasta en un 30% de los niños, pero se
trataba, principalmente, de pacientes impulsivos con discapacidad intelectual.

Enfermedad hepática
Son válidas las consideraciones respecto al metabolismo y la T1/2 de las
benzodiazepinas que se han hecho para los ancianos, por lo que la elección de
las benzodiazepinas sigue los mismos criterios.

Enfermedad renal
A partir de los datos disponibles se sabe que no es necesario ajustar la
dosis del clordiazepóxido ni del clobazam. Parece ser necesaria la reducción de
la dosis del midazolam.

AZASPIRODECANEDIONAS
BUSPIRONA
NbN: agonista parcial de receptores (5-HT1A). S-RPA.

La buspirona es un ansiolítico aprobado para el tratamiento del

trastorno de ansiedad generalizada (TAG), que no está relacionado con las
benzodiazepinas ni estructuralmente, ni en su mecanismo de acción. En
realidad, la buspirona es químicamente parecida a las butirofenonas
antipsicóticas. No actúa sobre el receptor GABAA, no tiene reacción cruzada con
las benzodiazepinas ni con los barbitúricos, y está desprovista de los efectos
sedante, hipnótico, anticonvulsivante y relajante muscular de las primeras;
además, no produce alteraciones psicomotoras. La principal ventaja de la
buspirona parece ser su poco o nulo potencial de abuso. Además, a diferencia
de los ISRS (que también se utilizan en el TAG), no produce disfunción sexual ni
aumento de peso. Existen otras drogas de este grupo en estudio, como la
gepirona, la ipsapirona y la tandospirona (esta última se comercializa en China y
en Japón). Una de las diferencias que tienen con la buspirona es que están
desprovistas de efecto dopaminérgico, lo que sugeriría que para la buspirona las
acciones más importantes son las serotonérgicas. Actualmente en Argentina no
están disponibles ni la buspirona ni ninguna otra droga de este grupo.

MECANISMO DE ACCIÓN
La buspirona actúa a través de los receptores 5-HT1A, que son tanto
presinápticos como postsinápticos. La activación de los presinápticos (donde
parece comportarse como un agonista total) disminuye el turnover de 5-HT,
pero, dependiendo de la dosis, la buspirona también actúa sobre los

258
postsinápticos, de los que es un agonista parcial. Como se ve, las acciones de la
buspirona sobre el sistema serotonérgico pueden ser complejas. Se ha
propuesto que en los estados de ansiedad este compuesto podría disminuir la
función serotonérgica en algunas áreas del cerebro (por ejemplo, límbicas) a
través del agonismo 5-HT1A a presináptico y, en la depresión, podría actuar como
coadyuvante de los fármacos antidepresivos estimulando los receptores 5-HT1A
postsinápticos en hipocampo o corteza (esta acción es similar a la estimulación
5-HT1A que realizan de manera indirecta los antidepresivos que inhiben la
recaptación I de 5-HT) (ver Tabla 2-2). En administración crónica, la buspirona
produce una regulación cuesta abajo de los receptores 5-HT2. También bloquea
con alta afinidad los receptores D2 (presinápticos, y en dosis terapéuticas no
tiene efecto neuroléptico) aunque no están claras las consecuencias de esta
acción. La buspirona parece prevenir el aumento de receptores D2 inducido por
neurolépticos (mecanismo presumiblemente involucrado en la producción de
disquinesias tardías), y revierte la catalepsia inducida por estas drogas en
roedores. Por otra parte, el metabolito activo de la buspirona (1-pirimidinil-
piperazina,-1-PP-) bloquea con alta afinidad los receptores adrenérgicos α2,
aumentando la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus
(acción pro-adrenérgica), y esta acción podría ser importante para explicar
algunos efectos adversos de la buspirona, o su poca eficacia en el trastorno de
pánico y en la abstinencia a benzodiazepinas, y también su efecto potenciador
de la eficacia o corrector de efectos adversos sexuales de los ISRS (ver Capítulo
2). También podría justificar su utilización (aunque no como droga de elección)
en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Se ha demostrado in
vivo que la buspirona aumenta el binding a benzodiazepinas, quizás a través de
un cambio conformacional del receptor. La buspirona, al igual que los
antidepresivos, tiene latencia para la aparición del efecto. El comienzo del
efecto ansiolítico puede tardar entre 1 y 2 semanas en aparecer y, en general,
el efecto máximo se alcanza en 4 a 6 semanas, por lo que, a diferencia de las
benzodiazepinas, no se la puede utilizar en el tratamiento agudo de la ansiedad.
Además, a diferencia de estas, no está disponible en formulaciones
parenterales.

FARMACOCINÉTICA
La buspirona se absorbe en un 100% en el tracto digestivo, pero tiene
un efecto de primer paso hepático del 96%, por lo que su biodisponibilidad es
del 4%. La administración con las comidas aumenta la biodisponibilidad y retrasa
un poco su absorción. El pico plasmático se alcanza en 60 a 90 minutos. La unión
a proteínas plasmáticas es superior al 95%, pero no desplaza al propranolol, la
259
digoxina o la warfarina. Se metaboliza en el hígado y en los riñones, y uno de los
metabolitos es la 1-PP, que es activa. La T1/2 es corta, de 5 a 11 horas, y esta es
la razón por la cual se administra tres veces al día; además, esta T1/2 se prolonga
cuando hay enfermedad hepática. La buspirona se metaboliza a través del
CYP3A4 y 2019, y su metabolito a través del 2D6.

EFECTOS ADVERSOS
1. Cefaleas (7%) y mareos (12%): son más frecuentes que con las
benzodiazepinas. También se pueden presentar náuseas (6%) y
molestias gastrointestinales, que podrían deberse a la estimulación
serotonérgica en el tubo digestivo.
2. Sedación: es poco frecuente. Se observa solo en un 10% de los pacientes
(incidencia similar a la que se ve con el placebo, y aproximadamente 1/3
de la que se presenta con benzodiazepinas de T1/2 larga).
3. Inquietud: este efecto adverso es más frecuente.
4. Fatiga, debilidad y depresión: se ven menos frecuentemente que con las
benzodiazepinas.
5. Precipitación de manía o hipomanía: es más frecuente en ancianos.
6. Empeoramiento de cuadros psicóticos: puede producirse en altas dosis.
7. Parestesias: hubo algunos reportes.
8. Hiperprolactinemia y aumento de hormona del crecimiento: hubo
algunos reportes, y eran dosis-dependientes.

Otras diferencias con las benzodiazepinas: la falta de efecto de la

buspirona sobre la respiración la convierte en una droga útil para los pacientes
con enfermedad pulmonar o con apnea del sueño (en realidad, podría estimular
la respiración); también tiene mínimo efecto sobre la memoria, las funciones
cognitivas o el manejo de vehículos o maquinarias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con depresores del SNC: no se potencian.
2. Con antipsicóticos: puede aumentar las concentraciones plasmáticas de
haloperidol. Además, se han reportado aumento de los síntomas
extrapiramidales al combinar buspirona con antipsicóticos; podría
deberse al efecto del ansiolítico sobre los receptores dopaminérgicos.
3. Con IMAO: hay riesgo de síndrome serotonérgico (ver Capítulo 2), y
también se ha reportado un aumento de la presión arterial. Se deben
dejar transcurrir 2 semanas entre la administración de un IMAO y de
buspirona (ver IMAO).

260
 4. Con ISRS: por la acción noradrenérgica de su metabolito, la buspirona
(en dosis de 30 a 45 mg/día) puede potenciar la eficacia y disminuir los
efectos adversos sexuales de estos antidepresivos. Pero también se han
reportado casos de síndromes serotonérgicos, euforia, convulsiones o
distonías. La fluvoxamina puede triplicar los niveles plasmáticos de la
buspirona.
5. Con trazodona: se ha descrito un síndrome serotonérgico (usando altas
dosis de trazodona).
6. Con diazepam: aumenta el nivel sérico de buspirona.
7. Con bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem),
eritromicina, itraconazol y jugo de pomelo: por inhibición del CYP3A4
pueden aumentar el nivel plasmático de la buspirona.
8. Con rifampicina: por inducción del CYP3A4 disminuye el nivel plasmático
de la buspirona.
9. Con ciclosporina A: la buspirona podría elevar los niveles plasmáticos de
la ciclosporina, con el consiguiente riesgo renal.
10. Con digoxina: la buspirona aumenta los efectos de la digoxina.

INTOXICACIÓN AGUDA
Hay muy poca experiencia, pero no parece ser grave. Entre los síntomas
que pueden aparecer se incluyen mareos, náuseas y vómitos.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Se debe advertir al paciente acerca del tiempo de latencia, y que no
debe tomar la droga según necesidad, sino según el esquema fijado. También se
le debe advertir que en las primeras 2 a 4 semanas puede aparecer un aumento
gradual de la ansiedad. Se debe disminuir la dosis en caso de enfermedad
hepática o renal. La buspirona está contraindicada en pacientes con
hipersensibilidad a este compuesto. Como no tiene tolerancia cruzada con las
benzodiazepinas, no va a aliviar los síntomas de discontinuación a estos
fármacos, por lo que si se hace un cambio, las benzodiazepinas se deben
discontinuar lentamente mientras se agrega buspirona al plan de medicación.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN

No produce tolerancia ni dependencia física, no se han reportado
síndromes de abstinencia, y parece no tener potencial de abuso.

FORMA DE USO
Por su latencia de efecto la buspirona no produce el alivio inmediato de
la ansiedad que se observa con las benzodiazepinas y que resulta tan
261
tranquilizador para los pacientes ansiosos. Esto hace que sea una droga mucho
más difícil de prescribir y mucho menos aceptada por los pacientes que las
benzodiazepinas. El tratamiento con buspirona comienza con 5 mg 3 veces por
día y a la semana se empieza a aumentar de a 5 mg cada 2 a 4 días hasta llegar
a 20 o 30 mg/día, que es habitualmente la posología eficaz. Raramente se
requieren más de 60 mg/día. Debido a la T1/2 se preconiza la administración en
3 tomas diarias, pero algunos autores proponen que también podría ser eficaz
dando 2/3 de la dosis a la noche. Se debe recordar que es necesario que
transcurran 1 a 2 semanas para que aparezca el efecto ansiolítico, y que el efecto
máximo aparece recién en 4 a 6 semanas, aunque en el trastorno de ansiedad
generalizada se sigue observando aumento de la eficacia hasta por lo menos el
sexto mes de uso. Debería utilizársela durante al menos 6 semanas para
considerar que no hubo respuesta, lo que es difícil tratándose de un paciente
ansioso. Además, al principio puede haber un aumento de la ansiedad. En los
pacientes con trastorno de ansiedad generalizada que han tomado
benzodiazepinas en las cuatro semanas previas al inicio de la buspirona parece
obtenerse menos beneficio con el uso de esta droga que en los pacientes que
no han tomado benzodiazepinas. Debido a que la buspirona no tiene reacción
cruzada con las benzodiazepinas, no puede ser utilizada para prevenir los
síntomas de retiro de estas, por lo que si se desea cambiar una benzodiazepina
por buspirona, la benzodiazepina debe ser retirada lentamente, de la manera
descrita en el apartado correspondiente, independientemente de que se haya
iniciado o no el tratamiento con buspirona. Se debe estar precavido para no
atribuir a efectos adversos de la buspirona síntomas que, en realidad, provienen
del retiro de la benzodiazepina.

La buspirona podría ser de utilidad en pacientes con trastorno de

ansiedad generalizada que no han podido tolerar los antidepresivos.

Cómo realizar el cambio de una benzodiazepina a buspirona

Existen dos alternativas: (I) iniciar el tratamiento con buspirona
mientras se va retirando la benzodiazepina; (II) iniciar el tratamiento con
buspirona, llegar a la dosis terapéutica a las 2 o 3 semanas, y recién ahí comenzar
a retirar lentamente la benzodiazepina.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia
No ha producido teratogenicidad en animales (pero sí alteraciones en el
peso de las crías), y no se ha demostrado que sea segura en humanos. Tanto la

262
buspirona como su metabolito pasan a la leche materna, pero se desconoce si
esto implica riesgos para el lactante. De todas maneras, se desaconseja su uso.

Ancianos
La buspirona tiene la ventaja de no producir sedación ni alteraciones
cognitivas o motoras. Algunos pacientes toleran mejor dosis más bajas.

Niños
El perfil de seguridad de la buspirona la hace interesante, pero los
estudios realizados en la población de 6 a 17 años de edad no mostraron una
significativa reducción de los síntomas de ansiedad en el TAG en los
participantes.

Epilepsia
A diferencia de las benzodiazepinas, la buspirona no es
anticonvulsivante. No se ha demostrado que sea epileptogénica.

Enfermedad hepática
Hay que utilizarla con precaución ya que en pacientes con alteraciones
hepáticas se incrementan la T1/2 y los niveles plasmáticos. Se recomienda
disminuir la dosis, y no utilizarla cuando la enfermedad hepática es severa.

Enfermedad renal
Se la debe utilizar con precaución. Si el clearance de creatinina es < 10
ml/min se debe disminuir la dosis un 25 a un 50%. Está contraindicada en la
insuficiencia renal grave.

BENZOXACINAS
ETIFOXINA
Es un ansiolítico no benzodiazepínico, y es el único integrante de este
grupo actualmente disponible. No se comercializa más en la Argentina.

MECANISMO DE ACCIÓN
La etifoxina potencia la función de los receptores GABAA, por un efecto
alostérico directo y también estimula la síntesis de neuroesteroides, que actúan
como ansiolíticos endógenos. A nivel del receptor GABAA, la etifoxina se liga de
manera específica a las subunidades β2; este sitio de fijación es diferente al de
las benzodiazepinas. Al unirse directamente al receptor del canal de cloro, la
etifoxina favorece su apertura, facilitando la entrada de los iones cloro,

263
responsables directamente de la hiperpolarización de la membrana y, como
consecuencia, de la inhibición de la excitabilidad neuronal.

Los neuroesteroides son moduladores endógenos producidos por las

células gliales y por las neuronas cerebrales en diversas situaciones como el
estrés. Potencian la transmisión gabaérgica y mejoran la sensibilidad del
receptor GABAA.

FARMACOCINÉTICA
Tiene buena absorción por vía oral (única vía de administración). No se
liga a proteínas plasmáticas. El pico plasmático se alcanza 2 a 3 horas después
de la administración. Se metaboliza en el hígado en un 90% a distintos
metabolitos; luego de su administración aparece rápidamente un metabolito
activo, la desetil-etifoxina, que se une a los mismos receptores que la droga
madre y tiene una T1/2 de 24 horas. Solo el 10% se excreta por orina sin
modificar.

EFECTOS ADVERSOS
1. Somnolencia: es más frecuente al inicio del tratamiento; suele haber
tolerancia.
2. Hipersensibilidad: muy raramente se pueden observar sarpullidos,
urticaria y angioedema.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Se puede potenciar con todos los depresores del SNC.

INTOXICACIÓN AGUDA
Con dosis de hasta 1.500 mg solo se ha reportado la aparición de cefalea,
hipotensión y bradicardia. El tratamiento es de soporte y sintomático, ya que no
existe un antídoto específico (el flumazenil no antagoniza la acción de la
etifoxina).

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
La etifoxina está contraindicada en pacientes en estado de shock, en
aquellos con insuficiencia renal o hepática severa, con galactosemia congénita,
síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa o por déficit de lactasa (ya que
el medicamento contiene lactosa). También está contraindicada en pacientes
con hipersensibilidad al compuesto.

264
 Se debe evitar la ingesta simultánea de alcohol. Se recomienda adaptar
la dosis en la insuficiencia respiratoria moderada. Debido a que puede producir
somnolencia, se debe ser prudente al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

También se debe ser cuidadoso en su administración a pacientes con

miastenia gravis.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN

En estudios realizados en monos no se detectó la aparición de
dependencia; en humanos que realizaron tratamiento con etifoxina durante 10
años sin necesidad de aumentar la dosis no se observó síndrome de abstinencia
al interrumpir el tratamiento.

FORMA DE USO
La dosis habitual es de 150 a 200 mg/día, repartidos en 3 tomas, que se
administran con las comidas. En caso de haber omitido una toma, se aconseja
no agregarla a la siguiente. Se propone una duración del tratamiento de 7 a 30
días, y que no exceda nunca las 12 semanas.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia
Debido a la falta de datos clínicos, está contraindicado su uso en estas
situaciones.

Ancianos
Se recomienda utilizar la mitad de la dosis habitual.

Niños
Está contraindicado su uso en menores de 18 años.

Epilepsia
Se ha observado alguna actividad anticonvulsivante en determinados
modelos experimentales.

Enfermedad hepática
Está contraindicado su uso en la insuficiencia hepática severa.

Enfermedad renal
Está contraindicado su uso en la insuficiencia renal severa.

265
 ANTIEPILÉPTICOS
Varios antiepilépticos que tienen eficacia como estabilizadores del
humor también tienen algún lugar en el tratamiento de trastornos de ansiedad
o como hipnóticos, y se los describe en el Capítulo 5. En este capítulo se
describirá la farmacología de la pregabalina, dado que este antiepiléptico no ha
demostrado eficacia como estabilizador del humor, y sí para el tratamiento de
la ansiedad (ver más adelante).

PREGABALINA
NbN: bloqueante de canales de calcio voltaje dependiente. Glu-CB.

MECANISMO DE ACCIÓN
La pregabalina es un modulador de la actividad de la subunidad α-2-δ
de los canales de calcio dependientes del voltaje en el cerebro y la médula
espinal. La unión a esta subunidad atenúa la entrada de calcio, lo que reduce la
liberación de diversos neurotransmisores, entre los que se encuentran el
glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. A pesar de que está relacionada
estructuralmente con el GABA, no se le conoce acción directa sobre este
neurotransmisor o sus receptores.

FARMACOCINÉTICA
La pregabalina es un análogo de la leucina que es transportado a la
sangre desde el intestino y a través de la BHE tanto por el sistema L de
transporte (un transportador independiente del sodio) como por sistemas
transportadores de aminoácidos sodio-dependientes. El hecho de utilizar más
de un sistema transportador le otorga una ventaja farmacocinética sobre la
gabapentina. La absorción de la pregabalina es rápida cuando se la administra
en ayunas, alcanzando la concentración plasmática máxima en 1 hora. Cuando
se administra con alimentos la velocidad de absorción disminuye,
produciéndose un descenso en la concentración máxima de aproximadamente
un 25 a un 30% y un retraso de 2,5 horas en la aparición del pico plasmático. Sin
embargo, la administración conjunta con alimentos no tiene ningún efecto
clínicamente significativo sobre el grado de absorción. La biodisponibilidad de la
pregabalina es superior al 90%. No se une a las proteínas plasmáticas, y
prácticamente no se metaboliza, por lo que la principal vía de eliminación es
renal. La T1/2 es de 5 a 7 horas en personas con función renal normal.

266
EFECTOS ADVERSOS
1. Mareos, somnolencia y sedación: podrían incrementar el riesgo de
lesiones accidentales (por caídas) en la población anciana.
2. Trastornos psiquiátricos: ocasionalmente puede provocar euforia,
confusión, disminución de la libido e irritabilidad. Más raramente se
puede observar despersonalización, anorgasmia, aumento de la libido,
inquietud, insomnio, sueños extraños, depresión, dificultad para
encontrar palabras, alucinaciones, ataques de pánico o apatía.
3. Edema periférico: en pacientes sin enfermedad cardíaca o vascular
periférica clínicamente significativa no hubo asociación aparente entre
edema periférico y complicaciones cardiovasculares.
4. Angioedema: reportes de casos con tumefacción de la cara, boca
(lengua, labios y encías) y cuello (garganta y laringe). Se la debe
discontinuar inmediatamente.
5. Aumento de peso: en estudios clínicos de hasta 14 semanas se observó
un aumento del 7% o más con respecto al peso basal en el 9% de los
pacientes tratados con pregabalina y en el 2% de los pacientes tratados
con placebo. El aumento de peso parece estar relacionado con la dosis
y la duración del tratamiento, pero no con el sexo, la edad o el IMC.
6. Efectos oftalmológicos: en estudios controlados, el 7% de los pacientes
tratados con pregabalina y el 2% de los pacientes tratados con placebo
reportaron visión borrosa, que en la mayoría de los casos resolvió con
la continuación del tratamiento.
7. Aumento de la enzima CPK: en estudios controlados en el 1,5% de los
pacientes tratados con pregabalina y en el 0,7% de los tratados con
placebo se triplicó el valor de la enzima CPK. Hay algunos reportes de
rabdomiólisis en pacientes que tenían elementos que podrían haber
causado o contribuido a dicho evento.
8. Descenso de plaquetas: en estudios clínicos controlados, el 3% de los
pacientes tratados con pregabalina y el 2% de los pacientes tratados con
placebo tuvieron un descenso clínicamente significativo de las
plaquetas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacocinéticas
Dado que la pregabalina se excreta principalmente sin metabolizar por
orina y no se une a proteínas plasmáticas, es poco probable que sea afectada
por interacciones farmacocinéticas con otras drogas.

267
Farmacodinámicas
Puede potenciar los efectos sedantes de la oxicodona, el lorazepam o el
alcohol.

INTOXICACIÓN AGUDA
En sobredosis de hasta 15 gramos no se comunicaron reacciones
adversas no esperadas; las observadas no fueron diferentes a las vistas con las
dosis más altas recomendadas. Para el manejo de la sobredosis no hay un
antídoto específico. Si estuviera indicado, puede intentarse la provocación del
vómito o el lavado gástrico, protegiendo la vía aérea. Se debe realizar soporte
general del paciente y tratamiento sintomático. En pacientes con insuficiencia
renal puede considerarse la hemodiálisis.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
La pregabalina está contraindicada si existe hipersensibilidad a la
misma.

No se la debe utilizar si el paciente tiene intolerancia a la galactosa,

deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa.

En febrero de 2008 la FDA lanzó una advertencia acerca de que los

pacientes que reciben antiepilépticos podrían tener un riesgo ligeramente
aumentado de tener ideación o conductas suicidas (0,43%) en comparación con
los pacientes que reciben placebo (0,22%). Ese aumento del riesgo se observó
tan temprano como durante la primera semana de tratamiento y continuó
durante la semana 24. Si bien se lo encontró en pacientes tratados con
antiepilépticos por epilepsia, trastornos psiquiátricos y otras causas, el riesgo
relativo de suicidalidad fue mayor en los pacientes con epilepsia que en el resto.

Debido al aumento del riesgo de caídas en pacientes ancianos al inicio

del tratamiento, se les debe aconsejar que tengan precaución hasta que se
familiaricen con los efectos potenciales del fármaco.

Debido a que se dispone de datos limitados en pacientes con

insuficiencia cardíaca congestiva grave, la pregabalina debe utilizarse con
precaución en esta población.

Debido a los reportes de aumento de la CPK y de rabdomiólisis (ver

Efectos adversos), es prudente instruir a los pacientes para que reporten
inmediatamente si aparece dolor muscular inexplicable, sensibilidad al tacto o
debilidad, particularmente si estos síntomas se acompañan de fiebre o malestar.

268
La pregabalina debería ser discontinuada si se diagnostica miopatía o elevación
marcada de la CPK.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN

En pacientes epilépticos, para interrumpir el tratamiento con
pregabalina debería disminuirse la dosis gradualmente (utilizando como mínimo
1 semana), para reducir al máximo el potencial incremento de la frecuencia de
las crisis. Por lo tanto, si se tiene que interrumpir el tratamiento con este
fármaco cuando se lo utiliza para cualquier indicación, también es prudente
hacerlo de forma gradual durante un período mínimo de 1 semana.

Después de una interrupción abrupta, en algunos pacientes se ha

observado insomnio, dolor de cabeza, náuseas y diarrea. Se debe prevenir sobre
esto al paciente al inicio del tratamiento.

FORMA DE USO
No es necesario hacer ningún estudio de control previo al inicio del
tratamiento ni durante el mismo. La pregabalina se puede ingerir con o sin
alimentos. El rango de dosis es de 150 a 600 mg por día, dividiendo su
administración en dos o tres tomas (para la mayoría de los pacientes es
suficiente la administración en dos tomas diarias, excepto en el rango superior
de la dosis). Para el TAG el tratamiento con pregabalina se puede iniciar con 150
mg por día. De acuerdo a la respuesta y a la tolerabilidad individual la dosis se
puede incrementar a 300 mg/día después de una semana. Tras una semana
adicional, se puede incrementar a 450 mg/día. La dosis máxima que se puede
alcanzar, después de otra semana adicional, es de 600 mg/día. Se debe reevaluar
periódicamente la necesidad del tratamiento.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Está ubicada en la categoría C del embarazo. Los estudios en animales
han mostrado toxicidad reproductiva, y no existen datos suficientes sobre la
utilización de pregabalina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no debería
utilizarse durante el embarazo, excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia
La pregabalina se excreta en leche materna en pequeña cantidad, por lo
que se la considera de riesgo bajo y bastante segura en la lactancia.

269
Ancianos
El clearance de pregabalina tiende a disminuir al aumentar la edad, de
manera asociada al descenso del clearance de creatinina. Podría requerirse,
entonces, el uso de una dosis menor en pacientes que tengan la función renal
alterada debido a la edad. Esta población podría ser más susceptible a los
efectos adversos de este fármaco.

Niños
No está recomendada para uso en niños menores de 12 años y
adolescentes (12 a 17 años) debido a la escasez de datos sobre su seguridad y
eficacia.

Epilepsia
Es una de las indicaciones de la pregabalina.

Enfermedad hepática
Si bien no se han realizado estudios específicos en pacientes con función
hepática alterada, como la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y
se excreta principalmente inalterada en orina, es previsible que una alteración
hepática no altere las concentraciones plasmáticas de pregabalina, por lo que
no sería necesario modificar la dosis.

Enfermedad renal
El clearance de pregabalina es directamente proporcional al clearance
de creatinina, por lo que es necesario hacer una disminución de la dosis en
pacientes con insuficiencia renal. Además, como no se une a proteínas
plasmáticas, la pregabalina es removida efectivamente del plasma mediante
hemodiálisis. Luego de una sesión de hemodiálisis de 4 horas, las
concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al
50%. En estos pacientes, debe darse una dosis complementaria tras la
hemodiálisis. La reducción de la dosis en pacientes con la función renal alterada
se deberá realizar de forma individualizada de acuerdo al clearance de
creatinina (Ccr), tal y como se indica en la siguiente fórmula:

Ver también Tabla 3-6.

270
Tabla 3-6 Ajuste de la dosis de pregabalina de acuerdo con la función renal.

BLOQUEANTES β ADRENÉRGICOS
Estas drogas se han utilizado en varias áreas de la medicina por más de
40 años. El propranolol fue introducido como tratamiento para la hipertensión
arterial a mediados de la década del 60; desde entonces se han desarrollado
varias drogas más, y se han hecho muchos estudios controlados para demostrar
la eficacia de este grupo. Lamentablemente, aún no se ha hecho lo mismo en el
campo de la psiquiatría, y a pesar de que el propranolol se empezó a utilizar
como tratamiento para la ansiedad apenas apareció en el mercado, el uso de los
β bloqueantes en esta especialidad está mucho menos establecido. Las drogas
más estudiadas en psiquiatría han sido el propranolol, el metoprolol, el atenolol,
el nadolol y el pindolol.

FARMACOLOGÍA
En la Tabla 3-7 se mencionan las propiedades que caracterizan a los β
bloqueantes:

271
Tabla 3-7: Características de los β bloqueantes.

Selectividad: los bloqueantes β1 más selectivos (metoprolol y atenolol),

que tienen menos acción sobre los receptores B2 (y también sobre los receptores
serotonérgicos), han disminuido el problema del broncoespasmo como efecto
adverso, pero es importante recordar que la selectividad es solo relativa. En
psiquiatría se han utilizado tanto los selectivos como los no selectivos, y
continúa siendo controvertida la significación clínica del grado de selectividad.

Liposolubilidad: los menos liposolubles atraviesan pobremente la BHE, y

por lo tanto, teóricamente, tendrían una acción predominantemente periférica.
Se ha pensado que el uso de β bloqueantes poco liposolubles produciría menos
efectos adversos a nivel central, pero esto no se ha podido comprobar en
estudios controlados.

Actividad intrínseca: algunos β bloqueantes son agonistas parciales. Aún

no se sabe si esta propiedad tiene alguna significación en sus efectos sobre el
SNC, pero algunos estudios han reportado que el pindolol, que es el que tiene
mayor actividad intrínseca, puede tener un perfil clínico particular en el SNC,
que incluye la producción de efectos adversos inusuales como ansiedad y
temblor (que se podrían deber a la estimulación de los receptores β), cambios
en el EEG en dosis normales, y efectos más pronunciados sobre las variables del
sueño.

Efecto estabilizador de membrana: es una acción directa sobre las

membranas celulares (tipo anestésico local). Se duda que este efecto sea
significativo con dosis usuales, pero podría serlo con dosis altas.

272
 Bloqueo de receptores serotonérgicos: es una acción de algunos β
bloqueantes (oxprenolol, pindolol y propranolol). Parece que solo los bloqueos
5-HT1 y 5-HT3 podrían tener efectos centrales. El pindolol tiene una alta afinidad
por los receptores 5-HT1A (ver Capítulo 2).

MECANISMO DE ACCIÓN
Nunca se ha establecido satisfactoriamente en los trastornos
psiquiátricos. Han sido propuestos varios:

• Un efecto central específico sobre los receptores β.

• Un efecto central específico sobre otros receptores.
• Un efecto central inespecífico debido al efecto estabilizador de
membrana.
• Un efecto periférico mediado por receptores β. Este efecto induce
cambios en la actividad autonómica, lo cual, a través de mecanismos de
retroalimentación humoral o a través de aferentes neuronales, afecta la
actividad de las neuronas del locus coeruleus y a partir de ahí puede
influir sobre el estado emocional y conductual. El bloqueo β periférico
podría llegar a ser el principal mecanismo involucrado en el efecto
ansiolítico de los β bloqueantes.

EFECTOS ADVERSOS
Es importante distinguir algunos de los efectos adversos (como los
psiquiátricos o los sexuales) de los síntomas de la enfermedad de base.

Cardiovasculares
Hipotensión arterial, bradicardia (en pacientes con trastornos de la
conducción AV pueden desencadenar bradiarritmias mortales), insuficiencia
cardíaca congestiva (en pacientes con compromiso de la función miocárdica),
problemas circulatorios en las extremidades.

Respiratorios
Asma bronquial (con los β1 selectivos el riesgo es menor, pero de todas
maneras, si se puede, se debe evitar el uso de β bloqueantes en asmáticos).

Metabólicos
Empeoramiento de la hipoglucemia en diabéticos lábiles (porque las
catecolaminas promueven la gluconeogénesis y movilizan glucosa en respuesta
a la hipoglucemia) o en tratamiento con insulina o con hipoglucemiantes orales
(porque los β bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia).

273
Es preferible usar los β1 selectivos. También pueden producir aumento de
triglicéridos plasmáticos.

Psiquiátricos
Disforia, insomnio, pesadillas, depresión, psicosis (raro).

Gastrointestinales
Náuseas, diarrea, constipación, dolor abdominal (son raros).

Función sexual
Impotencia (raro).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Pueden ser numerosas. Entre otras, la combinación de clorpromazina o
tioridazina con propranolol puede generar un aumento en las concentraciones
plasmáticas de las drogas, potenciando el efecto hipotensor; también pueden
potenciarse los efectos sobre el sistema cardiovascular cuando se los asocia con
otras drogas cardiovasculares (como los bloqueantes de los canales de calcio).
La difenilhidantoína, el fenobarbital y la rifampicina disminuyen el nivel
plasmático del propranolol al inducir su metabolismo, y la cimetidina puede
aumentarlo al disminuir la biotransformación.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Están contraindicados en presencia de disfunción del nódulo sinusal o
AV, asma, enfermedad vascular periférica o hipoglucemia, y también cada
fármaco en caso de hipersensibilidad al mismo.

SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN
Se ha observado un empeoramiento, por efecto rebote, de angina de
pecho preexistente (que aumenta el riesgo de muerte súbita) cuando se los
suspende abruptamente luego de un tratamiento prolongado.

FORMA DE USO
• Si lo que se requiere es un efecto predominantemente periférico y se
los va a utilizar por un tiempo prolongado (por ejemplo, en el temblor
inducido por litio) algunos prefieren una droga poco liposoluble para
minimizar el riesgo de efectos adversos centrales (aunque esto es
discutido).
• Comenzar con dosis bajas y monitorear los efectos adversos
(bradicardia, hipotensión arterial). Si aparecen, no seguir aumentando

274
 la dosis, y si la presión arterial es menor de 90/60 mm Hg o la frecuencia
cardíaca es inferior a 55 latidos por minuto, suspender el β bloqueante.
• Propranolol: comenzar, por ejemplo, con 10 mg tres veces por día o 10
a 20 mg dos veces por día, y aumentar lentamente (al principio no más
de 20 o 30 mg/día) hasta lograr el efecto terapéutico.
• Metoprolol: usualmente se comienza con 50 mg dos veces por día.
• Nadolol y atenolol: se pueden dar en una sola toma diaria.
• Evitar la discontinuación brusca (sobre todo en pacientes hipertensos o
con enfermedad coronaria), porque se puede producir, por rebote, un
empeoramiento de estas patologías.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
El propranolol se encuentra en la categoría C del embarazo. Podrían
disminuir la perfusión de la placenta. El feto también podría sufrir bradicardia,
y, si se utiliza la droga durante el segundo y tercer trimestre, podría aparecer
hipoglucemia en el neonato. Por estos motivos, se recomienda usarlos solo si
los potenciales beneficios superan a los riesgos. Si se los utiliza, es aconsejable
interrumpir el tratamiento 1 o 2 semanas antes del parto.

Lactancia
La cantidad de β bloqueantes excretada por leche materna es muy baja
(0,1% de la dosis) y probablemente no afecte al niño. Por esto se los considera
de riesgo muy bajo y compatibles con la lactancia.

Ancianos
Por aumento en la incidencia de efectos adversos, se recomienda
disminuir las dosis iniciales del propranolol.

Enfermedad hepática
En la enfermedad hepática descompensada está alterado el
metabolismo del propranolol, por lo que se deben reducir las dosis.

Enfermedad renal
Es necesario reducir las dosis.

275
 AGONISTAS α2
CLONIDINA
NbN: Antagonista de Receptores (alfa-2). N-RA.

Es una imidazolina que habitualmente se utiliza como antihipertensivo,

pero que también ha demostrado eficacia en patologías psiquiátricas. No está
disponible como monodroga en nuestro país.

MECANISMO DE ACCIÓN
Es un agonista de los receptores α2 centrales, tanto presinapticos como
postsinápticos (a dosis altas). Dado que estos sitios de unión funcionan
principalmente como autorreceptores que generan una retroalimentación
negativa, el efecto fundamental de la clonidina es la disminución de la actividad
de las neuronas noradrenérgicas centrales. También disminuye la liberación de
5-HT. Hay evidencia creciente de que existe una heterogeneidad de receptores
α2, y que los subtipos tienen distinta distribución en el cerebro.

FARMACOCINÉTICA
Es una droga muy liposoluble, que se absorbe casi por completo luego
de la administración oral, llega al pico plasmático en 1 a 3 horas, atraviesa
fácilmente la BHE y se metaboliza en el hígado en un 50% (no se conocen
metabolitos activos). El resto de la droga es eliminado por vía renal. La T1/2 es
de 12 a 16 horas.

EFECTOS ADVERSOS
Los principales (aparecen en aproximadamente un 50% de los
pacientes) son sequedad bucal, mareos, sedación e hipotensión arterial, que son
más manifiestos durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento, y para los
cuales habitualmente aparece tolerancia. Sin embargo, alrededor del 10% de los
pacientes debe suspender el uso de clonidina por presentar efectos adversos
persistentes como sedación, sequedad bucal u ocular, bradicardia, mareo
postural, constipación, náuseas y disfunción sexual. Al utilizar clonidina en
psiquiatría es importante recalcar sus efectos adversos sobre el SNC, dado que
pueden confundirse con la enfermedad de base, y que incluyen sedación
(común); insomnio, inquietud, ansiedad y depresión (no muy frecuentes);
sueños vívidos o pesadillas, y alucinaciones visuales o auditivas (raros). Otros
efectos adversos idiosincráticos y raros son rash cutáneo, prurito, alopecia,
hiperglucemia y ginecomastia.

276
 Entre los efectos adversos de gravedad, se destacan la bradicardia
sinusal y el bloqueo aurículo-ventricular.

SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN
Al discontinuar bruscamente el tratamiento en pacientes tratados por
hipertensión arterial puede precipitarse una crisis hipertensiva grave que
comienza 18 a 20 hs después de la última toma, y se han presentado casos de
encefalopatía hipertensiva, ACV y muerte. Por este motivo, aunque la indicación
de la clonidina sea psiquiátrica, se la debe utilizar con cuidado en pacientes
hipertensos, y es prudente retirarla lentamente en todos los pacientes que
recibieron dosis altas durante más de 2 a 3 semanas.

FORMA DE USO
Para minimizar los efectos adversos como la sedación y la hipotensión,
se debe comenzar con dosis bajas, por ejemplo 0,1 mg 2 veces por día, y se la va
aumentando lentamente, a razón de no más de 0,1 mg por día hasta que se logra
el efecto terapéutico. El máximo efecto sobre la presión arterial parece
alcanzarse con dosis de 0,3 mg dos veces por día. Se debe suspender el
tratamiento si la presión arterial es inferior a 90/60 mm Hg. Para el efecto
antihipertensivo puede haber tolerancia, y no se sabe aún si puede pasar lo
mismo con el efecto psiquiátrico. La clonidina no está disponible como
monodroga en la Argentina. Si bien sus indicaciones aprobadas son en la
hipertensión arterial y en el tratamiento del dolor severo en pacientes
oncológicos (en combinación con opioides), la clonidina podría resultar una
droga útil en el síndrome de abstinencia a los opioides (disminuye la activación
autonómica), el síndrome de Gilles de la Tourette, la acatisia, los tics y el
trastorno por estrés postraumático.

GUANFACINA
Es también un agonista α2 que actúa de manera similar a la clonidina en
la disminución del alerta autonómico, y también suprime el sueño REM. Como
tiene una T1/2 de eliminación más larga que la de la clonidina (10 a 30 horas),
podría tener ventajas sobre esta en cuanto a su posología. Pero es necesario que
se hagan estudios controlados para establecer las indicaciones, los beneficios y
los riesgos. La guanfacina no está disponible en la Argentina.

277
 CICLOPIRROLONAS
NbN: moduladores alostéricos positivos (receptor GABA-A, sitio de enlace de
la benzodiazepina). GABA-PAM.

En este grupo se incluyen dos drogas: la zopiclona y la eszopiclona.

Ambas se utilizan exclusivamente como hipnóticos.

ZOPICLONA
MECANISMO DE ACCIÓN
Se piensa que su acción está mediada por alguno de los sitios a
benzodiazepinas en el complejo receptor GABA/benzodiazepina, provocando un
cambio alostérico en la afinidad por el ligando en los sitios restantes. En los
animales de laboratorio se observó efecto sedante, hipnótico, ansiolítico,
anticonvulsivante y relajante muscular, pero en el hombre su uso se centra en
sus propiedades hipnóticas.

Acciones sobre el sueño

1) Acortamiento de la latencia, 2) acortamiento de la etapa I del sueño
no-REM, 3) efecto nulo o de prolongación de la etapa II del sueño no-REM, 4)
aumento discreto de la duración de las etapas III y IV del sueño no-REM (en los
ancianos y adultos mayores estas etapas no se modifican, o se acortan), 5) no se
altera la duración del sueño REM, aunque se retrasa, 6) aumento del tiempo
total de sueño (a expensas del sueño no-REM).

FARMACOCINÉTICA
La zopiclona se absorbe casi completamente durante la primera hora
posterior a su administración por vía oral, y tiene una biodisponibilidad del 80%
(que se incrementa en los ancianos). El pico plasmático se produce en 30 a 90
minutos. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (45%), y
atraviesa con facilidad la BHE. Posee un metabolito activo, el N-óxido, que se
biotransforma a metabolitos inactivos, pero la mayoría de la droga se degrada
por N-desmetilación y descarboxilación, generando metabolitos desprovistos de
actividad farmacológica. En el metabolismo de la zopiclona intervienen las
isoenzimas 1A2 y 2C9 del CYP450. La T1/2 es corta, de 3,5 a 6,5 horas para la
droga madre y su metabolito activo (se incrementa a 5 a 10 horas en los
ancianos).

278
EFECTOS ADVERSOS
1. Sequedad bucal y sabor amargo: son los efectos adversos más comunes,
y pueden provocar el abandono de la medicación.
2. Somnolencia matinal (resaca), embotamiento, deterioro psicomotor en
las primeras horas de la mañana, cefalea, incoordinación: son menos
frecuentes que cuando se utilizan benzodiazepinas de T1/2 larga.
3. Náuseas, vómitos, reacciones alérgicas: son excepcionales.
4. Trastornos de la memoria (amnesia anterógrada): son menos marcados
que con las benzodiazepinas.
5. Efecto paradojal (irritabilidad, ansiedad, confusión): se ha observado
ocasionalmente.
6. También se ha reportado la aparición de molestias gastrointestinales,
palpitaciones, disnea, temblor, escalofríos, sudoración y pesadillas.
7. Raramente: alucinaciones y alteraciones conductuales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Si bien no es una interacción tan importante como la que tienen las
benzodiazepinas, la zopiclona potencia la acción depresora del etanol,
los antidepresivos tricíclicos y otros depresores del SNC.
2. Potencia la acción de los relajantes neuromusculares.

Farmacocinéticas
1. La eritromicina y el ketoconazol pueden aumentar los niveles
plasmáticos de zopiclona por disminución del clearance.
2. La metoclopramida aumenta los niveles plasmáticos de zopiclona.
3. El ketoconazol y la cimetidina aumentan la T1/2 de la zopiclona por
inhibición de su metabolismo.
4. La rifampicina, la carbamazepina y la difenilhidantoína pueden
disminuir el nivel plasmático de la zopiclona por inducir al CYP3A4.
5. Los anticolinérgicos pueden disminuir el nivel plasmático de zopiclona.

INTOXICACIÓN AGUDA
La zopiclona en sobredosis produce sedación severa, confusión mental
e incoordinación.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Hay que advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o
maquinarias en el inicio del tratamiento.

279
 La zopiclona está contraindicada en la insuficiencia respiratoria (si bien
los estudios no han demostrado que tenga importantes efectos sobre la
respiración en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica), en la
enfermedad hepática, la miastenia gravis y cuando existe hipersensibilidad a la
droga.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN

Tolerancia: no existen pruebas de que la administración prolongada de
zopiclona pueda generar tolerancia.

Dependencia: la zopiclona no parece ser un fármaco con un alto

potencial de dependencia, al menos en pacientes que no tienen antecedentes
de abuso de drogas.

Insomnio de rebote: parece ser poco frecuente.

Síndrome de abstinencia: aunque parece ser menos frecuente que con

las benzodiazepinas, la suspensión brusca de la droga luego de un tratamiento
prolongado ha desencadenado un síndrome de abstinencia compuesto
principalmente por insomnio, ansiedad y molestias matinales no muy definidas.
El insomnio se caracterizó por una disminución de la cantidad y calidad del
sueño y un aumento del período de latencia.

FORMA DE USO
El rango de dosis es de 3,75 a 15 mg por noche. La acción hipnótica
aparece a los 30 minutos, por lo que se la debe tomar inmediatamente antes de
acostarse. Debido a su corta T1/2, la zopiclona estaría preferentemente indicada
en el insomnio de conciliación o inicial. Con respecto a la duración del
tratamiento, si bien el desarrollo de tolerancia y dependencia no está tan claro
como con las benzodiazepinas, es prudente no realizar tratamientos por
tiempos prolongados e indeterminados, y no suspender la droga en forma
abrupta.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se encuentra en la categoría C de la FDA (algunos estudios en animales
muestran algunos efectos adversos, pero no hay estudios en humanos).

Se aconseja evaluar cuidadosamente el riesgo en relación al beneficio

de utilizarla en el embarazo.

280
Lactancia
Se excreta por leche materna en cantidad clínicamente no significativa.
Se la considera un fármaco sin riesgo para la lactancia y el lactante, pero que
puede producir dependencia y síndrome de abstinencia si se interrumpe
bruscamente.

Ancianos
La T1/2 se duplica en esta población, por lo que se recomienda iniciar
con la mitad de la dosis que en los jóvenes.

Niños
No está establecida la dosis en esta población, y su uso está
contraindicado en menores de 15 años.

Epilepsia
La zopiclona podría tener una leve actividad anticonvulsivante.

Enfermedad hepática
Puede estar disminuida la eliminación, por lo que se debe utilizar la
mitad de la dosis.

ESZOPICLONA
Es el isómero S de la zopiclona, que se utiliza para el insomnio de
conciliación y de mantenimiento. Se lo puede utilizar como hipnótico a más
largo plazo.

MECANISMO DE ACCIÓN
Interactúa con varios subtipos de receptores GABAA, y ha mostrado una
selectividad balanceada para los subtipos α1, α 2, α 3 y α 5.

Acciones sobre el sueño

1) Acortamiento de la latencia, 2) disminución de la cantidad de
despertares nocturnos, 3) aumento del tiempo total de sueño.

FARMACOCINÉTICA
Su absorción es rápida, con una biodisponibilidad del 80%, y alcanza el
pico plasmático en 1 hora. El pico plasmático se retrasa a 2 horas luego de una
comida rica en grasas. La unión a proteínas plasmáticas es del 52 al 59%. Se
metaboliza a nivel hepático por oxidación y desmetilación, principalmente a
través de las isoenzimas 3A4 y 2E1 del CYP450, sobre el cual no parece tener
efecto. Tiene 4 metabolitos activos, y se elimina principalmente por orina (84%).
281
Al igual que el compuesto racémico, tiene una T1/2 de eliminación
relativamente corta, de aproximadamente 6 horas.

EFECTOS ADVERSOS
Los más frecuentes son cefaleas, sedación, mareos, gusto desagradable
(en más del 30% de los pacientes), sequedad bucal, y dificultades en la
concentración. Se ha reportado la aparición de alteraciones en la memoria a la
mañana, pero a menudo sucedieron solo durante la primera semana de uso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Claritromicina, ketoconazol, itraconazol: aumentan el nivel plasmático
de la eszopiclona por inhibición del CYP3A4.
2. Rifampicina: disminuye el nivel plasmático de la eszopiclona por inducir
el CYP3A4.
3. Lorazepam: aumenta el 22% la concentración plasmática máxima de
ambas drogas.
4. Potencia el efecto de todos los depresores del SNC

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Hay que advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o
maquinarias en el inicio del tratamiento.

Las dosis altas (más de 6 mg) pueden producir amnesia, euforia y

alucinaciones. Se debe tener cuidado si se la administra a pacientes con
alteraciones respiratorias. Está contraindicada en pacientes con
hipersensibilidad a la droga.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN

No hubo evidencia de desarrollo de tolerancia hasta luego de 12 meses
de uso nocturno continuo. Sí se ha reportado la aparición de síntomas de
discontinuación, incluido insomnio de rebote.

FORMA DE USO
Se comercializa en comprimidos de 1, 2 y 3 mg, que no deben partirse.
La dosis es de 2 a 3 mg/noche. Si se la utiliza durante más de un par de semanas,
para disminuir el riesgo de insomnio de rebote es prudente retirarla lentamente.

282
SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se encuentra en la categoría C de la FDA (algunos estudios en animales
muestran algunos efectos adversos, pero no hay estudios en humanos). Se
aconseja evaluar cuidadosamente el riesgo en relación al beneficio de utilizarla.

Lactancia
Se desconoce si se excreta por leche materna, aunque parece ser en
cantidades no significativas. De todos modos, ante la falta de información, se
recomienda el uso de alternativas más seguras.

Ancianos
En los ancianos la T1/2 aumenta hasta 9 hs; en esta población se
propone utilizar una dosis de 1 a 2 mg/noche.

Enfermedad hepática
La exposición a la droga se cuadruplica cuando hay una alteración
hepática leve, y la dosis que se debe utilizar es de 1 mg.

Enfermedad renal
No parece ser necesario modificar la dosis.

IMIDAZOBENZOPIRIDINAS
ZOLPIDEM
NbN: modulador alostérico positivo (receptor GABA-A, sitio de enlace de la
benzodiazepina). GABA-PAM.

El zolpidem es la única imidazobenzopiridina disponible en nuestro país,

y es otro fármaco que se utiliza exclusivamente como hipnótico.

MECANISMO DE ACCIÓN
El zolpidem se une selectivamente a los receptores del tipo BZ1, y
presenta baja afinidad por los otros tipos de receptores benzodiazepínicos.
Tiene propiedades hipnóticas, estando desprovisto de efecto ansiolítico,
relajante muscular y anticonvulsivante.

Acciones sobre el sueño

1) Disminución de la latencia, 2) aumento del tiempo total de sueño (por
aumento de la etapa II del sueño no-REM), 3) no afecta las etapas III y IV del

283
sueño no-REM. En dosis mayores que 10 o 20 mg prolonga las etapas II, III y IV
del sueño no-REM, disminuye la latencia para el sueño REM y su duración.

FARMACOCINÉTICA
Por vía oral, la absorción del zolpidem es rápida. Debido al efecto de
primer paso hepático, la biodisponibilidad de la droga es del 80%. El pico
plasmático aparece en 90 minutos. La comida retrasa significativamente la
absorción del zolpidem. La unión a proteínas plasmáticas es del 92 al 94%, y
atraviesa rápidamente la BHE. Se metaboliza principalmente por oxidación e
hidroxilación, generando metabolitos inactivos. En el metabolismo del zolpidem
interviene el CYP3A4. La T1/2 es ultracorta (de 2,4 horas). La excreción se realiza
principalmente por vía renal.

La farmacocinética parece estar afectada por el sexo: en el área bajo la

curva en mujeres se ven mayores concentraciones plasmáticas que en los
hombres, y eso podría influenciar la incidencia de efectos adversos.

El zolpidem se comercializa también en una forma de liberación

extendida (CR), consistente en una tableta de dos capas que permite que una
porción de la droga se libere inmediatamente, con una liberación más lenta del
resto del contenido para lograr una concentración plasmática estable durante
la parte media de la noche (3 a 6 horas luego de la toma), mientras se mantiene
la T1/2 de eliminación del zolpidem estándar.

Desde hace poco el zolpidem está disponible también en tabletas

sublinguales con dosis muy bajas y distintas para hombres y mujeres por las
diferencias farmacocinéticas (ver Forma de uso).

EFECTOS ADVERSOS
En general son dosis-dependientes. Cuando la dosis utilizada es superior
a 20 mg/día, aparentemente aumenta bastante la incidencia de efectos
adversos. Los más frecuentes son:

1. Somnolencia (5,2%). La sedación residual es más frecuente con las

preparaciones CR.
2. Cefaleas (5%).
3. Trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor) (3%).
4. Astenia (2,3%).
5. Caídas y confusión (2,3%): se observan casi exclusivamente en ancianos,
especialmente en los que reciben dosis altas (más de 20 mg/día).
6. Vértigo y mareos.
284
 7. Amnesia anterógrada (1,6%): no parece estar relacionada con la edad ni
con la dosis.
8. Se han reportado incidentes del tipo de sonambulismo, conducir un
vehículo, caminar, hablar o tener atracones “estando dormido”. Se los
reportó más frecuentemente con la forma de liberación controlada. Por
este motivo se recomienda tomarlo estando ya acostado y preparado
para dormir.
9. Otros: más raramente (<1%) pueden aparecer angustia, ansiedad,
taquicardia, palpitaciones, visión borrosa, agitación, paranoia y cuadros
psicóticos con distorsiones de la percepción y alucinaciones. Con el uso
de altas dosis se reportó la aparición de disforia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con depresores del SNC: los potencia.
2. Con antidepresivos: se han reportado algunos casos de confusión
mental y delirium al asociarlo con varios antidepresivos como sertralina,
fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y bupropión. En asociación con
imipramina se vio amnesia anterógrada. En un caso de administración
conjunta con desipramina se produjeron alucinaciones visuales.
3. Con ácido valproico: se ha reportado la aparición de sonambulismo al
asociar ambos fármacos.
4. Con flumazenil: se antagoniza el efecto hipnótico.

Farmacocinéticas
1. Con inductores del CYP3A4: la rifampicina disminuye las
concentraciones plasmáticas del zolpidem.
2. Con inhibidores del metabolismo: el ketoconazol, la cimetidina, la
eritromicina y el ritonavir pueden aumentar la T1/2 del zolpidem.
3. Con clorpromazina: se vio un aumento de la T1/2 de esta última y una
disminución de la habilidad manual en las primeras 3 horas luego de la
toma.

INTOXICACIÓN AGUDA
Parece ser seguro en sobredosis.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Hay que advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o
maquinarias en el inicio del tratamiento.

285
 Está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y en pacientes con
hipersensibilidad al fármaco; las alteraciones respiratorias y la miastenia gravis
son contraindicaciones relativas.

Se debe tomar inmediatamente antes de la hora de dormir.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y ABSTINENCIA

Se ha reportado la aparición de tolerancia. Se lo considera un fármaco
con moderado potencial de abuso. Se informó acerca de la aparición de
síntomas de discontinuación (que incluyeron trastornos gastrointestinales,
enrojecimiento, mareos, ataques de pánico, nerviosismo, llanto, confusión
mental, desorientación, insomnio, ideación suicida, temblores y convulsiones) y
de insomnio de rebote luego de cuatro semanas de uso nocturno continuo.

FORMA DE USO
El zolpidem se utiliza exclusivamente como hipnótico, y el rango de dosis
es de 5 a 20 mg por noche. En pacientes menores de 65 años con insomnio
agudo se puede comenzar con 5 o 10 mg, que se pueden aumentar a 15 o 20 si
es necesario. Para las mujeres y los pacientes con menor peso corporal se
recomienda una dosis máxima de 5 mg (ver Farmacocinética). Dado su corta
T1/2, su utilización es más eficaz en el insomnio de conciliación o de despertares
en la primera parte de la noche. El efecto hipnótico aparece a los 30 minutos,
por lo que se recomienda tomarlo inmediatamente antes de acostarse. A pesar
de la baja o nula posibilidad de que se produzca tolerancia, aún es prematuro
confiar en una indicación a largo plazo (meses).

El zolpidem de liberación modificada (MR) fue aprobado por la FDA para

el manejo del insomnio en pacientes con dificultades para mantener el sueño
(ver Farmacocinética). Se presenta en comprimidos de 6,25 y 12,5 mg, que no
deben partirse. Mientras que la formulación original del zolpidem está aprobada
por la FDA para el tratamiento a corto plazo del insomnio, la de liberación lenta
no tiene esta restricción. Al compararlo con placebo se ha observado una
disminución en el tiempo despierto luego del comienzo del sueño durante las 6
primeras horas de la noche en las dos noches iniciales de tratamiento, y que esa
mejoría se mantuvo durante las dos semanas de administración. Ocho horas
después de la toma de una dosis única en voluntarios jóvenes y en ancianos no
se han observado efectos psicomotores ni cognitivos. Requiere entonces más
investigación el hallazgo de efectos cognitivos residuales con zolpidem pero no
con zolpidem MR.

286
 También existen tabletas sublinguales de tartrato de zolpidem con dosis
muy bajas, de 1,75 mg para las mujeres y 3,5 mg para los hombres (ver
Farmacocinética), para tomarlas solo en caso de insomnio que aparece durante
la noche con dificultad para volver a conciliar el sueño, y siempre y cuando falten
al menos cuatro horas para levantarse.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se encuentra en la categoría C de la FDA. Por la falta de datos en
humanos es preferible no utilizarlo.

Lactancia
Se excreta en muy bajo porcentaje (0,02%) por la leche materna, y se
plantea que la toma de una dosis pequeña por la noche evitando la lactancia en
las horas siguientes reduciría las probabilidades de algún efecto (si lo hubiera).
La Academia Americana de Pediatría lo considera compatible con la lactancia, y
la APILAM lo considera sin riesgo para la lactancia y el lactante.

Ancianos
Dado que la T1/2 del zolpidem se alarga en esta población, se
recomienda utilizar la mitad de la dosis que en un adulto joven. Se comienza con
5 mg, llegando como máximo a 10 mg. Los ancianos son más proclives a la
aparición de síndrome confusional y caídas.

Niños
No ha sido estudiado en menores de 15 años.

Epilepsia
No se han descrito efectos especiales en esta población.

Enfermedad hepática
En la enfermedad hepática está disminuida la unión a proteínas
plasmáticas del zolpidem. En la cirrosis la T1/2 puede aumentar hasta 10 horas,
y por todo esto se recomienda disminuir la dosis. Está contraindicado en la
insuficiencia hepática severa.

Enfermedad renal
En la insuficiencia renal está disminuida la unión a proteínas
plasmáticas. Si bien la T1/2 puede duplicarse, no se indica una disminución de
la dosis en caso de enfermedad renal leve.

287
 PIRAZOLOPIRIMIDINAS
ZALEPLÓN
NbN: modulador alostérico positivo (receptor GABA-A, sitio de enlace de la
benzodiazepina). GABA-PAM.

El zaleplón es la única droga de este grupo disponible actualmente, y se

lo utiliza en el tratamiento del insomnio de corto plazo.

MECANISMO DE ACCIÓN
Parece ser similar al del zolpidem, ya que interactúa con los receptores
BZ, generando un efecto hipnótico. En comparación con las benzodiazepinas
tampoco tiene efecto ansiolítico, relajante muscular ni anticonvulsivante.

Acciones sobre el sueño

1) Acorta la latencia, y 2) disminuye el sueño de ondas rápidas.

FARMACOCINÉTICA
Se absorbe de manera rápida y completa del tracto gastrointestinal,
alcanzando el pico plasmático en 1 hora. La presencia de comida retrasa la
absorción, por lo que se aconseja tomarlo con el estómago vacío. Tiene una
biodisponibilidad del 30% debido al efecto de primer paso hepático. La unión a
proteínas plasmáticas es del 45 al 75%. Se metaboliza en el hígado (en su
metabolismo intervienen el CYP3A4 y la aldehído oxidasa) y todos los
metabolitos son inactivos. Tiene una T1/2 de 1 hora, lo que le otorga muy pocas
posibilidades de producir sedación diurna cuando se lo utiliza en dosis de hasta
20 mg. Se excreta por orina, y solo el 1% como droga activa.

EFECTOS ADVERSOS
Podrían aparecer dolor abdominal, sequedad bucal, astenia, mareos,
náuseas, vómitos, diarrea, cefaleas, mialgias, parestesias, somnolencia, amnesia
anterógrada y temblor. También se han reportado alteraciones de la conducta,
y también sonambulismo (por eso se lo debe tomar inmediatamente antes de
dormir). Otro efecto adverso que se ha informado es la aparición de cambios en
el ECG no relacionados con la dosis. Raramente se ha descrito la aparición de
síndrome confusional, alucinaciones y manía.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con depresores centrales: los potencia.

288
 2. Con inductores del CYP3A4: la rifampicina, la difenilhidantoína, la
carbamazepina o el fenobarbital pueden disminuir la concentración
plasmática del zaleplón.
3. Con inhibidores del CYP3A4: el ketoconazol y el jugo de pomelo
aumentan el nivel plasmático del zaleplón.
4. Con inhibidores del CYP3A4 y de la aldehído oxidasa: con la cimetidina
se ha visto un aumento en el nivel plasmático de zaleplón, por lo que se
debe reducir la dosis a 5 mg.

INTOXICACIÓN AGUDA
Parece ser seguro en sobredosis.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
En el inicio del tratamiento el paciente no debe conducir vehículos ni
manejar maquinaria riesgosa.

Se debe administrar con cuidado a pacientes con enfermedades

respiratorias, y disminuir la dosis en enfermedad hepática. Está contraindicado
en pacientes con hipersensibilidad al fármaco.

Debido a su rápido comienzo de acción, se debe tomar inmediatamente

antes de dormir.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y ABSTINENCIA

Luego del uso prolongado se ha reportado la aparición de dependencia,
síntomas de discontinuación e insomnio de rebote. Se lo considera un fármaco
con un potencial de abuso moderado.

FORMA DE USO
La dosis habitual es de 10 mg ingeridos inmediatamente antes de
acostarse, o cuando el paciente ya está acostado y no puede conciliar el sueño.
Por su muy corta T1/2 está especialmente indicado en insomnios de
conciliación. Dosis de hasta 20 mg se han utilizado con seguridad y eficacia sin
sedación residual diurna. En pacientes de muy bajo peso pueden utilizarse 5 mg.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Pertenece a la categoría C de riesgo en el embarazo, por lo que no se
aconseja su uso.

289
Lactancia
Se excreta por leche materna en cantidad clínicamente no significativa,
por lo que se lo considera de riesgo muy bajo y compatible con el
amamantamiento.

Ancianos
Está prolongada la T1/2, por lo que hay que disminuir la dosis a la mitad
(5 mg).

Niños
No ha sido estudiado en esta población.

Enfermedad hepática
La disfunción hepática aumenta mucho la concentración plasmática del
zaleplón. Por ello, si la enfermedad es leve a moderada, se reducirá la dosis a la
mitad, pero si es severa, no se recomienda utilizarlo.

Enfermedad renal
Si es leve a moderada, no es necesario modificar la dosis. No se lo ha
estudiado en enfermedad renal severa.

BARBITÚRICOS
El barbital, uno de los derivados del ácido barbitúrico, fue introducido
en el mercado en 1903, y rápidamente adquirió gran popularidad por sus
propiedades ansiolíticas e inductoras del sueño. El fenobarbital fue introducido
en 1912. A partir de ese momento, los barbitúricos han sido muy utilizados
durante un largo período de tiempo como hipnóticos y sedantes, pero
actualmente, con excepción de algunos usos muy específicos (como
antiepilépticos y en la anestesia), han sido ampliamente reemplazados por
drogas más seguras como las benzodiazepinas. Dentro de los barbitúricos se
pueden mencionar como disponibles en nuestro país al amobarbital, el
fenobarbital y el pentobarbital. Algunos barbitúricos, especialmente los que
contienen un sustituyente 5-fenilo (como el fenobarbital y el mefobarbital)
tienen una actividad anticonvulsivante selectiva. Pero, excepto para la actividad
anticonvulsivante, los barbitúricos tienen un grado de selectividad muy bajo, por
lo que no se puede alcanzar el efecto deseado sin que se produzca una
depresión general del SNC. Por este motivo, las propiedades ansiolíticas de estos
fármacos tampoco son comparables con las de las benzodiazepinas, debido al
grado de sedación que los barbitúricos producen. Además, los barbitúricos

290
pueden tener efectos euforizantes, y, a diferencia de las benzodiazepinas,
pueden producir todos los grados de depresión del SNC, ya que son sedantes, y
en dosis progresivamente mayores son también hipnóticos y anestésicos. Si se
sigue incrementando la dosis pueden producir coma y finalmente muerte por
depresión del impulso respiratorio, tanto neurogénico como inducido por
hipoxia.

MECANISMO DE ACCIÓN
Actúan principalmente potenciando la acción del GABA sobre el
ionóforo de cloro. Como ya se mencionó (ver Mecanismo de acción de las
benzodiazepinas), los barbitúricos se unen a un sitio distinto en el receptor
GABAA que las benzodiazepinas o el GABA. La unión de los barbitúricos a sus
receptores favorece la unión de las benzodiazepinas o el GABA a los suyos. Como
ya también se describió, los barbitúricos favorecen la acción del GABA
permitiendo una mayor entrada de cloro al aumentar el tiempo que el ionóforo
permanece abierto; además, en dosis altas, los barbitúricos (a diferencia de las
benzodiazepinas) pueden abrir directamente el ionóforo, sin que medie la
acción del GABA, lo cual puede estar relacionado con los grados letales de
depresión central que se pueden alcanzar en la intoxicación. Los más débiles en
este sentido son el fenobarbital y el pentobarbital, y por eso tienen un índice
terapéutico mayor.

Además de la acción sobre los receptores GABAA, los barbitúricos

parecen actuar por otros mecanismos, como deprimir los canales de calcio
voltaje-dependientes. También actúan modificando el componente lipídico de
las membranas, a través de una acción estabilizadora por un mecanismo físico-
químico.

Acciones sobre el sueño

Los barbitúricos disminuyen la latencia del sueño, disminuyen los
movimientos durante el sueño, aumentan la fase II, y generalmente disminuyen
las fases III y IV del sueño no-REM (excepto en pacientes ansiosos y en los adictos
a barbitúricos); prolongan la latencia de sueño REM, y disminuyen tanto el
tiempo total como el número de ciclos de sueño REM. La suspensión brusca de
barbitúricos utilizados como hipnóticos produce insomnio de rebote, altera los
patrones del sueño y aumenta el sueño REM.

FARMACOCINÉTICA
Para el uso como sedantes e hipnóticos la administración de los
barbitúricos se realiza por vía oral, por la que se absorben rápida y
291
completamente. La presencia de alimentos en el estómago retarda la absorción.
Para el uso IM las sales de sodio se absorben más rápidamente que los ácidos
libres. El comienzo de la acción demora entre 10 y 60 minutos, dependiendo de
la droga y de la formulación. La distribución es generalizada, y atraviesan la
placenta. Tienen una alta unión a proteínas plasmáticas. La velocidad con la que
atraviesan la BHE depende principalmente de la liposolubilidad. Al igual que con
las benzodiazepinas, la mayor liposolubilidad acorta el tiempo de latencia y la
duración del efecto. En general (excepto los menos liposolubles, entre los que
se encuentra el fenobarbital) se metabolizan completamente en el hígado,
siendo la oxidación de radicales en el carbono 5 el paso metabólico más
importante para inactivarlos. En su metabolismo interviene el CYP2C19, y el
metabolismo es más rápido en los jóvenes que en los ancianos o en los niños. La
T1/2 también está aumentada durante el embarazo, quizás por el mayor
volumen de distribución. La enfermedad hepática, especialmente la cirrosis,
aumenta la T1/2 de los barbitúricos. La administración repetida,
particularmente del fenobarbital, acorta la T1/2 de los barbitúricos por
autoinducción del metabolismo. Este fenómeno es importante porque cuando
la autoinducción es máxima puede llegar a acortar la T1/2 a la mitad. Excepto
para el tiopental (T1/2 8 a 10 hs), la T1/2 de los barbitúricos sobrepasa
ampliamente las 24 horas (para el fenobarbital es de 80 a 120 hs) con lo que, si
se los utiliza como hipnóticos de manera repetida, la acumulación va a ser
inevitable; la persistencia de la droga en el plasma durante el día favorecerá la
aparición de sedación, tolerancia y abuso. Los metabolitos se excretan por vía
renal.

EFECTOS ADVERSOS
Efectos residuales
Sedación, vértigo, náuseas, vómitos o diarrea son posibles
manifestaciones de efectos residuales. Debido a la poca selectividad de los
barbitúricos, se hace difícil controlar los síntomas blanco sin producir una
hipersedación, por lo que los pacientes típicamente oscilan entre la ansiedad y
el letargo.

Reacciones paradojales
Se ven más frecuentemente en pacientes geriátricos y/o debilitados.

Hipersensibilidad
Es más frecuentemente cutánea (incidencia del 1 al 3%); raramente
pueden producir un síndrome de Stevens-Johnson.

292
Depresión
Osteomalacia
Se puede observar en adultos con el uso crónico, debido a la alteración
en el metabolismo de la vitamina D (ver Interacciones).

Otros efectos adversos

Anemia megaloblástica y neutropenia (raros).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. Con depresores del SNC: se produce una potenciación, que lleva a
depresión severa.
2. El ácido acetilsalicílico desplaza a los barbitúricos de su unión a
proteínas plasmáticas.
3. El cloranfenicol inhibe el metabolismo del fenobarbital. 4. Por inducción
del metabolismo: es el mecanismo más frecuente de producción de
interacciones farmacocinéticas de los barbitúricos. Se acelera el
metabolismo de las vitaminas K y D, lo que puede alterar la
mineralización ósea y disminuir la absorción de calcio, y puede ser la
causa de los problemas de coagulación en los recién nacidos de madres
que tomaron fenobarbital durante el embarazo. También se acelera el
metabolismo de hormonas esteroides endógenas (lo que lleva a
trastornos endócrinos), y de los anticonceptivos orales (se debe estar
alerta para evitar el embarazo). Entre las otras drogas para las cuales se
reportó un aumento del metabolismo inducido por barbitúricos se
encuentran:
• Analgésicos: acetaminofeno, fenoprofeno.
• Antiarrítmicos: digitálicos, lidocaína, mexiletina.
• Antibióticos: cloranfenicol, metronidazol, rifampicina,
tetraciclina, griseofulvina.
• Anticoagulantes: warfarina. Por la interacción con los
anticoagulantes, es necesario aumentar la dosis de estos
fármacos hasta en un 60%.
• Antiepilépticos: carbamazepina, difenilhidantoína, ácido
valproico. Como la interacción es compleja, es prudente
monitorear los niveles plasmáticos.
• Antidepresivos: amitriptilina, desipramina, paroxetina.
• Antihipertensivos: α-metildopa.
• Antipsicóticos: haloperidol, tioridazina.

293
 • β bloqueantes: labetalol, metoprolol, propranolol.
• Benzodiazepinas: clonazepam, diazepam.
• Inmunosupresores: corticoesteroides, ciclofosfamida,
ciclosporina, decarbazina.
• Xantinas: aminofilina, cafeína, teofilina.

INTOXICACIÓN AGUDA
Desde que se introdujeron las benzodiazepinas disminuyó mucho la
incidencia de intoxicaciones agudas por barbitúricos. Pero cuando estas ocurren
(recordar que muchas veces la sobredosis es accidental, por ejemplo, en los
niños) siguen siendo un grave problema, ya que la dosis letal de los barbitúricos
es aproximadamente 10 a 20 veces la dosis hipnótica, y es aún menor si se ingirió
concomitantemente otro depresor del SNC. La respiración se afecta de manera
temprana; en la intoxicación severa el paciente está en coma, y la presión
arterial puede disminuir como consecuencia del efecto de la droga y de la
hipoxia sobre los centros vasomotores medulares. Las complicaciones fatales
pueden ser los problemas pulmonares (edema, atelectasia) y la insuficiencia
renal. El tratamiento es de soporte; el uso de estimulantes del SNC aumenta la
tasa de mortalidad.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
1. Se debe controlar el funcionamiento hepático previamente y durante la
administración de barbitúricos.
2. Porfiria aguda intermitente: los barbitúricos están contraindicados
porque aumentan la síntesis de porfirinas.
3. Dolor severo no controlado: en estos pacientes los barbitúricos pueden
producir excitación o un síndrome confusional.
4. Enfermedad pulmonar: si bien incluso en dosis hipnóticas la depresión
de la respiración es poco importante, sí puede serlo si existe
insuficiencia pulmonar.
5. La hipersensibilidad a alguno de los fármacos es una contraindicación
para la utilización del mismo.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN

Con el uso continuado, los barbitúricos generan la aparición de
tolerancia y dependencia. La tolerancia es farmacocinética (por autoinducción
del metabolismo) y farmacodinámica (por adaptación neuronal). La tolerancia
al efecto hipnótico aparece en pocos días, y a la tercera semana de tratamiento
ya se pierde una parte importante del efecto sedante. Además, como

294
consecuencia de la dependencia física, si se suspende abruptamente el
tratamiento pueden aparecer síntomas de abstinencia, tanto leves (ansiedad
con síntomas somáticos, insomnio, inquietud, agitación, temblor, náuseas y
vómitos e hipotensión ortostática) como graves (confusión mental,
convulsiones y hasta muerte). El tratamiento de la abstinencia a barbitúricos
consiste en reintroducir la droga en la misma dosis que se usaba y retirarla
lentamente. También se puede utilizar, para discontinuar, un barbitúrico de
T1/2 larga como el fenobarbital.

Los barbitúricos tienen un potencial de abuso mayor que otros sedantes

e hipnóticos debido a que tienen efectos reforzadores potentes, y también un
posible efecto euforizante. Por lo tanto, es común la aparición de dependencia
psíquica.

FORMA DE USO
Para los barbitúricos disponibles en la Argentina las dosis hipnóticas son:
amobarbital, 50 a 300 mg/día; fenobarbital, 100 a 300 mg/día; pentobarbital,
100 a 150 mg/día. Cuando se los utiliza como sedantes, las dosis totales diarias
son las mismas, pero se las administra repartidas en 3 o 4 tomas.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia
Los barbitúricos atraviesan la placenta, y se ha reportado un aumento
en los defectos congénitos (como deformaciones de los dedos, faciales y de
cadera) y enfermedades hemorrágicas en los recién nacidos (ver Interacciones).
También se han visto síndromes de abstinencia en esta población.

Los barbitúricos se excretan por la leche materna, pero la Academia

Americana de Pediatría considera al secobarbital compatible con la lactancia. El
fenobarbital, en cambio, se excreta en cantidades importantes y no es
compatible con el amamantamiento.

Ancianos
En esta población está alargada la T1/2 de los barbitúricos.

Niños
El uso crónico de barbitúricos ha sido asociado con estados
hiperquinéticos con síntomas como disminución de la atención y reacciones
agresivas o destructivas. También se reportaron retrasos en el desarrollo, con

295
enlentecimiento mental, y se los asoció con raquitismo, por la alteración que
producen en el metabolismo de la vitamina D (ver Interacciones).

Enfermedad hepática
Se puede precipitar un coma por aumento en la sensibilidad cerebral y
alteración en el metabolismo de los barbitúricos. No parece tener tanta
importancia la disminución de la unión a proteínas.

Enfermedad renal
En la enfermedad renal grave se pueden acumular, y habría que espaciar
más las tomas (al menos para el fenobarbital).

ANTIALÉRGICOS
Los antialérgicos bloqueantes de los receptores histaminérgicos H1 que
atraviesan la BHE y tienen acción a nivel central producen efecto sedante (ver
Tabla 2-1). Por esta propiedad, son usados a menudo buscando el efecto
sedante o hipnótico. El más utilizado es la difenhidramina. Es una droga que se
absorbe bien por vía digestiva, y alcanza su pico plasmático en
aproximadamente 2 horas, manteniendo ese nivel por otras 2 horas y luego
decreciendo con una T1/2 de alrededor de 1 a 3 horas. Se metaboliza casi
completamente en el hígado (se desconoce a través de qué enzimas, pero es
inhibidora del CYP2D6), y se excreta por vía renal. Los efectos adversos más
comunes son los que se producen en el SNC: sedación, mareos, cansancio,
incoordinación, visión borrosa, diplopía, euforia, intranquilidad, insomnio y
temblores. Siguen en frecuencia los síntomas digestivos: anorexia, náuseas,
vómitos, constipación o diarrea. Otros efectos adversos son sequedad bucal,
polaquiuria y disuria, palpitaciones, hipotensión, cefalea, etc. Es importante
recordar que los antihistamínicos son potentes anticolinérgicos, por lo que
pueden llegar a provocar cuadros de intoxicación atropínica, sobre todo en
ancianos y cuando se potencian con otras drogas antimuscarínicas. También se
potencian con otros depresores del SNC. Antagonizan el efecto de los
antidemenciales que actúan inhibiendo a la colinesterasa (donepecilo, tacrina).
El efecto atropínico también se torna peligroso en la sobredosis. No se
recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia.

Otro antihistamínico utilizado frecuentemente es la prometazina, que

es una fenotiazina alifática desprovista de efecto antipsicótico (ver Capítulo 4).

296
 Se puede desarrollar tolerancia al efecto sedante e hipnótico de estas
drogas en días o semanas.

Los antialérgicos de este tipo disminuyen la latencia del sueño, pero no

aumentan el tiempo total del mismo. Son menos eficaces que las
benzodiazepinas, pero pueden utilizarse en el tratamiento del insomnio en
pacientes ancianos o en aquellos en que las benzodiazepinas estén
contraindicadas. También se los puede utilizar cuando se quiere evitar el riesgo
de dependencia y abstinencia a las benzodiazepinas (los antihistamínicos no
tienen potencial de abuso) o cuando se está realizando un retiro de
benzodiazepinas y el paciente no puede dormir. Se los indica también para
potenciar el efecto de hipnóticos que tengan otro mecanismo de acción, o
cuando la dificultad para dormir es secundaria a fenómenos alérgicos.

Como hipnóticos, la difenhidramina se utiliza en un rango de 25 a 100

mg/noche, y la prometazina, en una dosis aproximada de 25 a 50 mg/noche.

AGONISTAS MELATONÉRGICOS
MELATONINA
NbN: Agonista parcial de receptor (M1 y M2). Mel-RA.

La melatonina se sintetiza en la glándula pineal a partir del triptófano, y

desempeña un papel importante en la regulación de los ritmos circadianos
corporales. La melatonina, secretada a medida que la luz disminuye, difunde
pasivamente a la corriente sanguínea y alcanza sus niveles máximos
aproximadamente entre las 2 y las 4 am. En los adultos jóvenes llega a
concentraciones de 10 pg/ml durante el día y de 60 pg/ml a la noche.

Ha habido un interés considerable en estudiar sus posibles propiedades

hipnóticas y en su capacidad para modular el ritmo circadiano. En los ancianos
con insomnio se observó que los niveles de melatonina son menores y con picos
plasmáticos más tardíos, por lo cual algunos estudios sugirieron que la terapia
de reemplazo con melatonina puede ser útil para tratar a algunos de estos
pacientes. La melatonina también fue hallada eficaz en el alivio del insomnio por
cambio rápido de huso horario (jet-lag) y en mejorar la adaptación a los cambios
de horario en el trabajo, pero aún se dispone de poca información acerca de las
dosis, la seguridad y los efectos adversos a largo plazo. En varios ensayos clínicos
realizados en personas que viajaban cruzando 5 o más husos horarios hacia el
este se vio que la melatonina, tomada desde dos días antes a una hora
equivalente a las 19 horas en el lugar de destino, disminuía los problemas del
297
sueño al llegar, reduciendo la cantidad de días necesaria para la adaptación. Las
dosis utilizadas fueron de 0,5 a 5 mg; todas las dosis fueron eficaces, pero con 5
mg el sueño se conciliaba más rápido y se dormía mejor. La melatonina exógena
tiene una T1/2 muy corta (20 a 30 minutos), pero los comprimidos de 2 mg de
melatonina de liberación lenta fueron ineficaces, lo cual sugiere que lo que
funciona mejor es una concentración plasmática más alta durante un tiempo
más corto. Se desconoce si la melatonina es eficaz a través de una acción directa
sobre el sueño, sobre el ritmo circadiano, o sobre ambos. La dosis utilizada es
de 3 mg ingeridos 30 a 120 minutos antes de acostarse. La melatonina exógena
no parece afectar la producción o secreción de la melatonina endógena. El pico
plasmático se alcanza en 1 hora, y se metaboliza a nivel hepático.

RAMELTEÓN
NbN: Agonista parcial de receptor (M1 y M2). Mel-RA.

El ramelteón actúa como agonista de los receptores a melatonina MT1

y MT2, que se encuentran principalmente en el núcleo supraquiasmático (NSQ).
Comparado con la melatonina, el ramelteón tiene una selectividad por los MT1
más de 1.000 veces mayor que por los MT2. A diferencia de otros agonistas
melatonérgicos clínicamente relevantes como la agomelatina (ver Capítulo 2),
el ramelteón no tiene actividad significativa sobre ningún otro sistema receptor.
Carece de afinidad relevante por el complejo receptor GABA o por receptores
para DA, NA, Ach, opiáceos, neuropéptidos o citoquinas. Tiene muy baja
afinidad por el receptor 5-HT1A, y en dosis clínicamente útiles no alcanza la
concentración necesaria para actuar sobre ellos, por lo que se puede descartar
cualquier interacción del ramelteón con el sistema serotonérgico. Con respecto
a otros efectos moleculares, o no mediados por receptores, de la melatonina
(por ejemplo, la actividad antioxidante), se presume que estas propiedades no
se aplican al ramelteón. Según la información aportada por el laboratorio
fabricante, en todas las dosis estudiadas el ramelteón es bien tolerado, y su
seguridad es similar a la del placebo. Los efectos adversos comúnmente
observados fueron cefaleas, somnolencia, mareos, fatiga, náuseas y dolor de
garganta. Otros efectos adversos fueron disgeusia, disminución de la libido,
galactorrea, amenorrea, fatiga extrema y depresión. También se lo asoció con
un efecto sobre las hormonas reproductivas (disminución de la testosterona y
aumento de la prolactina) en los adultos, pero se desconoce el efecto a largo
plazo. Comparándolo con placebo no se observaron alteraciones cognitivas ni
efectos depresores sobre la respiración o exacerbaciones de la apnea del sueño.
Luego de la administración crónica no se observaron insomnio de rebote ni

298
efectos de discontinuación. Por lo tanto, se piensa que no tiene potencial de
abuso. Es necesaria más investigación en ancianos, sobre todo en los que sufren
patología orgánica. En relación a esto, hay que recordar que los receptores MT1
y MT2 no están solo en el NSQ sino que también están distribuidos en el resto
del organismo. Dadas las complejas acciones fisiológicas de la melatonina
(incluyendo su rol en la regulación de la presión arterial, la oncogénesis, la
reproducción y la inducción de la diferenciación de los osteoblastos) existen
preocupaciones potenciales asociadas con el uso a largo plazo, dado que el
ramelteón podría ejercer una acción sobre otros órganos aparte del SNC. Por lo
tanto, se necesita más investigación para confirmar la seguridad a largo plazo de
este y otros agonistas melatonérgicos. El ramelteón tiene una T1/2 de 1 a 2,5
horas y está indicado, en dosis de 8 mg que se toman 30 minutos antes de
acostarse, solamente para facilitar el inicio del sueño (insomnio de conciliación).
La FDA no ha restringido su uso al corto plazo. Su administración simultánea con
fluvoxamina se encuentra contraindicada. No está disponible en la Argentina.

ANTIDEPRESIVOS
Muchos antidepresivos tienen utilidad en el tratamiento de los
trastornos de ansiedad o del insomnio, y han sido descritos en el Capítulo 2.

INDICACIONES DE LOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

TRASTORNOS DE ANSIEDAD
A. ANSIEDAD SITUACIONAL O RELACIONADA CON EL ESTRÉS
Este tipo de ansiedad habitualmente es limitada en el tiempo y muchas
veces no requiere tratamiento farmacológico. Si se decidiera comenzarlo habría
que elegir, por ejemplo, una benzodiazepina de baja potencia y larga T1/2,
porque son las que tienen menos riesgo de provocar síntomas por suspensión
(ver Síntomas por discontinuación). Se puede elegir el diazepam y comenzar con
una dosis de 5 o 10 mg/día, que luego se puede ir aumentando según necesidad.
La duración del tratamiento debe ser limitada, guiada por el curso del factor
estresante. Otra opción terapéutica es la etifoxina, pero esta droga ya no está
disponible en la Argentina. Si se trata de ansiedad ligada a una enfermedad
orgánica, la conducta a seguir es prácticamente la misma.

299
B. TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG)
El TAG tiene una comorbilidad a lo largo de la vida de alrededor del 90%.
Entre el 40 y el 50% de los pacientes presentan un trastorno depresivo mayor
comórbido, y también es frecuente que suela observarse conjuntamente la
aparición de trastorno de pánico y de abuso de sustancias. Es importante
descartar que el cuadro de ansiedad no sea secundario a otras enfermedades
psiquiátricas (depresión, trastorno bipolar, trastornos psicóticos) o a causas
orgánicas (hipertiroidismo, arritmias cardíacas, medicamentos como hormona
tiroidea, aminofilina, cafeína, descongestivos nasales, anorexígenos, abstinencia
a depresores centrales, etc.). El TAG es altamente persistente, solo en 1/3 de los
pacientes remite espontáneamente. Si se utilizan benzodiazepinas para el
tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, nuevamente son
preferibles las de baja potencia y T1/2 larga, para disminuir el riesgo de síntomas
por supresión. Habitualmente alcanza con 10 a 30 mg/día de diazepam o
equivalente de otras drogas, y, ocasionalmente, se llegan a usar hasta 40 o 60
mg/día. Algunos pacientes mejoran rápidamente (en 2 a 6 semanas), pero un
alto porcentaje tiene recurrencias si se interrumpe el tratamiento en ese
momento. Para la mayoría de los pacientes parece ser seguro y eficaz el
tratamiento a largo plazo, que puede continuar durante años. Pero lo más
prudente es, si el paciente está asintomático durante 6 meses, intentar
disminuir lentamente la medicación para ver si reaparecen los síntomas (en cuyo
caso se reinstituye el tratamiento) o ver si se la puede retirar completamente.

La buspirona es otro tratamiento posible para el trastorno de ansiedad

generalizada. La dosis eficaz promedio es de 10 mg tres veces por día, aunque
se han utilizado hasta 60 mg/día. Puede ser particularmente útil en pacientes
con antecedentes de abuso de sustancias, que tienen mayor riesgo de abuso de
benzodiazepinas. La asociación de buspirona con una benzodiazepina puede ser
más eficaz para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada que
cualquiera de las dos drogas solas, debido a los distintos mecanismos de acción.
Esto permitiría revertir los síntomas de ansiedad que no respondieron a las
benzodiazepinas. Parece ser que los pacientes que tomaron benzodiazepinas en
las cuatro semanas previas al tratamiento con buspirona tienen menos
posibilidades de responder a este último fármaco que los que no las tomaron.
La buspirona ya no está disponible en la Argentina.

La pregabalina mostró efectividad para tratar el TAG desde la primera

semana de uso, mejorando síntomas tanto emocionales como físicos. Está

300
aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos como droga de primera
línea para el TAG, pero no por la FDA.

La utilización de antidepresivos para el tratamiento de este trastorno se

describe en el Capítulo 2. Se ha propuesto investigar a la clonidina y/o a los β
bloqueantes como tratamientos alternativos (ya que los datos de que se dispone
son limitados o contradictorios; por ejemplo, se reportó un éxito variable con
dosis de propranolol de 40 a 230 mg/día, divididos en 2 o 3 tomas).

C. TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL (FOBIA SOCIAL) Y ANSIEDAD DE

DESEMPEÑO
En general estos pacientes, para poder enfrentar las situaciones
sociales, se automedican con benzodiazepinas o con alcohol. El tratamiento
farmacológico de elección para el trastorno de ansiedad social actualmente son
los antidepresivos (ver Capítulo 2). Pero hay alguna evidencia de que podrían
ser eficaces las benzodiazepinas administradas de manera regular y controlada
por el médico. En general se prefiere a las de alta potencia, como el clonazepam
y el alprazolam, preferentemente en su forma de liberación prolongada.
Conviene disminuir lentamente la dosis cada 6 meses para ver si han
desaparecido los síntomas y si es posible retirar la medicación. Un problema del
tratamiento con benzodiazepinas es, debido a la automedicación mencionada al
principio, el alto riesgo de abuso; otro inconveniente es que son pacientes con
una alta comorbilidad con depresión, para cuyo tratamiento estos fármacos no
son eficaces. Hay alguna evidencia de eficacia de la pregabalina para esta
indicación.

En la ansiedad de desempeño los síntomas son principalmente

autonómicos. La ansiedad se puede retroalimentar, creando un círculo vicioso
de ansiedad anticipatoria que empeora la sintomatología durante la actividad.
Los síntomas incluyen sequedad bucal, taquicardia, dificultad para respirar,
temblor, mareos, etc. Como se puede apreciar, la clínica de este trastorno es
muy sugerente de una hiperactividad adrenérgica, lo que podría justificar el uso
de β bloqueantes. Además, como las benzodiazepinas pueden afectar la
agudeza mental para desarrollar la tarea que genera ansiedad, los β bloqueantes
se transforman en el tratamiento de elección. Habitualmente se utiliza el
propranolol, que se puede administrar en una única dosis de 10 a 40 mg unos
20 a 30 minutos antes del evento, haciendo una prueba en alguna ocasión
ansiogénica previa para detectar efectos adversos. Como es una acción
principalmente periférica, los β bloqueantes menos liposolubles también son

301
eficaces. En ocasiones particulares se pueden utilizar antidepresivos (ver
Capítulo 2). La buspirona podría utilizarse para potenciar a los ISRS.

D. ATAQUES DE PÁNICO Y TRASTORNO DE PÁNICO

En el trastorno de pánico hay una recurrencia inesperada de ataques de
pánico. Además, una buena proporción de los pacientes desarrolla ansiedad
anticipatoria y evitación fóbica, lo que puede ser más incapacitante que los
ataques de pánico en sí mismos. Los objetivos del tratamiento serán, entonces,
en lo inmediato, detener un ataque de pánico que esté en curso, y, a largo plazo,
prevenir la aparición de nuevos ataques y tratar la ansiedad anticipatoria y la
evitación fóbica. Para los ataques de pánico en agudo las drogas de elección son
las benzodiazepinas (en las dosis que sean necesarias para calmarlo; puede ser
útil, por ejemplo, el lorazepam SL), lo mismo que para la ansiedad anticipatoria
y la evitación fóbica (para estas últimas es eficaz, como terapia no
farmacológica, la terapia conductual). Con respecto al tratamiento a largo plazo
de los ataques de pánico, los tratamientos de elección son los antidepresivos
(ver Capítulo 2) y/o las benzodiazepinas de alta potencia, que disminuyen la
frecuencia y la intensidad de los episodios. No se sabe por qué, dentro de las
benzodiazepinas, son las de alta potencia las que son eficaces en estos cuadros
(podría ser que intervenga alguna diferencia en el mecanismo de acción), pero
las que han demostrado eficacia son el alprazolam, el clonazepam y el
lorazepam. Sin embargo, es probable que otras benzodiazepinas también
puedan ser útiles para el tratamiento del trastorno de pánico si se las utiliza en
dosis lo suficientemente altas. El alprazolam se indica en dosis de 1 a 6 mg/día
divididos en 3 o 4 tomas (o menos si es alprazolam XR, que siempre es preferible
por el menor riesgo de rebote interdosis). Se han llegado a utilizar hasta 10
mg/día. El clonazepam se utiliza en dosis de 0,5 a 3 mg/ día divididos en 2 tomas,
aunque se ha reportado el uso de hasta 5 mg/día. Las ven tajas y desventajas de
utilizar benzodiazepinas o antidepresivos para el tratamiento del trastorno de
pánico se han analizado en el Capítulo 2.

La buspirona podría utilizarse solo como potenciadora de pacientes que

responden parcialmente al tratamiento del trastorno de pánico con ISRS.

Se ha encontrado alguna evidencia de eficacia de la pregabalina.

También se ha reportado eficacia para algunos estabilizadores del

ánimo (ver Capítulo 5), y se postula posible eficacia para la clonidina y/o los β
bloqueantes, aunque los datos que hay son limitados o contradictorios.

302
 Con respecto a la duración del tratamiento de un trastorno de pánico,
recién después de que el paciente permanezca asintomático durante por lo
menos 1 año se debería intentar comenzar a reducir lentamente la dosis y luego
retirar la droga. Esto en general no es posible, y los tratamientos son más
prolongados. Para los pacientes que presentan evitación fóbica, es importante
determinar que haya retornado a las situaciones evitadas y que no solo esté libre
de ataques de pánico, porque la evitación de estas situaciones puede simular
una aparente remisión.

E. FOBIAS ESPECÍFICAS
Ninguna droga ha demostrado eficacia en estudios contra placebo, y lo
más indicado es la psicoterapia. Pero si el paciente debe enfrentarse al estímulo
fobígeno en una situación particular que se puede predecir (como un viaje en
avión) se puede utilizar una benzodiazepina antes de la exposición (por ejemplo,
1 a 2 mg de lorazepam o 5 a 10 mg de diazepam).

TRASTORNOS RELACIONADOS CON TRAUMAS Y FACTORES

DE ESTRÉS
A. TRASTORNO DE ESTRÉS AGUDO
Las benzodiazepinas son las drogas más indicadas para su tratamiento.
Para la elección del fármaco son válidas las consideraciones que se hicieron en
el punto anterior.

B. TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

Hay pocos estudios sistemáticos realizados con benzodiazepinas; en uno
de ellos se vio que el alprazolam (0,5 a 6 mg/día) reducía los síntomas en varios
pacientes, pero en algunos producía desinhibición conductual. De todos modos,
la evidencia de eficacia de las benzodiazepinas es mucho más débil que la que
apoya el uso de antidepresivos (ver Capítulo 2). Si se las utiliza, habitualmente
se elige alprazolam en dosis de 1 a 6 mg/día o clonazepam 0,5 a 3 mg/día, pero
muchos pacientes requieren dosis bastante más altas (hasta 10 mg de
alprazolam y 5 de clonazepam). Siempre es preferible la forma de liberación
retardada del alprazolam a la forma de liberación inmediata. Las
benzodiazepinas pueden ser útiles para tratar los terrores nocturnos y los
trastornos del sueño del trastorno por estrés postraumático porque disminuyen
la fase IV del sueño no-REM. Como en el trastorno por estrés postraumático es
frecuente el abuso de sustancias, se debe ser cuidadoso con el uso de
benzodiazepinas en esta población. Hay reportes de eficacia para la buspirona

303
en dosis de 15 a 60 mg/día y principalmente como potenciadora de
antidepresivos, y hay algunos datos sobre la clonidina (en dosis de 0,2 a 0,6
mg/día) y de la guanfacina (0,5 a 3 mg/día) como monoterapia o como
potenciadores de otros tratamientos, aunque un estudio reciente no mostró
eficacia para esta última como potenciador. El prazosín (bloqueante α1
adrenérgico) en dosis de 2 a 10 mg/día mostró eficacia en un estudio a doble
ciego. Ninguno de los cuatro últimos fármacos mencionados está disponible en
la Argentina.

Algunos datos sugieren que los bloqueantes β adrenérgicos (por

ejemplo, propranolol 10 a 30 mg/día) administrados en el lapso de unas horas
con posterioridad al evento traumático pueden reducir las probabilidades de
desarrollar un trastorno por estrés postraumático al impedir el aumento de la
descarga simpática y el estado de hipervigilancia que caracterizan a las
situaciones cargadas emocionalmente y que conducen a un incremento de la
memoria explícita. Estos mismos fármacos en dosis altas (por ejemplo, 40 a 160
mg/día de propranolol) también mostraron algún beneficio en el tratamiento
del trastorno por estrés postraumático ya establecido.

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO

Los ansiolíticos, en general, no son eficaces, y sí ciertos antidepresivos
(ver Capítulo 2) y la psicoterapia. Las benzodiazepinas pueden ser útiles como
coadyuvantes, por ejemplo, clonazepam en dosis de 0,5 a 4 mg/día asociado a
un ISRS o a clorimipramina. La buspirona en dosis de 10 a 90 mg/día también
podría potenciar a los ISRS. Hay datos escasos sobre la eficacia de la clonidina
como potenciador.

INSOMNIO
Existen varias drogas que se utilizan para el tratamiento del insomnio,
pero ninguna de ellas es la solución perfecta. Se ha propuesto una descripción
del hipnótico ideal, que debería ser una droga que: 1) disminuya la latencia del
sueño, 2) mantenga la arquitectura del mismo, 3) no produzca efecto residual,
4) no provoque tolerancia ni adicción (ni efectos adversos a largo plazo), y 5) no
sea letal en caso de sobredosis. En la actualidad no existe ninguna droga que
reúna todos estos requisitos.

El insomnio forma parte de un grupo numeroso de alteraciones del

sueño. Antes de decidir si medicar o no a un paciente que se queja de “no poder

304
dormir” o “no dormir bien” se deben hacer varias consideraciones. A través de
un examen físico y una minuciosa anamnesis será necesario descartar primero
que esa alteración no sea secundaria a alguna enfermedad médica o
psiquiátrica. Numerosas enfermedades orgánicas causan insomnio, lo mismo
que la depresión, la manía, los trastornos psicóticos, etc. En el caso de que se
detecte una causa, el tratamiento será el de la misma, y se podrá decidir agregar
transitoriamente un medicamento hipnótico para cubrir el tiempo que tarde en
revertirse. El otro dato importante a considerar es cuánto hace que está
presente el síntoma insomnio. Combinando estos dos datos, se puede
establecer una clasificación del insomnio según su duración, y en cada caso
detallar las causas más frecuentes:

Insomnio transitorio (duración hasta 1 semana): las causas más

frecuentes son el estrés (insomnio de adaptación), el dolor, el uso de algún
medicamento o droga, el cambio rápido de huso horario (jet-lag), o el trabajo
en turnos rotatorios (shift work).

Insomnio de corta duración (duración de 1 a 3 semanas): las causas más

frecuentes son el estrés persistente o la existencia de una condición médica o
psicológica aguda.

Insomnio crónico (duración superior a 3 semanas): las causas más

frecuentes son el insomnio psicofisiológico (o aprendido), la inadecuada higiene
del sueño, la ansiedad, la depresión, el síndrome de apnea del sueño, el abuso
de fármacos y alcohol, el síndrome de fase retrasada del sueño, el síndrome de
fase adelantada del sueño, las mioclonías nocturnas o movimientos periódicos
de las extremidades y la fibrositis.

La mejor indicación para las drogas hipnóticas es el insomnio transitorio,

donde se puede utilizar cualquier hipnótico (ver más adelante cómo se lo elige),
con una posible indicación para la melatonina en el caso del jet-lag. También es
una buena indicación para el uso de drogas hipnóticas el insomnio de corta
duración por estrés persistente, o el secundario a otras condiciones mientras
estas son corregidas. En todas estas indicaciones se plantea un uso del hipnótico
por un período de tiempo acotado, para disminuir el riesgo de que aparezca
tolerancia y dependencia física. La mayoría de las drogas que se utilizan para el
tratamiento del insomnio están aprobadas actualmente por la FDA solo para su
uso a corto plazo. Aunque con casi todas ellas puede aparecer tolerancia, hay
bastante evidencia de que una cantidad sustancial de pacientes va a continuar
beneficiándose con el tratamiento sin necesidad de aumentar la dosis. De todos

305
modos, en el insomnio crónico es donde menos cabida tiene el uso de
hipnóticos, además de presentar los riesgos de un uso prolongado y por un
tiempo que no se puede determinar. Se deben intentar tratamientos
psicoterapéuticos para reaprender a dormir, corregir los factores ambientales
que pueden estar interfiriendo con el descanso (higiene del sueño), tratar la
ansiedad de base, etc.

En la apnea del sueño de tipo obstructivo el tratamiento no es

psicofarmacológico, y los hipnóticos benzodiazepínicos y similares están
contraindicados porque pueden exacerbarla; sí podrían utilizarse,
eventualmente, dosis bajas de algunos antidepresivos, como la trazodona. En la
apnea del sueño de tipo central también están contraindicados los hipnóticos;
si se utilizan fármacos deben ser estimulantes, como la teofilina. Sí se pueden
utilizar, además de otros tratamientos (carbidopa/l-dopa, pergolide), algunas
benzodiazepinas (como el clonazepam) o la melatonina en las mioclonías
nocturnas o movimientos periódicos de las extremidades. El resto de las causas
de insomnio crónico tiene otros tratamientos, que no incluyen fármacos
hipnóticos.

Si luego de todas las evaluaciones se decide utilizar un hipnótico, para

elegirlo es necesario considerar algunos datos más, como el momento de la
noche en que aparece el insomnio, y si es conveniente o no que el paciente
experimente sedación diurna. De acuerdo al momento de aparición, el insomnio
se puede clasificar en:

Insomnio de conciliación (o inicial): al paciente le es difícil quedarse

dormido, pero una vez que lo logra continúa durmiendo toda la noche.

Insomnio de fragmentación (o medio): el paciente se despierta y se

vuelve a dormir varias veces a lo largo de la noche.

Insomnio de despertar temprano (o matinal): el paciente se duerme

fácilmente, pero en horas muy tempranas se despierta y no puede volver a
conciliar el sueño.

Insomnio mixto: es una combinación de cualquiera de los mencionados.

A los anteriores habría que agregar otro tipo, que es la sensación de

sueño inadecuado: aun cuando la persona que lo observa dormir dice que el
sueño fue normal, el paciente tiene la sensación de no haber descansado, como
si no hubiera dormido.

306
 Conocer el momento de aparición del insomnio es importante para
elegir el fármaco. Para el insomnio de conciliación se podrán utilizar
benzodiazepinas de T1/2 ultracorta, o de T1/2 más larga pero muy liposolubles
(si no se va a tratar de una utilización repetida), o zopiclona, eszopiclona,
zolpidem, zaleplón o antialérgicos. Para el insomnio de fragmentación, matinal
o mixto será necesario recurrir a benzodiazepinas de T1/2 intermedia o larga, a
zopiclona, eszopiclona, zolpidem CR o a antidepresivos.

ABSTINENCIA ALCOHÓLICA
La neurobiología del síndrome de abstinencia al alcohol representa un
sistema complejo que involucra no solo al glutamato y al GABA sino también a
muchos otros neurotransmisores y neuromoduladores, entre los que se
encuentran la dopamina, la noradrenalina, la serotonina y el factor liberador de
corticotrofina. Los principales objetivos del manejo clínico del síndrome de
abstinencia al alcohol son: disminuir la severidad de los síntomas, prevenir la
aparición de manifestaciones clínicas más graves como convulsiones y delirium
tremens y facilitar el ingreso del paciente en un programa de tratamiento para
intentar alcanzar y mantener la abstinencia a largo plazo. La droga ideal para el
tratamiento de la abstinencia alcohólica debe tener un inicio rápido y una larga
duración de acción, pocos efectos secundarios, un amplio margen de seguridad,
un metabolismo que no dependa de la función hepática y ausencia de potencial
de abuso. En la actualidad las benzodiazepinas, que tienen tolerancia cruzada
con el etanol, son los fármacos de elección, dado que han demostrado eficacia
para mejorar los síntomas y reducir el riesgo de convulsiones y de delirium
tremens.

Las benzodiazepinas muestran eficacia como clase, con poca evidencia

de superioridad de una sobre otra. Pero las más estudiadas para el tratamiento
de la abstinencia alcohólica son el clordiazepóxido, el lorazepam y el diazepam.

Algunos pacientes (en general los menores de 45 años de edad y los que
están en buen estado de salud) pueden ser tratados de manera ambulatoria. A
los mayores, o con antecedentes de abstinencias severas o con problemas de
salud (especialmente de enfermedad cardíaca o pulmonar), es mejor tratarlos
en internación para hacer un seguimiento más cercano. Si se decide tratar
ambulatoriamente se hace una evaluación diaria durante 2 o 3 días, y si se ve
que el cuadro empeora se procede a la internación.

307
 Para reducir la variabilidad en la concentración plasmática de las
benzodiazepinas, se suelen elegir las de T1/2 larga, como el diazepam o el
clordiazepóxido.

El tratamiento ambulatorio se puede comenzar con lorazepam 1 o 2 mg

tres veces por día o con diazepam 5 o 10 mg tres veces por día, además de
tiamina. Por el insomnio también se puede administrar, el primer día, una dosis
de carga de 20 a 30 mg de diazepam la primera noche.

En los pacientes que están internados en general se comienza el

tratamiento una vez que aparecen los síntomas de abstinencia, para disminuir
la cantidad total de benzodiazepinas que se administran. Un régimen posible es
administrar 10 mg de diazepam tres o cuatro veces por día, o 2 mg de lorazepam
tres o cuatro veces por día, aunque la cantidad puede ser muy variable. Durante
el primer día hay que evaluar al paciente cada una o dos horas para decidir cómo
continuar con la medicación. Si los signos y síntomas persisten se puede
aumentar la dosis según necesidad. Por el contrario, si el paciente se seda, se la
puede reducir. En general, como está alterado el sueño, se administra también
una cantidad de benzodiazepina (2 mg de lorazepam o 10 mg de diazepam) a la
hora de acostarse. Muchos pacientes continuarán necesitando benzodiazepinas
durante el segundo y tercer día de tratamiento, e incluso después (cada 4 a 6
horas hasta que los síntomas desaparezcan).

Los síntomas leves en general no requieren tratamiento farmacológico.

Si aparecen síntomas más severos, como alucinaciones o ideas delirantes, se
deberá comenzar el tratamiento con un antipsicótico (ver Capítulo 4).

Dosis de carga: es otro método de manejar la abstinencia de alcohol con

benzodiazepinas. Se puede elegir usar diazepam buscando las ventajas de su
prolongada T1/2 y sus metabolitos activos. Para eso, a aquellos pacientes que
no tienen compromiso respiratorio se les pueden administrar 15 o 20 mg de esta
benzodiazepina cada 2 horas hasta que se seden; habitualmente se necesitan
60 mg. Después de esa dosis de carga hay que seguir monitoreando al paciente
y, en general, no es necesario administrarle más diazepam. Si aparece sedación
antes de los 60 mg es probable que no se trate de una abstinencia muy severa.
Los pacientes con mucha tolerancia a las benzodiazepinas pueden llegar a
necesitar hasta 200 mg o más. Otra posibilidad es hacer la dosis de carga con
lorazepam, que tiene una T1/2 más corta, carece de metabolitos activos y se
elimina solo por glucuronización, por lo cual no depende del funcionamiento
hepático. Además, tiene buena absorción por vía IM (ver Farmacocinética de las

308
benzodiazepinas). Todas estas características lo hacen más adecuado para el
tratamiento de pacientes que requieren un control más delicado. Pero, por otro
lado, la fluctuación en los niveles plasmáticos del lorazepam puede llevar a que
se produzca una reaparición de los síntomas a medida que la concentración
plasmática cae por debajo del nivel terapéutico.

El atenolol se puede agregar al tratamiento cuando la tensión arterial

sistólica es mayor de 180 mm Hg o la diastólica superior a 110 mm Hg. En general
es suficiente con utilizar 25 a 50 mg de atenolol por día, aunque algunos
pacientes pueden llegar a necesitar hasta 100. Se lo puede retirar luego de unos
días de tratamiento.

Hay reportes preliminares de eficacia de la buspirona en el tratamiento

de la abstinencia alcohólica, principalmente en pacientes con ansiedad
comórbida.

Por otro lado, un estudio realizado a ciego simple y no controlado contra

placebo comparó la eficacia de pregabalina 275,8 = 95,6 mg con la de lorazepam
y tiaprida y encontró a la pregabalina tan efectiva como el lorazepam para el
tratamiento de la abstinencia alcohólica.

DEPRESIÓN
Las benzodiazepinas no son efectivas como tratamiento primario para
el episodio depresivo mayor, incluso cuando la ansiedad es un síntoma
prominente.

En varios estudios se ha visto que los pacientes depresivos tratados con

benzodiazepinas tuvieron una evolución menos favorable que los tratados con
placebo, y hay evidencia de que las benzodiazepinas pueden precipitar
depresión en pacientes vulnerables que las toman por otras indicaciones. El uso
continuado de benzodiazepinas se ha visto asociado con el surgimiento o el
empeoramiento de cuadros depresivos, aunque aún no se sabe si estas drogas
son las causantes del mismo (ver Efectos adversos). Las benzodiazepinas pueden
ser coadyuvantes de los antidepresivos para tratar los síntomas de ansiedad o
el insomnio si no se utiliza un antidepresivo sedante y hasta la aparición del
efecto antidepresivo (momento en que se supone que también mejorarán los
problemas de ansiedad o de insomnio). Para estos usos se puede indicar
cualquier benzodiazepina, y es importante recordar intentar retirarla cuando
comienza a aparecer el efecto antidepresivo.

309
 Se ha reportado efecto antidepresivo para la buspirona en dosis de 40 a
90 mg/ día (podría ser útil en pacientes con ansiedad concomitante). Además,
la buspirona potencia el efecto de antidepresivos serotonérgicos (en el estudio
STAR*D el 30% de los pacientes alcanzó la remisión en el paso 2 cuando se
agregó buspirona al citalopram, ver Capítulo 2), y corrige los efectos adversos
sexuales y el bruxismo inducidos por estas drogas (ver Capítulo 2), aunque
también tiene interacciones con estos fármacos (ver Interacciones de la
buspirona).

TRASTORNO BIPOLAR
Estudios randomizados y controlados sugieren que el clonazepam y el
lorazepam podrían ser eficaces para el tratamiento de la manía aguda, solos o
combinados con otros antimaníacos. Sus posibles ventajas serían un rápido
comienzo de acción (a diferencia del litio o los antiepilépticos, que tienen
latencia) y una relativa seguridad. Las dosis reportadas fueron amplias (para el
clonazepam 2 a 8 mg/día, con rangos extremos de 0,5 a 16 mg, divididos en 2
tomas). Las benzodiazepinas no deben utilizarse solas en el tratamiento de la
manía, sino mientras se espera que hagan efecto los antimaníacos
estabilizadores del ánimo (ver Capítulo 5) y/o los antipsicóticos (ver Capítulo 4).
El hecho de que el lorazepam se absorba bien por vía intramuscular lo hace
particularmente útil.

Las benzodiazepinas no parecen ser eficaces como estabilizadores del

ánimo para el tratamiento a largo plazo de un trastorno bipolar, por lo que una
vez superado el episodio maníaco es prudente intentar retirarlas.

EXCITACIÓN PSICOMOTRIZ O AGRESIÓN

En la excitación psicomotriz se puede utilizar el lorazepam por VO o IM
en dosis de 2 mg cada 1 a 2 horas según necesidad. La dosis no debe superar los
4 a 6 mg en un período de 1,5 horas. También se puede utilizar el clonazepam
en una dosis de 0,5 o 1 mg por VO cada 2 a 4 horas, también según necesidad,
aunque su eficacia para el manejo de estos cuadros es limitada. Las
benzodiazepinas pueden acompañarse del uso de haloperidol 5 mg por vía IM,
que puede repetirse a los 20 o 30 minutos, y que es de elección cuando se trata
de un paciente psicótico.

310
 Hay datos de pequeños estudios controlados y no controlados acerca de
la eficacia de la clonidina, la guanfacina y los β bloqueantes para el manejo de la
irritabilidad y la agresión en niños con trastornos del espectro autista.

PSICOSIS AGUDAS
El uso de benzodiazepinas a corto plazo, por vía oral o IM, podría ser
eficaz para manejar los síntomas de ansiedad, agitación, insomnio e incluso
excitación psicomotriz durante el inicio del tratamiento con antipsicóticos de un
episodio psicótico agudo, por ejemplo, en una esquizofrenia. De esta manera, la
dosis elegida (y menor posible) del antipsicótico puede mantenerse estable
mientras transcurre el período de latencia, y los síntomas mencionados se
controlan con la benzodiazepina (ver Capítulo 4). Una vez que aparece el efecto
antipsicótico, se debe intentar retirar la benzodiazepina.

SÍNTOMAS CATATÓNICOS
La catatonía puede revertir con la administración de lorazepam por vía
SL IM. Se recomienda utilizar de inicio 1 a 2 mg, que se pueden repetir a las 3
horas y, si no hubiera respuesta, nuevamente 3 horas más tarde.
Aparentemente este tratamiento puede ser suficiente para la mayoría de los
pacientes que presentan una catatonía de tipo retardada de menos de tres
semanas de evolución. Cuando el paciente comienza a cooperar se puede
comenzar o continuar la evaluación para realizar el diagnóstico de la patología
de base e indicar el tratamiento correspondiente.

DELIRIUM
El tratamiento del delirium (o síndrome confusional) es siempre el
tratamiento de la patología de base (ya que siempre existe una causa orgánica
para este cuadro). Mientras se la detecta, o mientras se la trata, o cuando no es
posible corregirla, muchas veces se hace necesario calmar al paciente. Si la causa
del delirium es la abstinencia alcohólica, el tratamiento de elección son las
benzodiazepinas (ver Abstinencia alcohólica). En síndromes confusionales de
otra etiología habitualmente se utilizan antipsicóticos de alta potencia en dosis
bajas, debido al menor riesgo de sedación y de alteraciones cognitivas (ver
Capítulo 4). Pero cuando no se puede llegar a una dosis eficaz del antipsicótico
debido a la aparición de efectos adversos, se los puede combinar con
benzodiazepinas. También se utilizan estas drogas cuando están
contraindicados los antipsicóticos. Resultan particularmente útiles el lorazepam
311
y el oxazepam. Dependiendo de la edad y del grado de agitación, el lorazepam
se puede administrar por VO, IM o por vía IV lenta (0,5 a 2 mg que se pueden
repetir cada 15 o 20 minutos hasta que el paciente esté sedado).

ACATISIA INDUCIDA POR NEUROLÉPTICOS

El tratamiento de elección para la acatisia que no está acompañada de
otros sin tomas extrapiramidales son los β bloqueantes, por ejemplo,
propranolol 10 a 30 mg 3 veces por día, nadolol 40 a 80 mg/día (en toma única)
o metoprolol 25 a 100 mg/ día (fraccionados). La respuesta al propranolol es
rápida (la máxima se alcanza en 2 a 5 días). A partir de los estudios realizados se
puede observar que los más eficaces son los más liposolubles, lo que sugeriría
que el efecto terapéutico es central, e indicaría que se podría utilizar cualquier
β bloqueante que sea liposoluble. No parece haber tolerancia durante el
tratamiento. A veces la acatisia responde a dosis bajas de benzodiazepinas (por
ejemplo, lorazepam 1 mg 3 veces por día o clonazepam 0,5 mg dos veces por
día). Si aparece respuesta a las benzodiazepinas, es rápida y con dosis bajas, por
lo cual, si no aparece, no tiene sentido seguir aumentando la dosis (ver Capítulo
4).

La buspirona también podría ser eficaz en esta indicación.

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN CON

HIPERACTIVIDAD
Los agonistas α2 habitualmente se encuentran entre las drogas de
segunda o ter cera línea para el tratamiento de esta patología, aunque se los
suele preferir cuando el paciente además presenta tics. Hubo reportes de
toxicidad severa cuando se combinó clonidina con metilfenidato. Hay datos
limitados de eficacia de la buspirona y del pindolol en el trastorno por déficit de
atención con hiperactividad.

EPILEPSIA
Por su importancia y por no ser una indicación psiquiátrica, no se
revisará acá la utilización de los fármacos mencionados en este capítulo en la
epilepsia.

312
 CAPÍTULO 5: ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO

Gabriela Jufe
INTRODUCCIÓN
Los primeros fármacos que se utilizaron para el tratamiento de los
episodios maníacos fueron los antipsicóticos típicos; en la actualidad se los
continúa utilizando y también se usan con frecuencia las benzodiazepinas; en
los episodios depresivos se utilizan los antidepresivos. Pero estos tres grupos de
drogas (ver capítulos correspondientes) no han demostrado eficacia para
estabilizar el ánimo de los pacientes bipolares en los tratamientos a largo plazo,
e incluso pueden empeorarlo. Para poder ser calificado de “estabilizador del
ánimo” un fármaco debe tener alguna eficacia para tratar las fases del trastorno
bipolar sin empeorar la estabilidad general del humor o el ciclado a lo largo del
tiempo. Esta capacidad no es un fenómeno “todo o nada”, ya que algunos de los
fármacos sí considerados como estabilizadores no son buenos antidepresivos.
Más que usar el término “estabilizador del ánimo", algunos autores argumentan
que lo que existen son fármacos que tratan alguna o varias de las fases del
trastorno bipolar, y de este modo un medicamento puede estar orientado
principalmente al polo maníaco y “tratar desde arriba” para disminuir los
síntomas de la manía y/o “estabilizar desde arriba” para prevenir recaídas y
recurrencias de la manía. De manera análoga, existen fármacos
predominantemente orientados al polo depresivo para tratar desde abajo” los
síntomas de la depresión bipolar y/o “estabilizar desde abajo” para prevenir
recaídas y recurrencias depresivas. El litio fue el primer estabilizador del ánimo,
y es considerado aún el tratamiento antimaníaco por excelencia. Pero no resulta
útil para tratar todos los casos de trastorno bipolar y/o no todos los pacientes
pueden tolerarlo, por lo cual fue evidenciándose la necesidad de incorporar
nuevos agentes terapéuticos al tratamiento de esta enfermedad. La
carbamazepina y el ácido valproico, dos fármacos antiepilépticos de primera
generación, vinieron inicialmente a suplir estas falencias, y luego se sumaron a
ellos algunos antiepilépticos de segunda generación como la oxcarbazepina, la
lamotrigina, la gabapentina y el topiramato. Paralelamente, muchos de los
fármacos englobados como estabilizadores del ánimo comienzan también a ser
utilizados en el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos, como trastornos
de ansiedad y de personalidad.

482
 Actualmente, los antipsicóticos atípicos han cobrado un papel
importante en el tratamiento del trastorno bipolar, y los antiepilépticos de
segunda generación han sido relegados a una segunda o tercera opción de
tratamiento.

LITIO
NbN: Interacciones enzimáticas. Li-EI.

El litio fue descubierto en 1817, y durante más de 150 años se lo utilizó

como tratamiento para múltiples enfermedades. Alrededor de 1860 se
comenzaron a utilizar las sales de litio para las manifestaciones de la gota o la
“diátesis del ácido úrico”, que incluían síntomas maníacos. En la década de 1940,
Cade redescubrió el litio y lo utilizó para disminuir la nefrotoxicidad del ácido
úrico en animales. Al encontrar que producía en ellos un efecto tranquilizador,
lo experimentó en humanos como sedante, y en 1949 reportó varias respuestas
favorables en un artículo que se tituló “Sales de litio en el tratamiento de la
excitación psicótica”. Con posterioridad a ese artículo, el siguiente trabajo
clínico con litio fue el tratamiento de seis casos de manía, publicado en 1951;
los autores de ese trabajo fueron los que remarcaron la importancia de medir
las litemias y propusieron el concepto de niveles plasmáticos terapéuticos.
Desde entonces, el litio ha sido el fármaco más estudiado para el tratamiento
del trastorno bipolar.

QUÍMICA
El litio es un ion monovalente; es el metal alcalino más liviano en la tabla
periódica (pertenece al grupo IA, junto con el sodio y el potasio), y es el
psicofármaco de estructura química más simple. Se desconoce su función
fisiológica en el organismo, en el que se encuentra presente en una
concentración de 10 a 40 µg/l (0,0014 a 0,0058 mmol/l). Dado que este ion tiene
una sola carga eléctrica (Li₊) las unidades de medición modernas (mmol/l) y las
antiguas (mEq/l) son equivalentes. En la Argentina el litio se comercializa solo
como carbonato. En otros países existen otras sales, pero como la sustancia
activa es el ion Li₊, todas las sales tienen la misma acción farmacológica.

MECANISMO DE ACCIÓN
Al igual que sucede con la mayoría de los psicofármacos, el mecanismo
de acción del litio sigue sin comprenderse completamente. Hay varios datos que
se han desentrañado y las teorías sobre el mecanismo de acción han ido
deslizándose del transporte de iones a la liberación presináptica de
483
neurotransmisores, a la regulación postsináptica de los receptores, a las
cascadas de transducción de señales, a la expresión genómica y los cambios
neuroplásticos neuronales. Pese a que no se ha podido establecer una
vinculación directa entre ninguna de las hipótesis y la eficacia del litio en el
tratamiento del trastorno bipolar, algunas de ellas son por el momento las más
estudiadas.

Acción del litio sobre sistemas de neurotransmisores

Sobre el sistema serotonérgico: el litio promueve la neurotransmisión
serotonérgica a través de distintas vías. Al inicio del tratamiento incrementa la
síntesis de serotonina (5-HT) al facilitar la recaptación de triptófano por parte
de los sinaptosomas, y en los tratamientos crónicos (luego de 2 o 3 semanas de
uso) aumenta la liberación de 5-HT desde las neuronas en la corteza parietal y
el hipocampo. Asimismo, el tratamiento a largo plazo con este ion provoca una
regulación cuesta abajo de los receptores 5-HT1 y 5-HT2.

Sobre el sistema noradrenérgico: aparentemente el litio incrementa la

tasa de síntesis de noradrenalina (NA) en diversas áreas del SNC, reduce la
excreción de este neurotransmisor en pacientes maníacos y aumenta la
excreción de metabolitos noradrenérgicos en pacientes deprimidos.

Sobre el sistema dopaminérgico: el litio parece bloquear la

supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos postsinápticos.

Hipótesis de la depleción de inositol

La estimulación de numerosos receptores (como los M1, M3, M5, D1, α1,
y 5-HT2C) produce la activación de una proteína Gq que activa, a su vez, a la
fosfolipasa C (FLC). La FLC degrada al fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) de las
membranas plasmáticas originando diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3),
que son segundos mensajeros. El DAG activa a la proteinkinasa C (PKC), y el IP3
se une a su receptor en el retículo endoplásmico para liberar calcio, que es otro
segundo mensajero. Cuando el IP3 termina su acción se hidroliza, en pasos
sucesivos, a IP2, IP y finalmente a inositol (I) a través de una enzima denominada
inositol monofosfatasa (IMPasa). El PIP2 de las membranas plasmáticas se
origina a partir de una molécula lipídica e inositol libre. La mayoría de las células
del organismo obtiene el inositol directa mente desde el plasma, pero no así las
neuronas, ya que el inositol no atraviesa la BHE. Por lo tanto, las neuronas deben
obtenerlo del ciclo antes mencionado en el que interviene la IMPasa, o
sintetizarlo de novo a partir de la glucosa-6-fosfato, un producto de la glucólisis
(esta vía también origina IP3, por lo que para la obtención de inositol libre debe
484
intervenir la IMPasa). El litio inhibe de manera no competitiva a la IMPasa,
impidiendo así la obtención de inositol libre y la regeneración del PIP2. Se
postuló entonces que cuando la velocidad de descarga de las neuronas es
anormalmente alta, las neuronas tratadas con litio se deplecionarían de PIP2 y
eso disminuiría las neurotransmisiones dependientes de ese segundo
mensajero. Actualmente se piensa que este modelo no es suficiente para
explicar los efectos del litio, y que lo que podría suceder es que esta depleción
de inositol de origen a una serie de cambios en cascada que lleven a una
modificación de la expresión genómica de las neuronas.

Modificación de la expresión genómica

La PKC (que, como ya se describió, es activada por el DAG) es un blanco
para el tratamiento crónico con litio. Esta enzima desempeña un papel
importante en la regulación de la excitabilidad neuronal, la liberación de
neurotransmisores y la expresión genómica. La exposición crónica al litio inhibe
a algunas de las isoenzimas de la PKC, y a través de esta vía el litio podría alterar
la expresión genómica, modificando la transcripción de factores moduladores
de genes específicos. Esta hipótesis se reforzó a partir del hallazgo de que el
ácido valproico también inhibe a la PKC, y se abrió una nueva vía de investigación
para los estabilizadores del ánimo. Tanto el litio como el ácido valproico inhiben
la expresión del principal sustrato de la PKC, una proteína llamada MARCKS
(sustrato miristoilado rico en alanina de la proteinkinasa C). El efecto del litio es
dependiente de la depleción de inositol, mientras que el del ácido valproico no
lo es, pero la depleción de inositol producida por el litio potencia, a su vez, el
efecto del ácido valproico sobre el MARCKS. La carbamazepina no tiene acción
sobre la expresión de ese sustrato. Otro dato a favor de que los estabilizadores
del ánimo utilizados en tratamientos prolongados modifican la expresión
genómica es que el litio y el ácido valproico, de manera dependiente de la
concentración y del tiempo, aumentan la fijación del factor de transcripción AP-
1 al ADN. Ambos fármacos también incrementan la expresión de varias
proteínas cuyos genes son regulados por AP-1. El tamoxifeno (que además de
bloquear los receptores estrogénicos es un inhibidor de la PKC) también
aumenta la actividad de fijación del factor de transcripción AP-1 al ADN, y en un
estudio piloto realizado con un pequeño número de pacientes demostró tener
eficacia antimaníaca.

Regulación de la vía del wnt y la glucógeno sintasa kinasa 3β

El litio también inhibe la actividad de la glucógeno sintasa kinasa 3β
(GSK-3β), que regula negativamente una vía en la cual la principal sustancia
485
involucrada es un péptido llamado wnt. La GSK-3β fosforila varias proteínas,
entre ellas las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAPs) como la tau y la
MAP-1B, que regulan el desarrollo de la red del citoesqueleto. La inhibición de
la GSK-3β mediada por el litio (y también por el ácido valproico, ver más
adelante) podría generar cambios en la neuroplasticidad de algunas zonas
cerebrales. Se piensa que este mecanismo puede estar relacionado con el efecto
teratogénico del litio en algunas especies. La GSK-3β está vinculada con la
regulación de los ritmos circadianos. Como estos ritmos están frecuentemente
alterados en el trastorno bipolar, la acción del litio sobre esta enzima resulta una
interesante área de investigación.

Inhibición de la adenililciclasa
El litio inhibe de manera aguda a la adenililciclasa en numerosos tejidos.
Si bien las concentraciones necesarias para producir este efecto en el cerebro
son más altas que las que se utilizan en la clínica, esta acción sí puede estar
relacionada con algunos efectos adversos periféricos (ver Efectos adversos).

Otros
El uso crónico de litio podría aumentar los niveles de N-acetil-aspartato
en el cerebro, y producir un efecto neuroprotector al reducir el estrés oxidativo
que se produce en el trastorno bipolar no tratado, específicamente mejorando
la función mitocondrial. El litio también parece incrementar la neurogénesis y
los factores neuroprotectores y en pacientes bipolares puede aumentar o
preservar la sustancia gris cortical, la integridad de la sustancia blanca y el
volumen hipocampal. Los efectos neuroprotectores del litio podrían deberse a
acciones neuroquímicas directas (facilitando la acción de proteínas
neuroprotectoras como BDNF y bcl-2 e inhibiendo la síntesis de proteínas
proapoptóticas) más que al efecto indirecto de la prevención de episodios
afectivos.

FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética del litio presenta una gran variación interindividual,
pero es relativamente estable en cada paciente.

Absorción: el litio se administra exclusivamente por vía oral, alcanzando

una biodisponibilidad del 100%. El pico plasmático aparece entre los 30 minutos
y las 2 horas en las formas de liberación inmediata y en 4 a 4,5 horas en las de
liberación retardada, y es importante tener presente este dato porque puede
coincidir con la aparición de efectos adversos transitorios (sobre todo con la

486
forma de liberación inmediata, ya que con la de liberación retardada el pico
plasmático no es tan alto).

El comienzo de acción es lento, con una latencia para el efecto máximo

de entre 7 y 14 días.

Distribución: es generalizada pero no uniforme. La difusión celular es

lenta (de mora 6 a 10 horas en llegar a un estado estacionario) y se necesitan 24
horas para que se equilibren las concentraciones en LCR y plasma (relación
40:100). El volumen de distribución es ligeramente superior al del agua corporal
total (0,7 a 0,91/ kg). Al ser un ion, el litio no se une a las proteínas plasmáticas.
Atraviesa con facilidad la placenta, llegando a presentar en la sangre del feto la
misma concentración que en la de la madre. La concentración intraeritrocitaria
es un 5 a un 40% de la plasmática, y se la ha propuesto como una medida
indirecta de la concentración en LCR.

Metabolismo: al ser un ion el litio no se metaboliza.

Excreción: se elimina por vía renal en un 95%, y el resto por materia

fecal, saliva y sudor. La T1/2 de distribución es de 4 a 6 horas, y la de eliminación
de 15 a 20 horas (pudiendo extenderse hasta 30 horas en los ancianos). El estado
de meseta plasmática se alcanza en 4 a 5 T1/2, lo cual equivale a unos 5 a 7 días
en los adultos jóvenes. La T1/2 del litio puede prolongarse con la duración del
tratamiento, llegando hasta las 58 horas luego de un año de uso. En el riñón el
litio se filtra por el glomérulo y luego se reabsorbe entre un 70 y un 80% en el
túbulo contorneado proximal, de manera competitiva con el sodio. El litio
también se reabsorbe, en menor medida, en el asa de Henle, pero, a diferencia
del sodio, no se reabsorbe en los túbulos distales. Por lo tanto, su excreción no
es facilitada por diuréticos que actúan sobre los túbulos distales, como las
tiazidas. El mecanismo de reabsorción competitivo con el sodio es de suma
importancia porque si disminuye la natremia (por cualquier mecanismo) se
producirá un aumento en la reabsorción tubular de litio, con el consiguiente
riesgo de toxicidad (ver Interacciones). El clearance renal de litio es un 20% del
clearance de creatinina. Luego de la administración de una dosis única de litio,
el organismo puede demorar entre 10 y 14 días en excretarlo completamente;
este dato adquiere importancia a la hora de entender la duración de los
síntomas tras una intoxicación con este ion.

487
DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS
El tratamiento con litio no debe guiarse por la dosis administrada sino
por el nivel plasmático del ion (litemia), ya que es este el que se correlaciona
con los efectos terapéuticos y con la toxicidad (el litio tiene un bajo índice
terapéutico). El dosaje puede reportarse tanto en mEq/l como en mmol/l, que
son equivalentes porque el litio es un catión monopolar. El método más
confiable para el dosaje es la espectrometría de absorción atómica, aunque el
método del electrodo de litio ion-selectivo puede dar resultados similares.
Debido a la curva que sigue la concentración plasmática a lo largo del tiempo
luego de la administración oral, los valores plasmáticos que están
estandarizados son los que corresponden a la sangre obtenida 12 horas (con un
rango de +/- 30 minutos) después de una toma, generalmente nocturna, y
previamente a la toma siguiente del medicamento. En cuanto a las litemias
eficaces. para la manía aguda se proponen valores de entre 1 y 1,2 mmol/l
(aunque varios estudios controlados mostraron que una litemia de 1 mmol/l es
un tratamiento efectivo para el 70 a 80% de los pacientes maníacos), y para la
profilaxis se suele tratar de alcanzar un nivel de entre 0,8 y 1 mmol/l (aunque
algunos autores mencionan valores a partir de 0,6 mmol/l). Si para un paciente
estas litemias generan demasiados efectos adversos, se puede intentar, para ese
caso particular, ver si se mantiene la eficacia con litemias menores. Si no es
posible, se le deberá cambiar el estabilizador del ánimo. Las dosis para lograr las
litemias terapéuticas son extremadamente variables, habiéndose reportado un
rango entre 300 y 3000 mg de carbonato de litio día, aunque, en general, se
alcanza la litemia terapéutica con dosis de entre 900 y 1800 mg/d.

Si se administra toda la dosis de litio en una única toma nocturna, los

niveles plasmáticos obtenidos a la mañana siguiente serán un 10 a un 20% más
altos que los que están estandarizados para tratamientos con dosis
fraccionadas.

El dosaje de litio se debe realizar recién cuando el fármaco ya alcanzó el

estado de meseta plasmática. Como el litio demora 4 a 5 T1/2 (alrededor de 5 a
7 días en los adultos jóvenes, más tiempo en los ancianos) en alcanzar ese
estado, ese es el tiempo que se debe dejar transcurrir antes de realizar una
litemia luego de que se llegó a una dosis estable al iniciar el tratamiento, y luego
de cada cambio de dosis.

Las litemias por encima de 1,5 mmol/l ya suelen ser tóxicas; si hay
sospechas de toxicidad, se debe suspender el litio y realizar inmediatamente un
dosaje. Será entonces necesario, para la evaluación del resultado, tener en
488
cuenta el tiempo transcurrido entre la última toma y el momento de la
extracción de sangre.

EFECTOS ADVERSOS
Hay órganos o sistemas particularmente sensibles a los efectos adversos
producidos por el litio. La vulnerabilidad de estos tejidos se podría deber no solo
a una acumulación preferencial del ion sino también a su acción sobre variados
sistemas de transporte, neurotransmisores y segundos mensajeros compartidos
por el cerebro y los órganos periféricos. El SNC es particularmente sensible a los
efectos adversos y la toxicidad. Hay estudios que reportaron que la distribución
del litio no es uniforme en las distintas áreas del cerebro, lo que daría como
resultado un mayor potencial de efectos en determinadas regiones.

Efectos adversos tempranos

Estos efectos adversos aparecen al inicio del tratamiento; a veces son
recurrentes y de corta duración (1 hora), porque aparecen solo durante el pico
plasmático. Si por el momento de aparición en relación a la toma del
medicamento se detecta que esto es lo que está sucediendo, se puede
fraccionar la dosis diaria en más tomas de menor cantidad para obtener picos
más bajos, o administrar toda la dosis a la noche, o, si es factible, cambiar a
preparados de liberación lenta.

Gastrointestinales

Las náuseas (con una incidencia del 50%), los vómitos (56%) y la diarrea
(20%) son, junto con el temblor, los efectos adversos más frecuentes en el inicio
de un tratamiento con litio. También puede aparecer dolor abdominal.
Habitualmente coinciden con el pico plasmático y podrían deberse a una
absorción rápida del ion. Para minimizarlos se intenta disminuir la dosis de litio
y/o la velocidad con la que se están realizando los aumentos. Las náuseas y los
vómitos pueden reducirse administrando el litio con las comidas, pasando a un
régimen de una sola toma diaria nocturna o a preparados de liberación lenta
(pero estos suelen producir más diarrea que los de liberación inmediata debido
a la absorción más distal). En algunos casos podrían ser útiles los antiácidos
(antagonistas H2). La diarrea puede ser persistente, y es posible utilizar
antidiarreicos, y/o realizar cambios en la dieta. Si se estaban utilizando
preparados de liberación lenta, es conveniente cambiar a los de liberación
inmediata. Si los efectos adversos gastrointestinales aparecen más tardíamente
en el tratamiento, se debe evaluar la posibilidad de una intoxicación (ver más
adelante). Otro efecto adverso gastrointestinal que puede aparecer es gusto
489
metálico, atribuible a cambios en la composición de la saliva. También pueden
producirse sed excesiva (con un 36% de incidencia), sequedad bucal,
ulceraciones en la mucosa (raras) e hipersalivación (poco frecuente).

Temblor y debilidad muscular

El temblor (que aparece hasta en un 70% de los pacientes) es de acción,

simétrico, fino y de alta frecuencia, se presenta principalmente en la parte distal
de los miembros superiores y puede asociarse con disminución de la
coordinación motora, nistagmus y debilidad muscular. Puede aparecer desde el
inicio del tratamiento o en cualquier momento, y también puede desvanecerse
y reaparecer posteriormente. Es más frecuente en el tratamiento combinado
con antidepresivos, antipsicóticos, ácido valproico y carbamazepina. El temblor
puede ser muy incómodo para algunos pacientes, y se puede mejorar
disminuyendo la dosis de litio, reduciendo la ingesta de cafeína (con cuidado, ya
que la suspensión brusca de la ingesta de café puede generar un aumento de la
litemia, ver Interacciones) o agregando un β bloqueante o una benzodiazepina.
No responde a los antiparkinsonianos, y empeora con el estrés, la fatiga y la
cafeína. El propranolol puede administrarse en una dosis de 10 a 20 mg 30
minutos antes de una actividad para la cual el temblor sea un problema, o de
manera fija comenzando con 10 a 20 mg 2 veces por día y aumentando hasta
llegar a una dosis eficaz. Para los pacientes que experimentan efectos adversos
centrales con el propranolol se puede intentar atenolol en una dosis diaria de
50 mg administrados en una sola toma, o 50 mg dos veces por día. También se
ha reportado eficacia para la primidona en dosis de 50 a 250 mg/día. Mientras
que el temblor asociado a litemias terapéuticas es común, este efecto adverso
puede empeorar o generalizarse a medida que la concentración plasmática del
litio aumenta y se acerca a niveles tóxicos. Un temblor marcado que interfiere
con la alimentación es una advertencia de que la litemia está acercándose a la
toxicidad. La debilidad muscular es transitoria y no requiere tratamiento. El
diagnóstico diferencial incluye alteraciones metabólicas, temblor esencial
benigno, enfermedad de Parkinson e intoxicación por litio.

Efectos adversos tardíos

Cardiovasculares

Aparecen en un 20 a un 30% de los pacientes, y habitualmente son

benignos.

490
Cambios en el ECG

Las alteraciones del ECG en general no tienen significación clínica, e

incluyen el aplanamiento y la posible inversión de la onda T. Tienen poca
correlación con la litemia; habitualmente son benignas y reversibles con la
suspensión del tratamiento, pero es importante descartar otras causas de
alteraciones de la onda T, como la hipokalemia. La cardiotoxicidad por litio es
más frecuente en personas sometidas a dieta hiposódica, que toman diuréticos
o inhibidores de la enzima convertidora, aquellas con alteraciones
hidroelectrolíticas o insuficiencia renal, y en ancianos. También aumenta el
riesgo la administración conjunta con carbamazepina o con otras drogas que
alteren la conducción cardíaca.

Arritmias

El litio deprime la actividad de marcapasos del nódulo sinusal, pudiendo

asociarse a una disminución en la frecuencia cardíaca, bloqueo cardíaco y
síncope (que son de rara aparición en pacientes sin enfermedad cardíaca
previa). También se han reportado, aunque muy raramente, arritmias
ventriculares. En la mayoría de los ca sos aparecieron en pacientes que recibían
concomitantemente antipsicóticos; como varias de estas drogas (tioridazina,
trifluperazina, pimozida) son bloqueantes de los canales de calcio, es posible
que la causa de las arritmias hayan sido los antipsicóticos o la asociación del litio
con ellos. También se las observó con mayor frecuencia en pacientes ancianos
y/o sometidos a dietas hiposódicas.

Edema

Puede aparecer durante el primer año de tratamiento, más

frecuentemente en las extremidades o en la cara. No parece estar relacionado
con cambios en el funcionamiento renal. A menudo resuelve espontáneamente;
si no, puede ser necesario realizar cambios en la ingesta de sodio o recurrir a
diuréticos. Ambas medidas pueden modificar la litemia, por lo que hay que ser
muy cauteloso al adoptarlas. El diurético más utilizado es la espironolactona, y
se debe controlar el nivel de litio y de electrolitos en plasma al utilizarlo.

Cognitivos y psicológicos
Estos efectos adversos están entre las principales causas de
incumplimiento con el tratamiento con litio, pese a lo cual no se los ha estudiado
suficientemente. Una posibilidad mencionada por algunos autores es que en
realidad no se trate de verdaderos efectos adversos del litio, sino de una
491
consecuencia de la desaparición de leves hipomanías con las que el paciente
estaba acostumbrado a vivir. En general, aparecen durante los primeros 6 a 8
meses de tratamiento y no suelen ser progresivos. Los pacientes se quejan de
alteraciones de la memoria, embotamiento afectivo y cognitivo, bradipsiquia,
despersonalización, disforia, falta de espontaneidad, enlentecimiento de las
reacciones, apatía y pérdida de creatividad. Puede ser útil disminuir la dosis o
cambiar a preparados de liberación lenta; a veces el paciente se acostumbra a
algunos de estos efectos, pero otras es necesario cambiar de estabilizador. Se
debe descartar la presencia de hipotiroidismo, depresión, hipercalcemia y otras
enfermedades.

Dermatológicos
Los trastornos dermatológicos parecen ser idiosincráticos más que
dependientes de la dosis.

Psoriasis

Se puede observar una exacerbación de una psoriasis preexistente o la

aparición de una psoriasis nueva en pacientes que no la tenían. Pueden obligar
al cambio de medicación, ya que suelen ser resistentes al tratamiento. El
antecedente de psoriasis no es una contraindicación absoluta para el litio, pero
si la enfermedad es severa quizás sea preferible utilizar otros estabilizadores del
ánimo.

Acné

También puede exacerbarse con el litio, y generalmente responde a los

tratamientos habituales. Si se utilizan tetraciclinas se debe estar alerta a las
interacciones. Si el acné es pustuloso, se recomienda suspender la
administración de litio

Otros

El efecto adverso dermatológico más común es la sequedad de la piel,

que se alivia con lociones tópicas. A veces, durante la primavera, puede aparecer
una foliculitis. También se puede presentar un rash eritematoso con importante
picazón, que el paciente suele referir como “alergia al litio”, pero que no se trata
de una verdadera alergia, sino de la irritación de los folículos pilosos debida a la
excreción del litio por el sudor. Habitualmente es suficiente con un tratamiento
sintomático y con antihistamínicos para el prurito. El litio se acumula en el
cabello, y en un 12 a 19% de los pacientes puede haber caída del pelo; si esto

492
sucede se debe descartar un hipotiroidismo. Hasta un 30% de los pacientes
describe pérdida de ondulación, cambios en la textura y/o en el color del cabello.
Se han reportado también cambios en la pigmentación de las uñas. Son
extremadamente raros los casos de dermatitis exfoliativa, pero los pacientes
que presenten este efecto adverso no deben volver a recibir litio.

Endocrinos y metabólicos
Sobre las hormonas tiroideas

El hipotiroidismo es el principal efecto adverso endocrinológico. Su

aparición es más frecuente entre los 6 y los 18 meses de tratamiento.
Aproximadamente el 30% de los pacientes medicados con litio experimenta un
aumento de TSH, pero es menos común que disminuya el nivel de hormonas
tiroideas, y la incidencia del hipotiroidismo clínico es de alrededor del 5%. Esto
sugiere que podría ser necesario que exista un compromiso previo para que este
se manifieste, y al respecto vale recordar que un 8% de la población femenina
general y un 3% de la masculina tiene un hipotiroidismo subclínico. Entre un 5%
y un 60% de los pacientes medicados con litio puede presentar bocio,
generalmente de tipo difuso, que aparece en los primeros 2 años de
tratamiento. El hipotiroidismo por litio es 5 veces más frecuente en mujeres,
particularmente si son cicladoras rápidas, mayores de 40 años y con
antecedentes familiares en primer grado de hipotiroidismo. Un mecanismo
generador de este efecto adverso es la inhibición de la adenililciclasa, que media
la acción de la TSH sobre la tiroides, pero también es posible que intervengan
otros. El litio se concentra en la tiroides (donde alcanza una concentración
cuatro veces superior a la plasmática), y allí interfiere con varios de los pasos de
producción de hormona tiroidea. Inhibe la captación de iodo y se piensa que
también altera la estructura de la tiroglobulina, interfiriendo con el acople de
los residuos de iodotirosina para formar iodotironinas. También inhibe la
secreción de hormona tiroidea, posiblemente debido a que interfiere con la
polimerización de la tubulina. Además influye sobre las acciones periféricas,
dado que disminuye la conversión de T4 en T3. El litio no parece inducir
fenómenos de autoinmunidad que lleven al hipotiroidismo, pero sí exacerbar la
autoinmunidad tiroidea preexistente estimulando la secreción de
inmunoglobulinas por los linfocitos. El hipotiroidismo previo no es una
contraindicación para el uso de litio, y el inducido por el medicamento suele
revertir al discontinuarlo. Durante el tratamiento con litio se deben realizar
pruebas de función tiroidea cada 6 meses (ver Forma de uso). Se discute si se
debe tratar el aumento de TSH cuando no hubo un descenso de hormonas

493
tiroideas. Un enfoque propone que con un nivel de TSH > 10 mU/l hay un riesgo
alto de progresar hacia un hipotiroidismo clínico y entonces conviene
administrar hormona tiroidea aunque no haya síntomas, y que si la TSH está
entre 5 y 10 mU/l es recomendable un seguimiento cercano (al mes y luego cada
3 meses), o incluso hacer la prueba de administrar hormona tiroidea. Si bien se
preconiza que la administración de dosis de T, suficientes como para disminuir
la TSH a un nivel menor pueden ser útiles para ayudar a disminuir la velocidad
de ciclado, es necesario sopesar las desventajas de esta conducta, ya que se
discute si puede acelerar la pérdida ósea. Para el tratamiento del hipotiroidismo
por litio se utiliza preferentemente T4 porque se sugiere que para los pacientes
bipolares esta hormona es más eficaz que la T3. Por otra parte, la interrupción
del tratamiento con litio ha sido asociada en algunos casos con la aparición de
hipertiroidismo (escape glandular tras la supresión).

Hiperparatiroidismo

En un 10 a un 50% de los pacientes que realizan tratamiento prolongado

con litio puede aparecer hiperparatiroidismo con hipercalcemia, que puede
predisponer a litiasis renal, nefrocalcinosis, osteopenia u osteoporosis,
hipertensión, alteraciones en la conducción cardíaca y también a síntomas
neuropsiquiátricos. La incidencia es mayor en las mujeres y aumenta con la
edad. Se han reportado algunos casos de hiperplasia y de adenoma de las
paratiroides. Si la hipercalcemia es leve (<2,75 mmol/l) no es necesario retirar el
litio, pero cuando hay manifestaciones clínicas, sí, y luego controlar que los
niveles de calcio y de parathormona se normalicen (lo que puede demorar unas
semanas). Si no se produce esta normalización, hay que investigar otras causas
de hipercalcemia, ya que es una alteración metabólica bastante frecuente.

Sobre las hormonas sexuales

Hasta en un 15% de las mujeres medicadas con litio se pueden producir

irregularidades en el ciclo menstrual

Sobre el peso y el metabolismo

El aumento de peso es un problema que aparece muy frecuentemente

en los pacientes tratados con litio. En los ensayos controlados la incidencia de
aumento de peso significativo (> 5%) llegó hasta el 62%, pero lo que se ve en la
práctica cotidiana es aún mayor. Esta discrepancia puede deberse a una mayor
comorbilidad, al uso concomitante de otros psicofármacos y a que los períodos
de seguimiento en el consultorio son más largos que en los estudios. El aumento
494
de peso a menudo es dosis dependiente, y es la segunda causa de
incumplimiento con el tratamiento. Parece ser más habitual en los pacientes
que ya tenían sobrepeso (recordemos que el sobrepeso es muy frecuente en
pacientes con trastornos mentales, y que un 30 a un 50% de los pacientes
bipolares se encuentran en el rango de obesidad), en las mujeres y en los que
reciben polifarmacia. Podría deberse a un aumento del apetito por acción
directa sobre el hipotálamo, al efecto del litio sobre los hidratos de carbono y al
edema. Se debe indicar una dieta hipocalórica, ser prudente en el consumo de
bebidas azucaradas debido a la polidipsia inducida por la poliuria, y se debe
descartar la aparición de un hipotiroidismo.

El litio tiene un efecto similar al de la insulina (provocando una

hipoglucemia relativa que conduce a un aumento de la ingesta y del peso
corporal), por lo cual en pacientes diabéticos hay que monitorear la respuesta a
la insulina y ajustar la dosis. Algunos autores proponen que en realidad este
efecto sería una consecuencia del aumento de peso y del síndrome metabólico
ocasionados por el tratamiento con litio.

Sobre el SNC
Los efectos adversos neurológicos del litio forman una continuidad con
la neurotoxicidad por este medicamento. Los leves incluyen temblor, fatiga y
debilidad muscular (ya descritos). Entre los moderados se encuentran las
fasciculaciones, el temblor grosero de las manos, la ataxia, el discurso
empastado y la posibilidad de producir síntomas extrapiramidales o empeorar
los generados por los antipsicóticos o la enfermedad de Parkinson. Se han
reportado casos de disquinesia tardía en pacientes medicados con litio que no
habían tomado antipsicóticos en los 6 meses previos. En presencia de efectos
adversos neurológicos moderados se debe descartar toxicidad midiendo la
litemia, se deben buscar otras causas posibles para los síntomas y se puede
disminuir la dosis del litio para determinar si realmente estaban relacionados
con este medicamento. El litio puede producir frecuentemente cambios en el
EEG, y raramente disminuir el umbral para las convulsiones. Aunque en algunos
pacientes con epilepsia parcial compleja se reportó empeoramiento, en otros
casos hubo mejoría conductual sin empeoramiento del patrón de convulsiones.
En muy escasas ocasiones puede producir hipertensión endocraneana benigna
(pseudotumor cerebral) que se presenta con cefalea, visión borrosa y edema de
papila y que se podría deber a una inhibición de la reabsorción del LCR. Se ha
reportado raramente la aparición de sonambulismo. Otro efecto adverso raro
es la aparición de un cuadro similar a la miastenia gravis. Los pacientes con

495
alteraciones cerebrales tienen más riesgo de sufrir efectos adversos
neurológicos por litio.

Renales
Poliuria y diabetes insípida nefrogénica

El efecto adverso renal más frecuente es la poliuria (observable en un

15 a un 70% de los pacientes), que habitualmente es leve, dependiente de la
dosis y sin consecuencias clínicas. Se origina en la incapacidad del riñón de
responder a la hormona antidiurética (HAD) por varias causas. Se piensa que el
litio interfiere con la unión de la HAD a su receptor, que inhibe a nivel de la
proteína G a la adenililciclasa acoplada a este receptor, y que disminuye la
expresión de la acuaporina-2, que es una proteína ubicada en las células
tubulares renales involucrada en la reabsorción de agua desde el filtrado
glomerular. Cuando la diuresis supera los 3 litros por día se diagnostica diabetes
insípida nefrogénica, que se ve en un 10% de los pacientes que han tomado litio
durante por lo menos 15 años (el riesgo de diabetes insípida nefrogénica se
correlaciona con la duración del tratamiento). Actualmente el litio es la principal
causa de diabetes insípida nefrogénica. El aumento de la diuresis trae como
consecuencia sed, polidipsia y nocturia, que interfiere con el sueño. El comienzo
agudo de la nocturia es una importante señal que sugiere este diagnóstico. Para
frenar la poliuria no se debe restringir la ingesta de líquidos porque si el paciente
no se hidrata correctamente puede producirse una deshidratación
hipernatrémica; la deshidratación, a su vez, promueve retención de litio y
comienza un círculo vicioso de intoxicación por litio y deterioro renal. La poliuria
generalmente revierte al suspender el tratamiento. Pero unos pocos pacientes
parecen seguir con problemas para concentrar la orina durante algunos meses
luego de la interrupción, lo que sugiere la existencia de un daño renal
estructural. En el manejo de la poliuria el primer paso es intentar disminuir la
dosis, o administrarla toda en una sola toma nocturna ya que aparentemente la
administración del litio en una única toma nocturna puede disminuir los efectos
de este ion sobre los riñones (ver Forma de uso). A veces, el tratamiento de este
efecto adverso puede requerir la incorporación de diuréticos tiazídicos
(hidroclorotiazida) o de amilorida (ahorrador de potasio). El litio ingresa a la
célula del túbulo colector mediante el mecanismo de contratransporte Na/K; la
amilorida, al inhibir este contratransporte impide el ingreso del litio a la célula,
y ha demostrado ser un tratamiento efectivo para este efecto adverso sin tener
mayor impacto sobre la litemia o sobre la kalemia. Se comienza con una dosis
de 5 mg dos veces por día, que si no fueran suficientes se pueden aumentar a

496
10 mg dos veces por día. Con el uso de amilorida no es necesario realizar
modificaciones en el sodio de la dieta, pero es prudente monitorear
semanalmente la litemia y la natremia durante varias semanas luego de haber
agregado el diurético para estar seguro de que no hubo modificaciones. La
hidroclorotiazida (50 mg/día) se utiliza si no se tolera la amilorida, pero tiene el
inconveniente de aumentar la litemia y disminuir la kalemia. Si la amilorida se
tolera bien pero no hay una buena respuesta, se le puede agregar
hidroclorotiazida (se mantienen los riesgos que implica esta droga). Los
diuréticos tiazídicos aumentan la litemia en un 30 a un 50% porque incrementan
la eliminación de sodio, por lo que hay que reducir al 50% la dosis de litio 5 días
antes de comenzar con la tiazida. Otra posibilidad terapéutica es la
desmopresina 0,1 mg en spray nasal o en comprimidos de 0,2 mg. Los
preparados de litio de liberación lenta pueden producir menos alteraciones en
la concentración de la orina.

Síndrome nefrótico

Se han reportado algunos pocos casos de síndrome nefrótico asociado

al tratamiento con litio, que en general revirtieron al suspender el fármaco, pero
que algunas veces requirieron el agregado de corticosteroides. La mayoría de
los casos se trató de enfermedad de cambios mínimos, aunque también se han
reportado casos de glomerulopatía focal y segmentaria. A los pacientes que
desarrollaron un síndrome nefrótico no se les debe volver a administrar litio.

Nefritis intersticial crónica y alteración de la función renal

De manera infrecuente, cuando se comienza el tratamiento con litio

puede aparecer un aumento agudo de la creatininemia, habitualmente
acompañado por análisis de orina normales. La mayoría de estos pacientes
presenta una nefritis intersticial, y, en general, no se requiere la realización de
una biopsia renal para el diagnóstico. Como pauta, cuando durante el
tratamiento con litio aparece un aumento significativo de la creatininemia, se
debe suspender el litio y realizar un clearance de creatinina (los pacientes con
nefritis intersticial tendrán una marcada disminución del clearance). Cuando
estas alteraciones son detectadas precozmente son reversibles con la
discontinuación permanente del litio.

Un 15 a 20% de los pacientes puede desarrollar, en el tratamiento a

largo plazo (más de 10 años) con litio, la producción de fibrosis intersticial
inespecífica asociada

497
 con una disminución gradual del filtrado glomerular y aumento en la
concentración sérica de creatinina. Estudios posteriores sugirieron que ello no
ocurriría en pacientes sin patología renal previa. En general la insuficiencia renal
es de una intensidad leve a moderada. Actualmente se estima que un 0,5 a 1%
de los pacientes tratados crónicamente con litio pueden desarrollar enfermedad
renal crónica.

Por lo tanto, como las enfermedades renales no son raras, este dato
debe ser tenido en cuenta y el litio debe utilizarse con precaución en pacientes
con patología renal. El litio raramente produce insuficiencia renal en pacientes
que se mantienen en litemias terapéuticas. Un rango de litemia entre 0,6 - 0,8
mmol/l no se asociaría con enfermedad renal crónica. Los factores de riesgo
para la producción de enfermedad renal asociada al litio serían: tratamiento
crónico (más de 10 años), mujeres, edad mayor de 50 años, altas dosis
acumuladas, hipertensión, diabetes mellitus, trata miento concomitante con
drogas nefrotóxicas (diuréticos, AINEs), historia previa de toxicidad renal por
litio, diabetes insípida nefrogénica secundaria al tratamiento con litio,
hiperparatiroidismo, hiperuricemia. Otro punto en discusión es si el trastorno
bipolar y el tratamiento con otros estabilizadores aumentarían per se el riesgo
de enfermedad renal crónica por la asociación entre trastorno bipolar y
enfermedad cardiovascular, hipertensión y diabetes, entidades que potencian
el daño renal.

Hematológicos
Es frecuente la aparición de leucocitosis, con neutrofilia y linfopenia,
que es benigna y revierte con la suspensión del tratamiento. El aumento de
glóbulos blancos raramente supera los 15.000/mm3; es importante recordar
este efecto adverso para evitar estudios innecesarios ante la aparición de una
leucocitosis aislada. Se ha reportado la aparición de anemia aplásica,
agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia y trombocitosis.

Otros efectos adversos

Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (sin traducción clínica).
También puede aparecer visión borrosa relacionada con los picos plasmáticos, y
raramente poliartritis. Se han reportado casos de sonambulismo. Con respecto
a la función sexual, se han informado alteraciones hasta en un 10% de los
pacientes (principalmente disminución de la libido, disfunción eréctil, priapismo
y disminución de la motilidad espermática). En algunas series de casos se ha
reportado hipermagnesemia en 30% de pacientes.

498
INTERACCIONES
Farmacodinámicas
1. Con antipsicóticos: se han descrito casos de encefalopatía
severa en pacientes medicados con altas dosis de antipsicóticos,
y, en algunos casos, dosis altas de litio. En muchos casos el
cuadro era indistinguible del síndrome neuroléptico maligno o
de una intoxicación por litio. Se duda de si los casos descritos
representan entonces toxicidad por alguno de los fármacos o se
produjeron por la interacción. Una interacción clara es el hecho
de que los antipsicóticos, por su efecto antiemético, pueden
enmascarar las náuseas y los vómitos que son los primeros
síntomas de toxicidad por litio. Por las dudas, en el uso
combinado, no se debe aumentar conjunta y rápidamente la
dosis de ambos fármacos debido al riesgo de neurotoxicidad. En
la asociación con clozapina se ha descrito un aumento del riesgo
de agranulocitosis, de convulsiones, de síndrome neuroléptico
maligno y de cetoacidosis diabética. La asociación de litio con
quetiapina puede conducir a una potenciación de la
somnolencia, y con la ziprasidona, a un aumento del temblor.
2. Con alcohol, otros depresores del SNC y antihipertensivos:
pueden aparecer sedación o estados confusionales. Con alcohol
puede empeorar el temblor y generar agitación en el
alcoholismo crónico.
3. Con antidepresivos: en algunos pacientes el litio puede
potenciar el efecto antidepresivo, y en asociación con
antidepresivos que aumentan la disponibilidad de serotonina se
debe tener siempre presente el riesgo de que se produzca un
síndrome serotonérgico. En la administración conjunta con ISRS
es frecuente la aparición de temblor, y la neurotoxicidad puede
progresar hasta ataxia, confusión o síndrome serotonérgico.
Para la asociación de litio con ATC se han descrito algunos casos
de aumento de la probabilidad de convulsiones, temblor y
quizás toxicidad cardíaca. Sin embargo, esta asociación es
generalmente bien tolerada y es una buena estrategia para el
tratamiento de la depresión refractaria. Evitar la asociación con
tranilcipromina (IMAO) por riesgo de hipertermia maligna.
4. Con otros estabilizadores del humor: se pueden potenciar el
efecto antimaníaco y el estabilizador del ánimo. Pero también,
499
 aunque no frecuentemente, pueden potenciarse los efectos
neurotóxicos. Con ácido valproico se puede producir un
aumento del temblor; con carbamazepina se puede
incrementar de reducir la función tiroidea y de disfunción del
nódulo sinusal.
5. Con α-metildopa: se puede producir un aumento en la litemia o
toxicidad por litio sin que aumenten los niveles. Es una
combinación que se debe evitar.
6. Con clonidina: el litio podría reducir el efecto hipotensor de la
clonidina.
7. Con bloqueantes de los canales de calcio: se ha reportado la
aparición de neurotoxicidad, parkinsonismo y enlentecimiento
de la conducción cardíaca en la asociación con verapamilo y
diltiazem (esta interacción no se aplica a las dihidropiridinas,
como nifedipina y felodipina).
8. Con inhibidores de la enzima convertidora: se puede potenciar
la cardiotoxicidad por litio.
9. Con cafeína: puede aumentar el temblor (ver Efectos adversos).
10. Con triptófano: aumenta la litemia y la eficacia o la toxicidad del
litio, y puede aparecer un síndrome serotonérgico.
11. Con triptanos (sumatriptán, naratriptán y zolmitriptán): se debe
estar alerta al aumento de los efectos serotonérgicos.
12. Con amiodarona: se puede potenciar el hipotiroidismo.
13. Con quinidina y digoxina: se puede potenciar la alteración de la
conducción cardíaca a nivel del nódulo sinusal.
14. Con bloqueantes neuromusculares: se potencia el bloqueo
neuromuscular.
15. Con benzodiazepinas: al combinar litio con clonazepam parece
haber un aumento de la aparición de disfunción sexual
(reportada hasta en un 49% de los casos).
16. Con zidovudina: revierte la neutropenia asociada a zidovudina.
17. Si se va a utilizar terapia electroconvulsiva, el litio debe
suspenderse 48 horas antes para disminuir el riesgo de
aparición de un síndrome confusional.

Farmacocinéticas
1. Drogas que aumentan el nivel plasmático de litio:
• Diuréticos: tiazidas (al aumentar la reabsorción tubular de litio
pueden aumentar la litemia en un 30 a un 50%, por lo que hay
500
 que disminuir la dosis de litio en un 50% cuando se utilizan 50
mg/día de hidroclorotiazida), ácido etacrínico, espironolactona,
triamtireno, amilorida. El aumento de la litemia se produce por
una disminución de la carga filtrada de sodio, y una mayor
reabsorción de agua y sales secundaria a la pérdida de líquido.
La furosemida causa menos retención de litio porque actúa a
nivel más proximal que las tiazidas, en el asa de Henle, y
bloquea también la reabsorción de litio.
• Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): indometacina,
ibuprofeno, ketorolac, ácido mefenámico, diclofenac,
naproxeno, piroxicam, fenilbutazona, celecoxib, rofecoxib y
sulindac producen un aumento en la litemia al inhibir la síntesis
de PGE, y PGI, renales, que parecen modular la eliminación
renal de litio al disminuir la filtración glomerular. Al estar
desprovista de este efecto, la aspirina sería el AINE de elección
para los pacientes que toman litio.
• Antibióticos:
✓Con tetraciclinas, ampicilina, espectinomicina y
levofloxacina se han reportado intoxicaciones con litio
debido a la disminución de la eliminación renal. Si se lo
utiliza en asociación con algunos de estos fármacos, se
deben monitorear las litemias, el ionograma y la
creatininemia.
✓Con trimetoprima/sulfametoxazol: se ha reportado un
caso de toxicidad por litio unos días después de
comenzar el tratamiento con el antimicrobiano.
✓Con metronidazol: se ha reportado severa toxicidad
renal cuando se lo asoció con litio.
• Inhibidores de la enzima convertidora: hubo estudios que
encontraron un aumento en los niveles plasmáticos de litio
(aumento promedio de un 36%) en pacientes medicados con
alguna de estas drogas (enalapril, captopril, lisinopril). Estos
fármacos producen retención de litio debido a depleción de
sodio. Se observó que el aumento de la litemia se
correlacionaba con la edad del paciente, por lo que los autores
sugirieron que los ancianos no deberían ser medicados con
estas asociaciones, o reducir la dosis y monitorear de cerca los
niveles de litio.

501
 • β bloqueantes: si bien mejoran el temblor inducido por litio,
estos fármacos disminuyen la tasa de filtración glomerular y se
los ha asociado con una disminución del 19% en el clearance de
litio.
• Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
(candesartán, losartán, valsartán): reportes de toxicidad por
litio debida, probablemente, a una disminución de los niveles
de aldosterona.
• Antidepresivos: en la asociación con fluoxetina se reportó
aumento de los niveles plasmáticos y/o de la toxicidad por litio.
• Triptófano: aumenta los niveles plasmáticos y la eficacia y/o
toxicidad por litio.

2. Drogas que disminuyen el nivel plasmático de litio:

• Diuréticos: la acetazolamida y los diuréticos osmóticos
disminuyen la reabsorción tubular de litio.
• Metilxantinas (cafeína, teofilina, aminofilina): aumentan la
excreción renal de litio con una reducción de la litemia del 20%.
La suspensión brusca de la ingesta de café (por ejemplo, por una
internación, o para aliviar el temblor) puede generar un
aumento de la litemia.
• Laxantes de volumen: si se los ingiere conjuntamente, pueden
disminuir la absorción intestinal de litio.
• Alcalinizantes de la orina: pueden aumentar la eliminación renal
de litio.
• Cloruro de sodio (sal): el aumento en la ingesta de sal provoca
disminución de la litemia; la disminución de la cantidad de sal
consumida ocasiona aumento de la litemia.

3. El litio disminuye el nivel plasmático de:

• Clorpromazina: al asociar estos fármacos el nivel plasmático del
antipsicótico puede disminuir hasta en un 40%.

INTOXICACIÓN AGUDA
El litio tiene un bajo índice terapéutico, y la intoxicación puede ser letal.
El principal medio de detección es la clínica; la litemia es secundaria y
confirmatoria. Por lo tanto, si se sospecha que un paciente está intoxicado con
litio, se debe disminuir o suspender la medicación sin esperar a tener el

502
resultado de la litemia. El objetivo del tratamiento de la intoxicación con litio es
remover el ion del organismo lo más rápidamente posible. Si la sobreingesta fue
intencional, conviene investigar que otros fármacos se pueden haber ingerido.
Si el paciente está estuporoso o en coma, es prioritario proteger la vía aérea y
dar apoyo cardiorrespiratorio. Cuando han transcurrido menos de 4 horas de la
sobreingesta, se puede inducir el vómito si el paciente está lúcido, o hacer
lavado gástrico si está comatoso. Como los niveles de litio suelen ser altos en las
secreciones gástricas, la aspiración gástrica continua puede ayudar a aumentar
la eliminación.

Intoxicación leve: la clínica puede manifestar alteraciones

gastrointestinales, una leve ataxia, disartria y falta de coordinación motora. Los
niveles plasmáticos habitualmente se encuentran entre 1,2 y 1,5 mmol/l. Se
debe suspender el fármaco hasta que la litemia regrese a su valor normal, y si
no hubo un exceso de dosis hay que estudiar la función renal (análisis de orina
y un clearance de creatinina) e investigar si intervinieron otros factores que
pudieran afectar la litemia (como interacciones con otras drogas o cualquier
causa de pérdida de sodio).

Intoxicación moderada a severa: en la clínica ya se evidencian discurso

empasta do, temblor generalizado y grosero, confusión mental y ataxia
marcada. Habitual mente coincide con litemias de 1,5 a 2,5 mmol/l. Es
conveniente internar al paciente; de esta manera se pueden controlar
adecuadamente los niveles plasmáticos de Na y litio varias veces por día y
observar el descenso de la litemia. En los pacientes que no tengan insuficiencia
cardíaca o renal se puede administrar solución salina isotónica por infusión
intravenosa continua a un ritmo de 150 a 200 ml/hora.

Intoxicación severa: se manifiesta por signos clínicos de gravedad y/o

por una litemia mayor o igual a 2,5 mmol/l, y es una emergencia médica, ya que
puede ser mortal. La severidad y la reversibilidad del cuadro están relacionadas
tanto con el nivel plasmático de litio como con la duración de la exposición al
ion, por lo que es necesario el tratamiento rápido, aun cuando el paciente
parezca estar clínicamente bien. En realidad, por la lentitud del litio para difundir
a través de los tejidos, la sintomatología puede tardar en aparecer, y al comienzo
de la intoxicación los síntomas pueden ser leves y darle al médico una falsa
tranquilidad pese a la litemia alta. Los signos y síntomas de toxicidad severa
incluyen, además de los descritos para los niveles anteriores, insuficiencia renal,
irritabilidad neuromuscular o flaccidez, coreoatetosis, convulsiones, estupor y
coma. La intoxicación por litio puede provocar secuelas neurológicas
503
irreversibles, como trastornos permanentes de la memoria anterógrada y ataxia
cerebelosa. El tratamiento consiste en el soporte de las funciones vitales y en la
eliminación del litio lo más rápidamente posible. Si se trató de una sobredosis y
transcurrieron menos de 4 horas desde la ingesta, se puede inducir el vómito si
el paciente está conciente, o realizar un lavado gástrico si el paciente está
comatoso. Si los signos de intoxicación son leves, se recurre a las medidas ya
descritas y se administra solución salina a una velocidad de 150 a 200 ml/hora.
Si los signos de intoxicación son severos, o hay disminución de la excreción de
orina o insuficiencia renal, se indica diálisis. Si la litemia es mayor de 4 mmol/l y
no responde rápidamente a la administración de solución salina 250 ml/ hora,
independientemente de la sintomatología del paciente se indica diálisis. La más
efectiva es la hemodiálisis, pero en caso de no disponer de ella se puede realizar
diálisis peritoneal. Luego de la diálisis el litio debe volver a equilibrarse a través
de los tejidos, lo que hace necesario monitorear cuidadosamente la litemia para
detectar si se produce un rebote en la concentración plasmática del ion por el
paso continuo del interior al exterior celular, a favor del gradiente. Un punto
final posible es una litemia máxima de 1 mmol/l al cabo de 6 horas. Debido a la
lentitud del litio para cruzar la BHE la mejoría neurológica puede aparecer varios
días después de que disminuyó la litemia. Los diagnósticos diferenciales a
realizar incluyen el síndrome neuroléptico maligno, el síndrome serotonérgico,
la hipoglucemia, las infecciones del SNC, el traumatismo de cráneo, el ACV, la
intoxicación por anticolinérgicos y cocaína, el status epiléptico, el coma
mixedematoso y la tirotoxicosis. Se ha descrito un síndrome denominado SILENT
(por las siglas en inglés: síndrome de toxicidad irreversible efectuado por el litio)
que puede presentar síntomas extrapiramidales, demencia, miopatías,
nistagmus y ceguera.

INTOXICACIÓN CRÓNICA
En pacientes en tratamiento crónico con litio pueden aparecer síntomas
de intoxicación relacionados con la disfunción renal asociada al tratamiento, o
con alguna causa que ocasione depleción de volumen (lugares de clima cálido
que favorezcan la deshidratación), o con consumo de medicamentos que
aumentan la litemia (como AINEs o antihipertensivos tipo inhibidores de la ECA).
A diferencia de la intoxicación aguda, aquí los síntomas neurológicos aparecen
más tempranamente, y se superponen con los efectos adversos del litio.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Debe informarse al paciente cuáles son los primeros signos y síntomas
de toxicidad, para que consulte de inmediato.
504
 Se le debe dar una lista de los medicamentos que aumentan la litemia,
para que consulte con el psiquiatra si estos le son indicados por otro profesional.

Se le debe informar acerca de las condiciones en que puede generarse

una intoxicación por litio sin haber modificado la dosis por una mayor retención
del fármaco al aumentar la pérdida de sodio: diarrea, vómitos, transpiración
importante, dieta hiposódica.

Si el paciente es diabético tratado con insulina, se le debe advertir que

controle su glucemia más estrechamente y ajuste a ella la dosis de insulina.

Los pacientes con enfermedad del nódulo sinusal solo deben tratarse
con litio si tienen colocado un marcapasos.

Las contraindicaciones relativas para el uso de litio son las formas graves
de psoriasis, la leucemia y la miastenia gravis.

El litio está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal aguda o

crónica, debilidad severa, daño cerebral, enfermedad cardiovascular severa o
hipersensibilidad al fármaco.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
En estudios abiertos y controlados se ha observado que, incluso luego
de años de estabilidad con litio, hay un riesgo importante de aparición de nuevos
episodios de manía o de depresión al suspender el ion. Luego de la
discontinuación abrupta existe un riesgo temprano de recurrencia; más del 50%
de las recurrencias maníacas aparecen durante los primeros tres meses, y las
depresivas son un poco más tardías. En realidad, los datos sugieren que luego
de la suspensión abrupta del litio existe un efecto rebote, por lo que se considera
prudente retirar el litio a una velocidad que no supere los 300 mg por mes
(excepto que los efectos adversos planteen la necesidad de un retiro más
rápido). Un tema preocupante es la posibilidad (por el momento no confirmada,
y que sigue en estudio) de que el retiro del litio cause una falta de respuesta
posterior si se reinicia el tratamiento con ese fármaco. Aparentemente, cada vez
que el litio es suspendido se pueden reducir las chances de respuesta del
paciente quizás tanto con en un 10%. Por lo tanto, desde el punto de vista
psicoeducacional y de acuerdo con la posibilidad de empeoramiento
mencionada, se debería enseñar al paciente que tomar litio - dejarlo - tomarlo -
dejarlo podría disminuir la respuesta al ion y empeorar la evolución a largo
plazo. En el caso de las mujeres que suspenden el litio durante el embarazo, no

505
hay estudios que afirmen que no haya respuesta al reintroducir el ion luego de
finalizada la gestación.

FORMA DE USO
Antes de iniciar un tratamiento con litio, se debe realizar un examen
físico y análisis de laboratorio que incluyan un hemograma completo (o al menos
recuento de glóbulos blancos), dosaje de T. y TSH, calcemia, electrolitos y una
creatininemia (el clearance de creatinina solo es necesario si se sospecha
enfermedad renal). También debe descartarse el embarazo en mujeres en edad
fértil. Si el paciente tiene antecedentes de trastornos cardíacos o es mayor de
40 años (algunos autores proponen 50 años) debe realizarse también un ECG.
No es necesario esperar a tener los resultados de las pruebas de función tiroidea
para empezar a administrar el litio; estos valores servirán como punto de
referencia si durante el tratamiento apareciera un hipotiroidismo, y además, en
el caso de que se detectara un hipotiroidismo de base (que no es una
contraindicación para la administración de litio) se lo puede tratar una vez que
se comenzó la terapia con el ion. Antes de comenzar el tratamiento también
conviene advertirle al paciente que se tardará un tiempo en alcanzar la dosis
eficaz y que el efecto beneficioso no será inmediato (para la manía aguda el litio
tiene una latencia de inicio de efecto de 10 a 14 días, y la mejoría completa
puede demorar 4 semanas o más). Se le debe explicar que no debe tomar
comprimidos según necesidad ya que esto no aumentará el efecto buscado y sí
generará toxicidad, y también se lo debe poner al tanto de todas las
precauciones para el uso seguro del litio (ver Precauciones y
contraindicaciones). Dado que el litio puede provocar aumento de peso, se
recomienda pesar al paciente antes del inicio del tratamiento para saber si ya
tiene sobrepeso o si es obeso, y luego controlar el IMC corporal periódicamente
(junto con los controles de laboratorio y litemia).

Existen varios métodos para calcular la dosis de litio que será necesaria
a partir de la litemia lograda luego de una dosis inicial, pero una de las maneras
posibles de iniciar un tratamiento es con 300 mg dos veces por día (algunos
autores pro ponen 3 veces por día), y luego de transcurridas 5 T1/2 (o sea 5 a 7
días en un adulto joven) realizar la primera litemia (ver Dosaje de niveles
plasmáticos). A partir del valor obtenido se puede calcular de manera bastante
proporcional la dosis que será necesaria para alcanzar la litemia deseada. Luego
de cada modificación de dosis deberá efectuarse un nuevo dosaje, dejando
transcurrir siempre un intervalo de 5 T1/2 con una dosis estable antes de
realizarlo. Junto con cada litemia se puede medir la creatininemia. Una vez

506
ubicada la dosis, para facilitar el cumplimiento se intentará administrarla
repartida en dos tomas diarias. Solo se justifica una administración en más
tomas si el paciente presenta efectos adversos en el momento del pico
plasmático. En realidad, una vez que se alcanzó la litemia deseada y los valores
son estables, se debe intentar la administración en una sola toma nocturna, ya
que así se favorece el cumplimiento y disminuyen los efectos adversos. Los
pacientes que usan este esquema presentan menos poliuria y menos
alteraciones estructurales renales (parecería que los riñones pueden tolerar
niveles mayores alcanzados en tomas únicas, y se benefician con los descensos
interdosis). Si se utiliza la administración en una única toma nocturna, se debe
recordar que los valores estandarizados para las litemias son para la
administración fraccionada, y que la administración en toma única originará
resultados entre un 10 y un 20% (quizás hasta un 30%) más altos.

Luego de que el paciente se haya estabilizado podría repetirse la litemia

cada 2 o 3 meses durante los 6 primeros meses, y de ahí en adelante, cada 6 o
12 meses si el cuadro permanece estable y no hay sospechas de toxicidad. Es
importante recordar que los síntomas de toxicidad moderada pueden no
resultar evidentes, por lo tanto, es recomendable realizar litemias en forma
periódica. En un estudio se vio que el 6,8 % de los pacientes tenían niveles
plasmáticos mayores a 1,5 mmol/l, mientras que solo el 28% registraba síntomas
de toxicidad. También cada 6 a 12 meses se controlan la creatininemia y el
funcionamiento tiroideo (mientras el paciente no presente signos o síntomas de
alteración renal o tiroidea). La calcemia se puede controlar cada 2 años y el ECG
cada 5, siempre que no se sospeche clínicamente ninguna alteración.

507
Tabla 5-1: Monitoreo clínico de pacientes en tratamiento con litio.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Se estima que el riesgo de teratogénesis por el uso de litio durante el
embarazo está entre el 4 y el 12%, mientras que el riesgo en la población general
es del 2 al 4%. Numerosos estudios han evidenciado una asociación entre la
administración de litio en el primer trimestre de embarazo y la aparición de
malformaciones cardiovasculares como la anomalía de Ebstein (hipoplasia
ventricular derecha e insuficiencia de la válvula tricúspide) en el neonato. La
anomalía de Ebstein se observa con una incidencia de 1:2.000, la cual si bien es
10 veces superior a la de la población general, conlleva un riesgo absoluto bajo,
y es más baja que lo que se pensaba anteriormente. Algunos estudios no
pudieron hallar esta asociación, y en otros se reporta la aparición de otros
problemas como parto prematuro, macrosomía, aumento de la mortalidad
perinatal, y casos aislados de malformación del conducto auditivo externo,
mielomeningocele lumbar, polihidramnios y agenesia bilateral de los riñones.
Varios estudios refieren, además, la aparición de bocio tanto en mujeres
embaraza das medicadas con litio como en sus hijos, lo que puede provocar
dificultades en el parto. Pero el litio también trae problemas cuando se lo utiliza
sobre el final de la gestación, ya que en los recién nacidos puede producir un
cuadro sintomático reversible (floppy infant syndrome) caracterizado por
508
respiración superficial, flaccidez muscular, hipotonía, ausencia del reflejo de
Moro, letargo, cianosis, y succión y reflejo de prensión débiles. Para minimizar
la toxicidad perinatal se sugiere suspender el litio en la semana previa al parto.

A causa del riesgo de teratogenicidad (especialmente cardiovascular) se

debe evitar en lo posible el uso de litio durante el embarazo, particularmente
durante el período de organogénesis. Cuando esto no es posible, si se lo utiliza,
el riesgo puede ser minimizado usando la menor dosis eficaz posible, en formas
de liberación lenta o con tomas muy fraccionadas para reducir los picos
plasmáticos, y monitoreando cuidadosamente las litemias. Para la detección
precoz de malformaciones se pueden realizar una ecografía de alta resolución y
una ecocardiografía fetal entre las semanas 16 y 18 de gestación.

El uso de litio en el final del embarazo puede traer problemas para la

madre. Como durante el embarazo el volumen sanguíneo materno aumenta en
un 50% y el filtrado glomerular se incrementa en un 30 a un 50% (con lo que
aumenta en un 50 a un 100% el clearance de litio) si se decide utilizar este
fármaco durante la gestación se deberían usar dosis más altas que en una mujer
que no está embarazada. Como el clearance de litio vuelve a la normalidad en
el parto, para evitar la intoxicación de la madre la dosis debe ser disminuida la
semana previa a la fecha prevista de parto y, tras el mismo, se controlarán
cuidadosamente las litemias.

Lactancia
El litio se excreta de manera importante por leche materna, donde
alcanza una concentración de alrededor del 40% de la de la madre. En niños
amamantados por madres medicadas con litio se han descrito cianosis,
hipotonía, murmullo cardíaco, cambios en la onda T o en el ECG, letargo e
hipotermia. Además, se desconocen los efectos de este medicamento sobre el
desarrollo y el crecimiento infantil. Por otra parte, se requiere monitorear la
litemia en el bebé, lo cual lo expone a frecuentes extracciones sanguíneas, y un
estrecho monitoreo para prevenir la deshidratación que podría incrementar la
litemia y aumentar el riesgo de intoxicación. Por todo esto, se desaconseja el
amamantamiento si la madre toma litio.

Ancianos
Esta población presenta una disminución de la masa muscular (y del
agua corporal total) del 10 al 15%; por lo tanto, el volumen de distribución del
litio es menor que en los jóvenes. Además, con la edad disminuye el filtrado
glomerular, y la T1/2 del litio puede llegar a las 40 horas. Estos hechos, sumados
509
a una mayor sensibilidad a la neurotoxicidad por el litio, hacen que la dosis que
se utiliza en los ancianos deba ser menor que en los jóvenes. Se comienza, por
ejemplo, con 150 o 300 mg dos veces por día, dependiendo de la edad y del
funcionamiento renal, y se deben dejar transcurrir al menos 5 T1/2 (más de 7
días) antes de realizar una litemia (lo mismo sucede ante cada cambio de dosis).
Se debe controlar el funcionamiento cardíaco, y estar alerta ante la posibilidad
de interacciones, ya que en esta población es alto el consumo de medicamentos.
Es conveniente también documentar el funcionamiento cognitivo paciente
antes de comenzar el tratamiento, y luego realizar un monitoreo cuidadoso del
mismo para detectar la aparición de posibles estados confusionales que pueden
ser sutiles, y que se observan con mayor frecuencia cuando el litio se utiliza
combinado con otros psicofármacos.

Niños
La seguridad y la eficacia del litio no han sido probadas en la población
de menos de 12 años. Sin embargo, pese a los pocos estudios controlados acerca
de su eficacia, el litio ha sido tradicionalmente el estabilizador del ánimo más
usado en niños y adolescentes. Se lo ha utilizado para el trastorno bipolar, los
trastornos de conducta con agresividad crónica y el autismo. En los niños y
adolescentes el clearance renal de litio está aumentado y la T1/2 es más corta
que en los adultos. Los niveles plasmáticos que se manejan son similares a los
de los adultos. Es bastante bien tolerado, pero sus efectos cognitivos aún no han
sido bien evaluados. Además, en los niños el litio puede disminuir la formación
ósea al depositarse en los huesos sustituyendo al calcio en la hidroxiapatita, y
en los adolescentes es mayor la posibilidad de que aparezca acné.

Epilepsia
El litio puede producir frecuentemente cambios en el EEG, y raramente
disminuir el umbral para las convulsiones. Se ha reportado empeoramiento en
algunos pacientes con epilepsia parcial compleja, pero muchos otros han
mejorado sin que empeore su patrón de convulsiones. Hasta que se disponga
de más datos, el litio no está contraindicado en pacientes con trastornos
afectivos y epilepsia, pero es necesario realizar un monitoreo cercano. El litio no
modifica los niveles sanguíneos de los antiepilépticos.

Enfermedad hepática
El litio no se metaboliza y no presenta problemas en la enfermedad
hepática.

510
Enfermedad renal
Ya se han descrito las precauciones que se deben tomar en cuanto a la
función renal para la utilización de litio (ver Forma de uso). Este fármaco está
contraindicado en la insuficiencia renal grave. Si se encuentra una disminución
del clearance de creatinina y se considera imprescindible la administración de
litio, se deberá ajustar la dosis: con un clearance de 10 a 50 ml/min se debe usar
de un 50 a un 75% de la dosis estándar, y si el clearance es inferior a 10 ml/min,
se debe utilizar un 25 a 50% de lo habitual.

EFICACIA DEL LITIO EN EL TRASTORNO BIPOLAR

El litio es uno de los tratamientos mejor estudiados para el trastorno
bipolar. La tasa de respuesta de los bipolares clásicos es del 60 al 80%, la de los
pacientes con episodios mixtos es del 30 al 40%, y la de los cicladores rápidos es
del 20 al 30%, lo que da como resultado una tasa de respuesta general del 50%.

Litio y manía aguda

Está claramente demostrada la eficacia del litio en el tratamiento de la
manía aguda, usando litemias de alrededor de 1 mmol/l. En general, este ion es
la medicación más eficaz para este cuadro, produciendo una mejoría clínica en
el 70 al 80% de los casos. Pero las tasas de respuesta varían cuando se
consideran distintas muestras de pacientes bipolares. En los estados maníacos
“puros”, el litio parece ser el tratamiento más eficaz, pero en las manías mixtas,
atípicas o secundarias las tasas de respuesta tienden a ser menores, con
reportes tan bajos como del 29 al 42%. Para la aparición de la mejoría hay una
latencia de 10 a 14 días, y pueden pasar hasta 4 semanas para que se alcance la
mejoría completa. El litio puede disminuir los síntomas psicóticos en la manía al
igual que los antipsicóticos típicos. El empleo de un solo fármaco es raro en
todas las fases del tratamiento del trastorno bipolar. En el caso de la manía
aguda, la asociación de litio y antipsicóticos mejora el tiempo de respuesta y
amplía el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento.

Litio y depresión bipolar

De acuerdo a la evidencia disponible en la actualidad, algunas guías de
tratamiento ubican al litio en la primera línea de tratamiento (en monoterapia
o en combinación con un antidepresivo tipo ISRS, con bupropión o con
divalproato), y otras lo relegan a un nivel más inferior. Siempre se debe recordar
que para esta indicación el litio puede tener una latencia de 6 a 8 semanas, y la
litemia deberá ser de por lo menos 0,8 mmol/l. Para los pacientes que están en
tratamiento de mantenimiento con litio, si aparece una depresión, los primeros

511
pasos a dar deben ser realizar un dosaje sérico del ion y evaluar la función
tiroidea (ver Indicaciones).

Litio y tratamiento de mantenimiento

El litio ha sido extensamente estudiado en el tratamiento de
mantenimiento del trastorno bipolar, y los estudios en general demuestran
superioridad con respecto al placebo. Sin embargo, las limitaciones de los
diseños han dado origen a ambigüedades y a continuas controversias respecto
a su eficacia. A lo largo de tantos años de uso se han ido acumulando lentamente
casos resistentes: el reporte original de la eficacia como tratamiento profiláctico
fue del 80%; en la segunda ola de estudios fue del 66%, y en 1984 fue del 50%.
Este es el curso que siguen varios fármacos utilizados en múltiples ensayos
controlados: cuando una droga está disponible como tratamiento por primera
vez el número de personas que nunca la recibió es infinito; sin embargo, 20 años
después, varios de los sujetos que son estudiados tienen una historia de
respuesta pobre. Además, ha habido cambios en las prácticas diagnósticas que
dieron como resultado el reconocimiento de un mayor número de casos
crónicos, severos y complicados (estados mixtos, atípicos y cicladores rápidos),
y el litio no es tan eficaz en estos casos como en los que son más puros.

Sin embargo, incluso a pesar de que los porcentajes de eficacia

profiláctica van disminuyendo, los pacientes que responden al litio pueden
requerir muy poco tratamiento adicional. En el tratamiento de mantenimiento
el litio parece más eficaz en las fases maníacas que en las depresivas; también
es eficaz en bipolares II. A menudo son efectivas las litemias entre 0,6 y 0,8
mmol/l, que son mejor toleradas que niveles mayores, aunque hay pacientes
que pueden necesitar hasta 1 mmol/l. Aparentemente, los pacientes
mantenidos con litemias de 0,8 a 1 mmol/l tienen un riesgo de recaída 2,6 veces
menor que los pacientes que tienen litemias de 0,4 a 0,6 mmol/l. Los pacientes
mantenidos con litemias más altas tienen más efectos adversos, pero los
pacientes con litemias más bajas tienen más probabilidades de presentar
síntomas subsindrómicos, lo que aumenta el riesgo de recaídas (ver
Combinación de estabilizadores del ánimo en el trastorno bipolar). El
tratamiento a largo plazo con litio (de 5 años a duración indefinida) está indicado
con posterioridad a un primer episodio maníaco grave o temprano (antes de los
21 años de edad), o un segundo episodio (depresivo o maníaco)
independientemente de la edad. El litio ha demostrado eficacia contundente en
prevenir el suicidio en pacientes bipolares, pero aún no está claro si esto refleja
un factor anti-impulsividad más allá de los efectos estabilizadores del ánimo. De

512
todas maneras, se debe tener presente que el posible efecto del litio sobre el
suicidio no es agudo, sino que se va desarrollando a lo largo del tiempo. La
discontinuación rápida de litio (como en el caso de los pacientes que abandonan
la medicación por su cuenta) podría incrementar el riesgo de suicidio. Aún no
está claro si este riesgo excede el del trastorno bipolar no tratado.

Predictores de buena respuesta al litio

▪ Antecedentes de buena respuesta (es el más importante).
▪ Manía clásica (con euforia y grandiosidad).
▪ Depresiones dominadas por las alteraciones del humor (por ejemplo,
con pre dominio de la tristeza y la desesperanza sobre la falta de
motivación y la dificultad para concentrarse).
▪ Bajo número de episodios previos (hasta 3).
▪ Ausencia de ciclado rápido.
▪ Ausencia de síntomas psicóticos.
▪ Menor severidad general del cuadro maníaco.
▪ Patrón de presentación de la enfermedad: manía antes que depresión.
▪ Historia familiar de trastorno bipolar.
▪ Recuperación completa entre los episodios.

Predictores de mala respuesta al litio

▪ Episodios con síntomas mixtos
▪ Episodios agitados o con síntomas psicóticos (sobre todo si son
incongruentes con el estado de ánimo).
▪ Mayor severidad de la manía.
▪ Manía secundaria a condiciones médicas (traumatismo craneal,
esclerosis múltiple, etc.).
▪ Múltiples episodios previos (más de 3).
▪ Ciclado rápido (4 o más ciclos por año).
▪ Presentación de la depresión antes de la manía.
▪ Historia familiar negativa de trastorno bipolar.
▪ Comorbilidad con abuso de sustancias (actual o pasado).
▪ Comorbilidad con trastornos de la personalidad.
▪ Edad menor de 12 años.

513
 ANTIEPILÉPTICOS
El tratamiento de elección para el trastorno bipolar continúa siendo el
litio, a pesar de que con esa terapéutica mejoran solo del 60 al 80% de los
pacientes bipolares clásicos. Pero si consideramos el espectro completo de
trastornos bipolares, probablemente la eficacia se reduzca al 50%, dado que los
pacientes con episodios con síntomas mixtos (que son el 16 al 67% de los
bipolares) responden al litio solo en un 30 a un 40%, y los cicladores rápidos (que
abarcan del 13 al 20%) lo hacen solo en un 20 a 30%.

Basándose en la teoría de que la manía puede “despertar” más

episodios de manía, se estableció un paralelismo lógico con los fenómenos
epilépticos (ver kindling en Mecanismo de acción de la carbamazepina), ya que
las crisis comiciales pueden precipitar o despertar más crisis. De este modo, se
llevaron a cabo ensayos con varios antiepilépticos en el trastorno bipolar. Desde
que los primeros, con carbamazepina y ácido valproico, mostraron efectividad
en la fase maníaca del trastorno bipolar, se sospechó que cualquier
antiepiléptico podía ser un estabilizador del ánimo, especialmente para la
manía. Pero esto no ha podido ser probado. Más aún, es probable que la eficacia
de los antiepilépticos en los episodios agudos o en la prevención de recurrencias
del trastorno bipolar sea independiente de su eficacia en el tratamiento de la
epilepsia, y mediada por diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, el
bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes (importante en la acción
anticonvulsivante) no parece ser determinante en el efecto antirrecurrencial,
como lo demuestra la falta de eficacia en el trastorno bipolar de varios
antiepilépticos (por ejemplo, los nuevos derivados de la carbamazepina). De los
tres antiepilépticos con mayor potencial de uso, los posibles mecanismos de
acción incluyen la inhibición del ciclo del fosfatidilinositol, la inhibición de la GSK-
3B y/o la inhibición de las histonas desacetilasas, lo cual culmina en la
modulación de la plasticidad sináptica y/o de los mecanismos de supervivencia
neuronal. De todas maneras, estas hipótesis son especulativas y los mecanismos
biológicos que subyacen al empleo de los antiepilépticos en el tratamiento del
trastorno bipolar permanecen inciertos.

De todas formas, los antiepilépticos (especialmente carbamazepina,

ácido valproico y lamotrigina) mejoran las perspectivas terapéuticas al ampliar
la población de pacientes que pueden responder a los estabilizadores del ánimo.

Globalmente, las indicaciones para el uso de antiepilépticos en el

tratamiento del trastorno bipolar se podrían resumir de la siguiente manera:
514
 ▪ Falta de respuesta o intolerancia al litio.
▪ Potenciación del litio.
▪ Algunos subtipos de trastorno bipolar: cicladores rápidos (actualmente
en discusión), manía disfórica / episodios con síntomas mixtos.
▪ Pacientes con disfunción neurológica.
▪ Trastornos afectivos secundarios a enfermedades médicas.
▪ Mantenimiento del trastorno bipolar con predominio de fases
depresivas (lamotrigina).

Precauciones y contraindicaciones de los antiepilépticos en general

Cada fármaco está contraindicado si existe hipersensibilidad al mismo.

En febrero de 2008 la FDA lanzó una advertencia acerca de que los

pacientes que reciben antiepilépticos podrían tener un riesgo ligeramente
aumentado de tener ideación o conductas suicidas (0,43%) en comparación con
los pacientes que reciben placebo (0,22%). Ese aumento del riesgo se observó
tan temprano como durante la primera semana de tratamiento y continuó
durante la semana 24. Si bien se lo encontró en pacientes tratados con
antiepilépticos por epilepsia, trastornos psiquiátricos y otras causas, el riesgo
relativo de suicidalidad fue mayor en los pacientes con epilepsia que en el resto.

ÁCIDO VALPROICO
NbN: Glutamatérgico; mecanismo de acción todavía sin determinar.

Varios estudios bien diseñados sugieren que el ácido valproico es tan

eficaz como el litio para el tratamiento del trastorno bipolar. El ácido valproico
se encuentra disponible en diferentes preparaciones (ácido valproico, valproato
de sodio, valproato de magnesio, divalproato de sodio), pero con cualquiera de
ellas el principio activo es siempre el ion valproato, que en el estómago se
convierte rápidamente en ácido valproico. El divalproato de sodio es una
presentación con capa entérica que contiene partes iguales de ácido valproico y
valproato de sodio. La valpromida es una amida primaria del ácido valproico que
se encuentra disponible en Europa, y que tiene el doble de potencia que la droga
original.

MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de acción del ácido valproico está entre los menos
conocidos de los antiepilépticos. Se lo considera un antiepiléptico de amplio
espectro por sus múltiples sitios de acción. Se sabe que inhibe el metabolismo

515
del GABA, por lo que aumenta los niveles de este neurotransmisor en el SNC.
También aumenta la liberación del GABA y la densidad de los receptores GABAB,
pudiendo incrementar la respuesta neuronal al GABA. De manera experimental,
este favorecimiento de la acción gabaérgica bloquea las convulsiones inducidas
por bloqueantes GABAA, como la picrotoxina y la bicuculina. El ácido valproico
podría también disminuir el turnover de DA, lo que podría estar relacionado con
su modesto efecto antipsicótico, y ejerce otras acciones como disminuir la
excitación neuronal mediada por receptores NMDA, la liberación de aspartato,
de ácido β-hidroxibutírico y las concentraciones de somatostatina en el SNC. El
ácido valproico bloquea canales de calcio y de manera indirecta los de sodio
voltaje-dependientes, y aumenta la función serotonérgica. En general, se espera
que las drogas que modifican los canales de calcio y de sodio voltaje-
dependientes disminuyan la liberación de catecolaminas durante un episodio
maníaco. También se está investigando, actualmente, si comparte algunas vías
de acción con el litio (inhibición de la proteinkinasa C, inhibición de la vía de la
GSK-3β, etc.; ver Mecanismo de acción del litio).

FARMACOCINÉTICA
Absorción: todas las presentaciones del ácido valproico de liberación
inmediata tienen una biodisponibilidad por vía oral cercana al 100%, pero en el
caso de las presentaciones de liberación retardada la biodisponibilidad es del 80
al 90%. El ácido valproico se absorbe rápidamente en el estómago luego de la
administración, alcanzando el pico plasmático en 1 a 2 horas si se toma en
ayunas, y en 4 a 5 horas si es con la comida (sin embargo, la presencia de comida
no altera la cantidad de medicamento que se absorbe). La absorción rápida y el
aumento tan abrupto de la concentración plasmática que se producen con las
formas de absorción inmediata pueden acarrear efectos adversos en relación al
nivel plasmático (por ejemplo, temblor) y al lugar de absorción (náuseas y dolor
estomacal). El divalproato de sodio alcanza su pico plasmático en 4 a 8 horas y
ocasiona estas molestias con mucha menor frecuencia que el resto de las
preparaciones (5 a 10% versus 15 a 20%), ya que tiene cubierta entérica y se
absorbe recién a nivel intestinal. Con los comprimidos de liberación retardada
el pico plasmático se alcanza recién en 7 a 14 horas.

Distribución: el ácido valproico circula unido a las proteínas plasmáticas

en un alto porcentaje (80 a 95%), presentando importantes interacciones
farmacocinéticas a este nivel. La unión se realiza principalmente con la
albúmina, y es proporcional a la concentración de esta proteína, por lo que los
pacientes con hipoalbuminemia o aquellos en los que el ácido valproico ha sido

516
desplazado de su unión a proteínas por una interacción con otra droga, tendrán
niveles plasmáticos de ácido valproico dentro del rango terapéutico, pero con
mayor fracción libre (que es la droga farmacológicamente activa), y, por lo tanto,
podrán presentar síntomas de toxicidad. Más aún, cuando se aumenta la dosis
puede aumentar desproporcionadamente la cantidad de ácido valproico libre,
que es el que se metaboliza, dando como resultado una concentración
plasmática menor que la esperada. Por lo tanto, el ácido valproico no presenta
una verdadera relación lineal entre la dosis administrada y el nivel plasmático
total, dado que esa relación se altera en el límite superior del rango terapéutico.
Por eso, el dosaje de ácido valproico es importante en el límite inferior del rango,
pero las dosis altas deben controlarse por los efectos adversos más que por el
nivel plasmático. La unión a proteínas, además, aumenta con las dietas
hipograsas y disminuye con las dietas ricas en grasa.

Metabolismo: el ácido valproico sufre un metabolismo principalmente

hepático y muy complejo, generando una gran cantidad de metabolitos, algunos
con efectos antiepilépticos y/o tóxicos. Las dos vías metabólicas principales son:
1) la más importante (sobre todo cuando el ácido valproico se administra solo)
es la β-oxidación mitocondrial (vía ampliamente utilizada para la metabolización
de ácidos grasos) que genera 3-OH-valproato, 3-oxo-valproato y 2-en-valproato
(activo como antiepiléptico y de larga T1/2), y 2) la metabolización microsomal
por el citocromo P450 a 4-en y 2, 4-en-valproato (que son tóxicos, por ejemplo,
a nivel hepático), y a otros metabolitos inactivos que se conjugan con
glucurónico. Esta vía metabólica es la que se incrementa con la administración
conjunta de carbamazepina y de otras drogas inductoras del citocromo P450, y
el riesgo de toxicidad del ácido valproico puede aumentar, incluso con niveles
plasmáticos de ácido valproico relativamente bajos (ver más adelante Uso
concomitante de carbamazepina y ácido valproico). La T1/2 del ácido valproico
es de 8 a 12 horas, con un rango de 5 a 20 horas. El ácido valproico es un
inhibidor del CYP2D6, 209, 2019 y de la uridina difosfato glucuronosil-
transferasa (UGT), que es una enzima involucrada en el metabolismo de drogas.

Excreción: la excreción es principalmente renal, y menos del 3% de lo

administrado se excreta sin modificar por orina y con las heces.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS

Como ya se mencionó, hay una correlación pobre entre niveles
plasmáticos y efecto terapéutico, pero en general se manejan niveles entre 50 y
125 o 150 µg/ml. Parece haber un umbral de respuesta en los 50 µg/ml, que es
aproximadamente la concentración en la cual comienzan a saturarse los sitios
517
de unión a la albúmina plasmática. Los pacientes con ciclotimia podrían
responder a niveles plasmáticos inferiores a 50 µg/ml. Pero para el tratamiento
de un episodio de manía aguda algunos autores proponen alcanzar una
valproemia cercana a 100 o 125 µg/ml. La valproemia suele solicitarse en la
mañana, aproximadamente 12 horas después de la toma nocturna del valproico
y antes de la primera toma matinal (si la hay). Las formas de liberación extendida
generan niveles plasmáticos un 10 a 20% menores que las formas de liberación
inmediata. Debido a la vida media de este medicamento, deben dejarse
transcurrir al menos 5 días con una dosis estable para solicitar un dosaje
plasmático, dado que ese es el tiempo que demora en alcanzar un estado de
meseta plasmática.

EFECTOS ADVERSOS
Efectos adversos frecuentes
Son habituales en el inicio del tratamiento, y a menudo son transitorios.

Gastrointestinales

Están vinculados con la dosis y el nivel plasmático. Se observan

principalmente anorexia, dispepsia, náuseas, vómitos y diarrea. Son más
comunes con el uso de ácido valproico y valproato de sodio que con el de
divalproato de sodio. Las molestias gástricas pueden ser corregidas con
antihistamínicos bloqueantes H2 (por ejemplo, famotidina 20 mg/día o
ranitidina 150 mg/día), reduciendo la dosis de valproico o administrándolo en
una sola toma nocturna.

Hepáticos

Se puede encontrar un aumento benigno de las transaminasas, dosis-

dependiente, hasta en el 44% de los pacientes. Es más frecuente en los primeros
tres meses de tratamiento, y constituye una indicación de monitoreo (cada 1 o
2 semanas, ver Forma de uso), pero no de interrupción del tratamiento, ya que
no necesariamente está asociado a una disfunción hepática. También puede
aparecer hiperamoniemia aislada y asintomática (hasta en el 50% de los casos).
Los trastornos hepáticos generalmente mejoran con la disminución de la dosis;
se debe controlar el estado clínico del paciente por si aparecen malestar,
ictericia, vómitos, dolor abdominal o edema. Si aparecen estos síntomas, o si las
transaminasas superan el triple del valor normal y/o aumentan la fosfatasa
alcalina o la bilirrubina se debe suspender el ácido valproico y cambiar de
estabilizador.

518
Sobre el sistema nervioso

Es muy frecuente la aparición de sedación, y también pueden aparecer

letargo, cefaleas (3%) y aplanamiento cognitivo. Se ha reportado la aparición de
hiperactividad, agresión, diplopía y nistagmus. A largo plazo, el efecto adverso
más común (10% en adultos, 15% en niños) es el temblor, sobre todo en las
manos (es rítmico, rápido y simétrico). El temblor puede corregirse
disminuyendo la dosis o con el agregado de β bloqueantes. Con altas dosis de
ácido valproico puede aparecer ataxia.

Hematológicos

Son menos frecuentes que los anteriores, y pueden ser coagulopatías,

alteración de la función plaquetaria y trombocitopenia transitoria. Son
reversibles con la discontinuación del tratamiento, y la trombocitopenia puede
revertir si se disminuye el nivel plasmático de valproico a menos de 80 µg/ml.

Cambios en el peso

Se produce aumento de peso hasta en un 59% de los pacientes, más

frecuentemente en las mujeres. El aumento de peso se asocia con incrementos
en los niveles de leptina y con insulino-resistencia. La ganancia ponderal
progresa con la duración del tratamiento, y en las mujeres la obesidad puede
aumentar el riesgo de hiperandrogenismo. Para la obesidad y el
hiperandrogenismo asociado se ha reportado el uso de metformina 500 mg 3
veces por día. Se informó una disminución del peso corporal hasta en un 5% de
pacientes.

Ginecológicos

Hasta un 60% de las mujeres medicadas con ácido valproico puede

presentar prolongación de los ciclos menstruales, oligomenorrea, amenorrea u
ovarios poliquísticos (la mayor incidencia se da en mujeres obesas). También
pueden presentarse un aumento de la testosterona (hasta en un 33% de las
pacientes, más frecuentemente si comienzan a tomar valproico antes de los 20
años de edad) y obesidad androide (hasta en un 53% de las pacientes).

Dermatológicos

Se puede producir alopecia hasta en un 12% de los casos. En general es

transitoria, y el cabello nuevo tiende a ser más ondulado que el anterior;
también pue den aparecer cambios en la textura o el color del cabello. Estos

519
efectos pueden minimizarse con la administración simultánea de un complejo
multivitamínico que contenga zinc (50 a 100 mg/día) y selenio (25 a 200 µg/día),
o con el uso tópico de minoxidil. Concomitantemente con las alteraciones
endócrinas ya mencionadas puede aparecer hirsutismo. Hay reportes de
pigmentación de las uñas.

Metabólicos

En mujeres con obesidad y ovarios poliquísticos o hiperandrogenismo

tratadas con ácido valproico se encontró un aumento en los niveles séricos de
TG y bajo HDL en relación con el colesterol total. Esto es consistente con
resistencia insulínica en esta población. En otras poblaciones, el ácido valproico
no parece contribuir a dislipemias clínicamente significativas. Puede aparecer
un déficit de carnitina.

Efectos adversos infrecuentes

Hepatotoxicidad

A veces, más frecuentemente en pacientes ancianos, la hiperamoniemia

aparece acompañada de confusión, letargo o coma, y estos efectos desaparecen
con la disminución de la dosis o el retiro del fármaco. Uno de los problemas de
este efecto adverso es que algunos signos precoces podrían ser alteraciones
conductuales o psiquiátricas, que llevan a que se aumente la dosis del valproico,
con empeoramiento del cuadro. No existen tratamientos estandarizados, más
allá de los propios de un cuadro confusional. Para revertir el proceso puede ser
útil la carnitina en dosis de 50 a 100 mg/kg/día por vía oral. También se han
reportado raros casos de hepatotoxicidad fatal, con una incidencia muy baja (los
datos más recientes mencionan 29 muertes en 1.000.000 de pacientes
tratados). Los factores más frecuentemente asociados fueron la edad inferior a
2 años, el uso concomitante de múltiples antiepilépticos, y la presencia de
problemas neurológicos, aunque también han aparecido casos graves en
ausencia de estos factores. A partir de la identificación de estos factores y su
evitación, disminuyó mucho la tasa de hepatotoxicidad fatal asociada al uso de
ácido valproico. La aparición de este efecto adverso fue más frecuente durante
los primeros seis meses de tratamiento. Se debe recordar que la gran mayoría
de las alteraciones hepáticas inducidas por ácido valproico son comunes (ver
más arriba) y su aparición no significa que vayan a empeorar hacia una
alteración severa, por lo que solo se las debe controlar. Pero si aparecieran
alteraciones importantes en la función hepática o síntomas de hepatitis como
ictericia, dolor abdominal o edema se debe suspender inmediatamente el
520
tratamiento con ácido valproico y realizar un control cercano. La
hepatotoxicidad por ácido valproico es independiente de la dosis.

Neurológicos

Se han reportado raramente incoordinación, asterixis, estupor, coma o

automatismos conductuales, y síndrome confusional.

Dermatológicos

En los 2 primeros meses de tratamiento no es infrecuente la aparición

de rash cutáneo. Con posterioridad, la incidencia disminuye. Se ha reportado la
aparición de reacciones dermatológicas graves, como eritema multiforme,
síndrome de Stevens-Johnson (aumenta la incidencia en pacientes tratados en
combinación con lamotrigina), necrólisis epidérmica tóxica, lupus y
pigmentación de la piel.

Pancreatitis aguda hemorrágica

Es rara, pero se ve más frecuentemente en los seis primeros meses de

tratamiento. Es idiosincrática, es decir que no es dosis-dependiente, y
frecuentemente reaparece si se vuelve a administrar ácido valproico.

Hematológicos

La agranulocitosis es un efecto adverso extremadamente raro. Se han

reportado pancitopenia y vasculitis.

Otros efectos adversos

Pueden aparecer hiperplasia gingival, psicosis aguda, hiponatremia

(principal mente por secreción inadecuada de hormona antidiurética, ver
descripción del cuadro en Efectos adversos de los ISRS, Capítulo 2), osteopenia,
osteoporosis y osteomalacia. Se ha descrito un síndrome reversible similar a la
demencia, a veces incluso con imágenes de resonancia magnética nuclear
sugestivas de atrofia cortical. Es un cuadro extremadamente raro, y tanto la
clínica como las imágenes desaparecen al disminuir la dosis o suspender el
tratamiento.

Se ha reportado un síndrome de hipersensibilidad multiorgánico

llamado DRESS (por sus siglas en inglés: Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) que puede ser fatal. Presenta fiebre, linfadenopatías, rash,
eosinofilia y falla multiorgánica variable. Se debe consultar inmediatamente

521
ante la presencia de fiebre y linfadenopatías, aun sin la aparición del rash y
discontinuar el ácido valproico inmediatamente si se descartan otras posibles
etiologías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
El ácido valproico presenta numerosas interacciones medicamentosas,
algunas de tipo farmacocinético (principalmente por su alta unión a proteínas
plasmáticas y por su extensa metabolización hepática) y otras de índole
farmacodinámica.

Farmacodinámicas
1. Con otros depresores del SNC (como el alcohol): se produce una
potenciación del efecto sedante.
2. Con otros estabilizadores del ánimo: se potencia el efecto estabilizador
y antimaníaco.
3. Con otras drogas neurotóxicas (litio, carbamazepina, neurolépticos,
alcohol): pueden aparecer síntomas de toxicidad del SNC. Por ejemplo,
se ha reportado aumento de la sedación y (en casos extremadamente
raros) delirium cuando se lo administró junto con antipsicóticos. En la
asociación con litio puede aumentar el temblor.
4. Con aspirina y warfarina: los efectos hematológicos del ácido valproico
(inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria) pueden
potenciar la acción antihemostática de estos fármacos.
5. Con zolpidem: se ha reportado un caso de sonambulismo al asociarlos.
6. Con topiramato: la administración concomitante parece potenciar el
riesgo de hiperamoniemia con o sin encefalopatía.
6. El aumento de peso que produce el ácido valproico puede verse
potenciado al administrar conjuntamente otras drogas que producen el
mismo efecto adverso.

Farmacocinéticas
1. La absorción del ácido valproico puede disminuir por interacción con el
carbón activado.
2. El ácido valproico puede ser desplazado de su unión a las proteínas
plasmáticas (aumentando así la fracción de droga libre y generando
potencial toxicidad) por la administración conjunta de otras drogas con
alta unión a proteínas, como la aspirina, el naproxeno y la warfarina. Por
el mismo mecanismo, el ácido valproico también puede desplazar a
fármacos como el diazepam (aumento de la fracción libre de diazepam

522
 en un 90%), el etanol, la difenilhidantoína, la mefenitoína, la sulfonilurea
o el tiopental.
3. El ácido valproico tiende a inhibir el metabolismo oxidativo (a diferencia
del resto de los antiepilépticos principales, que son inductores
enzimáticos), por lo que puede producir un aumento del nivel
plasmático de muchas otras drogas (carbamazepina y su epóxido –ver
Uso concomitante de carbamazepina y ácido valproico-, lamotrigina -su
concentración puede aumentar hasta un 200%-, fenobarbital ,
primidona (puede incrementar los niveles en un 30 a 50%),
difenilhidantoína, mefenitoína, etosuximida, clordiazepóxido,
lorazepam, clonazepam, ATC, ISRS, antipsicóticos (incremento del 32%
en los niveles de haloperidol), benzodiazepinas, antivirales como
zidovudina (hasta 38%), etc.). En la asociación con lamotrigina se
aconseja suma prudencia debido a que aumenta el riesgo de aparición
de síndrome de Stevens-Johnson (ver Lamotrigina).
4. El ácido valproico puede aumentar la concentración plasmática del
hidroxi-bupropión, que es uno de los metabolitos del bupropión. Si en
la asociación de bupropión con ácido valproico aparecieran síntomas de
toxicidad (como confusión y psicosis), se debe considerar disminuir la
dosis del antidepresivo.
5. El metabolismo del ácido valproico puede ser aumentado (con la
consiguiente disminución de su nivel plasmático), por la administración
simultánea de drogas inductoras enzimáticas, como la carbamazepina
(ver Uso concomitan te de carbamazepina y ácido valproico), la
rifampicina (aumenta el clearance en un 40%), antibióticos
carbapenémicos o el aciclovir. La interacción entre el ácido valproico y
los antibióticos carbapenémicos es compleja, ya que estos antibióticos
disminuyen la absorción, la distribución y aumentan el metabolismo del
ácido valproico. Es preferible evitar el uso concomitante ya que
disminuyen mucho los niveles plasmáticos de ácido valproico.
6. El metabolismo del ácido valproico puede ser disminuido (y, por lo
tanto, se eleva el nivel plasmático del antiepiléptico) si se utilizan al
mismo tiempo drogas que sean inhibidoras metabólicas como los ISRS
(la fluoxetina eleva el nivel plasmático hasta en un 50%), la cimetidina,
la isoniazida, la aspirina, la eritromicina, la claritromicina, la
clorpromazina y el felbamato.
7. El nivel plasmático del ácido valproico puede aumentar si se lo
administra conjuntamente con antiácidos que tengan hidróxido de

523
 magnesio o aluminio, por lo que se debe ajustar la dosis del ácido
valproico si aparecen efectos adversos.
8. En la asociación de ácido valproico con clozapina se han reportado tanto
aumento como disminución de los niveles plasmáticos del antipsicótico,
y cambios en la relación clozapina/norclozapina. Se ha descrito también
un caso de encefalopatía hepática y aumento en el riesgo de miocarditis.
9. La combinación de ácido valproico y olanzapina se asocia con alta
incidencia de aumento de peso. Los niveles plasmáticos de olanzapina
disminuyen significativamente con esta asociación.

INTOXICACIÓN AGUDA
Es peligrosa, ya que puede ser mortal. Luego de una sobredosis el pico
plasmático puede tardar hasta 18 horas en presentarse; también puede
prolongarse la T1/2. Los síntomas de depresión del SNC aparecen rápidamente
(en 3 horas), pero se retrasan si la ingesta fue de formas con cubierta entérica.
Entre los síntomas se encuentran intensa sedación, mareos severos,
hipotensión, taquicardia o bradicardia, temblor, respiración superficial e
irregular, apnea, depresión respiratoria, coma, pérdida de reflejos tendinosos,
mioclonías, convulsiones, alteraciones hematológicas, daño del nervio óptico, y
puede aparecer edema cerebral que se evidencia recién 2 a 3 días después de la
sobredosis y puede durar hasta 15 días. El tratamiento es de soporte; se puede
utilizar hemodiálisis, y se ha descrito recuperación del coma por ácido valproico
con concentraciones séricas superiores a 2000 µg/ml. La naloxona puede
revertir el coma, pero también el efecto antiepiléptico. En pacientes con
depresión del SNC, disfunción hepática e hiperamoniemia se puede utilizar L-
carnitina 50 a 100 mg/kg/día, con un máximo de 6 g/día.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones de los antiepilépticos en general.

Debido a la sedación se debe tener precaución en la conducción de

vehículos y el manejo de maquinaria peligrosa.

Hay que tener cautela para utilizar ácido valproico en pacientes con
antecedentes de enfermedad hepática; en los pacientes de alto riesgo se debe
controlar la disminución del fibrinógeno sérico y de la albúmina, y/o el aumento
del amonio. Se indica suspender la administración si las transaminasas hepáticas
aumentan al triple de lo normal, y hay que tener presente que la aparición de
anorexia, náuseas, vómitos, edema y letargo puede significar hepatotoxicidad.

524
 Este fármaco está contraindicado en caso de existir disfunción hepática
actual.

También se debe suspender la administración de valproico si aparecen

hemorragias, hematomas o se detectan alteraciones en la coagulación (ver
Forma de uso).

Se lo debe administrar con precaución a pacientes con enfermedad

renal.

Interfiere con algunos estudios complementarios: puede dar como

resultado una sobreestimación de los ácidos grasos libres, produce falsa
elevación de las cetonas urinarias (ya que el ácido valproico se elimina
parcialmente por orina como un cetometabolito) y puede inducir resultados
anormales en pruebas de función tiroidea.

Debido al riesgo de producción de síndrome de ovario poliquístico, hay

que pensar en monitorear la testosterona libre y la prolactina, la LH y la TSH en
mujeres con irregularidades menstruales, obesidad, hirsutismo, alopecia y
evidencia de anovulación.

Debido al riesgo de alteraciones endocrinológicas en mujeres, a ser un

conocido teratógeno y a su capacidad de generar retraso madurativo y
deficiencias cognitivas por uso en el embarazo, se desaconseja su utilización en
mujeres de edad fértil.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
El retiro del ácido valproico (al igual que el de otros antiepilépticos)
puede conducir, en pacientes sin epilepsia, a la aparición de síntomas como
depresión y ansiedad. Se ha descrito la aparición de mioclonías tras la
suspensión repentina. Lo que aún no se sabe es si el retiro abrupto puede
provocar un empeoramiento en el curso de un trastorno bipolar como sucede
con el litio.

FORMA DE USO
Los estudios a realizar antes de iniciar el tratamiento con ácido valproico
no están tan estandarizados como para el litio, pero lo óptimo sería realizar una
anamnesis y un examen físico orientados particularmente a detectar
enfermedades hepáticas o alteraciones de la coagulación, y a registrar otros
fármacos de uso concomitante. Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar
un hepatograma y un hemograma completo con recuento de plaquetas,

525
medición de colesterol total, HDL y triglicéridos, y en mujeres jóvenes se puede
considerar dosar testosterona sérica. También es importante contar con un
registro inicial del peso del paciente y de su índice de masa corporal (IMC).

En caso de comenzar a utilizar el fármaco fuera de un momento de

manía aguda, para minimizar los efectos adversos el ácido valproico empieza a
administrarse en dosis bajas, por ejemplo, 250 mg a la noche, aumentando unos
días después hasta 250 mg tres veces por día siempre y cuando los efectos
adversos (sobre todo digestivos y la sedación) lo permitan. Si es necesario para
el control de los síntomas, la dosis se puede aumentar entre 250 y 500 mg por
día cada 1 a 3 días. La dosis diaria es, en general, de 1.500 a 2.000 mg, y se la
suele alcanzar utilizando 15 a 20 mg/kg/ día del fármaco (el máximo reportado
es de 60 mg/kg/día). Debido a la T1/2 del ácido valproico en epilepsia se lo
administra en tres tomas diarias, pero esta manera de dosificarlo aún no ha sido
establecida para el trastorno bipolar, e incluso se propone que se lo puede
administrar en una sola toma nocturna para mejorar el cumplimiento del
tratamiento y el sueño (en ese caso los niveles plasmáticos obtenidos 12 horas
después serán un 20% más altos que los que se mencionan, que están
estandarizados para tomas fraccionadas). Hasta la mejoría del paciente, una vez
que se alcanzó una dosis estable, se puede realizar un dosaje plasmático
semanal, cuyo resultado debería estar entre 50 y 125 µg/ml (si bien este dato es
bastante discutido). En la misma extracción se pueden solicitar pruebas de
función hepática y hemograma con recuento plaquetario. Se debe recordar que
el ácido valproico tiene una latencia de 1 a 2 semanas para la aparición del
efecto antimaníaco. Podría ser que para la ciclotimia o el trastorno bipolar II
puedan utilizarse dosis menores de ácido valproico (hasta 500 mg/día, con
niveles plasmáticos inferiores a 50 µg/ml). Una de las ventajas del ácido
valproico en la manía aguda es la posibilidad de utilizar una dosis de carga del
fármaco. Se comienza con una primera dosis de 20 mg/kg/día, y a las 12 horas
se inicia la administración en dos tomas (10 mg/kg dos veces por día). También
se lo ha utilizado en una dosis de carga inicial de 30 mg/kg/día, disminuyéndola
a 20 mg/kg/día al tercer día. Asimismo, en un estudio se reportó eficacia y
acortamiento de la latencia para el uso de dosis de carga por vía IV, comenzando
con 1200 o 1800 mg/día (dependiendo del peso del paciente), adaptándola
posteriormente en base a la eficacia clínica o a los efectos adversos, pero no a
los niveles plasmáticos. Al 6° día en la mayoría de los pacientes se efectuó el
cambio a dosis equivalentes por vía oral en una fórmula de liberación lenta. En
general, la sobrecarga con divalproato de sodio es bien tolerada y produce

526
reducción de los síntomas en 3 días. Como ya se mencionó, para la manía aguda
algunos autores proponen alcanzar valproemias de 100 a 125 µg/ml.

Para el seguimiento se propone realizar un hemograma completo con

recuento de plaquetas y un hepatograma de manera mensual durante los 2
primeros meses de tratamiento, y luego cada 3 o 4 meses. El colesterol total,
HDL, triglicéridos, lo mismo que el peso y el IMC se pueden controlar
anualmente. Con respecto a la valproemia, se la realizará 5 días después de
alcanzar una dosis estable después de cualquier cambio posológico (ver Dosaje
de niveles plasmáticos).

Si en los análisis de seguimiento aparece una elevación leve de las

transaminasas (a menos del triple del valor normal) se las debe monitorear cada
1 o 2 semanas; si los va lores permanecen estables y el paciente está obteniendo
beneficios del ácido valproico se puede pasar a controlarlas cada 1 a 3 meses. Si
la elevación de las transaminasas es a más del triple de lo normal se debe
disminuir la dosis o suspender el ácido valproico; si los valores se normalizan y
el paciente lo necesita se puede volver a intentar medicarlo con este fármaco.
Más allá de los controles plasmáticos, si en cualquier momento del tratamiento
aparecieran efectos adversos inesperados (por ejemplo, hepáticos o
alteraciones en la coagulación) se debe realizar un control inmediato. En
realidad, como los aumentos transitorios de las enzimas hepáticas, la leucopenia
y la trombocitopenia no son predictores de efectos adversos potencialmente
mortales, los monitoreos sanguíneos rutinarios no permiten necesariamente
anticiparlos, por lo que, además de los controles del laboratorio, es muy
importante instruir al paciente para que reporte inmediatamente signos o
síntomas de disfunción hepática y/o hematológica.

El divalproato de sodio también se encuentra disponible en

comprimidos de liberación prolongada, que se administran en una única toma
diaria. Para pacientes adultos y niños de 10 años o más que reciben divalproato
de sodio se propone una tabla de conversión de dosis para pasarlos a la forma
de liberación prolongada.

527
Tabla 5-2: Conversión de dosis de divalproato de sodio a divalproato de sodio
de acción prolongada.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Durante el embarazo la concentración de ácido valproico total
disminuye en la madre como consecuencia del aumento del volumen de
distribución y del clearance; hay también una disminución de la unión a
proteínas plasmáticas. Pero en el feto la T1/2 del ácido valproico es más larga
que en la madre, y la concentración plasmática suele ser 40% mayor que la
concentración materna. Varios estudios epidemiológicos mostraron una
asociación entre el uso de ácido valproico en el primer trimestre de embarazo y
la aparición de espina bífida en el bebé, con una incidencia del 1 al 2% (y hasta
un 5% de defectos del tubo neural), que es 20 a 50 veces superior a la incidencia
de la espina bífida en la población general. Se puede detectar precoz mente esta
anomalía realizando una ecografía de alta resolución entre las semanas 16 y 18
del embarazo y un dosaje de la α-feto-proteína materna, con amniocentesis
para medir la acetilcolinesterasa y la α-feto-proteína del líquido amniótico (con
este método se detectan el 92 al 95% de los defectos del tubo neural). Se suele
proponer comenzar antes del embarazo con la administración de 4 mg/día de
ácido fólico para reducir el riesgo de defectos en la formación del tubo neural,
continuándolo hasta la semana 12 de gestación. Más ampliamente, lo que se
plantea es que toda mujer en edad reproductiva medicada con ácido valproico
debería recibir ácido fólico de manera preventiva por un eventual embarazo. Sin
embargo, no está del todo claro que la administración de ácido fólico
preventivamente disminuya los riesgos. La incidencia global de malformaciones
congénitas por el uso de ácido valproico durante el primer trimestre alcanza el
11%. Otras alteraciones que se observaron en niños nacidos de madres
medicadas con ácido valproico durante el embarazo constituyen el "síndrome
528
fetal por valproato”, caracterizado por anomalías cardiovasculares, cráneo-
faciales, urogenitales, digitales y del tracto respiratorio. Algunos rasgos de este
síndrome se han detectado hasta en el 53% de niños nacidos bajo estas
circunstancias. Se ha reportado también la aparición, en el recién nacido, de
hipoglucemia y defectos en el esqueleto, las extremidades, la piel, el cuello y los
músculos, así como retardo en el crecimiento intrauterino.

Numerosos estudios han establecido que el empleo de ácido valproico

durante el embarazo se asocia con retraso madurativo y disfunción neurológica
(incidencia hasta 71%), menor coeficiente intelectual a la edad escolar y mayor
riesgo de autismo.

Por otra parte, en las mujeres embarazadas que toman ácido valproico
se puede producir una deficiencia de factores de la coagulación dependientes
de la vitamina K1, trombocitopenia, disminución de la agregación plaquetaria y
del fibrinógeno, que pueden conducir a la producción de hemorragias en el niño;
si estas involucran al SNC, surge la posibilidad de que se genere un daño
neurológico permanente. Por este motivo, si la embarazada toma ácido
valproico es conveniente administrarle, durante el último trimestre, 10 a 20
mg/día de vitamina K1, y al recién nacido darle una inyección IM de 1 mg de
vitamina K al nacer. También, en los niños nacidos de madres que tomaron ácido
valproico durante el embarazo (sobre todo en dosis altas) se ha descrito un
síndrome de discontinuación constituido por irritabilidad, nerviosismo,
hipotonía y problemas para la alimentación.

El riesgo de teratogenia y de impacto neurocognitivo se relaciona con la

dosis de ácido valproico, siendo mayor con dosis superiores a 1000 mg/día. Por
todo lo anterior, se debe evitar el empleo de ácido valproico durante el
embarazo. Si su uso durante el embarazo fuera inevitable (lo cual es más
probable en el tratamiento de la epilepsia que en el del trastorno bipolar), se
sugiere reducir al mínimo posible la dosis diaria y administrarla en por lo menos
tres tomas.

Lactancia
El ácido valproico se excreta en bajas cantidades por la leche materna
(2 a 8% del nivel plasmático de la madre), y se han reportado algunos efectos
adversos en niños amamantados por madres que tomaban ácido valproico,
entre ellos trombocitopenia y anemia transitorias, y hepatotoxicidad fatal (un
solo caso). Sin embargo, se considera que esta droga es compatible con la
lactancia. Se debe informar a la madre sobre los signos de toxicidad y la
529
necesidad de interrumpir el amamantamiento (al menos transitoriamente) y
medir niveles plasmáticos de ácido valproico en ella y en el niño si estos signos
aparecieran.

Niños
El ácido valproico se usa cada vez más en niños y adolescentes para el
tratamiento del trastorno bipolar y también de las explosiones de ira y agresión.
Este fármaco puede producir hepatotoxicidad en niños menores de 2 años, pero
este riesgo ya es raro a partir de los 10 años. Por este motivo se preconiza
utilizarlo recién a partir de esta edad. Se ha descrito la aparición de deterioro
conductual, y de disminución de la densidad mineral ósea que puede llevar a la
osteoporosis (hasta en un 14% de los casos). Los niveles plasmáticos que se
manejan son similares a los de los adultos.

El uso en niñas y en adolescentes del sexo femenino plantea riesgo de

hiperandrogenismo y de síndrome de ovario poliquístico, retraso en la pubertad,
aumento de peso y dislipemia.

Ancianos
El ácido valproico parece ser bien tolerado en esta población, en general
en dosis y niveles plasmáticos menores que en los adultos jóvenes, ya que al
estar disminuidas la unión a proteínas plasmáticas y la oxidación hepática puede
haber un aumento del valproato libre, incluso con valproemias terapéuticas. Se
lo utiliza, a veces, en pacientes con demencia y conducta desinhibida o agresiva.
Los ancianos pueden tener un riesgo mayor de trombocitopenia (algunos
reportes indican que con el tratamiento crónico uno de cada tres ancianos
puede desarrollar trombocitopenia).

Enfermedad hepática
El ácido valproico puede ser hepatotóxico y no se debe indicar a
pacientes con enfermedad hepática activa.

Enfermedad renal
No se dispone de datos sobre la existencia de problemas para la
utilización del ácido valproico en caso de enfermedad renal, pero se sabe que
en pacientes con alteraciones renales se puede duplicar la concentración de
valproato libre.

530
EFICACIA DEL ÁCIDO VALPROICO EN EL TRASTORNO BIPOLAR
Ácido valproico y manía aguda
La principal indicación del ácido valproico en el trastorno bipolar es el
tratamiento de las manías agudas. Hay varios estudios controlados que
evaluaron su eficacia antimaníaca; partiendo de ellos se sugiere que el ácido
valproico es eficaz en un espectro de manía más amplio que el del litio, ya que
parece superior en episodios con síntomas mixtos, en cicladores rápidos, en
pacientes con coexistencia de enfermedad neurológica, con historia de
traumatismo cerebral, abuso de sustancias o trastornos de ansiedad. El ácido
valproico parece disminuir los síntomas psicóticos de la manía aguda con la
misma eficacia que los neurolépticos. Se debe tener presente que el ácido
valproico tiene latencia para la aparición del efecto antimaníaco de 1 a 2
semanas, que puede reducirse a 3 días cuando se utilizan dosis de carga (ver
Forma de uso).

Ácido valproico y depresión bipolar

Hasta la fecha solo se han publicado pequeños estudios controlados con
placebo que avalan la eficacia del ácido valproico en la depresión bipolar. Por el
momento se considera que su eficacia antidepresiva es menor que la
antimaníaca, y se lo ubica actualmente como un fármaco de segunda línea en el
tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar.

Ácido valproico y tratamiento de mantenimiento

Si bien la cantidad de estudios realizados con ácido valproico es muy
inferior a la cantidad realizada con litio, y aún no se dispone del tipo de evidencia
concluyente que existe a favor del ion, los resultados que se han obtenido con
el ácido valproico indican que es eficaz en el tratamiento de mantenimiento del
trastorno bipolar, y las guías de tratamiento lo ubican como otro fármaco de
primera línea. Los datos disponibles sugieren buena eficacia en cicladores
rápidos, sobre todo en aquellos pacientes que tenían una frecuencia de
episodios estable previa al tratamiento. Por lo tanto, el ácido valproico está
también en la primera línea de tratamiento profiláctico en los pacientes
cicladores rápidos. En el primer estudio randomizado y a doble ciego (publicado
en el año 2000) que comparó el ácido valproico con litio y placebo en el
tratamiento de mantenimiento de pacientes bipolares, los datos indicaron que
no hubo una mayor eficacia para el ácido valproico que para el litio o el placebo
en la prevención de manías lo suficientemente severas como para requerir
internación, el desarrollo de un episodio depresivo o el desarrollo de un episodio
de cualquier tipo. El ácido valproico fue de alguna manera más eficaz que el litio
531
para controlar los síntomas depresivos subsindrómicos. En ese estudio la
eficacia del litio fue menor que la reportada en otros ensayos contra placebo,
pero consistente con los resultados de los estudios naturalísticos del litio como
mantenimiento en la última década. A este estudio se le hicieron numerosas
críticas metodológicas, y según la opinión de varios expertos fue menos
importante que este ensayo no haya demos evidencia de la superioridad de
cualquier droga contra placebo que el hecho de que estimuló la reconsideración
del diseño de los estudios que testean la actividad estabilizadora del humor de
un fármaco a largo plazo.

Predictores de buena respuesta al ácido valproico

▪ Episodios con síntomas mixtos.
▪ Manía pura sin síntomas psicóticos.
▪ Historia de múltiples episodios.
▪ Antecedentes de mala respuesta al litio.
▪ Ciclado rápido, pero con frecuencia de ciclos estable o en disminución.
▪ Historia familiar negativa de trastorno bipolar. Comorbilidad con abuso
de sustancias.
▪ Manía secundaria a enfermedades médicas y neurológicas.
▪ Adolescencia.

Predictores de mala respuesta al ácido valproico

▪ Manía severa.
▪ Comorbilidad con trastornos de la personalidad.
▪ Tratamiento previo con antidepresivos o psicoestimulantes.

CARBAMAZEPINA
NbN: Bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes y canales de calcio.
Glu-CB.

La carbamazepina es un derivado iminoestilbeno con una estructura

tricíclica similar a la de la imipramina. Los efectos psicotrópicos y antimaníacos
de este agente se reportaron por primera vez en 1971.

MECANISMO DE ACCIÓN
Como antiepiléptico la carbamazepina tiene algunos mecanismos de
acción conocidos, que son la unión a canales de sodio en un estado inactivado,
lo que resulta en un bloqueo de estos canales de manera dependiente del uso y
del voltaje, inhibiendo así la descarga repetitiva de potenciales de acción. Este

532
efecto parece producirse particularmente sobre los canales de sodio ubicados
en los cuerpos neuronales. La carbamazepina también parece bloquear los
canales de sodio presinapticos, inhibiendo así la despolarización de los
terminales presinapticos en respuesta a los potenciales de acción; de esta
manera, se inhiben también secundariamente los canales de calcio voltaje-
dependientes, se reduce el ingreso de calcio al terminal y disminuye la liberación
de neurotransmisores. Hay estudios que sugieren que la carbamazepina podría
actuar sobre canales de potasio, y también se postula que el efecto
antiepiléptico podría estar mediado por una acción sobre receptores a
benzodiazepinas de tipo periférico (que están ligados a canales de calcio). De
todas maneras, se desconoce si estas acciones están ligadas al efecto de la
carbamazepina sobre los trastornos del estado de ánimo. Sí se sabe que este
fármaco, al igual que el ácido valproico, tiene numerosos efectos sobre
neurotransmisores, incluyendo la adenosina, la NA, la DA, la Ach, el GABA, la
sustancia P, el glutamato, el aspartato y la 5-HT. En los receptores adenosínicos
la carbamazepina actúa como antagonista, pero se piensa que esto no está
relacionado con el efecto antiepiléptico. El efecto estabilizador del humor
podría estar relacionado con la disminución de la liberación de
neurotransmisores excitatorios (glutamato y aspartato), con el decremento de
las corrientes a través de los receptores glutamatérgicos NMDA, y con muchas
otras acciones sobre neurotransmisores y segundos mensajeros, y,
posiblemente, también con fenómenos intracelulares de adaptación neuronal.
Hay varios modelos animales de epilepsia. La carbamazepina parece ser el
antiepiléptico más activo para bloquear el desarrollo de convulsiones en el
modelo de kindling. El kindling implica la aplicación repetitiva de estímulos
eléctricos o químicos subumbrales para producir un foco epiléptico autónomo.
La efectividad de la carbamazepina para actuar en este modelo llevó a la
elaboración de una gran cantidad de teorías acerca de que los trastornos
afectivos y otros trastornos psiquiátricos podrían estar vinculados con proceso
Aunque hasta ahora no se han descubierto modelos convincentes en esta línea
en psiquiatría, las especulaciones acerca de este fenómeno han dado como
resultado valiosas reevaluaciones en cuanto al curso de los trastornos
psiquiátricos, atrayendo la atención sobre la observación de que en algunos
pacientes los episodios se hacen más frecuentes y más autónomos (menos
necesitados de un evento desencadenante) a lo largo del tiempo.

FARMACOCINÉTICA
Absorción: la absorción de la carbamazepina por vía oral es lenta,
errática e im predecible, probablemente por la lenta velocidad de disolución de
533
los preparados en el tubo digestivo, y también quizás por la modificación del
tránsito gastrointestinal debido a las propiedades anticolinérgicas del fármaco.
El pico plasmático se alcanza entre 1 y 8 hs después de la toma. Las formas de
liberación lenta, administradas en dos tomas diarias, parecen producir un nivel
plasmático más estable que las de liberación inmediata. Dado que la
carbamazepina es poco soluble en los fluidos gastrointestinales, entre el 15 y el
25% de lo administrado se excreta sin modificar con las heces. La
biodisponibilidad ha sido estimada en alrededor de 75 a 85%, y bibliografía
proporciona datos variables en cuanto a si la absorción se modifica o no con la
comida.

Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es del 65 al 90%,

realizándose con otras proteínas además de la albúmina. La distribución es
generalizada, y la concentración en el LCR está relacionada con la concentración
de carbamazepina libre en el plasma, siendo del 17 al 31% de la sérica.

Metabolismo y excreción: la carbamazepina se biotransforma casi por

completo, principalmente por las isoenzimas CYP3A4, 1A3, 208, 209 y 2D6,
dando origen a muchos metabolitos, varios de los cuales presentan actividad
antiepiléptica (no se sabe aún si también antimaníaca). La vía metabólica
principal es la conversión microsomal a 10, 11-epóxido, que tiene la misma
eficacia antiepiléptica que la carbamazepina y produce efectos adversos
neurotóxicos cuando se acumula en niveles significativos. También se lo ha
responsabilizado de la hepatotoxicidad de la carbamazepina. Por esto es
importante considerar la relación epóxido de carbamazepina/carbamazepina,
ya que la concentración de este metabolito en plasma y cerebro puede alcanzar
el 20 al 50% de la de la carbamazepina. El 10, 11-epóxido se biotransforma en
metabolitos inactivos (principalmente glucurónidos y sulfatos) que son
excretados por orina. La carbamazepina también se inactiva por conjugación e
hidroxilación, y menos del 3% de la droga es excretado por orina como droga
madre o epóxido. La T1/2 de la carbamazepina es de 18 a 55 horas luego de la
administración aguda, pero en tratamientos prolongados puede disminuir a
entre 5 y 26 horas (habitualmente 12 a 17 horas) debido a la autoinducción del
metabolismo. La T1/2 del 10-11 epóxido es mucho más corta (6 a 7 hs). La
autoinducción puede tener significación clínica, dado que una dosis que es eficaz
en el comienzo del tratamiento puede volverse ineficaz luego de unas semanas
debido a la caída del nivel plasmático. Esta autoinducción en general se
estabiliza luego de 3 a 6 semanas de uso. La carbamazepina también produce
inducción enzimática del metabolismo de muchas otras drogas (ver

534
Interacciones medicamentosas), ya que es inductora del CYP1A2, 3A3, 3A4, 2C9
y 236.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS

Los niveles plasmáticos de carbamazepina que se manejan en la
epilepsia están entre 6 y 10 µg/ml. Para el trastorno bipolar, los estudios iniciales
sugirieron que una concentración plasmática de entre 8 y 12 µg/ml
correspondería a la eficacia terapéutica, pero posteriormente se comenzó a
dudar de esa relación. Es poco pro bable que aparezca un efecto terapéutico por
debajo de 4 µg/ml, pero no siempre es conveniente guiarse por la concentración
plasmática en busca de la seguridad de que se ha alcanzado la dosis adecuada.
Los efectos adversos neurológicos parecen ser más frecuentes a partir de 9
µg/ml.

EFECTOS ADVERSOS
Del 33 al 50% de los pacientes que toman carbamazepina experimenta
efectos colaterales, pero solo el 5% debe discontinuar el tratamiento debido a
los mismos. La mayoría de los efectos adversos de la carbamazepina son
neurológicos o gastrointestinales, y se producen debido a un aumento
demasiado rápido de la dosis o a niveles plasmáticos excesivos, por lo que
pueden ser evitados titulando la droga lentamente, utilizando las dosis eficaces
mínimas o usando preparados de liberación lenta.

Los efectos adversos de la carbamazepina pueden categorizarse como

dosis-de pendientes (tanto frecuentes como infrecuentes), e idiosincráticos.

Efectos adversos frecuentes y dosis-dependientes

Neurológicos

Pueden limitar la cantidad de medicación que el paciente puede tolerar.

Los más comunes son mareos, sedación, vértigo, ataxia (hasta en el 50% de los
pacientes), disartria, cefaleas, fatiga, parestesias y temblor (que responde a β
bloqueantes). Habitualmente se observan en el inicio del tratamiento, son
transitorios y pueden revertir con la disminución de la dosis. Podrían estar
vinculados al 10,11-epóxido.

Digestivos

También es frecuente, sobre todo en el inicio del tratamiento, la

aparición de malestar gastrointestinal. Las náuseas y los vómitos son efectos
adversos comunes, relacionados con la dosis y que no hacen necesaria la

535
interrupción del tratamiento. Puede ayudar la disminución de la dosis y/o el
fraccionamiento en varias tomas, o el uso de preparados de liberación lenta. Por
efecto anticolinérgico pueden aparecer sequedad bucal y constipación. Puede
aparecer un aumento leve y no progresivo de las enzimas hepáticas, que es
bastante frecuente y requiere seguimiento, pero en general no es motivo de
suspensión del tratamiento (ver también Efectos adversos infrecuentes y dosis-
dependientes).

Oftalmológicos

Puede producir diplopía (16%), visión borrosa, midriasis y nistagmus

(hasta en un 50% de los pacientes). La diplopía, la midriasis y la visión borrosa
se producen por efecto anticolinérgico.

Endocrinos

En un 45% de las mujeres pueden aparecer alteraciones menstruales;

en un 22% se han encontrado ovarios poliquísticos y en un 17%
hiperandrogenismo. En hombres puede ocasionar disminución de la libido.

Efectos adversos infrecuentes y dosis-dependientes

Hematológicos

Puede aparecer leucopenia transitoria y reversible, que se presenta en

un 10 a un 12% de los pacientes e involucra principalmente a los granulocitos;
esta leucopenia no predispone a infecciones, no se relaciona con la
agranulocitosis ni con la anemia aplásica (que son idiosincráticas y graves) y
habitualmente se resuelve espontánea mente a pesar de continuar con la
medicación. También puede observarse trombocitopenia transitoria. Si aparece
leucopenia o trombocitopenia se puede esperar a que reviertan o disminuir la
dosis hasta que el problema se resuelva, aunque eventualmente puede ser
necesario discontinuar el tratamiento. Otra alteración hematológica que puede
presentarse es la eosinofilia.

Hiponatremia

Puede observarse hiponatremia como resultado de la retención acuosa

por el efecto antidiurético de la carbamazepina. La hiponatremia se ve en el 6 al
31% de los pacientes; generalmente no es importante clínicamente, pero en
ocasiones puede ser severa y motivar que se suspenda la droga. Una natremia
<125 mEq/l puede producir anorexia, vómitos, confusión y coma. Para su
corrección pueden ser útiles las tetraciclinas como la doxiciclina (100 mg dos
536
veces/día). El riesgo de hiponatremia severa es mayor en los ancianos, en
pacientes que iniciaron el tratamiento con una natremia baja y con niveles
plasmáticos altos. La carbamazepina no parece ser de utilidad en el tratamiento
de la poliuria inducida por litio.

Hepáticos

Ya se ha mencionado que puede aparecer un aumento leve y no

progresivo de las enzimas hepáticas en el 5 al 15% de los casos, que también es
indicación de monitoreo y eventualmente de disminuir la dosis o, si fuera más
grave, de suspender la medicación. La decisión de continuar la medicación en
un paciente con aumento de las transaminasas debe tomarse para cada caso en
particular, con una consulta con un especialista y en base a lo necesaria y
beneficiosa que sea la carbamazepina para ese paciente (la carbamazepina
puede suspenderse transitoriamente y luego recomenzar el tratamiento con
dosis más bajas). Pero si aparecen síntomas como malestar, vómitos o ictericia,
o si las transaminasas aumentan por encima del triple de su valor normal o si
aumentan la fosfatasa alcalina o la bilirrubina sí se debe interrumpir el
tratamiento con carbamazepina y monitorear cuidadosamente al paciente.

Dermatológicos

La carbamazepina es el psicofármaco que se asocia con el índice más

alto de reacciones adversas cutáneas. En el 10 al 12% de los pacientes se puede
observar rash cutáneo, que puede ser tratado con esteroides y no es indicación
de disminuir la dosis ni de suspender la droga a menos que aparezca fiebre,
sangrado o lesiones exfoliativas. En un 6% de los casos puede haber caída del
cabello.

Cardiovasculares

Si bien la carbamazepina es una molécula tricíclica es menos peligrosa a

nivel cardiovascular que los ATC, pero puede enlentecer la conducción cardíaca
o empeorar alteraciones de la conducción preexistentes. Se han reportado
bradicardia sinusal y también varios grados de bloqueo aurículo-ventricular,
incluso síndrome de Stokes-Adams.

Efectos sobre la tiroides

Es mucho menos probable que la carbamazepina produzca efectos

sobre la tiroides que el litio. Durante el tratamiento a largo plazo con
carbamazepina puede aparecer una disminución transitoria de T4 y T3, sin
537
aumento de TSH y con disminución de la respuesta de TSH a la TRH, pero los
reportes de hipotiroidismo clínico son anecdóticos y raros. Si en un paciente en
tratamiento con carbamazepina aparece una depresión, se debe revisar la
posible aparición de un hipotiroidismo.

Alteración de pruebas de laboratorio

Además, la carbamazepina puede interferir con el test de supresión a la

dexametasona y causar falsos positivos en pruebas de embarazo, puede
aumentar la CPK muscular y la glucemia. La carbamazepina puede aumentar el
colesterol total debido principalmente a un aumento del HDL. Este aumento se
produce durante las primeras semanas de tratamiento, persiste durante el
mismo y revierte en las primeras semanas luego de la discontinuación.

Otros efectos adversos

La carbamazepina también puede producir polineuropatías periféricas,

movimientos involuntarios, estados confusionales (sobre todo en los ancianos,
o en pacientes con daño cerebral o cuando se la asocia con litio o antipsicóticos),
aumento de la presión intraocular, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria,
alucinaciones visuales, aumento de peso (aunque ocasionalmente puede
producir disminución ponderal), trastornos mentales (casos esporádicos de
psicosis y manía) y, muy raramente, trastornos renales (insuficiencia renal,
oliguria, proteinuria y hematuria). La carbamazepina produce menos aumento
de peso, caída del cabello y temblor que el ácido valproico, y menos trastornos
cognitivos que el litio.

La carbamazepina puede disminuir los niveles de vitamina D por

inducción de su metabolismo, lo que puede traer como consecuencia el
aumento de la reabsorción ósea, osteomalacia, osteoporosis y fracturas.

Efectos adversos idiosincráticos, impredecibles y graves (incluso fatales)

Hematológicos

Se incluyen aquí las discrasias sanguíneas severas (agranulocitosis y

anemia aplásica), que son raras. La incidencia de estos efectos adversos se
estima en 1:250.000 pacientes tratados con la droga por año (5 a 8 veces mayor
que en la población general), y no parece haber relación entre la aparición de la
leucopenia benigna (ver más arriba) y la aparición de discrasias potencialmente
fatales. La mayoría de los casos se producen en los primeros 3 a 6 meses de
tratamiento; se le debe advertir al paciente que la aparición de síntomas como

538
fiebre, palidez, debilidad, dolor de garganta, rash cutáneo, petequias y sangrado
fácil pueden estar relacionados con una discrasia severa y que debe consultar
inmediatamente si presenta alguno de ellos.

Digestivos

Raramente puede aparecer una hepatitis idiosincrática, habitualmente

en el primer mes de tratamiento, acompañada en general por otros signos de
hipersensibilidad como fiebre y rash cutáneo, y que tiene una letalidad del 25%.
También se ha reportado la aparición de pancreatitis. En cualquiera de estos
casos la carbamazepina debe suspenderse de manera definitiva.

Dermatológicos

Infrecuentemente pueden aparecer trastornos dermatológicos graves,

que pueden ser fatales. Se presentan en 3:1.000.000 de personas que reciben
carbamazepina por semana, e incluyen dermatitis exfoliativa, eritema
multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Debido al riesgo de manifestaciones cutáneas serias, la mayoría de los
profesionales suspenden la carbamazepina cuando aparece algún síntoma
dermatológico, pero si este fármaco es el único recurso para algún paciente que
está presentando un rash benigno, se puede reintentar el tratamiento con
carbamazepina tratando el rash con prednisona (40 mg/día), aunque pueden
aparecer otros síntomas de alergia. Ante la aparición de cualquier erupción
cutánea que curse con fiebre se debe investigar si hay compromiso de órganos
inter nos. En los 2 primeros meses de uso el riesgo de rash cutáneo es
aproximadamente igual para la carbamazepina que para el ácido valproico, pero
con posterioridad es mucho mayor para la carbamazepina. Aparentemente, los
pacientes con ascendencia asiática y con una prueba positiva para el alelo HLA-
B*1502 tienen un riesgo aumentado de tener reacciones dermatológicas graves,
por lo que es conveniente que no sean medicados con carbamazepina

Se ha reportado hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y la

lamotrigina para las reacciones dermatológicas serias.

Al igual que para el ácido valproico, se ha reportado la aparición de un

síndrome de hipersensibilidad multiorgánico con eosinofilia (síndrome DRESS:
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Se debe consultar
inmediatamente y suspender la carbamazepina ante la sospecha del cuadro si
se descartan otras etiologías.

539
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La carbamazepina tiene interacciones importantes con muchas drogas.

Farmacodinámicas
1. Con litio y antipsicóticos: es una interacción peligrosa porque se puede
potenciar la toxicidad del SNC, produciendo, por ejemplo, un cuadro
confusional. Si el paciente maníaco requiere la combinación se
recomienda mantener el menor tiempo posible las asociaciones, y una
vez que aparece la mejoría comenzar a disminuir el número de
fármacos. Con el litio también se puede potenciar la disfunción del
nódulo sinusal y la disminución de la actividad tiroidea. En algunos
pacientes que tomaban carbamazepina y haloperidol se encontró una
significativa prolongación del intervalo QT, por lo que se recomienda
precaución. Con antipsicóticos puede empeorar la acatisia.
2. Con otros antimaníacos y estabilizadores del ánimo: se potencian los
efectos terapéuticos, aunque también se puede potenciar la
neurotoxicidad.
3. Con IMAO: por la relación estructural entre la carbamazepina y los ATC
no se los debe administrar conjuntamente; el antidepresivo debe
interrumpirse 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con
carbamazepina.
4. Con digitálicos: se puede inducir o exacerbar la bradicardia.
5. Con clozapina: puede aumentar el riesgo de que aparezca
agranulocitosis, por lo que se desaconseja la asociación.
6. Con diuréticos: podría producirse hiponatremia (reportado para
furosemida e hidroclorotiazida).
7. Con desmopresina: puede potenciarse el efecto antidiurético, con
aumento del riesgo de hiponatremia.

Farmacocinéticas
1. La carbamazepina es un importante inductor enzimático de enzimas
microsomales, principalmente del CYP1A2, 229, 236, 3A4 y 3A3, que
estimula el metabolismo y disminuye los niveles plasmáticos de
numerosas drogas, sobre todo las que sufren procesos de hidroxilación
y desmetilación. Esto sucede con el haloperidol, la clozapina, la
olanzapina, la risperidona, la ziprasidona, el aripiprazol, la metadona, la
teofilina, el propranolol, la galamina, el pancuronio, la warfarina, el
dicumarol, los corticosteroides, la tiroxina, el ácido valproico (ver más
adelante Uso concomitante de carbamazepina y ácido valproico), los
540
 ATC, la sertralina, el citalopram, la trazodona, el modafinilo, el
metilfenidato, los anticonceptivos orales, la doxiciclina (no otras
tetraciclinas), el fluconazol, el itraconazol, el ketoconazol, la
ciclosporina, el mebendazol, los inhibidores de proteasa, las
benzodiazepinas (disminuye más del 50% el nivel del alprazolam y 20 a
37% el de clonazepam), el felbamato, el topiramato (disminuye 40% los
niveles plasmáticos de topiramato), la oxcarbazepina (disminuye 40%
los niveles plasmáticos del metabolito de oxcarbazepina) y la
lamotrigina (su dosis debe ser más alta -ver Lamotrigina-). La
carbamazepina puede disminuir la concentración plasmática del
bupropión y aumentar la de su metabolito el hidroxi-bupropión, lo que
en algunos pacientes puede producir síntomas de toxicidad como
confusión y psicosis.
2. Dado que el metabolismo de la carbamazepina es exclusivamente
hepático, ciertos inhibidores enzimáticos (por ejemplo, del CYP3A4)
pueden inhibir la biotransformación de esta droga, aumentando su
concentración plasmática y generando toxicidad. Esto sucede con el
haloperidol, el ketoconazol, el fluconazol, algunos ISRS (fluoxetina,
fluvoxamina), la acetazolamida, la quinidina, el diclofenac, algunos
bloqueantes de los canales de calcio como el diltiazem y el verapamilo
(no la nifedipina, que sería el de elección en estos casos), el omeprazol,
el dextropopoxifeno, el danantizol, la eritromicina, la troleandromicina,
la claritromicina, el ácido valproico (ver más adelante Uso concomitante
de carbamazepina y ácido valproico), la nefazodona, la fenelzina, el
topiramato, la cimetidina (no sucede con ranitidina), el metronidazol y
la isoniazida. Lo mismo sucede con el jugo de pomelo, por lo que se debe
advertir al paciente que lo evite.
3. La combinación de carbamazepina con otros inductores enzimáticos
puede aumentar la concentración del 10, 11-epóxido y dar como
resultado signos de neurotoxicidad con un nivel plasmático de
carbamazepina tolerable. Se piensa que esto puede suceder cuando se
asocia carbamazepina con, por ejemplo, otros antiepilépticos
(lamotrigina, fenobarbital, primidona, difenilhidantoína, felbamato),
rifampicina o danantizol.
4. Con carbón activado: si se administra este adsorbente 5 minutos
después de la toma de carbamazepina, la absorción del antiepiléptico
cesa casi completamente. Si se lo administra después de 1 hora, el
efecto es menor.

541
INTOXICACIÓN AGUDA
Debido a la lenta absorción de la carbamazepina, en la sobredosis el pico
plas mático puede no presentarse hasta el segundo o el tercer día después de la
ingesta. A pesar de su estructura tricíclica, la carbamazepina es menos peligrosa
en sobredosis que los ATC. Lo más preocupante es la aparición de distintos
grados de bloqueo aurículo-ventricular (que hace necesario el monitoreo
cardíaco), el estupor y el coma.

La depresión respiratoria, si aparece, generalmente no es intensa. Otros

síntomas son temblor, nistagmus, movimientos balísticos, mioclonías,
hiporreflexia o hiperreflexia, rigidez, convulsiones, disquinesias oro-faciales,
midriasis y oftalmoplejía. El tratamiento es de soporte; se puede intentar el
lavado gástrico hasta 12 horas después de la sobredosis. Como la droga está
altamente unida a proteínas, no es útil la hemodiálisis. El coma puede aparecer
con concentraciones plasmáticas tan bajas como 50 µg/ml; en la intoxicación
por carbamazepina la concentración del 10,11-epóxido puede ser superior a la
de la droga madre, y se ha sugerido que el curso de la intoxicación se
correlaciona más con la concentración del metabolito que con la de la droga
madre. La sobredosis puede ser fatal; se reportaron muertes con la ingesta de
3,2 gramos de carbamazepina en adultos, 4 g en adolescentes y 1,6 g en niños.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones de los antiepilépticos en general.

Se debe aconsejar al paciente que no conduzca ni maneje máquinas

peligrosas. Se debe advertir que conserve el medicamento en lugar alejado de
la humedad y el calor, porque puede perder hasta 1/3 de su potencia. Es
importante entrenar al paciente para que comunique inmediatamente al
médico si tiene rash cutáneo, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro síntoma
de infección (ver Forma de uso). Se debe informar sobre la disminución de
eficacia de los anovulatorios orales, y del riesgo de teratogenia.

La carbamazepina está contraindicada en pacientes con enfermedad

hepática, cardiovascular o hematológica, o con hipersensibilidad a cualquier
compuesto tri cíclico. También está contraindicada si está tomando un IMAO.
Por su acción anticolinérgica hay que tener presentes las contraindicaciones
para la atropina (por ejemplo, glaucoma o hipertrofia prostática).

Se contraindica la asociación de carbamazepina con clozapina por el

riesgo de toxicidad hematológica.

542
 Los pacientes con ascendencia asiática y con una prueba positiva para
el alelo HLA-B*1502 tienen un riesgo aumentado de tener reacciones
dermatológicas serias, por lo que no deben ser medicados con carbamazepina.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
El retiro de la carbamazepina (al igual que el de otros antiepilépticos)
puede conducir, en pacientes sin epilepsia, a la aparición de síntomas como
depresión y ansiedad. Sin embargo, en muchas personas se la pudo suspender
abruptamente sin problemas. No parece ser común la refractariedad al
tratamiento luego de la discontinuación de la carbamazepina en un tratamiento
de mantenimiento.

FORMA DE USO
Previo al inicio del tratamiento con carbamazepina se debe realizar un
examen físico y una buena anamnesis, tendientes a recabar sobre todo
información acerca de la existencia de enfermedades hematológicas, hepáticas
y/o cardíacas. Los exámenes complementarios deben incluir:

• Hemograma completo con recuento diferencial y de plaquetas.

• Hepatograma.
• Ionograma.
• Pruebas de función renal.
• ECG en pacientes mayores de 45 años o con enfermedad cardíaca
preexistente.
• Algunos autores recomiendan realizar también pruebas de
funcionamiento tiroideo.

En pacientes mayores de 12 años habitualmente se comienza con una

dosis de 100 a 200 mg una o dos veces por día (tomados con las comidas), que
se pueden aumentar (generalmente de a 100 o 200 mg cada 2 a 4 días) hasta
llegar a entre 600 y 1000 mg/día o hasta que aparezcan efectos adversos que no
se toleren (en ese caso se reduce la dosis en 200 mg o hasta que las molestias
desaparezcan). El aumento rápido de la dosis puede generar náuseas, vómitos,
sedación, ataxia o diplopía, entonces se puede disminuir temporariamente la
dosis y volver a aumentarla más lentamente. Los preparados de liberación lenta
generalmente permiten una titulación más fácil y un inicio de tratamiento con
dosis más altas (por ejemplo, 400 mg/día repartidos en dos tomas, y aumentarla
gradualmente a lo largo de 4 a 5 días hasta 800 a 1200 mg/día). Se pueden medir
niveles plasmáticos (ver Dosaje de niveles plasmáticos) y teniendo en cuenta la
543
T1/2 de la droga, el dosaje no debe hacerse antes de los 7 días desde que se está
usando una dosis estable. La última toma de carbamazepina el día previo al
dosaje se debe realizar 9 a 13 horas antes de la extracción de sangre, que es
matinal. El rango de dosis es de 200 a 1800 mg/día, aunque habitualmente suele
ser suficiente con una dosis de mantenimiento cercana a los 1000 mg/día. La
dosis diaria se administra fraccionada en por lo menos 3 tomas; los preparados
de liberación lenta permiten la administración para el mantenimiento en dos
tomas. Típicamente, después de 2 a 4 semanas de uso continuo se produce una
disminución del nivel plasmático como resultado de la inducción del CYP3A4,
con lo cual el fármaco induce su propio metabolismo. Cuando esto ocurre es
necesario aumentar la dosis; la autoinducción habitualmente se estabiliza en
alrededor de 3 a 6 semanas.

En realidad, por la autoinducción del metabolismo la T1/2 se acorta y el

tiempo que se debe dejar transcurrir antes de realizar un dosaje podría
reducirse a 3 días; sin embargo, es prudente dejar pasar siempre 5 a 7 días. Una
vez que se obtuvieron 2 o 3 niveles plasmáticos estables (lo que
presumiblemente refleja que se alcanzó la máxima autoinducción), se pueden
controlar los niveles plasmáticos cada 1 a 3 meses si no se modifica la dosis ni
hay efectos adversos inesperados y no se agregan otros fármacos.

Para el seguimiento, se proponen distintos esquemas; uno posible es

repetir el hemograma cada 2 a 4 semanas durante los 2 primeros meses y luego
cada 3 a 6 meses, y dosar los electrolitos séricos cada 6 meses. No hay que
olvidar que, como la carbamazepina puede producir alteraciones hematológicas
severas (ver Efectos adversos), es importante identificar las reacciones graves
que requieren la suspensión del fármaco y un monitoreo más cercano.

En general, se considera que se debe suspender el tratamiento con

carbamazepina si se encuentran glóbulos blancos <3000/mm3 o neutrófilos
<1500/mm3 o eritrocitos <4.000.000/mm3 o hematocrito <32% o hemoglobina
<11g/100 ml o plaquetas <100.000/mm3 o reticulocitos <0.3% o ferremia <150
mg/100ml o un aumento de transaminasas a más del triple de su valor normal.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
En el embarazo el clearance de carbamazepina puede duplicarse, por lo
que puede ser necesario duplicar la dosis. Se ha hecho evidente una asociación
con la aparición de espina bífida, con un riesgo de 1%, es decir, 10 veces mayor
que el de la población general. La incidencia de malformaciones congénitas
544
reportada con carbamazepina es de 5,7% (defectos cráneo-faciales,
anormalidades faciales, hipoplasia ungueal, retraso en el desarrollo y menores
puntajes de inteligencia en niños de madres que tomaron este fármaco durante
el embarazo). Se ha descrito un “síndrome por carbamazepina” constituido por
rasgos dismórficos y retraso mental leve. También se ha reportado un 2,9% de
cardiopatías congénitas.

Los defectos del tubo neural se pueden detectar si se mide la α-feto-

proteína entre las semanas 16 y 18 de gestación. También se detectaron al nacer
disminuciones en la circunferencia cefálica (que no se corrigió hasta los 18
meses de vida), en el largo corporal y en el peso. Al igual que el ácido valproico,
la carbamazepina puede producir un déficit de vitamina K durante el final de la
gestación que puede generar alteraciones en la coagulación y hemorragias, que
de producirse en el SNC pueden causar daño neurológico permanente. Por lo
tanto, es necesaria la suplementación con vitamina K en la madre durante el
embarazo y en los recién nacidos, pero en realidad la carbamazepina no debería
ser utilizada durante el embarazo. De todas maneras, la mayoría de los datos se
han obtenido de madres polimedicadas, y podría ser que si la carbamazepina se
utiliza en monoterapia los efectos sobre el feto sean menores. No se conoce el
mecanismo de teratogenicidad, pero se ha implicado en él a la relación epóxido
de carbamazepina/carbamazepina. La frecuencia de aparición de defectos en el
tubo neural puede reducirse con la administración profiláctica de 4 mg/día de
folato hasta la semana 12 de gestación, y que idealmente debe ser comenzada
antes del embarazo.

Lactancia
La carbamazepina se excreta por la leche materna en cantidad
moderada, pero que puede llegar a ser significativa; la mayoría de los lactantes
no evidencia problemas clínicos ni a corto ni a largo plazo, aunque se han
encontrado rangos plasmáticos en el límite inferior del rango terapéutico y se
han descrito casos aislados de somnolencia, pobre alimentación y disfunción
hepática transitoria con colestasis. También se ha informado un síndrome de
deprivación al suspender bruscamente la lactancia. La Academia Americana de
Pediatría la considera usualmente compatible con la lactancia. La APILAM le
otorga un riesgo muy bajo, compatible con la lactancia y sin riesgo para la
lactancia y el lactante.

545
Ancianos
En los ancianos la T1/2 de la carbamazepina está prolongada. La
carbamazepina parece ser mejor tolerada en esta población que el litio, pero
puede producir neurotoxicidad con más frecuencia que el ácido valproico,
quizás por acumulación del 10,11-epoxido. Por lo tanto, los niveles plasmáticos
deberían conservarse cercanos al límite inferior; los aumentos de dosis deben
hacerse lentamente y se debe prestar atención al estado mental del paciente.
Además, los ancianos podrían ser más susceptibles a las arritmias cardíacas
inducidas por carbamazepina. Esta población también tiene mayor riesgo de
sufrir hiponatremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética.

Niños
La T1/2 de la carbamazepina es menor en los niños que en los adultos,
ya que es de alrededor de 9 horas y sujeta a autoinducción. Los niños tienen un
mayor riesgo de toxicidad en concentraciones plasmáticas bajas por mayor
producción del epóxido. Los niveles plasmáticos que se manejan son similares a
los de los adultos. En niños de 6 a 12 años se comienza con una dosis de 100 mg
dos veces por día, que se aumentan semanalmente de a 100 mg de manera
repartida (en dos tomas para las formas de liberación prolongada y en 3 a 4
tomas para las de liberación inmediata) hasta una dosis máxima de 1.000
mg/día. La dosis de mantenimiento ronda los 400 a 800 mg/día.

En niños menores a 5 años de edad se inicia con 10 a 20 mg/kg/día en

tomas repartidas (de acuerdo a la forma de liberación), aumentando
semanalmente según necesidad hasta un máximo de 35 mg/kg/día.

Enfermedad hepática
En los pacientes con enfermedad hepática significativa no se debe
utilizar carbamazepina a menos que sea absolutamente imprescindible; en esos
casos la dosis de comienzo será de 1/2 a 1/3 de la habitual, y los incrementos de
dosis se harán de manera más espaciada (cada 5 a 7 días).

Enfermedad renal
La carbamazepina raras veces causa alteraciones renales, pero se
sugiere que la dosis debería disminuirse en un 25% en caso de insuficiencia
renal.

546
USO CONCOMITANTE DE CARBAMAZEPINA Y ÁCIDO VALPROICO
La administración simultánea de estas dos drogas puede originar una
serie de interacciones medicamentosas de relevancia clínica, que incluye la
inducción del metabolismo del ácido valproico por la carbamazepina, el
desplazamiento de la carbamazepina de su unión a proteínas plasmáticas, y la
inhibición, por el ácido valproico, de la degradación del principal metabolito de
la carbamazepina (el 10, 11-epóxido). Además, se debe recordar que la
carbamazepina puede autoinducir su metabolismo. Por lo tanto, si se va a
agregar ácido valproico al tratamiento con carbamazepina, se sugiere dosar
previamente los niveles plasmáticos de carbamazepina libre, ya que en 24 a 72
horas pueden aparecer efectos adversos si los niveles plasmáticos ya estaban en
el límite superior (1,2 a 2,4 µg/ml). Estos efectos adversos habitualmente
consisten en náuseas y vómitos, pero también pueden ser de afectación del SNC,
como diplopía, mareos y dificultades en el habla. Se deben a efectos adversos
de la carbamazepina por aumento del nivel plasmático de la droga libre y
acumulación del 10, 11-epóxido, pero se puede suponer erróneamente que se
trató de una intolerancia al ácido valproico recién agregado. Por lo tanto, la
conducta a seguir en el caso de que al agregar ácido valproico a la
carbamazepina aparecieran efectos adversos inmediatos, sería la de tratar de
dosar el nivel plasmático de la carbamazepina libre y, en lo posible, de su
epóxido, y disminuir la dosis de carbamazepina (no del ácido valproico),
monitorear cuidadosamente el nivel sérico de ácido valproico, y estar alerta
ante la posibilidad de tener que utilizar dosis más altas de este último para
contrarrestar la inducción enzimática producida por la carbamazepina.

Si lo que se agrega es carbamazepina al ácido valproico, se puede notar

inmediatamente un empeoramiento de los síntomas afectivos del paciente. En
ese caso, habrá que sospechar la posibilidad de una disminución en el nivel
plasmático de ácido valproico por la inducción enzimática generada por la
carbamazepina. Así, se deberá aumentar la dosis de ácido valproico mientras se
va titulando la de carbamazepina. Subsecuentemente, se debe estar alerta
nuevamente ante la posibilidad de toxicidad oculta por carbamazepina debido
a la capacidad que tiene el ácido valproico de aumentar el nivel plasmático de
carbamazepina libre sin aumentar la carbamazepinemia total.

EFICACIA DE LA CARBAMAZEPINA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

La carbamazepina tiene un espectro de eficacia similar al del ácido
valproico, y que puede incluir a pacientes con pobre respuesta al litio, manía
severa, psicótica o disfórica, y ciclado rápido.
547
Carbamazepina y manía aguda
Aunque la carbamazepina fue el primer antiepiléptico que demostró
eficacia en la manía aguda, solo hace unos años la FDA la aprobó para esta
indicación, principalmente porque su forma de liberación extendida fue
estudiada en una gran población de pacientes. La carbamazepina de liberación
extendida es mejor tolerada que la de liberación inmediata y es preferible para
su uso en la manía aguda, porque se puede utilizar una dosis de inicio más alta
(ver Forma de uso). Pero como debido a sus interacciones medicamentosas a
nivel del CYP450 es difícil su administración concomitante con otros fármacos,
igual se la ubica como una droga de segunda línea de tratamiento.

Carbamazepina y depresión bipolar

Si el efecto antidepresivo de la carbamazepina existe, es mucho menor
que el antimaníaco y con mayor latencia. Hay muchos menos estudios sobre la
eficacia de la carbamazepina en la depresión que en la manía, y la mayoría son
abiertos, no controlados, cuyos resultados sugieren una eficacia relativamente
débil en compa ración con la de los antidepresivos. Por este motivo,
actualmente algunas guías de tratamiento la ubican como un fármaco de tercera
línea, mientras que en otras ni siquiera se la menciona como opción. El litio
puede potenciar la respuesta antidepresiva a la carbamazepina.

Carbamazepina y mantenimiento
Los estudios sobre este tema muestran resultados variados, pero
actualmente se considera que la carbamazepina es eficaz en el tratamiento a
largo plazo del tras torno bipolar, con mayor eficacia para prevenir la aparición
de episodios maníacos que depresivos. La evidencia en cicladores rápidos es
escasa, de tal manera que si se utiliza generalmente es en combinación con
otros estabilizadores. En varios estudios se ha detectado una posible
disminución del efecto profiláctico de la carbamazepina a lo largo del tiempo (3
o 4 años), pero otros autores opinan que la tolerancia al efecto profiláctico se
ve más en un subgrupo de pacientes con una mayor aceleración de los ciclos
previa al tratamiento. Las guías de tratamiento la ubican actualmente como un
fármaco de segunda o tercera línea.

Posibles predictores de buena respuesta a la carbamazepina

▪ Falta de respuesta o intolerancia al litio.
▪ Edad de comienzo temprana.
▪ Manía secundaria a enfermedad médica o neurológica.
▪ Presencia de alteraciones neurológicas.

548
 ▪ ¿Comorbilidad con abuso de sustancias?
▪ Historia familiar negativa de trastorno bipolar.
▪ Episodios con síntomas mixtos.

Posibles predictores de mala respuesta a la carbamazepina

▪ Ciclado rápido y manía severa/psicótica.

OXCARBAZEPINA
NbN: Bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes y canales de calcio.
Glu-CB.

Es el análogo 10-ceto de la carbamazepina (10, 11-dihidro-10-

oxocarbamazepina); tiene una estructura química y un perfil antiepiléptico
similares al de la carbamazepina, pero con importantes diferencias
farmacocinéticas, en las interacciones y en los efectos adversos. Ha sido
bastante estudiada como antiepiléptico, pero menos evaluada como
estabilizador del ánimo.

MECANISMO DE ACCIÓN
Como antiepiléptico la oxcarbazepina actúa, en realidad, a través de su
meta bolito activo, el 10-monohidroxiderivado (MHD, también llamado
licarbazepina, que es una mezcla racémica compuesta en un 80% por el isómero
S-MHD, que es activo, y un 20% del isómero R-MHD, que es inactivo),
principalmente bloqueando los canales de sodio y de calcio voltaje-
dependientes, lo que estabiliza las membranas neuronales hiperexcitadas,
inhibe el disparo neuronal repetitivo y aminora la propagación de impulsos
sinápticos. También podría contribuir a su acción el aumento de la conductancia
al potasio. El MHD también tiene propiedades anti kindling, gabaérgicas y de
inhibición de la liberación de glutamato. Se desconoce su mecanismo de acción
en los trastornos del ánimo.

FARMACOCINÉTICA
La oxcarbazepina se absorbe rápida y casi completamente por vía
gastrointestinal; la comida no afecta la velocidad ni el grado de absorción. La
biodisponibilidad supera el 95%. La oxcarbazepina se biotransforma
completamente en un metabolito activo, el 10-monohidroxiderivado (MHD). El
pico plasmático se alcanza en 1 a 3 horas para la droga madre y en 4 a 12 horas
para el MHD, y la distribución es generalizada y uniforme. La unión a proteínas
plasmáticas del MHD es baja (40%), y la T1/2 (principalmente del MHD) es de 8

549
a 20 horas. La oxcarbazepina sufre una biotransformación completamente
distinta de la de la carbamazepina, ya que se metaboliza rápidamente al MHD
sin formación de epóxido con efecto neurotóxico (lo que es una gran ventaja);
el MHD se elimina por conjugación. Un 4% de la oxcarbazepina es degradado a
un metabolito inactivo. Las reacciones oxidativas, como la hidroxilación de la
molécula tricíclica, juegan un papel insignificante en el metabolismo de la
oxcarbazepina. De esta manera, a diferencia de la carbamazepina y de otros
antiepilépticos, el metabolismo de la oxcarbazepina y el de su metabolito activo
se realizan principalmente por mecanismos no oxidativos que no dependen del
CYP450, por lo cual todo lo que afecta a ese sistema tendrá poco efecto sobre
el metabolismo de la oxcarbazepina, y se producirán menos interacciones
medicamentosas a ese nivel (no se han demostrado interacciones con drogas
como la cimetidina, la warfarina, el dextropropoxifeno, la eritromicina, el
verapamilo). La oxcarbazepina no autoinduce su metabolismo ni el del MHD,
aunque inhibe al CYP2C19 y a la UGT1A4, e induce moderadamente al CYP3A4 y
al 3A5. La excreción es principalmente renal.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS

Si se realiza un dosaje, debe ser el del MHD, que debe estar entre 15 y
35 µg/ml, pero no es un requisito para el uso de oxcarbazepina.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el sistema nervioso
Puede producir cansancio, somnolencia, cefaleas, mareos, ataxia (en
más del 25% de los pacientes), temblores, alteraciones en la concentración y la
memoria, trastornos del sueño, alteraciones visuales y parestesias. Raramente
pueden presentarse labilidad psíquica, tinnitus, depresión y ansiedad.

Gastrointestinales
Frecuentemente aparecen náuseas y vómitos, y ocasionalmente
diarrea, constipación y dolor abdominal.

Dermatológicos
Se observa ocasionalmente rash cutáneo (con menor frecuencia que
con carbamazepina), pero aisladamente se han reportado reacciones graves que
incluyen síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. En un
25 a 30% de los casos puede haber hipersensibilidad cruzada con
carbamazepina.

550
Hiponatremia
Rara vez tiene incidencia clínica, aunque es más frecuente que con la
carbamazepina (puede verse hasta en un 29% de los pacientes). Se recomienda
realizar un monitoreo del sodio sérico, sobre todo en pacientes ancianos o que
reciben diuréticos, altas dosis de oxcarbazepina (es un efecto dependiente de la
dosis) y en tratamiento combinado con otros antiepilépticos.

Alteración de pruebas de laboratorio

Se observó cierto grado de alteración de las pruebas de función hepática
(transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina), y también se vieron
fluctuaciones en los recuentos de glóbulos blancos; todas estas alteraciones
fueron transitorias y sin repercusión clínica. Más raramente se reportaron
trombocitopenia y pancitopenia. En dosis altas puede inducir un aumento en la
concentración de testosterona y gonadotrofinas. También se ha reportado una
disminución de T4, pero no de T3 ni de TSH.

Cardiovasculares
Se pueden presentar mareos, edema periférico, y raramente puede
aparecer hipotensión arterial o arritmias por bloqueo AV.

Otros efectos adversos

Puede haber aumento o disminución de peso, disminución de la libido,
alteraciones menstruales, y hepatitis. Se ha reportado la aparición del síndrome
de hipersensibilidad multiorgánico (síndrome DRESS, ver carbamazepina y ácido
valproico), que puede ser potencialmente fatal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La oxcarbazepina tiene menos potencial de inducción enzimática que la
carbamazepina, por lo cual presenta menos interacciones. Pero aunque no
induce tantas isoenzimas del CYP450 como la carbamazepina, igualmente
induce enzimas hepáticas, y cuando se la utiliza se debe estar advertido de que
las drogas metabolizadas por el CYP3A4 pueden ver su nivel plasmático
particularmente disminuido. En particular, se vio que la oxcarbazepina
disminuye la concentración de los anovulatorios orales en un 50%. Por otro lado,
la importante inducción enzimática de la carbamazepina se debe tener presente
si en un paciente polimedicado se cambia la carbamazepina por la
oxcarbazepina, porque posiblemente habrá que reducir la dosis de los demás
medicamentos.

551
Farmacodinámicas
1. Con depresores del SNC: se puede producir una potenciación de la
depresión central.
2. Con IMAO: por su relación estructural con los ATC no se recomienda la
asociación de oxcarbazepina con IMAO, por lo que el antidepresivo
debería suspenderse 2 semanas antes de que se inicie la administración
del antiepiléptico.
3. Con otros estabilizadores del ánimo: podría potenciarse el efecto
terapéutico.
4. Con diuréticos: con la furosemida asociada a oxcarbazepina hay un
aumento en el riesgo de hiponatremia.
5. Con antidepresivos ISRS: pueden potenciar el riesgo de presentar
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Farmacocinéticas
1. Por inducción de las enzimas metabolizadoras los siguientes
antiepilépticos pueden disminuir la concentración plasmática del MHD
en los siguientes porcentajes: carbamazepina (40%), difenilhidantoína
(30%), fenobarbital (25%) y valproato (18%).
2. Por inhibición del CYP2C19 puede aumentar los niveles de los siguientes
antiepilépticos: difenilhidantoína (40%) y fenobarbital (14%).
3. Con carbamazepina: la oxcarbazepina puede disminuir el nivel
plasmático de carbamazepina hasta en un 22%, pero, además, aumenta
un 30% la concentración del epóxido de carbamazepina.
4. Con ácido valproico y con lamotrigina: por inducción de la UPP-
glucuroniltransferasa la oxcarbazepina puede disminuir el nivel
plasmático de estos fármacos.
5. Con citalopram: puede aumentar los niveles de citalopram y producir
prolongación del intervalo QTc.
6. Con sertralina: se reportó la muerte por síndrome serotonérgico de un
paciente anciano cuando se agregó oxcarbazepina al tratamiento con
sertralina (mediado por inhibición del CYP2C19).
7. Con verapamilo: por un mecanismo desconocido puede disminuir en un
20% la concentración plasmática del MHD.
8. Con anovulatorios orales y con felodipina: la oxcarbazepina, por
inducción del CYP3A4, puede acelerar su metabolismo (como ya se dijo,
el nivel plas mático de etinilestradiol y levonorgestrel puede disminuir
un 50%).

552
INTOXICACIÓN AGUDA
En todas las especies animales estudiadas la DL50 para la oxcarbazepina
y el MHD fue de 1000 mg/kg, lo cual sugiere que, en los humanos, posiblemente
resulte rara la intoxicación grave con esta droga (la dosis máxima reportada en
sobreingesta fue de 24 g y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas). El
tratamiento debe ser sintomático, prestando particular atención a los trastornos
de conducción cardíacos, las alteraciones electrolíticas y los problemas
respiratorios.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antiepilépticos.

Se debe advertir al paciente sobre el riesgo en la conducción de

vehículos o en el manejo de maquinaria peligrosa.

En los pacientes con natremia inicial baja o que toman diuréticos se

debe controlar el sodio sérico exhaustivamente (semanalmente durante los
primeros tres meses, y después según necesidad).

Si durante el tratamiento se observaran recuentos de plaquetas y/o de

glóbulos blancos bajos se debe realizar un seguimiento cercano. Si apareciera
cualquier evidencia de depresión de la médula ósea se debe suspender la
administración de oxcarbazepina.

Si aparecieran señales de reacciones cutáneas severas, se debe

suspender el fármaco inmediatamente, lo mismo si se sospechara la aparición
de hepatitis.

A diferencia de lo que ocurre con la carbamazepina, con oxcarbazepina

no se encontró una asociación significativa entre pacientes con una prueba
positiva para el alelo HLA-B*1502 y erupciones en la piel.

Si el paciente es alérgico a la carbamazepina, puede tener un 25 a un

30% de probabilidades de tener hipersensibilidad cruzada para la
oxcarbazepina.

Está contraindicada en pacientes que están tomando un IMAO, y en los

que tienen hipersensibilidad a compuestos tricíclicos.

La oxcarbazepina también está contraindicada en pacientes con

bloqueo auriculo-ventricular.

553
SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Como sucede con otros antiepilépticos, hay que evitar la suspensión
brusca. En pacientes epilépticos puede exacerbarse la epilepsia.

FORMA DE USO
La oxcarbazepina se puede ingerir durante o después de las comidas.
Antes de comenzar el tratamiento se recomienda evaluar la función hepática y
la natremia, y luego a intervalos regulares, dosar el sodio plasmático. La
oxcarbazepina, como todos los antiepilépticos, debe ser administrada
inicialmente en dosis pequeñas y con aumentos graduales para minimizar los
efectos adversos dependientes de la dosis. Se recomienda comenzar con 300
mg repartidos en dos tomas diarias y aumentar por semana de a 150 mg como
máximo hasta alcanzar la dosis útil, que parece estar entre 1.200 y 2.400 mg/día.
Se recomienda la administración en 3 tomas diarias, aunque podría ser posible
usarla 2 veces por día. Cuando se realiza el cambio de carbamazepina por
oxcarbazepina, la dosis debe ser aproximadamente un 30 a 50% mayor que la
que se venía utilizando.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
En animales de experimentación se detectó aumento de la mortalidad
de los embriones, retardo en el crecimiento y malformaciones cuando se
utilizaron dosis que producían toxicidad materna. En los humanos se han
detectado malformaciones como paladar hendido. Si bien los porcentajes de
teratogenia reportados son mucho menores que los de otros antiepilépticos,
cabe remarcar que hay muchos menos casos publicados y, por lo tanto, menos
experiencia clínica en este aspecto. Por tal motivo, el uso de oxcarbazepina
durante el embarazo debe ser evaluado cuidadosamente en cuanto al riesgo y
al beneficio, y si se decidiera utilizarla, deberá ser en la menor dosis posible y
con suplemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. También se debe
suministrar vitamina K de manera preventiva durante las últimas semanas del
embarazo y al recién nacido, y descartar (o tratar si está presente) el déficit de
vitamina B12.

Lactancia
La oxcarbazepina y su metabolito activo se excretan por la leche
materna, donde alcanzan una concentración del 50% de la plasmática. De todas
formas, los niveles plasmáticos en lactantes son muy bajos (menos del 5% de los
maternos). Se considera que es un fármaco de riesgo muy bajo durante la
554
lactancia, y por tal motivo, si bien hay menos experiencia que con otros
antiepilépticos, se sugiere mantener la lactancia natural priorizando los
beneficios del amamantamiento.

Ancianos
No se recomienda como regla una disminución de la dosis, sino ajustarla
para cada caso individual. Estos pacientes deben ser monitoreados
cuidadosamente debido al mayor riesgo de reacciones adversas.

Niños
Está aprobada como tratamiento coadyuvante en la epilepsia en niños
de al menos 4 años. Como coadyuvante, en la población de 4 a 16 años se inicia
con una dosis de 8 a 10 mg/kg/día divididos en 2 tomas, y a lo largo de 2 semanas
se aumenta a 900 mg/día si el peso es de 20 a 29 kg; a 1.200 mg/día si el peso
es de hasta 39 kg, o hasta 1.800 mg si supera los 39 kg.

Si es en monoterapia, se inicia con 8 a 10 mg/kg/día repartidos en 2

tomas, y se aumentan 5 mg/kg/día cada 3 días, hasta llegar a una dosis de
mantenimiento que depende del peso. Hasta 20 kg: 600 a 900 mg/día; 21 a 30
kg: 900 a 1.200 mg/ día; 31 a 40 kg: 900 a 1.500 mg/día; 41 a 45 kg: 1.200 a 1.500
mg/día; 46 a 55 kg: 1.200 a 1.800 mg/día; 56 a 65 kg: 1.200 a 2.100 mg/día; más
de 65 kg: 1.500 a 2.100 mg/día.

En la población infantil se han registrado efectos adversos particulares,

como agresividad y fiebre de origen desconocido.

Enfermedad hepática
No se necesita ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática
leve a moderada, pero estos pacientes deben ser monitoreados
cuidadosamente debido al mayor riesgo de reacciones adversas. No se ha
estudiado la oxcarbazepina en pacientes con enfermedad hepática grave.

Enfermedad renal
Existe una correlación lineal entre la depuración de creatinina y la
depuración renal de MHD, por lo que en los pacientes con insuficiencia renal
(clearance de creatinina <30 ml/min) se debe usar el 50% de la dosis habitual.

EFICACIA DE LA OXCARBAZEPINA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

555
Oxcarbazepina y manía aguda
La evidencia a favor de la eficacia antimaníaca de la oxcarbazepina no es
tan fuerte como la que existe a favor de la carbamazepina, por lo que hoy las
guías de tratamiento del trastorno bipolar la ubican como una droga de tercera
línea.

Oxcarbazepina y depresión bipolar

Aún no se dispone de evidencia.

Oxcarbazepina y mantenimiento
Se han realizado estudios pequeños que evidencian eficacia, y se están
realizando ensayos más grandes. Ante la falta de evidencia contundente, se la
considera un fármaco de tercera línea.

LAMOTRIGINA
NbN: bloqueo de canales de sodio voltaje dependientes. Glu-CB.

La lamotrigina tiene la estructura de una feniltriazina y es un

antiepiléptico de introducción mucho más reciente que la carbamazepina y el
ácido valproico. Al ser utilizada para la epilepsia se vio que producía una mejoría
del humor en los pacientes, y por ello se la comenzó a estudiar para el
tratamiento de los trastornos afectivos.

MECANISMO DE ACCIÓN
Si bien se desconoce su mecanismo de acción como estabilizador del
ánimo, se sabe que inhibe los canales de sodio y de calcio voltaje-dependientes
en los terminales presinapticos, estabilizando la membrana e inhibiendo la
liberación de glutamato y aspartato, lo que disminuye la excitabilidad del SNC.
También tiene actividad gabaérgica. Se ha detectado que la lamotrigina
aumenta modestamente las concentraciones séricas de 5-HT y DA y es un débil
inhibidor de los receptores 5-HT3, lo que podría estar vinculado a su efecto
antidepresivo. Parece tener débiles efectos sobre el receptor σ, e in vitro inhibe
a la dihidrofolato reductasa, enzima que cataliza la reducción de dihidrofolato a
tetrahidrofolato. Esta inhibición podría interferir con la biosíntesis de proteínas
y ácidos nucleicos.

FARMACOCINÉTICA
La lamotrigina se absorbe rápida y completamente por vía oral. La
comida no modifica la absorción, y el pico plasmático se alcanza en 1 a 2,5 horas.
Su biodisponibilidad es alta (98%) y su unión a proteínas plasmáticas es
556
moderada (55%). La lamotrigina se metaboliza por conjugación con glucurónico,
originando un metabolito que es inactivo. La lamotrigina no tiene efecto sobre
el CYP450, y su tasa de metabolismo puede variar hasta 6 veces dependiendo
de qué otras drogas se estén usando concomitantemente (ver Interacciones). La
T1/2 es de 33 horas en uso agudo, y de 26 en la utilización crónica. La excreción
se realiza por orina. En asociación con carbamazepina la T1/2 de la lamotrigina
disminuye a 12 horas, y con ácido valproico aumenta hasta las 100 horas (ver
Interacciones medicamentosas, y Forma de uso de la lamotrigina).

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS

Los niveles plasmáticos terapéuticos reportados para la epilepsia son de
2,5 a 15 mg/l. Desafortunadamente los niveles plasmáticos terapéuticos no han
sido valida dos para el trastorno bipolar.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el SNC
Son frecuentes las cefaleas (incidencia superior al 25%), el temblor, la
ataxia (22%) y la incoordinación. La sedación se presenta en un 10% de los casos,
y también pueden aparecer astenia y aplanamiento cognitivo. Se han reportado
virajes a la manía o a estados mixtos en pacientes depresivos y también un
efecto activador con agitación e insomnio. Se han informado algunos casos de
meningitis aséptica asociadas con el uso de este fármaco, cuyos síntomas
incluyeron cefaleas, escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos, rigidez de cuello y
sensibilidad a la luz.

Anticolinérgicos
En un 5% de los casos puede aparecer sequedad bucal, y también se
pueden encontrar visión borrosa y constipación.

Gastrointestinales
Pueden aparecer náuseas, vómitos y diarrea (en más del 5% de los
pacientes). Hay reportes de esofagitis.

Cardiovasculares
En un 38% de los casos se han reportado mareos. También se han
encontrado alteraciones en la conducción cardíaca.

Dermatológicos
Hasta un 10% de los pacientes puede presentar un exantema benigno.
Las reacciones dermatológicas más frecuentes son de tipo maculopapular o

557
eritematoso, pero la lamotrigina se asocia significativamente con la aparición de
reacciones cutáneas potencialmente mortales, como la necrólisis epidérmica
tóxica (síndrome de Lyell) y el síndrome de Stevens-Johnson, en un 0,08% de los
adultos bipolares y un 1 a 2% de los niños (está contraindicada en esta
población). Además de la edad, otros factores que aumentan el riesgo son las
primeras 2 a 8 semanas de tratamiento, la asociación de lamotrigina con ácido
valproico y el aumento de dosis más rápido que lo recomendado. Pero también
se han reportado casos en ausencia de todos los factores mencionados. Las
características del rash no son decisivas para evaluar la severidad, por lo que, en
principio, se debe suspender inmediatamente la lamotrigina (en 1 o 2 días) si
aparece cualquier tipo de rash o ante cualquier signo de hipersensibilidad (como
fiebre o linfadenopatías), aun sin una erupción evidente. Se supone que el
sistema inmunológico tarda varios días en desarrollar una reacción de hiper
sensibilidad verdadera, y que por eso el rash que aparece dentro de los 5
primeros días de tratamiento con lamotrigina suele ser benigno. Los rashes
benignos tienden a no ser confluentes, no se asocian con alteraciones de
laboratorio y habitualmente desaparecen en 10 a 14 días. Se los puede tratar
con antihistamínicos o corticosteroides tópicos. Si se trató de un rash benigno,
el tratamiento con lamotrigina puede reiniciarse una vez que desapareció el
problema, pero comenzando con una dosis menor y utilizando una titulación
más lenta. Por ejemplo, se puede reiniciar con una dosis de 5 a 12,5 mg/día con
una titulación muy lenta y luego de haber realizado una cuidadosa evaluación
de la relación riesgo/beneficio, habiendo informado al paciente, con su
consentimiento y realizando un monitoreo cercano, con la advertencia de que
deje de tomar la lamotrigina y contacte a su médico clínico si aparecen signos
de hipersensibilidad. Si el rash aparece luego de por lo menos 5 días de uso de
lamotrigina, hay más riesgo de gravedad. Los rashes severos son confluentes, de
tipo purpúrico y predominan en el cuello y la parte superior del tronco.
Cualquier compromiso de mucosas, ojos, labios o boca aunque no comprometa
otros órganos debe ser considerado como grave y ser motivo de suspensión de
la lamotrigina y de que el paciente sea evaluado inmediatamente por un
dermatólogo o un médico de emergencias. Además, estos rashes severos se
suelen acompañar de fiebre, malestar, anorexia, faringitis, linfadenopatías y
alteraciones de laboratorio (por ejemplo, en el hemograma, el hepatograma, la
creatininemia y el análisis de orina). En estos casos, luego de la suspensión de la
lamotrigina se debe seguir controlando el compromiso de los órganos internos
y puede ser necesaria la internación. El paciente que sufrió un rash severo no

558
debe volver a recibir lamotrigina. Se ha sugerido que puede haber una
sensibilidad cruzada con otros antiepilépticos.

Raramente se han reportado casos de eritema multiforme y reacciones

de foto sensibilidad.

Hematológicos
Raramente puede producir hematemesis, neutropenia, anemia
hemolítica, trombocitopenia, pancitopenia o anemia aplásica.

Endocrinos
Se ha reportado la aparición de alteraciones menstruales, dismenorrea
y vaginitis.

Oftalmológicos
En un 28% de los casos puede presentarse diplopía, y también se reportó
la aparición de nistagmus y ambliopía. La lamotrigina se acumula en tejidos ricos
en melanina, incluyendo la retina, y aún no se conocen sus efectos a largo plazo
sobre la visión. Puede aparecer fotosensibilidad.

Otros efectos adversos

Pueden aparecer rinitis y faringitis, raramente se producen apneas y
pancreatitis. La lamotrigina no produce aumento de peso.

Como con el resto de los antiepilépticos, se han reportado casos de

síndrome de hipersensibilidad multiorgánico con eosinofilia (síndrome DRESS,
ver descripción para valproico, carbamazepina u oxcarbazepina). Se debe
consultar inmediatamente ante la aparición de fiebre y adenopatías, aun sin la
instalación del rash. El compro miso multiorgánico es variable pero
potencialmente fatal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Estabilizadores del ánimo: la lamotrigina puede potenciar el efecto
terapéutico de otros estabilizadores del ánimo, pero se producen varias
interacciones farmacocinéticas cuando se la administra junto con otros
antiepilépticos.
2. Depresores del SNC: la administración conjunta puede potenciar el
efecto depresor.

559
Farmacocinéticas
1. Ácido valproico: la lamotrigina disminuye la concentración plasmática
del ácido valproico en un 25%. El ácido valproico inhibe la
glucuronización de la lamotrigina y como consecuencia la concentración
de lamotrigina en plasma puede aumentar al doble (ver Forma de uso).
Aumento del riesgo de reacciones adversas dermatológicas graves con
la combinación de lamotrigina y ácido valproico.
2. Carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital y primidona: puede
aumentar la concentración del epóxido de carbamazepina y la
incidencia de efectos adversos por este fármaco. La concentración de la
lamotrigina disminuye en un 40 a un 50% cuando se la administra
conjuntamente con carbamazepina, difenilhidantoína o fenobarbital
por inducción del metabolismo hepático.
3. Topiramato: disminuye los niveles plasmáticos de lamotrigina.
4. Sertralina: la sertralina también aumenta la concentración plasmática
de la lamotrigina, pero no tanto como el ácido valproico.
5. Escitalopram: hay reportes de mioclonías con el tratamiento
combinado.
6. Fluoxetina y litio: la fluoxetina y el litio, por el contrario, disminuyen la
concentración plasmática de lamotrigina (por un mecanismo aún
desconocido).
7. Anticonceptivos: los anovulatorios orales que contienen derivados
estrogénicos disminuyen la concentración plasmática de lamotrigina en
un 50%. Por tal motivo se prefieren anovulatorios derivados de
progestágenos o métodos anticonceptivos no hormonales en mujeres
tratadas con lamotrigina. Además, se ha descripto, en mujeres que
toman anticonceptivos hormonales, una exacerbación de los efectos
adversos de la lamotrigina en la semana en la cual la píldora es libre de
hormonas (debido a un aumento en los niveles plasmáticos de
lamotrigina en esa semana).
8. Paracetamol: disminuye la concentración plasmática de lamotrigina.
9. Rifampicina: disminuye la concentración de lamotrigina.
10. Olanzapina: disminuye en un 24% el AUC de la lamotrigina.
11. Antirretrovirales inhibidores de proteasa lopinavir y ritonavir:
disminuyen en un 50% el nivel plasmático del antiepiléptico por
aumentar su metabolismo. Atazanavir y lopinavir disminuyen el nivel
plasmático de lamotrigina en un 32%.

560
INTOXICACIÓN AGUDA
Se han reportado algunas muertes. En la intoxicación aguda por este
fármaco se pueden observar ataxia, síndrome confusional, nistagmus,
convulsiones, retraso en la conducción intraventricular y coma. El tratamiento
es sintomático.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones en general de los antiepilépticos.

Se debe advertir al paciente acerca del riesgo en la conducción de

vehículos o en el manejo de maquinaria riesgosa.

Se debe instruir al paciente para que avise inmediatamente si le aparece

un rash cutáneo u otros síntomas de hipersensibilidad, como fiebre o
adenopatías.

Se la debe utilizar cuidadosamente en pacientes con disfunción renal

y/o hepática, porque la T1/2 está prolongada.

Se debe ser cauto al utilizarla en pacientes con alteraciones en la

conducción cardíaca.

Por el riesgo de reacciones cutáneas severas está contraindicada en

menores de 2 años.

Es conveniente advertirle al paciente que en los tres primeros meses de

tratamiento con lamotrigina trate de evitar comenzar a tomar otras
medicaciones nuevas, para disminuir el riesgo de presentar una alteración
dermatológica que no esté vinculada con el antiepiléptico. También es
conveniente no comenzar a tomar lamotrigina en las dos semanas posteriores a
una infección viral, a la aparición de un rash cutáneo o a haber recibido una
vacuna.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Luego de la discontinuación rápida se han visto casos de anhedonia,
temblor, taquicardia e hiperhidrosis. Para evitar problemas, al igual que todos
los antiepilépticos, la lamotrigina debe discontinuarse gradualmente, a lo largo
de, por lo menos, dos semanas (excepto si aparece un rash cutáneo, en cuyo
caso se la retira en 1 o 2 días).

561
FORMA DE USO
No se requieren estudios de laboratorio específicos previos al inicio ni
de seguimiento para el tratamiento con lamotrigina. Tampoco se dosan niveles
plasmáticos de la droga ni de sus metabolitos. Como la lamotrigina se une a
tejidos que contienen melanina, algunos autores proponen que se considere la
realización de controles oftalmológicos.

El tratamiento en monoterapia comienza con dosis bajas, de 25 mg/día,

que se aumentan muy lentamente para minimizar el riesgo de reacciones
dermatológicas graves, y también de náuseas y vómitos. La dosis y su titulación
se deben modificar en relación a si el paciente recibe concomitantemente ácido
valproico (inhibidor enzimático) o carbamazepina, difenilhidantoína,
fenobarbital, primidona o rifampicina (inductores enzimáticos). En la Tabla 5-3
se describe un esquema de dosificación que minimiza apreciablemente el riesgo
de que se produzca un síndrome de Stevens-Johnson.

Es interesante remarcar que varios textos de psiquiatría y de

psicofarmacología, a diferencia del laboratorio fabricante, mencionan dosis
terapéuticas para el trastorno bipolar de hasta 500 mg/día.

Tabla 5-3: Dosificación de la lamotrigina.

Si se deseara continuar aumentando la dosis más allá de los 200 mg/día

(de lamotrigina en monoterapia), se propone no incrementar más de 100 mg

562
por semana hasta un máximo de 500 mg/día. Si la lamotrigina está acompañada
por valproico, para algunos autores es prudente continuar aumentando 25 mg
por semana hasta llegar a los 200 mg/día.

Si al paciente que ya está estabilizado con una dosis de lamotrigina en

combinación con otro fármaco inhibidor o inductor del metabolismo se le debe
retirar ese otro medicamento, habrá que ajustar la dosis de lamotrigina de la
siguiente manera:

- si se discontinúa ácido valproico, se deberá duplicar la dosis de

lamotrigina en incrementos semanales parejos a lo largo de 2 semanas;
- si se discontinúa carbamazepina u otro inductor enzimático, durante la
primera semana se deberá mantener la misma dosis de lamotrigina, y
luego reducirla a la mitad en decrementos semanales parejos a lo largo
de dos semanas.

Si a un paciente que ya está estabilizado en una dosis de lamotrigina

como monodroga se decide agregarle otro fármaco inhibidor o inductor del
metabolismo, habrá que ajustar la dosis de lamotrigina, especialmente si lo que
se agrega es ácido valproico (ver Tabla 5-3).

Cuando se decide retirar la lamotrigina se debe hacer lentamente, a lo

largo de 2 semanas (aproximadamente 50% por semana), excepto que haya
aparecido rash cutáneo, que obliga a un retiro más rápido por razones de
seguridad.

Si el paciente deja de tomar lamotrigina durante 5 o más días será

necesario re comenzar el tratamiento con la titulación inicial, ya que se ha
reportado la aparición de rashes cutáneos con la reexposición al fármaco.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
La lamotrigina se asocia con un riesgo de 3,2% de presentar
malformaciones congénitas por el uso en el primer trimestre (labio leporino y
paladar hendido no sindrómico). Este riesgo aumenta a 5,4% con dosis mayores
a 200 mg/d.

Como ya se mencionó, la lamotrigina inhibe débilmente a la

dihidrofolato reductasa, la enzima responsable de la formación del ácido fólico,
que es necesario para el correcto desarrollo fetal, por lo cual se debería

563
administrar un suplemento de ácido fólico a toda mujer en edad reproductiva
que recibe lamotrigina. Estudios en animales han constatado una disminución
de los niveles de ácido fólico fetales y maternos.

Lactancia
La lamotrigina pasa a la leche materna, donde alcanza una
concentración del 40 al 60% de la que tiene en suero; los niveles séricos en los
niños alcanzan el 25-30% de los maternos. De todas formas, la lamotrigina se
considera como un fármaco de riesgo bajo para su empleo durante la lactancia,
ya que no se han registrado alteraciones del desarrollo ni del coeficiente
intelectual en niños de madres tratadas con lamotrigina durante el
amamantamiento.

Hay que tener en cuenta que durante el embarazo el metabolismo de la

lamotrigina se incrementa y descienden sus niveles plasmáticos, lo que
habitualmente requiere un aumento de la dosis. La concentración de
lamotrigina aumenta rápidamente luego del parto en la madre, lo que requerirá
una disminución de la dosis para evitar toxicidad en ella y en el recién nacido.

Ancianos
En esta población aumenta la T1/2 de la lamotrigina, produciendo
mayor acumulación y mayor incidencia de efectos adversos. Además, los
estudios clínicos no incluyeron una cantidad de pacientes mayores de 65 años
suficiente como para determinar si responden de la misma manera que los
jóvenes. Dada también la mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales o
cardiovasculares en esta población, sumada a la politerapia a la que suelen estar
sometidos los ancianos debido a enfermedades concomitantes, es conveniente
que se elija cuidadosamente la dosis para cada paciente, comenzando con las
dosis menores del rango terapéutico.

Niños
El riesgo de reacciones cutáneas fatales es mucho más alto en la
población pediátrica que en los adultos, por eso este fármaco no se recomienda
en menores de 12 años, excepto para algunas indicaciones como el síndrome de
Lennox-Gastaut y como coadyuvante en las epilepsias parciales complejas. En
adolescentes ha sido utilizada como coadyuvante en depresión bipolar
refractaria. Los efectos adversos más comunes son cefaleas, temblor,
somnolencia y mareos.

564
Enfermedad hepática
En pacientes con disfunción hepática está aumentada la T1/2 de la
lamotrigina, por lo que se debe disminuir la dosis un 50% en las alteraciones
leves a moderadas, y un 75% en las severas.

Enfermedad renal
En los pacientes con alteraciones renales hay una gran variación
interindividual en la concentración plasmática de lamotrigina, aunque lo que se
observa, en general, es una disminución del clearance del fármaco.

EFICACIA DE LA LAMOTRIGINA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

Una serie de reportes sugiere que la lamotrigina puede tener un
espectro terapéutico amplio en el trastorno bipolar, incluyendo a los pacientes
cicladores rápidos y con episodios con síntomas mixtos.

Lamotrigina y manía aguda

Hay evidencia negativa con respecto a la eficacia de la lamotrigina para
el tratamiento de la manía aguda, por lo que en la actualidad no se la
recomienda.

Lamotrigina y depresión bipolar

De los antiepilépticos, la lamotrigina es para el que se han realizado
estudios mejor diseñados para la depresión bipolar. Si bien presenta una
modesta eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar en el Trastorno
bipolar tipo I, actualmente se la considera una droga de primera línea. Conviene
recordar que como la lamotrigina requiere un tiempo de 30 a 45 días para su
titulación, su lugar en el tratamiento del episodio depresivo agudo
habitualmente es en combinación con otros estabilizadores (por ejemplo, litio o
quetiapina).

Lamotrigina y mantenimiento
Actualmente se propone a la lamotrigina como una droga de primera
línea en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, teniendo en
cuenta que su eficacia se orienta específicamente para la polaridad depresiva,
lo que la hace particularmente útil para la profilaxis de recurrencias depresivas.

Predictores de buena respuesta a lamotrigina

▪ Rasgos de atipicidad.
▪ Humor depresivo caracterizado frecuentemente por un vacío
emocional, apatía o indiferencia, con falta de motivación.

565
 ▪ Hipomanías que se presentan más frecuentemente como activación que
como euforia.
▪ Antecedentes familiares de trastornos de ansiedad o abuso de
sustancias (incluido alcoholismo).
▪ Enfermedad que no cursa con episodios claramente delimitados, sino
que entre ellos a menudo persisten síntomas residuales, por ejemplo,
de ansiedad.
▪ Comorbilidades similares a las que se encuentran entre sus
antecedentes familiares.
▪ Polaridad predominante depresiva, con historia de múltiples episodios
depresivos (mayor eficacia en pacientes con Trastorno bipolar tipo II).

GABAPENTINA
NbN: bloqueo de canales de calcio voltaje dependientes- Glu-CB.

Es el ácido l-amino-metil-ciclohexanoacético, relacionado

estructuralmente con el GABA, pero que no actúa como ese neurotransmisor.
Es estructuralmente similar a la l-leucina. Se incluye la gabapentina dentro del
capítulo de estabilizadores del ánimo, ya que al ser un antiepiléptico fue
estudiado con el grupo y se proponía su utilidad en el trastorno bipolar.
Numerosos estudios han demostrado su falta de eficacia como estabilizador del
ánimo. El principal motivo de su inclusión en el tratamiento del trastorno bipolar
es su buena tolerabilidad y potencial ansiolítico, siempre como coadyuvante.

MECANISMO DE ACCIÓN
Pese a estar relacionada estructuralmente con el GABA, la gabapentina
no actúa sobre ese receptor. Podría considerarse una droga gabaérgica al
promover la liberación de GABA en el SNC, pero también actúa sobre otros
sistemas neurotransmisores: estimula la neurotransmisión serotonérgica e
inhibe la liberación de aminoácidos excitatorios (glutamato). También bloquea
los canales de sodio y de calcio voltaje dependientes, y tiene efecto anti kindling.

FARMACOCINÉTICA
La gabapentina se absorbe del intestino a través de un sistema de
transporte de aminoácidos neutros. Tiene una biodisponibilidad del 60% en
dosis de 300 a 600 mg, que disminuye en dosis mayores porque se satura el
mecanismo de transporte intestinal de la droga (para 1600 mg es del 35%). Las
comidas no afectan su absorción. El pico plasmático se alcanza en 1 a 3 horas.
Presenta una unión despreciable a las proteínas plasmáticas (menor al 3%) y no
566
se metaboliza. No es inductora de las enzimas hepáticas, y se excreta activa por
orina. La T1/2 es corta, de 5 a 7 hs. Al no metabolizarse es altamente
dependiente del clearance de creatinina, por lo que se debe ajustar la dosis en
pacientes que tengan alteración de la función renal (ver Situaciones especiales).

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS

No es necesario medir la concentración plasmática para optimizar el
tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS
La gabapentina es, en líneas generales, bien tolerada. Sin embargo, en
su uso como antiepiléptico se han reportado algunas muertes súbitas, aunque
se desconoce si están relacionadas con el uso de este fármaco.

Sobre el SNC
Se puede encontrar sedación en alrededor del 20% de los pacientes.
También se pueden observar fatiga, alteraciones del pensamiento, amnesia,
nerviosismo, ansiedad y hostilidad. Se han reportado raros casos de viraje a la
manía o a la hipomanía, y de depresión. En un 7% de los pacientes puede
aparecer temblor (que puede llegar a limitar la administración del fármaco) e
incluso ataxia e incoordinación.

Digestivos
Se pueden presentar náuseas, sequedad bucal y constipación (por
efecto anticolinérgico). Hubo reportes de alteración de la función hepática.

Metabólicos
Hasta en un 3% de pacientes que toman dosis altas se puede ver
aumento de peso.

Cardiovasculares
El efecto adverso más frecuente a este nivel son los mareos (17%), pero
también pueden aparecer hipotensión arterial (ocasionalmente se puede
producir hipertensión) y edema periférico.

Dermatológicos
Lo más frecuente es la aparición de prurito.

Hematológicos
Se han producido raros casos de leucopenia (1%) y de púrpura.

567
Oftalmológicos
Puede aparecer diplopía (en un 6% de los casos), nistagmus y ambliopía.

Otros efectos adversos

También se ha reportado la aparición de rinitis, faringitis, mialgias,
artralgias e impotencia sexual. Hay reportes de casos y muertes por síndrome
de hipersensibilidad multiorgánica con eosinofilia (síndrome DRESS, ya descrito
para los otros antiepilépticos). Se deben evaluar los síntomas tempranamente y
suspender la gabapentina si se sospecha esta etiología.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La gabapentina no se une a las proteínas plasmáticas ni tiene
interacciones significativas a través del CYP450, lo que disminuye notablemente
la probabilidad de interacciones farmacocinéticas; tampoco tiene importantes
interacciones farmacodinámicas.

La gabapentina puede potenciar el efecto terapéutico de otros

estabilizadores del ánimo, y también la sedación inducida por otros depresores
del SNC.

Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio o de magnesio

disminuyen en un 20% la absorción de la gabapentina si se los administra
conjuntamente. Esto se puede evitar administrando el antiácido dos horas antes
que el antiepiléptico. El naproxeno puede aumentar la absorción de la
gabapentina.

Con el uso de hidrocodona y gabapentina se ha observado disminución

de la concentración de hidrocodona.

El uso de morfina se ha relacionado con aumento en la concentración

de gabapentina.

INTOXICACIÓN AGUDA
Si bien no hay mucha experiencia, se han reportado sobredosis de hasta
49 g de gabapentina; los síntomas descritos fueron diplopía, adormecimiento,
letargo y diarrea, y con tratamiento de apoyo la recuperación fue completa.
Debido a su mínima unión a proteínas plasmáticas la gabapentina puede ser
extraída por diálisis. La absorción intestinal del fármaco a través de un
transportador que se satura es un mecanismo que limita la cantidad de droga
que puede ingresar al organismo en una sobredosis.

568
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antiepilépticos.

En personas que tomaban gabapentina se reportó el desarrollo de

tumores nuevos o el empeoramiento de tumores ya existentes, pero se
desconoce si el antiepiléptico tuvo relación con estos hechos.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
A pesar de que la suspensión abrupta de este fármaco en la mayoría de
los casos no causa síntomas de deprivación, se han reportado algunos síntomas
de rebote psiquiátricos y/o físicos, por lo que se lo debe discontinuar
lentamente, a lo largo de por lo menos 1 semana.

FORMA DE USO
El tratamiento se inicia con 300 mg el primer día, 300 mg dos veces por
día el segundo día, y 300 mg tres veces por día el tercero. La dosis final es de 900
a 3600 mg/día; la mayoría de los pacientes parecen beneficiarse con dosis de
600 a 900 mg tres veces por día. La primera dosis del primer día debe darse a la
noche para minimizar los efectos adversos iniciales. Su corta T1/2 sumada a que
los sistemas de absorción se saturan con dosis altas hace que la administración
deba ser, en lo posible, fraccionada en 3 tomas diarias. Si la sedación que
aparece es intolerable, se puede dar la mayor parte de la dosis a la noche, y el
resto repartirlo durante el día. Para mejorar el sueño de ondas lentas, puede ser
necesario tomarla solo en horario nocturno. En trastornos de ansiedad la dosis
puede llegar hasta 3.600 mg/día (siempre fraccionados).

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
La gabapentina ha producido teratogenia en roedores. No existe
información sobre esta droga en el embarazo en humanos, por lo que no se
recomienda su uso.

Lactancia
La gabapentina se excreta por leche materna en cantidades no
clínicamente significativas. No hay reportes de efectos cognitivos o
comportamentales en niños que fueron amamantados por madres tratadas con
gabapentina. Se la considera un fármaco de riesgo muy bajo durante la
lactancia, por lo que se aconseja mantener el amamantamiento.

569
Ancianos
En los ancianos está disminuido el clearance de gabapentina,
probablemente como consecuencia de la disminución de la función renal, por lo
cual no es un fármaco de elección en esta población. Si se lo utiliza, se deberá
ajustar la dosis en relación a la función renal (ver Enfermedad renal).

Niños
Se la ha utilizado para disminuir la ansiedad y la agitación en niños con
trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo, y para tratar el dolor neuropático.
Los efectos adversos en esta población son similares a los que se ven en los
adultos, pero hubo reportes de aparición de problemas conductuales,
incluyendo hiperactividad, agresión e irritabilidad.

Enfermedad hepática
No se han descrito problemas con el uso de este fármaco en la
enfermedad he pática.

Enfermedad renal
Dado que la mayoría de la gabapentina se excreta por orina sin
metabolizar, se recomienda reducir la dosis en caso de enfermedad renal; un
esquema de dosificación posible se resume en la Tabla 5-4. Los pacientes
sometidos a hemodiálisis deberían recibir una dosis inicial de 400 mg, y 200 a
300 mg luego de cada 4 horas de diálisis.

Tabla 5-4: Dosificación de la gabapentina en la enfermedad renal.

EFICACIA DE LA GABAPENTINA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

Hay evidencia negativa con respecto a la eficacia de la gabapentina para
el tratamiento de la manía aguda, por lo que en la actualidad no se la
recomienda. También se desaconseja su uso como monoterapia en la depresión
bipolar aguda.

570
 Para el tratamiento de mantenimiento, ante la falta de evidencia
contundente con respecto a su eficacia, se la considera un fármaco de tercera
línea.

La gabapentina podría ser de utilidad para tratar trastornos del sueño y

ansiedad, lo que la hace interesante debido a la comorbilidad del trastorno
bipolar con trastornos de ansiedad (ver Indicaciones del Estabilizadores del
ánimo),

TOPIRAMATO
NbN: mecanismo no descrito.

Es un monosacárido sulfamato-sustituido.

MECANISMO DE ACCIÓN
Entre las posibles acciones del topiramato se encuentran:

• Potenciación de la neurotransmisión gabaérgica (por aumento de la

síntesis y liberación del GABA, disminución de su degradación y
aumento del efecto del neurotransmisor sobre sus receptores).
• El efecto gabaérgico podría provocar una disminución de la liberación
de dopamina.
• Bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes.
• Bloqueo de los receptores glutamatérgicos de los subtipos
AMPA/kainato (algunos de estos receptores son permeables al calcio, y
su bloqueo podría modificar los niveles de calcio y afectar los niveles de
neurotransmisores).
• Inhibición de la anhidrasa carbónica (una enzima que está involucrada
en la regulación del pH; al inhibirla se modificaría el pH intra y
extracelular, y se afectarían los sistemas neurotransmisores que
dependen del pH).
• Bloqueo de los canales de calcio de tipo L y N.

FARMACOCINÉTICA
El topiramato se absorbe de manera rápida y completa cuando se lo
administra por vía oral, y la presencia de comida no modifica la absorción. La
biodisponibilidad es del 80%, y el pico plasmático se alcanza en 2 a 3 horas. Se
une a proteínas plasmáticas en un 15% y no sufre una importante
metabolización, excretándose un 70 a un 80% sin modificar por orina junto con
una pequeña cantidad de metabolitos inactivos, existiendo alguna evidencia de
571
reabsorción tubular a nivel renal. Tiene una T1/2 de alrededor de 20 horas. Es
un débil inhibidor del CYP2C19 y un débil inductor del CYP 3A4.

DOSAJE DE NIVELES PLASMÁTICOS

No es necesario; la dosis del topiramato se establece de acuerdo a la
respuesta clínica.

EFECTOS ADVERSOS
Sobre el sistema nervioso
Es frecuente la aparición de somnolencia (que puede hacerse evidente
recién luego de 1 o 2 semanas de tratamiento), sedación, vértigo, letargo, fatiga,
temblor y ataxia. Puede producirse dificultad para hallar las palabras adecuadas,
lo mismo que en la concentración y en la memoria (estos efectos son
dependientes de la dosis y pueden causar el abandono del tratamiento).
También se ha descrito la aparición de cefaleas, ansiedad, agitación, insomnio,
psicosis, aumento de los ataques de pánico y empeoramiento de la depresión.
Pueden aparecer parestesias, probablemente vinculadas a su efecto inhibidor
de la anhidrasa carbónica. Para la mayoría de los efectos adversos centrales
puede aparecer alguna tolerancia a lo largo del tiempo; para el que menos suele
haberla es para el embotamiento cognitivo que reportan varios pacientes.

Digestivos
El topiramato puede generar náuseas (4 a 13%), anorexia, alteración del
gusto y, raramente, aumento de las transaminasas hepáticas. Hubo casos de
daño hepático severo.

Dermatológicos
Se ha descrito la aparición de rash cutáneo y de disminución de la
sudoración (esta última en situaciones de alteración de la temperatura y/o de
ejercicio intenso).

Cardiovasculares
Raramente se lo ha asociado con hipotensión arterial, bradicardia,
palpitaciones y bloqueo de rama.

Renales
El topiramato puede producir litiasis renal, probablemente ligada a su
efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica. Este efecto adverso tiene una
incidencia del 1,5% (10 veces superior a la observada con placebo). A los
pacientes que riesgo de cálculos renales (antecedentes personales y/o

572
familiares de haberlos tenido, hipercalciuria, uso concomitante de otras drogas
que predisponen a la nefrolitiasis) y que reciben topiramato se les debe indicar
que tomen mucho líquido.

Metabólicos
El efecto adverso más llamativo y que lo distingue de la mayoría de los
antiepilépticos es la pérdida de peso (prevalencia del 4 al 13%), que puede ser
clínicamente significativa. Hay incluso reportes de la utilización de este fármaco
para favorecer la disminución ponderal en pacientes que aumentaron de peso
por el uso de otros psicofármacos. Se desconoce el mecanismo que lleva a la
pérdida de peso; podrían intervenir la anorexia, un efecto diurético, y una
disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa en el tejido adiposo y de los
niveles plasmáticos de leptina, insulina y corticosterona. La pérdida de peso se
detectó en ensayos realizados en pacientes epilépticos; en los pacientes con
esta patología se vio que es dosis dependiente, siendo mayor cuando se usan
dosis más altas (media de 6,5 kg o reducción del 7,3%) y menor con las más bajas
(media de 1,6 kg o disminución del 2,2%). También es más importante la pérdida
ponderal cuanto mayor es el sobrepeso del paciente al inicio del tratamiento
(los que pesaban más de 100 kg disminuyeron una media de 9,6 kg o 8,4%,
mientras que los que pesaban menos de 60 kg solo perdieron 1,3 kg o 2,5% de
su peso). Los estudios a largo plazo demostraron que la pérdida de peso en
pacientes epilépticos apareció en el transcurso de los primeros 3 meses de
tratamiento, alcanzando un máximo entre los 12 y los 18 meses, y que a partir
de ese momento la tendencia fue a retornar a los niveles previos. Una evolución
temporal similar se observa cuando el topiramato se utiliza para producir
disminución de peso en pacientes que aumentaron por causa de algún otro
psicofármaco.

En algunos pacientes aparece una leve disminución del colesterol

plasmático. El topiramato también puede producir (hasta en el 30% de los casos)
una disminución del bicarbonato de sodio y acidosis metabólica (que puede
aumentar el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosis y provocar osteomalacia y/u
osteoporosis).

Oftalmológicos
Por efecto anticolinérgico se pueden producir visión borrosa y diplopía;
se han reportado casos de nistagmus, miopía aguda y de empeoramiento de
glaucoma.

573
Otros
Se ha reportado la aparición de hiponatremia hasta en un 25% de los
pacientes. También hay reportes de epistaxis, hiperamoniemia y encefalopatía
(raras).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Con depresores del SNC: se potencia la sedación.
2. Con antiácidos y con inhibidores de la anhidrasa carbónica
(acetazolamida, zonisamida): aumenta el riesgo de formación de
cálculos renales.
3. Con ácido valproico: parece potenciarse el riesgo de hiperamoniemia
acompañada o no de encefalopatía.
4. Con metformina: puede aumentar el riesgo de acidosis láctica ya que el
topiramato disminuye los niveles de bicarbonato de sodio.

Farmacocinéticas
1. Con carbamazepina, oxcarbazepina, difenilhidantoína y primidona:
puede disminuir el nivel plasmático del topiramato (40% con
carbamazepina y 48% con difenilhidantoína), y aumentar el de
carbamazepina (en un 20%).
2. Con lamotrigina: disminuye el nivel plasmático de lamotrigina.
3. Con ácido valproico: disminuye el clearance de topiramato en un 25%.
4. Con digoxina y anovulatorios orales: el topiramato disminuye el nivel
plasmático de la digoxina y de los anticonceptivos estrogénicos, y, por
lo tanto, su eficacia.

INTOXICACIÓN AGUDA
La sobredosis se puede asociar con acidosis metabólica, convulsiones,
coma e incluso provocar la muerte. Si la ingestión fue reciente se debe realizar
lavado gástrico o inducción del vómito. El carbón activado no adsorbe al
topiramato, por lo que no se justifica su uso. El tratamiento es de sostén. El
topiramato se elimina eficazmente del plasma a través de hemodiálisis.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antiepilépticos.

Debido a la depresión del SNC, se debe advertir al paciente que no

conduzca vehículos ni maneje máquinas peligrosas durante el tratamiento.

574
 Por el riesgo de nefrolitiasis se lo debe utilizar con precaución en
pacientes con gota, disfunción paratiroidea, consumidores de antiácidos y de
productos lácteos en abundancia, y se debe indicar la ingestión de abundante
líquido.

Se debe advertir al paciente que reporte enseguida la aparición de dolor

ocular o molestias visuales por el riesgo de empeoramiento de glaucoma.

Si aparecen síntomas de acidosis metabólica (hiperventilación, fatiga,

anorexia, arritmias cardíacas, estupor) es necesario disminuir la dosis o
interrumpir el tratamiento.

SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
Para evitar riesgos, se lo debe discontinuar lentamente (por ejemplo, de
a 100 mg por semana), al igual que a todos los antiepilépticos.

FORMA DE USO
Se recomienda realizar un dosaje de bicarbonato sérico antes de iniciar
el tratamiento y luego periódicamente, por si apareciera una acidosis
metabólica.

En general, se comienza con 25 mg una o dos veces por día, que se

pueden aumentar de a 25 o 50 mg cada 7 días hasta alcanzar una dosis de 200
a 400 mg/día. El inicio con dosis bajas y el aumento lento minimizan el riesgo de
que aparezcan efectos adversos cognitivos. Los comprimidos no deben partirse.

SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo
Este fármaco demostró ser teratogénico utilizado en altas dosis en
animales de experimentación. El uso de topiramato durante el primer trimestre
de gestación se asocia con una prevalencia de 1,4% de malformaciones del
paladar (paladar hendido y labio leporino). También se han reportado
hipospadias y anomalías de varios órganos. La acidosis metabólica que podría
ocasionar el tratamiento con topiramato también puede disminuir la
oxigenación y el crecimiento fetal, debilitar al feto de forma que no pueda
superar el parto y llegar incluso a provocar la muerte fetal.

Lactancia
El topiramato se excreta en leche materna en una concentración baja,
que no alcanza el 10% de la materna. Se considera compatible con la lactancia.
Se deberá monitorear al bebé por la posible aparición de síntomas de toxicidad
575
(diarrea, disminución del nivel de alerta, irritabilidad y disminución de la
alimentación).

Ancianos
Si no existe patología renal, el clearance de topiramato no se modifica
por la edad.

Niños
Está aprobado para su uso como antiepiléptico en niños mayores de 2
años.

Enfermedad hepática
En la enfermedad hepática moderada o severa se produce una
disminución del clearance de topiramato de hasta un 26%, pero la disminución
resultante del nivel plasmático no se ha considerado significativa.

Enfermedad renal
Debido a su eliminación preponderantemente por riñón, el clearance
del topiramato se afecta marcadamente en presencia de enfermedad de este
órgano, por lo cual, en las personas con insuficiencia renal, la dosis del
topiramato debe disminuirse a la mitad, y los aumentos de dosis deben
espaciarse a cada 10 o 15 días. Dado que el topiramato es removido por diálisis,
los días que esta se realiza se debería suplementar la dosis con una cantidad
igual a la mitad de la dosis diaria, administrada en partes iguales al iniciar y al
finalizar la sesión de diálisis.

EFICACIA DEL TOPIRAMATO EN EL TRASTORNO BIPOLAR

Hay evidencia negativa con respecto a la eficacia del topiramato para el
tratamiento de la manía aguda, por lo que en la actualidad no se lo recomienda.
En cuanto a la depresión bipolar aguda, aparentemente el topiramato solo
puede ser recomendado para ser utilizado como coadyuvante en una tercera
línea de tratamiento.

Para el tratamiento de mantenimiento, ante la falta de evidencia

contundente con respecto a su eficacia, se la considera un fármaco de tercera
línea.

OTROS ANTIEPILÉPTICOS
Levetiracetam
Es un antiepiléptico que se une con alta afinidad a la proteína 2A de la
vesícula sináptica (SV2A), que está involucrada en la exocitosis de
576
neurotransmisores. También parece inhibir negativamente la modulación del
GABA asociada a Zn2+, las corrientes de Ca2+ de tipo N dependientes del voltaje
y la liberación de GABA.

En general es bien tolerado; puede generar somnolencia, fatiga, mareos,

infecciones del tracto respiratorio superior y síntomas neuropsiquiátricos como
conducta agresiva y psicosis (causa más frecuente de abandono de tratamiento).
Presenta como ventaja un bajo potencial de interacciones farmacológicas, ya
que no se metaboliza por el sistema del CYP 450 ni es inductor enzimático.

En epilepsia se utiliza en una dosis de 500 mg dos veces por día, que, de
acuerdo a la respuesta, se puede aumentar de a 500 mg dos veces por día cada
2 a 4 semanas hasta un máximo de 1500 mg dos veces por día. En el trastorno
bipolar, las guías de tratamiento lo mencionan como un fármaco experimental
para los episodios maníacos, y sin utilidad para los depresivos.

Tiagabina
Es un derivado del ácido nipecótico que inhibe, in vivo, la recaptación
glial de GABA. No ha demostrado clara eficacia como estabilizador del ánimo. Se
la utiliza en el tratamiento de la epilepsia, el dolor crónico y los trastornos de
ansiedad.

Zonisamida
Es un antiepiléptico que modula los canales de sodio voltaje
dependientes, los canales de calcio tipo T, facilita la liberación de DA y 5-HT e
inhibe a la enzima anhidrasa carbónica. En pacientes epilépticos produce
disminución de peso dependiente de la dosis, por lo que se piensa que podría
ayudar a reducir el aumento de peso producido por otros psicofármacos. Está
en investigación en trastornos del ánimo.

Eslicarbazepina
Estructuralmente similar a la carbamazepina, es el isómero activo del
MHD (licarbazepina) de la oxcarbazepina. Su mecanismo de acción consiste en
el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes. La eslicarbazepina
posee los mismos metabolitos que la oxcarbazepina. Se debe evitar la asociación
de estos dos fármacos por el riesgo de toxicidad. La eslicarbazepina no está
disponible en la Argentina.

577
 OTROS ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO
ANTIPSICÓTICOS
Los antipsicóticos (particularmente los atípicos) son drogas que tienen
un amplio margen de utilización en el trastorno bipolar; la farmacología de estas
drogas y su utilidad en esta patología se describen en el Capítulo 4.

BENZODIAZEPINAS
Son de utilidad principalmente para el tratamiento de la manía aguda o
de síntomas de ansiedad o insomnio que acompañan al trastorno bipolar. Su
farmacología y su utilidad en el trastorno bipolar se describen en el Capítulo 2.

HORMONA TIROIDEA
Si bien no se las ha estudiado en ensayos controlados y a gran escala, la
T3 o la T4 son utilizadas a menudo para aumentar una respuesta parcial o para
acelerar la aparición de mejoría en pacientes bipolares. Como coadyuvantes de
estabilizadores del humor no siempre las respuestas agudas se mantuvieron en
el tiempo, pero tendieron a ser más marcadas en mujeres que en hombres, y
mayores con T4 que con T3. Se ha observado que incluso los pacientes bipolares
con niveles de TSH normales pueden beneficiarse con una terapia con tiroxina,
y se postula que el rango “normal” de función tiroidea no toma en cuenta los
efectos muy sutiles que la tiroides puede tener sobre la función cerebral; si así
fuera, dosajes tiroideos “normales” podrían ser engañosos. Hay estudios que
indican que, entre los pacientes en mantenimiento con litio y que tenían
dificultades cognitivas y disminución de la energía, los niveles de TSH, a pesar
de estar dentro del rango normal eran significativamente inferiores a los de
aquellos pacientes que no presentaban esos síntomas. La administración de
hormona tiroidea suplementaria (generalmente como T4) puede mejorar las
funciones cognitivas, aumentar la energía y la sensación de bienestar general.
Algunos autores plantean la utilidad de las hormonas tiroideas para el
tratamiento de los episodios con síntomas mixtos resistentes, pero es necesario
que se realicen estudios que avalen esta indicación. La dosis utilizada de T4 se
encuentra entre 30 y 50 µg/día, habitualmente como coadyuvante del litio solo
o junto con algún otro estabilizador del ánimo, y en general es bien tolerada. Se
propone que si se utiliza la potenciación con esta hormona se evite que los
niveles de TSH desciendan a menos de 0,35 mUI/ ml, porque la supresión de TSH
a largo plazo podría asociarse con osteoporosis.

578
PRAMIPEXOL
El pramipexol es un agonista dopaminérgico no ergotamínico de los
receptores D2 y D3 (presenta más afinidad por los receptores D3 que por los D2),
con efecto neuroprotector y efectos benéficos en la arquitectura del sueño, que
se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El rango de dosis es
de 0,375 a 4,5 mg/d. Se debe comenzar con una dosis de 0,375 mg una vez al
día e incrementarla a intervalos de 5 a 7 días.

El pramipexol presenta una biodisponibilidad oral del 90%, con escaso

efecto de primer paso hepático. El pico plasmático se alcanza en 6 horas. La
unión a proteínas es del 15%. Se metaboliza en hígado solo el 10%; el 90%
restante se elimina inmodificado por orina.

Como efectos adversos presenta una alta incidencia de náuseas,

sedación (que puede ser muy intensa y precipitar que el paciente se duerma
abruptamente mientras realiza alguna actividad), hipotensión ortostática,
mareos y disquinesias oro-faciales. Hay reportes de conducta compulsiva e
impulsiva (sensación de urgencia de realizar compras, gastar mucho dinero,
urgencia sexual, atracones y juego compulsivo) y síntomas psicóticos
(alucinaciones, conducta desorganizada, agresividad, ideación delirante).

Entre las interacciones farmacológicas relevantes es importante

recordar que el uso conjunto de pramipexol y antagonistas dopaminérgicos
disminuye la efectividad del pramipexol (por combinación de fármacos con
efecto opuesto).

El pramipexol resulta eficaz en la depresión bipolar y unipolar, solo o en

combinación con ATC o ISRS. Un estudio a doble ciego mostró una mejoría del
60% en pacientes bipolares tipo II en fase depresiva, cuando se agregó
pramipexol al tratamiento con litio. También hay reportes de eficacia cuando se
agregó pramipexol al tratamiento de pacientes con depresión refractaria. Se ha
observado un efecto beneficioso de los síntomas depresivos en algunos
pacientes con enfermedad de Parkinson.

Con respecto a su utilización en el embarazo, no se conoce su efecto en

humanos, por tal motivo es preferible evitarlo durante la gestación. No hay
datos sobre su empleo durante la lactancia, pero, por su posibilidad de provocar
una inhibición de la secreción de prolactina, es preferible no utilizarlo.

579
 En las guías de tratamiento del trastorno bipolar se ubica al pramipexol
como un fármaco de tercera línea en combinación con litio en el tratamiento de
la depresión bipolar.

MODAFINILO (NBN: inhibidor de recaptación (DAT). D-RI)

El modafinilo es un fármaco promotor del despertar que se utiliza como
tratamiento en la narcolepsia, del trastorno del sueño por turnos de trabajo
rotativos y para disminuir la excesiva somnolencia diurna en pacientes con el
síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño. El mecanismo preciso por
el cual provoca la estimulación del despertar no se conoce. Si bien tiene un
conjunto de acciones similares a los psicoestimulantes y las anfetaminas, su
perfil de acciones farmacológicas es diferente.

El modafinilo provoca un bloqueo de la recaptación de DA y como

consecuencia aumenta la concentración de este neurotransmisor,
especialmente en las regiones hipotalámicas relacionadas con la regulación del
ciclo sueño-vigilia. Aumenta la concentración de histamina en cerebro (por
liberación de histamina de las neuronas del núcleo tubero mamilar
hipotalámico).

Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, ansiedad, nerviosismo,

insomnio, sequedad de boca, diarrea, náuseas, anorexia, faringitis, rinitis,
hipertensión y palpitaciones. Se han reportado algunos efectos adversos graves
en pacientes tratados con modafinilo, como, por ejemplo, cambios isquémicos
transitorios en el ECG en pacientes con prolapso de la válvula mitral o hipertrofia
ventricular izquierda, síntomas de viraje a la hipomanía y manía, alucinaciones
e ideación suicida, reacciones dermatológicas severas (Síndrome de Stevens-
Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y Síndrome DRESS), angioedema,
reacciones anafilactoides y reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas. En
cuanto al peso, el modafinilo usualmente no produce aumento de peso.

La dosis habitual es de 200 mg/d en una toma a la mañana (el rango de

dosis es de 100 a 400 mg/d). El modafinilo se metaboliza en hígado, tiene una
T1/2 de 10 a 12 horas y se excreta por riñón. Inhibe el CYP450 2019 e induce al
CYP450 3A4 (y levemente al CYP450 1 A2 y 2 B6). Puede autoinducir su propio
metabolismo por la inducción del CYP450 3A4.

Como interacciones farmacológicas, puede aumentar los niveles séricos

de las drogas metabolizadas por el CYP2C19 (diazepam, difenilhidantoína,
propranolol, omeprazol, clorimipramina). También puede aumentar los niveles

580
plasmáticos de sustratos del CYP2D6 (ATC e ISRS). El modafinilo puede disminuir
la concentración de los sustratos del CYP3A4, como el etinilestradiol (con lo cual
los anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol pueden perder
eficacia), la ciclosporina y el triazolam. Los fármacos que producen inducción o
inhibición del CYP3A4 pueden modificar los niveles de modafinilo.

El modafinilo no ha sido estudiado suficientemente en el embarazo.

Estudios en animales demostraron efectos adversos. Hay reportes de retardo
del crecimiento intrauterino y aborto espontáneo en mujeres que tomaban
modafinilo y armodafinilo. Se sugiere no utilizarlo en mujeres embarazadas. Lo
mismo sucede con respecto al uso durante la lactancia.

El modafinilo puede mejorar la fatiga residual y la sedación provocada

por antidepresivos. Puede mejorar la función ejecutiva, disminuir la
somnolencia, mejorar la concentración, el humor y la motivación. Algunos
estudios abiertos han demostrado utilidad en el tratamiento de la depresión con
síntomas atípicos.

Algunas guías de tratamiento del trastorno bipolar proponen su utilidad

como coadyuvante en la depresión bipolar, en una segunda línea de
tratamiento, ya que reduce la fatiga y la sedación excesiva propia de este
cuadro. De todas maneras, los resultados de diversos estudios que evaluaron la
eficacia del modafinilo en el tratamiento de la depresión han arrojado
resultados contrapuestos.

ARMODAFINILO (R enantiómero de modafinilo)

El armodafinilo presenta las mismas propiedades farmacodinámicas que
el modafinilo. Tiene las mismas indicaciones que el modafinilo y presenta el
mismo comportamiento con las enzimas del CYP450. El perfil de reacciones
adversas es también similar.

Las principales diferencias son farmacocinéticas: el armodafinilo tiene

una T1/2 más prolongada, de 15 horas, con lo cual mantiene su efecto por más
tiempo durante el día. El rango usual de dosis es de 150 a 250 mg/d. Si se lo
compara con los psicoestimulantes, el armodafinilo presenta menor potencial
de abuso. Algunos autores proponen su utilidad como coadyuvante en la
depresión bipolar, como el modafinilo, pero todavía carece de evidencia
concluyente.

581
ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS OMEGA 3
Los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 se pueden obtener de la dieta
o sintetizarse a partir del ácido graso esencial ácido alfa linoleico (ALA, por su
sigla en inglés). En el organismo los ácidos grasos desempeñan diferentes roles
fisiológicos; son importantes en la estructura de las membranas celulares y son
esenciales para las funciones cerebrales y la transmisión de los impulsos
nerviosos. El principal ácido graso poliinsaturado de cadena larga omega 3 (cuya
sigla en inglés es PUFA) en la membrana neuronal es el ácido docosahexaenoico
(DHA). El DHA es necesario para la estructura de las membranas celulares e
influye en la señalización de eventos que son esenciales para la diferenciación y
supervivencia neuronal. Hay evidencia que sugiere que los PUFA están
involucrados en la vía de señalización de BDNF/tirosina kinasa. Como ya se ha
mencionado, varios estabilizadores del humor aumentan los niveles de BDNF.
Una vía de exploración para el mecanismo de los efectos neuropsiquiátricos de
los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 es la modulación de la estructura de
la membrana celular y la señalización celular; otra involucra al sistema inmune.

La capacidad para sintetizar DHA a partir de ALA es mayor en el cerebro

que se está desarrollando que en el cerebro maduro, por lo que se considera
que la dieta es la mejor vía para mantener buenos niveles de DHA en el cerebro
adulto. Una cantidad de estudios en animales han demostrado efectos
transgeneracionales de la composición dietaria, particularmente del contenido
de grasa. Aún no están claras las implicancias de estos hallazgos en humanos.

La investigación epidemiológica y bioquímica muestra evidencia

bastante convincente de una asociación entre el trastorno bipolar y una
disminución en la cantidad o la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega
3. En general, se encontraron niveles más bajos de omega 3 en la sangre y el
tejido cerebral post mortem de pacientes con trastorno bipolar. Aunque la causa
no está clara, se ha involucrado a este dato como un factor de riesgo prevenible
para la recurrencia de trastornos afectivos.

Hasta ahora los resultados de los estudios con estos ácidos grasos como
tratamiento en el trastorno bipolar han arrojado resultados variables. En
general, los PUFA omega 3 parecen ser más eficaces para mejorar los síntomas
depresivos que los maníacos. De modo consistente con esto, varios meta-
análisis los encontraron eficaces como tratamiento coadyuvante para la
depresión unipolar y bipolar.

582
 Varias cuestiones quedan por dilucidar, más allá de si son eficaces. Por
ejemplo, si para que produzcan beneficios en la salud cardiovascular parece ser
necesaria una suplementación a largo plazo, podría ser probable que para
obtener máximos beneficios sobre la salud mental también se necesiten
períodos similares, de meses a años. Entonces el tiempo y también las dosis
adecuadas quedarían por determinarse. Por otro lado, los estudios que han
demostrado eficacia de los ácidos grasos omega 3 sobre el placebo
generalmente incluyeron una relación más alta de EPA (ácido
eicosapentaenoico) con relación al DHA. Pero paradójicamente, como ya se ha
dicho, el DHA es el principal ácido graso omega 3 del cerebro y ha sido el foco
de varios estudios preclínicos, y la monoterapia tanto con DHA como con EPA
para trastornos del humor no ha sido demasiado estudiada en ensayos clínicos
en humanos. Otras interesantes preguntas que quedan por responder podrían
ser si se pueden identificar subpoblaciones de pacientes que sean
particularmente respondedoras al tratamiento con ácidos grasos omega 3, y si
se puede ajustar a medida la dosis o la relación EPA:DHA para cada individuo en
base a los hábitos dietarios y los polimorfismos genéticos del metabolismo de
los omega 3. Por el momento, parece razonable usarlos como coadyuvantes (en
dosis de 1 a 2 g por día) en pacientes con depresión bipolar y enfermedad
cardiovascular, ya que serían beneficiosos para ambas condiciones.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Hace tiempo hubo un gran entusiasmo con la posibilidad de utilizar
estos fármacos como agentes antimaníacos, pero posteriormente el interés fue
disminuyendo debido a que no se encontró la eficacia sospechada.

Verapamilo
Es una fenilalquilamina. Estudios abiertos y reportes preliminares de
algunos estudios controlados sugirieron que podría ser eficaz en el tratamiento
de la manía aguda, pero esto no pudo ser demostrado en un estudio controlado
y a doble ciego. Las dosis habitualmente utilizadas son de 120 a 480 mg/día; los
efectos adversos más reportados fueron constipación, vértigo, trastornos en la
conducción cardíaca e hipotensión arterial. Puede presentar interacciones con
el litio y con la carbamazepina. En algunas guías actuales de tratamiento del
trastorno bipolar se señala al verapamilo como un fármaco no recomendado en
el tratamiento de la manía.

583
Nimodipina, amlodipina e isradipina
Son dihidropiridinas. La más estudiada es la nimodipina, en dosis de
hasta 60 mg tres veces por día, y hay reportes, estudios abiertos y datos
preliminares de ensayos controlados que sugieren eficacia en el trastorno
bipolar. Incluso se sugiere que las dihidropiridinas podrían ser más eficaces que
el verapamilo en el tratamiento de la depresión y del ciclado rápido, sobre todo
en pacientes con ciclado ultradiano. Además, es interesante prestarle atención
al rol de las dihidropiridinas en las funciones cognitivas, ya que se encontró que
la nimodipina es una de las pocas drogas que aumentan en LCR los niveles de
STH, un neuropéptido que está disminuido en forma permanente en la
enfermedad de Alzheimer y en forma transitoria durante los episodios activos
de depresión y de esclerosis múltiple. Estos datos no se han podido comprobar
en el tratamiento de los pacientes bipolares. Es así que los bloqueantes de los
canales de calcio ya no figuran en las principales guías de tratamiento.

TAMOXIFENO
El tamoxifeno es un fármaco antagonista de los receptores estrogénicos
centrales y periféricos, que, además, tiene la propiedad de inhibir la
proteinkinasa C (PKC) a nivel central. Por esta razón es que despertó interés su
estudio en el tratamiento del trastorno bipolar, ya que la inhibición de la PKC es
un denominador común con el mecanismo de acción del litio. El tamoxifeno ha
demostrado evidencia preliminar de eficacia como coadyuvante del litio en el
tratamiento de la manía aguda, en varios ensayos, aunque con un número
limitado de pacientes, en dosis de 40 a 80 mg/d. Se lo considera un fármaco de
tercera línea en las guías de tratamiento del trastorno bipolar.

MEDROXIPROGESTERONA
La medroxiprogesterona ha demostrado utilidad como coadyuvante del
litio en los pacientes con manía aguda refractaria al tratamiento, en una tercera
línea de tratamiento.

ALOPURINOL
El alopurinol es un fármaco inhibidor de la enzima xantino oxidasa que
se utiliza en el tratamiento de la hiperuricemia y la gota. Ejerce su acción al
disminuir la producción de ácido úrico por inhibir la degradación de las purinas.
El empleo de este fármaco en el tratamiento de la fase maníaca del trastorno
bipolar se basa en que se ha observado que en los pacientes bipolares el ácido
úrico se encuentra incrementado durante los episodios maníacos. Algunos
grupos de investigadores han formulado una hipótesis purinérgica del trastorno

584
bipolar, que propone que en este trastorno habría un aumento del turnover de
adenosina a nivel central. La adenosina presenta propiedades inhibitorias en el
SNC, como sedación, efecto anticonvulsivante y antikindling. La reducción en la
actividad de la adenosina (en los receptores A1) a nivel central podría traer
como consecuencia cambios en los sistemas de neurotransmisores involucrados
en la fisiopatología del trastorno bipolar, especialmente en la fase maníaca.

Además, las sales de litio (la piedra angular del tratamiento del trastorno
bipolar) fueron originalmente estudiadas para disminuir la concentración de
ácido úrico en el tratamiento de la gota. Algunos estudios doble ciego
controlados contra placebo demostraron eficacia del alopurinol como
coadyuvante del litio y el haloperidol en el tratamiento de la manía aguda en
pacientes refractarios, mientras que otros trabajos hallaron resultados no
concluyentes. Debido a que el alopurinol puede causar hepatomegalia y
reacciones dermatológicas severas, su empleo permanece reservado solo para
pacientes no respondedores luego de haber sido tratado con los fármacos de la
tercera línea de tratamiento.

OTRAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Pregnenolona
La pregnenolona es un neuroesteroide endógeno que podría tener
utilidad en el tratamiento de la depresión bipolar. Se ha ensayado en dosis de
250 mg en dos tomas diarias, con resultados poco concluyentes.

Ketamina
Ha sido descrita en el capítulo de Antidepresivos. La ketamina es un
fármaco antagonista de los receptores NMDA que se utiliza como anestésico, ha
despertado interés por varios estudios que demostraron una mejoría de los
síntomas depresivos en el corto plazo, luego de su administración intravenosa.
De todas formas, la posibilidad de empeoramiento y eventual riesgo suicida
luego de lo efímero de su efecto, es una preocupación no resuelta todavía.
Permanece incierto su lugar en el tratamiento del trastorno bipolar y continúa
en fase de experimentación.

INDICACIONES DE LOS ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO

TRASTORNO BIPOLAR
Con una prevalencia del 1% en los EE.UU. (o mucho mayor si se toman
en cuenta las presentaciones “suaves" del trastorno bipolar, o el “espectro
bipolar”), el trastorno bipolar es una enfermedad debilitante asociada con una
585
severa morbilidad e incluso mortalidad. Hace ya medio siglo se revolucionó su
terapéutica con el descubrimiento de los beneficios del litio. Pero en los últimos
años, las opciones farmacológicas para el tratamiento del trastorno bipolar se
han expandido rápidamente, y también ha cambiado el reconocimiento de la
enfermedad, incluyéndose hoy dentro de este diagnóstico presentaciones
progresivamente más alejadas del cuadro clínico típico. Así es como los
psiquiatras nos enfrentamos a decisiones diagnósticas y elecciones terapéuticas
cada vez más complejas. Uno de los mayores dilemas que enfrentamos es cómo
elegir entre los varios fármacos que se usan para tratar este trastorno, que no
siempre han sido realmente probados empíricamente en ensayos controlados y
randomizados. Además, existen pocos estudios que comparen las distintas
medicaciones entre sí.

Debido a las complejidades y a la distinta manera de tratar cada una de

las fases del trastorno bipolar se las describirá por separado. La eficacia de cada
uno de los agentes en cada fase fue mencionada con la farmacología de la droga.

Manía aguda
En el tratamiento farmacológico de la manía aguda es importante lograr
un rápido control de la agitación, la agresión y la impulsividad. El tratamiento de
elección será alguno de los fármacos estabilizadores del ánimo más estudiados
y con eficacia en la manía, como el litio o el ácido valproico, y en segunda línea
se encuentra la carbamazepina. Se puede decidir en base a los predictores de
respuesta mencionados para cada fármaco. Debido a que todos ellos tienen
latencia para el efecto, si el cuadro es severo se pueden utilizar transitoriamente
otras medicaciones para calmar al paciente mientras transcurre el período de
latencia del estabilizador del ánimo. Así, se puede agregar al plan de medicación
una benzodiazepina (ver Capítulo 3) o un antipsicótico, preferentemente de
segunda generación, que también se encuentran entre los medicamentos de
primera línea (olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, asenapina,
paliperidona, cariprazina, ziprasidona) (ver Capítulo 4). El haloperidol también
resulta eficaz para el tratamiento de la manía, pero se ubica en una segunda
línea de tratamiento. Si el paciente estaba tomando algún antidepresivo, se lo
debe discontinuar. Si el episodio maníaco aparece en un paciente que ya estaba
tomando algún estabilizador del ánimo será necesario revisar el cumplimiento
de la medicación, aumentar la dosis si fuera posible y agregar alguna
benzodiazepina y/o antipsicótico hasta que el cuadro ceda. Si el cumplimiento
era correcto y no es posible aumentar la dosis, deberá sumarse otro
estabilizador del ánimo para potenciar el efecto, y revisar posteriormente como

586
se continuará el tratamiento. Es bastante frecuente que el paciente maníaco no
responda a un solo estabilizador del ánimo utilizado correctamente durante
unas semanas, siendo necesario en esos casos recurrir a combinaciones de
antimaníacos. Las posibilidades de combinación son muy numerosas, teniendo
en cuenta que se pueden asociar litio con algún antiepiléptico, antiepilépticos
entre sí, y cualquiera de ellos con antipsicóticos (como ya se dijo,
preferentemente atípicos). Es imprescindible tener presentes las interacciones
farmacodinámicas y farmacocinéticas entre las drogas que se utilicen, para
evitar la iatrogenia.

Como ya se mencionó, los síntomas psicóticos que aparecen durante un

episodio maníaco suelen responder a los estabilizadores del ánimo con efecto
antimaníaco, pero es frecuente que los psiquiatras agreguen en estos casos un
antipsicótico (en general atípico) al estabilizador.

Hipomanía
El tratamiento se realiza también con un estabilizador del ánimo en
dosis adecuadas; en estos pacientes generalmente se puede esperar que
transcurra la latencia del estabilizador del ánimo sin necesidad de agregar otros
fármacos.

Depresión bipolar
Como ya se describió al revisar la eficacia de cada estabilizador del
ánimo sobre la depresión bipolar, es claro que la mayoría de estas drogas son
mejores antimaníacos que antidepresivos. Los estabilizadores del ánimo para
los que existe mayor evidencia de eficacia antidepresiva son el litio y la
lamotrigina. Por lo tanto, cuando un paciente bipolar se deprime es probable
que el estabilizador del ánimo solo (o la combinación de más de un estabilizador)
no sea suficiente, y se tenga que evaluar la posibilidad de agregar un
antidepresivo. Cuando la depresión bipolar aparece en un paciente que está en
tratamiento de mantenimiento con litio, lo primero que se debe hacer es
controlar la litemia (y aumentarla, si es posible, hasta por lo menos 0,8 mmol/l)
y revisar la función tiroidea. Si está en tratamiento con otro estabilizador del
ánimo, también se debe optimizar la dosis y, en todos los casos, esperar 2 a 3
semanas la aparición de la mejoría. Si esta no aparece, o si la depresión es tan
severa que no es posible esperar, se puede agregar un antidepresivo o aplicar
TEC. Está claro que el uso de antidepresivos plantea el riesgo de inducir un viraje
a la manía y/o acelerar la velocidad del ciclado, por lo que se reserva su
utilización para las depresiones más severas, siempre acompañados por un

587
estabilizador del humor y durante un tiempo mucho más breve que en la
depresión unipolar. Se debe priorizar el uso de alguno con menor riesgo de viraje
a la manía (ver Capítulo 2). Además, no debe olvidarse el recurso de la
psicoterapia para el tratamiento de la depresión. Con respecto a los
antipsicóticos, la monoterapia con quetiapina o lurasidona, y la olanzapina en
combinación con fluoxetina se ubican actualmente en la primera línea de
tratamiento (ver Capítulo 4). Otros fármacos que han demostrado cierta eficacia
como coadyuvantes son el modafinilo (y su R enantiómero armodafinilo), el
pramipexol y la suplementación dietaria con los ácidos grasos poliinsaturados
omega 3.

Episodios con síntomas mixtos

En el DSM-5 se ha suprimido la denominación de episodios mixtos, y se
ha reemplazado por la caracterización de los episodios maníacos o depresivos
“con características mixtas”, cuando aparecen en ellos síntomas de la polaridad
opuesta. Estos episodios, en los que se presentan al mismo tiempo síntomas de
manía y de depresión, responden mejor habitualmente a los antiepilépticos que
al litio. El diag. nóstico diferencial con un episodio depresivo unipolar con
ansiedad o irritabilidad es importante, particularmente cuando son
prominentes los síntomas depresivos, porque los antidepresivos empeoran los
episodios mixtos.

Continuación y mantenimiento en el trastorno bipolar

Algunos autores engloban el tratamiento de continuación dentro del
tratamiento de mantenimiento. Esta fase abarca aproximadamente los 2 meses
posteriores a un episodio agudo hipomaníaco, maníaco o depresivo (recordar
incluir los que presentan síntomas mixtos), y durante este tiempo el paciente
todavía presenta un alto riesgo de recaída. Por eso, es un período durante el que
se recomienda continuar con la misma medicación y en la misma dosis que fue
efectiva en el tratamiento del episodio agudo.

En el trastorno bipolar el tratamiento de mantenimiento tiene múltiples

objetivos, entre los que se encuentran algunos esenciales como disminuir la
frecuencia y/o la severidad de los episodios agudos. La eficacia de cada uno de
los estabilizadores en el tratamiento de mantenimiento se ha revisado al
describir la farmacología de las drogas. La mayoría parece ser más eficaz para
prevenir manías que depresiones, con excepción de la lamotrigina, que ha
demostrado mayor eficacia para prevenir depresiones que manías.

588
 Hay cierto consenso en iniciar tratamiento de mantenimiento luego de
la remisión de un episodio maníaco, y en considerar iniciarlo cuando se trata de
un trastorno bipolar tipo II, dado que en esta población se hicieron menos
estudios que en los bipolares I, debido a que estos pacientes presentan síntomas
durante más del 50% de sus vidas, y el riesgo de suicidio es elevado en ellos. Está
bastante clara la indicación de tratamiento de mantenimiento de por vida
cuando los pacientes tuvieron dos o más episodios maníacos, o si hubo un solo
episodio maníaco pero fue severo, y/o hay una historia familiar significativa de
trastorno bipolar o de trastorno depresivo mayor. Si hubo un solo episodio
maníaco y no hay historia familiar de trastornos afectivos, se puede considerar
disminuir y posteriormente discontinuar la medicación luego de que el paciente
haya permanecido asintomático por lo menos seis meses, y siempre que la
severidad de ese único episodio, de los factores ambientales y de la historia
prodrómica no sugieran un alto riesgo de recaída.

Como pauta general, el tratamiento de mantenimiento se continúa con

los fármacos que fueron útiles en el control del episodio agudo; por eso es
importante ir teniendo en cuenta la profilaxis cuando se eligen los fármacos para
tratar el episodio agudo, y aquí es de ayuda el concepto de polaridad
predominante. Por ejemplo, si para tratar un episodio agudo maníaco se usó un
fármaco como el ácido valproico, que no es de primera línea para prevenir
recurrencias de la polaridad opuesta (depresión) y estas fueran frecuentes en el
paciente en cuestión, sería recomendable considerar agregar o cambiar a algún
otro fármaco de primera línea en la profilaxis de esos episodios.

Mantenimiento en cicladores rápidos: este tema merece alguna

consideración en particular, ya que son pacientes que, en general, tienen peor
respuesta al tratamiento y pronóstico. Es muy importante evaluar si existen
condiciones médicas que puedan estar contribuyendo, como hipotiroidismo o
abuso de sustancias, incluido el alcohol. También es vital discontinuar los
antidepresivos en caso de que el paciente esté tomando alguno. La remisión de
un episodio en el contexto de un ciclado rápido podría responder más a la
evolución de la enfermedad que al tratamiento. El objetivo del tratamiento será,
entonces, prevenir las recurrencias. El tratamiento inicial, en el caso de que la
polaridad predominante sea depresiva, se puede intentar con quetiapina. Como
alternativa frente a la falta de respuesta se puede intentar lamotrigina, litio o
ácido valproico. Por el contrario, si la polaridad predominante es hipomaníaca o
maníaca, se puede intentar la monoterapia con antipsicóticos atípicos
(risperidona, aripiprazol u olanzapina). Si no hay respuesta, se puede cambiar a

589
litio, ácido valproico, quetiapina, haloperidol o carbamazepina. Pero es muy
frecuente que se tenga que recurrir a la combinación de más de un estabilizador
(en lo posible entre los mencionados). Se propone no diagnosticar al paciente
como “no respondedor” de manera demasiado precoz, ya que algunos de ellos
pueden tardar hasta un año en estabilizarse. En los casos con un curso muy
refractario se ha propuesto considerar la potenciación con levotiroxina (aunque
no haya disminución de tiroxina en plasma) o la monoterapia con clozapina.

Combinación de estabilizadores del ánimo en el trastorno bipolar

En la práctica clínica los psiquiatras a menudo utilizan regímenes
combinados para tratar a los pacientes bipolares. En los últimos años, la opinión
de los expertos ha ido virando hacia una posición que favorece este uso en
función de una mayor evidencia de la complejidad de dimensiones y subtipos de
enfermedad que se deben manejar en esta patología. Como la mayoría de los
pacientes bipolares requiere varios fármacos para estabilizarse, se sugiere que
el uso de más de un estabilizador puede:

• aumentar la eficacia aguda,

• mejorar la evolución a largo plazo,
• disminuir la exposición a antidepresivos, neurolépticos y
benzodiazepinas, y
• permitir la utilización de menores dosis de cada droga, con la
consiguiente disminución de efectos adversos provocados por cada una.

Obviamente, se deben tener muy en cuenta todas las interacciones que

pueden producirse con las asociaciones; desafortunadamente, hay pocos
estudios controlados que comparen la eficacia y la seguridad de combinar
múltiples estabilizadores del ánimo, por lo que hay que basarse, principalmente,
en la experiencia clínica y en los reportes anecdóticos. En realidad, muchos
pacientes con trastorno bipolar finalmente son tratados con complejos
regímenes de medicación que incluyen estabilizadores del ánimo,
antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos. Las medicaciones múltiples son más
la regla que la excepción en el tratamiento del trastorno bipolar, y los expertos
estiman que los pacientes reciben en promedio 3,5 medicaciones al mismo
tiempo.

Como ya se ha mencionado, los estabilizadores del ánimo actúan no solo

sobre los neurotransmisores y los segundos mensajeros, sino también a nivel de
la expresión de los genes. Se ha conceptualizado al trastorno bipolar como un
590
campo de batalla donde se enfrentan fuerzas que hacen que la enfermedad
necesite estar siendo constantemente controlada. En algunas personas con un
menor grado de vulnerabilidad genética o experiencial, o con un mayor grado
de soporte social y fortaleza de los factores endógenos adaptativos, esto puede
ser relativamente fácil de alcanzar con un solo estabilizador del ánimo. Pero
cuando esto no es posible, se requieren abordajes multimodales,
farmacológicos y psicológicos.

Algunas de las posibilidades para combinar estabilizadores del humor

serían:

• Como ya se mencionó, incorporar al plan de medicación de

mantenimiento algún fármaco con eficacia en la polaridad
predominante de la enfermedad, si los que se usaron para el
tratamiento del episodio agudo no eran los más indicados (ver
Continuación y mantenimiento en el trastorno bipolar).
• Apuntar a los componentes de la enfermedad que no respondieron al
tratamiento que se esté realizando (por ejemplo, si el paciente continúa
con trastornos del sueño sería prioritario utilizar los estabilizadores del
ánimo más sedantes).
• Revisar el esquema de la enfermedad a lo largo de la vida, para
diferenciar patrones de respuesta clínica parcial que requieren
potenciación de otros patrones para los que convendría discontinuar y
cambiar de drogas.
• En la medida en que se diluciden los mecanismos de acción de los
estabilizadores del ánimo se podrán combinar agentes con posibles
mecanismos de acción distintos, en un intento por abordar mejor
alteraciones neurobiológicas críticas que continúan sin mejorar.
• En los tratamientos combinados es conveniente titular los fármacos
para obtener una respuesta clínica con mínimos efectos adversos; se
podría lograr que el paciente esté bien con dosis subumbrales para los
efectos adversos im portantes que se ven típicamente con las dosis
utilizadas en una monoterapia.

DEPRESIÓN UNIPOLAR
Los estabilizadores del ánimo no son eficaces por sí solos para el
tratamiento de la depresión unipolar. Sí pueden utilizarse para potenciar a los
antidepresivos (este uso se describe en el Capítulo 2). El litio puede ser eficaz
como monoterapia para tratar a pacientes deprimidos que en realidad son

591
bipolares I que aún no han tenido su primer episodio maníaco (ver Predictores
de riesgo en el Capítulo 2); más aún, se ha reportado eficacia para este fármaco
en pacientes con trastorno depresivo mayor cuyas depresiones tienen un
marcado ciclado.

CICLOTIMIA
El litio puede ser eficaz, aunque menos contundentemente que en el
trastorno bipolar. Al igual que con los cicladores rápidos, no se debe dar por
fracasado el intento de tratamiento demasiado pronto, ya que estos pacientes
también pueden tardar un año o más en responder. Las dosis y las litemias son
similares a las que se utilizan en el trastorno bipolar. El ácido valproico también
podría ser eficaz, y, como ya se mencionó, incluso con valproemias inferiores a
50 µg/ml.

TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO
Los estabilizadores del ánimo se utilizan para tratar los síntomas
afectivos de tipo bipolar que se pueden observar en esta patología, prestando
atención a las interacciones con los antipsicóticos que también se utilicen. Los
antipsicóticos atípicos, con efecto antipsicótico y estabilizador del humor, son
una importante alternativa de tratamiento (ver Capítulo 4).

ESQUIZOFRENIA
En la esquizofrenia el litio, utilizado junto con antipsicóticos, podría
mejorar modestamente la ansiedad y los síntomas afectivos, pero no los
síntomas psicóticos nucleares, y algunos estudios no muestran ningún beneficio.

El ácido valproico también, aunque la información a partir de estudios

sistemáticos es limitada, podría servir para tratar la agresión en la esquizofrenia
(utilizado conjuntamente con antipsicóticos), pero si es así probablemente sea
un beneficio a corto y no a largo plazo, por lo que se lo debe retirar cuando el
paciente se tranquiliza. Se ha ensayado el agregado de topiramato al
tratamiento con un antipsicótico en pacientes con esquizofrenia resistente con
resultados positivos (mejoría en los síntomas positivos y negativos). La
lamotrigina también se ha probado como potenciador del tratamiento
antipsicótico en pacientes no respondedores, con resultados menos
concluyentes.

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA

En un estudio realizado contra placebo en pacientes con bulimia
nerviosa, el topiramato en dosis de 100 mg/día demostró mayor eficacia para

592
disminuir los atracones, los días de purga y el anhelo por hidratos de carbono.
También, en una dosis de alrededor de 200 mg/día, demostró eficacia en
disminuir la frecuencia de atracones, la severidad de la enfermedad y en mejorar
el IMC en pacientes con trastorno por atracones, pero el estudio tuvo una alta
tasa de abandonos. El topiramato se ubica en una tercera línea de tratamiento
en la bulimia, luego de los antidepresivos ISRS.

El topiramato y la zonisamida son antiepilépticos que tienen lugar en el

tratamiento de los pacientes obesos con trastorno por atracones. De todas
formas, es pre ciso recalcar que el tratamiento de estos pacientes es complejo y
multidimensional, e incluye un equipo de profesionales de diversas disciplinas.

TRASTORNOS RELACIONADOS CON SUSTANCIAS Y TRASTORNOS

ADICTIVOS
Alcohol
La carbamazepina, el ácido valproico y la gabapentina han sido utilizados
en el tratamiento de la abstinencia alcohólica. Si bien su eficacia ha resultado
mayor que la del placebo, la evidencia es insuficiente para sostener que son
superiores a las benzodiazepinas en cuanto a la prevención de convulsiones. Los
antiepilépticos tienen la ventaja de que pueden ser utilizados en vez de
benzodiazepinas en pacientes en los que se teme que hagan abuso de estas
últimas, ya que no son fármacos con potencial de abuso.

La carbamazepina podría reducir los síntomas de abstinencia alcohólica

y potencialmente limitar la ingesta de alcohol luego de la detoxificación. Se
comienza con 200 mg 3 o 4 veces por día, pero se puede disminuir la dosis inicial
si causa efectos adversos. Esa dosis se mantiene durante 2 días, y luego se la
empieza a disminuir a lo largo de los 3 o 4 días siguientes. Si los síntomas no se
controlan solo con el antiepiléptico, se hará necesario el agregado de una
benzodiazepina (ver Capítulo 3).

El ácido valproico se utiliza preferentemente como divalproato de sodio

para mejorar la tolerabilidad digestiva. Se lo indica una vez que aparecieron los
síntomas, en una dosis de 500 mg 2 veces por día, aunque algunos pacientes
necesitan 3 tomas diarias. La dosis del segundo día debe ser la misma o un poco
más alta si los síntomas empeoran. A partir de allí la dosis estará determinada
por el curso clínico, con lo cual si el paciente mejora se hará una disminución y
retiro gradual o se irá aumentando a dosis mayores en aquellos pacientes más
refractarios. La mayoría de los pacientes pueden ser detoxificados en 4 a 7 días.

593
 El rol para la gabapentina queda limitado a la abstinencia alcohólica
leve. Su uso comienza también después de que aparecieron los síntomas, con
400 mg 3 a 4 veces por día. Al día siguiente se utilizará la misma dosis y a partir
de allí se comenzará a reducirla para retirarla gradualmente a lo largo de 3 a 4
días.

La gabapentina es otro fármaco que podría ser de utilidad en la

abstinencia alcohólica.

El topiramato, además de disminuir los síntomas de abstinencia, en

dosis estudiadas desde 75 hasta 300 mg/día parece ser eficaz para disminuir la
ingesta de alcohol en pacientes con dependencia a esta sustancia.

También se han estudiado la tiagabina y la lamotrigina para la

abstinencia alcohólica con resultados alentadores.

Cocaína
Algunos estudios realizados contra placebo sugieren que el topiramato
podría ser beneficioso también para ayudar en el tratamiento de la adicción a
cocaína. En cuanto a las dosis y forma de uso, se puede mencionar, por ejemplo,
que en uno de ellos los pacientes tenían que estar sobrios durante 3 días antes
de comenzar porque el topiramato podría empeorar los síntomas agudos de
abstinencia a cocaína; luego se comenzó con 25 mg, aumentando de a 25 mg
por semana hasta llegar a 200 mg/ día. Tanto la rama placebo como los que
tomaban topiramato recibían psicoterapia. Al cabo de 13 semanas el 59% de los
pacientes con topiramato estaba en abstinencia, comparado con el 26% de los
que recibían placebo.

TRASTORNOS DE LA PERSONALIDAD
La literatura científica está bastante dividida en cuanto a opiniones
sobre la utilidad de los estabilizadores del ánimo para el tratamiento de la
labilidad afectiva, la inestabilidad emocional y el descontrol conductual que se
observan en pacientes con trastornos de la personalidad, especialmente el
trastorno límite. Un motivo que dificulta la interpretación de los datos es que
los individuos que responden a un estabilizador del humor podrían tener un
trastorno del estado del ánimo comórbido, o simplemente un trastorno del
estado del ánimo cuyas manifestaciones se confundieron con las de un trastorno
de personalidad. Una revisión Cochrane de 2010 sobre este tema concluye que
la evidencia proveniente de ensayos controlados sugiere que el tratamiento
farmacológico, especialmente con estabilizadores del ánimo y antipsicóticos de

594
segunda generación (ver Capítulo 4), puede ser eficaz para tratar una serie de
síntomas centrales de los trastornos de la personalidad (sobre todo el limítrofe)
y de la psicopatología asociada, pero que no es suficiente como para apoyar su
eficacia sobre la gravedad general de este trastorno. Por lo tanto, el tratamiento
farmacológico debe estar dirigido a los síntomas específicos. En este sentido, se
dispone de datos acerca de que el divalproato de sodio (en dosis de 850 mg/d,
y niveles plasmáticos de 65 µg/ml) y el topiramato (en dosis de 200 a 250 mg/d)
se encontraron entre los estabilizadores del humor que mayor evidencia tienen
a su favor de eficacia sobre los síntomas relacionados con la patología
interpersonal; para el tratamiento de la desregulación afectiva, y siempre en el
campo de los estabilizadores del ánimo, la evidencia sugiere la eficacia del litio,
el ácido valproico, la carbamazepina, el topiramato, la lamotrigina (en dosis de
200 mg/d) para disminuir la irritabilidad y la conducta agresiva, y de los ácidos
grasos poliinsaturados omega 3 para los síntomas depresivos. Para la patología
afectiva asociada se encontró mejor evidencia de eficacia para el divalproato de
sodio, el topiramato y los ácidos grasos poliinsaturados omega 3. Además, el
topiramato mostró reducir la patología psiquiátrica general. Un punto
importante a considerar en el tratamiento de estos pacientes es el riesgo de
polifarmacia que presentan al requerir un abordaje sintomático. Por tal motivo,
se sugiere evaluar periódicamente la eficacia de los psicofármacos prescriptos,
y retirarlos en el caso de no ser efectivos o de haber pasado la crisis que motivó
su empleo.

CONDUCTA EXPLOSIVA Y VIOLENTA

Estas son manifestaciones sintomáticas que pueden estar presentes en
distintas patologías. Cabe aclarar que las indicaciones al respecto carecen de
suficiente evidencia basada en investigación. Además de lo que respecta a la
esquizofrenia, se puede mencionar que hay alguna evidencia de eficacia del litio,
el topiramato, la carbamazepina y el ácido valproico para tratar conductas
agresivas en pacientes con discapacidad intelectual; algunos datos controlados
favorecen el uso de carbamazepina para el tratamiento de la agitación y la
agresión en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el manejo de niños con
trastornos del espectro autista se han reportados casos aislados de eficacia del
litio y se han realizado estudios abiertos con resultados variables para el ácido
valproico y el topiramato. Para la lamotrigina un estudio abierto informó
eficacia, pero uno controlado contra placebo, no. Los estabilizadores del ánimo
se encuentran, también, entre los fármacos que se pueden utilizar para intentar
tratar las conductas explosivas y la ira en pacientes con trastorno antisocial de

595
la personalidad. Para el trastorno explosivo intermitente se pueden utilizar
carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, litio, ácido valproico y topiramato.

Algunos autores mencionan que es más válido intentar la administración

de estabilizadores del ánimo a pacientes violentos que tienen una historia
familiar de trastornos afectivos o en los que la conducta violenta podría ser, en
sí misma, una manifestación de un trastorno afectivo, y que los antiepilépticos
son el tratamiento de elección para los pacientes con explosiones de ira y
alteraciones en el EEG.

DOLOR NEUROPÁTICO
El dolor neuropático ha sido redefinido como un “dolor que surge como
consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema
somatosensorial”. Una revisión de la literatura publicada sobre su tratamiento
ubica, de los estabilizadores del humor, solo a la gabapentina entre los fármacos
de primera línea para el tratamiento de dolores neuropáticos. Este
antiepiléptico ha sido bien estudiado para aliviar el dolor en la neuralgia
postherpética y la neuropatía diabética. Además, es uno de los pocos agentes
que aumenta el sueño delta de ondas lentas, lo que podría ser de ayuda. El
tratamiento con gabapentina debe iniciarse a dosis bajas con aumentos
graduales hasta que se alivie el dolor, haya una limitación de la dosis por efectos
adversos, o se llegue a 3.600 mg/día en 3 dosis divididas. Una prueba adecuada
de tratamiento con este antiepiléptico puede requerir 2 meses o más.

El ácido valproico, la carbamazepina, la lamotrigina, la oxcarbazepina y

el topiramato se ubican entre los medicamentos de tercera línea. La
carbamazepina (y también la oxcarbazepina) se utiliza tradicionalmente para la
neuralgia del trigémino, iniciando con una dosis de 100 mg 2 veces por día y
aumentando semanalmente 200 mg hasta una dosis máxima de 1200 mg/día.
En algunos pacientes se la utiliza para la neuralgia glosofaríngea. La pregabalina
es un antiepiléptico aprobado para su utilización en varios dolores neuropáticos
y en la fibromialgia, pero como no es un estabilizador del ánimo, sino que se
utiliza como ansiolítico, su farmacología se describe en el Capítulo 3.

TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
Entre los antiepilépticos, la pregabalina es el fármaco que cuenta con
una evidencia más contundente sobre su eficacia a partir de numerosos estudios
controlados contra placebo (se desarrolla en el Capítulo 3).

596
 Los antiepilépticos se utilizan a veces cuando fallaron otros
tratamientos. En teoría, los antiepilépticos que aumentan la neurotransmisión
gabaérgica podrían tener efectos ansiolíticos. Aunque debido a que hay pocos
estudios clínicos que avalen su uso no son drogas de primera línea para el
tratamiento del TAG, de los antiepilépticos mencionados en este capítulo los
que aparecen como más promisorios son la gabapentina (600 a 3.600 mg/día),
la tiagabina (4 a 16 mg/día) y el levetiracetam (500 a 3.000 mg/día), en parte
debido a que tienen un mejor perfil de tolerabilidad que antiepilépticos
utilizados previamente, como el ácido valproico.

Trastorno de pánico
La gabapentina, la pregabalina (ver Capítulo 3), el levetiracetam, la
tiagabina y el ácido valproico fueron estudiados para evaluar su eficacia en el
tratamiento del trastorno de pánico, con resultados poco concluyentes. Su lugar
se restringe a una minoría de pacientes en los cuales los tratamientos fallaron.
Las dosis utilizadas son las habituales para la epilepsia.

Trastorno de ansiedad social

Los antiepilépticos como la gabapentina, la pregabalina (ver Capítulo 3),
el topiramato, el ácido valproico y el levetiracetam se utilizan a veces en el
trastorno de ansiedad social cuando fallaron otros tratamientos, en parte
porque hay evidencia de eficacia en estudios no controlados y algunos
controlados, y en parte porque no presentan riesgo de abuso. Entre los
mencionados, la gabapentina y la pregabalina son los fármacos del grupo de los
antiepilépticos que han demostrado mayor eficacia.

Las dosis son similares a las que se utilizan en epilepsia, y no está claro
cuánto debe durar el tratamiento para que se vea el efecto óptimo.

TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

Los antiepilépticos que poseen eficacia como estabilizadores del ánimo
han sido estudiados como posibilidades en el tratamiento del trastorno de
estrés postraumático por su potencial efecto en la conducta impulsiva, el estado
de hiperalerta y flashbacks propios de este trastorno. Entre ellos, el ácido
valproico, el topiramato y la tiagabina fueron los más estudiados, aunque con
resultados negativos. En el caso de utilizarlos, las dosis son las mismas que se
emplean en el tratamiento de la epilepsia.

597
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
El litio, con litemias de 0,4 a 1 mmol/l, podría ser un potenciador útil de
los ISRS en el TOC resistente, aunque hay estudios a doble ciego que cuestionan
su eficacia. Los antiepilépticos también se encuentran entre las estrategias de
potenciación de los ISRS en esta patología. De los incluidos en este capítulo se
pueden mencionar la lamotrigina y la gabapentina, pero la evidencia a su favor
es débil.

TRASTORNOS DEL SUEÑO-VIGILIA

Insomnio
La utilización más frecuente de los antiepilépticos es en el tratamiento
del insomnio inducido por antidepresivos o asociado con trastornos del humor,
y en el insomnio asociado al alcoholismo; más raramente se los usa como
monoterapia para el insomnio primario. Su principal desventaja es que tienen
una T1/2 bastante larga, y que, por lo tanto, la sedación diurna es un efecto
adverso frecuente. I se podrían utilizar, debido a su efecto sedante, son la
gabapentina (300 a 2.100 mg), el topiramato (100 a 400 mg) y la tiagabina (4 a
24 mg).

Síndrome de las piernas inquietas

La gabapentina (300 a 1.200 mg), el topiramato (100 a 300 mg) y la
pregabalina (ver Capítulo 3) se pueden utilizar como potenciadores en caso de
respuesta parcial a otros tratamientos. Entre los fármacos dopaminérgicos, el
pramipexol ha demostrado eficacia en una dosis de 0,125 a 0,250 mg/d.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

Recientemente se ha informado alguna eficacia para el levetiracetam y
la gabapentina en el manejo de las disquinesias tardías asociadas con el uso de
antipsicóticos (ver Capítulo 4). La gabapentina y el topiramato han demostrado
eficacia en disminuir el movimiento de las piernas en los pacientes con temblor
esencial. Si bien algunos estudios preliminares señalaban resultados
alentadores para el levetiracetam y la zonisamida, no han podido replicarse. La
carbamazepina se puede utilizar para las distonías en niños.

CEFALEAS
El ácido valproico y el topiramato se utilizan para la profilaxis de
migrañas, en dosis menores que para la epilepsia, con eficacia comprobada en
la disminución de la frecuencia de los episodios y en la mejoría de la calidad de
vida. El litio puede utilizarse para el tratamiento de las cefaleas en racimo.

598
OBESIDAD
La FDA ha aprobado el uso de la combinación de topiramato y
fentermina (una amina simpaticomimética con propiedades anorexígenas)
como tratamiento para la obesidad. Se indica en personas con IMC > 30
(obesidad) o IMC > 27 con al menos una comorbilidad por el sobrepeso como
hipertensión arterial, diabetes tipo II o dislipemia, como coadyuvante de una
dieta hipocalórica y aumento de la actividad física, para el tratamiento crónico.

EPILEPSIA
Si bien se la menciona al final, esta es la indicación original para todos
estos fármacos, excepto el litio.

BIBLIOGRAFÍA GENERAL
1. Akiskal H. Distinctive mixed states of bipolar I, II and beyond. En
“Complexities in the treatment of bipolar disorder", American Psychiatric
Association 153rd Annual Meeting, 2000.
2. Angstman K, Rasmussen NH. Personality disorders: review and clinical
application in daily practice. Am Fam Physician. 2011;84(11):1253-60.
3. Balanzá-Martínez V, Fries GR, Colpo GD, et al. Therapeutic use of omega-3
fatty acids in bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2011;11(7):1029-47.
4. Baldessarini R, Tohen M, Tondo L. Maintenance treatment in bipolar
disorder. Arch Gen Psych 2000;57(5):490-2.
5. Baldessarini R. Chemotherapy in psychiatry. Harvard University Press,
Cambridge, Massachusetts and London, 1985.
6. Ballard C, Corbett A, Chitramohan R, Aarsland D. Management of agitation
and aggression associated with Alzheimer's disease: controversies and
possible solutions. Curr Opin Psychiatry. 2009;22(6):532-40
7. Bazire S. Directorio de fármacos psicotrópicos 2000: manual del profesional.
Quay Books, Reino Unido, 1999
8. Bowden Ch, Calabrese J. McElroy, et al. A randomized, placebo-controlled
12-months trial of divalproex and lithium in the treatment of outpatients
with bipolar I disor der. Arch Gen Psych 2000;57(5):481-9.
9. Bowden Ch. Efficacy of lithium in mania and maintenance therapy for
bipolar dis order. J Clin Psychiatry 2000;61(suppl 9):35-40.
10. Bowden Ch. New concepts in mood stabilization: evidence for the
effectiveness of valproate and lamotrigine; XX Congreso del Collegium
Internationale Neuro-Psy chopharmacologicum, 1996.
11. Bowden Ch. New research strategies on treatments for bipolar disorder.
American Psychiatric Association 153rd Annual Meeting, 2000.
599