PROCESAMIENTO Y

PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO

Mariela Jiménez Vargas

Materia: Inmunología General
Carrera: QFB
 Antígeno
Un antígeno (Ag) es cualquier sustancia que puede unirse
específicamente a una molécula de anticuerpo, soluble o
transmembrana (BCR), o al receptor específico del linfocito T (TCR).
La mayoría de los antígenos son macromoléculas (proteínas,
polisacáridos, lípidos o ácidos nucleicos) y las diferentes
combinaciones de estas (glucoproteínas, lipopéptidos, etc).

Anticuerpo A
Epítopo: regiones del Ag que interactúan
Determinantes antigénicos con el sitio activo o paratopo de los TCR o
Sitios de unión
Componentes de anticuerpos solubles o transmembrana
paratopo vs
epítopo
la pared celular (BCR).
Inmunógeno: antígeno que estimula la
respuesta inmunológica humoral y/o
celular.
Hapteno: Sustancia química pequeña que
por si misma no es capaz de activar a los
Anticuerpo B
linfocitos B, PERO PUEDEN UNIRSE A LOS
ANTICUERPOS.
 Antígenos timo-dependientes y timo-
independientes
Para la activación de los linfocitos B se requiere:
1: primera señal, de reconocimiento.
2: segunda señal, coestimuladora.
Ag timo-dependientes: proteínas
que activan a los linfocitos B
foliculares en órganos linfoides
secundarios con reacción del
centro germinal.
Ag timo-independientes: son los
antígenos que activan a los
linfocitos B sin la cooperación de
los linfocitos T. resisten la
degradación enzimática y se
clasifican en 1 y 2. La segunda
señal (co-estimuladora) proviene
de receptores PRR como los
receptores tipo Toll (TLR).
Ejemplos: TI-1: LPS y DNA/TI-2:
peptidoglicanos y flagelina.
 Antígenos timo-dependientes y timo-
independientes
Propiedad Antígeno dependiente Antígeno independiente
del Timo de antígeno
Naturaleza química Proteínas Ag poliméricos o poco
ramificados (polisacáridos,
glucolípidos, ácidos nucleicos)

Cambio de isotipo Sí Escaso

Características de la respuesta

o nulo

Maduración de la Sí No
humoral

afinidad

Respuesta secundaria Sí Solo en algunos antígenos

(linfocitos B de
memoria)
 Células presentadoras de antígenos (CPA) a los TCD4+
Las CPA, son células que capturan y procesan a los antígenos proteínicos en
péptidos para presentarlos asociados a sus moléculas del MHC a los linfocitos T
clásicos.
Célula MHC de clase II Función principal
Célula dendrítica Constitutivo; incrementa Cebado: inicio de respuesta de
con la maduración y por linfocitos T frente Ag proteícos-
IFN-γ y CD40-CD40L Linfocitos T vírgenes.
Macrófagos Bajo o negativo; Presentación a linfocitos TCD4+ en
incrementa por IFN-γ y fase efectora-Respuesta
CD40-CD40L inmunitaria celular.
Linfocitos B Constitutivo; incrementa Presentación a linfocitos TCD4+ en
con la maduración y por IL- fase efectora-Respuesta
4 y CD40-CD40L inmunitaria humoral.
Células endoteliales Inducible por IFN-γ; Puede promover activación de
vasculares constitutivo en humanos linfocitos T en zona de exposición
del Ag y en injertos de órganos.
Células mesenquimales y Inducible por IFN-γ Sin función fisiológica conocida.
varias células epiteliales
Células presentadoras de antígenos (CPA)

CD4+
CD4+

CD4+
 Características de la CPA
• Las células dendríticas (linfocitos T
vírgenes), macrófagos (linfocitos TCD4+) y
linfocitos B (TCD4+) son células
presentadoras de antígeno profesionales.

• Además del MHC, las CPA poseen

moléculas co-estimuladoras y citocinas,
responsables todas de la segunda señal.

• La función de las CPA aumenta con la exposición de productos microbianos,

por medio de PRRs como TLR. Las células dendríticas activadas por microbios
expresan receptores para quimiocinas.

• La interacción entre los linfocitos T y las CPA es bidireccional, por ejemplo

CD40-CD40L
Fisiología de las células dendríticas
CD inmadura ENDOCITOSIS
Fagocitosis
Pinocitosis
Macropinocitosis

Receptores de membrana
(TLR y de manosa)

Receptores CCR7
(específico de CCL19 y
CCL21)

Molécula de MHC II

CD madura
 Células presentadoras de antígenos (CPA) a los TCD8+
Células dendríticas: muestran péptidos procesados de proteínas citosólicas
(proteína virales y tumorales) que han unido MHC I mediante presentación
cruzada a los linfocitos T citotóxicos vírgenes.

Virgen

Célula TCD8+ virus específica

Efectora

Células nucleadas: también

Célula TCD8+ virus específica
Efectora
conocidas como células dianas
Célula infectada
por virus
activan a los lonfocitos T citotóxicos
efectores.
 Complejo principal de
histocompatibilidad

Baruj Benacerraf, George Snell y Jean

Dausset (1980): Premio Nobel por el
descubrimiento del HLA.

Complejo genético que influye en la Complejo genético que codifica proteínas

capacidad de un organismo de aceptar o especializadas que tiene como función
rechazar tejido trasplantado de otro fisiológica la presentación de los péptidos a
miembro de la misma especie. los linfocitos T.
 Complejo principal de histocompatibilidad
Microglobulina β2:
establece la coformación de 8-10 aa 13-18 aa
MHC I y permite la expresión
de la misma en la membrana.

90 aa
90 aa

90 aa 12 aa

12 kDa
Unión a CD4
Unión a CD8

38-40 aa 21 aa

45 kDa 25-28 aa
33 kDa 18 aa
28 kDa
Inducción de MHC:
•INF-α, INF-β e INF-γ: inducen la expresión de MHC I
•INF-γ: induce la expresión del MHC II en macrófagos, células dendríticas, células
endoteliales vasculares.
 Captación y procesamiento del antígeno
proteico
– Antígenos peptídicos exógenos vía endocítica.
– Antígenos peptídicos endógenos vía citosólica.
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Antígeno proteínico Lisosoma

Vesícula
endocítica MHC HLA-DM
Endosoma clase II
Vesícula
exoítica

Calnexinas

Ii: Cadena Aparato de

RE Golgi
Invariable.

1. Captación de proteínas extracelulares en compartimentos vesiculares de las CPA.

2. Procesamiento de las proteínas interiorizadas en las vesículas endosómicas y
exosómicas.
3. Biosíntesis y transporte de las moléculas del MHC de clase II hacia el endosoma.
4. Asociación de los péptidos procesados a moléculas del MHC la clase II en las
vesículas.
5. Expresión de los complejos péptido-MHC en la superficie celular.
 1. Captación de proteínas
• Se capturan antígenos
proteínicos extracelulares
mediante endocitosis,
pinocitosis, o fagocitosis en
menor proporción.
– Antígenos proteínicos se capturan en
endosomas que se fusionan con
lisosomas formando los
endolisosomas.

– Los antígenos particulados lo hacen

por la vía de los fagosomas.
• Con menor frecuencia puede llevarse a cabo la autofagia (las
proteínas citoplasmáticas se capturan , procesan y se digieren),
proceso de destrucción de proteínas y reciclamiento de
nutrientes.
 2. Digestión proteolítica
• Una vez internalizados los antígenos a
los endosomas tempranos (pH 6-6.5),
estos maduran a endosomas tardío
(endolisosomas/ pH 4.5-5) y finalmente
a lisosomas (pH 4.5)en base a su
acidificación.
• La anterior acidificación permite la
activación de las catepsinas (tiol y
aspartilo proteasas) lo que permite la
obtención de oligopéptidos entre 13 y
18 aminoácidos. MIIC tiene un aspecto
multilaminar en la
• Los endosomas tardíos de las CPA (MIIC) microscopía electrónica, es
se caracterizan por poseer un alto rico en enzimas líticas, MHCII,
cadena invariante y HLA-DM.
número de MHC II.
 3. Biosíntesis y transporte del MHCII al
endosoma
CPA
Ii (Cadena Invariable o
CD74):

Trímero de 30 kDa,
que favorece el
plegamiento, y
TCD4+
ensamblaje del MHC

• En el plegado y ensamblado del MHC participan las

chaperonas como la calnexina.
• La cadena invariable, otra chaperona, favorece el plegado y
ensamblaje de las moléculas del MHC para finalmente
dirigirlos al endosoma.
• Las moléculas del MHC II sale en forma de vesícula del RE y se
fusionan con los endosomas tardíos.
 4. Asociación de los péptidos
procesados con moléculas MHC II
• Las enzimas protéolíticas (Catepsina S) degradan la cadena
invariable dejando solo un péptido de 24 aa (péptido de la
cadena invariante de clase II (CLIP).
• La molécula HLA-DM originalmente asociada a HLA-DO, se
asocia a la moléculas del MHC II y elimina al CLIP, dando lugar
a la unión de un péptido de cualquier tamaño debido a que la
hendidura es abierta.
• Finalmente la proteasas, recortan el péptido para ajustarlo a
10-30 aa.
Las proteínas parcialmente
degradadadas son
depositadas en la hendidura
del MHC II y posteriormente
recortadas.
 Vía endocítica (Resumen)
Captación de • La mayoría de los péptidos asociados a la clase II derivan de
proteínas antígenos proteínicos que son captados e interiorizados en los
extracelulares. endosomas por CPA especializadas.

Procesamiento de las
• A péptidos por acción de proteasas principalmente catepsinas.
proteínas.

Biosíntesis y • Las moléculas del MHC se sintetizan en el RE y transportan al

transporte de las endosoma junto con una cadena Ii en los sitios de unión
moléculas del MHC. peptídica.

Asociación de los
péptidos procesados • Eliminación de la Ii por acción de enzimas proteolíticas y MHC-
a moléculas del MHC DM y unión del péptido antigénico.
de la clase II.
Expresión de los • Estabilización del MHC por el péptido, este complejo se
complejos péptido- expresa en la membrana exterior y aún en cantidades muy
MHC. pequeñas (0.1%) activan a los linfocitos TCD4+.
http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2016.08.010
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TAP: transportador asociado al procesamiento de antígeno

1. Origen de los antígenos citosólicos.
2. Degradación proteolítica de las proteína citosólicas.
3. Transporte de los péptidos desde el citosol al RE.
4. Ensamblado de los complejos péptido-MHC de clase I en el RE.
5. Expresión en superficie de los complejos péptido-clase I.
 Fuente de antígenos proteínicos
citosólicos
• Microorganismos intracelulares

• Genes mutados de células cancerígenas.

• Proteínas mal plegadas

• Antígenos extracelulares que se han fugado de los

fagosomas como Listeria monocytogenes
(listeriolisina).
 Proteosoma
Los proteínas que se degradan en el proteosoma son aquellas a las que se les ha
pegado varias copias de ubiquitina (4 o más).

Compuesto cilíndrico de una serie apilado de

dos anillos β internos y dos anillos α externos
cada uno compuesto de siete subunidades
(20S). Solo los primeros tienen actividad
proteolítica (subunidades β1, β2, β5), mientras
que los segundos son estructurales.
El complejo 19 S, proteosoma regulador,
subunidades capaces de unirse a la cadena de
poliUb y al sustrato.
Pavón et al., 2016

Los péptidos producidos en el proteosoma (8 a 9 aminoácidos): suelen contener

aminoácidos hidrófobos en el extremo carboxilo terminal (leucina, valina
isoleucina, metionina) o aminoácidos básicos (lisina o arginina).
Cuando resultan péptidos más grandes son degradados por aminopeptidasas en el
citosol o en el RE.
 Transporte del citosol al RE
El heterodímero de TAP tiene un amplio
espectro de especificidades:
o Péptidos de 8-15 aa
o Con extremos carboxílicos básicos e
hidrófobos
Se une al MHC I por medio de una
tapasina.
Si no se expresa TAP, existen defectos en
la expresión y funcionalidad de MHC I.
La expresión de TAP es inducida por INF-γ,
al igual que de los MHC.

 Los péptidos son acarreados por Hsp70 (proteína de choque térmico)

 Los péptidos entran al RE por medio de TAP
 En el RE los péptidos son recortados por ERAP (peptidasa asociada al
RE).
 Una vez pegado el péptido a la molécula MHC adyacente se pierde la
afinidad por la TAP.
 Finalmente la molécula de MHC sale del RE.
 Vía citosólica
• Derivan de proteínas citosólicas que se sintetizan dentro de las
Antígenos citosólicos células nucleadas y pueden ser productos de microorganismos
intracelulares que infectan estas células.

Degradación • El principal mecanismos de degradación es la proteolisis por el

proteolítica. proteosoma de proteínas marcadas por ubiquitina.

Transporte de los • Los péptidos antigénicos se transportan por medio de un

péptidos de citosol a transportador asociado al procesamiento de antígeno (TAP).
RE. Los péptidos son de 6-30 aa, básicos o hidrófobos.

Ensamblado de
complejos péptido- • Ensamblaje del antígeno peptídico a MHC de clase I.
MHC de clase I.
Expresión en
superficie de los • Estabilización del MHC por el péptido y separción de TAP para
complejos péptido- su expresión en la superficie celular.
clase I.
http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2016.08.010
 Presentación cruzada de antígenos
Permite que antígenos presentados por las moléculas del MHC II, sean presentados en
el contexto del MHC clase I.
Joffre et al, 2012

Los Ag Los antígenos

parcialmente internalizados,
degradados, son procesados a
pasan al citosol, péptidos en los
probablemente, endosomas o
através de TAP o fagosomas.
proteínas de Las moléculas del
carga reclutadas MHC-I tienen
al fagosoma o acceso a los
endosoma desde compartimentos
el RE; donde, son endocíticos a
procesados por el través del
proteosoma para reciclaje desde la
continuar con la membrana
ruta endógena. plasmática.

Se propone que la presentación cruzada solo se da bajo la licencia de los linfocitos T

 Presentación de antígenos no
peptídicos

Porcelli, doi: 10.1073/pnas.0503313102

Los genes del humano están compuestos por 5 miembros en el cromosoma

1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d y CD1e. En el ratón solo son dos miembros
CD1d1 y CD1d2 en el cromosoma 3, principalmente se encuentran en células
dendríticas y timocitos.

La hendidura de CD1, permite depositar moléculas profundas y

voluminosas.
 Presentación de antígenos no
peptídicos
Las moléculas CD1 son
sintetizadas y
ensambladas en el RE,
donde le son
depositados los lípidos
endógenos, como
fosfatidil colina,
fosfatidilinositol, entre
otros; para finalmente
dirigirse a la superficie
celular, a través de
aparato de Golgi.
Pavón et al., 2016
La moléculas son internalizadas y llevadas al endolisosoma, donde los Ags
lipídicos endógenos son reemplazados por los de origen microbiano, con ayuda
de la saposina. Finalmente, la molécula con el lípido regresan a la superficie
celular. β2M (Microglobulina β2), MTP (Proteína microsomal de transferencia de triglicéridos).
 Presentación de antígenos derivados
de la vitamina B

McWilliam and Villadangos, 2017. Trends immunology

Genes MR1 no polimórficos ubicados cromosoma 1 humano
Se expresan en la superficie de un amplio rango de células hematopoyéticas y
no hematopoyéticas.
Son reconocidos por los linfocitos MAIT invariantes Va7.2 / Ja33