FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA ADRENAL

ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA ADRENAL

Estructuras bilaterales piramidales localizadas en el polo superior de los riñones, están rodeadas de grasa
perirrenal, poseen un peso aproximado de 4 gr (en situaciones de estrés crónico, sufren hiperplasia pudiendo llegar
a adquirir un peso de 20 gr), están inervadas por los segmentos torácicos simpáticos T8-T11, y por último,
presentan una alta perfusión dada por las arterias suprarrenales superior, media e inferior, que es de tipo
CENTRÍPETA, es decir, de la periferia al centro. Histológicamente, se compone de porción central denominada
médula (su origen embriológico es de la cresta neural, las células se denominan cromafines), seguida de una porción
periférica, la corteza (su origen embriológico es del mesodermo, las células se denominan mesenquimales), y por
último, rodeando a la corteza, un manto de tejido conectivo llamado cápsula.

CORTEZA ADRENAL

Presenta 3 porciones, que de la periferia hacia el centro son:

- ZONA GLOMERULOSA: Representa el 15% de la glándula,

conformada por estructuras en forma de racimos y encargada de
la síntesis de mineralcorticoides, siendo el principal de ellos, la
ALDOSTERONA, a través de la enzima aldosterona sintetasa. La
secreción de estas células está controlada sobre todo por las
concentraciones de angiotensina II y potasio en el líquido
extracelular, ambos estimulándola.
- ZONA FASCICULAR: Representa el 50% de la glándula,
conformada por estructuras en forma de columnas separadas una
de la otra por senos venosos, que secretan los glucocorticoides,
siendo el principal de ellos, el CORTISOL; también secreta
costicosterona y pequeñas cantidades de andrógenos y
estrógenos suprarrenales. La secreción de estas células está
controlada en gran parte, por el eje hipotálamo-hipofisiario a través de la ACTH.
- ZONA RETICULAR: Representa el 7% de la glándula, se encarga de la síntesis y secreción de los
andrógenos adrenales, tales como la DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) en mayor medida, y en
menor medida, la androstenediona, que inducen los mismos efectos que la hormona sexual masculina
testosterona.

NOTA: En la médula adrenal (20%), se sintetizan catecolaminas como la adrenalina y noradrenalina, en respuesta a
la estimulación simpática.

TODAS LAS HORMONAS DE LA CORTEZA ADRENAL SON ESTEROIDES, es decir, derivadas del colesterol
y de naturaleza hidrofóbica. Este colesterol puede ser producto de síntesis de novo a partir de acetil Coa
mediante la enzima ACAT (acetil coenzima A acetiltransferasa) o también puede provenir de las lipoproteínas LDL
y HDL presentes en el plasma, siendo este último caso, lo más común. El proceso de formación de estas hormonas
se da de la siguiente manera:

- Unión de las lipoproteínas LDL y HDL a sus receptores específicos localizados en la membrana de las
células de la corteza adrenal (LDLR y HDLR, respectivamente).
- Ingreso al interior celular, por endocitosis, y almacenamiento en vesículas que contienen las enzimas que
liberan el colesterol de las lipoproteínas, siendo estas, la colesterol esterasa (EC).
- Una vez recibida la señal proveniente de la ACTH, la cual, estimula la síntesis de receptores para LDLD y
HDL así como aumenta el número de enzimas que liberan el colesterol de las lipoproteínas en las vesículas

Br. Cynthia Ferreira

 (el colesterol está esterificado), es decir, el número de colesterol esterasa (EC); también estimula la
síntesis de StAR. Es importante recordar que en el caso de la zona glomerular, el mismo efecto que tiene
la ACTH de estimular secreción hormonal, lo posee la angiotensina II.
- El colesterol libre ingresa a la mitocondria, donde se escinde por acción de la enzima COLESTEROL
DESMOLASA (CYP11A1) localizada en la membrana mitocondrial interna, para formar pregnenolona.
El ingreso del colesterol a la mitocondria está REGULADO por una proteína denominada StAR
(steroidogenic acute regulatory protein), por lo que ella determina el paso limitante de la conversión de
colesterol a pregnenolona.

Posteriormente, dependiendo de la capa de la corteza de la que nos estemos refiriendo, y de la presencia o no de

determinadas sustancias y enzimas (llamadas mitocondriales cuando están localizadas en la mitocondria, o
microsómicas cuando lo están en el RE), a partir de la pregnenolona, se sintetizarán las diversas hormonas
adrenales. En la zona glomerular se encuentra la enzima 18-hidroxi deshidrogenasa, esencial para a síntesis de
aldosterona, mientras que en las dos zonas restantes, la fascicular y reticular, se encuentra la enzima 17α-
hidroxilasa, necesaria para la síntesis de 17-hidroxipregnenolona, sustrato precursor del cortisol y de la DHEA
(esta última puede ser sintetizada bajo forma sulfatada DHEAs).

NOTA: En la zona reticular también se sintetizan andrógenos adrenales como la ANDROSTENEDIONA, la cual
proviene de la progesterona o de la DHEAs que en los adipocitos, puede originar además de androstenediona,
testosterona y estradiol. El efecto de estas hormonas es inferior al que poseen aquellas sintetizadas por las
glándulas sexuales, sin embargo, antes de la pubertad, la DHEA es la encargada del inicio de la aparición de los
caracteres sexuales femeninos y masculinos, razón por la cual este período suele denominarse fase de adrenarquía;
durante la menopausia, los niveles de secreción de DHEA no disminuyen por lo que en algunas mujeres pueden
iniciarse procesos de virilización, con engrosamiento de la voz y crecimiento de vello facial.
Br. Cynthia Ferreira
 - Los glucocorticoides y mineralcorticoides presentan un esqueleto de 21 átomos de carbono.
- Los andrógenos suprarrenales presentan un esqueleto de 19 átomos de carbono.

Las hormonas corticosuprarrenales una vez sintetizadas son liberadas, NO SON ALMACENADAS; y se
transportan acopladas a proteínas plasmáticas.

HORMONA TRANSPORTE
 80% unido a una α2-globulina (transcortina o CBG).
 15% unida a albúmina.
 5% libre.
Su VIDA MEDIA es de 60-90 min. Se secretan 8-25 mg/24 h. Su afinidad por las
proteínas plasmáticas y en consecuente su tiempo de vida media, puede verse alterado
por diversos factores como por ejemplo:
- Los estrógenos, que en niveles aumentados (durante el embarazo o por
CORTISOL tratamiento anticonceptivos) estimulan la síntesis a nivel hepático de
transcortina, aumentando así los niveles sanguíneos de cortisol y su vida media.
- Los glucocorticoides y las hormonas tiroideas, inhiben la síntesis de la
transcortina a nivel hepático, por lo que disminuyen los niveles sanguíneos de
cortisol y su vida media.
Durante un proceso inflamatorio, la transcortina puede ser hidrolizada para aumentar
los niveles de cortisol libre.

 60% unido a proteínas de transporte, siendo estas las mismas que las del
ALDOSTERONA cortisol, la transcortina y la albúmina; pero con mucha MENOR AFINIDAD.
 40% libre.
Su VIDA MEDIA es de 20 min. Se secretan 0.15 mg/24 h.

Con respecto a su METABOLISMO, este tiene lugar en el hígado, en donde se conjugan con el ácido glucurónico y
sulfatos, para formar metabolitos hidrosolubles que carecen de actividad mineralcorticoide y glucocorticoide;
estos metabolitos en el caso del cortisol, se denominan dihidrocortisol y tetrahidrocortisol, mientras que en el
caso de la aldosterona son la androsterona, la etiocolanolona y metabolitos 17-cetoesteroideos. Aproximadamente
el 25% de estos conjugados se eliminan por bilis y luego, por las heces; el porcentaje restante, ingresa en la
circulación, se filtran en los riñones y se excretan con la orina.

GLUCOCORTICOIDES. CORTISOL

Los efectos del cortisol son UBICUOS debido a que prácticamente todas las células del organismo poseen
receptores para el mismo; participa entonces en la regulación de gran cantidad de metabolismos y también está
involucrado en los procesos inflamatorios.

EFECTOS METABÓLICOS: Es HIPERGLICEMIANTE o diabetogénica y CATABÓLICA. Sumamente importante

durante el ayuno.

- SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO:

 Estimulación de la neoglucogénesis: Aumento de las enzimas que convierten los aminoácidos en
glucosa dentro de los hepatocitos; y además, moviliza los aminoácidos de los tejidos
extrahepáticos, sobre todo del músculo, a través de la proteólisis.
 Disminución de la utilización celular de la glucosa, excepto en hígado.
 Aumento de glicemia, que puede llegar a alcanzar valores que son 50% más elevados que el normal,
conociéndose como diabetes suprarrenal.
Br. Cynthia Ferreira
  Antagoniza la acción de la insulina por inhibición del transportador de glucosa en el músculo y
tejido adiposo, razón por la cual aun con el aumento de la glicemia, la insulina no es capaz de
disminuirla.
 En hígado, estimula la glucogenogénesis.
- SOBRE EL METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS:
 Reducción de las proteínas celulares en la gran mayoría de los tejidos del organismo, a excepción
del hígado; a través del descenso de la síntesis como al aumento de la proteólisis, esto trae consigo
un aumento de los aminoácidos sanguíneos. NOTA: Cuando existe un gran exceso de cortisol, el
músculo puede debilitarse tanto que la persona es incapaz de alzarse cuando se encuentra en
cuclillas.
 Aumento de las proteínas del hígado y el plasma, por estimulación en la captación de
aminoácidos (liberados por los tejidos extrahepáticos) y formación de proteínas en este tejido.
- SOBRE EL METABOLISMO DE LAS GRASAS:
 Movilización de los ácidos grasos por estimulación de la lipólisis en tejido adiposo. Aumenta la
concentración de ácidos grasos libres en plasma, los cuales pasan a ser utilizados con fines
energéticos en las restantes células del organismo.

NOTA: A nivel hepático también estimula la cetogénesis.

EFECTOS NO METABÓLICOS: Prácticamente cualquier tipo de estrés, ya sea físico o neurógeno, provoca un
aumento inmediato y notable de la secreción de ACTH por la adenohipófisis, seguido unos minutos después de una
secreción considerable de cortisol por la corteza suprarrenal, razón por la cual se conoce como HORMONA DEL
ESTRÉS.

- EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS:
 Estabiliza las membranas lisosómicas, por lo que aumenta la resistencia a la rotura de las mismas,
con la consecuente disminución de la liberación de las enzimas proteolíticas que inducen la
inflamación, por parte de las células localizadas en el tejido lesionado.
 Reduce la permeabilidad de los capilares impidiendo la salida de plasma hacia los tejidos, y la
formación del edema característico de la inflamación.
 Disminuye la emigración de los leucocitos a la zona inflamada y la fagocitosis de las células
dañadas, debido a que inhibe la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos que, de otra manera,
incrementarían la vasodilatación, la permeabilidad capilar y la movilidad de los leucocitos. Así pues
el cortisol actúa sobre la ciclooxigenasa y lipooxigenasa, y puede también inhibir la acción de la
fosfolipasa para que no se obtenga ácido araquidónico.
 Inhibe al sistema inmunitario y reduce la multiplicación linfocitaria. Esto trae como
consecuencia menor cantidad de linfocitos T y de anticuerpos. NOTA: En trasplantes de tejidos, se
suele administrar al paciente glucocorticoides para que se inhiba la reacción inmunológica del mismo
y así sea más factible el no rechazo al trasplante. Un exceso de cortisol, al deprimir el sistema
inmune aumenta las probabilidades de que un individuo contraiga infecciones y también puede llegar
a ocasionar atrofia de órganos linfáticos.
 Disminuye la fiebre, sobre todo porque reduce la liberación de IL-1 por los leucocitos.

- Mantiene el gasto cardíaco, aumenta el tono arteriolar y disminuye la permeabilidad endotelial.

- Estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea, por estimulación de osteoclastos e inhibición de
osteoblastos, respectivamente.
- Aumento de la filtración glomerular y de la depuración de agua libre.
- Disminuye el tejido conectivo por inhibición de los fibroblastos y de la formación de colágeno.
- Disminución de la masa muscular por estimulación de la proteólisis, pero en condiciones normales, se
preserva la funcionalidad muscular.

Br. Cynthia Ferreira

 - Modula el tono emocional con prevalencia de euforia y ansiedad. Disminución de la neurogénesis. NOTA:
Puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica.
- Durante el 3er trimestre del embarazo juega un papel importante en la maduración de diversos tejidos
tales como el dérmico, la retina, el intestinal y el pulmonar (en este último caso, estimula la síntesis de
surfactante pulmonar por los neumocitos tipo II).

REGULACIÓN:

Viene dada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, a través de las

hormonas CRH y ACTH, esta última, posee receptores específicos
en células de la zonas fascicular y reticular de la corteza
suprarrenal, y estimula la síntesis de cortisol y de andrógenos
adrenales, de estos dos, únicamente EL CORTISOL es el que posee
la capacidad de ejercer efectos de retroalimentación negativa a
nivel de la hipófisis (asa corta) y del hipotálamo (asa larga).

Factores externos como el estrés, ya sea de tipo físico, emocional

o químico (por ejemplo hipoglucemia), aumentan la síntesis de CRH y por ende de ACTH, trayendo consigo un
aumento de los niveles plasmáticos de cortisol.

- REGULACIÓN CRONOTRÓPICA: El reloj circadiano controla por vía nerviosa la síntesis y secreción
hipotalámica de CRH y ésta a su vez la de ACTH y cortisol. Este control está asociado al control del ritmo
sueño-vigilia. Los valores de estas hormonas se elevan en las primeras horas de la mañana y se reducen en
las últimas horas de la tarde, variando desde 15 mg/dl hasta 5 mg/dl.
NOTA: La secreción del cortisol es pulsátil (7-13 pulsos/día).

ACCIONES DE LA ACTH EN LA ZONA FASCICULAR: La ACTH al unirse a su receptor específico (MC2R)

aumenta la actividad de la adenilato ciclasa con el consecuente aumento del AMPc intracelular; esto conlleva a
diversos efectos que son:

- INMEDIATOS: Aumento de la captación de colesterol proveniente de las LDL para la síntesis de cortisol.
Aumento de la acción de la colesterol esterasa (EC), disminución de la acción de la sintasa de los ésteres
de colesterol, aumento del transporte de colesterol a las mitocondrias, aumento de la producción de
pregnenolona y aumento de la proteína StAR.
- SUBSECUENTE: Aumento de la transcripción de los genes que codifican para todas aquellas enzimas
involucradas en la síntesis de colesterol (de la familia del complejo enzimático P450 o CYP).
- A LARGO PLAZO: Aumento del tamaño y complejidad funcional de los organelos y aumento del tamaño y
número de células, es decir, hiperplasia del tejido.

MECANISMO MOLECULAR DE LOS MINERALCORTICOIDES Y GLUCOCORTICOIDES

El receptor mineralcorticoide MR es de tipo 1, mientras que el glucocorticoides GR es tipo 2; ambos son

citoplasmáticos y se encuentran formando complejos inactivos con proteínas chaperonas. Cuando el cortisol o la
aldosterona (dependiendo de cuál sea el caso) difunde a través de la membrana celular y se une a su receptor, se
disocia este complejo quedando únicamente unida la hormona con su receptor (sin las proteínas chaperonas) bajo la
forma de un monómero ACTIVO, el cual posteriormente se dimeriza, difunde al interior nuclear a través de los
poros nucleares e interactúa con secuencias reguladoras específicas del ADN denominadas ELEMENTOS DE
RESPUESTA A LOS GLUCOCORTICOIDES, que inducen o reprimen la transcripción génica, por ejemplo al inducir
la síntesis de hormonas proteolíticas o inhibir la síntesis de ciclooxigenasa (en el caso del cortisol).

Br. Cynthia Ferreira

Ambos receptores son muy similares estructuralmente, razón por la cual
puede darse la REACCIÓN CRUZADA, es decir, el cortisol puede unirse a los
receptores MR e inducir efectos mineralcorticoides. Sumado a esto, se
presenta la característica de que a pesar de que la actividad
mineralcorticoide de la aldosterona es 3.000 veces mayor que la del cortisol,
esta se encuentra en mucha menor cantidad plasmática que el segundo, el
cual la supera por unas 2.000 veces; esto da a suponer que es muy probable
la reacción cruzada, sin embargo, esta es limitada gracias a la existencia de
la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 en las células
epiteliales renales que convierte el cortisol en cortisona (cuando el cortisol
está en elevadas concentraciones plasmáticas), sustancia que no posee
afinidad por el receptor MR. En personas que por alteraciones genéticas
presenten déficit de esta hormona, presentarán patologías asociadas a la
actividad glucocorticoide y mineralcorticoide del cortisol.

MINERALCORTICOIDES. ALDOSTERONA

Se denominan de esta manera debido a que su

efecto es regular el metabolismo
hidroelectrolítico, al aumentar la reabsorción de
Na+ y la secreción de K+.

Un aumento (así sea mínimo) de los niveles de

potasio plasmático constituyen el principal estímulo
directo para la síntesis de aldosterona; de manera
indirecta, su síntesis está estimulada por el
sistema renina-angiotensina II que se activa en
respuesta a una hipovolemia o a un aumento de la
concentración plasmática de potasio.

La hormona ACTH tiene un efecto menor pero

igualmente esencial en la síntesis de aldosterona,
debido a que es la responsable del mantenimiento
de una cantidad basal de enzimas necesarias para
la biosíntesis de la hormona.

El péptido natriurético auricular (PNA) tiene un

efecto INHIBITORIO directo al unirse a sus
receptores específicos localizados en la membrana
de las células de la zona glomerulosa, inhibiendo así
la síntesis de la aldosterona; también posee un
efecto inhibitorio al inhibir el sistema renina-
angiotensina II.

MECANISMO DE SÍNTESIS DE LA ALDOSTERONA:

- La angiotensina II (AII) se une a su receptor AT1 (de tipo Gq) y aumenta la actividad de la fosfolipasa C,
con la consecuente formación de IP3 y DAG, el primero de ellos, actúa a nivel del retículo endoplasmático y
favorece la liberación de calcio, mientras que el DAG junto con el calcio liberado e ingresado a la célula,
favorece la activación de la proteinquinasa C, la cual posteriormente bajo su acción quinasa activa una serie
de proteínas entre las que se encuentra, la enzima aldosterona sintetasa.

Br. Cynthia Ferreira

 - Ante aumento en la concentración de potasio plasmático, ocurre una despolarización de la membrana
celular, lo que conlleva a la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje; el aumento de calcio
intracelular actúa junto con el DAG en la activación de la PKC.
- La ACTH es la hormona que regula la captación de colesterol y su transformación en pregnenolona a nivel
mitocondrial, pues estimula la activación de la proteína StAR.

FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LA ALDOSTERONA:

- Actúa en el túbulo contorneado distal y en los túbulos

colectores.
- Unido a su receptor, aumenta la transcripción de proteínas
transportadoras de Na+ del lado luminal, aumenta la reabsorción de
sodio de la orina hacia las células tubulares y la secreción
simultánea de potasio hacia la orina debido a un aumento en la
permeabilidad a este ion.
- Aumenta la síntesis de las proteínas de la bomba Na+/K+ ATPasa
en el lado capilar (membrana basolateral), por lo cual aumenta la
salida del sodio hacia los capilares y del potasio en dirección
opuesta.
- A nivel adrenal, estimula el crecimiento de la corteza adrenal,
tanto de la zona glomerular como de las restantes dos zonas,
fascicular y reticular.

ALTERACIONES METABÓLICAS PRODUCTO DE LAS HORMONAS CORTICOSUPRARRENALES:

Br. Cynthia Ferreira

 MÉDULA ADRENAL. BIOSÍNTESIS DE CATECOLAMINAS

La médula adrenal representa un ganglio simpático especializado que

descarga hormonas directamente a la circulación; así pues, funciona
en parte como un ganglio simpático y en parte como una glándula
endocrina, puesto que vierte la adrenalina y la noradrenalina al
torrente circulatorio, en lugar de en la hendidura sináptica.

Está compuesta por células cromafines (derivadas de la cresta neural)

que pueden ser de dos tipos: tipo 1 encargadas de la producción de
adrenalina caracterizadas por ser poco pigmentadas pero muy
granulares, y tipo 2 encargadas de la producción de noradrenalina
caracterizadas por ser pequeñas, con gránulos pequeños y más densos
(más pigmentados) que en las tipo 1.

Se encuentra bajo el control de sistema simpático pues está inervada

por fibras preganglionares colinérgicas provenientes del ganglio
celíaco; de igual manera su secreción es estimulada por el cortisol
secretado por la corteza.

LAS CATECOLAMINAS DERIVAN DE LA TIROSINA,

proveniente de la ingesta diaria o de la síntesis novo hepática.
El paso limitante en su formación es la presencia de la enzima
TIROSINA HIDROXILASA que favorece la conversión de
tirosina en dopa (dihidroxifenilalanina). La dopa
posteriormente es convertida en dopamina por la enzima
aminoácido descarboxilasa, esta hormona es almacenada en
gránulos citoplasmáticos en donde se llevan a cabo las
reacciones finales de conversión a noradrenalina (por la
enzima dopamina β-hidroxilasa), ésta es liberada al citoplasma
y finalmente es convertida a adrenalina por la acción de la
enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa. La adrenalina
formada es almacenada en gránulos citoplasmáticos que bajo
estimulación simpática serán liberados al torrente sanguíneo.

- EL GRÁNULO FINAL formado va a contener: 20%

adrenalina, 15% ATP, 35% proteínas y 20% lípidos.

IMPORTANTE, se secreta en mayor medida la adrenalina

(85%) que la noradrenalina (15%). Por lo que los niveles
plasmáticos de esta última hormona provienen en su mayoría
de la secreción neural.

SU MECANISMO DE ACCIÓN, será por unión a sus

receptores específicos de tipo α y β adrenérgicos distribuidos
en una serie de tejidos a lo largo de todo el organismo; en la
imagen expuesta a continuación se resumen los efectos de
ambas hormonas:

Br. Cynthia Ferreira

Con respecto a sus efectos METABÓLICOS, la adrenalina es una hormona HIPERGLICEMIANTE. A nivel del
tejido adiposo estimula la lipólisis por lo que aumentan los niveles de ácidos grasos libres en sangre; a nivel del
músculo favorece la proteólisis con el consecuente aumento de aminoácidos libres en sangre; a nivel hepático
estimula la glucogenólisis y la neoglucogénesis; a nivel pancreático, inhibe la liberación de insulina y favorece la del
glucagon. Con respecto a sus efectos NO METABÓLICOS, hay aumento del gasto cardiaco (β1), vasoconstricción
(α1), dilatación ocular (α1), relajación del músculo liso (β1), piloerección y aumento de la transpiración (α1),
disminución de la motilidad del tracto digestivo (β2) y broncodilatación favoreciendo el intercambio de O 2 y CO2
(β2) .

Br. Cynthia Ferreira

 GLÁNDULA ADRENAL. ESTRÉS

Genera efectos que pueden ser de corto y largo plazo, los primeros están relacionados con la acción de las
hormonas catecolaminas, las de la médula adrenal, mientras que las de largo plazo están moduladas por las
hormonas de la corteza, el cortisol y la aldosterona. En la siguiente imagen se exponen los efectos de manera
sintetizada:

Br. Cynthia Ferreira