SÍNTESIS DEL HEMO

Hemo, un compuesto orgánico de cuatro anillos con un átomo de hierro central, juega múltiples
roles en los procesos celulares. Por ejemplo, es el componente crucial de la hemoglobina, una
proteína de los glóbulos rojos responsable, en los vertebrados, del transporte de oxígeno desde
los pulmones a los diferentes tejidos y el transporte de dióxido de carbono de los tejidos a los
pulmones.

Es el hemo el que da el característico color rojo a la sangre. Dada su importancia en muchas

funciones vitales en organismos que van desde las bacterias hasta el hombre, no es de extrañar
que la mayoría de las células sinteticen hemo. Sin embargo, en los seres humanos, los eritrocitos
diferenciados representan el sitio principal de producción de hemo debido a la síntesis de
hemoglobina, que representa el 85% del hemo total.

Estructura hemo

La observación de que la hemoglobina se puede dividir en dos componentes, con la unidad más
pequeña correspondiente al compuesto que hoy se reconoce como hemo, fue hecha por L R
LeCanu en 1837.

Si bien Kuster propuso inicialmente la estructura correcta del hemo en 1912, solo recibió
aceptación general 16 años después de su síntesis química.

El químico orgánico ganador del premio Nobel Hans Fischer desarrolló la síntesis que conducen al
ensamblaje de cuatro anillos, o pirroles, en una estructura macrocíclica con un color rojo púrpura,
que él apropiadamente llamo "porfirina" (del griego porphuros, que significa púrpura).

La porfirina sintetizada químicamente, que tenía propiedades idénticas a las de la porfirina natural
(derivada del hemo tras la liberación del átomo de hierro), se denominó protoporfirina IX. Por lo
tanto, el hemo consta de cuatro anillos (pirrol), compuestos de átomos de carbono, nitrógeno e
hidrógeno, unidos entre sí en una matriz cíclica y que contienen un átomo de hierro en su centro
(Figura 1).

Ahora se reconoce al hem como miembro de una gran familia de tetrapirroles metalados, que son
esenciales para la vida en la Tierra.

Incluyen clorofilas, cobalamina (vitamina B12), siroheme y coenzima F430. Las clorofilas atrapan la
energía luminosa requerida en la fotosíntesis. Las enzimas que contienen cobalamina catalizan
reordenamientos intramoleculares, metilaciones y reducción de ribonucleótidos a
desoxirribonucleótidos. El siroheme es un componente esencial de las enzimas involucradas en el
metabolismo del azufre y el nitrógeno.

La coenzima F430, presente en las bacterias metanogénicas, actúa en la formación de metano.

Si bien los iones metálicos centrales en estos tetrapirroles difieren - Fe2þ en el caso de hemo y
sirohema, Mg2þ en clorofila y bacterioclorofila, Co2þ en cobalamina y Ni2þ en coenzima F430 - la
característica unificadora es la presencia de un ion metálico complejado, que promueve una
notable número de reacciones bioquímicas diferentes.
Además, el armazón proteico que une la metaloporfirina modula la química (estado redox y
propiedades de coordinación) del ión metálico, de modo que el espectro de las reacciones se
expande más allá de las propiedades normales del ión metálico. Es esta interacción entre el resto
de la proteína y la metaloporfirina la que proporciona la plétora de funciones asociadas con las
proteínas que contienen metaloporfirina.

La vía biosintética del hemo

Formación de 5-aminolevulinato

La biosíntesis de tetrapirroles se inicia a partir de moléculas simples y comprende solo unos pocos
pasos enzimáticos (Figura 2).

El primer precursor comprometido, el ácido 5-aminolevulínico (ALA), es sintetizado a partir de

succinil-CoA o glutamato, y por lo tanto los nombres C4 y C5 (basados en el número de átomos de
carbono en el precursor), para las dos rutas biosintéticas de ALA evolucionadas en la naturaleza.
En la mayoría de los eucariotas no fotosintéticos y algunos procariotas (es decir, las
proteobacterias α), el ALA resulta de la condensación entre la glicina y la succinil CoA (vía C4),
mientras que en las plantas y la mayoría de las bacterias, el ALA se deriva del glutamato (vía C5).

La vía C4 requiere una sola enzima, ALA sintasa (ALAS); por el contrario, tres enzimas participan en
la conversión de glutamato en ALA.

Específicamente, la glutamil-transferencia de ARN (tRNA) sintetasa convierte el glutamato en

glutamil-tRNA, que es reducido por glutamil-tRNA reductasa a glutamil-1-semialdehído (GSA);

este producto luego se transforma mediante GSA aminomutasa o GSA aminotransferasa (GSA-AT)
en ALA. El piridoxal 50-fosfato, un derivado de la vitamina B6, es un componente esencial
(cofactor) tanto de ALAS como de GSA-AT, ya que estas enzimas no pueden funcionar basándose
únicamente en la fracción proteica. Entre los procariotas, ALAS solo se encuentra en las a-
proteobacterias, que se consideran los organismos de vida libre más estrechamente relacionados
con el progenitor ancestral de la mitocondria.

Por tanto, es concebible que los ALAS eucariotas se adquirieran a partir de una proteobacteria a
de vida libre durante su transformación, primero en un endosimbionte y posteriormente en una
mitocondria.

De ALA a Uroporfirinógeno III

En eucariotas, el primero y los tres últimos pasos enzimáticos del hemo. La biosíntesis ocurre
dentro de las mitocondrias, mientras que el interviniente cuatro ocurren en el citosol (Figura 2).
Una vez que el ALA se produce y se transporta al citosol, probablemente a través de un
transportador mitocondrial especializado, dos moléculas de ALA se condensan asimétricamente
para formar el porfobilinógeno monopirrol (PBG) por la PBG sintasa (PBGS; también conocida
como ALA deshidratasa).

El PBG constituye la unidad de construcción de los tetrapirroles y, por lo tanto, se requieren ocho
moléculas de ALA para formar una molécula de hemo. Las estructuras cristalinas de PBGS de
diferentes especies han confirmado la presencia de dos sitios de unión distintos para cada
molécula de ALA, denominados A y P para distinguir las dos moléculas de sustrato de ALA.

El lado A de ALA forma la mitad acetilo de PBG, dejando intacto su grupo amino, mientras que el
lado P de ALA forma la mitad propionilo de PBG y el grupo amino se convierte en parte del anillo
de PBG.

PBGS tiene una estructura homo-octomérica compuesta por cuatro dímeros, y cada subunidad
contiene un ión metálico del sitio activo (zinc o magnesio y / o potasio según la especie) y en
muchos casos un ión metálico alostérico (magnesio).

El siguiente paso en la biosíntesis del hemo implica la desaminación y polimerización escalonada

de cuatro moléculas de PBG por la desaminasa de PBG para dar el tetrapirrol lineal 1-
hidroximetilbilano.

Luego, la uroporfirinógeno III sintasa cataliza la ciclación del tetrapirrol lineal, por lo que el anillo D
de hidroximetilbilano se invierte para generar el macrociclo asimétrico, uroporfirinógeno III. En
ausencia de uroporfirinógeno III sintasa, el 1-hidroximetilbilano se cicla en el tetrapirrol no
fisiológicamente relevante, el uroporfirinógeno I.

Las increíbles acrobacias que deben ocurrir con el giro del anillo D y el cierre del hidroximetilbilano
hablan de la importancia de la uroporfirinógeno III sintasa en la reacción de síntesis del
uroporfirinógeno III. De hecho, surgen consecuencias desastrosas con el mal funcionamiento de la
uroporfirinógeno III sintasa, como se observa en pacientes con el trastorno sanguíneo porfiria
eritropoyética congénita, que típicamente tienen niveles elevados de uroporfirinógeno I y
derivados del mismo.

Del uroporfirinógeno III al protoporfirinógeno IX

Para la mayoría de eucariotas, el último paso citosólico es el secuencial descarboxilación de las

cuatro cadenas laterales de acetato del uroporfirinógeno III a grupos metilo por uroporfirinógeno
descarboxilasa (Figura 2). Esta enzima es una proteína de barril (a / b) 8, que parece ser funcional
como un homodímero y no requiere grupos protésicos o cofactores. Sorprendentemente, la
descarboxilasa de uroporfirinógeno mejora la tasa de descarboxilación del sustrato en un factor de
1.21017, una de las tasas más altas mejoras reportadas para una enzima que funciona sin la ayuda
de cofactores. La reacción catalizada por uroporfirinógeno descarboxilasa da coproporfirinógeno
III, que es el sustrato de coproporfirinógeno oxidasa (CPO). La descarboxilación oxidativa de las
cadenas laterales de propionato de los anillos.
A y B del coproporfirinógeno III producen protoporfirinógeno IX. Si bien la actividad del CPO
eucariota depende del oxígeno, los organismos procariotas, en condiciones anaeróbicas, utilizan
alternativas aceptores de electrones en la reacción de descarboxilación oxidativa.

Por lo tanto, los CPO independientes de oxígeno (HemN y HemZ, es decir, el productos de los
genes hemN y hemZ) se encuentran en bacterias; de hecho, bacterias facultativamente
anaerobias, como Escherichia coli, poseen tanto CPO dependiente de oxígeno (HemF) como CPO
independiente de oxígeno (HemN). HemN contiene hierro-azufre centro ([4Fe – 4S]), que es
esencial para la actividad del enzima junto con dinucleótido de nicotinamida y adenina (fosfato),
reducido (NAD (P) H) y S-adenosil-L-metionina (SAM). Como era de esperar, la enzima parece
tener una mecanismo de reacción distinto con la participación de SAM en la formación de un
radical, y así HemN ha sido acertadamente identificado como una enzima SAM radical.

En lo que respecta a la ubicación subcelular del CPO dependiente de oxígeno, ¡parece variar! En
mamíferos y otros eucariotas superiores, parece estar asociado con el lado interno de la
membrana externa mitocondrial, mientras que en la levadura Saccharomyces cerevisiae y
bacterias se encuentra en el citosol.

Del protoporfirinógeno IX al hem

En el penúltimo paso, la protoporfirinógeno oxidasa (PPO) cataliza la aromatización completa del

anillo del protoporfirinógeno IX en protoporfirina IX, que implica una oxidación de seis electrones
(Figura 2). Al igual que el CPO, las bacterias anaerobias y anaerobias facultativas tienen un PPO
independiente del oxígeno; sin embargo, a diferencia del CPO, las bacterias anaerobias facultativas
poseen únicamente un PPO independiente de oxígeno (y no en complemento con un PPO
dependiente de oxígeno).

Todos los demás organismos parecen tener PPO, que utilizan oxígeno como aceptor terminal de
electrones. La ferroquelatasa cataliza el paso terminal de la vía biosintética del hemo, la inserción
de hierro ferroso en el anillo macrocíclico de protoporfirina IX.

Las ferroquelatasas eucariotas se asocian con el lado interno de la membrana interna

mitocondrial, y las enzimas de los vertebrados tienen un clúster [2Fe – 2S] (aunque esto no es un
exclusivo característica de las ferroquelatasas de vertebrados).

El mecanismo de la reacción de la ferroquelatasa implica una distorsión fuera del plano de la

porfirina, lo que facilita la reacción al exponer los nitrógenos de pirrol al sustrato de hierro ferroso
entrante.

Regulación de la vía biosintética del hemo / hemo

No existe un único mecanismo regulador ubicuo para la biosíntesis del hemo, por lo que la
discusión en este artículo se centra únicamente en la regulación de la vía en células de mamíferos.

Teniendo en cuenta que el hemo se sintetiza predominantemente en la médula ósea (es decir, en
eritroblastos y reticulocitos que aún contienen mitocondrias) y células hepáticas, la mayoría de los
estudios sobre regulación se han centrado en estos dos tipos de células. El predominio de la
síntesis de hemo en la médula ósea y las células hepáticas refleja las mayores demandas debidas a
la síntesis de las proteínas que contienen hemo, la hemoglobina y las enzimas del citocromo P-
450, respectivamente. El principal paso regulador y limitante de la velocidad de la vía corresponde
a la reacción catalizada por ALAS, la primera enzima de la vía. Dos genes, ubicados en dos
cromosomas diferentes en humanos, codifican las dos formas ALAS de la enzima (o isoenzimas):
ALAS1 y ALAS2.

El gen que codifica ALAS1 se expresa en todas las células, mientras que para ALAS2 se expresa
específicamente en células eritroides. Es importante destacar que los mecanismos reguladores
para la expresión de los dos genes ALAS y los eventos postranscripcionales parecen estar distintos
en diferenciar los eritrocitos de los de las células no eritroides. ALAS1 controla la producción de
hemo para funciones celulares básicas y es regulada por retroalimentación por hemo a través de

(1) represión de la transcripción del gen ALAS1, (2) inhibición de la traducción del mensaje ALAS1,
(3) desestabilización del mensaje ALAS1 y (4) inhibición de la importación de la forma precursora
citosólica de la enzima en la mitocondria.

Por el contrario, ciertos medicamentos y hormonas inducen a las células hepáticas a producen más
ALAS y, en consecuencia, hemo y citocromo P-450, activando la transcripción del gen ALAS1.

Al diferenciar las células eritroides, es necesario coordinar la síntesis de hemo y globina, ya que la
producción de hemoglobina requiere que ni el componente proteico (globina) ni el componente
no proteico (hemo) estén en exceso.

Y, de hecho, se han identificado elementos transcripcionales idénticos en los genes de ALAS2 y

globina. Otro nivel de regulación de la vía biosintética del hemo eritroide se centra en la etapa de
traducción, que responde a los niveles de hierro celular.

Esta respuesta está mediada a través de interacciones específicas entre un elemento sensible al
hierro (IRE), presente en el ARN mensajero (ARNm) de ALAS2, y las proteínas de unión a IRE, de
modo que, bajo limitación de hierro, se inhibe la traducción del ARNm de ALAS2, mientras que la
presencia de hierro por encima del umbral celular alivia la represión causada por las proteínas de
unión a IRE.

El requisito esencial de ALAS2 en la biosíntesis del hemo y la eritropoyesis se demostró claramente

con la alteración dirigida de ALAS2 en el ratón, lo que provocó la ausencia de hemoglobina en las
células, la acumulación de hierro (aunque en el citoplasma y no en las mitocondrias) y, en última
instancia, la muerte embrionaria.

FUNCIÓN HEMO

Los roles conocidos del hemo son muchos y variables, y probablemente muchas otras funciones
aguardan ser descubiertas.

Como se mencionó anteriormente, el hemo es un grupo protésico de proteínas involucradas en el

transporte de oxígeno, como las hemoglobinas y las mioglobinas, que son las principales proteínas
sanguíneas y musculares, respectivamente.
Además, el hemo participa en otros procesos celulares que incluyen respiración anaeróbica y
aeróbica, detección de gases diatómicos (p. Ej., Óxido nítrico y monóxido de carbono),
desintoxicación de sustancias extrañas (p. Ej., Fármacos) por metabolismo oxidativo y transducción
de señales.

Algunas de estas funciones también podrían estar acopladas con las funciones reguladoras del
hemo en la transcripción, traducción, procesamiento de microARN (miARN), importación de
proteínas mitocondriales, estabilidad y diferenciación de proteínas.

También se descubrió que un factor de transcripción que regula el reloj biológico de los mamíferos
utiliza el hemo como cofactor para detectar y reaccionar a los cambios en la célula, vinculando así
el metabolismo celular con el reloj biológico. Otra área de investigación ha llevado al surgimiento
de una nueva propuesta de que la deficiencia o desregulación del hemo está íntimamente
asociada con el proceso de envejecimiento, incluida la descomposición neural.

Trastornos de la vía biosintética del hemo

El mal funcionamiento de la vía biosintética del hemo puede tener consecuencias desastrosas y, en
los seres humanos, puede manifestarse en porfirias. En resumen, las porfirias son trastornos que
resultan de defectos heredados o adquiridos en la vía biosintética del hemo.

Los primeros informes de porfirias fueron en 1874. Desde entonces, se han identificado ocho tipos
de porfirias asociadas con defectos en cada una de las ocho enzimas de la vía (Tabla 1) y,
dependiendo del sitio principal de expresión del defecto enzimático, se han clasificado en porfiria
hepática o eritropoyética.

Aunque los mecanismos moleculares detrás de las manifestaciones clínicas no se comprenden

bien, los dos síntomas principales incluyen fotosensibilidad cutánea y alteraciones del sistema
nervioso central y, por lo tanto, la otra clasificación de porfirias fotosensibles o neurológicas.

Algunas porfirias, sin embargo, manifiestan síntomas superpuestos. La fotosensibilidad es el

resultado de la acumulación de porfirina, que generalmente ocurre cuando la enzima defectuosa
se encuentra en cualquier parte de la vía más allá del tercer paso de la vía (es decir, la reacción
catalizada por la desaminasa de PBG), mientras que las manifestaciones neurológicas se asocian
con la sobreproducción de ALA y PBG . Sin embargo, recientemente se identificó la primera
porfiria asociada con ALAS eritroide, denominada protoporfiria dominante ligada al cromosoma X
(XLDPP), y se observó una concentración elevada de protoporfirina IX derivada de ALA y
protoporfirina Zn en los eritrocitos de los pacientes con XLDPP.

Desde la década de 1980, se han identificado muchas de las mutaciones genéticas responsables de
los defectos enzimáticos y se han desarrollado modelos de ratón, dirigidos a corregir la enzima
defectuosa, mediante la ingeniería de la expresión de la enzima funcional en las células de la
médula ósea. El pez cebra también ha proporcionado modelos moleculares potentes para las
porfirias eritropoyéticas.

Por ejemplo, las mutaciones en el gen de la ferroquelatasa dieron como resultado un pez cebra
fotosensible con sangre autofluorescente.
Finalmente, las mutaciones en el gen que codifica el eritroide ALAS pueden causar anemia
sideroblástica ligada al cromosoma X (tabla 1), un trastorno sanguíneo caracterizado por la
acumulación de hierro mitocondrial debido a una reducción en la biosíntesis del hemo destinado a
la producción de hemoglobina en los eritroblastos.

TRASTORNOS ASOCIADOS A LA BIOSÍNTESIS DE HEMO

Trastornos  enzima defectuosa

 Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X  5-aminolevulinato sintasa (eritroide)

 Protoporfiria dominante ligada al cromosoma X  5-aminolevulinato sintasa (eritroide)
 ALA deshidratasa, o Doss, porfiria  Porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa)
 Porfiria aguda intermitente  Desaminasa de porfobilinógeno
 Porfiria eritropoyética congénita  Uroporfirinógeno III sintasa
 Porfiria cutánea tarda  Uroporfirinógeno descarboxilasa
 Coproporfiria  Coproporfirinógeno oxidasa
 Porfiria variegada  Protoporfirinógeno oxidasa
 Protoporfiria eritropoyética  Ferroquelatasa

Ferreira, G. C. (2013). Heme Synthesis. Encyclopedia of Biological Chemistry, 539–

542. doi:10.1016/b978-0-12-378630-2.00145-6 

SÍNTESIS DEL HEMO – ARTICULO 2

Las hemoproteínas juegan un papel vital en las funciones celulares de intercambio gaseoso a
reducciones redox.

Las hemoproteínas biológicamente significativas incluyen hemoglobina, mioglobina, catalasa,

citocromo c y citocromo p450. La síntesis de hemo comienza en las mitocondrias con la
condensación de succinil-CoA con el aminoácido glicina, activado por piridoxal fosfato. La ALA
sintasa cataliza esta reacción irreversible formando un ácido amino-cetoadípico intermedio. La
ALA sintasa es la enzima que limita la velocidad de la síntesis de hemo.

Se encuentran dos formas de ALA sintasa: eritroide (ALAS2) y hepática (ALAS1). Las moléculas de
ALA ingresan al citoplasma donde su unión en presencia de ALA deshidratasa produce
porfobilinógeno (PBG) y moléculas de agua. La ALAD es inhibida por el plomo y la síntesis de hemo
se inhibe y conduce a la anemia.

Cuatro moléculas de PBG están unidas por uroporfirinógeno I sintasa (PBG desaminasa) como un
tetrapirrol lineal llamado hidroximetilbilano (HMB).

El tetrapirrol lineal se cicla para formar un anillo conocido como uroporfirinógeno III (UPG) con
participación de uroporfirinógeno III sintasa. El uroporfirinógeno III tiene una cadena lateral
asimétrica
Todos los grupos acetilo de UPG se convierten en grupos metilo por descarboxilación y se genera
coproporfirinógeno III (CPG). CPG actúa en las mitocondrias por la CPG oxidasa, que descarboxila y
oxida dos cadenas laterales propiónicas a grupos vinilo. El protoporfirinógeno así formado se oxida
más a protoporfirinas.

Se requiere oxígeno molecular para la conversión de CPG en protoporfirinas. Finalmente, se

incorpora hierro para generar hemo. La vía de síntesis del hemo la lleva a cabo la médula ósea
(principal contribución) y el hígado. Hemo, el producto de esta vía, regula su síntesis disminuyendo
la síntesis de ALAS1 por retroalimentación aporepresora negativa.

Las porfirias son un grupo de trastornos genéticos caracterizados por deficiencia de enzimas de
síntesis de hemo. La síntesis de hemo se ve afectada en ALAS y deficiencia de ALAD.

APRENDIZAJE DE LAS REACCIONES DE SÍNTESIS DE HEME

 Dibuja una estructura hem con 8 esquinas como 8 reacciones. tiene lugar durante la
síntesis de hemo.
 Enumere las esquinas como se muestra.
 Extraiga el CO2 que sale de los sitios opuestos como se muestra arriba y el H2O salpique
después de la segunda esquina. NH3 liberado del brazo derecho. Haz que el hemo caiga
después del 8