FISIOLOGÍA DE LA HEMOGLOBINA

SÍNTESIS Y DESTRUCCIÓN DE HEMOGLOBINA

La hemoglobina está presente en la sangre en concentraciones de 13,5 a 18,0 g / dl en
hombres y de 11,5 a 16,0 g / dl en mujeres. Cada eritrocito contiene alrededor de 200 a
300 millones de moléculas de hemoglobina.
Síntesis
Una molécula de hemoglobina está compuesta por cuatro cadenas poli peptídicas de
globina (Fig. 1). Cada uno contiene un resto hemo que tiene una parte orgánica (un anillo
de protoporfirina formado por cuatro anillos pirrol) y un ion de hierro central en estado
ferroso (Fe2þ). Las moléculas de hemoglobina (HbA) adultas normales tienen una masa
molecular de 64 458 Da con una estructura cuaternaria compleja, cuya función ha sido
ampliamente estudiada y se describe a continuación. Los eritrocitos que contienen
hemoglobina se producen en la médula ósea de los huesos largos, como el fémur y el
húmero, y los huesos planos, como el esternón y las costillas.
La eritropoyesis está principalmente bajo el control de la eritropoyetina, que se libera del
riñón en respuesta a la hipoxia celular mediada por factores de transcripción inducibles
por hipoxia.

Hemo
La síntesis de hemo se produce tanto en el citosol como en las mitocondrias de los
eritrocitos. La protoporfirina se sintetiza a partir de la condensación de glicina y succinil
coenzima A, siendo necesarias ocho moléculas de cada una para formar una molécula de
tetrapirrol lineal, que finalmente se cicla en el anillo de protoporfirina. La protoporfirina
luego se une a un ion Fe2þ para formar hemo.
Hierro
El ión Fe2þ forma seis enlaces dentro del resto hem. Cinco de ellos se unen firmemente al
Fe2þ: cuatro con átomos de nitrógeno en el centro del anillo de protoporfirina y uno a un
residuo de histidina "proximal" en la posición 87 de una cadena de globina α.
El enlace final se realiza con una molécula de oxígeno según sea necesario. Cerca del sitio
de unión al oxígeno en el grupo hemo, hay otro residuo de histidina crucial, la "histidina
distal". Este ocupa la posición 89 en la cadena de a-globina.
Tiene dos funciones importantes:
a través del impedimento estérico, evita que los grupos hemo de otras moléculas de
globina oxiden el hierro en el estado Fe2þ al estado Fe3þ y evita que el monóxido de
carbono se una de forma irreversible al ion Fe2þ.
Cadenas de globina
Más del 95% de la hemoglobina de un adulto está en forma de HbA con dos cadenas de
globina α y dos β.
Cada cadena a tiene 141 aminoácidos y cada cadena b tiene 146. Los genes de la cadena a
se encuentran en el cromosoma 16 y los de la cadena b en el cromosoma 11. Las cadenas
de globina se sintetizan en el citosol de los eritrocitos. De la hemoglobina de un adulto,
2.2 a 3.5% es HbA2, compuesta por dos cadenas a y dos cadenas d.
Esta forma de hemoglobina es pobre en el transporte de oxígeno. La hemoglobina fetal
(HbF) comprende dos cadenas a y dos cadenas g. Al nacer, del 50 al 95% de la
hemoglobina de un bebé es HbF, pero estos los niveles disminuyen después de 6 meses a
medida que se produce más HbA. En un adulto sano, el 1% de la hemoglobina es HbF. La
afinidad por el oxígeno de la HbF es sustancialmente mayor que la HbA para facilitar la
transferencia de oxígeno entre la madre y la circulaciones fetales en la placenta.

Destrucción de hemoglobina
Los eritrocitos son eliminados por el sistema reticuloendotelial. Las cadenas de globina se
descomponen en aminoácidos que luego regresan al grupo de aminoácidos. El hierro es
reutilizado por la médula ósea para sintetizar hemo. La degradación de la protoporfirina
comienza con la escisión del anillo para formar una molécula de tetrapirrol lineal,
biliverdina, que es luego se reduce a bilirrubina. La bilirrubina se une a la albúmina para su
transporte al hígado, donde se conjuga con el ácido glucurónico. Esta se excreta en la bilis
y luego en el intestino delgado. En el tracto gastrointestinal, la bilirrubina se convierte en
estercobilina, parte de la cual se reabsorbe en el plasma y se excreta por el riñón como
urobilinógeno en la orina. Pueden liberarse pequeñas cantidades de hemoglobina libre en
el plasma.

Funciones de la hemoglobina
La hemoglobina tiene múltiples funciones:
† Transporte de oxígeno desde los pulmones a los tejidos, principalmente a
Facilitar la fosforilación oxidativa en las mitocondrias.
† Transporte de dióxido de carbono de los tejidos a los pulmones como
carbaminohemoglobina.
† Amortiguación de iones de hidrógeno formados en el eritrocito a partir de
la conversión de dióxido de carbono en bicarbonato.
† Metabolismo del óxido nítrico. Esto se analiza a continuación.

Transporte de oxigeno
El mecanismo molecular de la unión del oxígeno El oxígeno se une de forma reversible al
hemo, por lo que cada molécula de hemoglobina puede transportar hasta cuatro
moléculas de oxígeno. La hemoglobina es una proteína alostérica; la unión de oxígeno a
un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxígeno dentro de los grupos hemo restantes.
Esta "cooperación" entre los componentes de la hemoglobina significa que la
oxihemoglobina tiene una estructura cuaternaria sustancialmente diferente a la
desoxihemoglobina.
A medida que una molécula de oxígeno se une al hemo, acerca el ion Fe2þ hacia el plano
del anillo de protoporfirina, aplana ligeramente el anillo y cambia su forma. Este pequeño
movimiento dentro del centro de la cadena de globina se transmite a la superficie de la
molécula. Las interacciones iónicas que mantienen unidas las cuatro cadenas de globina se
distraen y, a medida que se vuelven a formar en una posición diferente, se altera la
estructura cuaternaria, lo que aumenta la afinidad de unión al oxígeno de las otras
cadenas de globina.
En cada cadena de globina, la molécula de hemo se encuentra en un profundo grieta en el
lado de la molécula de globina (Fig. 2). La forma de la grieta determina la facilidad con la
que una molécula de oxígeno puede acceder a su sitio de unión. En la hemoglobina
completamente desoxigenada, la estructura cuaternaria de la molécula se describe como
la forma "T" o "tensa" en la que las grietas son pequeñas, lo que dificulta que el oxígeno
acceda al hemo.
A medida que cada oxígeno sucesivo se une a la molécula, los cambios estructurales
descritos anteriormente dan como resultado que la molécula se relaje, agrandando la
grieta en las cadenas de globina adyacentes y aumentando su afinidad por el oxígeno.
Cuando se oxigena completamente con cuatro moléculas de oxígeno, la hemoglobina
alcanza su estructura cuaternaria "R" o "relajada".
La constante de Hu¨fner
La capacidad de unión de oxígeno de la hemoglobina (BO2) es la cantidad de oxígeno en
mililitros transportados por cada gramo de hemoglobina, y se conoce comúnmente como
constante de Hu¨fner.
A lo largo de muchos años, se han obtenido diferentes valores para esta constante, y los
encontrados experimentalmente son consistentemente más bajos que el valor teórico.
Con base en el peso molecular de la hemoglobina y el hecho de que un mol de
hemoglobina se une a cuatro moles de oxígeno, se obtiene fácilmente un valor teórico
para BO2 de 1,39 ml / g.
Sin embargo, los experimentos in vivo producen valores entre 1,31 y 1,37 ml / g. Ahora se
cree que esta variación es el resultado de la presencia de pequeñas Cantidades de otras
formas de hemoglobina que son relativamente pobres portadores de oxígeno, por
ejemplo, HbA2, metahemoglobina y carboxihemoglobina.
Si la proporción de estas formas de hemoglobina se determina utilizando un co-oxímetro y
se excluye de los cálculos, se obtiene de forma fiable el valor teórico de 1,39 ml/g.

LA CURVA DE DISOCIACIÓN DE OXIHEMOGLOBINA

La forma sigmoidea de la curva de disociación de oxihemoglobina (Fig. 3) se debe a la cooperación
entre las cadenas de globina componentes como se describe anteriormente.

Esto significa que la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es la más baja cuando la primera
molécula de oxígeno se une a la molécula de desoxihemoglobina tensa, por lo que a una presión
parcial de oxígeno (PO2) muy baja, el gradiente de la curva es casi plano.

Cada molécula de oxígeno subsiguiente se une a la hemoglobina más fácilmente, por lo que
aumenta el gradiente de la curva. A medida que la PO2 aumenta aún más, casi todos los sitios de
unión al oxígeno se ocupan, por lo que la curva se nivela nuevamente.

En circunstancias fisiológicas normales, cuando la saturación de oxígeno venoso es del 75% o más,
solo la molécula final de oxígeno se une y se separa de la hemoglobina, lo que lo convierte en un
sistema altamente eficiente. El "P50" es un concepto importante en la curva de disociación de
oxihemoglobina.

Es una medida de la afinidad por el oxígeno y se utiliza para comparar cambios en la posición de la
curva. P50 es la presión parcial de oxígeno en sangre en la que la hemoglobina está saturada al
50% y, por tanto, un cambio en su valor describe si la curva se ha desplazado hacia la izquierda o
hacia la derecha.
Las diferentes formas de hemoglobina tienen diferentes valores de P50, por ejemplo, P50 para
HbA es de 3,5 kPa en comparación con 2,5 kPa para HbF, lo que refleja la mayor afinidad que tiene
la HbF por el oxígeno.

La P50 para cualquier forma única de hemoglobina también es variable. Los enlaces de hidrógeno
y las interacciones iónicas dentro de la molécula de hemoglobina que resulta en las variaciones en
la afinidad del oxígeno descritas también se ven afectados por factores físicos y químicos.

Los aumentos en la concentración de iones de hidrógeno, la presión parcial de dióxido de carbono

(PCO2) y la concentración de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) son todos efectores alostéricos que
favorecen la conformación T de la desoxihemoglobina. Los efectos in vivo se muestran en el
Cuadro 1. Cada uno de estos factores influye en la conformación estructural de diferentes regiones
de la hemoglobina y sus efectos suelen ser aditivos.

Recuadro 1 Factores que disminuyen la afinidad por el oxígeno de hemoglobina y por lo tanto
aumentar la P50

 Aumento de temperatura
 Mayor concentración de iones de hidrógeno (pH más bajo)
 Aumento de la presión parcial de dióxido de carbono.
 Aumento de la concentración de 2,3-DPG

El efecto Bohr describe la reducción de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina cuando el pH

es bajo y el aumento de la afinidad cuando el pH es alto.

Una ilustración de la importancia del efecto Bohr se ve en el ejercicio muscular donde el

metabolismo anaeróbico da como resultado un pH más bajo.

El efecto Bohr ayuda con la descarga de oxígeno de la hemoglobina para proporcionar un

suministro vital de oxígeno donde se necesita. De manera similar, la acidosis que acompaña a la
hipoxia tisular por cualquier causa mejora la liberación de oxígeno en áreas con problemas
metabólicos.

El efecto "doble Bohr" ayuda a aumentar la oxigenación fetal. La transferencia de dióxido de

carbono de la sangre fetal a la materna desplaza la curva de oxihemoglobina materna hacia la
derecha y la curva fetal hacia la izquierda, lo que facilita la transferencia de oxígeno a través de la
placenta de la madre al feto.

2,3-difosfoglicerato

El 2,3-DPG es un fosfato orgánico altamente aniónico que promueve la liberación de oxígeno de la

hemoglobina.

Se produce por una reacción de derivación lateral de la glucólisis y está presente en grandes
cantidades en el eritrocito. Una molécula de 2,3-DPG se une entre las cadenas de b-globina de
desoxihemoglobina, alterando la estructura de la proteína y así reduciendo la afinidad por el
oxígeno.

La producción de 2,3-DPG aumenta en la anemia y, como resultado, la hipoxia tisular relativa se

corrige parcialmente por el aumento de P50, lo que promueve una mayor liberación de oxígeno a
los tejidos.

La hipoxia hipobárica que se produce en la altitud también provoca un aumento de la

concentración de 2,3-DPG y un desplazamiento posterior a la derecha de la curva de disociación
de la oxihemoglobina.

A mayor altitud, este efecto beneficioso puede oponerse a un desplazamiento a la izquierda de la

curva de disociación de la oxihemoglobina como resultado de la alcalosis respiratoria causada por
la hiperventilación.

La sangre que se almacena para transfusiones se somete a un número de cambios con el tiempo.
El 2,3-DPG se metaboliza y se reduce la capacidad de la sangre para suministrar oxígeno. En la
solución de almacenamiento, SAG –M (solución salina, adenina, glucosa y manitol), los niveles de
2,3-DPG son muy bajos después de 14 días.

El oxígeno no se suministra a los tejidos de manera eficiente ya que la curva de disociación de la

oxihemoglobina de la sangre almacenada se desplaza hacia la izquierda. Esta sangre sigue siendo
un mejor transportador de oxígeno que la ausencia total de sangre, pero los glóbulos rojos
transfundidos requieren más de 24 h en el receptor antes de que se restablezcan los niveles
normales de 2,3-DPG.

El papel de la hemoglobina en el transporte de dióxido de carbono.

El dióxido de carbono se transporta en la sangre en tres formas: como bicarbonato, como

compuestos carbamino y en solución.

(1) Aproximadamente el 89% del dióxido de carbono en sangre se encuentra en forma de iones
bicarbonato.

A medida que pasa a través de un capilar sistémico, la PCO2 dentro de un eritrocito aumenta
progresivamente y se forma bicarbonato, una reacción que es facilitada por la enzima anhidrasa
carbónica. Algunos de los iones de hidrógeno formados por esta reacción son amortiguados por la
hemoglobina, mientras que el resto es transportado activamente desde la célula por una proteína
transportadora unida a la membrana llamada Banda 3. Esta proteína de intercambio iónico
importa simultáneamente un ión cloruro para mantener la neutralidad electroquímica. Este
intercambio se conoce como efecto hamburguesa o desplazamiento de cloruro.

(2) Los compuestos de carbamino pueden formarse mediante una reacción química entre el
dióxido de carbono y la hemoglobina.

El dióxido de carbono se combina con cualquier grupo amino disponible en las cadenas de globina
para formar carbamatos, pero los grupos disponibles solo se encuentran en el grupo amino N-
terminal de cada cadena de globina y en las cadenas laterales de los residuos de valina.
Los carbamatos unidos estabilizan la forma T de la hemoglobina y, por tanto, la unión del dióxido
de carbono reduce su afinidad por el oxígeno.

El transporte de carbamino de dióxido de carbono está muy influenciado por las concentraciones
de iones de hidrógeno y 2,3-DPG. Ambos compiten con el dióxido de carbono por algunos de los
mismos sitios de unión. Los compuestos de carbamino representan el 6% del dióxido de carbono
transportado en la sangre.

(3) Solo el 5% del dióxido de carbono total en sangre se disuelve en solución, a pesar de su alta
solubilidad en relación con el oxígeno.

El efecto Haldane describe la capacidad de la desoxihemoglobina para transportar más dióxido de

carbono que la oxihemoglobina (Fig. 4). El aumento de la formación de compuestos carbamino
explica alrededor de dos tercios de este efecto, siendo el resto el resultado de la mayor capacidad
amortiguadora de la desoxihemoglobina.

Aunque la cantidad absoluta de dióxido de carbono transportado como compuestos carbamino es

pequeña, la diferencia en la cantidad transportada entre la sangre arterial y venosa es grande
(Fig.4), y esto por lo tanto representa aproximadamente un tercio de la diferencia en el transporte
de dióxido de carbono entre sangre arterial y venosa in vivo.

Intercambio de gases a lo largo de capilares.

Los efectos de Bohr y Haldane son fundamentales para la transferencia de gas en los capilares. A
medida que un eritrocito se mueve a lo largo de un capilar sistémico, la PO2 disminuye, la
hemoglobina se desatura y la molécula se reforma hacia su forma T y, como resultado, la
capacidad de transporte de dióxido de carbono de la sangre aumenta debido a la mejora del
transporte de carbamino y la amortiguación de iones de hidrógeno (efecto Haldane).

Simultáneamente, el aumento de la concentración de iones de hidrógeno y PCO2 reduce la

afinidad de la molécula por el oxígeno (el efecto Bohr) acelerando la liberación de oxígeno de la
hemoglobina. Ambos efectos ocurren a la inversa en un capilar pulmonar.

FORMAS ANORMALES DE HEMOGLOBINA.

Existe una variedad de formas anormales de hemoglobina, y estas son convenientemente

clasificado según el componente defectuoso

Cadenas de globina anormales

Los defectos genéticos en la hemoglobina son los más comunes de todos desordenes genéticos.

Existen muchas anomalías genéticas de la síntesis de la cadena de globina, que dan como
resultado una producción alterada de cadenas de globina (las talasemias) o anomalías en la
estructura de la cadena de globina (las hemoglobinopatías).
Talasemia

En salud, se producen cantidades iguales de cadenas de globina α y β. Anormalidades en la

transcripción de genes de globina a o b conducen a la producción excesiva de la otra cadena, y
estas cadenas pueden precipitar, provocando hemólisis y anemia.

El gen de la cadena de a-globina está duplicado en cada cromosoma 16, por lo que en la salud
existen cuatro genes de a-globina. La a-talasemia es el resultado de la eliminación de entre uno y
los cuatro genes, con una variación asociada en la gravedad clínica.

La eliminación de los cuatro genes es incompatible con la vida. b La talasemia generalmente se

debe a una mutación de un solo gen y da como resultado una producción reducida de cadenas de
b-globina. Normalmente se vuelve clínicamente evidente entre los 3 y 6 meses de edad, cuando la
hemoglobina fetal comienza a ser reemplazada por HbA.

El exceso de cadenas de a-globina se combina con las cadenas b, d o g disponibles, formando

cantidades anormales de HbA2 (cadenas d) y HbF (cadenas g).

Hemoglobinopatías

El ejemplo más conocido de hemoglobinopatía es el de enfermedad de células falciformes, en la

que una valina se sustituye por un glutamato en posición 6 de la cadena de b-globina debido a una
mutación de base única en el gen de b-globina.

En el estado homocigoto, ambos genes de la b-globina son anormales, lo que resulta en anemia de
células falciformes. La P50 es más baja que la de la HbA, por lo que la curva de disociación de la
oxihemoglobina se desplaza hacia la izquierda. En el estado heterocigoto, se produce un rasgo de
células falciformes que es clínicamente menos grave. Existen muchas otras hemoglobinopatías,
por ejemplo, HbC, pero estas condiciones clínicas están fuera del alcance de este artículo y se han
revisado recientemente.

OTROS LIGANDOS

Monóxido de carbono

Otros ligandos pueden combinarse con la molécula hem. El monóxido de carbono es el más común
y las fuentes incluyen la generación fisiológica, la contaminación del aire y el humo del tabaco.

El monóxido de carbono tiene una afinidad por la hemoglobina que es aproximadamente 300
veces mayor que la del oxígeno.

La presencia de carboxihemoglobina desplaza la curva de disociación de oxihemoglobina hacia la

izquierda, reduce la disponibilidad de sitios de unión para el oxígeno, aumenta la afinidad por el
oxígeno de los sitios de unión restantes y estos efectos conducen a hipoxia tisular.

La velocidad a la que el monóxido de carbono se disocia de la hemoglobina depende del número

de moléculas de oxígeno presentes, es decir, la PO2 en sangre.
Por tanto, la vida media de la carboxihemoglobina depende de la PO2 y es de 4 h cuando se
respira aire, 40 min si se respira oxígeno al 100% y 20 min con oxigenoterapia hiperbárica.

Óxido nítrico

Es bien sabido que la hemoglobina se une al óxido nítrico para inactivar esta molécula fisiológica
altamente vasoactiva. Hay dos reacciones bastante diferentes entre el óxido nítrico y
hemoglobina.

Primero, el óxido nítrico se une extremadamente rápido al grupo hemo, pero la reacción
resultante depende del estado de oxigenación de la hemoglobina.

En la conformación T (desoxihemoglobina), se forma un complejo de hemoglobina-óxido nítrico

bastante estable que tiene poca actividad vasodilatadora, mientras que en la conformación R
(oxihemoglobina), el oxígeno es desplazado por el óxido nítrico, una consecuencia del cual es la
oxidación de el ion Fe2þ para formar metahemoglobina (ver más abajo) y un ion nitrato.

En segundo lugar, el óxido nítrico también puede reaccionar con los grupos sulfhidrilo de los
residuos de cisteína en las cadenas de b-globina formando compuestos estables denominados
nitrosotioles.

Los nitrosotioles en la molécula de hemoglobina tienen actividad como vasodilatadores y

sobreviven más que el óxido nítrico libre. La reacción para formar nitrosotioles es más rápida
cuando la hemoglobina está en la conformación R (oxihemoglobina). Como resultado de que estas
reacciones dependen del estado de oxigenación de la hemoglobina, el óxido nítrico en sangre
arterial es principalmente en forma de nitrosohemoglobina, mientras que en sangre venosa,

El óxido nítrico se une principalmente al hemo. Se cree que a medida que la hemoglobina pasa a
través de los capilares pulmonares o sistémicos, la conformación alterada de la molécula de
hemoglobina impulsada por el cambio de PO2, PCO2 y pH también provoca la transferencia
intramolecular de óxido nítrico desde el hemo a la posición unida a la cisteína.

Este sistema puede permitir que el eritrocito ejerza cierto control sobre el diámetro capilar,
dependiendo del suministro de oxígeno local. A medida que la saturación de hemoglobina
disminuye a lo largo de un capilar sistémico, la molécula de óxido nítrico se libera de su posición
unida a la cisteína, desde donde puede unirse al grupo hemo o liberarse del eritrocito.

La exportación de la actividad del óxido nítrico desde el eritrocito de esta manera probablemente
involucra a la proteína transmembrana Band 3 ya descrita anteriormente, que puede transferir
directamente el óxido nítrico a través de una serie de reacciones de nitrosotiol dentro de la
proteína al exterior de la membrana celular donde puede ejercer su función. Efecto vasodilatador
sobre el capilar. Nuestro conocimiento del papel de la nitrosohemoglobina para el control in vivo
de la oxigenación tisular se encuentra en una etapa temprana.
Complejo hemo-hierro anormal

El ion de hierro también puede oxidarse del ferroso (Fe2þ) al estado férrico (Fe3þ) que forma
metahemoglobina, que es incapaz de unirse con oxigeno. Por tanto, su presencia reduce la
capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, provoca un desplazamiento hacia la izquierda y
cambia la forma de la curva de disociación de la hemoglobina. Estos cambios se vuelven más
pronunciados a medida que aumenta la proporción de metahemoglobina en relación con la HbA
restante. La oxidación puede ocurrir fisiológicamente como resultado de la interacción de la
hemoglobina con el óxido nítrico o como resultado de la exposición a fármacos, por ejemplo,
prilocaína, benzocaína, dapsona u óxido nítrico exógeno.

En salud, el 1% de la hemoglobina es metahemoglobina, debido a múltiples sistemas metabólicos

para la reducción de la metahemoglobina a la HbA normal:

 NADH-metahemoglobina reductasa es una enzima contenida dentro de los eritrocitos que

usa NADH de la glucólisis para reducir la metahemoglobina. Este sistema representa
alrededor de dos tercios de la actividad reductora de la metahemoglobina y es deficiente
en la metahemoglobinemia familiar.
 El ácido ascórbico puede reducir la metahemoglobina por un efecto químico directo, pero
la reacción es lenta.
 La enzima NADPH-deshidrogenasa presente en los eritrocitos puede también reducen la
metahemoglobina.Este es un sistema ineficaz en condiciones fisiológicas, pero la enzima
es estimulada por cloruro de metiltioninio (azul de metileno), que es el pilar del
tratamiento farmacológico de la metahemoglobinemia.

Conclusiones

La hemoglobina tiene una estructura cuaternaria compleja y la unión del oxígeno se produce a
través de una serie de interacciones moleculares. El "P50" es importante para comprender los
cambios en la posición de la curva de disociación de la oxihemoglobina cuando se considera una
única forma de hemoglobina y también se puede utilizar para comparar diferentes formas.

Comprender los conceptos de los efectos de Bohr y Haldane es esencial para comprender la
transferencia de gas a lo largo de los capilares.

La hemoglobina tiene otras funciones además del transporte de oxígeno; el dióxido de carbono se
transporta como carbaminohemoglobina e hidrógeno. Los iones formados en la producción de
bicarbonato son amortiguados por la hemoglobina.

La hemoglobina tiene un papel adicional en el metabolismo del óxido nítrico. Existen muchas
anomalías en la hemoglobina y pueden deberse a estructura alterada y producción de cadenas de
globina, la unión de otros ligandos, o un complejo hemo-hierro anormal.

https://bjaed.org/article/S1743-1816(17)30136-1/pdf

Thomas, C., & Lumb, A. B. (2012). Physiology of haemoglobin. Continuing Education in

Anaesthesia Critical Care & Pain, 12(5), 251–256. doi:10.1093/bjaceaccp/mks025