Hipolipemiante

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Se entiende por hipolipemiante a cualquier sustancia farmacológicamente activa que
tenga la propiedad de disminuir los niveles de lípidos en sangre. En el sistema de
clasificación anatómica, terapéutica y química, forman un grupo homogéneo
denominado C10.

La importancia de estas sustancias viene dada porque el exceso de algunos tipos de

lípidos (colesterol o triglicéridos) o de las lipoproteínas es uno de los
principales factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular, principal causa
de muerte en los países desarrollados:1

Índice
1 Metabolismo de los lípidos
1.1 Regulación del colesterol
2 Clasificación
2.1 Inhibidores de la HMG CoA reductasa
2.2 Fibratos
2.3 Secuestradores de ácidos biliares
2.4 Ácido nicotínico y derivados
2.5 Otros hipolipemiantes
3 Investigación en hipolipemiantes
4 Referencias
Metabolismo de los lípidos
Por ser el de mayor importancia nos centraremos fundamentalmente en la regulación
de los niveles de colesterol en la sangre.

Regulación del colesterol

Diagrama Regulación colesterol.PNG
La producción de colesterol es regulada directamente por la concentración del
colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una
relación indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol presente en las
lipoproteínas de baja densidad (Light Density Lipoprotein; LDL en su acrónimo
inglés). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminución
de la producción endógena, mientras que una ingesta baja conduce al aumento de la
producción endógena.

En presencia de una concentración crítica de colesterol en la membrana del retículo

endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes proteínas
reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora a través
del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2.
Cuando disminuye la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las
Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al
aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1
and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido
migra al núcleo celular donde actúa como factor de transcripción uniéndose al SRE
(Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes
relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su
transcripción.
Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor
de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa
(HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol.
El diagrama adjunto expresa gráficamente los conceptos anteriores.

Tras dilucidar los mecanismos celulares de captación endocítica de colesterol

lipoproteico, trabajo por el cual fueron galardonados con el Premio Nobel en
Fisiología o Medicina en el año 1985, Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein han
participado directamente en el descubrimiento y caracterización de la vía de los
SREBPs de regulación del colesterol corporal. Estos avances han sido la base del
mejor entendimiento de la fisiopatología de diversas enfermedades humanas,
fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclerótica, principal causa de muerte
en el mundo occidental a través del infarto agudo al miocardio y los accidentes
cerebrovasculares y el fundamento de la farmacología de las drogas
hipocolesteromiantes más potentes: las estatinas.

Clasificación
Dentro del grupo C10 nos podemos encontrar varios subgrupos:

Inhibidores de la HMG CoA reductasa

Artículo principal: Estatina
Conocidas genéricamente como estatinas, son un grupo de sustancias semisintéticas y
sintéticas, derivadas de los metabolitos de algunas especies de hongos (Penicillium
citrinum, Aspergillus terreus). Su actividad la ejercen inhibiendo de forma
competitiva, parcial y reversible, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-
CoA) reductasa, enzima implicada en la biosíntesis de colesterol.

Mecanismo de acción

Vía de la HMG CoA reductasa.

Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un
metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al
gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de
las estatinas por la enzima de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el
esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de
otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.

La reacción concreta sería: Cholesterol-Synthesis-Reaction2.png

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA

reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato y CoA.

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las

proteínas reguladoras SREBP, que activan la transcripción de proteínas y, por
tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la
cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.2

Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición
del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1:lymphocyte
function-associated antigen-1).3 La LFA-1 es una glucoproteína de la familia de las
integrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es
activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión
intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la
activación de los linfocitos T. Esto significa que la LFA-1 es un agente
proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como la artritis
reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en
especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente
designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la
lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1.4
Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende,
antiaterogénicos que poseen las estatinas.

El siguiente diagrama explica gráficamente los mecanismos por los cuales las
estatinas ejercen sus efectos benéficos sobre los niveles de colesterol y las
patologías asociadas.
Diagrama Estatinas.PNG
Fibratos
Artículo principal: Fibratos
Los fibratos son sustancias químicas derivadas del ácido fíbrico (ácido
clorofenoxiisobutírico). Actúan estimulando los receptores nucleares denominados
“receptores activados de proliferación de los peroxisomas” (PPAR). Por sus acciones
en el organismo, se utilizan para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, aunque
la mayoría de los derivados del ácido fíbrico presentan efectos antitrombóticos
potenciales, incluyendo la inhibición de la coagulación y aumento de la
fibrinólisis.

Clasificación

Código ATC. Fármaco.

C10AB01 Clofibrato.
C10AB02 Bezafibrato.
C10AB03 Aluminio clofibrato.
C10AB04 Gemfibrozil.
C10AB05 Fenofibrato.
C10AB06 Simfibrato.
C10AB07 Ronifibrato.
C10AB08 Ciprofibrato.
C10AB09 Etofibrato.
C10AB10 Clofibride.
Mecanismo de acción

Los PPAR son receptores nucleares que unen ligandos naturales o sintéticos, forman
heterodímeros con otro receptor nuclear y de esta forma regulan, es decir, aumentan
o inhiben, la expresión de ciertos genes. Existen PPAR alfa, beta y gamma y los
fibratos se unen específicamente a los alfa.

Diagrama Fibratos.PNG
La estimulación de los PPAR-alfa:

Lleva a un aumento de la producción de la LPL o lipasa lipoprotéica, caso del

Clofibrato.
Inhibe la expresión de la apolipoproteína C3 (APOC3), que a su vez inhibe la lipasa
lipoprotéica responsable de la hidrólisis intravascular de los triglicéridos (TG).
Los PPAR-alfa, por tanto, aumentan la actividad de la lipasa lipoprotéica, lo cual
significa la disminución de triglicéridos en la sangre.
Los fibratos más modernos como el bezafibrato y el gemfibrozil reducen en general
las lipoproteínas de baja densidad (LDL), al estimular no sólo la
lipoproteínlipasa, sino que también lo hace con la lipasa hepática.5
El bezafibrato reduce los triglicéridos plasmáticos por disminuir la expresión de
los genes relacionados con la beta oxidación de los ácidos grasos y por disminuir
la expresión de los genes vinculados con la síntesis de apolipoproteína A-1 y A-2.
Estos dos hechos están relacionados con el efecto protector cardiovascular de los
fibratos.6 ,7
Aumento de la síntesis de APO A1 y de la APO A2, en consecuencia, del colesterol
ligado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL).8
Efectos extralipídicos: los fibratos reducen la expresión de la endotelina 1, que
es un potente vasoconstrictor, lo que determina una mejoría de la función
endotelial.9 También por este mecanismo, los fibratos reducen la expresión de
citoquinas, especialmente de la interleuquina 1(IL-1) y la interleuquina 6 (IL-6),
de modo que también se podría atribuir a estos fármacos un efecto antiinflamatorio.
Se sabe, además, que, mediante PPAR alfa, algunos fibratos pueden reducir la
expresión del fibrinógeno; de esta manera podrían ejercer un efecto
antitrombótico.10,11
Algunos fibratos como el clofibrato, ya prácticamente en desuso, aumentan la
excreción de colesterol por la bilis, lo cual puede favorecer la litogénesis.12

La representación esquemática del mecanismo de acción de los fibratos puede verse

en el diagrama adjunto.