CAPÍTULO 17 - Hormonas Pancreáticas y Diabetes Mellitus

UNIVERSIDAD
PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
Access Provided by:
Greenspan. Endocrinología básica y clínica, 10e
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
INTRODUCCIÓN
ABCC8 (ATP-binding cassette transporter sub-family C member 8), Casete de unión ATP, subfamilia C, miembro 8
ACE (Angiotensin-converting enzyme), Enzima convertidora de angiotensina
ADA (American Diabetes Association), Asociación Americana de Diabetes
ADH [Antidiuretic hormone (vasopressin)], Hormona antidiurética (vasopresina)
AGE (Advanced glycation end product), Producto final de glucación avanzada
AGPAT (1-acylglycerol-3-phosphate-O-acyltransferase 2), 1-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa 2
AIRE (Autoimmune regulator), Gen regulador autoinmune
AKT/PKB (AKR mouse tumor 8 kinase/protein kinase B), Quinasa 8 tumoral de ratón AKR/proteína quinasa B
ALT (Alanine aminotransferase), Alanina aminotransferasa
AMPK (Adenosine monophosphate-activated protein kinase), Proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina
APS1 (Autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1), Síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1
ATF6 (Activating transcription factor 6), Factor de transcripción activador 6
BMI (Body mass index), Índice de masa corporal
cAMP (Cyclic adenosine monophosphate), Monofosfato de adenosina cíclico
CCK (Cholecystokinin), Colecistoquinina
CEL (Carboxyl-ester lipase), Lipasa éster de carboxilo
cGMP (Cyclic 3′,5′-guanosine monophosphate), 3′,5′-monofosfato de guanosina cíclico
CIDEC (Cell death-inducing DFFA-like effector C), Factor de fragmentación del ADN que induce muerte celular tipo C
CSII (Continuous subcutaneous insulin infusion), Infusión subcutánea continua de insulina
CST (Contraction stress test), Prueba de estrés por contracciones
CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), Proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico

Downloaded 2021817 1:6 A Your IP is 179.6.55.7
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 1 / 143
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes
DIDMOAD [Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness (Wolfram syndrome)], Diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica,
CIDEC (Cell death-inducing DFFA-like effector C), Factor de fragmentación del ADN que induce muerte celular tipo C
UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
CSII (Continuous subcutaneous insulin infusion), Infusión subcutánea continua de insulina
Access Provided by:
CST (Contraction stress test), Prueba de estrés por contracciones
CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), Proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes
DIDMOAD [Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness (Wolfram syndrome)], Diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica,
sordera (síndrome de Wolfram)
DPP (Diabetes Prevention Program), Programa de Prevención de Diabetes
DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4), Dipeptidil peptidasa 4
DPT-1 (Diabetes Prevention Trial-1), Prueba de prevención de diabetes 1
EIF2AK3 (Eukaryotic translation initiation factor 2-α kinase 3), Factor de iniciación de traducción eucariótica 2-α quinasa 3
ER (Endoplasmic reticulum), Retículo endoplasmático
FDA (Food and Drug Administration), Administración de Alimentos y Medicamentos
FFA (Free fatty acid), Ácido graso libre
FHR (Fetal heart rate), Frecuencia cardiaca fetal
Foxo1 (Forkhead box, subfamily O, member 1), Secuencia (box) Forkhead, subfamilia O, miembro 1
FOXP3 (Forkhead box, subfamily P, member 3), Secuencia (box) Forkhead, subfamilia P, miembro 3
GABA (Gamma-aminobutyric acid), Ácido gamma-aminobutírico
GAD (Glutamic acid decarboxylase), Descarboxilasa del ácido glutámico
GCK (Glucokinase), Glucoquinasa
GH (Growth hormone), Hormona de crecimiento
GHb (Glycohemoglobin), Glucohemoglobina
GHSR (Growth hormone-secretagogue receptor), Receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento
GI (Glycemic index), Índice glucémico
GIP (Gastric inhibitory polypeptide), Polipéptido inhibidor gástrico
GLIS3 (Glioma-associated oncogene homolog—similar 3), Oncogén homólogo asociado con glioma-similar 3
GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), Péptido similar al glucagón 1
GLUT (Glucose transporter), Transportador de glucosa
GPCR (G protein–coupled receptor), Receptor acoplado a proteína G
GRPP (Glicentin-related polypeptide), Polipéptido relacionado con glicentina
GWAS (Genome-wide association study), Estudio de asociación pangenómica
GLUT (Glucose transporter), Transportador de glucosa Access Provided by:
GPCR (G protein–coupled receptor), Receptor acoplado a proteína G
GRPP (Glicentin-related polypeptide), Polipéptido relacionado con glicentina
GWAS (Genome-wide association study), Estudio de asociación pangenómica
HDL (High-density lipoprotein), Lipoproteína de alta densidad
HLA (Human leukocyte antigen), Antígeno leucocitario humano
HNF (Hepatocyte nuclear factor), Factor nuclear hepatocitario
hPL (Human placental lactogen), Lactógeno placentario humano
IA2 (Insulinoma antigen 2), Antígeno de insulinoma 2
IAA (Insulin autoantibody), Anticuerpo antiinsulínico
IAPP (Islet amyloid polypeptide), Polipéptido amiloide de los islotes
ICA (Islet cell antibody), Anticuerpo antiislotes
IFG (Impaired fasting glucose), Glucemia basal alterada
IGF-1 (Insulin-like growth factor 1), Factor de crecimiento insulínico 1
IGT (Impaired glucose tolerance), Deterioro en la tolerancia a la glucosa
IL-6 (Interleukin-6), Interleucina-6
INS (Insulin), Insulina
IP3 (Inositol 1,4,5-triphosphate), Inositol 1,4,5-trifosfato
IPEX (Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy, X-linked), Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía asociadas con el
cromosoma X
IPF-1 (Insulin promoter factor-1), Factor promotor de insulina-1
IRE1 (Inositol-requiring enzyme 1), Enzima dependiente de inositol-1
IRS (Insulin receptor substrate), Sustrato del receptor de insulina
ISL1 (Islet transcription factor 1), Factor de transcripción del islote-1
IUGR (Intrauterine growth restriction), Restricción de crecimiento intrauterino
KCNJ11 (Potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11), Canal de potasio de rectificación interna, subfamilia J, miembro 11
Kir6.2 (Potassium channel, inwardly-rectifying 6.2), Canal de potasio de rectificación interna 6.2
KPD (Ketosis-prone diabetes), Diabetes con tendencia a la cetosis
LADA (Latent autoimmune diabetes of adulthood), Diabetes autoinmune latente del adulto
LDL (Low-density lipoprotein), Lipoproteína de baja densidad
LKB1 (Liver kinase B1), Quinasa hepática B1
Kir6.2 (Potassium channel, inwardly-rectifying 6.2), Canal de potasio de rectificación interna 6.2
Access Provided by:
KPD (Ketosis-prone diabetes), Diabetes con tendencia a la cetosis
LADA (Latent autoimmune diabetes of adulthood), Diabetes autoinmune latente del adulto
LDL (Low-density lipoprotein), Lipoproteína de baja densidad
LKB1 (Liver kinase B1), Quinasa hepática B1
MAPK (Mitogen-activated protein kinase), Proteína quinasa mitógeno activada
MHC (Major histocompatibility complex), Complejo mayor de histocompatibilidad
MODY (Maturity-onset diabetes of the young), Diabetes hereditaria juvenil tipo 2
mTOR (Mammalian target of rapamycin), Blanco de la rapamicina en los mamíferos
NeuroD1 (Neural differentiation factor 1), Factor de diferenciación neural 1
Neurog3 (Neural genesis factor 3), Factor de génesis neural 3
NIH (National Institutes of Health), Institutos Nacionales de Salud
NPH (Neutral protamine hagedorn), Protamina neutra de Hagedorn
NST (Nonstress test), Prueba sin estrés
PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1), Inhibidor del activador del plasminógeno 1
PAX4 (Paired homeobox 4), Homeosecuencia (homeobox) apareada 4
PCSK (Proprotein convertase, subtilisin/kexin), Proproteína convertasa, subtilisina/kexina
PD-1 (Programmed death 1), Muerte programada 1
PD-L1 (Programmed death ligand 1), Ligando 1 de muerte programada
PDE5 (Phosphodiesterase type 5), Fosfodiesterasa tipo 5
PDX1 (Pancreatic duodenal homeobox-1), Homosecuencia (homeobox) pancreática y duodenal-1
PERK (Protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase), Quinasa del retículo endoplásmico semejante a proteína quinasa R
P G C 1α (PPAR gamma coactivator-1α), Coactivador-1α de PPAR gamma
PNDM (Permanent neonatal diabetes mellitus), Diabetes mellitus neonatal permanente
POEMS (Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes), Polineuropatía, organomegalia,
endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel
PP (Pancreatic polypeptide), Polipéptido pancreático
PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor), Receptor activado por proliferador de peroxisoma
PTF1A (Pancreatic transcription factor 1α), Factor de transcripción pancreática 1α
PTP1b (Protein tyrosine phosphatase 1b), Proteína tirosina fosfatasa 1b

CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German
RFX6 (Regulatory factor X-6), Factor regulador X-6 Page 4 / 143
RXR (9-cis-retinoic acid receptor), Receptor del ácido 9-cis-retinoico
PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor), Receptor activado por proliferador de peroxisoma
Access Provided by:
PTF1A (Pancreatic transcription factor 1α), Factor de transcripción pancreática 1α
PTP1b (Protein tyrosine phosphatase 1b), Proteína tirosina fosfatasa 1b
RFX6 (Regulatory factor X-6), Factor regulador X-6
RXR (9-cis-retinoic acid receptor), Receptor del ácido 9-cis-retinoico
SCL19A2 [Solute carrier family 19 (thiamine transporter), member 2], Familia transportadora de solutos 19 (transportadora de tiamina), miembro 2
SOCS (Suppressor of cytokine signaling), Supresor de señalización por citocina
SREBP1c (Sterol regulatory element-binding protein 1c), Proteína fijadora del elemento regulador del esterol 1c
SSTR (Somatostatin receptor), Receptor de somatostatina
SUR1 (Sulfonylurea receptor 1), Receptor de sulfonilurea 1
TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2), Factor de transcripción tipo 7–2
T G F -β (Transforming growth factor-β), Factor de crecimiento transformante β
TNDM (Transient neonatal diabetes mellitus), Diabetes mellitus neonatal transitoria
TNF-α (Tumor necrosis factor-α), Factor de necrosis tumoral α
Ucn3 (Urocortin3), Urocortina 3
UGDP (University Group Diabetes Program), Programa de Diabetes del Grupo Universitario
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), Estudio Prospectivo sobre Diabetes del Reino Unido
VEGF (Vascular endothelial growth factor), Factor de crecimiento del endotelio vascular
VLDL (Very low density lipoprotein), Lipoproteína de muy baja densidad
VNTR (Variable number of tandem repeats), Número variable de repeticiones en tándem
WFS1 (Wolfram syndrome protein 1), Gen del síndrome de Wolfram 1
ZAC (Zinc finger protein-inducing apoptosis and cell cycle arrest), Proteína de dedos de zinc inductora de apoptosis y detención del ciclo celular
ZFP57 (Zinc finger protein 57), Proteína de dedo de zinc 57
ZnT8 (Zinc transporter 8), Transportador de zinc 8
EL PÁNCREAS ENDOCRINO
El páncreas comprende dos órganos funcionalmente distintos: el páncreas exocrino, la principal glándula digestiva del cuerpo, y el páncreas
endocrino, la fuente de insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático (PP) y grelina. Mientras que el papel principal de los productos
del páncreas exocrino (las enzimas digestivas) es el procesamiento de alimentos ingeridos a fin de que estén disponibles para la absorción, las
hormonas del páncreas endocrino modulan todos los demás aspectos de la nutrición celular, desde la tasa de adsorción de alimentos al
almacenamiento celular o metabolismo de nutrientes. La disfunción del páncreas endocrino o las respuestas anormales a sus hormonas por parte de
los tejidos blanco causan graves alteraciones en la homeostasis de los nutrientes, incluyendo los importantes síndromes clínicos agrupados bajo el
nombre de diabetes mellitus .
ANATOMÍA E HISTOLOGÍA
El páncreas comprende dos órganos funcionalmente distintos: el páncreas exocrino, la principal glándula digestiva del cuerpo, y el páncreas
endocrino, la fuente de insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático (PP) y grelina. Mientras que el papel principal de los productos
Access Provided by:
del páncreas exocrino (las enzimas digestivas) es el procesamiento de alimentos ingeridos a fin de que estén disponibles para la absorción, las
hormonas del páncreas endocrino modulan todos los demás aspectos de la nutrición celular, desde la tasa de adsorción de alimentos al
almacenamiento celular o metabolismo de nutrientes. La disfunción del páncreas endocrino o las respuestas anormales a sus hormonas por parte de
los tejidos blanco causan graves alteraciones en la homeostasis de los nutrientes, incluyendo los importantes síndromes clínicos agrupados bajo el
nombre de diabetes mellitus .
ANATOMÍA E HISTOLOGÍA
El páncreas endocrino consiste en, aproximadamente, 1 millón de pequeñas glándulas endocrinas —los islotes de Langerhans— dispersos por toda la
sustancia glandular del páncreas exocrino. El páncreas exocrino consiste en las células productoras de enzimas organizadas en el acino y el sistema de
conductos que entrega esas enzimas a la luz del duodeno. El volumen del islote comprende de 1 a 1.5% de la masa total del páncreas y pesa alrededor
de 1 a 2 g en humanos adultos. Al menos cinco tipos de células —α, β, δ, ε y PP— han sido identificadas en los islotes (tabla 17–1). Cada uno de estos
tipos de células de los islotes produce una hormona peptídica distintiva: glucagón, insulina, somatostatina, grelina y PP, respectivamente. Dentro de
los islotes individuales, los diferentes tipos de células están dispersos por todas partes. En la figura 17–1 se muestra un islote típico humano.
TABLA 17–1
Tipos de células en islotes pancreáticos humanos adultos de Langerhans
Tipos de Porcentaje aproximado del volumen de los

Productos secretores
células islotes
Célula α 25 Glucagón, proglucagón
Célula β 55 Insulina, péptido C, proinsulina, IAPP, Ucn3, ácido γ-aminobutírico

(GABA)
Célula δ 10 Somatostatina-14
Célula ε 3 Grelina
Célula PP 5 Polipéptido pancreático
FIGURA 17–1
Islote humano de Langerhans. Tinción para insulina (rojo), glucagón (verde) y somatostatina (azul) se realizó por inmunofluorescencia e imagen por
microscopía confocal. (Reproducida con permiso de Cabrera O, Berman DM, Kenyon NS, et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets
has implications for islet cell function. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, feb 14;103(7):2334–2339).
FIGURA 17–1
Islote humano de Langerhans. Tinción para insulina (rojo), glucagón (verde) y somatostatina (azul) se realizó por inmunofluorescencia e imagen por
Access Provided by:
microscopía confocal. (Reproducida con permiso de Cabrera O, Berman DM, Kenyon NS, et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets
has implications for islet cell function. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, feb 14;103(7):2334–2339).
Estos tipos de células no se distribuyen de manera uniforme en todo el páncreas. Las células de PP residen, principalmente, en los islotes en la parte
posterior (lóbulo posterior) de la cabeza, un lóbulo discreto del páncreas separado de la porción anterior por una partición fascial. Este lóbulo se
origina en el brote ventral primordial en oposición al brote dorsal. El lóbulo posterior recibe su suministro de sangre de la arteria mesentérica
superior; el resto del páncreas deriva la mayor parte de su flujo sanguíneo de la arteria celiaca. Los islotes mismos están ricamente vascularizados,
recibiendo de cinco a 10 veces el flujo sanguíneo del tejido pancreático exocrino circundante. Cada islote está rodeado por un enrejado de células
astrogliales e inervado por neuronas simpáticas, parasimpáticas y sensoriales.
HORMONAS DEL PÁNCREAS ENDOCRINO
1. INSULINA
Biosíntesis
El gen de la insulina humana reside en el brazo corto del cromosoma 11. Un conjunto único de factores de transcripción encontrados en el núcleo de
la célula β activa la transcripción del mRNA de la preproinsulina del gen de la insulina (figura 17–2). Una molécula precursora, preproinsulina, un
péptido de MW 11 500, se traduce del RNA mensajero de la proinsulina en el retículo endoplasmático rugoso de las células β-pancreáticas (véase figura
17–2). Las enzimas microsomales cortan a la preproinsulina en proinsulina (MW ~9 000) casi de inmediato después de la síntesis. La proinsulina se
transporta al aparato de Golgi, donde se almacena en gránulos secretores recubiertos de clatrina. La maduración de los gránulos secretores está
asociada a la pérdida del revestimiento de clatrina y la conversión de proinsulina en insulina y un péptido de conexión más pequeño, o péptido C, por
escisión proteolítica en dos sitios a lo largo de la cadena peptídica. Los gránulos secretores maduros contienen insulina y péptido C en cantidades
equimolares, así como sólo pequeñas cantidades de proinsulina, una pequeña porción que se compone de productos intermedios parcialmente
escindidos.
FIGURA 17–2
Componentes estructurales de la célula β pancreática implicada en la biosíntesis inducida por glucosa y la liberación de insulina. (Modificada con
permiso de Junqueira LC, Carneiro J, Long JA. Basic Histology. 5th ed. New York: McGraw-Hill Education; 1986.)
escisión proteolítica en dos sitios a lo largo de la cadena peptídica. Los gránulos secretores maduros contienen insulina y péptido C en cantidades
equimolares, así como sólo pequeñas cantidades de proinsulina, una pequeña porción UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
que se compone de productos intermedios parcialmente
escindidos. Access Provided by:
FIGURA 17–2
Componentes estructurales de la célula β pancreática implicada en la biosíntesis inducida por glucosa y la liberación de insulina. (Modificada con
permiso de Junqueira LC, Carneiro J, Long JA. Basic Histology. 5th ed. New York: McGraw-Hill Education; 1986.)
Bioquímica
La proinsulina (figura 17–3) consiste en una única cadena de 86 aminoácidos, que incluye las cadenas A y B de la molécula de insulina más un
segmento de conexión de 35 aminoácidos. Dos proteínas: las enzimas convertidoras de prohormona tipos 1 y 2 (PCSK1 y PCSK2) están empaquetadas
con proinsulina en los gránulos secretores inmaduros. Estas enzimas reconocen y cortan en pares de aminoácidos básicos, eliminando así la
secuencia intermedia. Después de que los dos pares de aminoácidos básicos son eliminados por carboxipeptidasa E, el resultado es una molécula de
insulina de 51 aminoácidos y 31 residuos de aminoácidos, el péptido C, como se muestra en la figura 17–3.
FIGURA 17–3
Estructura de péptidos C de proinsulina humana y moléculas de insulina conectadas en dos sitios por enlaces dipéptidos.
Una pequeña cantidad de proinsulina producida por el páncreas escapa de la escisión y se secreta intacta en el torrente sanguíneo, junto con la
insulina y el péptido C. La mayoría de los sueros antiinsulina utilizados en el inmunoensayo estándar para insulina reacciona de forma cruzada con
proinsulina; aproximadamente de 3 a 5% de la insulina inmunorreactiva extraída del páncreas humano es, en realidad, proinsulina. Como la
proinsulina no se elimina por el hígado, tiene una vida media de tres a cuatro veces la de la insulina. Su larga vida media permite que la proinsulina
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German se
Page 8 / 143
acumule en la sangre, donde representa de 12 a 20% de la insulina inmunorreactiva circulante
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility en el estado basal en humanos. La proinsulina humana
tiene aproximadamente de 7 a 8% de la actividad biológica de la insulina. El riñón es el sitio principal de degradación de proinsulina.
Access Provided by:
Una pequeña cantidad de proinsulina producida por el páncreas escapa de la escisión y se secreta intacta en el torrente sanguíneo, junto con la
insulina y el péptido C. La mayoría de los sueros antiinsulina utilizados en el inmunoensayo estándar para insulina reacciona de forma cruzada con
proinsulina; aproximadamente de 3 a 5% de la insulina inmunorreactiva extraída del páncreas humano es, en realidad, proinsulina. Como la
proinsulina no se elimina por el hígado, tiene una vida media de tres a cuatro veces la de la insulina. Su larga vida media permite que la proinsulina se
acumule en la sangre, donde representa de 12 a 20% de la insulina inmunorreactiva circulante en el estado basal en humanos. La proinsulina humana
tiene aproximadamente de 7 a 8% de la actividad biológica de la insulina. El riñón es el sitio principal de degradación de proinsulina.
De los dos productos principales divididos de proinsulina presentes en el plasma, el que se divide en arginina 32–33 supera con creces en cantidad el
producto dividido 65–66 apenas detectable. En sujetos control, las concentraciones de proinsulina y proinsulina dividida 32–33 después de un ayuno
nocturno promediaron 2.3 y 2.2 pmol/L, respectivamente, con las correspondientes elevaciones posprandiales a 10 y 20 pmol/L.
El péptido C, péptido de 31 aminoácidos (MW 3 000) liberado durante la escisión de la insulina a partir de la proinsulina, no tiene actividad biológica
conocida. Las células β liberan péptido C en cantidades equimolares con insulina. No es eliminado por el hígado, sino que se degrada o excreta
principalmente por el riñón. Tiene una vida media de tres a cuatro veces la de la insulina. En el estado basal después de un ayuno nocturno, el
promedio de la concentración del péptido C puede permanecer tan alto como 1 000 pmol/L.
La insulina es una proteína que consiste en 51 aminoácidos contenidos dentro de dos cadenas peptídicas: una cadena A, con 21 aminoácidos, y una
cadena B, con 30 aminoácidos. Las cadenas están conectadas por dos puentes disulfuro, como se muestra en la figura 17–3. Además, un puente
disulfuro dentro de la cadena une las posiciones 6 y 11 en la cadena A. La insulina humana tiene un peso molecular de 5 808.
La insulina endógena tiene una vida media circulatoria de tres a cinco minutos. Se degrada principalmente por insulinasas en el hígado, riñón y
placenta. Un solo pase a través del hígado elimina aproximadamente 50% de insulina en el plasma.
Secreción
El páncreas humano secreta alrededor de 30 unidades de insulina por día en la circulación portal de los adultos normales en pulsos distintos con un
periodo de aproximadamente cinco minutos. La concentración basal de la insulina en la sangre periférica de los humanos en ayuno tiene un promedio
de 10 μU/mL (0.4 ng/mL, o 61 pmol/L). En sujetos controles normales, la insulina rara vez se eleva por encima de 100 μU/mL (610 pmol/L) después de
una comida estándar. Posterior a la ingestión de los alimentos, la concentración de insulina periférica aumenta dentro de los ocho a 10 minutos,
alcanza concentraciones máximas entre 30 y 45 minutos y luego disminuye rápidamente a los valores iniciales de 90 a 120 minutos posprandialmente.
La secreción basal de insulina ocurre en ausencia de estímulos exógenos, en el estado de ayuno. Los niveles de glucosa plasmática por debajo de 80 a
100 mg/dL (4.4–5.6 mmol/L) no estimulan la liberación de insulina, y la mayoría de los otros reguladores fisiológicos de la secreción de insulina sólo
funcionan en presencia de niveles estimulantes de glucosa. La secreción de insulina estimulada ocurre en respuesta a estímulos exógenos. In vivo, las
comidas ingeridas proporcionan los principales estímulos para la secreción de insulina. La glucosa es el más potente estimulante de la liberación de
insulina. El páncreas perfundido libera insulina en dos fases en respuesta a la estimulación con glucosa (figura 17–4). Cuando la concentración de
glucosa aumenta repentinamente, se produce una ráfaga inicial de liberación de insulina de corta duración (la primera fase). Si la elevación de
glucosa persiste, la liberación de insulina cae gradualmente y luego comienza a elevarse nuevamente a un nivel estable (la segunda fase). Sin
embargo, los niveles sostenidos de alta estimulación de glucosa (~4 horas in vitro o >24 horas in vivo) dan como resultado una desensibilización
reversible de la respuesta de células β a la glucosa, pero no a otros estímulos.
FIGURA 17–4
Respuesta multifásica del páncreas de rata perfundido in vitro durante la estimulación constante con glucosa. (Modificada con permiso de Grodsky
GM, Curry D, Landahl H, et al. Further studies on the dynamic aspects of insulin release in vitro with evidence for a two-compartmental storage system.
Acta Diabetol Lat 1969 Sep 6;suppl 1:554–578).
FIGURA 17–4
Respuesta multifásica del páncreas de rata perfundido in vitro durante la estimulación constante con glucosa. (Modificada con permiso de Grodsky
Access Provided by:
GM, Curry D, Landahl H, et al. Further studies on the dynamic aspects of insulin release in vitro with evidence for a two-compartmental storage system.
Acta Diabetol Lat 1969 Sep 6;suppl 1:554–578).
La célula β detecta la glucosa a través de su metabolismo (figura 17–5). De hecho, agentes como la 2-desoxiglucosa, que inhiben el metabolismo de la
glucosa, bloquean la liberación de insulina. La glucosa entra en la célula β pancreática por difusión pasiva, facilitada por las proteínas de membrana
llamadas transportadoras de glucosa (GLUT) (discutidas más adelante). Debido a que los transportadores funcionan en ambas direcciones y la célula
β tiene un exceso de GLUT, la concentración de glucosa dentro de la célula β está en equilibrio con la concentración de glucosa extracelular. La enzima
glucoquinasa de baja afinidad cataliza el paso posterior, y limitante de la velocidad, en el metabolismo de la glucosa por la célula β pancreática, la
fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato. El catabolismo de la glucosa en la célula β causa un aumento en la relación de ATP-ADP intracelular. Al
actuar a través del receptor de sulfonilureas (SUR1), la subunidad de detección de nucleótidos de los canales de potasio sensibles al ATP en la
superficie de la célula β, el aumento en la relación ATP-ADP cierra los canales de potasio y despolariza la célula, activando los canales de calcio
sensibles al voltaje y permitiendo la entrada de iones de calcio a la célula.
FIGURA 17–5
Un esquema simplificado de la detección de glucosa y la secreción regulada de insulina de la célula β. Las flechas azules indican estimulación y las
líneas rojas indican inhibición. La glucosa ingresa a la célula β a través de transportadores de glucosa facultativos, se fosforila a glucosa-6-fosfato por
la glucoquinasa y entra en la glucólisis. Esto resulta en la producción de piruvato, que entra en la mitocondria, se convierte en acetil-CoA y alimenta el
ciclo del ácido tricarboxílico (TCA, tricarboxylic acid) y la fosforilación oxidativa para producir ATP. Cuando los niveles de ATP aumentan o las
sulfonilureas se unen a la subunidad reguladora (SUR1/ABCC8) de los canales de K+ sensibles al ATP, la subunidad del canal (Kir6.2/KCNJ11) se cierra.
Este bloqueo de K+ corriente despolariza la célula, permitiendo que se abran los canales de calcio dependientes de voltaje. La entrada de calcio
impulsa la fusión de gránulos de insulina con la superficie de la membrana de la célula y la exocitosis de la insulina. El metabolismo de la glucosa y las
señales extracelulares modulan esta vía a través de la liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares y los cambios en el diacilglicerol (DAG:
diacylglycerol), cAMP y otras vías de señalización intracelular.
Este bloqueo de K+ corriente despolariza la célula, permitiendo que se abran los canales de calcio dependientes de voltaje. La entrada de calcio
impulsa la fusión de gránulos de insulina con la superficie de la membrana de la célula y la exocitosis de la insulina. El metabolismo de la glucosa y las
Access Provided by:
señales extracelulares modulan esta vía a través de la liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares y los cambios en el diacilglicerol (DAG:
diacylglycerol), cAMP y otras vías de señalización intracelular.
La liberación de insulina requiere la señalización de iones de calcio. Además de la entrada de Ca2+ extracelular dependiente del voltaje en la célula β,
como se describió anteriormente, la glucosa también retarda el flujo de salida de Ca2+ desde la célula β y libera Ca2+ de los compartimientos
intracelulares (predominantemente del retículo endoplásmico) en el citosol. Algunos estímulos no glucósidos de la liberación de insulina también
funcionan a través de incrementos en Ca2+ citoplásmico. Los medicamentos de sulfonilurea y meglitinida (como la repaglinida) actúan cerrando los
canales de potasio sensible al ATP. Los secretagogos como la acetilcolina, que actúan a través de los receptores acoplados a la proteína C (GPCR) de la
clase Gαq, estimulan la liberación de Ca2+ intracelular almacenado en el retículo endoplásmico mediante la activación de la fosfolipasa C y la liberación
de la molécula de señalización intracelular inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
El metabolismo de la glucosa en la célula β también genera señales adicionales que amplifican la respuesta secretora a las elevaciones de la
concentración de Ca2+ citoplásmico. Los mecanismos exactos de estas señales de amplificación siguen siendo desconocidos, pero implican múltiples
trayectorias e incluyen aumentos en las moléculas de señalización intracelular diacilglicerol y cAMP. Los secretagogos, como las hormonas intestinales
péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y polipéptido inhibidor gástrico (también conocido como péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, GIP),
que actúan a través de los GPCR de la clase Gαs, también estimulan la secreción de insulina a través de elevaciones en cAMP.
En la tabla 17–2 se resumen otros factores involucrados en la regulación de la secreción de insulina. Estos factores se pueden dividir en tres
categorías: estimulantes directos, que elevan directamente las concentraciones de iones de calcio citoplasmático y, por tanto, pueden actuar en
ausencia de concentraciones estimuladoras de glucosa; amplificadores, que potencian la respuesta de la célula β a glucosa, e inhibidores. Muchos
de los amplificadores son incretinas: hormonas gastrointestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de comida y estimulan la secreción de
insulina. La acción de las incretinas explica la observación de que la glucosa ingerida por vía oral provoca una mayor respuesta secretora de insulina
que la misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa.
TABLA 17–2
Regulación de la liberación de insulina
Estimulantes de liberación de insulina Glucosa

Aminoácidos: leucina
Neural: estimulación vagal, acetilcolina
Fármacos: sulfonilureas, meglitinidas
Amplificadores de la liberación de insulina inducida por Hormonas entéricas:

glucosa Péptido similar al glucagón 1 (7-37) (GLP1)
Péptido inhibidor gástrico (GIP)
Colecistocinina, gastrina
Secretina
Neural: efecto β-adrenérgico de catecolaminas
ausencia de concentraciones estimuladoras de glucosa; amplificadores, que potencian la respuesta de la célula β a glucosa, e inhibidores. Muchos
de los amplificadores son incretinas: hormonas gastrointestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de comida y estimulan la secreción de
Access Provided by:
insulina. La acción de las incretinas explica la observación de que la glucosa ingerida por vía oral provoca una mayor respuesta secretora de insulina
que la misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa.
TABLA 17–2
Regulación de la liberación de insulina
Estimulantes de liberación de insulina Glucosa

Aminoácidos: leucina
Neural: estimulación vagal, acetilcolina
Fármacos: sulfonilureas, meglitinidas
Amplificadores de la liberación de insulina inducida por Hormonas entéricas:

glucosa Péptido similar al glucagón 1 (7-37) (GLP1)
Péptido inhibidor gástrico (GIP)
Colecistocinina, gastrina
Secretina
Neural: efecto β-adrenérgico de catecolaminas
Aminoácidos: arginina
Fármacos: agonistas de GLP1
Inhibidores de la liberación de insulina Neural: efecto α-adrenérgico de catecolaminas

Humoral: somatostatina
Fármacos: diazóxido, tiazidas, betabloqueadores, clonidina, fenitoína, vinblastina,
colchicina
Receptores de insulina y acción de la insulina
La acción de la insulina comienza con la unión de la insulina a un receptor en la superficie de la membrana celular blanco. La mayoría de las células del
cuerpo tiene receptores de insulina de superficie celular específica. En células de grasa, hepáticas y musculares, la unión de insulina a estos
receptores está asociada con la respuesta biológica de estos tejidos a la hormona. Estos receptores unen la insulina rápidamente, con alta
especificidad y con una afinidad alta suficiente para unir cantidades picomolares.
Los receptores de insulina, miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento (véase capítulo 1), son glicoproteínas de membrana
compuestas de dos subunidades proteicas codificadas por un solo gen. La subunidad alfa más grande (MW 135 000) reside por completo
extracelularmente, donde se une a la molécula de insulina. La subunidad alfa está unida mediante un enlace disulfuro a la subunidad beta más
pequeña (MW 95 000). La subunidad beta cruza la membrana, y su dominio citoplásmico contiene una actividad de tirosina quinasa que inicia vías de
señalización intracelular específica.
Señalización corriente abajo.

En la unión de la insulina a la subunidad alfa, la subunidad beta se activa por autofosforilación. La subunidad beta activada luego recluta proteínas
adicionales para el complejo y fosforila una red de sustratos intracelulares, incluido sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1, insulin receptor
substrate-1), sustrato 2 del receptor de insulina (IRS-2) y otros (figura 17–6). Cada uno de estos sustratos activados conduce a la posterior contratación
y activación de quinasas, fosfatasas y otras moléculas de señalización adicionales en un camino complejo que generalmente contiene dos brazos: la
vía mitogénica, que media los efectos del crecimiento de la insulina, y la vía metabólica, que regula el metabolismo de los nutrientes.
FIGURA 17–6
Esquema simplificado de señalización de insulina. Se muestra un diagrama mínimo de los brazos mitogénicos y metabólicos de las vías de
señalización de la insulina. GLUT 4: transportador de glucosa 4; GRB2 (growth factor receptor-binding protein 2): proteína de unión al receptor del
factor de crecimiento 2; GS (glycogen synthase): glucógeno sintasa (P indica la forma fosforilada inactiva); GSK3 (glycogen synthase kinase 3):
glucógeno sintasa quinasa 3; IRS: sustrato del receptor de insulina (cuatro proteínas diferentes); MAP quinasa: proteína quinasa activada por
mitógeno; mTOR: blanco de la rapamicina en los mamíferos; PDK (phospholipid-dependent kinase): quinasa dependiente de fosfolípidos; PI3 quinasa
(phosphatidylinositol 3 kinase): fosfatidilinositol 3 quinasa; PKB/AKT: proteína quinasa B/quinasa 8 del tumor del ratón AKR; PP-1 (glycogen-
associated protein phosphatase-1): proteína fosfatasa-1 asociada a glucógeno; Ras (rat sarcoma protein): proteína del sarcoma de rata; Page
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German 12 /and
SHC (Src 143
collagen homology protein): proteína de homología de Src y colágeno; SOS (son-of-sevenless related protein): proteína relacionada con el hijo de
sevenless; TK (tyrosine kinase): tirosina quinasa.
Esquema simplificado de señalización de insulina. Se muestra un diagrama mínimo UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
de los brazos mitogénicos y metabólicos de las vías de
señalización de la insulina. GLUT 4: transportador de glucosa 4; GRB2 (growth factor receptor-binding protein 2): proteína de unión al receptor del
Access Provided by:
factor de crecimiento 2; GS (glycogen synthase): glucógeno sintasa (P indica la forma fosforilada inactiva); GSK3 (glycogen synthase kinase 3):
glucógeno sintasa quinasa 3; IRS: sustrato del receptor de insulina (cuatro proteínas diferentes); MAP quinasa: proteína quinasa activada por
mitógeno; mTOR: blanco de la rapamicina en los mamíferos; PDK (phospholipid-dependent kinase): quinasa dependiente de fosfolípidos; PI3 quinasa
(phosphatidylinositol 3 kinase): fosfatidilinositol 3 quinasa; PKB/AKT: proteína quinasa B/quinasa 8 del tumor del ratón AKR; PP-1 (glycogen-
associated protein phosphatase-1): proteína fosfatasa-1 asociada a glucógeno; Ras (rat sarcoma protein): proteína del sarcoma de rata; SHC (Src and
collagen homology protein): proteína de homología de Src y colágeno; SOS (son-of-sevenless related protein): proteína relacionada con el hijo de
sevenless; TK (tyrosine kinase): tirosina quinasa.
En la vía de señalización metabólica, la activación de fosfatildilinositol-3-quinasa conduce a la activación de serina/treonina quinasa AKT/PKB. La
activación de AKT impulsa el movimiento de las vesículas que contienen GLUT 4 en la membrana celular, aumenta la síntesis de glucógeno y lípidos y
estimula la síntesis de proteínas a través de la activación de mTOR. En la vía de señalización mitogénica, la activación de Ras inicia una cascada de
fosforilaciones activadoras a través de la vía MAP quinasa, lo que lleva al crecimiento y la proliferación celular.
Regulación transcripcional.
Además, la vía de señalización de insulina regula la actividad de varios factores de transcripción nuclear que, a su vez, controlan la expresión de genes
implicados en el metabolismo y en el crecimiento. Éstos incluyen miembros de la familia Forkhead de factores de transcripción, incluida Foxo1, que se
inactiva por fosforilación mediante AKT corriente abajo de la señalización de insulina. Foxo1 coordina la expresión de las redes de genes involucradas
en el metabolismo de nutrientes en múltiples tejidos, generalmente activando genes implicados en la respuesta al ayuno. En este proceso, Foxo1
trabaja con varios otros reguladores de transcripción, incluyendo el factor de transcripción lipogénico SREBP1c, los miembros de la familia de
receptores nucleares PPAR y el coactivador PPAR PGC1α (figura 17–7). Foxo1 también inhibe la proliferación y supervivencia de las células β.
FIGURA 17–7
Regulación y función de Foxo1. Las flechas azules indican estimulación y las líneas rojas indican inhibición. Los procesos activados por Foxo1 están
etiquetados en azul, mientras que los procesos inhibidos por Foxo1 se muestran en rojo. [ACC (acetyl-CoA carboxylase): acetil-CoA carboxilasa; ACLY
(ATP-citrate lyase): ATP-citrato liasa; AKT: quinasa 8 del tumor del ratón AKR; FAS (fatty acid synthase): ácido graso sintasa; G6P (glucose-6-
phosphatase): glucosa-6-fosfatasa; GK (glucokinase): glucoquinasa; LPK (liver pyruvate kinase): piruvato quinasa hepática; MTTP (microsomal
triglyceride transfer protein): proteína microsomal de transferencia de triglicéridos; PDH (pyruvate dehydrogenase): piruvato deshidrogenasa; PEPCK
(phosphoenolpyruvate carboxykinase): fosfoenolpiruvato carboxiquinasa; PGC1α: coactivador gamma 1α de receptor activado por proliferador de
peroxisoma; SREBP1c: proteína de unión al elemento regulador de esterol 1c.]
phosphatase): glucosa-6-fosfatasa; GK (glucokinase): glucoquinasa; LPK (liver pyruvate kinase): piruvato quinasa hepática; MTTP (microsomal
triglyceride transfer protein): proteína microsomal de transferencia de triglicéridos; PDH (pyruvate dehydrogenase): piruvato deshidrogenasa; PEPCK
Access Provided by:
(phosphoenolpyruvate carboxykinase): fosfoenolpiruvato carboxiquinasa; PGC1α: coactivador gamma 1α de receptor activado por proliferador de
peroxisoma; SREBP1c: proteína de unión al elemento regulador de esterol 1c.]
Los tres miembros de la familia PPAR de receptores de hormonas nucleares desempeñan funciones pleiotrópicas en la regulación de los genes
implicados en el metabolismo en muchos tejidos. Pueden funcionar como blanco de señalización de insulina, moduladores de señalización de
insulina, o ambos. A pesar de la superposición en la expresión tisular y los objetivos genéticos de los tres PPAR, se puede arribar a algunas
conclusiones generales sobre la función de cada uno. PPARα regula los genes implicados en el catabolismo de ácidos grasos y la gluconeogénesis y se
expresa con mayor frecuencia en la grasa parda, corazón, hígado, riñón e intestino. PPARβ/δ se expresa ampliamente y activa los programas de genes
implicados en la oxidación de ácidos grasos. PPARγ se expresa más altamente en tejido adiposo, intestino y células inmunitarias, pero también a
niveles más bajos en muchos otros tejidos. PPARγ impulsa la diferenciación de adipocitos blancos y el almacenamiento de lípidos e inhibe la
producción de muchas de las adipocinas prorresistentes y citocinas proinflamatorias en el tejido adiposo (véase la sección sobre resistencia a la
insulina más adelante). En los macrófagos, PPARγ actúa para promover su activación alternativa al estado antiinflamatorio M2, en lugar del estado
proinflamatorio M1.
Los PPAR se unen al ADN como heterodímeros con el receptor del ácido 9-cis-retinoico (RXR) y reclutan una variedad de coactivadores y correpresores.
El PGC1α fue originalmente identificado como coactivador que interactúa con PPARγ, pero la interacción no es exclusiva. En diferentes genes, PPARγ
funciona con diferentes coactivadores y PGC1α interactúa con los otros PPAR y muchos otros factores de transcripción. En colaboración con una
variedad de diferentes factores de transcripción en diversos tejidos, PGC1α orquesta la expresión de un conjunto de genes implicados en el
metabolismo. El PGC1α, en sí mismo, está altamente regulado por varias vías de señalización, incluida la señalización de insulina, que inhibe la
actividad de PGC1α a través de la fosforilación por AKT.
Una serie de lípidos naturales y sintéticos y compuestos relacionados pueden actuar como ligandos de PPAR, pero los ligandos endógenos que actúan
in vivo siguen siendo un misterio. La clase de fibratos de los medicamentos hipolipemiantes utilizados clínicamente para disminuir los niveles
circulantes de triglicéridos actúa como ligando de PPARα. La clase de tiazolidinediona de los fármacos de sensibilización a la insulina usados para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 (discutida más adelante) actúa como ligando de PPARγ.
Desactivación de señalización de insulina.

Una vez que se activa por enlace a la insulina, el receptor de insulina y las cascadas de señalización corriente abajo se desactivan rápidamente de
nuevo por varios mecanismos. La insulina simplemente puede desconectarse del receptor, o el receptor puede ser internalizado y degradado. El
receptor y sus sustratos fosforilados en tirosina pueden ser desactivados por proteína tirosina fosfatasa específica, como PTP1b. Además, las
proteínas inhibidoras de SOCS (supresor de la señalización de citocinas) bloquean las interacciones entre el receptor fosforilado y las proteínas IRS
interactuantes, dirigen la ubiquitinación y degradación de las proteínas IRS y terminan la activación de los componentes corriente abajo de la ruta de
señalización. Finalmente, la fosforilación de serina del receptor de insulina y sus sustratos activos por varias serina/treonina quinasa diferentes,
incluidos los componentes de la vía de señalización de insulina como AKT, bloquea la señalización de insulina. Muchos de estos mecanismos pueden
desempeñar un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina (se discutirá más adelante).
Efectos metabólicos de la insulina

La principal función de la insulina es promover el almacenamiento de los nutrientes ingeridos. Aunque la insulina afecta directa o indirectamente a la
función de casi todos los tejidos del cuerpo, la discusión aquí se limitará a una breve descripción de los efectos de la insulina en los principales tejidos
especializados en el metabolismo energético: hígado, músculo, tejido adiposo y cerebro. Además, se discutirán brevemente los efectos paracrinos de
interactuantes, dirigen la ubiquitinación y degradación de las proteínas IRS y terminan la activación de los componentes corriente abajo de la ruta de
señalización. Finalmente, la fosforilación de serina del receptor de insulina y sus sustratos activos por varias serina/treonina quinasa diferentes,
Access Provided by:
incluidos los componentes de la vía de señalización de insulina como AKT, bloquea la señalización de insulina. Muchos de estos mecanismos pueden
desempeñar un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina (se discutirá más adelante).
Efectos metabólicos de la insulina
La principal función de la insulina es promover el almacenamiento de los nutrientes ingeridos. Aunque la insulina afecta directa o indirectamente a la
función de casi todos los tejidos del cuerpo, la discusión aquí se limitará a una breve descripción de los efectos de la insulina en los principales tejidos
especializados en el metabolismo energético: hígado, músculo, tejido adiposo y cerebro. Además, se discutirán brevemente los efectos paracrinos de
la insulina.
A. Efectos paracrinos.
Los efectos de los productos de las células endocrinas o células circundantes se denominan efectos paracrinos, en contraste con las acciones que
tienen lugar en sitios distantes de las células secretoras, que se denominan efectos endocrinos (véase capítulo 1). Los efectos paracrinos de las células
β y δ o en las células α cercanas (véase figura 17–1) son de considerable importancia en el páncreas endocrino. La insulina inhibe directamente la
secreción de células α de glucagón. Además, la somatostatina, que liberan las células δ en respuesta a la mayoría de los mismos estímulos que
provocan la liberación de insulina, también inhibe la secreción de glucagón.
Debido a que la glucosa estimula sólo las células β y δ (cuyos productos luego inhiben las células α), mientras que los aminoácidos estimulan tanto el
glucagón como la insulina, el tipo y las cantidades de las hormonas de los islotes liberadas durante una comida dependen de la proporción de
carbohidratos y proteína ingeridos. Cuanto mayor es el contenido de carbohidratos de una comida, menor es la cantidad de glucagón liberado por
cualquier aminoácido absorbido. Por el contrario, una comida predominantemente proteica da como resultado una secreción de glucagón
relativamente mayor, porque los aminoácidos son menos efectivos para estimular la liberación de insulina en ausencia de hiperglucemia concurrente,
pero son potentes estimuladores de células α.
B. Efectos endocrinos
1. Hígado. El primer órgano importante al que llega la insulina a través de la corriente sanguínea es el hígado (tabla 17–3). La insulina ejerce su
acción sobre el hígado en dos formas principales:
a. La insulina promueve el anabolismo. La insulina promueve la síntesis y almacenamiento de glucógeno, al mismo tiempo que inhibe la
degradación del glucógeno. Estos efectos están mediados por cambios en la actividad de las enzimas en la ruta de síntesis de glucógeno
(discutido más adelante). El hígado tiene una capacidad máxima de almacenamiento de 100 a 110 g de glucógeno o, aproximadamente, 440 kcal
de energía.
La insulina aumenta la síntesis de proteínas y triglicéridos y la formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el hígado. También
inhibe la gluconeogénesis y promueve la glucólisis a través de sus efectos sobre la función y la expresión de las enzimas clave de ambas vías.
b. La insulina inhibe el catabolismo. La insulina actúa para revertir eventos catabólicos del estado de posabsorción, por inhibición de la
glucogenólisis, cetogénesis y gluconeogénesis hepáticas.
2. Músculos. La insulina promueve la síntesis de proteínas en el músculo mediante el incremento del transporte de aminoácidos y la estimulación
de la síntesis de proteínas ribosómicas. Además, la insulina promueve la síntesis de glucógeno, para reemplazar las reservas de glucógeno
gastadas por actividad muscular. Esto se logra aumentando el transporte de glucosa a la célula muscular, mejorando la actividad de glucógeno
sintasa e inhibiendo la actividad de glucógeno fosforilasa. Aproximadamente de 500 a 600 g de glucógeno se almacenan en el tejido muscular de
un hombre de 70 kg, pero debido a la falta de glucosa 6-fosfatasa en este tejido, no puede usarse como fuente de glucosa en sangre, a excepción
de una pequeña cantidad producida cuando la enzima desramificante libera glucosa no fosforilada, a partir de puntos de ramificación en el
polímero de glucógeno, y glucosa producida indirectamente a través del hígado a partir del lactato generado por el músculo.
3. Tejido adiposo. La grasa, en forma de triglicéridos, es el medio más eficiente de almacenar energía. Proporciona 9 kcal/g de sustrato
almacenado, a diferencia de las 4 kcal/g generalmente proporcionadas por las proteínas y los carbohidratos. En el típico hombre de 70 kg, el
contenido energético del tejido adiposo es de, aproximadamente, 100 000 kcal.
La insulina actúa para promover el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos mediante un número de mecanismos. 1) Induce la
producción de lipoproteína lipasa en el tejido adiposo (ésta es la lipoproteína lipasa que se une a las células endoteliales en el tejido adiposo y
otros lechos vasculares), lo que conduce a la hidrólisis de los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, produciendo ácidos grasos para la
absorción por los adipocitos. 2) Al aumentar el transporte de glucosa a las células adiposas, la insulina aumenta la disponibilidad de fosfato de α-
glicerol, una sustancia utilizada en la esterificación de ácidos grasos libres en triglicéridos. 3) La insulina inhibe la lipólisis intracelular de
triglicérido almacenado mediante la inhibición de la lipasa intracelular (también llamada lipasa sensible a las hormonas). Esta reducción del
flujo de ácidos grasos en el hígado es un factor regulador clave en la acción de la insulina para reducir la gluconeogénesis y la cetogénesis
almacenado, a diferencia de las 4 kcal/g generalmente proporcionadas por las proteínas y los carbohidratos. En el típico hombre de 70 kg, el
contenido energético del tejido adiposo es de, aproximadamente, 100 000 kcal.
Access Provided by:
La insulina actúa para promover el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos mediante un número de mecanismos. 1) Induce la
producción de lipoproteína lipasa en el tejido adiposo (ésta es la lipoproteína lipasa que se une a las células endoteliales en el tejido adiposo y
otros lechos vasculares), lo que conduce a la hidrólisis de los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, produciendo ácidos grasos para la
absorción por los adipocitos. 2) Al aumentar el transporte de glucosa a las células adiposas, la insulina aumenta la disponibilidad de fosfato de α-
glicerol, una sustancia utilizada en la esterificación de ácidos grasos libres en triglicéridos. 3) La insulina inhibe la lipólisis intracelular de
triglicérido almacenado mediante la inhibición de la lipasa intracelular (también llamada lipasa sensible a las hormonas). Esta reducción del
flujo de ácidos grasos en el hígado es un factor regulador clave en la acción de la insulina para reducir la gluconeogénesis y la cetogénesis
hepáticas.
4. Sistema nervioso central. Aunque tradicionalmente no se considera que el cerebro sea un tejido sensible a la insulina, y la utilización global de
glucosa por parte del cerebro no está regulada de manera aguda por la insulina, las regiones clave del cerebro pueden responder a la insulina. La
señalización de insulina a través de PI3 quinasa en células clave en el hipotálamo funciona con señalización de leptina para disminuir el apetito y
aumentar el gasto de energía (véase capítulo 20).
TABLA 17–3
Efectos endocrinos de la insulina
Tejido Efecto de la insulina
Hígado Vías catabólicas

Inhibe la degradación del glucógeno (inhibe el glucógeno fosforilasa)
Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos a cetoácidos
Inhibe la conversión de aminoácidos en glucosa (gluconeogénesis)
Vías anabólicas
Promueve el almacenamiento de glucosa como glucógeno (induce glucoquinasa y glucógeno sintasa)
Aumenta la síntesis de triglicéridos y la formación de VLDL
Músculo Síntesis de proteínas

Aumenta el transporte de aminoácidos
Aumenta la síntesis de proteínas ribosómicas
Síntesis de glucógeno
Aumenta el transporte de glucosa
Induce glucógeno sintasa
Inhibe glucógeno fosforilasa
Tejido Almacenamiento de triglicéridos

adiposo La lipoproteína lipasa es inducida por la insulina para hidrolizar triglicéridos en las lipoproteínas circulantes para la entrega de ácidos
grasos a los adipocitos
El transporte de glucosa a la célula proporciona glicerol fosfato para permitir la esterificación de ácidos grasos suministrado por
transporte de lipoproteínas
La lipasa intracelular es inhibida por la insulina
Cerebro Disminución del apetito

Aumento del gasto de energía
C. AMPK y la regulación de metabolismo de nutrientes independiente de la insulina.
La insulina, junto con la contrarregulación de las hormonas y otros potenciadores circulantes e inhibidores de sus acciones, coordina el metabolismo
de los nutrientes en respuesta a las necesidades generales del organismo. En el nivel individual de las células, sin embargo, los mecanismos
adicionales detectan y responden al estado energético local. Entre estos mecanismos, la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina
(AMPK) desempeña un papel central. Cuando la disponibilidad de energía disminuye, la caída en la concentración de ATP celular y el aumento en AMP
desencadenan un cambio conformacional en el complejo trimérico AMPK y la activación posterior del dominio catalítico por la serina/treonina
quinasa LBK1/STK11. La AMPK luego dirige la producción de ATP activando las vías catabólicas e inhibiendo las vías sintéticas en las células (figura 17–
8). En el músculo, en respuesta al aumento de AMP durante el ejercicio, la AMPK aumenta la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa
independiente de insulina, mientras inhibe la síntesis de proteínas y mTOR. A largo plazo, la AMPK también impulsa la biogénesis mitocondrial. En las
C. AMPK y la regulación de metabolismo de nutrientes independiente de la insulina.
La insulina, junto con la contrarregulación de las hormonas y otros potenciadoresAccess Provided by:
circulantes e inhibidores de sus acciones, coordina el metabolismo
de los nutrientes en respuesta a las necesidades generales del organismo. En el nivel individual de las células, sin embargo, los mecanismos
adicionales detectan y responden al estado energético local. Entre estos mecanismos, la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina
(AMPK) desempeña un papel central. Cuando la disponibilidad de energía disminuye, la caída en la concentración de ATP celular y el aumento en AMP
desencadenan un cambio conformacional en el complejo trimérico AMPK y la activación posterior del dominio catalítico por la serina/treonina
quinasa LBK1/STK11. La AMPK luego dirige la producción de ATP activando las vías catabólicas e inhibiendo las vías sintéticas en las células (figura 17–
8). En el músculo, en respuesta al aumento de AMP durante el ejercicio, la AMPK aumenta la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa
independiente de insulina, mientras inhibe la síntesis de proteínas y mTOR. A largo plazo, la AMPK también impulsa la biogénesis mitocondrial. En las
células hepáticas, la AMPK bloquea la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos activando la oxidación de ácidos grasos, y también inhibe el programa
gluconeogénico al bloquear la activación de cAMP de expresión de los genes e inhibir la expresión de los genes gluconeogénicos dirigida por
Foxo1/PGC1α. En el cerebro, la AMPK también funciona como un sensor de energía y realiza un papel en la regulación del apetito y gasto de energía
por el hipotálamo. La AMPK también ha sido implicada en la regulación de la secreción de insulina por las células β.
FIGURA 17–8
Regulación y función de AMPK. Las proteínas que están directamente fosforiladas por AMPK se muestran en negrita. Las flechas azules indican
estimulación y las líneas rojas indican inhibición. Los procesos activados por AMPK están etiquetados en azul, mientras que los procesos inhibidos por
AMPK se muestran en rojo. [ACC: acetil-CoA carboxilasa; AKT: quinasa 8 del tumor del ratón AKR; CamKK (calcium/calmodulin-dependent protein
kinase kinase): proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina quinasa; eEF2 (eukaryotic translation elongation factor 2): factor de elongación
de la traducción eucariótica 2; FAS: ácido graso sintasa; G6P: glucosa-6-fosfatasa; GPAT (glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrial):
glicerol-3-fosfato aciltransferasa, mitocondrial; HK (hexokinase): hexoquinasa; HMGR: HMG-CoA reductasa; LKB1: quinasa hepática B1; MCD (malonyl-
CoA decarboxylase): malonil-CoA descarboxilasa; mTOR: blanco de la rapamicina en los mamíferos; PEPCK: fosfoenolpiruvato carboxiquinasa; PFK2
(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase): 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa; PGC1α: coactivador gamma 1α de
receptor activado por proliferador de peroxisoma; PKA (protein kinase A): proteína quinasa A; PP2C (protein phosphatase 2C): proteína fosfatasa 2C;
SREBP1c: proteína de unión al elemento regulador de esterol 1c; Tak1 (TGF-β-activated kinase 1): quinasa 1 activada por TGF-β; TORC2 (transducer of
regulated cAMP response element-binding protein 2): transductor de proteína de unión a elementos de respuesta de cAMP regulada 2; TSC1/2
(tuberous sclerosis 1): esclerosis tuberosa 1.]
Si bien es predominantemente un sensor de energía intracelular, la AMPK aumenta la sensibilidad de las células a la insulina, aunque los mecanismos
siguen siendo inciertos. La AMPK también responde a señales extracelulares y contribuye a la regulación del metabolismo por muchas de las
adipocinas y citocinas (discutido más adelante), así como por cannabinoides. Los medicamentos de biguanida, incluida la metformina, que se utiliza
en el tratamiento de la diabetes tipo 2, activan la AMPK al reducir la producción mitocondrial de ATP y elevar los niveles intracelulares de AMP, y, de ese
modo, disminuir los niveles de glucosa en sangre mediante la inhibición de la gluconeogénesis.
Proteínas transportadoras de glucosa
La oxidación de glucosa proporciona energía para la mayoría de las células y es fundamental para la función del cerebro. Debido a que las membranas
celulares son impermeables a moléculas hidrófilas como la glucosa, todas las células requieren proteínas portadoras para transportar la glucosa a
través de las bicapas de lípidos en el citosol. Todas las células utilizan transportadores no dependientes de la energía que facilitan la difusión de
glucosa desde una concentración más alta a una concentración más baja a través de las membranas celulares. Los GLUT facilitadores comprenden
Page 17 / 143
una familia numerosa que incluye, al menos, 13 miembros, aunque algunos de los miembros recientemente identificados de la familia aún no se han
mostrado para transportar glucosa. Los primeros cuatro miembros de la familia son los mejor caracterizados, y tienen distintas afinidades por la
modo, disminuir los niveles de glucosa en sangre mediante la inhibición de la gluconeogénesis.
Access Provided by:
Proteínas transportadoras de glucosa
La oxidación de glucosa proporciona energía para la mayoría de las células y es fundamental para la función del cerebro. Debido a que las membranas
celulares son impermeables a moléculas hidrófilas como la glucosa, todas las células requieren proteínas portadoras para transportar la glucosa a
través de las bicapas de lípidos en el citosol. Todas las células utilizan transportadores no dependientes de la energía que facilitan la difusión de
glucosa desde una concentración más alta a una concentración más baja a través de las membranas celulares. Los GLUT facilitadores comprenden
una familia numerosa que incluye, al menos, 13 miembros, aunque algunos de los miembros recientemente identificados de la familia aún no se han
mostrado para transportar glucosa. Los primeros cuatro miembros de la familia son los mejor caracterizados, y tienen distintas afinidades por la
glucosa y distintos patrones de expresión.
El GLUT 1 está presente en todos los tejidos humanos. Media la absorción de la glucosa basal, porque tiene una afinidad muy alta por la glucosa y, por
consiguiente, puede transportar glucosa en las concentraciones relativamente bajas que se encuentran en el estado de ayuno. Por esta razón, su
presencia en la superficie de las células endoteliales del sistema vascular cerebral (barrera hematoencefálica) asegura un transporte adecuado de
glucosa por el plasma al sistema nervioso central.
El GLUT 3, que también se encuentra en todos los tejidos, es el mayor GLUT en las neuronas. También tiene una afinidad muy alta por la glucosa y es
responsable de transferir la glucosa a las células neuronales en las concentraciones más bajas que se encuentran en el sistema nervioso central.
Por el contrario, el GLUT 2 tiene una menor afinidad por la glucosa y, por ende, aumenta el transporte de glucosa cuando se incrementan los niveles
de glucosa en el plasma, como en el estado pospandrial. Es un importante transportador de glucosa en el hígado, células intestinales y células
tubulares renales. La baja afinidad de GLUT 2 por la glucosa reduce la absorción hepática de glucosa durante el ayuno, mientras que su capacidad de
transportar la glucosa de manera igualmente eficiente en ambas direcciones ayuda en la exportación de glucosa de los hepatocitos. El GLUT 2 se
expresa también en la superficie de las células β en los roedores, pero no se detecta en niveles significativos en las células β humanas.
El GLUT 4 se encuentra en dos tejidos principales blanco de insulina: músculo esquelético y tejido adiposo. Se secuestra principalmente dentro de un
compartimiento celular de estas células y, por tanto, no funciona como un GLUT hasta que la señalización de la insulina provoque la translocación de
GLUT 4 a la membrana celular, donde facilita la entrada de glucosa en estos tejidos después de una comida (véase figura 17–6). En el músculo, el
ejercicio también impulsa la translocación de GLUT 4 a la superficie celular mediante la activación de AMPK.
El intestino y el riñón también tienen cotransportadores de Na+-glucosa, dependientes de energía, capaces de transportar glucosa contra su gradiente
de concentración. El SGLT1 transporta glucosa desde el lumen del intestino a los enterocitos absortivos que recubren el lumen y también se encuentra
en los túbulos proximales del riñón. El SGLT2, sin embargo, que se encuentra en los túbulos contorneados proximales en el riñón, realiza la mayor
parte de la reabsorción renal de glucosa.
Polipéptido amiloide de los islotes
El polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), o amilina, es un péptido de 37 aminoácidos producido y almacenado con insulina en las células β-
pancreáticas, pero sólo en una baja proporción de, aproximadamente, una molécula de IAPP por 100 de insulina. Las células β cosecretan IAPP con
insulina en respuesta a la glucosa y otras células β secretagogas. Aunque desempeña un papel en la regulación de la fisiología intestinal al disminuir el
vaciado gástrico y la motilidad del intestino después de las comidas, las funciones fisiológicas completas de IAPP permanecen inciertas. Un análogo
soluble de IAPP llamado pramlintide ha sido aprobado para uso en pacientes con diabetes tipos 1 y 2 tratados con insulina (se discute más adelante).
El IAPP produce depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos de la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración. Estos depósitos
de amiloide son proteínas fibrilares insolubles generadas a partir de oligómeros de IAPP que invaden, e incluso pueden ocurrir dentro de las células β-
pancreáticas. Los islotes de personas mayores no diabéticas pueden contener depósitos de amiloide menos extensos. Si las fibrillas de amiloide y la
deposición contribuyen a la disfunción de los islotes y a la pérdida de células β en la diabetes tipo 2 o si son simplemente una consecuencia de la
función de islotes desordenados e hiperestimulados sigue siendo una cuestión sin resolver.
2. GLUCAGÓN
Bioquímica
El glucagón pancreático, junto con otros varios péptidos biológicamente activos, deriva de un péptido de proglucagón grande codificado por el gen
preproglucagón localizado en el cromosoma humano 2. Las proteasas específicas de los tejidos (las prohormonas convertasas) se dividen en
diferentes conjuntos de productos peptídicos de la molécula de proglucagón en las células L del intestino y las células α de los islotes (figura 17–9). La
actividad de la prohormona convertasa 2 en las células α genera el péptido glucagón, junto con el péptido relacionado con glicentina amino-terminal,
un pequeño hexapéptido central, y un gran fragmento carboxilo terminal.
FIGURA 17–9
Bioquímica
El glucagón pancreático, junto con otros varios péptidos biológicamente activos, Access Provided by:
deriva de un péptido de proglucagón grande codificado por el gen
preproglucagón localizado en el cromosoma humano 2. Las proteasas específicas de los tejidos (las prohormonas convertasas) se dividen en
diferentes conjuntos de productos peptídicos de la molécula de proglucagón en las células L del intestino y las células α de los islotes (figura 17–9). La
actividad de la prohormona convertasa 2 en las células α genera el péptido glucagón, junto con el péptido relacionado con glicentina amino-terminal,
un pequeño hexapéptido central, y un gran fragmento carboxilo terminal.
FIGURA 17–9
Productos secretores específicos del tejido de proglucagón humano. (GLP-1: péptido-1 similar al glucagón; GLP-2: péptido-2 similar al glucagón; GRPP:
polipéptido relacionado con glicentina.)
El glucagón consiste en 29 aminoácidos en una cadena simple de polipéptido con un peso molecular de 3 485. En los humanos sanos, el nivel
promedio de glucagón inmunorreactivo en plasma en ayunas es de 75 pg/mL (25 pmol/L). Sólo de 30 a 40% de éste es en realidad glucagón
pancreático, el resto es un compuesto heterogéneo de moléculas de alto peso molecular con inmunorreactividad al glucagón, como proglucagón,
glicentina y oxintomodulina. El glucagón circulante tiene una vida media de tres a seis minutos debido a la eliminación por el hígado y el riñón.
Secreción
En contraste con su estimulación de la secreción de insulina, la glucosa inhibe la secreción de glucagón. Los datos contradictorios rodean la pregunta
de si la glucosa inhibe directamente la secreción de la célula α o si sólo actúa liberando insulina y somatostatina de las células β y δ, que inhiben
directamente a la célula α. Además, debido a que las células β liberan ácido amino gamma-aminobutírico (GABA) y las células α expresan receptores
inhibidores de GABA, GABA también puede participar en la inhibición de las células α durante la estimulación de células β.
Muchos aminoácidos estimulan la liberación de glucagón, aunque difieren en su habilidad para hacerlo. Algunos, como la arginina, liberan tanto
glucagón como insulina; otros (p. ej., alanina) estimulan principalmente la liberación de glucagón. La leucina, un estimulante eficaz de la liberación de
insulina, no estimula el glucagón. Entre otras sustancias que promueven la liberación de glucagón, se incluyen las catecolaminas, las hormonas
gastrointestinales (colecistoquinina [CCK], gastrina y polipéptido inhibidor gástrico [GIP]) y los glucocorticoides. Tanto la estimulación simpática como
parasimpática (vagal) promueven la liberación de glucagón, especialmente en respuesta a la hipoglucemia. Los altos niveles de ácidos grasos
circulantes suprimen la secreción de glucagón.
Acción del glucagón
En contraste con la insulina, que promueve el almacenamiento de energía en una variedad de tejidos en respuesta a la alimentación, el glucagón
proporciona un mecanismo humoral para suministrar energía del hígado a los otros tejidos entre las comidas. La relación entre insulina y glucagón
afecta a los tejidos blanco clave regulando la expresión y la actividad de las enzimas clave que controlan el metabolismo de los nutrientes y, por tanto,
controlan el flujo de estos nutrientes dentro o fuera del almacenamiento.
El hígado, debido a su conexión con el páncreas a través de la vena porta, representa el principal órgano blanco del glucagón, con concentraciones de
glucagón en la vena porta que llegan de 300 a 500 pg/mL (100–166 pmol/L) durante el ayuno. No está claro si los niveles fisiológicos de glucagón
afectan tejidos distintos del hígado. El glucagón activa la señalización a través del receptor de glucagón, un GPCR de la clase de Gαs que se encuentra
predominantemente en la superficie de los hepatocitos. La unión de glucagón a su receptor en el hígado activa la adenilciclasa y la generación de
cAMP, que a su vez media la fosforilación o desfosforilación de enzimas clave que regulan el metabolismo de los nutrientes. Además, al igual que la
insulina, la señalización del receptor de glucagón modifica la actividad de un conjunto de reguladores de la transcripción que responden a cAMP, que
a su vez controlan la expresión de genes que codifican estas mismas enzimas.
controlan el flujo de estos nutrientes dentro o fuera del almacenamiento.
El hígado, debido a su conexión con el páncreas a través de la vena porta, representa el principal órgano blanco del glucagón, con concentraciones de
Access Provided by:
glucagón en la vena porta que llegan de 300 a 500 pg/mL (100–166 pmol/L) durante el ayuno. No está claro si los niveles fisiológicos de glucagón
afectan tejidos distintos del hígado. El glucagón activa la señalización a través del receptor de glucagón, un GPCR de la clase de Gαs que se encuentra
predominantemente en la superficie de los hepatocitos. La unión de glucagón a su receptor en el hígado activa la adenilciclasa y la generación de
cAMP, que a su vez media la fosforilación o desfosforilación de enzimas clave que regulan el metabolismo de los nutrientes. Además, al igual que la
insulina, la señalización del receptor de glucagón modifica la actividad de un conjunto de reguladores de la transcripción que responden a cAMP, que
a su vez controlan la expresión de genes que codifican estas mismas enzimas.
La señalización del glucagón en el hígado estimula la descomposición de glucógeno almacenado, mantiene la producción hepática de glucosa a partir
de aminoácidos precursores (gluconeogénesis) y promueve la producción hepática de cetonas generadas a partir de precursores de ácidos grasos
(cetogénesis). El glucagón facilita la absorción del sustrato gluconeogénico alanina por el hígado y dirige los ácidos grasos desde la reesterificación a
los triglicéridos y hacia las vías cetogénicas. En resumen, la señalización del glucagón resulta en la liberación neta de los almacenes de energía
fácilmente disponibles del hígado en forma de glucosa y cetonas.
Péptidos relacionados con glucagón
En las células L intestinales, que se encuentran predominantemente en el íleon distal y el colon, la prohormona convertasa 1 genera un conjunto
diferente de péptidos de la molécula de proglucagón, incluidos glicentina, polipéptido relacionado con glicentina (GRPP), oxintomodulina y los dos
péptidos similares al glucagón GLP-1 y GLP-2 (véase figura 17–9). Varias actividades biológicas se han atribuido a glicentina y oxintomodulina con
base en estudios que usan altas concentraciones de péptidos, pero todas estas acciones se pueden explicar por interacciones de baja afinidad con los
receptores para glucagón, GLP-1 y GLP-2. Los receptores específicos para glicentina y oxintomodulina no han sido identificados, y sigue siendo
incierto si estos péptidos realizan algún rol biológico en concentraciones fisiológicas. El GRPP tampoco tiene una actividad biológica claramente
establecida. Los otros dos péptidos relacionados con glucagón derivados de los intestinos, GLP-1 y GLP-2, sin embargo, desempeñan papeles
importantes en el metabolismo de nutrientes y en la fisiología gastrointestinal (tabla 17–4).
TABLA 17–4
Roles biológicos de los péptidos relacionados con el glucagón
Tejidos
Glucagón GLP-1 GLP-2 GIP
blanco
Islote Estimula la secreción de insulina Estimula la secreción Estimula la secreción de

de insulina y insulina, somatostatina y
somatostatina glucagón
Inhibe la secreción de Inhibe la secreción de
glucagón glucagón (indirectamente)
(indirectamente) Inhibe la muerte celular β
Inhibe la muerte
celular β
Hígado Estimula la glucogenólisis,

gluconeogénesis, oxidación de ácido
graso y cetogénesis
Inhibe la síntesis de glucógeno y la
síntesis de ácidos grasos
Estómago Inhibe la secreción de Inhibe la secreción de ácido

ácido gástrico gástrico y vaciado gástrico
Inhibe el vaciamiento
gástrico
Intestino Estimula el crecimiento de la Estimula la secreción de GLP-

mucosa y la absorción de 1 por las células L
nutrientes
Downloaded 2021817 1:6 A Your IP is 179.6.55.7 Inhibe la motilidad
Tejido Estimula la adipogénesis,
adiposo lipogénesis y producción de
receptores para glucagón, GLP-1 y GLP-2. Los receptores específicos para glicentina y oxintomodulina no han sido identificados, y sigue siendo
incierto si estos péptidos realizan algún rol biológico en concentraciones fisiológicas. El GRPP tampoco tiene una actividad biológica claramente
Access Provided by:
establecida. Los otros dos péptidos relacionados con glucagón derivados de los intestinos, GLP-1 y GLP-2, sin embargo, desempeñan papeles
importantes en el metabolismo de nutrientes y en la fisiología gastrointestinal (tabla 17–4).
TABLA 17–4
Roles biológicos de los péptidos relacionados con el glucagón
Tejidos
Glucagón GLP-1 GLP-2 GIP
blanco
Islote Estimula la secreción de insulina Estimula la secreción Estimula la secreción de

de insulina y insulina, somatostatina y
somatostatina glucagón
Inhibe la secreción de Inhibe la secreción de
glucagón glucagón (indirectamente)
(indirectamente) Inhibe la muerte celular β
Inhibe la muerte
celular β
Hígado Estimula la glucogenólisis,

gluconeogénesis, oxidación de ácido
graso y cetogénesis
Inhibe la síntesis de glucógeno y la
síntesis de ácidos grasos
Estómago Inhibe la secreción de Inhibe la secreción de ácido

ácido gástrico gástrico y vaciado gástrico
Inhibe el vaciamiento
gástrico
Intestino Estimula el crecimiento de la Estimula la secreción de GLP-

mucosa y la absorción de 1 por las células L
nutrientes
Inhibe la motilidad
Tejido Estimula la adipogénesis,

adiposo lipogénesis y producción de
adipocina
Cerebro Inhibe el apetito

(hipotálamo)
Hay dos formas activas de GLP-1: GLP-1(7–36) amida y GLP-1(7–37). Las células L intestinales secretan GLP-1 en respuesta a las comidas, a través de la
glucosa y lípidos de la dieta y la estimulación parasimpática. Las células L detectan la grasa de la dieta en la luz intestinal, en parte a través del receptor
GPR119, que se une al derivado de ácido graso de cadena larga oleiletanolamida. El GPR119 también se expresa en la superficie de las células β. El GLP-
1 se une al receptor GLP-1, un GPCR similar al receptor de glucagón. La proteasa dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) ubicua inactiva rápidamente la
circulación de GLP-1 (vida media <2 min) eliminando los dos aminoácidos amino-terminales. Los islotes pancreáticos son los blancos principales de la
acción de GLP-1. El GLP-1 estimula directamente la producción y secreción de insulina y somatostatina, de modo que inhibe indirectamente la
secreción de glucagón. Además, el GLP-1 protege las células β de la destrucción y estimula el crecimiento de células β. Otros objetivos de GLP-1
incluyen el estómago, donde el péptido inhibe el vaciado gástrico y la secreción de ácido gástrico; el cerebro, donde inhibe el apetito e induce la
pérdida de peso; y el corazón, donde tiene algunos efectos protectores.
Junto con GLP-1, las células L intestinales cosecretan GLP-2 en respuesta a las comidas y, al igual que GLP-1, GLP-2 se une a un GPCR específico
estrechamente relacionado con los receptores de glucagón y GLP-1. La DPP-4 también inactiva el GLP-2. El objetivo predominante de señalización del
GLP-2 es el intestino, donde estimula el crecimiento de la mucosa y la absorción de nutrientes e inhibe la motilidad.
Las células K en el duodeno y el yeyuno producen un péptido de incretina de 42 aminoácidos relacionado, GIP, que tiene similitud tanto funcional
como secuencial a GLP-1, pero es el producto de un gen distinto y se une a un receptor distinto, GIPR, que también pertenece a la familia de los
secreción de glucagón. Además, el GLP-1 protege las células β de la destrucción y estimula el crecimiento de células β. Otros objetivos de GLP-1
incluyen el estómago, donde el péptido inhibe el vaciado gástrico y la secreción de ácido gástrico; el cerebro, donde inhibe el apetito e induce la
Access Provided by:
pérdida de peso; y el corazón, donde tiene algunos efectos protectores.
Junto con GLP-1, las células L intestinales cosecretan GLP-2 en respuesta a las comidas y, al igual que GLP-1, GLP-2 se une a un GPCR específico
estrechamente relacionado con los receptores de glucagón y GLP-1. La DPP-4 también inactiva el GLP-2. El objetivo predominante de señalización del
GLP-2 es el intestino, donde estimula el crecimiento de la mucosa y la absorción de nutrientes e inhibe la motilidad.
Las células K en el duodeno y el yeyuno producen un péptido de incretina de 42 aminoácidos relacionado, GIP, que tiene similitud tanto funcional
como secuencial a GLP-1, pero es el producto de un gen distinto y se une a un receptor distinto, GIPR, que también pertenece a la familia de los
receptores ligados a Gαs relacionados con el glucagón. Las células K segregan GIP en respuesta a la glucosa, a través de la misma vía utilizada por la
célula β (véase figura 17–5) y los lípidos. Curiosamente, el prepropéptido GIP también se expresa en las células α, pero la prohormona convertasa 2 en
las células α produce un péptido más corto, GIP1–30, que carece de los 12 aminoácidos carboxilo presentes en GIP1–42 intestinal. Las dos formas de GIP
parecen funcionar de manera idéntica. La señalización de GIP a través de su receptor tiene efectos similares a los de GLP-1 en el estómago y células β.
Las células α también expresan el receptor GIP, a través del cual GIP estimula directamente la secreción de glucagón; pero GIP concomitantemente
suprime la secreción de glucagón de manera indirecta, a través de su estimulación de la secreción de insulina. El receptor GIP también se expresa en
tejido adiposo y hueso. En el tejido adiposo, GIP desempeña un papel importante en la diferenciación de nuevos adipocitos, y también impulsa la
producción de lipogénesis y adipocinas en adipocitos maduros. En hueso, GIP estimula los osteoblastos y aumenta la densidad ósea.
3. SOMATOSTATINA
Las células δ-pancreáticas transcriben el gen para la somatostatina en el brazo largo del cromosoma 3. Codifica para un péptido de 116 aminoácidos,
preprosomatostatina, de cuyo extremo carboxilo se escinde la hormona somatostatina, un polipéptido cíclico de 14 aminoácidos con un peso
molecular de 1 640 (figura 17–10). Primero identificado en el hipotálamo, debe su nombre a su capacidad para inhibir la liberación de la hormona de
crecimiento (GH, somatotropina hipofisaria). Desde entonces, se ha encontrado somatostatina en una serie de tejidos, incluidas muchas áreas del
cerebro y el sistema nervioso periférico, células D endocrinas en el revestimiento epitelial del estómago e intestinos y las células δ en los islotes
pancreáticos. En las neuronas, células D gástricas y los islotes, predomina la somatostatina-14, pero aproximadamente de 5 a 10% de la
inmunorreactividad similar a la somatostatina en el cerebro consiste en un péptido de 28 aminoácidos, somatostatina-28. La somatostatina-28
consiste en una región amino-terminal de 14 aminoácidos y un segmento carboxilo terminal que contiene somatostatina-14. En el intestino delgado
predomina la molécula más grande, con un 70 a 75% de la hormona en forma de 28 aminoácidos y sólo 25 a 30% como somatostatina-14. La
somatostatina-28 es 10 veces más potente que la somatostatina-14 en la inhibición de la hormona de crecimiento y la secreción de insulina, mientras
que la somatostatina-14 es más efectiva en la inhibición de la liberación del glucagón.
FIGURA 17–10
Secuencia de aminoácidos de somatostatina y su escisión de residuos de aminoácidos dibásicos en prosomatostatina y preprosomatostatina.
La mayoría de los estimuladores conocidos de la liberación de insulina también promueven la liberación de somatostatina de las células δ. Éstos
incluyen glucosa, arginina, hormonas gastrointestinales y sulfonilureas. La hormona peptídica Urocortin 3 (Ucn3), que es secretada por las células β,
también estimula la secreción de somatostatina. La importancia de la somatostatina circulante no está clara; la acción principal de este péptido parece
ser la regulación paracrina del islote pancreático y del tracto gastrointestinal. Los niveles fisiológicos de somatostatina en humanos rara vez exceden
80 pg/mL (49 pmol/L). El aclaramiento metabólico de forma exógena de somatostatina infundida en humanos es extremadamente rápida; la vida
media de la hormona es de menos de tres minutos.
La clonación molecular ha identificado cinco receptores de somatostatina (SSTR1–5), todos los cuales son GPCR. Varían en tamaño, desde 364 a 418
aminoácidos (con 105 aminoácidos invariantes), y función en el sistema nervioso central y una amplia variedad de tejidos periféricos, incluida
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 22la / 143
glándula hipofisaria, el intestino delgado y el páncreas. Los cinco receptores pertenecen a la clase Gαi e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, lo
que reduce los niveles intracelulares de cAMP e inhibe la secreción activada por cAMP. Sin embargo, en adición a esto, cada uno de los diferentes
receptores de somatostatina interactúa con efectores adicionales corriente abajo que modifican las consecuencias celulares de la activación del
también estimula la secreción de somatostatina. La importancia de la somatostatina circulante no está clara; la acción principal de este péptido parece
ser la regulación paracrina del islote pancreático y del tracto gastrointestinal. Los niveles fisiológicos de somatostatina en humanos rara vez exceden
Access Provided by:
80 pg/mL (49 pmol/L). El aclaramiento metabólico de forma exógena de somatostatina infundida en humanos es extremadamente rápida; la vida
media de la hormona es de menos de tres minutos.
La clonación molecular ha identificado cinco receptores de somatostatina (SSTR1–5), todos los cuales son GPCR. Varían en tamaño, desde 364 a 418
aminoácidos (con 105 aminoácidos invariantes), y función en el sistema nervioso central y una amplia variedad de tejidos periféricos, incluida la
glándula hipofisaria, el intestino delgado y el páncreas. Los cinco receptores pertenecen a la clase Gαi e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, lo
que reduce los niveles intracelulares de cAMP e inhibe la secreción activada por cAMP. Sin embargo, en adición a esto, cada uno de los diferentes
receptores de somatostatina interactúa con efectores adicionales corriente abajo que modifican las consecuencias celulares de la activación del
receptor. La unión del ligando a SSTR5 en las células β media la inhibición de la secreción de insulina, mientras que la inhibición de la liberación de GH
a partir de somatotropos hipofisarios, así como la liberación de glucagón desde las células α del páncreas, funciona a través de SSTR2. Esto explica
por qué un análogo de somatostatina, octreótido, que tiene una afinidad mucho mayor por SSTR2 que por SSTR5, es eficaz para corregir el exceso de
GH, sin tener mucho efecto sobre la tolerancia a los carbohidratos cuando se usa para tratar la acromegalia.
La somatostatina actúa de varias maneras para restringir el movimiento de nutrientes del tracto intestinal a la circulación. Prolonga el tiempo de
vaciamiento gástrico, disminuye el ácido gástrico y la producción de gastrina, reduce la secreción exocrina pancreática, disminuye el flujo de sangre
esplácnico y retarda la absorción de xilosa.
4. POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO
El polipéptido pancreático (PP) se encuentra localizado principalmente en células de PP en los islotes en la parte posterior de la cabeza del páncreas.
Al igual que otras hormonas de los islotes, el PP se deriva de un prepropéptido más grande de 85 aminoácidos que se divide en un solo péptido de 36
aminoácidos con un peso molecular de 4 200. Los niveles circulantes del péptido aumentan en respuesta a una comida mixta. Sin embargo, la infusión
intravenosa de glucosa o lípidos no produce tal aumento, y por vía intravenosa los aminoácidos sólo inducen un pequeño aumento. Por el contrario,
la vagotomía deroga la respuesta a una comida ingerida, demostrando que la secreción de PP responde predominantemente a señales neuronales, en
lugar de señales de nutrientes.
En sujetos sanos, los niveles basales de PP promedian 24 ± 4 pmol/L y pueden elevarse debido a una variedad de factores que incluyen edad avanzada,
abuso de alcohol, diarrea, insuficiencia renal crónica, hipoglucemia o trastornos inflamatorios. Los valores superiores a 300 pmol/L se encuentran en
la mayoría de los pacientes con tumores endocrinos pancreáticos, como glucagonoma o tumor secretor de polipéptido vasoactivo intestinal, y en
todos los pacientes con tumores de la célula PP pancreática. Tanto como 20% de los pacientes con insulinoma y un tercio de los que tienen
gastrinomas también tienen concentraciones plasmáticas de PP que son mayores de 300 pmol/L.
Aunque ha sido implicado en la regulación de la secreción pancreática exocrina y contracción de la vesícula biliar, las acciones fisiológicas de PP
siguen siendo inciertas.
5. GRELINA
La hormona peptídica grelina se identificó originalmente en extractos del estómago en función de su capacidad para unirse y activar el receptor de
secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR) y estimular la liberación de la hormona de crecimiento de la hipófisis (de ahí, la base de su nombre:
péptido liberador de la hormona de crecimiento). Las células endocrinas P/D1 en la mucosa gástrica y en las células ε de los islotes producen grelina,
al igual que algunas células en el corazón, pulmón, riñón, sistema inmune, hipotálamo e hipófisis. El gen GRELINA humano comprende cuatro exones,
y el principal producto de empalme codifica el péptido de 117 aminoácidos de preprogrelina. El procesamiento en las células ε produce la forma activa
de grelina: un péptido de 28 aminoácidos (aminoácidos 24–51 de preprogrelina) con la serina en la posición 3 modificada por la unión de una cadena
lateral de octanoilo por aciltransferasa-O-Grelina (GOAT, Ghrelin O-acyltransferase). La actividad biológica completa requiere la modificación de n-
octanoilo. Además, la escisión de la proteasa genera un segundo péptido, la obestatina (aminoácidos 76–98 de la preprogrelina) de función biológica
menos segura.
Inicialmente identificada como un estimulador de la secreción de la hormona de crecimiento, la grelina señala a través de su receptor, el GHSR
previamente identificado, que es un GPCR que se encuentra en una variedad de tejidos, incluidos el hipotálamo, la hipófisis, el intestino y el islote. La
señalización de la grelina estimula la secreción de la hormona de crecimiento directamente a través de su receptor en los somatotropos hipofisarios, y
también a través de su estimulación de la secreción hipotalámica de GHRH. Además, la grelina induce el vaciamiento gástrico y la secreción ácida y
regula el apetito y el balance energético a través de las neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo (véase capítulo 20). La evidencia reciente en
roedores sugiere que la grelina desempeña un papel esencial en la conservación de la energía y el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre
durante la inanición. El papel de la señalización de la grelina en el páncreas y la contribución relativa de la grelina derivada de los islotes a las acciones
generales de la grelina siguen sin resolverse.
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus clínica es un síndrome de metabolismo desordenado con hiperglucemia inapropiada debido a una absoluta o relativa deficiencia
señalización de la grelina estimula la secreción de la hormona de crecimiento directamente a través de su receptor en los somatotropos hipofisarios, y
también a través de su estimulación de la secreción hipotalámica de GHRH. Además,UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
la grelina induce el vaciamiento gástrico y la secreción ácida y
regula el apetito y el balance energético a través de las neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo (véase capítulo 20). La evidencia reciente en
Access Provided by:
roedores sugiere que la grelina desempeña un papel esencial en la conservación de la energía y el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre
durante la inanición. El papel de la señalización de la grelina en el páncreas y la contribución relativa de la grelina derivada de los islotes a las acciones
generales de la grelina siguen sin resolverse.
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus clínica es un síndrome de metabolismo desordenado con hiperglucemia inapropiada debido a una absoluta o relativa deficiencia
de insulina. También puede haber un defecto en la acción de la insulina (resistencia a la insulina).
CLASIFICACIÓN
La diabetes se clasifica en cinco grupos principales basados en los mecanismos patológicos y etiológicos conocidos: diabetes tipo 1, tipo 2,
monogénica, secundaria y gestacional (tabla 17–5). La diabetes tipo 1 (anteriormente conocida como diabetes de inicio juvenil o diabetes mellitus
insulino-dependiente [IDDM, insulin dependent diabetes mellitus]) resulta de la destrucción de las células β de los islotes pancreáticos debido,
comúnmente, a un proceso autoinmune. Estos pacientes son propensos a desarrollar cetoacidosis y requieren reemplazo de insulina. La diabetes tipo
2 (anteriormente conocida como de inicio en la edad adulta o diabetes mellitus no insulinodependiente [NIDDM, non-insulin-dependent diabetes
mellitus]), la forma más frecuente de diabetes, es un trastorno heterogéneo normalmente asociado con la resistencia a la insulina combinada con un
deterioro en la secreción compensatoria de insulina.
TABLA 17–5
Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
I. Diabetes tipo 1a (destrucción de células β, que generalmente conduce a deficiencia absoluta de insulina)
A. Inmunomediada, tipo 1a
B. Idiopática, tipo 1b
II. Diabetes tipo 2a (puede variar desde predominante resistencia a la insulina con deficiencia relativa de insulina a una defecto secretor predominante
con resistencia mínima a la insulina)
III. Diabetes monogénica
A. Defectos genéticos autosómicos dominantes de las células β-pancreáticas
1. Diabetes del inicio de la madurez de los jóvenes (MODY)
2. Gen de insulina (INS)
3. Canal de potasio sensible a ATP (KCNJ11 y ABCC8)
B. Otros defectos genéticos de las células β-pancreáticas
1. Defectos genéticos autosómicos recesivos
2. ADN mitocondrial
3. Diabetes propensa a la cetosis (KPD)
C. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Mutaciones del receptor de insulina
2. Diabetes lipoatrófica
D. Diabetes neonatal (coincide con las categorías A, B, C, E y F)
1. Transitorio
2. Permanente
E. Síndromes autoinmunes monogénicos
1. IPEX: Inmunodesregulación poliendocrinopatía enteropatía ligada a X
2. Síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1
3. Otra poliendocrinopatía autoinmune autosómica recesiva (IL2RA, ITCH y LRBA)
4. Otra poliendocrinopatía autoinmune autosómica dominante (STAT1, STAT3 y SIRT1)
F. Otros síndromes genéticos a veces asociados con la diabetes
1. Defectos cromosómicos: síndromes de Down, Klinefelter y Turner
2. Síndromes neuromusculares: ataxia de Friedreich, corea de Huntington, distrofia miotónica, porfiria y otros
3. Síndromes de obesidad: Laurence-Moon-Biedl, Bardet- Biedl, síndrome de Prader-Willi y otros
4. Síndrome de Wolfram
IV. Diabetes secundaria
A. Enfermedad del páncreas exocrino
1. Pancreatitis
2. Trauma, pancreatectomía
4. Otra poliendocrinopatía autoinmune autosómica dominante (STAT1, STAT3 y SIRT1)
F. Otros síndromes genéticos a veces asociados con la diabetes UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
1. Defectos cromosómicos: síndromes de Down, Klinefelter y Turner Access Provided by:
2. Síndromes neuromusculares: ataxia de Friedreich, corea de Huntington, distrofia miotónica, porfiria y otros
3. Síndromes de obesidad: Laurence-Moon-Biedl, Bardet- Biedl, síndrome de Prader-Willi y otros
4. Síndrome de Wolfram
IV. Diabetes secundaria
A. Enfermedad del páncreas exocrino
1. Pancreatitis
2. Trauma, pancreatectomía
3. Neoplasia
4. Fibrosis quística
5. Hemocromatosis
6. Pancreatopatía fibrocalculosa
B. Endocrinopatías
1. Acromegalia
2. Síndrome de Cushing
3. Glucagonoma
4. Feocromocitoma
5. Hipertiroidismo
6. Somatostatinoma
7. Aldosteronoma
C. Inducidas por drogas o sustancias químicas
1. Toxicidad de células β: vacor, pentamidina, ciclosporina
2. Autoinmunidad de las células β: interferón-α, antiPD-1, antiPD-L1, antiCTLA-4
3. Disfunción de las células β: tiazida y diuréticos de asa, diazóxido, agonistas α, betabloqueadores, fenitoína, opiáceos
4. Resistencia a la insulina: glucocorticoides, progesterona, ácido nicotínico, hormona tiroidea, betabloqueadores, medicamento antipsicótico
atípico, antirretrovirales inhibidores de la proteasa
D. Infecciones
1. Rubeola congénita
2. Otros virus: citomegalovirus, coxsackievirus B, adenovirus, paperas
E. Formas infrecuentes de diabetes inmunomediada
1. Síndrome de la persona rígida
2. Anticuerpos antirreceptor de insulina
3. Síndrome de POEMS
V. Diabetes mellitus gestacional (GDM, Gestational Diabetes Mellitus)
aPacientes con cualquier forma de diabetes pueden necesitar tratamiento con insulina en algún momento de su enfermedad. El uso de insulina no clasifica, por sí
mismo, al paciente. Datos de American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care 2016 Jan;39:Suppl 1:S13–22.
DIABETES MELLITUS TIPO 1
La diabetes tipo 1 es inmunomediada en más de 95% de los casos (tipo 1a) e idiopática en menos de 5% (tipo 1b). La tasa de destrucción de las células
β-pancreáticas puede variar, pero en la mayoría de los casos el proceso se prolonga durante meses o años, desde que la evidencia para una respuesta
inmune puede ser detectada con antelación a la hiperglucemia en pacientes que, eventualmente, desarrollan diabetes tipo 1. Es un trastorno
catabólico en el que la insulina circulante está prácticamente ausente, el glucagón plasmático está elevado y las células β-pancreáticas no responden a
todos los estímulos insulinogénicos conocidos. En ausencia de insulina, los tres principales tejidos blanco de la insulina (hígado, músculo y grasa) no
sólo no toman apropiadamente los nutrientes absorbidos, sino que siguen entregando glucosa, aminoácidos y ácidos grasos al torrente sanguíneo
desde sus respectivos depósitos de almacenamiento. Además, las alteraciones en el metabolismo de las grasas conducen a la producción y
acumulación de cetonas. Esta persistencia inapropiada del estado de ayuno posprandialmente puede revertirse mediante la administración de
insulina.
La incidencia de diabetes tipo 1 varía ampliamente en diferentes poblaciones. Escandinavia y el norte de Europa tienen la más alta incidencia de
diabetes tipo 1: la incidencia anual por 100 000 jóvenes de 14 años de edad o menos llega a 40 en Finlandia, 31 en Suecia, 22 en Noruega, 27 en Escocia
y 20 en Inglaterra. La incidencia de diabetes tipo 1 generalmente disminuye en el resto de Europa a 11 en Grecia y 9 en Francia. Sorprendentemente,
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 25 / 143la
isla de Cerdeña tiene una incidencia tan alta como Finlandia, aunque en el resto de Italia, incluida la isla de Sicilia, la incidencia es de sólo 11 por 100
000 por año. Estados Unidos promedia 16 por 100 000. La incidencia más baja de diabetes tipo 1 en todo el mundo es de menos de uno por 100 000 por
año en China y partes de Sudamérica.
desde sus respectivos depósitos de almacenamiento. Además, las alteraciones en el metabolismo de las grasas conducen a la producción y
acumulación de cetonas. Esta persistencia inapropiada del estado de ayuno posprandialmente puede revertirse mediante la administración de
Access Provided by:
insulina.
La incidencia de diabetes tipo 1 varía ampliamente en diferentes poblaciones. Escandinavia y el norte de Europa tienen la más alta incidencia de
diabetes tipo 1: la incidencia anual por 100 000 jóvenes de 14 años de edad o menos llega a 40 en Finlandia, 31 en Suecia, 22 en Noruega, 27 en Escocia
y 20 en Inglaterra. La incidencia de diabetes tipo 1 generalmente disminuye en el resto de Europa a 11 en Grecia y 9 en Francia. Sorprendentemente, la
isla de Cerdeña tiene una incidencia tan alta como Finlandia, aunque en el resto de Italia, incluida la isla de Sicilia, la incidencia es de sólo 11 por 100
000 por año. Estados Unidos promedia 16 por 100 000. La incidencia más baja de diabetes tipo 1 en todo el mundo es de menos de uno por 100 000 por
año en China y partes de Sudamérica.
La incidencia mundial de diabetes tipo 1 continúa aumentando continuamente. En Finlandia, la incidencia se ha más que triplicado desde 1953,
cuando era 12/100 000/año, con un aumento promedio de 2.4% anual. El grupo de estudio EURODIAB informó recientemente entre 0.6 y 9.3% de
aumento anual en la incidencia de diabetes tipo 1 en niños menores de 15 años en varios países europeos. Los aumentos más rápidos se han
producido en países de baja prevalencia y en pacientes más jóvenes. Los cambios en muchos factores ambientales probablemente expliquen esta
mayor incidencia.
Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA).
La diabetes tipo 1 puede presentarse a cualquier edad, aunque se producen picos de incidencia antes de la edad escolar y alrededor de la pubertad.
Los adultos mayores a menudo se presentan con un inicio más indolente, que a veces conduce a un diagnóstico erróneo y ha llevado al uso del
término diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) para distinguir estos pacientes. Estos pacientes inicialmente no reconocidos pueden
retener de manera suficiente la función de la célula β desde el principio para evitar la cetosis, pero desarrollan una dependencia creciente de terapia
con insulina a lo largo del tiempo, a medida que disminuye su masa de células β. Estudios de anticuerpos de las células de los islotes entre los
europeos del norte indican que hasta 15% de los pacientes diagnosticados previamente con diabetes tipo 2 pueden en realidad tener LADA.
Autoinmunidad y diabetes tipo 1
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico tiene circulación de anticuerpos contra proteínas de las células β:
anticuerpos de las células de los islotes (ICA), autoanticuerpos de insulina (IAA) y anticuerpos contra el ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD),
tirosina fosfatasa IA2 (ICA512) y transportador 8 de zinc (ZnT8) (tabla 17–6). Estos anticuerpos autorreactivos pueden, a menudo, ser detectados
mucho antes del inicio de una hiperglucemia franca, incluso décadas antes, proporcionando evidencia de que el proceso autoinmune puede ser
prolongado. Después del diagnóstico, los niveles de autoanticuerpos a menudo disminuyen con el aumento de la duración de la enfermedad. Además,
una vez que los pacientes son tratados con insulina, se desarrollan bajos niveles de IAA, incluso en pacientes que no tienen una etiología autoinmune
para su diabetes.
TABLA 17–6
Sensibilidad y especificidad diagnósticas de los marcadores autoinmunes en pacientes recién diagnosticados con diabetes mellitus tipo 1
Sensibilidad (%) Especificidad (%)
Ácido glutámico descarboxilasa (GAD65) 70–90 99
Insulina (IAA) 40–70 99
Tirosina fosfatasa IA2 (ICA512) 50–70 99
Transportador 8 de zinc (ZnT8) 50–70 99
Aunque son útiles para diagnosticar y predecir la diabetes tipo 1, los anticuerpos contra las proteínas de las células β no causan directamente la
destrucción de células β en la diabetes tipo 1. En cambio, es el sistema inmune celular, los linfocitos T que se infiltran en los islotes (un proceso
llamado insulitis) y destruyen las células β. En el momento del diagnóstico, los islotes de los pacientes con diabetes tipo 1 están ampliamente
infiltrados con linfocitos T.
Normalmente, el timo elimina las células T autorreactivas durante el desarrollo, para que el sistema inmune se vuelva tolerante a sus propios
antígenos. Además, ciertas células T especializadas, las células T reguladoras, previenen aún más los ataques contra los tejidos sanos, al restringir la
actividad de cualquier célula T autorreactiva que escape del timo. La diabetes tipo 1 es el resultado de una falla en estos procesos de autotolerancia
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 26 / 143en
el sistema inmune.
Diabetes tipo 1b.

destrucción de células β en la diabetes tipo 1. En cambio, es el sistema inmune celular, los linfocitos T que se infiltran en los islotes (un proceso
llamado insulitis) y destruyen las células β. En el momento del diagnóstico, los islotes de los pacientes con diabetes tipo 1 están ampliamente
Access Provided by:
infiltrados con linfocitos T.
Normalmente, el timo elimina las células T autorreactivas durante el desarrollo, para que el sistema inmune se vuelva tolerante a sus propios
antígenos. Además, ciertas células T especializadas, las células T reguladoras, previenen aún más los ataques contra los tejidos sanos, al restringir la
actividad de cualquier célula T autorreactiva que escape del timo. La diabetes tipo 1 es el resultado de una falla en estos procesos de autotolerancia en
el sistema inmune.
Diabetes tipo 1b.
Aproximadamente 5% de los pacientes con el cuadro clínico de la diabetes tipo 1 carece de evidencia sérica de autoinmunidad. Algunos de estos
individuos tienen haplotipos HLA de alto riesgo (discutidos más adelante) y pueden tener destrucción de células β mediada por células T en ausencia
de niveles medibles de los autoanticuerpos conocidos. Otros en este grupo tienen haplotipos HLA de bajo riesgo y parecen tener una causa no
autoinmune para la pérdida de la función de las células β. Dicha diabetes no autoinmune tipo 1 ha sido remitida como diabetes tipo 1b, pero se ha
usado una variedad de términos. Ésta probablemente representa un grupo heterogéneo de trastornos que conducen a una profunda disfunción o
pérdida de células β, deficiencia absoluta de insulina y un síndrome clínicamente similar a la diabetes autoimmune tipo 1a. Bajo el sistema de
clasificación aceptado, a medida que se definen los trastornos específicos dentro de este subgrupo y se identifican las causas genéticas o ambientales,
estos trastornos se reclasifican dentro de las formas monogénicas o secundarias de la diabetes.
Se incluyen dentro de este grupo los pacientes que presentan un curso de cetoacidosis diabética recurrente con normoglucemia interventora que
finalmente progresa a diabetes con deficiencia de insulina permanente. Este trastorno, diabetes propensa a la cetosis (KPD, discutida más adelante),
también se conoce como diabetes tipo 1b y puede ser el resultado de factores ambientales adversos desconocidos combinados con defectos
genéticos en la célula β.
Diabetes autoinmune y síndrome de la persona rígida.
Los anticuerpos GAD, los primeros identificados en la diabetes tipo 1, se mantienen entre los clínicamente más útiles. Las células β-pancreáticas
humanas producen GAD65, que funciona como una enzima que cataliza la síntesis de GABA a partir del glutamato. El GAD65 y la isoforma
estrechamente relacionada GAD67 también se encuentran en las neuronas inhibitorias del sistema nervioso central que secretan GABA. Algunos
pacientes con anticuerpos GAD desarrollan una condición neurológica rara, el síndrome de la persona rígida, causado por el agotamiento de
GABA en el sistema nervioso central y caracterizado por rigidez progresiva y espasmos musculares fluctuantes. Aproximadamente la mitad de los
pacientes con síndrome de la persona rígida desarrollan diabetes tipo 1.
La gran mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 no desarrollan síntomas del síndrome de la persona rígida, a pesar de la presencia de anticuerpos
GAD. Los raros pacientes que desarrollan el síndrome generalmente tienen títulos mucho más altos de anticuerpos GAD que los típicos pacientes que
padecen sólo diabetes tipo 1.
Genética de la diabetes tipo 1
Los familiares de pacientes con diabetes tipo 1 tienen un riesgo aumentado de por vida de desarrollar diabetes tipo 1. La descendencia de una madre
con diabetes tipo 1 tiene un riesgo de 3%, mientras que el riesgo es de 6% para hijos de padres afectados. El riesgo en hermanos de individuos
afectados está relacionado con el número de haplotipos de antígeno leucocitario humano (HLA) (se discute más adelante) que comparten los
hermanos. Si se comparte un haplotipo, el riesgo es de 6%, y si hay dos haplotipos compartidos, el riesgo aumenta de 12 a 25%. Para gemelos
monocigóticos, la tasa de concordancia alcanza de 25 a 50%. Aunque estos datos demuestran una fuerte contribución genética al riesgo de diabetes
tipo 1, la genética desempeña un papel aún mayor en la diabetes tipo 2. El medio ambiente también contribuye sustancialmente al riesgo de diabetes
tipo 1.
Los genes en el locus de histocompatibilidad principal (MHC) en el brazo corto del cromosoma 6 explican, al menos, la mitad de la agregación familiar
de diabetes tipo 1. Dentro del locus del MHC hay un número de genes estrechamente empaquetados que participa en la función y regulación de la
respuesta inmune. Aunque una cantidad de genes dentro del locus del MHC se ha relacionado con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, los más
importantes son los genes que codifican las moléculas HLA de clase II DQ y DR. Las células presentadoras de antígeno profesionales —células
dendríticas, macrófagos y linfocitos B— utilizan las moléculas de clase II en su superficie celular para presentar el antígeno péptido a los linfocitos T a
través del receptor de células T. Las células T activadas por las células presentadoras de antígeno llevan a cabo la destrucción de las células β que
conduce a la diabetes tipo 1. Aunque los mecanismos exactos siguen siendo inciertos, las variaciones en la secuencia de aminoácidos de las moléculas
individuales HLA clase II pueden afectar su capacidad para presentar autopéptidos específicos a las células T, ya sea en el proceso de tolerización
central o periférica, o más tarde durante el desarrollo de la respuesta autoinmune, contribuyendo así al riesgo de desarrollo de diabetes tipo 1.
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 27 / tipo
Los haplotipos DR DR3 y DR4 son los factores de riesgo de susceptibilidad mayor para la diabetes tipo 1. Hasta un 95% de los pacientes diabéticos 143
1 tiene un haplotipo DR3 o DR4, o ambos, comparado con un 45 a 50% de los controles no diabéticos caucásicos. Los individuos que expresan tanto un
alelo DR3 como uno DR4 corren un mayor riesgo para la diabetes tipo 1 en Estados Unidos.
importantes son los genes que codifican las moléculas HLA de clase II DQ y DR. Las células presentadoras de antígeno profesionales —células
dendríticas, macrófagos y linfocitos B— utilizan las moléculas de clase II en su superficie celular para presentar el antígeno péptido a los linfocitos T a
través del receptor de células T. Las células T activadas por las células presentadoras de antígeno llevan a cabo la destrucción de las células β que
Access Provided by:
conduce a la diabetes tipo 1. Aunque los mecanismos exactos siguen siendo inciertos, las variaciones en la secuencia de aminoácidos de las moléculas
individuales HLA clase II pueden afectar su capacidad para presentar autopéptidos específicos a las células T, ya sea en el proceso de tolerización
central o periférica, o más tarde durante el desarrollo de la respuesta autoinmune, contribuyendo así al riesgo de desarrollo de diabetes tipo 1.
Los haplotipos DR DR3 y DR4 son los factores de riesgo de susceptibilidad mayor para la diabetes tipo 1. Hasta un 95% de los pacientes diabéticos tipo
1 tiene un haplotipo DR3 o DR4, o ambos, comparado con un 45 a 50% de los controles no diabéticos caucásicos. Los individuos que expresan tanto un
alelo DR3 como uno DR4 corren un mayor riesgo para la diabetes tipo 1 en Estados Unidos.
Los genes DR de alto riesgo generalmente están en desequilibrio de ligamiento con genes DQ, que a su vez confieren un alto riesgo, particularmente
DQA1*0501, DQB1*0201 (junto con DR3) y DQA1*0301, DQB1*0302 (junto con DR4). Los alelos DQ están asociados no sólo con riesgo de diabetes tipo
1, sino también con protección dominante, a menudo en vinculación con HLA-DR2. El más protector de éstos —y un alelo bastante común— es
DQA1*0102, DQB1*0602. Ocurre en más de 20% de las personas en Estados Unidos, pero en menos de 1% de los niños que desarrolla diabetes tipo 1.
Un enlace genético independiente del cromosoma 11 también ha sido identificado en la diabetes tipo 1. Estudios de un locus de DNA polimórfico
flanqueando la región 5′ del gen de insulina en el cromosoma 11 revelaron un vínculo pequeño, pero estadísticamente significativo, entre la diabetes
tipo 1 y este locus genético en una población caucásica con diabetes tipo 1. Este locus polimórfico, que consiste en un número variable de repeticiones
en tándem (VNTR) con dos tamaños comunes en caucásicos, pequeño (26–63 repeticiones) o grande (140–243 repeticiones), no codifica una proteína.
Una propuesta intrigante para explicar cómo el VNTR podría influir en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 está basada en los hallazgos de que la
transcripción del gen de la insulina se facilita en la glándula timo fetal por la presencia del alelo grande del locus VNTR que flanquea el gen de la
insulina. El alelo grande VNTR podría producir un efecto protector dominante mediante la promoción de selección negativa (deleción) por el timo de
linfocitos T específicos de insulina que desempeñan un papel crítico en la destrucción inmune de las células β del páncreas.
La asociación genética establecida con la región MHC del cromosoma 6 contribuye mucho más (aproximadamente 50%) a la susceptibilidad genética a
la diabetes tipo 1, que este locus que flanquea el gen de la insulina en el cromosoma 11, el cual contribuye con alrededor de 10%. Tanto los estudios
de genes candidatos como los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado una serie de loci de riesgos adicionales que
hacen contribuciones más pequeñas al riesgo genético de la diabetes tipo 1. Muchos de los genes vinculados a estos loci adicionales también
desempeñan papeles importantes en la función y regulación de la respuesta inmune.
Las mutaciones en dos genes implicados en la tolerancia a las células T causan síndromes raros de diabetes autoinmune monogénica junto con otras
enfermedades autoinmunes. En la enfermedad autosómica recesiva síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS1 [autoimmune polyglandular
syndrome type 1], véase capítulo 2), las mutaciones homocigotas en el gen que codifica el regulador autoinmune (AIRE) impiden la expresión de ciertas
autoproteínas en el timo, permitiendo así que las células T autorreactivas maduras se vayan del timo. Además de otras enfermedades autoinmunes y
candidiasis mucocutánea, aproximadamente 20% de los pacientes con APS1 desarrollan diabetes tipo 1. El segundo gen, FOXP3, que se encuentra en
el cromosoma X, codifica un factor de transcripción requerido para la formación de células T reguladoras. Las mutaciones en FOXP3 causan el
síndrome de inmunodesregulación poliendocrinopatía enteropatía ligada a X (IPEX). La IPEX se presenta en pacientes varones con diabetes tipo 1 de
inicio muy temprano, a menudo neonatal, combinada con otras endocrinopatías autoinmunes, trastornos autoinmunes de la piel, diarrea secundaria
a enteropatía autoinmune e infecciones severas frecuentes.
Factores ambientales en la diabetes tipo 1
Mientras que la herencia genética puede tener un papel importante en la causa de la diabetes tipo 1, los estudios de gemelos monocigóticos
demuestran que otras causas estocásticas o ambientales son, al menos, igual de importantes. La mayoría de las personas con diabetes tipo 1 no tiene
otros miembros de la familia con la enfermedad. Los factores ambientales asociados con el aumento del riesgo de diabetes tipo 1 incluyen virus
(paperas, rubeola congénita, virus coxsackie B4), agentes químicos tóxicos como el vacor (un veneno de rata de nitrofenilurea) y otras citotoxinas
destructivas como el cianuro de hidrógeno de la tapioca dañada o la raíz de la yuca. Cómo estos factores ambientales adversos conducen a la diabetes
tipo 1 se desconoce; en algunos casos pueden dañar directamente las células β, o pueden actuar como iniciadores o aceleradores del ataque
autoinmune en las células β. En algunos casos también, el mimetismo molecular, en el que el sistema inmune se dirige por error a las proteínas de las
células β que comparten homologías con ciertos péptidos virales u otros péptidos extraños, puede desempeñar un papel.
Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la lactancia durante los primeros seis meses de vida y la protección contra la
diabetes tipo 1. Si bien se ha sugerido que las proteínas en la leche de vaca pueden ser las culpables, la evidencia más sólida respalda la idea de que la
leche materna humana puede reducir el riesgo de enfermedades autoinmunes.
La acumulación de evidencia muestra que en el proceso de modernización y mejoría de la salud pública, el riesgo de diabetes tipo 1 ha aumentado,
posiblemente debido a la eliminación de algunos factores de protección. La diabetes tipo 1 es casi desconocida en muchos países del tercer mundo y
tiene su mayor incidencia en los países con los mejores sistemas de salud pública, como los países escandinavos. Además, la incidencia de
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German la 28 / 143
Page
enfermedad ha aumentado constantemente desde el siglo pasado en los países occidentales y occidentalizantes y es especialmente alta entre los más
ricos. Esto ha llevado a la sugerencia de que un ambiente sucio, con más infecciones (especialmente más enfermedades parasitarias) y más exposición
a antígenos, puede reducir el riesgo de la enfermedad tipo 1.
Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la lactancia durante los primeros seis meses de vida y la protección contra la
diabetes tipo 1. Si bien se ha sugerido que las proteínas en la leche de vaca pueden ser las culpables, la evidencia más sólida respalda la idea de que la
Access Provided by:
leche materna humana puede reducir el riesgo de enfermedades autoinmunes.
La acumulación de evidencia muestra que en el proceso de modernización y mejoría de la salud pública, el riesgo de diabetes tipo 1 ha aumentado,
posiblemente debido a la eliminación de algunos factores de protección. La diabetes tipo 1 es casi desconocida en muchos países del tercer mundo y
tiene su mayor incidencia en los países con los mejores sistemas de salud pública, como los países escandinavos. Además, la incidencia de la
enfermedad ha aumentado constantemente desde el siglo pasado en los países occidentales y occidentalizantes y es especialmente alta entre los más
ricos. Esto ha llevado a la sugerencia de que un ambiente sucio, con más infecciones (especialmente más enfermedades parasitarias) y más exposición
a antígenos, puede reducir el riesgo de la enfermedad tipo 1.
DIABETES TIPO 2
La diabetes mellitus tipo 2 —anteriormente llamada diabetes no insulinodependiente o diabetes mellitus de inicio en la edad adulta— resulta de la
deficiencia relativa de insulina, en contraste con la deficiencia absoluta de insulina de los pacientes con diabetes tipo 1. La diabetes tipo 2 es un
desorden heterogéneo y probablemente representa una gran cantidad de diferentes factores adversos genéticos y ambientales primarios que
conducen a una deficiencia relativa de insulina, un desajuste entre la producción y los requerimientos de insulina. Desde el punto de vista clínico, los
pacientes con diabetes tipo 2 pueden variar desde aquellos con resistencia severa a la insulina y mínimos defectos secretorios de insulina a aquellos
con un defecto primario en la secreción de insulina.
La diabetes tipo 2 representa de 80 a 90% de los casos de diabetes en Estados Unidos. Estos pacientes comúnmente se presentan como adultos con
cierto grado de obesidad, aunque el aumento de las tasas de obesidad está conduciendo a un inicio más temprano de la enfermedad en adolescentes
y en la infancia. Al inicio, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 no requiere insulina para sobrevivir, pero con el tiempo su capacidad
secretora de insulina tiende a deteriorarse, y muchos, eventualmente, necesitan tratamiento con insulina para lograr un control óptimo de la glucosa.
La cetosis rara vez ocurre espontáneamente y, si está presente, es consecuencia de un estrés severo causado por trauma o infección.
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del peso, tiene cierto grado de insensibilidad tisular a la insulina atribuible a
varios factores interrelacionados (tabla 17–7). Éstos incluyen factores genéticos putativos (la mayoría aún no definidos), que se agravan en el tiempo
por potenciadores adicionales de la resistencia a la insulina, como el envejecimiento, un estilo de vida sedentario y la obesidad visceral abdominal. Sin
embargo, no todos los pacientes con obesidad y resistencia a la insulina desarrollan hiperglucemia. Un defecto subyacente en la capacidad de las
células β para compensar el aumento de la demanda determina cuáles pacientes desarrollarán diabetes en el contexto de la resistencia a la insulina.
Además, tanto la resistencia tisular a la insulina como la respuesta de las células β dañadas a la glucosa parecen agravarse aún más por la
hiperglucemia sostenida, que puede impedir la señalización de la insulina y la función de la célula β. El tratamiento que reduce los niveles de glucosa
en sangre hacia lo normal disminuye este defecto adquirido en la resistencia a la insulina y también puede mejorar la liberación de insulina inducida
por glucosa hasta cierto punto, aunque la disminución a largo plazo de la función de las células β continúa.
TABLA 17–7
Factores que reducen la sensibilidad a la insulina
Prerreceptor Autoanticuerpos de la insulina

Reducción del tránsito transendotelial
Defecto primario en la señalización de insulina Mutaciones del receptor de insulina

Leprechaunismo (completo)
Síndrome de Rabson-Mendenhall (parcial)
Tipo A (leve)
Defectos en otros genes implicados en la señalización de la insulina
Autoanticuerpos del receptor de insulina (tipo B)
Síndrome de ataxia telangiectasia
Secundaria a otros desórdenes endocrinos Síndrome de Cushing

Acromegalia
Feocromocitoma
Glucagonoma
Hipertiroidismo
Insulinoma
Secundaria a otros trastornos Obesidad visceral
Page 29 / 143
Estrés (infección, cirugía, etc.)
Uremia
Además, tanto la resistencia tisular a la insulina como la respuesta de las células β dañadas a la glucosa parecen agravarse aún más por la
hiperglucemia sostenida, que puede impedir la señalización de la insulina y la función de la célula β. El tratamiento que reduce los niveles de glucosa
Access Provided by:
en sangre hacia lo normal disminuye este defecto adquirido en la resistencia a la insulina y también puede mejorar la liberación de insulina inducida
por glucosa hasta cierto punto, aunque la disminución a largo plazo de la función de las células β continúa.
TABLA 17–7
Factores que reducen la sensibilidad a la insulina
Prerreceptor Autoanticuerpos de la insulina

Reducción del tránsito transendotelial
Defecto primario en la señalización de insulina Mutaciones del receptor de insulina

Leprechaunismo (completo)
Síndrome de Rabson-Mendenhall (parcial)
Tipo A (leve)
Defectos en otros genes implicados en la señalización de la insulina
Autoanticuerpos del receptor de insulina (tipo B)
Síndrome de ataxia telangiectasia
Secundaria a otros desórdenes endocrinos Síndrome de Cushing

Acromegalia
Feocromocitoma
Glucagonoma
Hipertiroidismo
Insulinoma
Secundaria a otros trastornos Obesidad visceral

Estrés (infección, cirugía, etc.)
Uremia
Hiperglucemia (resistencia leve vista en la diabetes tipo 1)
Enfermedad hepática
Desórdenes citogenéticos (Down, Turner, Klinefelter)
Desórdenes neuromusculares (distrofia muscular, ataxias, inactividad muscular)
Lipodistrofia/lipoatrofia congénitas
Lipodistrofia adquirida
Secundaria a estados fisiológicos normales Pubertad

Embarazo
Inanición
Secundaria a medicamentos Glucocorticoides

Medicamentos antipsicóticos atípicos
Antirretrovirales inhibidores de la proteasa
Ácido nicotínico
Diuréticos tiazídicos
Anticonceptivos orales
Progesterona
Betabloqueadores
La diabetes tipo 2 con frecuencia no se diagnostica durante muchos años, porque la hiperglucemia puede desarrollarse muy gradualmente y sin
síntomas iniciales. A pesar de esta presentación leve, los pacientes desarrollan complicaciones microvasculares y especialmente macrovasculares.
Además, como se señaló anteriormente, los pacientes con diabetes tipo 2 sufren una disminución progresiva de la capacidad de las células β, lo que
conduce a un empeoramiento de la hiperglucemia con el tiempo.
A. Obesidad en la diabetes tipo 2.

La mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tiene exceso de adiposidad, aunque la prevalencia de la obesidad en asociación con la diabetes tipo 2
varía entre diferentes grupos raciales. De sesenta a ochenta por ciento de los norteamericanos, europeos o africanos con diabetes tipo 2 y cerca de
100% de los individuos con la enfermedad tipo 2 entre los indios Pima o los isleños del Pacífico de Nauru o Samoa tienen obesidad, según se define
La diabetes tipo 2 con frecuencia no se diagnostica durante muchos años, porqueUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
la hiperglucemia puede desarrollarse muy gradualmente y sin
síntomas iniciales. A pesar de esta presentación leve, los pacientes desarrollan complicaciones
Access Provided by:
microvasculares y especialmente macrovasculares.
Además, como se señaló anteriormente, los pacientes con diabetes tipo 2 sufren una disminución progresiva de la capacidad de las células β, lo que
conduce a un empeoramiento de la hiperglucemia con el tiempo.
A. Obesidad en la diabetes tipo 2.
La mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tiene exceso de adiposidad, aunque la prevalencia de la obesidad en asociación con la diabetes tipo 2
varía entre diferentes grupos raciales. De sesenta a ochenta por ciento de los norteamericanos, europeos o africanos con diabetes tipo 2 y cerca de
100% de los individuos con la enfermedad tipo 2 entre los indios Pima o los isleños del Pacífico de Nauru o Samoa tienen obesidad, según se define
por el índice de masa corporal (BMI, véase capítulo 20), mientras que sólo 30% de los chinos y japoneses con diabetes tipo 2 es obeso. Sin embargo,
muchos de aquellos individuos con diabetes tipo 2, que no cumplen con los criterios de BMI para la obesidad, tienen una distribución
predominantemente abdominal de la grasa, produciendo una relación cintura/cadera anormalmente alta. El aumento en la adiposidad visceral se
correlaciona con una mayor resistencia a la insulina.
B. Resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2.
La resistencia a la insulina se puede definir ampliamente como una disminución en la respuesta tisular a la insulina. Clínicamente puede evaluarse, de
manera directa, midiendo la capacidad de una dosis fija de insulina para promover la eliminación total de glucosa en el cuerpo. Puede evaluarse
indirectamente midiendo los niveles de insulina en ayunas. Un aumento en los niveles de insulina con glucosa plasmática normal indica resistencia a
la insulina.
A medida que aumenta la adiposidad, especialmente la acumulación de grasa visceral abdominal, la sensibilidad a la insulina corporal total disminuye.
Dado que el tejido adiposo sólo elimina una pequeña fracción de glucosa plasmática, es evidente que el aumento de las reservas de grasa adiposa
afecta la sensibilidad total del cuerpo a la insulina a través de efectos en otros tejidos, especialmente músculo e hígado, causando en ellos un
decrecimiento de la eliminación de glucosa estimulada por la insulina. El medio exacto por el cual el almacenamiento de grasa en los adipocitos afecta
la sensibilidad a la insulina de otras células sigue siendo incierto, pero la evidencia experimental sugiere varios mecanismos posibles.
Las anomalías de los receptores de insulina —en concentración, afinidad o ambas— afectan la acción de la insulina. Los tejidos blanco regulan
negativamente el número de receptores de insulina en la superficie celular, en respuesta a los niveles de insulina circulante crónicamente elevados,
probablemente por aumento de la degradación intracelular. Cuando los niveles de insulina son bajos, por otro lado, la unión al receptor está regulada
positivamente. Las condiciones asociadas con altos niveles de insulina y disminución de la unión de insulina al receptor incluyen obesidad, alto
consumo de carbohidratos y sobreinsulinización exógena crónica. Las condiciones asociadas con los bajos niveles de insulina y el aumento de la
unión a la insulina incluyen ejercicio y el ayuno. Sin embargo, el receptor de insulina en sí mismo probablemente no es el principal determinante de la
sensibilidad a la insulina en la mayoría de las circunstancias. La resistencia a la insulina clínicamente relevante resulta, por lo común, de defectos en
las vías de señalización intracelular posreceptor.
Adipocinas.
El tejido adiposo puede afectar la sensibilidad a la insulina de otros tejidos a través de la secreción de moléculas de señalización, adipocinas, que
inhiben (TNF-α, IL-6, leptina, resistina y otros) o mejoran la señalización de insulina (adiponectina) localmente o en los tejidos blanco distales (véase
capítulo 20). Los niveles de almacenamiento de grasa en los adipocitos, junto con la señalización de insulina en sí misma, regulan la producción y
secreción de muchas de las adipocinas. Algunos de estos mediadores de resistencia a la insulina pueden reducir la señalización de la insulina al
bloquear el acceso de la insulina a los tejidos blanco a través de un tránsito transendotelial reducido. Sin embargo, la mayoría de la evidencia sugiere
que las adipocinas secretadas influyen en la señalización de insulina en tejidos distantes a través de efectos en vías de señalización intracelular
posreceptor. Los efectores intracelulares potenciales incluyen proteína tirosina fosfatasa, que defosforila los componentes del receptor y de la vía,
inhibidores como las proteínas SOCS, que bloquean las interacciones receptor-IRS, y serina/treonina quinasa, que inhibe el receptor y los sustratos a
través de la fosforilación de serina.
Ácidos grasos libres y almacenamiento de lípidos ectópico.
La liberación de ácidos grasos por los adipocitos congestionados (especialmente los adipocitos viscerales, a partir de los cuales los ácidos grasos se
movilizan más fácilmente) puede también desempeñar un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina. La oxidación de los ácidos grasos por el
músculo y otros tejidos podría inhibir la glucólisis y reducir la eliminación de glucosa estimulada por insulina (la hipótesis de Randle, nombrada así
por su proponente original). El aumento de almacenamiento de grasa en los adipocitos y la liberación de ácidos grasos también pueden,
eventualmente, causar un cambio en el almacenamiento de lípidos, incrementando la absorción y el almacenamiento de lípidos en tejidos no
adiposos como el músculo, el hígado y las células β. El almacenamiento ectópico de lípidos en estos tejidos puede conducir a una disminución en su
sensibilidad a la insulina. Además, los ácidos grasos libres pueden funcionar directamente en un papel de señalización tanto localmentePage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German dentro
31 del
/ 143
tejido adiposo como sistémicamente.
Inflamación.
La liberación de ácidos grasos por los adipocitos congestionados (especialmente los adipocitos viscerales, a partir de los cuales los ácidos grasos se
movilizan más fácilmente) puede también desempeñar un papel en el desarrollo UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
de la resistencia a la insulina. La oxidación de los ácidos grasos por el
músculo y otros tejidos podría inhibir la glucólisis y reducir la eliminación de glucosa estimulada por insulina (la hipótesis de Randle, nombrada así
Access Provided by:
por su proponente original). El aumento de almacenamiento de grasa en los adipocitos y la liberación de ácidos grasos también pueden,
eventualmente, causar un cambio en el almacenamiento de lípidos, incrementando la absorción y el almacenamiento de lípidos en tejidos no
adiposos como el músculo, el hígado y las células β. El almacenamiento ectópico de lípidos en estos tejidos puede conducir a una disminución en su
sensibilidad a la insulina. Además, los ácidos grasos libres pueden funcionar directamente en un papel de señalización tanto localmente dentro del
tejido adiposo como sistémicamente.
Inflamación.
Además de los adipocitos, el tejido adiposo contiene una variedad de otros tipos de células, que incluye células inflamatorias/inmunes, como
macrófagos y linfocitos. La evidencia reciente implica a estas células en la resistencia a la insulina inducida por la obesidad. A medida que aumentan
las reservas de lípidos de los adipocitos, la mayor liberación de ácidos grasos libres y adipocinas proinflamatorias recluta macrófagos en el tejido
adiposo y los activa. Los macrófagos activados luego liberan una variedad de moléculas (TNF-α, IL-6, óxido nítrico y otras) que disminuye la
sensibilidad a la insulina de los adipocitos y aumenta aún más su liberación de ácidos grasos y péptidos proinflamatorios, lo que genera un ciclo de
retroalimentación positiva que mantiene un estado crónico de inflamación local y resistencia a la insulina. La liberación de estas adipocinas y citocinas
proinflamatorias, junto con la mayor liberación de ácidos grasos libres y el desarrollo de la acumulación de lípidos ectópicos, promueve el desarrollo
de la inflamación y resistencia a la insulina en otros tejidos blanco de la insulina, como músculo e hígado. Mecanismos similares también podrían
provocar inflamación en los islotes y contribuir a la falla de las células β.
La actividad de PPARγ en el tejido adiposo generalmente tiene efectos beneficiosos sobre la señalización sistémica de la insulina a través de varios
mecanismos: 1) promoción del almacenamiento de lípidos adiposos, que disminuye el almacenamiento de lípidos ectópicos en tejidos no adiposos; 2)
inhibición de la producción de adipocinas y citocinas proinflamatorias, que promueven la resistencia a la insulina, por adipocitos; 3) promoción de la
activación alternativa de los macrófagos al estado antiinflamatorio M2, en lugar del estado M1 proinflamatorio, y 4) inhibición de la liberación de
citocinas proinflamatorias y prorresistentes por los macrófagos. Aunque se expresa a niveles mucho más bajos en tejido muscular que en el tejido
adiposo, PPARγ en los miocitos también podría tener un papel directo en el control de la sensibilidad a la insulina muscular; sin embargo, estos
hallazgos siguen siendo controvertidos.
Heterogeneidad tisular en la resistencia a la insulina.
Finalmente, se debe tener en cuenta que no todos los tejidos desarrollan necesariamente resistencia a la insulina en paralelo, y en muchos casos la
resistencia a la insulina puede estar limitada a tejidos específicos. La combinación de contribuyentes locales y sistémicos a la resistencia a la insulina
inducida por la obesidad puede explicar los distintos niveles de resistencia a la insulina en diferentes tejidos de un mismo paciente. Incluso en la
misma célula, la resistencia a la insulina puede afectar diferentes brazos de la vía de señalización de la insulina de manera discordante. Como los
niveles de insulina aumentan en respuesta a la resistencia a la insulina, la heterogeneidad en la sensibilidad a la insulina podría explicar síndromes
únicos asociados con resistencia a la insulina, como la esteatosis hepática y el síndrome de ovario poliquístico.
Otras causas de resistencia a la insulina.
La obesidad visceral no es la única causa de resistencia a la insulina, aunque es, con mucho, la causa más común en la mayoría de las poblaciones.
Otras causas de resistencia a la insulina incluyen una variedad de defectos genéticos y adquiridos que impactan en los receptores de insulina o las vías
de señalización posreceptor (véase tabla 17–7).
Consecuencias clínicas de la resistencia a la insulina.
Además del impacto en el metabolismo de la glucosa, la resistencia severa a la insulina y la elevación resultante en los niveles circulantes de insulina
pueden causar otras consecuencias clínicas que incluyen acantosis nigricans, pseudoacromegalia e hiperandrogenismo. La acantosis nigricans parece
ser una consecuencia de los niveles muy altos de insulina circulante que se cruzan para unirse a los receptores de IGF en las células cutáneas que
contienen melanina y epidérmicas. Esto conduce a hiperplasia local de la piel con papilomatosis, hiperqueratosis e hiperpigmentación. Los parches
aterciopelados oscuros de la piel aparecen normalmente en la parte posterior del cuello, axilas y fosas antecubitales. En casos extremos y
prolongados de resistencia a la insulina, el aumento secundario en la señalización a través del receptor IGF-1, o posiblemente la señalización residual
a través del brazo mitógeno de la vía de señalización de la insulina, puede causar pseudoacromegalia, un síndrome con todos los cambios óseos y de
los tejidos blandos de la acromegalia (véase capítulo 4), pero no elevación en la hormona de crecimiento o IGF-1. Una acción similar de los niveles de
insulina extremadamente altos en las células hiliares ováricas ha sido implicada en mujeres con resistencia a la insulina que desarrollan
hiperandrogenismo e hirsutismo asociados con irregularidades menstruales, ovarios quísticos agrandados e infertilidad (síndrome de ovario
poliquístico).
C. Defectos en la célula beta en la diabetes tipo 2.
Aunque la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tiene resistencia a la insulina, la mayoría de las personas con resistencia a la insulina no tiene
prolongados de resistencia a la insulina, el aumento secundario en la señalización a través del receptor IGF-1, o posiblemente la señalización residual
a través del brazo mitógeno de la vía de señalización de la insulina, puede causarUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
pseudoacromegalia, un síndrome con todos los cambios óseos y de
los tejidos blandos de la acromegalia (véase capítulo 4), pero no elevación en la hormona de crecimiento o IGF-1. Una acción similar de los niveles de
Access Provided by:
insulina extremadamente altos en las células hiliares ováricas ha sido implicada en mujeres con resistencia a la insulina que desarrollan
hiperandrogenismo e hirsutismo asociados con irregularidades menstruales, ovarios quísticos agrandados e infertilidad (síndrome de ovario
poliquístico).
C. Defectos en la célula beta en la diabetes tipo 2.
Aunque la mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tiene resistencia a la insulina, la mayoría de las personas con resistencia a la insulina no tiene
diabetes, porque sus células β compensan la resistencia a la insulina produciendo y secretando más insulina. Aquellos individuos con resistencia a la
insulina que desarrollan diabetes tipo 2 tienen un defecto en la respuesta compensatoria de sus células β a la resistencia a la insulina.
Funcionalmente, este defecto se revela por una reducción en la primera fase de la secreción de insulina y en la máxima secreción de insulina
estimulada por la glucosa.
Mientras que el aumento de la secreción de insulina por la célula β puede contribuir a la respuesta compensatoria a la resistencia a la insulina, el
aumento en número de las células β desempeña también su papel. En el marco de la obesidad, la hiperplasia de las células β-pancreáticas a menudo
está presente y probablemente da cuenta de las respuestas de insulina normales o exageradas a la glucosa y otros estímulos vistos en individuos
obesos sin diabetes tipo 2. La evaluación de la masa total de células β en la autopsia ha revelado que la masa de células β aumenta en la obesidad,
pero los individuos con diabetes tipo 2 tienen disminuida la masa de células β en comparación con las personas no diabéticas con el mismo BMI.
Varios posibles defectos podrían contribuir a la falla de compensación de la masa de células β en personas con diabetes tipo 2. Las diferencias
genéticas subyacentes en las vías que impulsan la expansión de las células β parecen limitar la compensación en los individuos con alto riesgo
genético de diabetes. En individuos susceptibles con obesidad, la deposición de grasa ectópica en los islotes, la inflamación local inducida por la
obesidad en los islotes, las adipocinas circulantes y locales y las citocinas inflamatorias pueden acelerar la pérdida de células β. A medida que
progresa la falla de la célula β, los niveles de glucosa y ácidos grasos libres comienzan a aumentar, lo que a su vez puede causar una mayor toxicidad
de las células β. El aumento de la demanda de una masa de células β disminuida puede causar un mayor daño a través del estrés de ER y el aumento de
la formación de oligómeros de IAPP tóxicos. Entonces, una vez que la diabetes está establecida, todos estos mecanismos pueden contribuir aún más a
la disminución progresiva de la función de la célula β que caracteriza a la diabetes tipo 2.
D. Síndrome metabólico.
Los pacientes con obesidad visceral y resistencia a la insulina a menudo se presentan con un conjunto de anomalías comúnmente denominado
síndrome metabólico. La hiperglucemia en estos pacientes se asocia con frecuencia a hiperinsulinemia, dislipidemia e hipertensión, que, en conjunto,
conducen a la enfermedad de la arteria coronaria y al accidente cerebrovascular. Se ha sugerido que esta agregación es el resultado de un defecto
genético que produce resistencia a la insulina, en particular cuando la obesidad agrava el grado de resistencia a la insulina. En este modelo, la acción
alterada de la insulina predispone a la hiperglucemia, que a su vez induce hiperinsulinemia. Si esta hiperinsulinemia es de magnitud insuficiente para
corregir la hiperglucemia, se manifiesta la diabetes tipo 2. El nivel excesivo de insulina también podría aumentar la retención de sodio por los túbulos
renales, contribuyendo a la hipertensión o causándola. El aumento de la producción de VLDL en el hígado, que conduce a la hipertrigliceridemia (y en
consecuencia, a una disminución del nivel de colesterol en las lipoproteínas de alta densidad [HDL]), también se ha atribuido al hiperinsulinismo. Por
otra parte, se ha propuesto que los niveles elevados de insulina pueden estimular la proliferación de células del músculo liso endotelial y vascular —en
virtud de la acción de la hormona sobre los receptores del factor de crecimiento— para promover la aterosclerosis.
Aunque existe un acuerdo total sobre una asociación de estos trastornos, el mecanismo de su interrelación permanece especulativo y abierto a la
investigación experimental. La controversia persiste sobre si la hipertensión es o no causada por el hiperinsulinismo que resulta de la resistencia a la
insulina. Además, los pacientes con hiperinsulinismo debido a un insulinoma generalmente son normotensos y no hay reducción de la presión arterial
después de que la extirpación quirúrgica del insulinoma restaura los niveles normales de insulina.
Una hipótesis unificadora alternativa podría ser que la obesidad visceral induce los otros componentes de este síndrome. La obesidad visceral es un
factor de riesgo independiente para todos los demás componentes del síndrome metabólico. Además de los efectos metabólicos de la obesidad
visceral, las adipocinas y las citocinas inflamatorias generadas a partir del tejido adiposo sobrecargado e inflamado pueden contribuir a la
fisiopatología del síndrome. A pesar de que los detalles completos del papel de estas moléculas en la causalidad del síndrome metabólico
permanecen bajo investigación, los adipocitos y los macrófagos asociados claramente no son sólo espectadores inocentes, sino que desempeñan
papeles activos en el desarrollo de la resistencia sistémica a la insulina, hipertensión e hiperlipidemia. Además, los trombos en los vasos ateromatosos
pueden ser más peligrosos en pacientes con obesidad visceral, debido a un aumento asociado en el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-
1), un factor circulante producido por los adipocitos omentales y viscerales que inhibe la lisis del coágulo. Este modelo enfatiza la importancia de
medidas, como la dieta y el ejercicio, que reducen la adiposidad visceral en el manejo de los pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2 con
obesidad.
El valor principal de agrupar estos trastornos como un síndrome, independientemente de su nomenclatura, es recordarles a los médicos que los
objetivos terapéuticos en estos pacientes no sólo deben corregir la hiperglucemia, sino también controlar la presión arterial elevada y la
hiperlipidemia que resultan en una morbilidad cardiovascular considerable, así como muertes cardiovasculares. Asimismo, recuerda también a los
fisiopatología del síndrome. A pesar de que los detalles completos del papel de estas moléculas en la causalidad del síndrome metabólico
permanecen bajo investigación, los adipocitos y los macrófagos asociados claramente no son sólo espectadores inocentes, sino que desempeñan
papeles activos en el desarrollo de la resistencia sistémica a la insulina, hipertensión e hiperlipidemia. Además, los trombos en los vasos ateromatosos
Access Provided by:
pueden ser más peligrosos en pacientes con obesidad visceral, debido a un aumento asociado en el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-
1), un factor circulante producido por los adipocitos omentales y viscerales que inhibe la lisis del coágulo. Este modelo enfatiza la importancia de
medidas, como la dieta y el ejercicio, que reducen la adiposidad visceral en el manejo de los pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2 con
obesidad.
El valor principal de agrupar estos trastornos como un síndrome, independientemente de su nomenclatura, es recordarles a los médicos que los
objetivos terapéuticos en estos pacientes no sólo deben corregir la hiperglucemia, sino también controlar la presión arterial elevada y la
hiperlipidemia que resultan en una morbilidad cardiovascular considerable, así como muertes cardiovasculares. Asimismo, recuerda también a los
médicos que, al elegir agentes antihipertensivos o medicamentos hipolipemiantes para tratar uno de los componentes de este síndrome, se deben
considerar cuidadosamente los posibles efectos adversos en otros componentes del síndrome. Por ejemplo, los médicos conscientes de este
síndrome tienen menos probabilidad de recetar medicamentos antihipertensivos que aumentan los lípidos (diuréticos, betabloqueadores) o los que
elevan la glucosa en sangre (diuréticos). Del mismo modo, pueden abstenerse de recetar medicamentos que corrigen la hiperlipidemia, pero
aumentan la resistencia a la insulina con la agravación de la hiperglucemia (ácido nicotínico).
E. Genética de la diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 2 tiene un fuerte vínculo genético. En dependencia de la población estudiada, los gemelos monocigóticos tienen tasas de
concordancia de por vida para la diabetes tipo 2 que exceden 90%. Por el contrario, las tasas de concordancia para la diabetes tipo 1 en gemelos
monocigóticos son de 25 a 50%. La mayoría de las personas con diabetes tipo 2 tiene otros miembros de la familia con la enfermedad, pero la herencia
rara vez se ajusta a los patrones mendelianos, lo que apoya la conclusión de que contribuyen múltiples genes con diversos grados de penetrancia.
Debido a la naturaleza heterogénea de la diabetes tipo 2, y su herencia compleja, los esfuerzos para identificar los genes que contribuyen a la
enfermedad han tenido un éxito muy limitado en la gran mayoría de los pacientes afectados. Ha habido un éxito considerable, sin embargo, al
identificar pequeños subconjuntos de pacientes con formas monogénicas de la enfermedad. Cuando el defecto etiológico ha sido definido, estos
pacientes han sido reclasificados dentro de un grupo designado como “diabetes monogénica” (véase tabla 17–5).
Los esfuerzos para identificar los genes implicados en la diabetes tipo 2 poligénica se han centrado en dos enfoques: prueba de genes candidatos y
GWAS. Hasta la fecha, los enfoques del gen candidato y GWAS tienen identificados 19 loci con variantes comunes relacionadas con la diabetes tipo 2.
Aunque estadísticamente significativos y validados en poblaciones adicionales, estos loci independientemente hacen muy pequeñas contribuciones al
riesgo de diabetes tipo 2. El mayor riesgo de estas variantes comunes se encuentra en un locus adyacente a la codificación del gen TCF7L2, un factor de
transcripción involucrado en la señalización Wnt e implicado en el recambio de las células β. La herencia del alelo TCF7L2 de alto riesgo aumenta la
probabilidad de desarrollar diabetes en 1.5 veces.
Entre los genes identificados hasta ahora, la mayoría está involucrada en la función de la célula β y su rotación. Cuando se combinan con el
predominio de genes de células β implicados en formas monogénicas de la diabetes (véase tabla 17–5), estos resultados refuerzan el papel crucial de
la célula β en el control de la glucosa en sangre y su participación en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Afortunadamente, con el advenimiento de
las tecnologías de secuenciación del genoma de alto rendimiento, la identificación de variantes más raras, pero de mayor riesgo, ampliará aún más
nuestra comprensión de la genética de la diabetes tipo 2 en el futuro cercano.
F. Factores ambientales en la diabetes tipo 2.
A pesar del papel crítico de la genética en la diabetes tipo 2, el medio ambiente contribuye también, especialmente al determinar la edad de inicio y la
gravedad de la enfermedad. Generalmente hay una baja incidencia de diabetes tipo 2 en países subdesarrollados, especialmente en áreas rurales. Los
países occidentales y los países occidentalizantes tienen una incidencia mucho más alta. En el último medio siglo, la incidencia de la diabetes tipo 2 ha
aumentado rápidamente en casi todas las poblaciones mundiales, pero especialmente en los países emergentes del tercer mundo. Este aumento se
correlaciona con el incremento de las tasas de obesidad en las mismas poblaciones y refleja un mayor acceso a los alimentos con un alto contenido
calórico y una menor actividad física. Esta combinación, inevitablemente, conduce a una mayor adiposidad, especialmente en las reservas de grasa
más fácilmente movilizadas que rodean las vísceras en el abdomen.
Uno de los cambios recientes más dramáticos en la epidemiología de la diabetes ha sido la creciente incidencia de diabetes tipo 2 en los niños. Aunque
rara vez en generaciones pasadas se ha visto en niños, la diabetes tipo 2 ahora es tan común, como la diabetes tipo 1, en adolescentes en Estados
Unidos y se observa con mayor frecuencia, incluso, en niños más pequeños. De nuevo, este aumento está directamente relacionado con la adiposidad
visceral creciente.
DIABETES MONOGÉNICA
Defectos genéticos dominantes autosómicos de las células β-pancreáticas
MODY.
Uno de los cambios recientes más dramáticos en la epidemiología de la diabetes ha sido la creciente incidencia de diabetes tipo 2 en los niños. Aunque
rara vez en generaciones pasadas se ha visto en niños, la diabetes tipo 2 ahora es tan común, como la diabetes tipo 1, en adolescentes en Estados
Access Provided by:
Unidos y se observa con mayor frecuencia, incluso, en niños más pequeños. De nuevo, este aumento está directamente relacionado con la adiposidad
visceral creciente.
DIABETES MONOGÉNICA
Defectos genéticos dominantes autosómicos de las células β-pancreáticas
MODY.
Este subgrupo de trastornos monogénicos se caracteriza por la aparición de diabetes en la infancia tardía o antes de los 25 años, como resultado de
un defecto parcial en la liberación de insulina inducida por glucosa, y representa hasta 5% de la diabetes en las poblaciones de América del Norte y
Europa. Se presentan fuertes antecedentes familiares de diabetes de inicio temprano en uno de los padres y en la mitad de los descendientes de los
padres, lo que sugiere una transmisión autosómica dominante. A diferencia de la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, estos pacientes
generalmente no son obesos y carecen de resistencia a la insulina asociada. En cambio, exhiben, predominantemente, un defecto en la secreción de
insulina estimulada por glucosa. Sin embargo, debido a que no son propensos a la cetosis e inicialmente pueden lograr un buen control del índice
glucémico sin terapia de insulina, su enfermedad ha sido llamada diabetes del inicio de la madurez de los jóvenes (MODY) . Varios tipos
distintos se han descrito con defectos de un solo gen, y todos han demostrado que producen un defecto en la liberación de insulina inducida por la
glucosa. MODY 2 resulta de una enzima glucoquinasa anormal. Muchas de las otras formas de MODY se deben a mutaciones de factores de
transcripción nuclear que controlan la función y formación de las células β por regulación de la expresión de genes en células β o desarrollo de sus
precursores (figura 17–8 y tabla 17–11).
MODY 1. Incluye múltiples miembros de un amplio linaje conocido como la familia R-W, descendientes de una pareja alemana que emigró a Michigan
en 1861. Fueron estudiados prospectivamente desde 1958, y en 1996 se demostró que el defecto genético que tenían era una mutación sin sentido de
un factor de transcripción nuclear encontrado en el hígado, así como en las células β-pancreáticas. Este gen ha sido denominado factor nuclear del
hepatocito 4α (HNF4α) y se encuentra en el cromosoma 20. Las mutaciones de este gen están entre las más raras de los grupos MODY, con pocas
reportadas en familias fuera del linaje de Michigan. Estos pacientes muestran una disminución progresiva en la función de la célula β y,
eventualmente, desarrollan complicaciones crónicas de la diabetes, incluyendo microangiopatía, a un ritmo similar al de las personas con diabetes
tipo 1. A menudo les va mejor con la terapia con insulina.
MODY 2 fue descrita por primera vez en familias francesas, pero ahora ha sido encontrada en grupos raciales de la mayor parte del mundo. Múltiples
mutaciones diferentes del gen de la glucoquinasa (GCK) en el cromosoma 7 han sido identificadas y caracterizadas. En las células β-pancreáticas, la
glucoquinasa controla el ritmo limitante de la velocidad en la glucólisis y, por tanto, determina la tasa de producción de ATP a partir de glucosa y la
respuesta secretora de insulina a la glucosa (véase figura 17–5). La actividad de glucoquinasa reducida restablece la sensibilidad de la célula β a la
glucosa, por lo que requiere niveles más altos de glucosa en plasma para estimular la secreción de insulina, lo que resulta en hiperglucemia en ayunas
y diabetes ligera. Aunque algunas de estas mutaciones pueden bloquear completamente la función de la enzima, otras interfieren sólo ligeramente
con su acción. En contraste con todas las otras formas de MODY, la mayoría de los pacientes con un alelo GCK mutado (heterocigotos) tiene un curso
benigno con pocas complicaciones crónicas o ninguna y responde bien a la terapia de dieta o medicamentos antidiabéticos orales, sin necesidad de
tratamiento con insulina. Por otro lado, los escasos individuos que heredan dos alelos GCK mutados tienen diabetes neonatal permanente (se
discutirá más adelante), una forma no inmune de deficiencia absoluta de insulina que se presenta al nacer.
En contraste con las mutaciones que reducen la actividad de la enzima glucoquinasa y causan MODY 2, las mutaciones raras en GCK que aumentan la
actividad enzimática de la glucoquinasa pueden causar aumento de la secreción de insulina e hipoglucemia (véase capítulo 18), lo que demuestra el
papel clave de esta enzima para determinar la sensibilidad de la célula β a la glucosa.
MODY 3 es causada por mutaciones del factor nuclear del hepatocito 1α (HNF1α), cuyo gen se encuentra en el cromosoma 12. Esta es la forma más
común de MODY en las poblaciones europeas, con muchas mutaciones diferentes que se han informado. Al igual que HNF4α, el factor de transcripción
HNF1α se expresa en las células β-pancreáticas tanto como en el hígado. También similar a HNF4α, las mutaciones en HNF1α causan una forma
progresiva de diabetes con una función de las células β en declive que a menudo conduce a la dependencia de la terapia de insulina y a altas tasas de
complicaciones microvasculares. Los pacientes portadores de mutaciones HNF1α a menudo tienen niveles circulantes reducidos de proteína C
reactiva. Es de destacar que, temprano en el curso de la enfermedad, estos pacientes pueden mostrar una respuesta exagerada a las sulfonilureas.
Ambos, HNF1α y HNF4α, junto con varios otros factores de transcripción de células β que incluyen PDX1 y NEUROD1 (discutidos más adelante), forman
una red interactiva de factores de transcripción (figura 17–11). Esta red transcripcional regula los genes implicados tanto en el desarrollo de la célula β
como en las funciones de las células beta maduras, que incluyen detección de glucosa y secreción de insulina. Los genes blanco incluyen GCK, así
como los genes implicados en la formación, maduración y expansión de las células β. La alteración en la formación y regeneración de las células β
puede explicar la naturaleza progresiva de los síndromes del factor de transcripción MODY y refuerza la importancia de la masa de células β en la
prevención de la hiperglucemia.
Page 35 / 143
FIGURA 17–11
reactiva. Es de destacar que, temprano en el curso de la enfermedad, estos pacientes pueden mostrar una respuesta exagerada a las sulfonilureas.
Ambos, HNF1α y HNF4α, junto con varios otros factores de transcripción de células β que incluyen PDX1 y NEUROD1 (discutidos más adelante), forman
Access Provided by:
una red interactiva de factores de transcripción (figura 17–11). Esta red transcripcional regula los genes implicados tanto en el desarrollo de la célula β
como en las funciones de las células beta maduras, que incluyen detección de glucosa y secreción de insulina. Los genes blanco incluyen GCK, así
como los genes implicados en la formación, maduración y expansión de las células β. La alteración en la formación y regeneración de las células β
puede explicar la naturaleza progresiva de los síndromes del factor de transcripción MODY y refuerza la importancia de la masa de células β en la
prevención de la hiperglucemia.
FIGURA 17–11
Se muestra un modelo simplificado para la diferenciación de los tipos de células pancreáticas durante el desarrollo del páncreas, comenzando con la
formación del endodermo definitivo. Los factores de transcripción involucrados en este proceso y también implicados en la diabetes humana se
muestran en sus puntos de tiempo de expresión principal y están marcados en naranja, si las mutaciones heterocigotas causan diabetes, y en rojo, si
sólo las mutaciones homocigotas han demostrado causar diabetes.
MODY 4 resulta de la mutación de un factor de transcripción nuclear pancreático conocido como Homeobox duodenal pancreático-1 (PDX1), cuyo gen
está en el cromosoma 13. Media la transcripción genética de insulina y regula la expresión de otros genes de las células β específicas que incluyen GCK.
Cuando ambos alelos de este gen no son funcionales, se produce la agenesia de todo el páncreas, pero en presencia de una mutación heterocigota de
PDX1, se ha descrito una forma leve de MODY, en la cual las personas afectadas desarrollan diabetes en una edad posterior (inicio promedio a los 35
años) a la de otras formas de MODY, en las cuales el inicio generalmente ocurre antes de los 25 años.
MODY 5 fue reportada inicialmente en una familia japonesa con una mutación de HNF1β, un factor de transcripción nuclear hepático cercanamente
relacionado en estructura y función molecular a HNF1α. Los dos factores HNF1, sin embargo, son expresados por diferentes células. HNF1β es
expresado temprano en el desarrollo del hígado, páncreas, riñones y sistema genitourinario, y no se encuentra en las células beta maduras.
Las mutaciones en este gen causan una forma moderadamente grave de MODY con progresión al tratamiento con insulina y graves complicaciones
diabéticas en los afectados. De acuerdo con su expresión de un patrón temprano en el desarrollo, las mutaciones HNF1β, también con frecuencia,
causan una reducción en el tamaño total del páncreas, con disminución de la producción de insulina y defectos congénitos en el riñón y tracto
urogenital. Los pacientes también pueden sufrir de diversos grados de ictericia colestásica, hiperuricemia, nefropatía e hipomagnesemia secundaria a
la pérdida renal de magnesio.
MODY 6, una forma más suave de MODY similar a MODY 4, resulta de mutaciones en el gen que codifica el factor de transcripción de los islotes
NeuroD1. Al igual que PDX1, NeuroD1 desempeña un papel importante en la expresión de insulina y otros genes de las células β, y en la formación y
mantenimiento de las células β.
Otros genes MODY.
Los seis genes MODY enumerados anteriormente explican la mayoría de los casos de MODY en pacientes de ascendencia europea, pero menos de la
mitad de aquellos en poblaciones no europeas. Algunas variantes raras en otros genes han sido implicadas en la diabetes dominante autosómica en
varias familias (véase tabla 17–8). Sin embargo, aún no se ha llegado al consenso de que estas familias se ajusten al criterio para MODY y que las
variantes informadas causen el trastorno. Los genes causales en la mayoría de los no europeos con MODY permanecen desconocidos.
TABLA 17–8
Defectos genéticos autosómicos dominantes de la función de las células betapancreáticas
Otros genes MODY.
Los seis genes MODY enumerados anteriormente explican la mayoría de los casosAccess Provided by:
de MODY en pacientes de ascendencia europea, pero menos de la
mitad de aquellos en poblaciones no europeas. Algunas variantes raras en otros genes han sido implicadas en la diabetes dominante autosómica en
varias familias (véase tabla 17–8). Sin embargo, aún no se ha llegado al consenso de que estas familias se ajusten al criterio para MODY y que las
variantes informadas causen el trastorno. Los genes causales en la mayoría de los no europeos con MODY permanecen desconocidos.
TABLA 17–8
Defectos genéticos autosómicos dominantes de la función de las células betapancreáticas
Síndrome Proteína mutada Gen Función
MODY 1 Factor nuclear del hepatocito 4α HNF4A Factor de transcripción
MODY 2 Glucoquinasa GCK Sensor de glucosa
MODY 3 Factor nuclear del hepatocito 1α HNF1A Factor de transcripción
MODY 4 Homeobox duodenal pancreático-1 PDX1 Factor de transcripción
MODY 5 Factor nuclear del hepatocito 1β HNF1B Factor de transcripción
MODY 6 NeuroD1 NEUOROD1 Factor de transcripción
MODY 7 Factor 11 como Kruppel KLF11 Factor de transcripción
MODY 8 Lipasa carboxil-éster CEL Enzima exocrina
MODY 9 Homeobox 4 pareado PAX4 Factor de transcripción
MODY 11 Proteína tirosina quinasa Blk BLK Señalización intracelular
MODY 14 Adaptador de proteína APPL1 APPL1 Señalización intracelular
GATA4 Proteína de unión GATA 4 GATA4 Factor de transcripción
GATA6 Proteína de unión GATA 6 GATA6 Factor de transcripción
Insulina mutante o proinsulina Preproinsulina INS Hormona
Mutaciones KATP Canal 6.2 rectificador interno de K+ KCNJ11 Canal de ion
Receptor 1 de sulfonilurea ABBC8 Canal de ion
La identificación de mutaciones en múltiples genes que codifican factores de transcripción pancreáticos en pacientes con MODY ha llevado a la
detección de otros genes que codifican los factores de transcripción pancreática en pacientes con diabetes. Se han identificado más mutaciones
heterocigotas en genes que codifican varios factores de transcripción en pacientes con diabetes de inicio temprano o posterior, que en los pacientes
con MODY, incluidas GATA6 y GATA4 (diabetes neonatal) e ISL1, PAX6 y PAX4 (diabetes de aparición tardía). Las mutaciones GATA4 y GATA6
heterocigotas también se pueden asociar con agenesia pancreática y defectos cardiacos congénitos. La asociación de diabetes con mutaciones
heterocigotas en muchos genes de células β destaca la importancia crítica de la función óptima de células β en la regulación metabólica. Incluso
defectos modestos en la secreción de insulina inducida por glucosa pueden provocar hiperglucemia.
Mutaciones de insulina.
La secuenciación del gen de la insulina hace más de 30 años condujo a las primeras descripciones de las mutaciones heterocigotas en la secuencia de
codificación del gen de la insulina que produce formas circulantes anormales de insulina. La mayoría de estos casos iniciales presentaba altos niveles
circulantes de insulina, pero sensibilidad a la insulina normal y niveles de glucosa normales. Debido a que las insulinas anormales en estos casos se
unen a los receptores de forma deficiente, tienen una actividad biológica muy baja y se eliminan a un ritmo más lento, lo que lleva a la acumulación en
la sangre de niveles más altos que la insulina normal y una relación molar subnormal del péptido C hacia la insulina inmunorreactiva. Por lo general,
no están asociados con la hiperglucemia.
defectos modestos en la secreción de insulina inducida por glucosa pueden provocar hiperglucemia.
Access Provided by:
Mutaciones de insulina.
La secuenciación del gen de la insulina hace más de 30 años condujo a las primeras descripciones de las mutaciones heterocigotas en la secuencia de
codificación del gen de la insulina que produce formas circulantes anormales de insulina. La mayoría de estos casos iniciales presentaba altos niveles
circulantes de insulina, pero sensibilidad a la insulina normal y niveles de glucosa normales. Debido a que las insulinas anormales en estos casos se
unen a los receptores de forma deficiente, tienen una actividad biológica muy baja y se eliminan a un ritmo más lento, lo que lleva a la acumulación en
la sangre de niveles más altos que la insulina normal y una relación molar subnormal del péptido C hacia la insulina inmunorreactiva. Por lo general,
no están asociados con la hiperglucemia.
No obstante, una mutación en la cadena de la insulina B en una familia se asoció con la disminución de los niveles circulantes de las insulinas tanto
mutantes como normales y diabetes. La secuenciación extensa posterior del gen INS ha identificado muchas otras insulinas mutantes que producen
una forma heterocigota similar de diabetes. El modelado de estas mutaciones dominantes de insulina en ratones demuestra que conducen a la
acumulación de proteínas aberrantes plegadas en el retículo endoplasmático, la activación de la respuesta de la proteína desplegada en ER y la
apoptosis de las células β. Los pacientes con diabetes secundaria a las mutaciones del gen INS generalmente se presentan a una edad más temprana
que la mayoría de los pacientes con MODY; a menudo la enfermedad se desarrolla en recién nacidos (véase diabetes neonatal más adelante). Debido a
la profunda pérdida de células β, estos pacientes siguen un curso de enfermedad similar a la diabetes tipo 1, con deficiencia absoluta de insulina y
cetosis, y requieren terapia con insulina.
Este síndrome destaca la sensibilidad de las células β al estrés ER, lo que puede explicar por qué las células β a menudo fallan cuando se presentan
mayores demandas de insulina asociadas con la resistencia a la insulina, toxicidad de oligómeros IAPP o mutaciones en genes implicados en la ruta de
respuesta de proteína desplegada (discutida más adelante).
Mutaciones en las subunidades de los canales de potasio sensible a ATP.
Las células β detectan las concentraciones elevadas de glucosa en sangre por incremento de la producción de ATP a partir de la glucosa. El aumento
de los niveles intracelulares de ATP provoca el cierre de los canales de potasio sensible a ATP en la superficie de la célula, lo que despolariza la célula y
pone en marcha una cascada de eventos que conducen a la secreción de insulina (véase figura 17–5). Las mutaciones de activación dominantes raras
en cualquiera de los dos unidades del canal, SUR1 y Kir6.2 (genes nombrados ABCC8 y KCNJ11, respectivamente), pueden hacer que los canales
permanezcan abiertos y prevenir la despolarización inducida por glucosa y la secreción de insulina. Los niños heterocigotos para estas mutaciones se
presentan con diabetes de inicio temprano, comúnmente recién nacidos, y pueden tener déficit neurológico asociado que implica un papel para estos
canales en el sistema nervioso central. Dependiendo de la mutación exacta, algunos de estos niños aún pueden responder al tratamiento con
sulfonilureas, que también puede mejorar los síntomas neurológicos.
Otros defectos genéticos de las células β-pancreáticas
Defectos genéticos autosómicos recesivos.
Aunque son menos comunes que los trastornos de las células β autosómicas dominantes, se han identificado, en pacientes con diabetes, mutaciones
en varios genes causantes de síndromes autosómicos recesivos con defectos en la función de la célula β (tabla 17–9). Debido a la gravedad del defecto
de la célula β, muchas de ellas se presentan con diabetes neonatal. Este grupo de desórdenes incluye mutaciones homocigotas en los genes MODY
GCK, PDX1 y NEUROD1. Las mutaciones homocigotas en GCK causan un síndrome mucho más severo que el defecto leve de detección de glucosa visto
en MODY 2. Los pacientes con mutaciones homocigotas GCK se presentan en el momento del nacimiento con hiperglucemia grave y requieren
insulinoterapia.
TABLA 17–9
Defectos genéticos autosómicos recesivos de la función de las células β-pancreáticas
Función Proteína Gen Defectos relacionados
Sensible a la Glucoquinasa GCK

glucosa
Factores de Proteína 1 de homeodominio pancreático PDX1 Agenesia pancreática

transcripción duodenal
Factor 1α de transcripción pancreática PTF1A Agenesia pancreática y cerebelosa
Neurogenina 3 NEUROG3 Ausencia de células endocrinas intestinales, malabsorción
de la célula β, muchas de ellas se presentan con diabetes neonatal. Este grupo de desórdenes incluye mutaciones homocigotas en los genes MODY
GCK, PDX1 y NEUROD1. Las mutaciones homocigotas en GCK causan un síndrome mucho más severo que el defecto leve de detección de glucosa visto
Access Provided by:
en MODY 2. Los pacientes con mutaciones homocigotas GCK se presentan en el momento del nacimiento con hiperglucemia grave y requieren
insulinoterapia.
TABLA 17–9
Defectos genéticos autosómicos recesivos de la función de las células β-pancreáticas
Función Proteína Gen Defectos relacionados
Sensible a la Glucoquinasa GCK

glucosa
Factores de Proteína 1 de homeodominio pancreático PDX1 Agenesia pancreática

transcripción duodenal
Factor 1α de transcripción pancreática PTF1A Agenesia pancreática y cerebelosa
Neurogenina 3 NEUROG3 Ausencia de células endocrinas intestinales, malabsorción
Factor regulador X-6 RFX6 Síndrome de Mitchell-Riley: ausencia de células α, β y δ de los islotes y
endocrinas del intestino, hipoplasia pancreática y de la vesícula biliar,
atresia intestinal y malabsorción
GLI similar 3 GLIS3 Hipotiroidismo, colestasis, riñones poliquísticos, páncreas hipoplásico
Proteína 2–2 de homeodominio NK NKX2–2 Retraso grave del desarrollo, hipotonía, ceguera cortical, deterioro del
trayecto visual y deterioro de la audición
Proteína 1 de homeodominio de neurona MNX1 Retraso grave del desarrollo y déficit neurológico, agenesia sacra
motora y páncreas
Respuesta de la Factor 2-α quinasa 3 de iniciación de EIF2AK3 Síndrome de Wolcott-Rallison: displasia epifisaria y retardo del crecimiento,
proteína traducción eucariótica/quinasa ER similar defectos exocrinos hepáticos, renales, cardiacos y pancreáticos variables
desplegada a PKR (PERK)
Respuesta temprana inmediata 3 proteína IER3IP1 Síndrome MEDS: microcefalia, epilepsia

interactiva 1
Proteína del síndrome de Wolfram 1 WFS1 Síndrome de Wolfram: diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y
(WFS1) sordera (DIDMOAD)
Transportador Miembro 2 de la familia 19 de SLC19A2 Anemia megaloblástica que responde a la tiamina: anemia, sordera
de tiamina transportadores de soluto (transportador
de tiamina)
En pacientes con mutaciones en ambos alelos de PDX1, el páncreas no se forma y tienen deficiencia exocrina pancreática y diabetes. También se han
descrito mutaciones homocigotas en varios otros genes del factor de transcripción pancreático, incluyendo PTF1A, NEUROG3, RFX6, NKX2–2, MNX1 y
GLIS3. Al igual que PDX1, la mutación homocigota de PTF1A causa diabetes y agenesia pancreática, pero también causa atrofia cerebelosa. El factor de
transcripción Neurog3 impulsa la formación de células endocrinas en el páncreas y el intestino. Además de la diabetes de inicio antes de la pubertad,
los bebés nacidos con mutaciones homocigotas NEUROG3 tienen malabsorción severa asociada con pérdida de células endocrinas intestinales desde
el nacimiento.
Las mutaciones homocigotas en RFX6, que codifica un factor de transcripción que funciona corriente abajo de NEUROG3 y corriente arriba de PDX1 en
el desarrollo de las células β, causan el síndrome de Mitchell-Riley, en el que los recién nacidos se presentan con diabetes en asociación con ausencia
completa de todos los tipos de células de los islotes, excepto las células PP, hipoplasia del páncreas y la vesícula biliar, atresia intestinal y severa
malabsorción. Page 39 / 143
El factor de transcripción de dedo de zinc GLIS3 se expresa ampliamente en muchos tejidos y desempeña un papel en la transcripción de los genes de
la insulina. Las mutaciones homocigotas en GLIS3 causan hipotiroidismo congénito, además de la diabetes neonatal.
transcripción Neurog3 impulsa la formación de células endocrinas en el páncreas y el intestino. Además de la diabetes de inicio antes de la pubertad,
los bebés nacidos con mutaciones homocigotas NEUROG3 tienen malabsorción severa asociada con pérdida de células endocrinas intestinales desde
Access Provided by:
el nacimiento.
Las mutaciones homocigotas en RFX6, que codifica un factor de transcripción que funciona corriente abajo de NEUROG3 y corriente arriba de PDX1 en
el desarrollo de las células β, causan el síndrome de Mitchell-Riley, en el que los recién nacidos se presentan con diabetes en asociación con ausencia
completa de todos los tipos de células de los islotes, excepto las células PP, hipoplasia del páncreas y la vesícula biliar, atresia intestinal y severa
malabsorción.
El factor de transcripción de dedo de zinc GLIS3 se expresa ampliamente en muchos tejidos y desempeña un papel en la transcripción de los genes de
la insulina. Las mutaciones homocigotas en GLIS3 causan hipotiroidismo congénito, además de la diabetes neonatal.
En el síndrome Wolcott-Rallison autosómico recesivo, los niños afectados presentan diabetes neonatal, displasia epifisaria y retraso del
crecimiento, junto con una variedad de defectos progresivos hepáticos, renales, cardiacos, pancreáticos exocrinos y retraso en el desarrollo. El gen
causante, EIF2AK3, codifica una quinasa (quinasa ER similar a PKR [PERK]) activada por la presencia de proteínas desplegadas en el ER. La PERK
controla uno de los tres brazos paralelos de la respuesta de la proteína desplegada; la enzima 1 que requiere inositol (IRE1) y la activación del factor 6
de transcripción (ATF6) activador de los otros dos brazos. En conjunto, estas tres moléculas activan las vías de señalización que protegen a la célula
del estrés ER, pero conducen a la apoptosis cuando estos mecanismos de protección fallan. Los ratones que carecen de PERK tienen una respuesta
inadecuada al estrés ER, que conduce a una apoptosis acelerada de células β. Con la alta carga de producción de insulina en el ER, las células β son
excepcionalmente sensibles al estrés ER, y esta sensibilidad probablemente subyace al daño causado por las insulinas mutantes, los oligómeros IAPP,
así como el síndrome de Wolfram.
El síndrome de Wolfram es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que se manifiesta por primera vez en la infancia. Los pacientes
presentan diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, de ahí el acrónimo DIDMOAD. La diabetes mellitus generalmente se desarrolla
en la primera década, junto con la atrofia óptica, seguida de diabetes insípida central y sordera neurosensorial durante la segunda década en 60 a 70%
de los pacientes. Ureterohidronefrosis, vejiga neurogénica, ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y enfermedad psiquiátrica se desarrollan más
tarde en muchos pacientes. La diabetes mellitus no es inmune y no está vinculada a haplotipos HLA específicos, pero la autopsia muestra que estos
pacientes tienen pérdida selectiva de células β en el páncreas. Estudios genéticos han mapeado las mutaciones causales de un gen llamado WFS1, que
codifica una proteína transmembrana de 100.3 kDa localizada en las membranas del retículo endoplásmico de todas las células. WFS1 se expresa a
niveles particularmente altos en las células β. Los estudios en ratones han demostrado que la proteína WFS1 forma parte de la respuesta de la
proteína desplegada corriente abajo de PERK e IRE1 y ayuda a proteger las células β del estrés ER y la apoptosis, especialmente durante periodos de
alta demanda de insulina.
Los niños con anemia megaloblástica que responde a la tiamina llevan mutaciones en el transportador de alta afinidad de tiamina SLC19A2,
que se encuentra en las membranas celulares y mitocondriales. Estos pacientes desarrollan anemia megaloblástica, diabetes y sordera
neurosensorial. La diabetes generalmente se presenta en la primera década de la vida. En ausencia de SLC19A2, las células y las mitocondrias aún
pueden transportar tiamina a través de transportadores de baja afinidad, y tanto la anemia como la diabetes responden al tratamiento farmacológico
con tiamina. Sin embargo, todos los pacientes eventualmente requieren reemplazo de insulina, a pesar de la terapia con tiamina. No está claro cómo
los defectos parciales en el transporte de tiamina celular y mitocondrial causan la falla de la célula β.
Mutaciones del ADN mitocondrial.
Debido a que los espermatozoides no contienen mitocondrias, sólo la madre transmite los genes mitocondriales a su descendencia. La diabetes
debida a una mutación del ADN mitocondrial, que dificulta la transferencia de leucina a las proteínas mitocondriales, se ha descrito ahora en un gran
número de familias y resulta de la función de la célula β dañada. La incidencia de este trastorno es tan alta como de 1 a 3% en pacientes con diabetes
en Japón y Corea, pero menor en las poblaciones europeas. La mayoría de los pacientes tiene una forma leve de diabetes transmitida por la madre
con deficiencia de insulina que responde a los agentes hipoglucemiantes orales. Sin embargo, algunos de los pacientes tienen un cuadro clínico más
severo similar a la diabetes tipo 1a. Hasta 63% de los pacientes con este subtipo de diabetes tiene pérdida de la audición, y una proporción más
pequeña (15%) tiene un síndrome de miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y episodios de accidente cerebrovascular.
Diabetes propensa a la cetosis
Descrita por primera vez en varones afroamericanos adultos jóvenes del barrio de Flatbush en la ciudad de Nueva York, pero desde entonces descrita
en una serie de poblaciones de ancestros tanto africanos como no africanos, los pacientes suelen presentar cetoacidosis diabética y deficiencia
absoluta de insulina, seguida de una remisión clínica prolongada de la insulina. Sin embargo, cuando se evalúa durante la remisión, la capacidad
máxima de secreción de insulina permanece marcadamente reducida, y estos pacientes siguen un curso recurrente de DKA e hiperglucemia con
eventual diabetes con deficiencia de insulina permanente. Estos pacientes no tienen autoanticuerpos de células de los islotes ni frecuencias
aumentadas de haplotipos HLA asociados con el riesgo de diabetes autoinmune tipo 1a. Aunque a menudo hay antecedentes familiares de diabetes
similar, la herencia no es claramente mendeliana. Aunque los pacientes con KPD se han distinguido por la historia de recaída de disfunción de las
células β, sigue siendo controvertido si KPD representa una entidad clínica distinta de otras formas de diabetes tipo 1b no autoinmune.
Descrita por primera vez en varones afroamericanos adultos jóvenes del barrio deUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
Flatbush en la ciudad de Nueva York, pero desde entonces descrita
en una serie de poblaciones de ancestros tanto africanos como no africanos, los pacientes suelen presentar cetoacidosis diabética y deficiencia
Access Provided by:
absoluta de insulina, seguida de una remisión clínica prolongada de la insulina. Sin embargo, cuando se evalúa durante la remisión, la capacidad
máxima de secreción de insulina permanece marcadamente reducida, y estos pacientes siguen un curso recurrente de DKA e hiperglucemia con
eventual diabetes con deficiencia de insulina permanente. Estos pacientes no tienen autoanticuerpos de células de los islotes ni frecuencias
aumentadas de haplotipos HLA asociados con el riesgo de diabetes autoinmune tipo 1a. Aunque a menudo hay antecedentes familiares de diabetes
similar, la herencia no es claramente mendeliana. Aunque los pacientes con KPD se han distinguido por la historia de recaída de disfunción de las
células β, sigue siendo controvertido si KPD representa una entidad clínica distinta de otras formas de diabetes tipo 1b no autoinmune.
En un estudio de pacientes con KPD de ascendencia africana occidental, la vinculación se estableció con variantes de codificación en el gen PAX4. El
PAX4 codifica para un factor de transcripción que funciona corriente abajo de NEUROG3 en la formación de células β. De 14 a 21% de los individuos de
ascendencia africana occidental porta una variante de codificación que sustituye al triptófano por arginina en la posición 133 en PAX4 y reduce su
capacidad para reprimir la transcripción de genes blanco. Curiosamente, la variante R133W es única para las personas de ascendencia africana
occidental. El alelo R133W es aproximadamente dos veces más frecuente en individuos con KPD, y todos los individuos homocigotos para R133W
tienen KPD. Se identificó una variante de codificación de PAX4 adicional con capacidad reducida para unirse al ADN en un paciente con KPD. Diferentes
variantes de codificación en PAX4 también se han identificado en familias tailandesas con MODY (MODY 9) y en pacientes japoneses (tanto
heterocigotos como homocigotos) con inicio temprano de diabetes con deficiencia de insulina similar a KPD. Tomados en conjunto, estos datos
sugieren que las variantes de codificación en el gen PAX4 predisponen a diabetes con deficiencia de insulina, pero el fenotipo clínico puede depender
de la naturaleza exacta de la variante y las interacciones con otros genes y factores ambientales.
Defectos genéticos de la acción de la insulina
Éstas son causas raras e inusuales de diabetes que resultan de mutaciones del receptor de insulina o de otras anomalías genéticas determinadas por
el posreceptor de la acción de la insulina. Las anomalías metabólicas asociadas con estos trastornos pueden variar desde hiperinsulinemia e
hiperglucemia moderada a diabetes severa. Muchas personas tienen acantosis nigricans, ovarios poliquísticos con hiperandrogenismo y, en casos
excepcionales, pseudoacromegalia (discutido anteriormente).
Las formas familiares de resistencia a la insulina asociadas con la acantosis nigricans se han denominado resistencia a la insulina de tipo A, y están a
menudo asociadas con mutaciones heterocigotas en el receptor de la insulina o mutaciones homocigotas que retienen alguna capacidad de
señalización de insulina. Debido a la capacidad de la célula β para compensar la resistencia a la insulina, estos pacientes a menudo no se presentan
con hiperglucemia, pero tienen niveles severamente elevados de insulina circulante.
Si ambas copias del gen del receptor de insulina tienen mutaciones que casi, o completamente, derogan la señalización, los niños afectados se
presentan al nacer con un síndrome conocido como leprechaunismo (o síndrome Donohue) que incluye retraso del crecimiento, múltiples
defectos del desarrollo, lipoatrofia, niveles de insulina severamente elevados e hiperglucemia que no responde al tratamiento con insulina. Estos
pacientes generalmente no sobreviven más allá de unas pocas semanas. Los pacientes con el síndrome de Rabson-Mendenhall también tienen
mutaciones homocigotas o componentes heterocigotos en el receptor de insulina, pero con una pequeña cantidad de señalización residual que
resulta en un síndrome levemente menos severo con anomalías en las uñas, dientes y glándula pineal. Pueden sobrevivir hasta la adolescencia.
Se han descrito formas familiares de resistencia a la insulina tipo A sin mutaciones en el receptor de la insulina, y algunas de éstas pueden resultar de
mutaciones en componentes corriente abajo de la cascada de señalización de la insulina, aunque hasta la fecha pocas de esas mutaciones han sido
encontradas en humanos. Las variantes en IRS-1 han sido identificadas en pacientes con diabetes, pero también en personas con sensibilidad normal
a la insulina. Mutaciones de codificación raras en los genes que codifican la subunidad p85α de PI3 quinasa, en AKT2 y en PPARγ han sido asociadas
con la resistencia severa a la insulina en un número muy pequeño de pacientes. El único paciente con mutación homocigota de AKT2 también tuvo una
leve atrofia del tejido adiposo de las extremidades subcutáneas.
Las formas congénitas y adquiridas de lipodistrofia pueden causar resistencia severa a la insulina. Excepto en recién nacidos con lipoatrofia
secundaria a la pérdida completa de los receptores de insulina (leprechaunismo), no se pueden demostrar alteraciones en la estructura y función del
receptor de insulina en pacientes con diabetes lipodistrófica resistente a la insulina, lo que sugiere que la causa de la resistencia a la insulina en estos
pacientes debe residir en las vías de posreceptor. El reemplazo de las adipocinas leptina y adiponectina puede revertir la resistencia a la insulina en
modelos de ratón de la lipoatrofia grave, y la leptina ha sido útil en casos humanos de lipodistrofia generalizada, demostrando la importancia del
adipocito en la regulación de la función de la insulina. Además, la pérdida de depósitos de almacenamiento adiposo en la lipoatrofia conduce a niveles
muy altos de partículas circulantes de lipoproteína rica en triglicéridos y aumento de la deposición de grasa en tejidos no adiposos como hígado y
músculo, lo que puede contribuir a la disfunción y resistencia a la insulina en estos tejidos. El aumento en la deposición de grasa ectópica conduce a
una esteatosis hepática profunda en los pacientes afectados y puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática.
Los síndromes congénitos se pueden dividir en lipodistrofias generalizadas y parciales con o sin manifestaciones distróficas en otros tejidos. Los
síndromes generalizados a menudo se identifican en recién nacidos, tienen resistencia severa a la insulina en el momento del diagnósticoPage
y 41 / 143
desarrollan rápidamente hiperglucemia, acantosis nigricans, hiperandrogenismo y pseudoacromegalia. Las mutaciones recesivas que causan
lipodistrofia congénita generalizada se han identificado en tres genes de codificación de proteínas involucradas en la formación de gotitas de lípidos
modelos de ratón de la lipoatrofia grave, y la leptina ha sido útil en casos humanos de lipodistrofia generalizada, demostrando la importancia del
adipocito en la regulación de la función de la insulina. Además, la pérdida de depósitos de almacenamiento adiposo en la lipoatrofia conduce a niveles
muy altos de partículas circulantes de lipoproteína rica en triglicéridos y aumentoAccess Provided by:
de la deposición de grasa en tejidos no adiposos como hígado y
músculo, lo que puede contribuir a la disfunción y resistencia a la insulina en estos tejidos. El aumento en la deposición de grasa ectópica conduce a
una esteatosis hepática profunda en los pacientes afectados y puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática.
Los síndromes congénitos se pueden dividir en lipodistrofias generalizadas y parciales con o sin manifestaciones distróficas en otros tejidos. Los
síndromes generalizados a menudo se identifican en recién nacidos, tienen resistencia severa a la insulina en el momento del diagnóstico y
desarrollan rápidamente hiperglucemia, acantosis nigricans, hiperandrogenismo y pseudoacromegalia. Las mutaciones recesivas que causan
lipodistrofia congénita generalizada se han identificado en tres genes de codificación de proteínas involucradas en la formación de gotitas de lípidos
(seipina y caveolina 1) y triglicéridos (1-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa 2 [AGPAT2]).
Se han descrito dos síndromes de lipodistrofia parcial familiar sin defectos lipoatróficos asociados, en los cuales la primera aparición de la lipoatrofia,
por lo general, ocurre tarde en la infancia, pero puede estar precedida de evidencia de resistencia a la insulina. El síndrome de tipo 1 consiste en
atrofia de las extremidades, los glúteos y la grasa abdominal subcutánea con preservación o aumento de la grasa abdominal visceral, del tronco
superior, la cabeza y el cuello. En el síndrome tipo 2, la grasa truncal y visceral también se ven afectadas y sólo se preservan los depósitos vulvares y de
cabeza y cuello.
Hasta la fecha no se han identificado causas genéticas del síndrome tipo 1. En el síndrome de tipo 2 se han encontrado mutaciones dominantes en
LMNA, el gen que codifica el filamento intermedio nuclear laminina A/C. Además, se identificó un individuo con síndrome tipo 2 con una mutación sin
sentido homocigota en el gen que codifica la proteína CIDEC de gotas lipídicas, y se identificó un individuo con un truncamiento homocigoto del gen
que codifica el factor 1 de maduración de la lipasa, una proteína necesaria para la maduración tanto de la lipoproteína lipasa como de la lipasa
hepática.
De acuerdo con su conocido papel en la diferenciación de los adipocitos, también se han descrito mutaciones dominantes en el gen que codifica
PPARγ en pacientes con lipodistrofia parcial familiar y resistencia a la insulina. Estos pacientes tienen un patrón de lipoatrofia similar al síndrome de
tipo 2 con mutaciones de LMNA, pero con pérdida de grasa subcutánea menos grave, y se les ha etiquetado como lipodistrofia parcial familiar tipo 3.
Con menos frecuencia, las mutaciones en los genes PLIN1, AKT2 y CIDEC se han asociado con formas familiares de lipodistrofia parcial.
Se han descrito varios síndromes de lipodistrofia asociados con otras características dismórficas. Las mutaciones autosómicas recesivas en
ZMPSTE24, que codifica una metaloproteinasa que escinde la prolamina A para producir laminina A madura, provocan una lipodistrofia generalizada
asociada a la displasia mandibuloacral. En pacientes con lipodistrofia parcial combinada con displasia mandibuloacral, se han identificado
mutaciones autosómicas recesivas en LMNA, pero estas mutaciones son distintas de las que causan la lipodistrofia parcial familiar tipo 2.
Sorprendentemente, sin embargo, un conjunto diferente de mutaciones en LMNA causa el síndrome autosómico recesivo de Hutchinson-Gilford o
progeria, que incluye lipodistrofia severa generalizada de inicio temprano. Las mutaciones adicionales distintas en LMNA causan varios otros
síndromes congénitos dismórficos, entre los que se encuentran distrofias musculares, miocardiopatía dilatada familiar y la enfermedad de Charcot-
Marie-Tooth.
Las formas adquiridas de lipodistrofia parcial y generalizada con resistencia a la insulina y diabetes pueden desarrollarse de forma secundaria a
infecciones, autoinmunidad, síndromes paraneoplásicos, trastornos vasculares del colágeno, drogas o causas desconocidas. Se ha observado una
forma común en pacientes con infección por HIV después del tratamiento con inhibidores de la proteasa.
Diabetes neonatal
La diabetes neonatal, definida como diabetes diagnosticada antes de los seis meses de edad, es rara, ocurre en menos de uno por 200 000 nacidos
vivos. Los niños con diabetes neonatal a menudo se presentan con una disminución del peso al nacer (restricción de crecimiento intrauterino, IUGR) y
reducción de las reservas de grasa, además de hiperglucemia. Por lo común, estos niños tienen niveles reducidos de insulina circulante y de péptido C,
a causa de defectos heredados de células β, aunque defectos hereditarios poco comunes en la señalización de la insulina también pueden
presentarse en recién nacidos. En aproximadamente la mitad de los casos, la diabetes neonatal es transitoria: la diabetes entra en remisión
(normoglucemia sin tratamiento) antes de los 18 meses de edad, aunque generalmente regresa en la pubertad. En el resto de los casos, la diabetes es
permanente.
Diabetes neonatal transitoria (TNDM).
Los defectos en la impresión subyacen en la mayoría de los casos de TNDM. El defecto genético más común es la isodisomía uniparental paterna
(reemplazo de la copia maternal de la región con la copia paterna) de una región impresa en el cromosoma 6q24. En esta región, la copia materna del
cromosoma normalmente se silencia por metilación. La duplicación simple de la copia paterna de esta región, o mutaciones en ZFP57, una proteína
dedo de zinc requerida globalmente para la metilación de las regiones impresas, pueden dar el mismo fenotipo TNDM. La región afectada de 6q24
contiene dos genes de función incierta, pero uno de ellos, ZAC, ha sido identificado como un gen supresor tumoral y puede activar la expresión de un
inhibidor de proliferación celular. Un aumento en las copias hipometiladas de ZAC puede conducir a la inhibición de la proliferación de células β y
masa de células β inadecuada.
Algunas mutaciones activadoras autosómicas dominantes en KCNJ11 y ABCC8, los genes que codifican las dos subunidades de los canales de potasio
Diabetes neonatal transitoria (TNDM).
Los defectos en la impresión subyacen en la mayoría de los casos de TNDM. El defecto genético más común es la isodisomía uniparental paterna
Access Provided by:
(reemplazo de la copia maternal de la región con la copia paterna) de una región impresa en el cromosoma 6q24. En esta región, la copia materna del
cromosoma normalmente se silencia por metilación. La duplicación simple de la copia paterna de esta región, o mutaciones en ZFP57, una proteína
dedo de zinc requerida globalmente para la metilación de las regiones impresas, pueden dar el mismo fenotipo TNDM. La región afectada de 6q24
contiene dos genes de función incierta, pero uno de ellos, ZAC, ha sido identificado como un gen supresor tumoral y puede activar la expresión de un
inhibidor de proliferación celular. Un aumento en las copias hipometiladas de ZAC puede conducir a la inhibición de la proliferación de células β y
masa de células β inadecuada.
Algunas mutaciones activadoras autosómicas dominantes en KCNJ11 y ABCC8, los genes que codifican las dos subunidades de los canales de potasio
sensibles a ATP en las células β (véase figura 17–5) y listados entre las formas autosómicas dominantes de diabetes hereditaria (discutidas antes),
pueden causar TNDM. Las mutaciones autosómicas dominantes en el gen MODY 5, HNF1β, también pueden causar TNDM.
Diabetes neonatal permanente (PNDM).
Las mutaciones activantes autosómicas dominantes en KCNJ11 y ABCC8 también pueden causar PNDM. Algunas de las mutaciones de insulina
autosómica dominante que causan la apoptosis rápida de las células β darán como resultado la diabetes permanente en neonatos. Además, la
mayoría de los síndromes causados por defectos genéticos recesivos autosómicos en las células β (véase tabla 17–9) está presente en neonatos. Éstos
incluyen mutaciones en los genes MODY GCK, PDX1 y NEUROD1; los genes del factor de transcripción NKX2–2, MNX1, PTF1A, GLIS3 y RFX6, y el gen del
síndrome de Wolcott-Rallison EIF2AK3. El síndrome IPEX (véase genética de diabetes tipo 1, discutida anteriormente), causado por mutaciones en
FOXP3, también puede presentarse con diabetes tipo 1 autoinmune acelerada en recién nacidos. Finalmente, las mutaciones que causan completa, o
casi completa, pérdida de señalización de insulina (leprechaunismo) también presentan PNDM.
Se han descrito varios otros síndromes de diabetes neonatal de etiología desconocida asociada a una variedad de otros defectos del desarrollo. Con el
advenimiento de la secuenciación rápida del genoma completo, pronto se podrán identificar los defectos genéticos que causan estos síndromes, así
como la diabetes de inicio tardío, y se podrá brindar más información sobre la patogénesis de la diabetes e identificar potenciales agentes
terapéuticos.
Síndromes autoinmunes monogénicos
Se han descrito varios síndromes de función inmune alterada con múltiple afectación de la glándula endocrina causada por mutaciones genéticas
únicas. Se caracterizan los síndromes APS1 e IPEX en la sección sobre la genética de la diabetes tipo 1 y en el capítulo 2. Recientemente, varios
síndromes autoinmunes monogénicos adicionales que incluyen diabetes tipo 1 se han identificado con herencia autosómica dominante (STAT1,
STAT3 y SIRT1) o recesiva (IL2RA, ITCH y LRBA).
Otros síndromes genéticos a veces asociados con diabetes
Más de 50 síndromes genéticos distintos implican un aumento en la incidencia de diabetes mellitus. Éstos incluyen anomalías del cromosoma del
síndrome de Down, síndrome de Klinefelter y síndrome de Turner. Además, se ha asociado con la diabetes una serie de síndromes complejos
relacionados con patologías neuromusculares (ataxia de Freidriech, corea de Huntington, porfiria, distrofias musculares) u obesidad severa
(síndromes de Laurence-Moon-Biedl, Bardet-Biedl y Prader-Willi).
DIABETES SECUNDARIA
Diabetes debida a enfermedades del páncreas exocrino
Cualquier proceso que dañe de manera difusa o desplace sustancialmente al páncreas puede causar diabetes, aunque las personas con
predisposición a la diabetes tipo 2 son probablemente más susceptibles al desarrollo de diabetes con un grado menor de afectación pancreática.
Dado que estos procesos también dañan o eliminan las células α secretoras de glucagón, generalmente se requiere menos insulina para el reemplazo,
en comparación con la mayoría de las otras formas de diabetes que dejan intactas las células α.
Las causas adquiridas incluyen pancreatitis, traumatismo, infección, carcinoma pancreático y pancreatectomía. La pancreatopatía fibrocalculosa, una
forma de pancreatitis adquirida con fibrosis extensa y cálculos ductales que se observa comúnmente en las regiones tropicales, puede ser el resultado
de contribuyentes dietéticos y genéticos, aunque la causa exacta sigue siendo desconocida. Al igual que la pancreatitis crónica debida a una variedad
de causas, la afectación fibrocalculosa del páncreas puede acompañarse de dolor abdominal que irradia hacia la parte posterior y estar asociada con
calcificaciones pancreáticas en rayos X. Cuando son suficientemente extensas, la hemocromatosis y la fibrosis quística también pueden desplazar las
células β y reducir la secreción de insulina. Las mutaciones autosómicas dominantes en lipasa carboxil-éster (CEL), una enzima exocrina, causan
acelerado daño pancreático exocrino y diabetes a una edad temprana y han sido designadas como MODY 8 (consúltese la tabla 17–8). Page 43 / 143
Endocrinopatías
Las causas adquiridas incluyen pancreatitis, traumatismo, infección, carcinoma pancreático y pancreatectomía. La pancreatopatía fibrocalculosa, una
forma de pancreatitis adquirida con fibrosis extensa y cálculos ductales que se observa comúnmente en las regiones tropicales, puede ser el resultado
de contribuyentes dietéticos y genéticos, aunque la causa exacta sigue siendo desconocida. Al igual que la pancreatitis crónica debida a una variedad
Access Provided by:
de causas, la afectación fibrocalculosa del páncreas puede acompañarse de dolor abdominal que irradia hacia la parte posterior y estar asociada con
calcificaciones pancreáticas en rayos X. Cuando son suficientemente extensas, la hemocromatosis y la fibrosis quística también pueden desplazar las
células β y reducir la secreción de insulina. Las mutaciones autosómicas dominantes en lipasa carboxil-éster (CEL), una enzima exocrina, causan
acelerado daño pancreático exocrino y diabetes a una edad temprana y han sido designadas como MODY 8 (consúltese la tabla 17–8).
Endocrinopatías
El exceso de producción de ciertas hormonas —GH (acromegalia), glucocorticoides (síndrome o enfermedad de Cushing), catecolaminas
(feocromocitoma), hormona tiroidea (tirotoxicosis), glucagón (glucagonoma) o somatostatina pancreática (somatostatinoma)— puede producir
deficiencia relativa de insulina y diabetes por un número de mecanismos. En todos los casos, con excepción del último (somatostatinoma), la
capacidad de respuesta periférica a la insulina está alterada. Además, el exceso de catecolaminas o somatostatina disminuye la liberación de insulina
de las células β. La diabetes ocurre principalmente en individuos con defectos subyacentes en la secreción de insulina y la típica hiperglucemia se
resuelve cuando se corrige el exceso de la hormona.
Diabetes inducida por drogas o químicos
Muchas drogas están asociadas con la intolerancia a los carbohidratos o diabetes mellitus franca. Algunas actúan al interferir con la liberación de
insulina de las células β (tiazidas, fenitoína, ciclosporina), otras al inducir la resistencia a la insulina (glucocorticoides, píldoras anticonceptivas orales,
niacina y los inhibidores de proteasa antivirales) y otras causan la destrucción de las células β (pentamidina intravenosa). Los medicamentos
antipsicóticos atípicos pueden provocar un aumento sustancial de peso y resistencia a la insulina, pero la alta incidencia reportada de cetoacidosis
diabética en los pacientes con estos medicamentos sugiere que también pueden dañar la función de las células β.
El creciente uso terapéutico de drogas que bloquean la inhibición de las vías del sistema inmune que mantienen las respuestas inmunes bajo control
ha llevado al desarrollo de nuevos síndromes de autoinmunidad, incluida la diabetes autoinmune (esencialmente una forma secundaria de diabetes
tipo 1). El interferón α utilizado para tratar la hepatitis C y los inhibidores del punto de control inmune, como los anticuerpos monoclonales contra PD-
1 y el CTLA-4 utilizados para tratar el cáncer, han sido asociados con el desarrollo de una forma fulminante de diabetes autoinmune similar a la
diabetes tipo 1, así como a otras enfermedades endocrinas y trastornos autoinmunes no endocrinos.
Los fármacos adrenérgicos tienen un impacto en el metabolismo de la glucosa en formas complejas y, a menudo, opuestas, debido a los diferentes
efectos sobre la secreción de insulina, secreción de glucagón, producción de glucosa hepática, sensibilidad a la insulina periférica y aumento de peso.
En la práctica clínica, los betabloqueadores no selectivos de primera generación, como propanolol, tienden a aumentar modestamente los niveles de
glucosa, al menos en parte, debido a los aumentos en la resistencia a la insulina, pero, potencialmente, también por disminución de la secreción de
insulina. Los bloqueadores β1 selectivos de segunda generación, también tienden a aumentar la glucosa en sangre, pero los medicamentos de tercera
generación con el bloqueo α y β combinado tienen efectos mínimos sobre la glucosa en sangre. En contraste, los agonistas α no selectivos y agonistas
α2 tienden a aumentar la glucosa en sangre, probablemente debido a sus efectos combinados en la secreción de insulina y producción de glucosa
hepática. Sin embargo, aunque los betabloqueadores y los agonistas α2 como la clonidina, así como los bloqueadores de los canales de calcio,
inhiben la liberación de insulina inducida por glucosa a partir de preparaciones in vitro de las células β pancreáticas, estas drogas tienen un mínimo o
moderado efecto sobre el control de la glucosa en sangre en los niveles utilizados en la terapia antihipertensiva estándar en humanos.
Finalmente, debe tenerse en cuenta que la toxina más común causante de diabetes es el etanol. La pancreatitis alcohólica crónica con la pérdida
secundaria de células β representa aproximadamente 1% de los diabéticos en Estados Unidos.
Infecciones que causan diabetes
Ciertos virus se han asociado con la destrucción directa de las células β pancreáticas en animales. La diabetes también es conocida por su frecuente
desarrollo en los seres humanos que han tenido rubéola congénita, aunque la mayoría de estos pacientes tiene HLA y marcadores inmunes
característicos de la diabetes tipo 1. Además, los coxsackievirus B, citomegalovirus, adenovirus y virus de la papera han estado implicados en la
inducción de ciertos casos de diabetes.
Formas no comunes de diabetes mediada por procesos inmunes
Se ha reportado una forma grave de resistencia a la insulina en pacientes que desarrollaron altos títulos de anticuerpos que se unen a los receptores
de insulina y bloquean la acción de la insulina en sus tejidos blanco. Como en otros estados de resistencia extrema a la insulina, estos pacientes, a
menudo, tienen acantosis nigricans. En el pasado, esta forma de diabetes inmunomediada se denominó resistencia a la insulina tipo B. Comúnmente
estos anticuerpos son de origen idiopático, pero también han sido descritos en gammapatías monoclonales, en el mieloma múltiple y en pacientes
con síndrome de ataxia-telangiectasia.
Los pacientes con POEMS, un síndrome de discrasias de células plasmáticas asociado con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía,
gammapatía monoclonal y cambios en la piel, tienen una mayor incidencia de diabetes y otros trastornos endocrinos. La causa de la diabetes en estos
Formas no comunes de diabetes mediada por procesos inmunes
Access Provided by:
Se ha reportado una forma grave de resistencia a la insulina en pacientes que desarrollaron altos títulos de anticuerpos que se unen a los receptores
de insulina y bloquean la acción de la insulina en sus tejidos blanco. Como en otros estados de resistencia extrema a la insulina, estos pacientes, a
menudo, tienen acantosis nigricans. En el pasado, esta forma de diabetes inmunomediada se denominó resistencia a la insulina tipo B. Comúnmente
estos anticuerpos son de origen idiopático, pero también han sido descritos en gammapatías monoclonales, en el mieloma múltiple y en pacientes
con síndrome de ataxia-telangiectasia.
Los pacientes con POEMS, un síndrome de discrasias de células plasmáticas asociado con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía,
gammapatía monoclonal y cambios en la piel, tienen una mayor incidencia de diabetes y otros trastornos endocrinos. La causa de la diabetes en estos
pacientes no se ha establecido.
CUADRO CLÍNICO DE LA DIABETES MELLITUS
Los cuadros clínicos principales de los dos tipos fundamentales de diabetes mellitus se describen, para su comparación, en la tabla 17–10.
TABLA 17–10
Cuadro clínico de la diabetes en el momento del diagnóstico
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2
Poliuria y sed ++ +
Debilidad o fatiga ++ +
Polifagia con pérdida de peso ++ –
Visión borrosa recurrente + ++
Vulvovaginitis o prurito + ++
Neuropatía periférica + ++
Enuresis nocturna ++ –
A menudo asintomática – ++
Diabetes tipo 1
Los pacientes con diabetes tipo 1 presentan síntomas y signos relacionados con la hiperglucemia y la hipercetonemia. La gravedad de la deficiencia de
insulina y la agudeza con que se desarrolla el estado catabólico determinan la intensidad del exceso osmótico y cetósico.
A. Síntomas.
El aumento de la micción es una consecuencia de la diuresis osmótica secundaria a la hiperglucemia sostenida. Esto da como resultado una pérdida
de glucosa, así como agua libre y electrólitos en la orina. La enuresis nocturna por poliuria puede indicar la aparición de diabetes en niños muy
pequeños. La sed es una consecuencia del estado hiperosmolar, como lo es la visión borrosa, que a menudo se desarrolla dado que las lentes y las
retinas están expuestas a fluidos hiperosmolares.
La pérdida de peso, a pesar del apetito normal o aumentado, es una característica común de la diabetes tipo 1 cuando se desarrolla en forma
subaguda durante un periodo de semanas. La pérdida de peso inicialmente se debe al agotamiento de agua, glucógeno y reservas de triglicéridos. La
pérdida crónica de peso se produce por la reducción de la masa muscular debida a que los aminoácidos se desvían para formar glucosa y cuerpos de
cetona.
El volumen reducido de plasma produce mareos y debilidad al sentarse o pararse debido a hipotensión postural. La pérdida total de potasio del
cuerpo y el catabolismo general de la proteína muscular contribuyen a la debilidad.
Las parestesias pueden estar presentes en el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 1, particularmente cuando el inicio es subagudo. Page 45 / 143
Ellas
reflejan una disfunción temporal de los nervios sensoriales periféricos y, por lo general, clara, ya que el reemplazo de insulina restaura los niveles de
glucemia lo más cercano a lo normal; por tanto, su presencia sugiere neurotoxicidad a partir de la hiperglucemia.
subaguda durante un periodo de semanas. La pérdida de peso inicialmente se debe al agotamiento de agua, glucógeno y reservas de triglicéridos. La
pérdida crónica de peso se produce por la reducción de la masa muscular debida a que los aminoácidos se desvían para formar glucosa y cuerpos de
Access Provided by:
cetona.
El volumen reducido de plasma produce mareos y debilidad al sentarse o pararse debido a hipotensión postural. La pérdida total de potasio del
cuerpo y el catabolismo general de la proteína muscular contribuyen a la debilidad.
Las parestesias pueden estar presentes en el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 1, particularmente cuando el inicio es subagudo. Ellas
reflejan una disfunción temporal de los nervios sensoriales periféricos y, por lo general, clara, ya que el reemplazo de insulina restaura los niveles de
glucemia lo más cercano a lo normal; por tanto, su presencia sugiere neurotoxicidad a partir de la hiperglucemia.
Cuando la deficiencia de insulina es grave y de inicio agudo, los síntomas anteriores progresan de manera acelerada. La cetoacidosis exacerba la
deshidratación y la hiperosmolalidad al producir anorexia, náuseas y vómitos, lo que interfiere en el reemplazo de los fluidos orales. Como la
osmolalidad plasmática excede los 330 mOsm/kg (normal, 285–295 mOsm/kg), se produce un deterioro de la conciencia. Con la progresión de la
acidosis a un pH de 7.1 o menos se produce una respiración profunda con una tasa de ventilación rápida (respiración de Kussmaul) a medida que el
cuerpo intenta eliminar el ácido carbónico. Con el empeoramiento de la acidosis (a pH 7.0 o menos), el sistema cardiovascular puede ser incapaz de
mantener la vasoconstricción compensatoria; se puede producir un colapso circulatorio severo.
B. Signos.
El nivel de conciencia del paciente puede variar según el grado de hiperosmolalidad. Cuando la deficiencia de insulina se desarrolla con relativa
lentitud y se mantiene suficiente ingesta de agua para permitir la excreción renal de glucosa y la dilución adecuada de la concentración de cloruro de
sodio extracelular, los pacientes permanecen relativamente alertas y los hallazgos físicos pueden ser mínimos. Cuando se producen vómitos en
respuesta al empeoramiento de la cetoacidosis, la deshidratación progresa y los mecanismos compensatorios se vuelven inadecuados para mantener
la osmolalidad plasmática por debajo de 330 mOsm/kg. Bajo estas circunstancias, puede ocurrir estupor o incluso coma. La evidencia de
deshidratación en un paciente estuporoso, con respiración profunda y rápida y el aliento afrutado con olor a acetona, sugiere el diagnóstico de
cetoacidosis diabética.
La hipotensión postural indica un volumen de plasma reducido; la hipotensión en posición decúbito es un signo de pronóstico serio. La pérdida de
grasa subcutánea y el desgaste muscular son característicos del desarrollo más lento de la deficiencia de insulina. En pacientes ocasionales con inicio
lento e insidioso de la deficiencia de insulina, la grasa subcutánea puede estar considerablemente deprimida. Un hígado agrandado, xantomas
eruptivos en la superficie flexora de las extremidades y en las nalgas, así como lipemia retinal, indican que la deficiencia crónica de insulina ha
resultado en quilomicronemia, con niveles elevados de triglicéridos circulantes, por lo general por encima de 2 000 mg/dL (capítulo 19).
Diabetes tipo 2
Los pacientes con diabetes tipo 2 generalmente tienen una deficiencia de la insulina menos grave que los pacientes tipo 1 y los síntomas y signos de
presentación reflejan esta diferencia.
A. Síntomas.
Muchos pacientes con diabetes tipo 2 tienen un comienzo insidioso de la hiperglucemia y pueden estar relativamente asintomáticos inicialmente. El
diagnóstico puede hacerse sólo después que se observa la glucosuria o la hiperglucemia durante los estudios de laboratorio de rutina. Las infecciones
crónicas de la piel son comunes. El prurito generalizado y los síntomas de vaginitis por Candida son, con frecuencia, las quejas iniciales de mujeres
con diabetes tipo 2. Los hombres pueden quejarse de una erupción con picazón del prepucio. Algunos pacientes pueden permanecer sin diagnosticar
por muchos años y la presentación inicial puede deberse a complicaciones como la alteración visual debida a retinopatía o dolor en el pie o
infecciones debido a una neuropatía periférica. Los pacientes con deficiencia de insulina más severa tienen los síntomas clásicos de poliuria, sed,
visión borrosa, parestesias y fatiga. Esto es especialmente cierto en personas que consumen grandes cantidades de fluidos ricos en carbohidratos en
respuesta a la sed.
B. Signos.
Muchos pacientes son obesos o tienen sobrepeso. Incluso los pacientes que no tienen un sobrepeso significativo, a menudo tienen una característica
distribución de la grasa, con más grasa en la parte superior del cuerpo (particularmente en el abdomen, el pecho, el cuello y la cara) y relativamente
menos grasa en los apéndices, que puede ser bastante muscular (el metabólicamente obeso). Esta distribución de grasa centrípeta ha sido llamada
androide y se caracteriza por una circunferencia de cintura alta. Se diferencia de la forma ginecoide más centrífuga de la obesidad, en la que la
grasa se localiza más en las caderas y los muslos y menos en las partes superiores del tronco. Una circunferencia de cintura más grande aumenta el
riesgo de diabetes para cualquier BMI dado. Por tanto, en pacientes con el síndrome metabólico, una circunferencia de la cintura de más de 40
pulgadas (102 cm) en hombres y más de 35 pulgadas (88 cm) en mujeres está asociada con un mayor riesgo de diabetes. La MRI y las tomografías
computarizadas revelan que estos pacientes con mayor circunferencia de cintura tienen acumulación de grasa en las distribuciones omental y
mesentérica. Esta grasa visceral se correlaciona con la resistencia a la insulina, mientras que la grasa que se encuentra predominantemente en los
tejidos subcutáneos del abdomen tiene poca, si acaso alguna, asociación con insensibilidad a la insulina.
Muchos pacientes son obesos o tienen sobrepeso. Incluso los pacientes que no tienen un sobrepeso significativo, a menudo tienen una característica
distribución de la grasa, con más grasa en la parte superior del cuerpo (particularmente en el abdomen, el pecho, el cuello y la cara) y relativamente
menos grasa en los apéndices, que puede ser bastante muscular (el metabólicamente obeso). Esta distribución de grasa centrípeta ha sido llamada
Access Provided by:
androide y se caracteriza por una circunferencia de cintura alta. Se diferencia de la forma ginecoide más centrífuga de la obesidad, en la que la
grasa se localiza más en las caderas y los muslos y menos en las partes superiores del tronco. Una circunferencia de cintura más grande aumenta el
riesgo de diabetes para cualquier BMI dado. Por tanto, en pacientes con el síndrome metabólico, una circunferencia de la cintura de más de 40
pulgadas (102 cm) en hombres y más de 35 pulgadas (88 cm) en mujeres está asociada con un mayor riesgo de diabetes. La MRI y las tomografías
computarizadas revelan que estos pacientes con mayor circunferencia de cintura tienen acumulación de grasa en las distribuciones omental y
mesentérica. Esta grasa visceral se correlaciona con la resistencia a la insulina, mientras que la grasa que se encuentra predominantemente en los
tejidos subcutáneos del abdomen tiene poca, si acaso alguna, asociación con insensibilidad a la insulina.
Algunos pacientes, especialmente los obesos, pueden tener acantosis nigricans: piel hiperpigmentada, hiperqueratósica en la axila, la ingle y la parte
posterior del cuello. Este signo está asociado con resistencia significante a la insulina. La hipertensión puede estar presente, especialmente en el
paciente obeso. Los xantomas eruptivos en la superficie flexora de las extremidades y en las nalgas y la lipemia retinal debida a la
hiperquilomicronemia pueden ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada, que también tienen una forma familiar de hipertrigliceridemia.
En mujeres, la vaginitis por Candida con una zona vulvar inflamada y enrojecida y una descarga blanquecina profusa puede anunciar la presencia de
diabetes. En los hombres, la infección por Candida del pene puede llevar a apariencia rojiza del pene y/o prepucio con pápulas blancas erosionadas y
una secreción blanca. El paciente ocasional que ha tenido diabetes no diagnosticada por algún tiempo puede presentarse con retinopatía o
neuropatía periférica.
Los pacientes también se pueden presentar con coma hiperosmolar hiperglucémico, profundamente deshidratados, hipotensos, letárgicos o
comatosos sin respiración de Kussmaul.
Pruebas de laboratorio en diabetes mellitus
Las pruebas de cuerpos de glucosa y cetona en la orina, así como sangre total o glucosa plasmática medida en muestras obtenidas en condiciones
basales y después de la administración de glucosa, son muy importantes para la evaluación del paciente con diabetes. Las pruebas para hemoglobina
glicosilada han demostrado ser útiles tanto en la evaluación inicial como en la evaluación de la efectividad del manejo terapéutico. En ciertas
circunstancias, las mediciones de los niveles de insulina o de péptido C y los niveles de otras hormonas involucradas en la homeostasis de los
carbohidratos (p. ej., glucagón, GH) pueden ser útiles. En vista del aumento del riesgo de aterosclerosis en pacientes con diabetes, la determinación de
colesterol sérico total, colesterol HDL, triglicéridos y colesterol LDL puede ser útil.
Glucosa en la orina
Varios problemas están asociados con el uso de glucosa en la orina como índice de glucosa en sangre, independientemente del método empleado.
Primero que todo, la concentración de glucosa en la orina de la vejiga refleja la glucosa en sangre en el momento en que se formó la orina. Por tanto, el
primer espécimen vaciado en la mañana contiene glucosa que ha sido excretada durante toda la noche y no refleja la glucosa en sangre de la mañana
en absoluto. Alguna mejora en la correlación de la glucosa en orina y la glucosa en sangre se puede obtener si el paciente duplica el vaciado, es decir,
vacía la vejiga por completo, descarta esa muestra y luego orina nuevamente alrededor de media hora más tarde, sólo realizando la prueba para el
contenido de glucosa en la segunda muestra. Sin embargo, la dificultad de vaciar por completo la vejiga (grandes volúmenes residuales), los
problemas para entender las instrucciones y las molestias perjudican la utilidad de esta prueba. El autocontrol de la glucosa en sangre ha
reemplazado la prueba de glucosa en la orina en la mayoría de los pacientes con diabetes (particularmente aquellos que reciben terapia con insulina).
Varios productos comerciales están disponibles para determinar la presencia y cantidad de glucosa en la orina. La mayor y más engorrosa evaluación
de cabecera de la glucosuria con tabletas clinitest generalmente ha sido reemplazada por el método de varilla, que es rápido, conveniente y específico
de glucosa. Este método consiste en tiras de papel (Clinistix, Tes-Tape) impregnadas con enzimas (glucosa oxidasa y peroxidasa de hidrógeno) y un
colorante cromogénico que es incoloro en el estado reducido. La generación enzimática del peróxido de hidrógeno oxida el tinte para producir
colores cuya intensidad depende de la concentración de glucosa. Estas varillas son sensibles a tan sólo 0.1% de glucosa (100 mg/dL), pero no
reaccionan con cantidades más pequeñas de glucosa normalmente presentes en la orina de los no diabéticos. Las tiras están sujetas al deterioro si se
exponen al aire, humedad y calor extremo y deben mantenerse en contenedores herméticamente cerrados, excepto cuando están en uso. Se pueden
obtener resultados falsos negativos en presencia de alcaptonuria y cuando ciertas sustancias, como el ácido salicílico o el ácido ascórbico, se ingieren
en exceso. Todos estos resultados falsos negativos ocurren debido a la interferencia de agentes reductores fuertes con oxidación del cromógeno.
Aunque la glucosuria refleja hiperglucemia en más de 90% de los pacientes, se deben considerar dos clases principales de glucosuria no diabética:
A. Alteraciones en el manejo renal de la glucosa.
Entre los trastornos asociados con anomalías en el manejo renal de glucosa se encuentra el síndrome de Fanconi, un grupo de trastornos
caracterizados por la pérdida renal combinada de múltiples solutos, que incluyen aminoácidos, ácido úrico, fosfato y bicarbonato, así como
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Pagela47 / 143
glucosa, causado por defectos genéticos y adquiridos del túbulo renal proximal. La glucosuria renal familiar, un trastorno hereditario benigno
manifestado únicamente por glucosuria persistente en el contexto de la euglucemia, es causada por mutaciones en SGLT2, el cotransportador de
sodio-glucosa responsable de la mayor reabsorción de glucosa en el túbulo proximal.
en exceso. Todos estos resultados falsos negativos ocurren debido a la interferencia de agentes reductores fuertes con oxidación del cromógeno.
Aunque la glucosuria refleja hiperglucemia en más de 90% de los pacientes, se deben considerar dos clases principales de glucosuria no diabética:
Access Provided by:
A. Alteraciones en el manejo renal de la glucosa.
Entre los trastornos asociados con anomalías en el manejo renal de glucosa se encuentra el síndrome de Fanconi, un grupo de trastornos
caracterizados por la pérdida renal combinada de múltiples solutos, que incluyen aminoácidos, ácido úrico, fosfato y bicarbonato, así como la
glucosa, causado por defectos genéticos y adquiridos del túbulo renal proximal. La glucosuria renal familiar, un trastorno hereditario benigno
manifestado únicamente por glucosuria persistente en el contexto de la euglucemia, es causada por mutaciones en SGLT2, el cotransportador de
sodio-glucosa responsable de la mayor reabsorción de glucosa en el túbulo proximal.
Además, la glucosuria es relativamente común en el embarazo, como consecuencia del aumento de la carga de glucosa presente en los túbulos,
debido a la tasa de filtración glomerular elevada durante el embarazo. Hasta 50% de las mujeres embarazadas normalmente tiene azúcar demostrable
en la orina, especialmente después del primer trimestre.
B. Excreción de azúcares distintos de la glucosa en la orina.
Ocasionalmente, un azúcar distinto de la glucosa se excreta en la orina. La lactosuria durante las últimas etapas del embarazo y el periodo de lactancia
es el ejemplo más común. Mucho más raras son otras condiciones en las que los errores innatos del metabolismo permiten que la fructosa, la
galactosa o una pentosa (1-xilosa) se excreten en la orina. Examinar la orina con tiras específicas de glucosa ayuda a diferenciar la glucosuria
verdadera de otras glucosurias.
Microalbuminuria y proteinuria
La albúmina urinaria ahora puede detectarse en concentraciones de microgramos usando cromatografía líquida de alto rendimiento o metodología
de inmunoanálisis que es más sensible que las pruebas anteriores disponibles. Las recolecciones convencionales de orina de 24 horas, además de ser
un inconveniente para los pacientes, también muestran una amplia variabilidad de la excreción de albúmina, porque varios factores, como la postura
vertical sostenida, la proteína dietética y el ejercicio, tienden a aumentar las tasas de excreción de albúmina. Por estas razones, es preferible medir la
proporción de albúmina-creatinina en una muestra de orina recogida temprano en la mañana, al despertarse —antes del desayuno o el ejercicio— y
que el propio paciente la lleve para el análisis de laboratorio. Una relación de albúmina (μg/L) a creatinina (mg/L) de menos de 30 es normal, y una
proporción de 30 a 300 indica una microalbuminuria anormal. Valores mayores que 300 se conocen como macroalbuminuria.
El límite mínimo de detección de proteína en una varilla de orina estándar es de 10 a 20 mg/dL. Si la tira reactiva es positiva, entonces es probable que
el paciente tenga microalbuminuria y esto debería ser específicamente probado. La información de una muestra puntual de orina es adecuada para el
diagnóstico y el tratamiento, y por lo general no es necesario realizar una recolección de orina de 24 horas para la pérdida de proteínas y aclaramiento
de creatinina.
Pruebas de glucosa en sangre
A. Muestras de sangre venosa en el laboratorio.
Las muestras de glucosa venosa deben recogerse en tubos que contengan fluoruro de sodio, que inhibe la enolasa y evita la glucólisis en la muestra de
sangre que disminuiría artificialmente el nivel de glucosa medido. En ausencia de fluoruro, la tasa de desaparición de la glucosa en la presencia de
células sanguíneas se ha reportado en un promedio de 10 mg/dL/h, la tasa aumenta con la concentración de glucosa, la temperatura y el recuento de
glóbulos blancos. El flúor tarda aproximadamente una hora para detener con efectividad la glucólisis. Por tanto, la tasa de disminución durante la
primera hora es la misma en tubos con o sin flúor. El recuento de glóbulos blancos muy alto reducirá los niveles de glucosa, incluso en presencia de
fluoruro. Lo ideal sería que la sangre se recoja en un tubo con fluoruro de sodio/oxalato de potasio colocado en hielo y se separe el plasma de las
células dentro de 60 minutos.
El plasma o el suero de las muestras de sangre venosa tienen la ventaja sobre la sangre total de proporcionar valores para la glucosa que son
independientes del hematocrito y reflejan los niveles en los espacios intersticiales para los cuales los tejidos del cuerpo están expuestos. Por estas
razones, y porque el plasma y el suero se prestan a los procedimientos analíticos automatizados, se usan en la mayoría de los laboratorios. La
concentración de glucosa es de 10 a 15% más alta en plasma o suero que en la sangre completa, porque los componentes estructurales de las células
sanguíneas están ausentes. La determinación de glucosa en sangre total rara vez se usa en laboratorios clínicos, pero es utilizada por pacientes que
tienen monitores de glucosa sanguínea en el hogar.
Los niveles de glucosa se pueden medir en el laboratorio usando métodos enzimáticos (como la glucosa oxidasa o la hexoquinasa), métodos de
condensación (como o-toluidina) o métodos de reducción. Los métodos de reducción aprovechan las propiedades reductoras de la glucosa para
cambiar el estado redox de un ion metálico; sin embargo, el método es inespecífico y cualquier agente reductor fuerte puede reaccionarPage
de forma
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German 48 / 143
cruzada para producir valores de glucosa falsamente elevados. En los métodos de condensación,
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility el grupo aldehído de glucosa sufre condensación
con compuestos aromáticos para producir un producto coloreado. En la reacción de condensación más comúnmente utilizada, la o-toluidina
reacciona con glucosa para formar una glucosamina que tiene un color verde intenso. El color se mide espectrofotométricamente para estimar la
concentración de glucosa es de 10 a 15% más alta en plasma o suero que en la sangre completa, porque los componentes estructurales de las células
sanguíneas están ausentes. La determinación de glucosa en sangre total rara vez se usa en laboratorios clínicos, pero es utilizada por pacientes que
Access Provided by:
tienen monitores de glucosa sanguínea en el hogar.
Los niveles de glucosa se pueden medir en el laboratorio usando métodos enzimáticos (como la glucosa oxidasa o la hexoquinasa), métodos de
condensación (como o-toluidina) o métodos de reducción. Los métodos de reducción aprovechan las propiedades reductoras de la glucosa para
cambiar el estado redox de un ion metálico; sin embargo, el método es inespecífico y cualquier agente reductor fuerte puede reaccionar de forma
cruzada para producir valores de glucosa falsamente elevados. En los métodos de condensación, el grupo aldehído de glucosa sufre condensación
con compuestos aromáticos para producir un producto coloreado. En la reacción de condensación más comúnmente utilizada, la o-toluidina
reacciona con glucosa para formar una glucosamina que tiene un color verde intenso. El color se mide espectrofotométricamente para estimar la
concentración de glucosa. La o-toluidina, sin embargo, tiene el inconveniente de ser altamente corrosiva y tóxica. En el método enzimático, la glucosa
oxidasa reacciona con glucosa, agua y oxígeno para formar ácido glucónico y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno puede ser utilizado
para oxidar un cromógeno o medir el consumo de oxígeno con el fin de estimar la cantidad de glucosa presente. Los laboratorios actuales usan
métodos enzimáticos para determinar los niveles de glucosa.
El rango normal de glucosa plasmática o sérica en ayunas es de 70 a 100 mg/dL (3.9–5.5 mmol/L). Un nivel de glucosa en plasma de 126 mg/dL (7.0
mmol/L) o mayor, en más de una ocasión después de, al menos, ocho horas de ayuno, es diagnóstico de diabetes mellitus (tabla 17–11). Los niveles de
glucosa en plasma en ayunas de 100 mg/dL (5.6 mmol/L) a 125 mg/dL (6.9 mmol/L) se asocian con un mayor riesgo de diabetes (alteración de la
glucosa en ayunas).
TABLA 17–11
Criterios para el diagnóstico de diabetes
Tolerancia normal a la Diabetes

Prediabetes
glucosa mellitusa
Glucosa en plasma en ayunas mg/dL (mmol/L)b <100 (5.6) 100–125 (5.6–6.9) ≥126 (7.0)
(glucosa alterada en ayunas)
2 h después de la carga de glucosa mg/dL <140 (7.8) ≥140–199 ≥200 (11.1)

(mmol/L)c (7.8–11.0) (tolerancia alterada a la
glucosa)
HbA1c (%)a <5.7 5.7–6.4 ≥6.5
Síntomas y nivel de glucosa al azar (mg/dL) – – ≥200
aUna glucosa plasmática en ayunas o HbA

1c es un diagnóstico de diabetes, si se confirma con pruebas repetidas. La prueba de HbA1c se debe realizar utilizando un
análisis certificado por el Programa de Estandarización Nacional de Glicohemoglobina y estandarizado para el análisis DCCT.
b Una glucosa plasmática en ayunas ≥126 mg/dL es un diagnóstico de diabetes, si se confirma en el día posterior que se encuentra en el rango diabético después de
una noche de ayuno.
cAdministre 75 g de glucosa disueltos en 300 mL de agua, después de un ayuno nocturno, en sujetos que hayan estado recibiendo, al menos, 150 a 200 g de
carbohidratos diarios, durante tres días, antes de la prueba. En ausencia de hiperglucemia inequívoca, el resultado debe confirmarse mediante la repetición de las
pruebas.
B. Automonitoreo de glucosa en sangre.
Las mediciones de la glucosa capilar realizadas por los propios pacientes, como los pacientes externos, son extremadamente útiles. En los pacientes
tipo 1, en quienes se intenta el control metabólico, son indispensables. Existen varios métodos de tiras de papel (glucosa oxidasa, hexoquinasa,
glucosa deshidrogenasa con dinucleótido adenina nicotinamida, glucosa deshidrogenasa con dinucleótido de flavina-adenina, glucosa
deshidrogenasa con pirroloquinolina quinina) para medir la glucosa en muestras de sangre capilar. Un fotómetro de reflectancia o un sistema
amperométrico se utilizan para medir la reacción que tiene lugar en la tira reactiva. En la actualidad se dispone de una gran cantidad de medidores de
glucosa en sangre. Todos son precisos, pero varían con respecto a la velocidad, conveniencia, tamaño requerido de las muestras de sangre y costo.
Los modelos populares incluyen los fabricados por Life-Scan (One Touch), corporación Bayer (Breeze, Contour), Diagnósticos Roche (Accu-Chek) y
laboratorios Abbott (Precision, FreeStyle). Varios glucómetros apelan a una necesidad particular del consumidor y son relativamente baratos, con un
costo que va desde $50.00 a $100.00 (Estados Unidos) cada uno. Las tiras de prueba siguen siendo más caras, con un costo de $0.25 a $1.50 (Estados
Las mediciones de la glucosa capilar realizadas por los propios pacientes, como los pacientes externos, son extremadamente útiles. En los pacientes
tipo 1, en quienes se intenta el control metabólico, son indispensables. Existen varios métodos de tiras de papel (glucosa oxidasa, hexoquinasa,
Access Provided by:
glucosa deshidrogenasa con dinucleótido adenina nicotinamida, glucosa deshidrogenasa con dinucleótido de flavina-adenina, glucosa
deshidrogenasa con pirroloquinolina quinina) para medir la glucosa en muestras de sangre capilar. Un fotómetro de reflectancia o un sistema
amperométrico se utilizan para medir la reacción que tiene lugar en la tira reactiva. En la actualidad se dispone de una gran cantidad de medidores de
glucosa en sangre. Todos son precisos, pero varían con respecto a la velocidad, conveniencia, tamaño requerido de las muestras de sangre y costo.
Los modelos populares incluyen los fabricados por Life-Scan (One Touch), corporación Bayer (Breeze, Contour), Diagnósticos Roche (Accu-Chek) y
laboratorios Abbott (Precision, FreeStyle). Varios glucómetros apelan a una necesidad particular del consumidor y son relativamente baratos, con un
costo que va desde $50.00 a $100.00 (Estados Unidos) cada uno. Las tiras de prueba siguen siendo más caras, con un costo de $0.25 a $1.50 (Estados
Unidos) cada una.
Los medidores tienen memoria y pueden calcular promedios de glucosa en sangre. Los datos se pueden descargar en una computadora. Algunos
medidores están diseñados para comunicarse con una bomba de insulina específica. El medidor Contour Next Link, por ejemplo, se comunica con el
Bomba Medtronic MiniMed. En la automonitorización de la glucosa en sangre, los pacientes deben pincharse un dedo con lancetas de calibre 26 a 33.
Esto puede ser facilitado por un pequeño dispositivo de activación de plástico como un Accu-Chek multiclix (Diagnósticos Roche), Microlet
(Boehringer-Mannheim) o dispositivo de punción con un solo toque (Lifescan, Inc.).
El médico debe darse cuenta de las limitaciones de los sistemas de automonitoreo de glucosa. Las tiras tienen vidas útiles limitadas y el
almacenamiento inadecuado (alta temperatura, frasco abierto) puede afectar su función. Los pacientes también deben ser advertidos de no utilizar
tiras vencidas. Algunos de los medidores más antiguos requieren la entrada de un código para cada lote de las tiras y la falla al ingresar el código
puede generar resultados engañosos. La mayoría de los medidores ya no requiere este paso. Los aumentos o disminuciones en el hematocrito
pueden disminuir o aumentar, respectivamente, los valores de glucosa medidos. El mecanismo que subyace a este efecto no se conoce, pero
presumiblemente se debe al impacto de los glóbulos rojos en la difusión de plasma en la capa del reactivo. Los medidores y las tiras de prueba son
calibrados sobre concentraciones de glucosa que oscilan entre 60 y 160 mg/dL, y la precisión no es tan buena para niveles de glucosa más altos y más
bajos. Por tanto, cuando la glucosa es inferior a 60 mg/dL, la diferencia entre el medidor y el valor del laboratorio puede ser tanto como 20%. Los
sistemas amperométricos basados en glucosa-oxidasa subestiman los niveles de glucosa en presencia de alta tensión de oxígeno. Esto puede ser
importante en pacientes críticamente enfermos que están en suplementación de oxígeno y, en estas circunstancias, puede ser preferible un sistema
basado en glucosa deshidrogenasa. Los sistemas glucosa deshidrogenasa pirroloquinolina quinona (GDH-PQQ, glucose-dehydrogenase
pyrroloquinoline quinone) pueden informar niveles de glucosa falsamente altos en pacientes que están recibiendo productos parenterales que
contienen azúcares no glucosados, como maltosa, galactosa o xilosa o sus metabolitos. Algunos medidores han sido aprobados para medir la glucosa
en muestras de sangre obtenidas en sitios alternativos como el antebrazo y el muslo. Sin embargo, hay un retraso de cinco a 20 minutos en la
respuesta de la glucosa en el brazo con respecto a la respuesta de glucosa en el dedo. Las mediciones de la glucosa sanguínea en el antebrazo
podrían, por tanto, dar lugar a un retraso en la detección del desarrollo de la hipoglucemia. La alteración de la circulación en los dedos (p. ej., en
pacientes con enfermedad de Raynaud) disminuirá artificialmente las mediciones de glucosa en la yema del dedo (pseudohipoglucemia). La exactitud
de los datos obtenidos mediante el control de la glucosa requiere educación del paciente en los procedimientos de muestreo y medición, así como en
la calibración adecuada de los instrumentos. El monitoreo de glucosa de cabecera en un entorno hospitalario requiere un riguroso programa de
control de calidad y certificación del personal para evitar errores.
Sistemas continuos de monitoreo de glucosa
Varios sistemas de monitoreo continuo de glucosa (CGM, continuous glucose monitoring) están actualmente disponibles para uso clínico. Los
sistemas fabricados por Medtronic MiniMed, DexCom, Diagnósticos Abbott implican insertar un biosensor subcutáneo (como una cánula bomba de
insulina) que mide las concentraciones de glucosa en el fluido intersticial durante tres a 14 días. Los valores de glucosa están disponibles para su
revisión por el paciente en el momento de la medición. Los sistemas difieren en el modo como se muestran los datos de glucosa. El sistema MiniMed
sólo puede ser utilizado junto con la bomba MiniMed y los datos de la glucosa se muestran en la pantalla de la bomba. El sistema DexCom transmite de
forma inalámbrica los datos de glucosa a un dispositivo similar a un buscapersonas con una pantalla. El sistema DexCom también tiene la opción de
hacer que los datos aparezcan en teléfonos inteligentes o relojes inteligentes o en las pantallas de varias bombas de insulina. El sistema sensor
FreeStyle Libre (Diagnóstico Abbott) requiere que el paciente tenga un dispositivo de lectura cerca del parche del sensor durante aproximadamente
un segundo para ver, en tiempo real, el verdadero valor de la glucosa. Los sistemas MiniMed y DexCom también muestran flechas direccionales que
indican la velocidad y la dirección del cambio y las alarmas se pueden establecer para valores de glucosa peligrosamente bajos o altos. Los pacientes
todavía tienen que calibrar los dispositivos MiniMed y DexCom con niveles periódicos de glucosa en la yema del dedo y, dado que hay consenso
respecto a la fiabilidad, todavía es necesario confirmar el nivel de glucosa mostrado con una glucosa en el dedo, antes de hacer intervenciones como
inyectarse insulina adicional o comer carbohidratos extra. El sistema FreeStyle Libre no requiere calibración y las lecturas de glucosa están
disponibles una hora después de la inserción de los sensores. Los datos de la glucosa se pueden descargar a las computadoras para su revisión por
los pacientes y sus proveedores médicos.
Un estudio controlado aleatorizado de seis meses de pacientes tipo 1 mostró que los adultos (de 25 años en adelante) que usaban estosPage
sistemas
tenían un mejor control glucémico, sin un aumento en la incidencia de hipoglucemia. Un estudio aleatorizado y controlado de CGM durante el
embarazo mostró un mejor control glucémico en el tercer trimestre, un menor peso al nacer y un riesgo reducido de macrosomía. Los valores
indican la velocidad y la dirección del cambio y las alarmas se pueden establecer para valores de glucosa peligrosamente bajos o altos. Los pacientes
todavía tienen que calibrar los dispositivos MiniMed y DexCom con niveles periódicos de glucosa en la yema del dedo y, dado que hay consenso
respecto a la fiabilidad, todavía es necesario confirmar el nivel de glucosa mostrado con una glucosa en el dedo, antes de hacer intervenciones como
Access Provided by:
inyectarse insulina adicional o comer carbohidratos extra. El sistema FreeStyle Libre no requiere calibración y las lecturas de glucosa están
disponibles una hora después de la inserción de los sensores. Los datos de la glucosa se pueden descargar a las computadoras para su revisión por
los pacientes y sus proveedores médicos.
Un estudio controlado aleatorizado de seis meses de pacientes tipo 1 mostró que los adultos (de 25 años en adelante) que usaban estos sistemas
tenían un mejor control glucémico, sin un aumento en la incidencia de hipoglucemia. Un estudio aleatorizado y controlado de CGM durante el
embarazo mostró un mejor control glucémico en el tercer trimestre, un menor peso al nacer y un riesgo reducido de macrosomía. Los valores
individuales de glucosa no son tan críticos, lo que importa es la dirección y la velocidad a las que cambia la glucosa, lo que permite al usuario tomar
medidas correctivas. El usuario también obtiene información sobre la manera en que las comidas y actividades particulares afectan sus niveles de
glucosa. El otro beneficio principal es la advertencia de alerta de glucosa baja. La bomba de insulina MiniMed se puede programar para suspender
automáticamente la administración de insulina hasta dos horas, cuando los niveles de glucosa en su dispositivo CGM caen a un nivel preestablecido y
el paciente no responde a la alerta. Se ha demostrado que esta función de suspensión de insulina reduce la cantidad de tiempo que los pacientes
están en el rango hipoglucémico por la noche. Muchos de estos sistemas están cubiertos por seguros. El costo inicial es de aproximadamente 800 a $1
000 y el sensor, que debe cambiarse cada tres a 14 días, cuesta de 35 a $77; el gasto de bolsillo es de aproximadamente $4 000 anuales.
Existe un gran interés en utilizar los datos obtenidos de estos sistemas CGM para administrar automáticamente la insulina mediante una bomba de
infusión de insulina subcutánea continua. Se han diseñado algoritmos para vincular CGM a la administración de insulina. Estos sistemas de circuito
cerrado (páncreas artificial) se han demostrado en estudios clínicos a corto plazo para mejorar el control nocturno de la glucosa y reducir el riesgo de
hipoglucemia nocturna. El primero de estos sistemas de circuito cerrado (sistema MiniMed) ha sido aprobado para uso clínico. Con este sistema, las
lecturas continuas del monitor de glucosa se usan para ajustar automáticamente las tasas basales de insulina mediante la bomba de insulina.
Determinaciones de cetona en orina y suero
En ausencia de insulina adecuada, se forman y excretan tres cuerpos cetónicos principales en la orina: β-hidroxibutirato (a menudo el más prevalente
en la cetoacidosis diabética), acetoacetato y acetona. La acetona y el acetoacetato reaccionan con nitroprusiato de sodio (nitroferricianida) en
presencia de un álcali para producir un complejo coloreado. Las tiras de prueba de cetona (ketostix, Keto-Diastix) utilizan esta reacción de
nitroprusiato para cuantificar los niveles de acetona y acetoacetato en orina y plasma. Una reacción fuertemente positiva sin diluir en el suero se
correlaciona con una concentración sérica de cetonas de, al menos, 4 mmol/L. Aunque estas pruebas no detectan ácido β-hidroxibutírico, que carece
de un grupo de cetona, la estimación semicuantitativa de los otros cuerpos cetónicos es, sin embargo, adecuada para la evaluación clínica de
cetonuria. Ketostix y Keto-Diastix tienen vida útil corta (90 días) una vez que se abren los contenedores y el uso de tiras expiradas puede dar resultados
falsos negativos. Es mejor, por tanto, comprar tiras envueltas en aluminio individualmente.
Muchos laboratorios miden los niveles de β-hidroxibutirato y hay medidores disponibles (Precision Xtra, Nova Max Plus) para pacientes, para medir
los niveles de β-hidroxibutirato en muestras de glucosa capilar. Esta tecnología usa hidroxibutirato deshidrogenasa para catalizar la oxidación de β-
hidroxibutirato a acetoacetato con la concomitante reducción de NAD+ a NADH. El NADH se reoxida a NAD+ por un mediador redox y se genera una
corriente que es directamente proporcional a la concentración de β-hidroxibutirato. Los niveles de β-hidroxibutirato mayores de 0.6 nmol/L requieren
evaluaciones. Los niveles de más de 3.0 nmol/L, equivalentes a grandes cantidades de cetonas en la orina, requerirán hospitalización.
Otras afecciones, además de la cetoacidosis diabética, pueden causar cuerpos cetónicos que aparecen en la orina; éstas incluyen la inanición, dietas
altas en grasas, cetoacidosis alcohólica, fiebre y otras condiciones en las que se incrementan los requerimientos metabólicos.
Ensayos de hemoglobina glicosilada
Las reacciones de cetoamina entre glucosa y otros azúcares y grupos amino libres en la cadena alfa y beta conducen a formas glicosiladas de la
hemoglobina. Sólo la glicación de la valina N-terminal de la cadena beta imparte suficiente carga negativa a la molécula de hemoglobina para permitir
la separación mediante técnicas dependientes de la carga. Las hemoglobinas separadas por carga se denominan colectivamente hemoglobina A1
(HbA1). La forma principal de HbA1 es la hemoglobina A1c (HbA1c), en la que la glucosa es el hidrato de carbono. Esta forma comprende de 4 a 6% de la
hemoglobina total A. La especie restante de HbA1 contiene fructosa 1,6-difosfato (HbA1a1), glucosa 6-fosfato (HbA1a2) y un resto de carbohidrato
desconocido (HbA1b). La fracción de hemoglobina A1c está anormalmente elevada en pacientes diabéticos con hiperglucemia crónica. Algunos
laboratorios miden la suma de estas glicohemoglobinas (GHb) y reportan el total como hemoglobina A1, pero la mayoría de los laboratorios se han
convertido al ensayo altamente específico HbA1c. Los métodos para medir HbA1c incluyen electroforesis, cromatografía de intercambio catiónico,
cromatografía de afinidad al boronato e inmunoensayos Office basados en inmunoensayos que usan sangre capilar que dan un resultado en
aproximadamente nueve minutos, y esto permite una retroalimentación inmediata a los pacientes sobre su control glucémico.
La vida útil de las células rojas es de, aproximadamente, 120 días y, por consiguiente, los niveles de HbA1c reflejan los niveles de glucosa en las ocho a
12 semanas anteriores. El valor, sin embargo, se pondera a niveles de glucosa más recientes (mes anterior) y esto explica por qué se observan cambios
significativos en HbA con cambios a corto plazo (un mes) en los niveles de la media de la glucosa plasmática. Las mediciones se deben hacer en
desconocido (HbA1b). La fracción de hemoglobina A1c está anormalmente elevada en pacientes diabéticos con hiperglucemia crónica. Algunos
laboratorios miden la suma de estas glicohemoglobinas (GHb) y reportan el total Access Provided by:
como hemoglobina A1, pero la mayoría de los laboratorios se han
convertido al ensayo altamente específico HbA1c. Los métodos para medir HbA1c incluyen electroforesis, cromatografía de intercambio catiónico,
cromatografía de afinidad al boronato e inmunoensayos Office basados en inmunoensayos que usan sangre capilar que dan un resultado en
aproximadamente nueve minutos, y esto permite una retroalimentación inmediata a los pacientes sobre su control glucémico.
La vida útil de las células rojas es de, aproximadamente, 120 días y, por consiguiente, los niveles de HbA1c reflejan los niveles de glucosa en las ocho a
12 semanas anteriores. El valor, sin embargo, se pondera a niveles de glucosa más recientes (mes anterior) y esto explica por qué se observan cambios
significativos en HbA1c con cambios a corto plazo (un mes) en los niveles de la media de la glucosa plasmática. Las mediciones se deben hacer en
pacientes con cualquier tipo de diabetes mellitus a intervalos de tres a cuatro meses, para que se puedan hacer ajustes en la terapia si GHb es
subnormal o si está más de 1% por encima de los límites superiores de lo normal para un laboratorio en particular. En pacientes que controlan sus
propios niveles de glucosa en sangre, los valores de GHb proporcionan un valioso control en la precisión del monitoreo. En pacientes que no
controlan sus propios niveles de glucosa en sangre, los valores de GHb son esenciales para el ajuste de la terapia.
Los diversos ensayos de HbA1c se han estandarizado según las pruebas utilizadas en el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT),
permitiendo que los resultados estén relacionados con los riesgos de desarrollo de complicaciones microvasculares. Hay una relación lineal entre el
valor de HbA1c y la glucosa promedio. Un estudio de la glucosa promedio derivado de A1c recogió los datos de glucosa en sangre de tres meses en 507
sujetos normales, diabéticos tipos 1 y 2. El promedio estimado de glucosa se calculó combinando resultados ponderados a partir de la toma dos días
por mes de sangre capilar de siete puntos de los perfiles de glucosa (preprandial, posprandial y a la hora de acostarse) para, al menos, tres días/sem.
La HbA1c se midió al final de los tres meses. La relación entre la glucosa promedio y la HbA1c basada en análisis de regresión lineal fue de un promedio
de glucosa = (28.7 × HbA1c) – 46.7. Sin embargo, existe una gran variabilidad intraindividual. Para los valores de HbA1c entre 6.9 y 7.1%, los niveles de
glucosa variaron de 125 a 205 mg/dL (6.9–11.4 mmol/L, CI 95%). Para HbA1c de 6%, los niveles medios de glucosa variaron de 100 a 152 mg/dL (5.5–8.5
mmol/L) y para 8% oscilaron entre 147 y 217 mg/dL (8.1–12.1 mmol/L).
La precisión de los valores de HbA1c puede verse afectada por las variantes de hemoglobina o sus derivados, el efecto depende de la variante
específica de hemoglobina o derivado y el ensayo específico utilizado. Los inmunoensayos que utilizan un anticuerpo para el extremo amino glicado
de β-globina no reconocen el terminal de la globina γ de la hemoglobina F, y así, en pacientes con altos niveles de hemoglobina F, los immunoensayos
dan estimaciones falsamente bajas de HbA1c. La cromatografía de intercambio catiónico separa las especies de hemoglobina por diferencias de carga.
Por tanto, las variantes de hemoglobina que se codean con HbA1c pueden llevar a una sobreestimación del valor de HbA1c. Los derivados de la
hemoglobina modificados químicamente, como el carbamilato (en la insuficiencia renal) o el acetilato (terapia con aspirina en altas dosis) pueden, en
algunos métodos, codearse con HbA1c. Dado que muchas variantes de hemoglobina no tienen un fenotipo clínico, se debe considerar si existe
discordancia entre las mediciones de glucosa en sangre en el hogar y HbA1c. El sitio web del Programa de Estandarización Nacional de
Glicohemoglobina (www.ngsp.org) tiene información sobre el impacto de las variantes de hemoglobina frecuentemente encontradas y los rasgos en
los resultados obtenidos con las pruebas HbA1c normalmente utilizadas.
Algunas condiciones que acortan la supervivencia de los eritrocitos o disminuyen la edad media de los eritrocitos (p. ej., recuperación de la pérdida
sanguínea aguda, anemia hemolítica) disminuyen falsamente la HbA1c, independientemente del método de ensayo utilizado. Se deben considerar
métodos alternativos como la fructosamina (discutida más adelante) para estos pacientes. Se informa que las vitaminas C y E disminuyen falsamente
los resultados de las pruebas, posiblemente al inhibir la glucosilación de la hemoglobina. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) ahora ha
respaldado el uso de la HbA1c como una prueba de diagnóstico para la diabetes (véase la tabla 17–11). Se eligió un valor de corte de 6.5%, porque el
riesgo de retinopatía aumenta sustancialmente por encima de este valor. Las ventajas de usar la HbA1c para diagnosticar la diabetes es que no hay
necesidad de ayunar, tiene una menor variabilidad intraindividual que la prueba de glucosa en ayunas y la prueba de tolerancia oral a la glucosa y da
una mejor imagen del control de la glucosa durante dos a tres meses. Las personas con niveles de HbA1c de 5.7 a 6.4% deben considerarse de alto
riesgo para desarrollar diabetes (prediabetes). El diagnóstico debe ser confirmado con una prueba de HbA1c repetida, a menos que el paciente esté
sintomático, con niveles de glucosa en plasma de más de 200 mg/dL. Esta prueba no es apropiada para su uso en poblaciones con alta prevalencia de
hemoglobinopatías o en condiciones con mayor volumen de células rojas. Además, la prueba se debe realizar usando el Programa de Estandarización
Nacional de Glicohemoglobina, método certificado y normalizado como prueba para el control de la diabetes y sus complicaciones. En la Unión
Europea, las pruebas están estandarizadas según la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC, International Federation of Clinical Chemistry)
que define HbA1c como mmol hexapéptido glicado por mol (hexapéptidos glucosilados y no glucosilados) e informado como mmol HbA1c/mol Hb. El
factor de conversión para los resultados de NGSP e IFCC es: resultado de NGSP (Estados Unidos) = (0.09148 × resultado de IFCC) + 2.152. Oficialmente,
existe un consenso mundial de que la HbA1c debería ser informada en unidades NGSP (%) e IFCC (mmol/mol).
Fructosamina sérica
La fructosamina sérica está formada por glucosilación no enzimática de proteínas séricas (predominantemente albúmina). Ya que la albúmina sérica
hemoglobinopatías o en condiciones con mayor volumen de células rojas. Además, la prueba se debe realizar usando el Programa de Estandarización
Nacional de Glicohemoglobina, método certificado y normalizado como prueba para el control de la diabetes y sus complicaciones. En la Unión
Europea, las pruebas están estandarizadas según la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC, International Federation of Clinical Chemistry)
Access Provided by:
que define HbA1c como mmol hexapéptido glicado por mol (hexapéptidos glucosilados y no glucosilados) e informado como mmol HbA1c/mol Hb. El
factor de conversión para los resultados de NGSP e IFCC es: resultado de NGSP (Estados Unidos) = (0.09148 × resultado de IFCC) + 2.152. Oficialmente,
existe un consenso mundial de que la HbA1c debería ser informada en unidades NGSP (%) e IFCC (mmol/mol).
Fructosamina sérica
La fructosamina sérica está formada por glucosilación no enzimática de proteínas séricas (predominantemente albúmina). Ya que la albúmina sérica
tiene una vida media mucho más corta (14–21 días) que la hemoglobina, la fructosamina sérica generalmente refleja el estado del control glucémico
para las dos o tres semanas precedentes. Las reducciones en la albúmina sérica (p. ej., estado nefrótico o enfermedad hepática) bajan los valores de la
fructosamina sérica. Cuando las hemoglobinas anormales o los estados hemolíticos afectan la interpretación de GHb o cuando se requiere un marco
de tiempo más estrecho, como para determinar el control glucémico en el momento de la concepción en una mujer con diabetes que ha quedado
embarazada recientemente, los ensayos de fructosamina en suero ofrecen alguna ventaja. Los valores normales varían en relación con la
concentración de albúmina sérica y son de 200 a 285 umol/L, cuando el nivel de albúmina sérica es de 5 g/dL. Los valores de HbA1c y la fructosamina
están altamente correlacionados.
Por tanto, los niveles de fructosamina de 300, 367 y 430 se aproximan a valores de HbA1c de 7, 8 y 9%, respectivamente, pero hay una sustancial
variabilidad individual y se debe tener precaución en la estimación del probable valor de HbA1c desde la medición de la fructosamina.
En la mayoría de las circunstancias, los análisis de glicohemoglobina siguen siendo el método preferido para evaluar el control glucémico a largo plazo
en pacientes con diabetes.
Prueba oral de tolerancia a la glucosa
Es fácil detectar diabetes usando una HbA1c o nivel de glucosa en plasma en ayunas (véase tabla 17–11). La prueba de tolerancia oral a la glucosa, por
tanto, se realiza principalmente para estudios de investigación, o cuando hay una sospecha de diagnóstico, pero la glucosa plasmática en ayunas es
menor que 126 mg/dL o el nivel de HBA1c está por debajo de 6.5%. La prueba podría ser considerada, por ejemplo, en una mujer con un historial de
parto de un niño mayor de 9 lb (4.1 kg).
Para optimizar la secreción y la efectividad de la insulina, especialmente cuando los pacientes han seguido una dieta baja en carbohidratos, se debe
incluir un mínimo de 150 a 200 g de carbohidratos diarios en la dieta, durante tres días, antes de la prueba. El paciente no debe comer después de la
medianoche anterior al día de la prueba. Los adultos reciben 75 g de glucosa en 300 mL de agua; a los niños se les administra 1.75 g de glucosa por
kilogramo del peso corporal ideal. La carga de glucosa se consume dentro de los cinco minutos. La prueba debe realizarse en la mañana, porque hay
alguna variación diurna en la tolerancia oral a la glucosa y los pacientes no deberían fumar, tomar café, té o alcohol, o estar activos durante la prueba.
Se obtienen muestras de sangre para glucosa en plasma a 0 y 120 minutos después de la ingestión de glucosa. Una glucosa plasmática en ayunas con
valor de 126 mg/dL (7 mmol/L) o superior, o un valor a las dos horas de más de 200 mg/dL (11.1 mmol/L), es diagnóstico de diabetes mellitus (véase
tabla 17–11). Una prueba de tolerancia oral a la glucosa es normal, si el valor de glucosa en plasma venoso en ayunas es menor que 100 mg/dL (5.6
mmol/L) y el valor de las dos horas cae por debajo de 140 mg/dL (7.8 mmol/L). Los pacientes con valores de dos horas de 140 a 199 mg/dL tienen
intolerancia a la glucosa. Los resultados falsos positivos pueden ocurrir en pacientes que están desnutridos en el momento de la prueba, encamados
o afectados con una infección o estrés emocional severo. Los diuréticos, anticonceptivos orales, glucocorticoides, exceso de tiroxina, fentión, ácido
nicotínico y algunas de las drogas psicotrópicas también pueden causar resultados falsos positivos.
Niveles de insulina
Los niveles normales de insulina inmunorreactiva varían de 5 a 20 μU/mL en ayunas. Durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa, alcanzan de
50 a 130 μU/mL a la hora y generalmente vuelven a niveles inferiores de 30 μU/mL en las dos horas. Las mediciones de insulina raramente son de
utilidad clínica. Se utilizan principalmente en estudios de investigación para determinar la sensibilidad a la insulina.
El modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMAIR) estima la sensibilidad a la insulina usando la siguiente fórmula:
Cuanto mayor es el valor de HOMAIR más resistente es el individuo. Los datos de la prueba de tolerancia oral a la glucosa también se pueden usar para
estimar la sensibilidad a la insulina. El índice de sensibilidad a la insulina Matsuda y DeFronzo se calcula como:
El modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMAIR) estima la sensibilidad a la insulina usando la siguiente fórmula:
Access Provided by:
Cuanto mayor es el valor de HOMAIR más resistente es el individuo. Los datos de la prueba de tolerancia oral a la glucosa también se pueden usar para
estimar la sensibilidad a la insulina. El índice de sensibilidad a la insulina Matsuda y DeFronzo se calcula como:
Cuanto menor es el ISI, más resistente a la insulina es el sujeto.
Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa
La prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT, intravenous glucose tolerance test) se realiza administrando un bolo de 50 g de glucosa por
cada 1.7 m2 de superficie corporal (o 0.5 g/kg de peso corporal ideal) como una solución a 25 o a 50% sobre dos a tres minutos después de un ayuno
nocturno. El tiempo comienza con la inyección y se obtienen muestras para la determinación de glucosa plasmática de una aguja permanente en el
brazo opuesto a 0, 10, 15, 20 y 30 minutos. Los valores de glucosa plasmática se trazan en papel semilogarítmico contra el tiempo. K, una constante de
velocidad que refleja la tasa de caída de la glucosa en sangre en porcentaje por minuto, se calcula mediante la determinación del tiempo necesario
para que la concentración de glucosa caiga a la mitad (t1/2) y usando la siguiente ecuación:
El valor promedio de K para un paciente no diabético es de, aproximadamente, 1.72% por minuto; este valor disminuye con la edad, pero permanece
por encima de 1.3% por minuto. Los pacientes con diabetes casi siempre tienen un valor de K de menos de 1% por minuto. La tasa de desapariciones
refleja la capacidad del paciente para deshacerse de una carga de glucosa. Quizá su uso actual más extendido es detectar hermanos en riesgo de
diabetes tipo 1, para determinar si la destrucción autoinmune de las células β ha reducido la primera fase de respuesta a la insulina (a uno a cinco
minutos después del bolo de glucosa) a niveles por debajo del límite inferior normal de 40 μU/mL.
La IVGTT se modificó administrando una dosis de glucosa de 0.3 g/kg, con muestreo de plasma más frecuente y extendiendo la prueba de tres a cuatro
horas. También, a los 20 minutos, se administra una infusión de insulina por cada cinco minutos (0.03 U/kg para el sujeto que probablemente sea
sensible a la insulina y 0.06 U/kg para el sujeto probablemente resistente). La glucosa plasmática se muestrea a 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 25, 27, 30, 40,
50, 60, 80, 100, 140 y 180 minutos. El análisis de la evolución temporal de la glucosa y la insulina durante esta frecuencia muestreada IVGTT (FSIVGTT,
frequently sampled IVGTT) permite mediciones de la sensibilidad a la insulina (Si), es decir, aclaramiento de glucosa fraccional por unidad de
concentración de insulina, respuesta de la insulina de la primera fase (AIRglucosa) y efectividad de la glucosa (SG), capacidad de la glucosa para mejorar
su propia desaparición independiente de cualquier cambio en la insulina. Los análisis de los datos requieren el uso de un software específico
(Minmod).
Lipoproteínas en la diabetes
Los niveles de lipoproteínas circulantes dependen de niveles normales y de la acción de la insulina, al igual que de la glucosa en plasma. En la diabetes
tipo 1, el control moderadamente deficiente de la hiperglucemia está asociado sólo con una ligera elevación de la lipoproteína de baja densidad (LDL),
colesterol y triglicéridos séricos y poco o ningún cambio en el colesterol HDL. Una vez que se corrige la hiperglucemia, los niveles de lipoproteínas son
generalmente normales. Sin embargo, los pacientes con diabetes tipo 2 con frecuencia tienen una dislipidemia que es característica del síndrome de
resistencia a la insulina. Sus características son un alto nivel de triglicéridos séricos (300–400 mg/dL), un colesterol HDL bajo (<30 mg/dL) y un cambio
cualitativo en las partículas de LDL, produciendo un LDL menos denso, cuya membrana lleva cantidades supranormales de colesterol libre. Debido a
que el colesterol HDL bajo es una característica importante que predispone a la enfermedad macrovascular, el término dislipidemia ha prevalecido
sobre la etiqueta previa de hiperlipidemia, que describió principalmente los triglicéridos elevados. Las medidas diseñadas para remediar la obesidad y
la hiperglucemia, como el ejercicio, la dieta y la terapia hipoglucémica, corrigen sustancialmente la dislipidemia, pero la mayoría de los pacientes
requiere farmacoterapia. En el capítulo 19 se discuten estos asuntos en detalle.
Ensayos clínicos en diabetes
Los hallazgos del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) y del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) han
confirmado los efectos beneficiosos de la terapia intensiva para lograr un mejor control glucémico tanto en la diabetes tipo 1 como en laPage
tipo 2,
respectivamente.
A. Ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT).

sobre la etiqueta previa de hiperlipidemia, que describió principalmente los triglicéridos elevados. Las medidas diseñadas para remediar la obesidad y
la hiperglucemia, como el ejercicio, la dieta y la terapia hipoglucémica, corrigen sustancialmente la dislipidemia, pero la mayoría de los pacientes
requiere farmacoterapia. En el capítulo 19 se discuten estos asuntos en detalle. Access Provided by:
Ensayos clínicos en diabetes
Los hallazgos del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) y del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) han
confirmado los efectos beneficiosos de la terapia intensiva para lograr un mejor control glucémico tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2,
respectivamente.
A. Ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT).
Un estudio terapéutico a largo plazo con 1 441 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 reportó que la “casi” normalización de la glucosa en sangre
resultó en un retraso en el inicio y una mayor desaceleración de la progresión de complicaciones microvasculares y neuropáticas establecidas de la
diabetes, durante un periodo de seguimiento de hasta 10 años. Se utilizaron inyecciones diarias de insulina múltiples (66%) o bombas de insulina
(34%) en el grupo tratado intensivamente, mientras que el grupo tratado convencionalmente no usó más de dos inyecciones diarias. Los del grupo
intensivo alcanzaron una HbA1c media de 7.2% (normal: <6%) y una glucosa sanguínea media de 155 mg/dL (8.6 mmol/L), mientras que el grupo
tratado convencionalmente promedió una HbA1c de 8.9% y una glucosa en sangre media de 225 mg/dL (12.5 mmol/L). Durante el seguimiento
promedio de siete años, hubo una reducción de, aproximadamente, 60% en el riesgo entre los dos grupos, con respecto a la retinopatía diabética,
nefropatía y neuropatía. El grupo tratado intensivamente también tuvo una reducción no significativa en el riesgo de enfermedad macrovascular de
41% (IC 95%, de –10 a 68). Los pacientes tratados intensivamente tenían un riesgo tres veces mayor de hipoglucemia grave, así como una mayor
tendencia al aumento de peso. Sin embargo, no hubo muertes definitivamente atribuibles a la hipoglucemia en ninguna persona en el estudio DCCT, y
no se detectó evidencia de daño cognitivo poshipoglucemia.
Los sujetos que participaron en el estudio DCCT se inscribieron posteriormente en un estudio observacional de seguimiento (Epidemiología de las
Intervenciones y Complicaciones para la Diabetes [EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)]). Aunque las diferencias entre los
grupos de HbA1c se redujeron en cuatro años, el grupo asignado a la terapia intensiva tuvo un menor riesgo de retinopatía a los cuatro años y
microalbuminuria a los siete a ocho años de seguimiento posterior al estudio. Además, al final del periodo de seguimiento de 11 años, el grupo de
terapia intensiva había reducido significativamente el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular en un 42% (IC 95%, 9–23%, p = 0.02). Por tanto,
parece que los beneficios del buen control de la glucosa persisten incluso si el control se deteriora en una fecha posterior.
El consenso general de la ADA es que la terapia intensiva de insulina asociada con el entrenamiento integral de autocontrol debería convertirse en la
terapia estándar en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 después de la edad de la pubertad. Las excepciones incluyen aquellos con
enfermedad renal avanzada y los ancianos, debido a que los riesgos perjudiciales de la hipoglucemia superan el beneficio del control estricto de la
glucemia en estos grupos. En niños menores de siete años, el riesgo de desarrollar daño cerebral por hipoglucemia contraindica los intentos de
control estricto de la glucemia, particularmente porque las complicaciones diabéticas no parecen ocurrir hasta algunos años después del inicio de la
pubertad.
B. Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS).
Fue un estudio multicéntrico diseñado para determinar si el riesgo de complicaciones macrovasculares o microvasculares en pacientes con diabetes
tipo 2 podría reducirse por control intensivo de la glucosa en sangre con agentes hipoglucemiantes orales o insulina y si alguna terapia particular fue
mejor que las otras. Los pacientes de entre 25 y 65 años que fueron diagnosticados recientemente con diabetes tipo 2 fueron reclutados entre 1977 y
1991, y un total de 3 867 pacientes fueron estudiados durante 10 años. El promedio de edad al inicio del estudio fue de 54 años, 44% tenía sobrepeso
(>20% por encima del peso ideal) y la HbA1c basal fue de 9.1%. Las terapias fueron aleatorizadas para incluir un grupo de control sólo con dieta y
grupos separados tratados intensivamente con insulina, clorpropamida, gliburida o glipizida. La metformina se incluyó como una opción de
aleatorización en un subgrupo de 342 pacientes con sobrepeso y, mucho más tarde en el estudio, en un subgrupo adicional de pacientes con peso
normal y con sobrepeso, que respondían insatisfactoriamente a la terapia con sulfonilureas, asignados al azar para continuar con su terapia sólo con
sulfonilurea o combinada con la metformina.
Después de iniciado el estudio, se realizó una modificación adicional para evaluar si el control estricto de la presión arterial paso a paso de la terapia
antihipertensiva evitaría las complicaciones macrovasculares y microvasculares en 758 pacientes hipertensos entre la población de UKPDS,
comparada con 390 pacientes cuya presión sanguínea fue tratada menos intensamente. El grupo de control estricto fue asignado aleatoriamente al
tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (captopril) o un betabloqueador (atenolol). Ambas drogas se intensificaron
a dosis máximas de 100 mg/d y luego, si la presión arterial se mantenía más alta que el nivel objetivo de menos de 150/85 mm Hg, se agregaron más
medicamentos siguiendo la secuencia por pasos: un diurético, nifedipina de liberación lenta, metildopa y prazosin, hasta que se logró el nivel objetivo
de control estricto. En el grupo control, la hipertensión fue convencionalmente tratada para alcanzar niveles objetivos inferiores a 180/105 mm Hg,
pero estos pacientes no recibieron ni inhibidores de ACE ni betabloqueadores.
La terapia glicémica intensiva con sulfonilureas, metformina, combinaciones de éstas o insulina logró niveles medios de HbA1c de 7.0%. Este nivel de
control glucémico disminuyó el riesgo de complicaciones microvasculares en comparación con la terapia convencional (principalmente sólo dieta),
antihipertensiva evitaría las complicaciones macrovasculares y microvasculares en 758 pacientes hipertensos entre la población de UKPDS,
comparada con 390 pacientes cuya presión sanguínea fue tratada menos intensamente.UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
El grupo de control estricto fue asignado aleatoriamente al
tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (captopril) o un betabloqueador (atenolol). Ambas drogas se intensificaron
Access Provided by:
a dosis máximas de 100 mg/d y luego, si la presión arterial se mantenía más alta que el nivel objetivo de menos de 150/85 mm Hg, se agregaron más
medicamentos siguiendo la secuencia por pasos: un diurético, nifedipina de liberación lenta, metildopa y prazosin, hasta que se logró el nivel objetivo
de control estricto. En el grupo control, la hipertensión fue convencionalmente tratada para alcanzar niveles objetivos inferiores a 180/105 mm Hg,
pero estos pacientes no recibieron ni inhibidores de ACE ni betabloqueadores.
La terapia glicémica intensiva con sulfonilureas, metformina, combinaciones de éstas o insulina logró niveles medios de HbA1c de 7.0%. Este nivel de
control glucémico disminuyó el riesgo de complicaciones microvasculares en comparación con la terapia convencional (principalmente sólo dieta),
que alcanzó niveles medios de HbA1c de 7.9%. El aumento de peso se produjo en pacientes tratados intensamente, excepto cuando se usó la
metformina como monoterapia. Hubo una tendencia hacia la reducción de los eventos cardiovasculares (infarto de miocardio fatal o muerte súbita)
con tratamiento intensivo, pero esto no llegó a tener una significación estadística (16% de reducción, p = 0.052). Las reacciones hipoglucémicas
ocurrieron en los grupos de tratamiento intensivo, pero únicamente se reportó una muerte por hipoglucemia en más de 27 000 pacientes durante
años de terapia intensiva.
El control estricto de la presión arterial (valor promedio 144/82 mm Hg vs. 154/87 mm Hg) redujo sustancialmente el riesgo de enfermedad
microvascular y accidente cerebrovascular, pero no del infarto de miocardio. La presión sanguínea más baja tuvo un impacto sustancialmente mayor
en los resultados microvasculares, que la lograda al reducir la HbA1c de 7.9 a 7%. Más de la mitad de los pacientes necesitó dos o más medicamentos
para la terapia adecuada de su hipertensión, y no hubo ventaja demostrable del tratamiento con inhibidores de ACE sobre los betabloqueadores en lo
que respecta a los puntos finales de la diabetes. El uso de un bloqueador del canal de calcio agregado a ambos grupos de tratamiento pareció ser
seguro, a largo plazo, en esta población con diabetes, a pesar de cierta controversia en la literatura sobre su seguridad en tales individuos.
Los investigadores de UKPDS, como el grupo DCCT, realizaron un monitoreo postratamiento, para determinar si hubo beneficios a largo plazo del
hecho de haber participado en los brazos del estudio del tratamiento intensivo de la glucosa y de la presión sanguínea. Las diferencias entre grupos
en HbA1c se perdieron dentro del primer año de seguimiento, pero el riesgo reducido de desarrollo o progresión de complicaciones microvasculares
en el grupo tratado intensamente persistió durante 10 años (24%, p = 0.001). El grupo tratado intensamente también tuvo un riesgo significativamente
reducido para infarto de miocardio (15%, p = 0.01) y muerte por cualquier causa (13%, p = 0.007) durante el periodo de seguimiento. El subgrupo de
sujetos con sobrepeso u obesidad que inicialmente fue aleatorizado al tratamiento con metformina mostró una reducción sostenida en el riesgo de
infarto de miocardio y muerte por cualquier causa en el periodo de seguimiento. Las diferencias de presión arterial entre los grupos desaparecieron
dentro de los dos años posteriores al final de la prueba. A diferencia de los beneficios sostenidos observados con el control de la glucosa, no hubo un
beneficio sostenido por haber estado en el grupo de control estricto de la presión arterial. Ambos grupos de presión arterial tuvieron riesgos similares
para los eventos microvasculares y los puntos finales relacionados con la diabetes en el periodo de seguimiento.
Por tanto, el seguimiento de la cohorte de diabetes tipo 2 de UKPDS mostró que, al igual que en la diabetes tipo 1, persisten los beneficios de un buen
control de la glucosa, incluso si el control se deteriora en una fecha posterior. Los beneficios de la presión arterial, sin embargo, duran sólo mientras
la presión arterial esté bien controlada.
C. Programa de Prevención de Diabetes (DPP).
Fue un ensayo clínico aleatorio realizado en 3 234 hombres y mujeres con sobrepeso, de entre 25 y 85 años, que mostraron tolerancia alterada a la
glucosa. Los resultados de este estudio indicaron que la intervención con una dieta baja en grasas y 150 minutos de ejercicio moderado (equivalente a
una caminata rápida) por semana reducen el riesgo de progresión a diabetes tipo 2 en un 58% en comparación con un grupo de control emparejado.
Otro brazo de este ensayo demostró que el uso de 850 mg de metformina dos veces al día redujo el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en un 31%,
pero fue relativamente ineficaz en los que eran menos obesos o en el grupo de mayor edad.
D. Estudio Steno-2.
Fue diseñado en 1990 para validar la eficacia de los múltiples factores de riesgo concomitantes para los trastornos microvasculares y macrovasculares
en la diabetes tipo 2. Se utilizó un diseño de punto final prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego en el que 160 pacientes con diabetes tipo 2 y
microalbuminuria fueron asignados a terapia convencional con su médico de cabecera o a cuidados intensivos en el Steno Diabetes Center. En el
grupo tratado intensivamente, la introducción paso a paso de las intervenciones en el estilo de vida y farmacológicas tenían como objetivo mantener
la hemoglobina glicosilada en menos de 6.5%, la presión arterial inferior en 130/80 mm Hg, el colesterol total inferior en 175 mg/dL y los triglicéridos
en menos de 150 mg/dL. Todos los sujetos en el grupo tratado intensamente recibieron inhibidores de ACE y, de ser intolerantes, un bloqueador del
receptor de la angiotensina II. El componente estilo de vida de la intervención intensiva incluyó la reducción del consumo de grasas en la dieta a menos
de 30% del total de calorías, un programa para dejar de fumar, ejercicio de ligero a moderado y un suplemento diario de vitaminas y minerales
(vitaminas C y E y picolinato de cromo). Inicialmente, se administró aspirina como prevención secundaria a pacientes con antecedentes de enfermedad
isquémica cardiovascular, pero luego todos los pacientes recibieron aspirina.
Page 56 / 143
Después de un seguimiento medio de 7.8 años, 44% de los pacientes en el brazo convencional y 24% en el brazo multifactorial intensivo desarrollaron
eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, angioplastia, injertos de derivación coronaria, accidentes cerebrovasculares, amputaciones,
microalbuminuria fueron asignados a terapia convencional con su médico de cabecera o a cuidados intensivos en el Steno Diabetes Center. En el
grupo tratado intensivamente, la introducción paso a paso de las intervenciones enUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
el estilo de vida y farmacológicas tenían como objetivo mantener
la hemoglobina glicosilada en menos de 6.5%, la presión arterial inferior en 130/80 mm Hg, el colesterol total inferior en 175 mg/dL y los triglicéridos
Access Provided by:
en menos de 150 mg/dL. Todos los sujetos en el grupo tratado intensamente recibieron inhibidores de ACE y, de ser intolerantes, un bloqueador del
receptor de la angiotensina II. El componente estilo de vida de la intervención intensiva incluyó la reducción del consumo de grasas en la dieta a menos
de 30% del total de calorías, un programa para dejar de fumar, ejercicio de ligero a moderado y un suplemento diario de vitaminas y minerales
(vitaminas C y E y picolinato de cromo). Inicialmente, se administró aspirina como prevención secundaria a pacientes con antecedentes de enfermedad
isquémica cardiovascular, pero luego todos los pacientes recibieron aspirina.
Después de un seguimiento medio de 7.8 años, 44% de los pacientes en el brazo convencional y 24% en el brazo multifactorial intensivo desarrollaron
eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, angioplastia, injertos de derivación coronaria, accidentes cerebrovasculares, amputaciones,
intervenciones quirúrgicas vasculares) reducidos en un 53%. Las tasas de nefropatía, retinopatía y neuropatía autonómica también fueron más bajas
en el brazo de intervención multifactorial: 61, 58 y 63% de las tasas en el brazo convencional, respectivamente.
Los sujetos que participaron en esta prueba fueron, de manera subsecuente, inscritos en un estudio de seguimiento observacional para un promedio
de 5.5 años. Aunque las diferencias significativas en el control de la glucemia y los niveles de los factores de riesgo para enfermedades
cardiovasculares entre los grupos habían desaparecido al final del periodo de seguimiento, el grupo de intervención continuó teniendo un menor
riesgo de fotocoagulación retinal, insuficiencia renal, puntos finales cardiovasculares y mortalidad cardiovascular.
Los datos del UKPDS y de este estudio proporcionan soporte para las directrices que recomiendan un tratamiento enérgico de los factores de riesgo
concomitantes microvasculares y cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.
E. Estudios ACCORD, ADVANCE y VADT.
El estudio ACCORD fue un estudio controlado aleatorizado diseñado para determinar si los niveles normales de HbA1c reducen el riesgo de eventos
cardiovasculares en personas de mediana edad o mayores con diabetes tipo 2. Aproximadamente 35% de los 10 251 sujetos reclutados había tenido
eventos de enfermedad cardiovascular al ingreso al estudio. El grupo de tratamiento intensivo del estudio se interrumpió después de 3.5 años de
seguimiento, debido a que se produjeron más muertes inexplicables en ese grupo, en comparación con el grupo de tratamiento convencional (22%, p
= 0.020). El análisis de los datos en el momento de la interrupción mostró que el grupo de tratamiento intensivo (HbA1c 6.4%) tuvo una reducción de
10% en la tasa de eventos cardiovasculares en comparación con el grupo tratado estándar (HbA1c 7.5%), pero esta diferencia no fue estadísticamente
significativa. El ensayo ADVANCE asignó aleatoriamente a 11 140 pacientes en sus 60 años con diabetes tipo 2 para el control estándar o intensivo de la
glucosa. Los resultados primarios fueron eventos importantes macrovasculares (infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular o muerte
por causas cardiovasculares) o eventos microvasculares. Treinta y dos por ciento de los sujetos había manifestado alguna enfermedad cardiovascular
al ingreso en el estudio. Después de un promedio de seguimiento de cinco años, hubo una reducción no significativa (6%) en las principales tasas de
eventos cardiovasculares en el grupo tratado intensivamente (HbA1c 6.5%), en comparación con el grupo de terapia estándar (HbA1c 7.3%).
El Ensayo de Diabetes de Administración de Veteranos (VADT, Veteran Administration Diabetes Trial) asignó al azar 1 791 pacientes entre los 50 y 60
años con diabetes tipo 2 al control estándar o intensivo de la glucosa. El noventa y siete por ciento de los sujetos era varón. El resultado primario
estaba compuesto de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, cirugía vascular, enfermedad
inoperable de la arteria coronaria, amputación y gangrena. Todos los pacientes habían normalizado los niveles de presión arterial y de lípidos.
Después de un promedio de seguimiento de 5.6 años, no hubo diferencias significativas en el resultado primario en el grupo tratado intensivamente
(HbA1c 6.9%) en comparación con el de terapia estándar (HbA1c 8.4%). Dentro de este amplio estudio, hubo un análisis integrado que evaluó el
impacto de la terapia intensiva en pacientes que fueron categorizados con bajas, moderadas y altas puntuaciones coronarias de calcio en tomografías
computarizadas. Los pacientes con baja puntuación coronaria de calcio mostraron una reducción en el número de eventos cardiovasculares con la
terapia intensiva.
Por tanto, los resultados de ACCORD, ADVANCE y VADT no proporcionan apoyo para la hipótesis de que el control de la glucosa casi normal en la
diabetes tipo 2 reduce los eventos cardiovasculares. Es, sin embargo, importante no sobreinterpretar los resultados de estos tres estudios. Los
resultados no excluyen la posibilidad de que los beneficios cardiovasculares pueden acumularse con una mayor duración del control casi normal de la
glucosa. En el UKPDS, las reducciones de riesgo para el infarto de miocardio y la muerte por cualquier causa sólo se observaron durante 10 años de
seguimiento posterior al estudio. Los subgrupos específicos de pacientes con diabetes tipo 2 también pueden tener diferentes resultados. Los
estudios ACCORD, ADVANCE y VADT reclutaron pacientes que tenían diabetes entre ocho y 10 años, y en un tercio de ellos se había establecido
enfermedad cardiovascular. Los pacientes en el UKPDS, por el contrario, tenían diabetes recientemente diagnosticada, y sólo 7.5% tenía una historia
de enfermedad macrovascular. Es posible que los beneficios del control estricto de la glucemia en los eventos macrovasculares se atenúen en
pacientes con una mayor duración de la diabetes o con una enfermedad vascular establecida. Las terapias específicas utilizadas para reducir la
glucosa también pueden afectar la tasa de eventos cardiovasculares o la mortalidad. La hipoglucemia grave ocurrió, con mayor frecuencia, en los
grupos tratados intensivamente de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT. Los investigadores de ACCORD no pudieron excluir la hipoglucemia
Page 57no
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German / 143
diagnosticada como una posible causa de la mayor tasa de mortalidad en su grupo de brazo intensivo.
Un metaanálisis formal realizado en los datos de ensayos brutos de los estudios ACCORD, ADVANCE, VADT y UKPDS encontró que la asignación a un
seguimiento posterior al estudio. Los subgrupos específicos de pacientes con diabetes tipo 2 también pueden tener diferentes resultados. Los
estudios ACCORD, ADVANCE y VADT reclutaron pacientes que tenían diabetes entre UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
ocho y 10 años, y en un tercio de ellos se había establecido
enfermedad cardiovascular. Los pacientes en el UKPDS, por el contrario, tenían diabetes recientemente diagnosticada, y sólo 7.5% tenía una historia
Access Provided by:
de enfermedad macrovascular. Es posible que los beneficios del control estricto de la glucemia en los eventos macrovasculares se atenúen en
pacientes con una mayor duración de la diabetes o con una enfermedad vascular establecida. Las terapias específicas utilizadas para reducir la
glucosa también pueden afectar la tasa de eventos cardiovasculares o la mortalidad. La hipoglucemia grave ocurrió, con mayor frecuencia, en los
grupos tratados intensivamente de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT. Los investigadores de ACCORD no pudieron excluir la hipoglucemia no
diagnosticada como una posible causa de la mayor tasa de mortalidad en su grupo de brazo intensivo.
Un metaanálisis formal realizado en los datos de ensayos brutos de los estudios ACCORD, ADVANCE, VADT y UKPDS encontró que la asignación a un
control de la glucosa más intensivo redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 15% (cociente de riesgo 0.85, CI 95% 0.76–0.94). El beneficio parecía
ser para pacientes que no tenían enfermedad macrovascular preexistente.
TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
Dieta
Una dieta equilibrada y nutritiva sigue siendo un elemento fundamental de la terapia para la diabetes. Se recomienda que las proporciones de
macronutrientes (carbohidratos, proteínas y grasas) se individualicen según los patrones de alimentación, las preferencias y los objetivos del
paciente. En general, la mayoría de los pacientes con diabetes consume aproximadamente 45% de sus calorías en forma de carbohidratos, 25 a 35% de
grasas y 10 a 35% de proteínas. Limitar el consumo de carbohidratos y sustituir algunas de las calorías con grasas monoinsaturadas, como el aceite de
oliva, el aceite de colza (canola) o los aceites de nueces y aguacates, puede reducir los triglicéridos y aumentar el colesterol HDL. Se ha demostrado
que un patrón de alimentación de estilo mediterráneo (una dieta suplementada con nueces, almendras, avellanas y aceite de oliva) mejora el control
de la glucemia y reduce los puntos finales combinados para eventos cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. La restricción calórica y la
pérdida de peso son objetivos importantes para el paciente obeso con diabetes tipo 2.
A los pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 con insulina se les debe enseñar el conteo de carbohidratos, para que puedan administrar su bolo
de insulina en cada comida en función de sus contenidos en carbohidratos.
Las recomendaciones actuales sobre el consumo de grasas saturadas y de colesterol dietético para las personas con diabetes son las mismas que para
la población general. Las grasas saturadas deben limitarse a menos de 10% de las calorías diarias y la ingesta de colesterol en la dieta debe ser menor
de 300 mg/d. Para aquellos pacientes con enfermedad renal, la proteína de la dieta debe mantenerse en la dosis diaria recomendada de 0.8 g/kg/d.
Las listas de intercambio para la planificación de comidas pueden ser obtenidas de la Asociación Americana de Diabetes y sus asociaciones afiliadas o
de la Asociación Dietética Americana, 216 W. Jackson Blvd., Chicago, IL 60606 (312–899–0040 o http://www.eatright.org).
Consideraciones especiales en el control dietético
A. Fibra dietética.
Los componentes de la planta como celulosa, goma de mascar y pectina son indigeribles por los humanos y se denominan fibras dietéticas . Las
fibras insolubles como celulosa o hemicelulosa aumentan el bolo fecal y disminuyen el tiempo de tránsito. Las fibras solubles como las gomas y las
pectinas, que se encuentran en los frijoles, la avena o la piel de manzana, pueden retrasar la absorción de la glucosa y así disminuir la hiperglucemia
posprandial. Aunque la dieta ADA no requiere suplementos de fibra insolubles como el salvado agregado, se recomiendan alimentos como avena,
cereales y frijoles con un contenido relativamente alto de fibra soluble como componentes estables de la dieta en pacientes con diabetes. Un alto
contenido de fibra soluble en la dieta también puede tener un efecto favorable en los niveles de colesterol en la sangre.
B. Índice glucémico.
La cuantificación de la contribución del contenido glucémico de diferentes alimentos con carbohidratos ha formado la base de un índice glucémico
en el que el área de glucosa en sangre (trazada en un gráfico) generada durante un periodo de tres horas, después de la ingestión de un alimento de
prueba que contiene 50 g de carbohidratos, se compara con el área trazada después de dar una cantidad similar de alimentos de referencia, como
glucosa o pan blanco:
El pan blanco es preferible a la glucosa como estándar de referencia, porque es más apetecible y tiene menos tendencia a disminuir la velocidad del
vaciado gástrico por alta tonicidad, como ocurre cuando se usa la solución de glucosa. Comer alimentos con bajo índice glucémico dará lugar a un
menor nivel de glucosa después de las comidas. Los alimentos de bajo índice glucémico tienen valores de 55 o menos e incluyen muchas frutas
(manzanas, naranjas) y vegetales, panes granulados, pasta, legumbres, leche y yogur. Los alimentos con alto índice glucémico tienen valores
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Pagede5870 y
/ 143
más e incluyen papa al horno, pan blanco y, sobre todo, arroz blanco. El índice glucémico se reduce por la presencia de grasas y proteínas, cuando los
alimentos se consumen en una mezcla de comida. Los métodos de cocción también pueden afectar el índice glucémico; por tanto, el puré de papa
tiene un índice glucémico más alto que la papa al horno. Ya que se deben tener 50 g de carbohidratos disponibles para medir el índice glucémico, no
Access Provided by:
El pan blanco es preferible a la glucosa como estándar de referencia, porque es más apetecible y tiene menos tendencia a disminuir la velocidad del
vaciado gástrico por alta tonicidad, como ocurre cuando se usa la solución de glucosa. Comer alimentos con bajo índice glucémico dará lugar a un
menor nivel de glucosa después de las comidas. Los alimentos de bajo índice glucémico tienen valores de 55 o menos e incluyen muchas frutas
(manzanas, naranjas) y vegetales, panes granulados, pasta, legumbres, leche y yogur. Los alimentos con alto índice glucémico tienen valores de 70 y
más e incluyen papa al horno, pan blanco y, sobre todo, arroz blanco. El índice glucémico se reduce por la presencia de grasas y proteínas, cuando los
alimentos se consumen en una mezcla de comida. Los métodos de cocción también pueden afectar el índice glucémico; por tanto, el puré de papa
tiene un índice glucémico más alto que la papa al horno. Ya que se deben tener 50 g de carbohidratos disponibles para medir el índice glucémico, no
se pueden asignar índices glucémicos a los alimentos que tienen muy poco carbohidrato. Aunque puede no ser posible predecir con precisión el
impacto del índice glucémico de un alimento particular en el contexto de una comida, aun así es razonable elegir alimentos con bajo índice glucémico.
C. Edulcorantes.
El edulcorante no nutritivo sacarina es ampliamente utilizado como sustituto del azúcar (dulce y bajo). Aspartamo (NutraSweet) consta de dos
aminoácidos principales, ácido aspártico y fenilalanina, que se combinan para producir un edulcorante nutritivo 180 veces más dulce que la sacarosa.
Una gran limitación es su labilidad al calor, que impide su uso en el horno o la cocina. La sucralosa (Splenda) y el acesulfamo de potasio (Sunett, Sweet
One, DiabetiSweet) son otros dos edulcorantes no nutritivos que son termoestables y pueden ser utilizados en cocinar y hornear.
La fructosa representa una sustancia de azúcar natural que es un edulcorante altamente efectivo. Induce sólo ligeros aumentos en los niveles
plasmáticos de glucosa y no requiere insulina para su utilización. Sin embargo, debido a los posibles efectos adversos de grandes cantidades de
fructosa (hasta 20% del total de calorías) en el aumento del colesterol sérico, los triglicéridos y el colesterol LDL, no tiene ninguna ventaja como agente
edulcorante en la dieta para diabéticos. Esto no excluye, sin embargo, la ingestión de frutas y verduras que contienen fructosa o alimentos endulzados
con fructosa con moderación.
Los alcoholes de azúcar, también conocidos como polioles o polialcoholes, son comúnmente utilizados como edulcorantes y agentes de carga. Se
producen naturalmente en una variedad de frutas y vegetales, pero también son comercialmente hechos de sacarosa, glucosa y almidón. Los ejemplos
son sorbitol, xilitol, manitol, lactitol, isomalta, maltitol e hidrolizados de almidón hidrogenado (HSH, hydrogenated starch hydrolysates). No se
absorben tan fácilmente como el azúcar, por lo que no aumentan tanto los niveles de glucosa en la sangre como los azúcares convencionales. Por
ende, los alcoholes de azúcar a menudo se usan en productos alimenticios que están etiquetados como sin azúcar, como chicles, pastillas, caramelos
duros y helados sin azúcar. Sin embargo, si se consumen en grandes cantidades, aumentarán la glucosa en sangre y también pueden causar
hinchazón y diarrea.
D. Aceites de pescado y otros aceites.
Se ha demostrado que los ácidos grasos Omega-3 en altas dosis reducen los triglicéridos y el colesterol VLDL en el plasma. También pueden reducir la
agregación plaquetaria. En el Estudio del corazón de la dieta de Lyon en pacientes no diabéticos, una ingesta alta de ácido α-linolénico fue beneficiosa
en la prevención secundaria de la enfemedad coronaria del corazón. Esta dieta, que es rica en verduras y frutas, también proporciona un alto
consumo de antioxidantes naturales. Existe información clínica limitada sobre el uso de estos aceites en pacientes con diabetes.
AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA
Los medicamentos para tratar la diabetes tipo 2 (tabla 17–12), además de la insulina, se dividen en varias categorías. 1) Fármacos que actúan sobre
el complejo receptor de sulfonilureas de la célula beta. Las sulfonilureas siguen siendo los medicamentos más ampliamente recetados para
tratar la hiperglucemia. La repaglinida análoga de meglitinida y la D-fenilalanina derivada de nateglinida también se unen al receptor de sulfonilureas y
estimulan la secreción de insulina. 2) Fármacos que principalmente bajan niveles de glucosa por sus acciones en hígado, músculo
esquelético o tejido adiposo. La metformina funciona principalmente en el hígado. Los agonistas del receptor activado por proliferador de
peroxisoma (PPAR), rosiglitazona y pioglitazona, parecen tener sus efectos principales en el músculo esquelético y en el tejido adiposo. 3)
Medicamentos que afectan fundamentalmente la absorción de glucosa. Los inhibidores de α-glucosidasa acarbosa y miglitol son
actualmente drogas disponibles en esta clase. 4) Fármacos que imitan los efectos incretinos o prolongan la acción de la incretina. Los
agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4 entran en esta categoría. 5) Fármacos que inhiben la reabsorción o el filtrado de la
glucosa en el riñón. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa son tales agentes. 6) Otras drogas. Pramlintida, reduce la glucosa al
suprimir el glucagón y enlentecer el vaciamiento gástrico. Los mecanismos por el cual la bromocriptina y el colesevelam reducen los niveles de glucosa
no han sido definidos.
TABLA 17–12
Fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2
Duración
Tamaño
de la
agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4 entran en esta categoría. 5) Fármacos que inhiben la reabsorción o el filtrado de la
glucosa en el riñón. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa son tales agentes. 6) Otras drogas. Pramlintida, reduce la glucosa al
Access Provided by:
suprimir el glucagón y enlentecer el vaciamiento gástrico. Los mecanismos por el cual la bromocriptina y el colesevelam reducen los niveles de glucosa
no han sido definidos.
TABLA 17–12
Fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2
Duración
Tamaño
de la
Medicamento de Dosis diaria
acción
tableta
(h)
Sulfonilureas
Acetohexamida 250 y 500 0.25 a 1.5 g en dosis única o en dos dosis divididas 8 a 24
(Dimelor) mg
Clorpropamida 100 y 250 0.1 a 0.5 g en dosis única 24 a 72

(Diabinese) mg
Gliclazida (no 80 mg 40 a 80 mg en dosis única, 160 a 320 mg como dosis dividida 12

disponible en
Estados Unidos)
Glimepirida 1, 2 y 4 mg Más de 24
(Amaryl)
Glipizida 1 a 4 mg como dosis única. 8 mg una vez al día es la dosis máxima
(Glucotrol) 5 y 10 mg 6 a 12
(Glucotrol XL) 2.5, 5 y 10 2.5 a 40 mg en dosis única o en dos dosis divididas con el estómago vacío Hasta 24
mg
Gliburida Hasta 20 mg diarios como dosis única
(DiaBeta, 1.25, 2.5 y 5 Hasta 24

Micronasa) mg
Glinasa 1.5, 3 y 6 1.25 a 20 mg como dosis única o en dos dosis divididas Hasta 24
mg
Tolazamida 100, 250 y 1.5 a 19 mg como dosis única o en dos dosis divididas Hasta 24
(Tolinase) 500 mg
Tolbutamida 250 y 500 0.1 a 1 g en dosis única o en dos dosis divididas 6 a 12

(Orinase) mg
0.5 a 2 g en dos o tres dosis divididas
Análogos de
meglitinida
Repaglinida 0.5, 1 y 2 0.5 a 4 mg tres veces al día, antes de las comidas 3

(Prandin) mg
Mitiglinida 5 y 10 mg 5 o 10 mg tres veces al día, antes de las comidas 2Page 60 / 143
(disponible en
Japón)
Análogos de UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
Access Provided by:
meglitinida
Repaglinida 0.5, 1 y 2 0.5 a 4 mg tres veces al día, antes de las comidas 3

(Prandin) mg
Mitiglinida 5 y 10 mg 5 o 10 mg tres veces al día, antes de las comidas 2

(disponible en
Japón)
D -fenilalanina
Nateglinida 60 y 120 60 o 120 mg tres veces al día, antes de las comidas 1.5
(Starlix) mg
Biguanidas
Metformina 500, 850 y 1 a 2.5 g, una tableta con las comidas dos o tres veces al día 7 a 12
(Glucofage) 1 000 mg
Metformina de 500 y 750 500 a 2 000 mg una vez al día Hasta 24

liberación mg
prolongada
(Glucofage XR)
Tiazolidinediona
Pioglitazona 15, 30 y 45 15 a 45 mg al día Hasta 24

(Actos) mg
Rosiglitazona 2, 4 y 8 mg 4 a 8 mg al día (se puede dividir) Hasta 24

(Avandia)
Inhibidores de
glucosidasa alfa
Acarbosa (Precosa) 50 y 100 75 a 300 mg en tres dosis divididas, con el primer bocado de comida 4
mg
Miglitol (Glyset) 25, 50 y 75 a 300 mg en tres dosis divididas, con el primer bocado de comida 4
100 mg
Agonistas del
receptor GLP-1
Albiglutida 30, 50 mg Mezcle con diluyente e inyecte por vía subcutánea. 30 mg es la dosis usual. Puede aumentar la dosis a 1 semana
(Tanzeum) en pluma 50 mg, si es necesario
de dosis
única
(polvo)
Dulaglutida 0.75, 1.5 0.75 mg por vía subcutánea. La dosis puede aumentarse a 1.5 mg, si es necesario 1 semana
(Trulicity) mg en
pluma de
dosis única
o jeringa
precargada
Exenatida (Byetta) 5 a 10 μg 5 μg por inyección subcutánea dentro de 1 hora del desayuno y cena. Aumente a 10 μg dos veces al día 6
después de aproximadamente un mes No utilice si el aclaramiento de creatinina calculado es <30
Dulaglutida 0.75, 1.5 UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
0.75 mg por vía subcutánea. La dosis puede aumentarse a 1.5 mg, si es necesario 1 semana
(Trulicity) mg en Access Provided by:
pluma de
dosis única
o jeringa
precargada
Exenatida (Byetta) 5 a 10 μg 5 μg por inyección subcutánea dentro de 1 hora del desayuno y cena. Aumente a 10 μg dos veces al día 6
después de aproximadamente un mes No utilice si el aclaramiento de creatinina calculado es <30
mL/min
Exenatida 2 mg de Suspender en diluyente proporcionado e inyectar por vía subcutánea 1 semana

liberación de polvo
acción prolongada
(Bydureon, Byetta
LAR)
Liraglutida 0.6, 1.2 y 0.6 mg por inyección subcutánea una vez al día, comenzando la dosis. Aumente a 1.2 mg después de 24
(Victoza) 1.8 mg una semana, si no hay reacciones adversas. La dosis puede aumentarse aún más a 1.8 mg, si es
necesario
Lixisenatida 5 y 10 μg 10 μg por inyección subcutánea al día. 24

(Adlyxin)
Aumente a 20 μg después de dos semanas
Inhibidores de
DPP-4
Alogliptina 6.25, 12.5 y 25 mg una vez al día, la dosis es de 12.5 mg diarios, si el aclaramiento de creatinina calculado es de 30 a 24
(Nesina) 25 mg 59 mL/min, y de 6.25 mg al día, si el aclaramiento es <30 mL/min
Linagliptina 5 mg 5 mg al día 24
(Tradjenta)
Saxagliptina 2.5 y 5 mg 2.5 o 5 mg una vez al día. Use una dosis de 2.5 mg, si el aclaramiento de creatinina calculado es ≤50 24
mL/min o si también se toma un fuerte inhibidor CYP 3A4/5 como el ketoconazol
Sitagliptina 25, 50 y 100 mg por vía oral una vez al día. Reduzca la dosis a 50 mg, si el aclaramiento de creatinina calculado 24
100 mg es 30 a 50 mL/min. Administre 25 mg diarios, si el aclaramiento es <30 mL/min
Vildagliptina (no 50 mg 50 mg una o dos veces al día. Contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina calculado 24
disponible en ≤60 mL/min o AST/ALT tres veces superior al límite de lo normal
Estados Unidos)
Inhibidores
SGLT2
Canagliflozina 100 y 300 100 mg al día es la dosis habitual. No se use si eGFR <45 mL/min/1.72 m2. 24
(Invokana) mg
Se puede usar una dosis de 300 mg si eGFR es normal
Dapagliflozina 5 y 10 mg 10 mg al día. Use una dosis de 5 mg en la insuficiencia hepática 24

(Farxiga)
Empagliflozina 10 y 25 mg 10 mg al día. Puede usarse 25 mg, si es necesario 24
(Jardiance)
Otros
Se puede usar una dosis de 300 mg si eGFR es normal
Access Provided by:
Dapagliflozina 5 y 10 mg 10 mg al día. Use una dosis de 5 mg en la insuficiencia hepática 24

(Farxiga)
Empagliflozina 10 y 25 mg 10 mg al día. Puede usarse 25 mg, si es necesario 24

(Jardiance)
Otros
Bromocriptina 0.8 mg 0.8 mg al día. Aumente semanalmente en 1 tableta hasta la dosis máxima tolerada de 1.6 a 4.8 mg al día 24
(Cycloset)
Colesevelam 625 mg 3 tabletas dos veces al día 24

(Welchol)
Pramlintida Vial de 5 Para los pacientes de tipo 2 tratados con insulina, comience con una dosis de 60 μg tres veces al día (10 2
mL que U en jeringa de insulina de 100 U) y aumente a 120 μg tres veces al día (20 U) si el paciente no tiene
contiene náuseas en 3 a 7 días. Administre inmediatamente antes de la comida. Para pacientes tipo 1, comience
0.6 mg/mL con 15 μg tres veces al día (2.5 U con jeringa de insulina de 100 U) y aumente en incrementos de 15 μg
hasta un máximo de 60 μg tres veces al día, según lo tolerado. Baje la dosis de insulina en un 50% al
inicio de la terapia para evitar la hipoglucemia
1. DROGAS QUE ACTÚAN EN EL COMPLEJO DEL RECEPTOR DE SULFONILUREAS
Sulfonilureas
Las sulfonilureas contienen un núcleo de ácido sulfónico-urea que puede ser modificado por sustituciones químicas para producir agentes que tienen
acciones cualitativas similares, pero difieren ampliamente en potencia. Se unen a los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) en la superficie de las
células β pancreáticas, lo que resulta en el cierre del canal y despolarización de la célula β. Este estado despolarizado permite la entrada de calcio a la
célula y promueve activamente la liberación de insulina (véase figura 17–5).
En las células β, los canales sensibles a ATP contienen cuatro copias cada uno de dos subunidades, la subunidad reguladora SUR1, que une ATP, ADP y
sulfonilureas, y la subunidad del canal de potasio Kir6.2. Se encuentran canales KATP compuestos de las mismas subunidades en células α, GLP-1 que
secretan células L intestinales y en el cerebro. Los complejos SUR1/Kir6.2 son abiertos por diazóxido y cerrados por sulfonilureas a bajas
concentraciones (IC50 aproximadamente 1 nM para gliburida). Las mutaciones inactivadoras en SUR1 o Kir6.2 causan persistente despolarización de
las células β y se han identificado en pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica de la infancia (véase capítulo 18). Las mutaciones activadoras en
SUR1 o Kir6.2 previenen la despolarización de las células β y se han identificado en pacientes con diabetes neonatal (véase la sección sobre diabetes
neonatal anteriormente).
Se encuentran canales KATP con diferentes combinaciones de subunidades en otros tejidos. La combinación de SUR2A/Kir6.2 se encuentra en el
músculo cardiaco y esquelético, y SUR2B/Kir6.1 en el músculo vascular liso. Configuraciones de canal que contienen subunidades de SUR2 son
insensibles al diazóxido, pero sensibles a otros agonistas del canal de potasio, como pinacidil y cromakalim. Ciertos cerradores de los canales tienen
una afinidad mucho mayor por los canales que contienen SUR1, que por los canales que contienen SUR2 (las sulfonilureas tolbutamida y gliclazida y
las meglitinidas nateglinida y mitiglinida), mientras que otros tienen afinidades similares para ambos (gliburida, glimepirida y repaglinida). Sigue
siendo incierto si las diferentes afinidades de estos medicamentos para las dos clases de receptores tienen relevancia clínica.
Las sulfonilureas no están indicadas para su uso en pacientes con diabetes tipo 1, ya que estos medicamentos requieren células β pancreáticas que
funcionen para producir su efecto sobre la glucosa en sangre. Estos medicamentos se usan en pacientes con diabetes tipo 2, en los cuales la
administración aguda mejora la fase temprana de la liberación de insulina que es refractaria a la estimulación aguda de la glucosa. Las sulfonilureas
son metabolizadas por el hígado y, aparte de la acetohexamida, cuyo metabolito es más activo que el compuesto original, los metabolitos de todas las
demás sulfonilureas son débilmente activos o inactivos. Los metabolitos son excretados por el riñón y, en el caso de las sulfonilureas de segunda
generación, parcialmente excretados en la bilis. Las sulfonilureas están generalmente contraindicadas en pacientes con severa insuficiencia hepática
o renal. Las reacciones idiosincráticas son raras, con erupciones cutáneas o toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia) que ocurren en
menos de 0.1% de los usuarios.
A. Sulfonilureas de primera generación (tolbutamida, tolazamida, acetohexamida y clorpropamida).
funcionen para producir su efecto sobre la glucosa en sangre. Estos medicamentos se usan en pacientes con diabetes tipo 2, en los cuales la
administración aguda mejora la fase temprana de la liberación de insulina que esUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
refractaria a la estimulación aguda de la glucosa. Las sulfonilureas
son metabolizadas por el hígado y, aparte de la acetohexamida, cuyo metabolito es más activo que el compuesto original, los metabolitos de todas las
Access Provided by:
demás sulfonilureas son débilmente activos o inactivos. Los metabolitos son excretados por el riñón y, en el caso de las sulfonilureas de segunda
generación, parcialmente excretados en la bilis. Las sulfonilureas están generalmente contraindicadas en pacientes con severa insuficiencia hepática
o renal. Las reacciones idiosincráticas son raras, con erupciones cutáneas o toxicidad hematológica (leucopenia, trombocitopenia) que ocurren en
menos de 0.1% de los usuarios.
A. Sulfonilureas de primera generación (tolbutamida, tolazamida, acetohexamida y clorpropamida).
La tolbutamida se suministra en tabletas de 500 mg. Se oxida rápidamente en el hígado a forma inactiva. Debido a que la duración de sus efectos es
corta (seis a 10 horas), por lo general se administra en dosis divididas (p. ej., 500 mg antes de cada comida y antes de acostarse). La dosis diaria
habitual es de 1.5 a 3 g; algunos pacientes, sin embargo, sólo requieren 250 a 500 mg diarios. Las reacciones tóxicas agudas, como las erupciones
cutáneas, son raras. Debido a la corta duración de su acción, que es independiente de la función renal, la tolbutamida es, probablemente, el agente
más seguro para usar en pacientes de edad avanzada, en quienes la hipoglucemia sería un riesgo particularmente grave. La hipoglucemia prolongada
ha sido reportada raramente, sobre todo en pacientes que reciben ciertos medicamentos (p. ej., warfarina, fenilbutazona o sulfonamidas) que
compiten con las sulfonilureas por la oxidación hepática, lo que resulta en el mantenimiento de altos niveles de sulfonilureas activas no
metabolizadas en la circulación.
La tolazamida, la acetohexamida y la clorpropamida se usan rara vez. La clorpropamida tiene un efecto biológico prolongado y puede ocurrir severa
hipoglucemia, especialmente en los ancianos, porque su aclaramiento renal disminuye con el envejecimiento. Por otro lado, sus efectos secundarios
incluyen rubor e hiponatremia inducidos por el alcohol, debido a su efecto sobre secreción y acción de la vasopresina.
Sulfonilureas de segunda generación (gliburida, glipizida, gliclazida y glimepirida).

Estos agentes tienen similares estructuras químicas, con anillos cíclicos de carbono en cada extremo del núcleo sulfonilurea; esto hace que sean muy
potentes (100 a 200 veces más potentes que la tolbutamida). Los medicamentos deben usarse con precaución en pacientes con enfermedades
cardiovasculares, así como en pacientes ancianos, en quienes la hipoglucemia sería especialmente peligrosa.
a. Gliburida (glibenclamida). La gliburida se suministra en tabletas que contienen 1.25, 2.5 y 5 mg. La dosis inicial habitual es de 2.5 mg/d, y la
dosis de mantenimiento promedio es de 5 a 10 mg/d suministrada como una sola dosis en la mañana. Si los pacientes van a responder a gliburida,
generalmente lo hacen en dosis de 10 mg/d o menos, suministrada una vez al día. Si no responden a 10 mg/d, es poco común que un aumento en
la dosis resulte en un control glucémico mejorado. Las dosis de mantenimiento superiores a 20 mg/d no se recomiendan e, incluso, pueden
empeorar la hiperglucemia. La gliburida se metaboliza en el hígado en productos con una actividad hipoglucémica tan baja que se consideran
clínicamente sin importancia, a menos que exista una excreción renal comprometedora. A pesar de que los ensayos específicos para la mezcla no
metabolizada sugieren una vida media plasmática de sólo una a dos horas, los efectos biológicos de la gliburida persisten claramente durante 24
horas, después de una dosis única por la mañana en los pacientes diabéticos. La gliburida es única entre las sulfonilureas, ya que no sólo se une al
receptor de sulfonilureas de la membrana de las células β-pancreáticas, sino que también queda secuestrada dentro de la célula β. Esto también
puede contribuir a su prolongado efecto biológico, a pesar de su relativa corta vida media circulante.
Una formulación de gliburida micronizada, que aparentemente aumenta su biodisponibilidad, está disponible en tabletas fáciles de dividir en
tamaños de 1.5, 3 y 6 mg.
La gliburida tiene pocos efectos adversos, además de su potencial para causar hipoglucemia. No debe usarse en pacientes con insuficiencia
hepática e insuficiencia renal, debido al riesgo de hipoglucemia. Los pacientes ancianos corren un riesgo particular de hipoglucemia, incluso con
dosis diarias relativamente pequeñas. La gliburida no causa retención de agua, como lo hace la clorpropamida, e incluso mejora ligeramente el
espacio libre de agua.
b. Glipizida (glidiazinamida). La glipizida se suministra en tabletas que contienen 5 y 10 mg. Para un efecto máximo en la reducción de la
hiperglucemia posprandial, este agente debe ser ingerido 30 minutos antes del desayuno, porque la absorción rápida se retrasa cuando el
medicamento se toma con las comidas. La dosis inicial recomendada es de 5 mg al día, pero la dosis de 2.5 mg puede ser suficiente en pacientes
ancianos con diabetes temprana. La dosis puede aumentarse gradualmente en incrementos de 2.5 o 5 mg. Aunque se pueden administrar hasta 15
mg en una sola dosis diaria antes del desayuno, la mayoría de los pacientes prefiere dosis divididas, tomando 5 mg antes de cada comida o 10 mg
antes del desayuno y antes de la cena. La dosis máxima recomendada es de 40 mg/d, aunque las dosis superiores a 20 mg probablemente brinden
un pequeño beneficio adicional en pacientes con respuesta deficiente. Al menos 90% de la glipizida se metaboliza en el hígado a productos
inactivos, y sólo una pequeña fracción se excreta sin cambios en la orina. La terapia con glipizida está contraindicada en pacientes con
insuficiencia hepática. Debido a su menor potencia y vida media más corta, es preferible a la gliburida en pacientes de edad avanzada y pacientes
con insuficiencia renal.
La glipizida también está disponible como una preparación de liberación lenta (Glucotrol-XL, tabletas de 2.5, 5 y 10 mg). El medicamento
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Pageestá
64 / 143
encerrado en un caparazón no absorbible que contiene un compartimiento osmótico que se expande
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility paulatinamente, bombeando lentamente la
glipizida de manera sostenida. Proporciona liberación prolongada durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal, con una mayor eficacia
en la reducción de la hiperglucemia antes del desayuno que las tabletas de glipizida estándar de liberación más corta y de liberación inmediata. Sin
antes del desayuno y antes de la cena. La dosis máxima recomendada es de 40 mg/d, aunque las dosis superiores a 20 mg probablemente brinden
un pequeño beneficio adicional en pacientes con respuesta deficiente. Al menos 90% de la glipizida se metaboliza en el hígado a productos
Access Provided by:
inactivos, y sólo una pequeña fracción se excreta sin cambios en la orina. La terapia con glipizida está contraindicada en pacientes con
insuficiencia hepática. Debido a su menor potencia y vida media más corta, es preferible a la gliburida en pacientes de edad avanzada y pacientes
con insuficiencia renal.
La glipizida también está disponible como una preparación de liberación lenta (Glucotrol-XL, tabletas de 2.5, 5 y 10 mg). El medicamento está
encerrado en un caparazón no absorbible que contiene un compartimiento osmótico que se expande paulatinamente, bombeando lentamente la
glipizida de manera sostenida. Proporciona liberación prolongada durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal, con una mayor eficacia
en la reducción de la hiperglucemia antes del desayuno que las tabletas de glipizida estándar de liberación más corta y de liberación inmediata. Sin
embargo, esta formulación parece haber sacrificado la propensión reducida de la glipizida para la hipoglucemia grave en comparación con la
gliburida de acción más prolongada, sin mostrar ninguna ventaja terapéutica demostrable sobre la gliburida.
c. Gliclazida (no disponible en Estados Unidos). Este medicamento es otra sulfonilurea de duración intermedia con una duración de acción de
aproximadamente 12 horas. Está disponible en tabletas de 80 mg. La dosis inicial recomendada es de 40 a 80 mg/día con una dosis máxima de 320
mg. Las dosis de 160 mg o más se administran en dosis divididas antes del desayuno y la cena. El medicamento es metabolizado por el hígado, y los
metabolitos y conjugados no tienen efecto hipoglucémico. Una preparación de liberación prolongada también está disponible.
d. Glimepirida. Esta sulfonilurea se presenta en comprimidos que contienen 1, 2 y 4 mg. Tiene un efecto de larga duración con una vida media de
cinco horas, lo que permite su administración una vez al día. La glimepirida logra reducir la glucosa en sangre con la dosis más baja de cualquier
compuesto de sulfonilurea. Se ha demostrado que una sola dosis diaria de 1 mg/d es efectiva, y la dosis máxima recomendada es de 8 mg. El
hígado la metaboliza por completo a productos metabólicos relativamente inactivos.
Análogos de meglitinida
Repaglinida. Se suministra en tabletas de 0.5, 1 y 2 mg. Su estructura es similar a la de la gliburida, pero carece de una parte del ácido sulfónico-urea.
También actúa uniéndose al receptor de sulfonilurea y cerrando el canal de potasio sensible a ATP. Se absorbe rápidamente del intestino y luego se
somete a un metabolismo completo en el hígado a productos biliares inactivos, lo que le da una vida media en plasma de menos de una hora. Por
tanto, la droga causa un pulso breve, pero rápido, de insulina. La dosis inicial es de 0.5 mg tres veces al día, 15 minutos antes de cada comida. La dosis
puede titularse a un máximo diario de 16 mg. La hipoglucemia es el principal efecto secundario. En ensayos clínicos, cuando el fármaco se comparó
con la gliburida, una sulfonilurea de acción prolongada, hubo una tendencia hacia menos hipoglucemia. Como las sulfonilureas, causa aumento de
peso. El metabolismo es por isoenzima citocromo P450 3A4. Otras drogas que inducen o inhiben esta isoenzima pueden aumentar o inhibir el
metabolismo de la repaglinida. El medicamento puede ser útil en pacientes con insuficiencia renal o en los ancianos.
Mitiglinida. Es un derivado del ácido bencilsuccínico que es muy similar a la repaglinida en sus efectos clínicos. Se une al receptor de sulfonilureas
causando un breve pulso de insulina. Se suministra como una dosis de 5 a 10 mg, justo antes de una comida, y reduce el aumento posprandial en
glucosa en sangre. Ha sido aprobado para su uso en Japón.
Derivado de δ-fenilalanina
Nateglinida. Se presenta en tabletas de 60 y 120 mg. Esta droga se une al receptor de sulfonilureas y cierra los canales de potasio sensibles a ATP. El
medicamento se absorbe rápidamente en el intestino, alcanzando niveles plasmáticos máximos dentro de una hora. Se metaboliza en el hígado y tiene
una vida media plasmática de aproximadamente 1.5 horas. Como la repaglinida, causa un breve pulso rápido de insulina, y cuando se administra antes
de una comida, reduce el aumento posprandial en la glucosa en sangre. La dosis de 60 mg se usa en pacientes con elevaciones leves de HbA1c. Para la
mayoría de los pacientes, la dosis de inicio y mantenimiento recomendada es de 120 mg tres veces al día antes de las comidas. Como los otros
secretagogos de insulina, sus principales efectos secundarios son hipoglucemia y aumento de peso.
2. DROGAS QUE ACTÚAN EN LOS TEJIDOS BLANCO DE LA INSULINA
Metformina
La metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) se usa ya sea sola o junto con otros agentes orales o insulina, en el tratamiento de pacientes con
diabetes tipo 2.
La metformina actúa principalmente a través de AMPK (véase figura 17–8), que se activa al desacoplar la fosforilación oxidativa mitocondrial y
aumentar los niveles celulares de AMP. Los efectos terapéuticos de la metformina principalmente se derivan de sus efectos sobre el hígado, donde el
aumento de la actividad de la AMPK reduce la gluconeogénesis hepática y lipogénesis. La metformina es un sustrato para el transportador de cationes
orgánicos 1, que se expresa abundantemente en los hepatocitos y en el intestino.
La metformina es la terapia de primera línea para pacientes con diabetes tipo 2. Es ineficaz en pacientes con diabetes tipo 1. La recomendación actual
es comenzar este medicamento en el momento del diagnóstico. Un lado beneficioso de la terapia con metformina es su tendencia a mejorar tanto la
hiperglucemia como la hipertrigliceridemia, tanto posprandial como en ayuno, en pacientes obesos con diabetes, sin el aumento de peso asociado
diabetes tipo 2.
La metformina actúa principalmente a través de AMPK (véase figura 17–8), que seAccess Provided by:
activa al desacoplar la fosforilación oxidativa mitocondrial y
aumentar los niveles celulares de AMP. Los efectos terapéuticos de la metformina principalmente se derivan de sus efectos sobre el hígado, donde el
aumento de la actividad de la AMPK reduce la gluconeogénesis hepática y lipogénesis. La metformina es un sustrato para el transportador de cationes
orgánicos 1, que se expresa abundantemente en los hepatocitos y en el intestino.
La metformina es la terapia de primera línea para pacientes con diabetes tipo 2. Es ineficaz en pacientes con diabetes tipo 1. La recomendación actual
es comenzar este medicamento en el momento del diagnóstico. Un lado beneficioso de la terapia con metformina es su tendencia a mejorar tanto la
hiperglucemia como la hipertrigliceridemia, tanto posprandial como en ayuno, en pacientes obesos con diabetes, sin el aumento de peso asociado
con la terapia de insulina o sulfonilureas. Se dispensa como tabletas de 500, 850 y 1 000 mg. Una preparación de 500 y 750 mg de liberación
prolongada también está disponible. En el 85% se logra un efecto máximo de reducción de la glucosa con una dosis diaria de 1 500 mg, y es poco
beneficioso suministrar más de 2 000 mg al día. Es importante comenzar con una dosis baja y aumentar la dosis gradualmente en dosis divididas,
tomadas con las comidas, para reducir los trastornos gastrointestinales. Un esquema común sería de una tableta de 500 mg tres veces al día con las
comidas o una de 850 mg o 1 000 mg dos veces al día en el desayuno y la cena. La dosis máxima recomendada es de 850 mg tres veces al día. Se puede
dar hasta 2 000 mg una vez al día de la preparación de liberación prolongada.
Los efectos secundarios más frecuentes de la metformina son los síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, malestar abdominal,
diarrea), que ocurren en hasta 20% de los pacientes. Estos efectos están relacionados con la dosis, tienden a aparecer al inicio de la terapia y, a
menudo, son transitorios. Sin embargo, en 3 a 5% de los pacientes, la terapia debe ser descontinuada debido a la incomodidad diarreica persistente.
En un análisis retrospectivo, se ha informado que los pacientes que cambiaron de metformina de liberación inmediata a una dosis comparable de
metformina de liberación prolongada experimentaron menos efectos secundarios gastrointestinales.
La absorción de vitamina B12 parece reducirse durante la terapia crónica con metformina, pero generalmente los niveles de vitamina B12 permanecen
en el rango normal. La detección de los niveles séricos de vitamina B12 debe considerarse, si el paciente desarrolla una anemia macrocítica o si el
paciente desarrolla síntomas de neuropatía periférica. La detección también se puede considerar en pacientes que han estado tomando la droga
durante muchos años. El aumento de la ingesta de calcio en la dieta puede prevenir la malabsorción de B12 inducida por la metformina. Si se sospecha
anemia perniciosa, deben realizarse mediciones de metilmalonato, homocisteína y anticuerpos contra el factor intrínseco. La hipoglucemia no ocurre
con dosis terapéuticas de metformina, lo que permite su descripción como un fármaco euglucémico o antihiperglucémico, en lugar de un agente
hipoglucemiante oral. La toxicidad dermatológica o hematológica es rara.
La metformina aumenta la producción de lactato al desacoplar la fosforilación oxidativa mitocondrial, especialmente en el intestino, y reduce la
eliminación de lactato por el hígado, al bloquear la gluconeogénesis. Con dosis terapéuticas de metformina, los niveles séricos de lactato aumentan
sólo mínimamente o nada, ya que otros órganos como el riñón pueden eliminar el exceso leve. Sin embargo, si se produce hipoxia tisular, el paciente
tratado con metformina tiene un mayor riesgo de acidosis láctica, debido a la eliminación comprometida del lactato. La metformina tiene una vida
media de 1.5 a 3 horas, no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios en los riñones. Con la insuficiencia renal, los niveles plasmáticos
de metformina pueden elevarse muy por encima del rango terapéutico e incrementar la producción de lactato y bloquear la captación hepática lo
suficiente como para favorecer la acidosis láctica, incluso, en ausencia de otras causas de aumento de la producción de ácido láctico. La metformina se
puede usar con seguridad en pacientes con un tasa de filtración glomerular estimada (eGFR, estimated glomerular filtration rate) entre 45 y 60
mL/min/1.73 m2. Se puede usar con precaución en pacientes con eGFR entre 30 y 45 mL/min/1.73 m2. Está contraindicada si la eGFR es menor a 30
mL/min/1.73 m2. La insuficiencia renal aguda puede ocurrir raramente en ciertos pacientes que reciben agentes de contraste radiactivo. Por tanto, la
terapia con metformina debe suspenderse temporalmente el día de la administración de radiocontraste y reiniciarse un día o dos más tarde, después
de la confirmación de que la función renal no se ha deteriorado. La función renal se debe verificar, al menos, una vez al año, en pacientes con terapia
con metformina, y deben usarse dosis más bajas en ancianos, quienes pueden tener una reserva renal limitada, y en aquellos con eGFR entre 30 y 45
mL/min/1.73 m2.
Los alcohólicos y los pacientes con insuficiencia hepática no deben tomar metformina, puede ocurrir acidosis láctica debido a alteración de la función
hepática de aclaramiento del lactato. El medicamento está relativamente contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiorrespiratoria, porque
tienen una propensión a desarrollar hipoxia, que podría agravar la producción del ácido láctico que ya se está produciendo a partir de la terapia con
metformina.
Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma
Las tiazolidinedionas son sensibilizadores a la insulina que ejercen sus efectos antidiabéticos a través de la activación de PPARγ (véase discusión
anterior sobre receptores nucleares PPAR en acción de y resistencia a la insulina). Los efectos observados de las tiazolidinedionas incluyen aumento
de la expresión de GLUT (GLUT 1 y GLUT 4), disminución de los niveles de ácido graso libre, disminución de la producción de glucosa hepática,
aumento de la adiponectina y disminución de la liberación de resistina de los adipocitos, así como diferenciación aumentada de preadipocitos
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 66en/ 143
adipocitos. Ellas también han demostrado que disminuyen los niveles del inhibidor tipo 1 del
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility activador del plasminógeno, matriz de metaloproteinasa
9, proteína C-reactiva e interleucina-6. Como las biguanidas, esta clase de droga no causa hipoglucemia.
Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma
Access Provided by:
Las tiazolidinedionas son sensibilizadores a la insulina que ejercen sus efectos antidiabéticos a través de la activación de PPARγ (véase discusión
anterior sobre receptores nucleares PPAR en acción de y resistencia a la insulina). Los efectos observados de las tiazolidinedionas incluyen aumento
de la expresión de GLUT (GLUT 1 y GLUT 4), disminución de los niveles de ácido graso libre, disminución de la producción de glucosa hepática,
aumento de la adiponectina y disminución de la liberación de resistina de los adipocitos, así como diferenciación aumentada de preadipocitos en
adipocitos. Ellas también han demostrado que disminuyen los niveles del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno, matriz de metaloproteinasa
9, proteína C-reactiva e interleucina-6. Como las biguanidas, esta clase de droga no causa hipoglucemia.
Rosiglitazona y pioglitazona están disponibles para uso clínico. Ambas son efectivas como monoterapia y en combinación con sulfonilureas,
metformina o insulina. Cuando se usan como monoterapia, estos medicamentos reducen la HbA1c en aproximadamente 1 o 2 puntos porcentuales.
Cuando se utlizan en combinación con insulina, pueden dar como resultado un 30 a 50% de reducción en la dosis de insulina, y algunos pacientes
pueden desprenderse de la insulina por completo. La dosis de rosiglitazona es de 4 a 8 mg al día y de pioglitazona de 15 a 45 mg diarios, y los
medicamentos no tienen que ser tomados con las comidas. La rosiglitazona se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP 2C8 y la pioglitazona
se metaboliza por CYP 2C8 y CYP 3A4.
La combinación de una tiazolidinediona y metformina tiene la ventaja de no causar hipoglucemia. Los pacientes que reciben tratamiento inadecuado
con sulfonilureas pueden obtener buenos resultados con una combinación de sulfonilureas y rosiglitazona o pioglitazona. Alrededor de 25% de los
pacientes en ensayos clínicos no responde a estos medicamentos, presumiblemente porque son significativamente insulinopénicos.
Además de reducir la glucosa, las tiazolidinedionas tienen efectos sobre los lípidos y otros factores de riesgo cardiovascular. La terapia con
rosiglitazona se asocia con aumentos en el colesterol total, colesterol LDL (15%) y colesterol HDL (10%). Hay una reducción en los ácidos grasos libres
de aproximadamente 8 a 15%. Los cambios en los triglicéridos, en general, no fueron diferentes al placebo. La pioglitazona en ensayos clínicos redujo
los triglicéridos (9%) y aumentó el colesterol HDL (15%), pero no causó un cambio constante en el colesterol total y los niveles de colesterol LDL. Una
comparación aleatoria prospectiva de los efectos metabólicos de la pioglitazona y la rosiglitazona en pacientes mostró efectos similares en la HbA1c y
aumento de peso. Los sujetos tratados con pioglitazona, sin embargo, tenían menores niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos cuando
se compararon con rosiglitazona. Pequeños estudios prospectivos también han demostrado que el tratamiento con estos medicamentos conduce a
una mejoría de las características bioquímicas e histológicas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Las tiazolidinedionas también pueden
limitar la proliferación del músculo liso vascular después de la lesión y hay informes de que la pioglitazona puede reducir la proliferación neointimal
después de la colocación de un stent coronario. Además, en un estudio doble ciego, controlado con placebo, la rosiglitazona demostró estar asociada
con una disminución en la relación de albúmina urinaria a creatinina.
Sobre esta clase de fármacos han surgido preocupaciones acerca de la seguridad y algunos efectos secundarios problemáticos que limitan su uso. Un
metaanálisis de 42 ensayos clínicos aleatorizados con rosiglitazona sugirió que este medicamento aumenta el riesgo de angina de pecho o infarto de
miocardio. Un metaanálisis de ensayos clínicos con pioglitazona no mostró un hallazgo similar. Aunque faltan datos concluyentes, la Agencia Europea
de Medicamentos suspendió el uso de rosiglitazona en Europa. En Estados Unidos, la FDA estableció un programa de distribución restringida para
rosiglitazona. Un gran ensayo clínico prospectivo posterior (el estudio RECORD) no confirmó el hallazgo del metaanálisis y se levantaron las
restricciones en Estados Unidos.
Ocurre edema en alrededor de 3 a 4% de los pacientes que reciben monoterapia con rosiglitazona o pioglitazona. El edema ocurre con mayor
frecuencia (10 a 15%) en pacientes que reciben terapia concomitante con insulina y puede provocar insuficiencia cardiaca congestiva. Los
medicamentos están contraindicados en personas diabéticas con insuficiencia cardiaca clase III o IV de la Asociación del corazón de Nueva York (New
York Heart Association). Las tiazolidinedionas también se han notificado como asociadas raramente a una nueva aparición o empeoramiento del
edema macular que se resolvió o mejoró una vez que se suspendió el fármaco.
En animales de experimentación, la rosiglitazona estimula la adipogénesis de la médula ósea a expensas de la osteoblastogénesis, lo que resulta en
una disminución de la densidad mineral ósea. Se ha reportado un aumento en el riesgo de fractura en mujeres (pero no en hombres) con
rosiglitazona y pioglitazona. El riesgo de fractura está en el rango de 1.9 por cada 100 pacientes anuales, con la tiazolidindiona. En, al menos, un
estudio de rosiglitazona, el riesgo de fractura aumentó en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Otros efectos secundarios incluyen anemia,
que ocurre en 4% de los pacientes tratados con estos medicamentos, lo que puede deberse a un efecto dilucional del aumento del volumen
plasmático, en lugar de una reducción en la masa de glóbulos rojos. Se produce un aumento de peso, especialmente cuando el medicamento se
combina con una sulfonilurea o insulina. Parte del aumento de peso es por la retención de líquidos, pero también hay un aumento en la masa total de
grasa. En estudios preclínicos con pioglitazona, se observaron tumores en la vejiga en ratas machos que recibieron dosis clínicamente relevantes del
medicamento. Los informes clínicos iniciales indicaron que esto también podría ser cierto en humanos. Sin embargo, un estudio de cohorte
observacional de 10 años, de pacientes que tomaban pioglitazona, no logró encontrar una asociación con el cáncer de vejiga. Un gran análisis
agrupado de poblaciones múltiples (1.01 millones de personas por 5.9 millones de personas al año) tampoco pudo encontrar una asociación entre la
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page
exposición acumulada a pioglitazona o rosiglitazona e incidencia de cáncer de vejiga. Otro estudio basado en la población, que generó 689 61667 / 143
personas por año de seguimiento, encontró que la pioglitazona, pero no la rosiglitazona, estaba asociada con un mayor riesgo de cáncer de vejiga,
con razón de riesgo 1.63 para pioglitazona, intervalos de confianza 95% 1.22 a 2.19. La troglitazona, la primera droga en esta clase, se sustrajo del uso
clínico debido a fallo hepático fatal asociado al medicamento. Los dos agentes actualmente disponibles, rosiglitazona y pioglitazona, hasta ahora no
plasmático, en lugar de una reducción en la masa de glóbulos rojos. Se produce un aumento de peso, especialmente cuando el medicamento se
combina con una sulfonilurea o insulina. Parte del aumento de peso es por la retención de líquidos, pero también hay un aumento en la masa total de
Access Provided by:
grasa. En estudios preclínicos con pioglitazona, se observaron tumores en la vejiga en ratas machos que recibieron dosis clínicamente relevantes del
medicamento. Los informes clínicos iniciales indicaron que esto también podría ser cierto en humanos. Sin embargo, un estudio de cohorte
observacional de 10 años, de pacientes que tomaban pioglitazona, no logró encontrar una asociación con el cáncer de vejiga. Un gran análisis
agrupado de poblaciones múltiples (1.01 millones de personas por 5.9 millones de personas al año) tampoco pudo encontrar una asociación entre la
exposición acumulada a pioglitazona o rosiglitazona e incidencia de cáncer de vejiga. Otro estudio basado en la población, que generó 689 616
personas por año de seguimiento, encontró que la pioglitazona, pero no la rosiglitazona, estaba asociada con un mayor riesgo de cáncer de vejiga,
con razón de riesgo 1.63 para pioglitazona, intervalos de confianza 95% 1.22 a 2.19. La troglitazona, la primera droga en esta clase, se sustrajo del uso
clínico debido a fallo hepático fatal asociado al medicamento. Los dos agentes actualmente disponibles, rosiglitazona y pioglitazona, hasta ahora no
han causado hepatotoxicidad. La FDA, sin embargo, ha recomendado que los pacientes no inicien la terapia farmacológica, si hay evidencia clínica de
enfermedad hepática activa o elevación pretratamiento de la alanina aminotransferasa (ALT) a un nivel que sea 2.5 veces mayor que el límite superior
de lo normal. Obviamente, se debe tener precaución al iniciar la terapia en pacientes con elevaciones de ALT, incluso leves. Las pruebas bioquímicas
hepáticas deben realizarse antes del inicio del tratamiento y periódicamente después de eso.
3. DROGAS QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN DE LA GLUCOSA
Inhibidores de la alfaglucosidasa
Los fármacos de esta familia son inhibidores competitivos de las glucosidasas α del borde en cepillo intestinal. Dos de estos medicamentos, acarbosa
y miglitol, están disponibles para uso clínico en Estados Unidos. La voglibosa, otro inhibidor de la α glucosidasa, está disponible en Japón, Corea e
India. La acarbosa y el miglitol son potentes inhibidores de la glucoamilasa, α-amilasa y sacarasa. Son menos efectivos en isomaltasa y son ineficaces
en trehalasa o lactasa. La acarbosa se une 1 000 veces más ávidamente a las disacaridasas intestinales que los productos de digestión de los
carbohidratos o sacarosa. Existe una diferencia fundamental entre la acarbosa y el miglitol en su absorción. La acarbosa tiene la masa molecular y las
características estructurales de un tetrasacárido y muy poco (~2%) cruza las microvellosidades de la membrana. El miglitol, sin embargo, es
estructuralmente similar a la glucosa y es absorbible. Ambos medicamentos retrasan la absorción de carbohidratos y reducen la excursión glucémica
posprandial.
a. Acarbosa. Está disponible en tabletas de 50 y 100 mg. La dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al día, aumentando gradualmente a 100
mg tres veces al día. Para un máximo beneficio en hiperglucemia posprandial, la acarbosa se debe administrar con el primer bocado de comida
ingerida. En pacientes diabéticos reduce la hiperglucemia posprandial en un 30 a 50%, y su efecto general es disminuir la HbA1c de 0.5 a 1%. El
principal efecto adverso, visto en 20 a 30% de los pacientes, es la flatulencia. Esto es causado por carbohidratos no digeridos que alcanzan al
intestino inferior, donde los gases son producidos por la flora bacteriana. En 3% de los casos, se produce diarrea agresiva. Estas molestias
gastrointestinales tienden a desalentar el exceso de consumo de carbohidratos y promueven un mejor cumplimento, por parte de los pacientes
con diabetes tipo 2, de su prescripciones dietéticas.
Cuando la acarbosa se administra sola, no hay riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, si se combina con insulina o sulfonilureas, puede aumentar el
riesgo de hipoglucemia de estos agentes. Un ligero aumento en las aminotransferasas hepáticas se ha observado en ensayos clínicos (5% frente a
2% en controles con placebo, y particularmente con dosis >300 mg/d). Esto generalmente regresa a la normalidad cuando se suspende este
medicamento. En el UKPDS, aproximadamente 2 000 pacientes con dieta, sulfonilurea, metformina o terapia de insulina fueron asignados, al azar,
a terapia con acarbosa o a placebo. En tres años, 60% de los pacientes había suspendido el fármaco, principalmente debido a los síntomas
gastrointestinales. En 40% de los pacientes que permanecieron con el medicamento, la acarbosa se asoció con una reducción de 0.5% de HbA1c en
comparación con el placebo.
b. Miglitol. Es similar a la acarbosa en términos de sus efectos clínicos. Está indicado para su uso en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con dieta
o con sulfonilureas. La terapia se inicia con una dosis efectiva más baja de 25 mg tres veces al día. La dosis usual de mantenimiento es de 50 mg tres
veces al día, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse aumentando la dosis a 100 mg tres veces al día. Los efectos secundarios
gastrointestinales ocurren como con la acarbosa. El medicamento no se metaboliza y se excreta sin cambios por el riñón. Teóricamente, los
inhibidores de la α-glucosidasa absorbible podrían inducir una deficiencia de una o más de las α-glucosidasas involucradas en el metabolismo
celular del glucógeno y biosíntesis de glicoproteínas. Esto no ocurre en la práctica porque, a diferencia de la mucosa intestinal, que está expuesta a
una alta concentración del medicamento, los niveles plasmáticos circulantes son de 200 a 1 000 veces más bajos que aquellos necesarios para
inhibir las α-glucosidasas intracelulares. El miglitol no debe usarse en la insuficiencia renal, porque su eliminación es perjudicada en este entorno.
4. INCRETINAS
El intestino produce varias incretinas, hormonas intestinales que amplifican la secreción posprandial de insulina, incluido el péptido similar al
glucagón 1 (GLP-1, consúltese la figura 17–9) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Los fármacos terapéuticos de esta clase
incluyen los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que aumentan los niveles tanto dePage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German GLP-168como
/ 143
de GIP.
Cuando se infunde GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2, se estimula la secreción de insulina y se reducen los niveles de glucosa. GLP-1, a diferencia
una alta concentración del medicamento, los niveles plasmáticos circulantes son de 200 a 1 000 veces más bajos que aquellos necesarios para
inhibir las α-glucosidasas intracelulares. El miglitol no debe usarse en la insuficiencia renal, porque su eliminación es perjudicada en este entorno.
Access Provided by:
4. INCRETINAS
El intestino produce varias incretinas, hormonas intestinales que amplifican la secreción posprandial de insulina, incluido el péptido similar al
glucagón 1 (GLP-1, consúltese la figura 17–9) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Los fármacos terapéuticos de esta clase
incluyen los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que aumentan los niveles tanto de GLP-1 como
de GIP.
Cuando se infunde GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2, se estimula la secreción de insulina y se reducen los niveles de glucosa. GLP-1, a diferencia
de las sulfonilureas, tiene sólo un modesto efecto estimulador de la insulina bajo condiciones normoglucémicas. Esto significa que la administración
de GLP-1 tiene un menor riesgo de causar hipoglucemia que las sulfonilureas. El GLP-1, además de su efecto estimulador de la insulina, también tiene
otros efectos pancreáticos y extrapancreáticos (véase tabla 17–4).
Agonistas del receptor GLP-1
El GPL-1 es rápidamente proteolizado por DPP-4 y por otras enzimas, como endopeptidasa 24.11. También es eliminado rápidamente por el riñón.
Como resultado, la vida media de GLP-1 es de sólo uno a dos minutos. El péptido nativo, por tanto, no puede usarse terapéuticamente. En cambio, el
enfoque adoptado ha sido desarrollar análogos o derivados metabólicamente estables de GLP-1, que no estén sujetos a la misma degradación
enzimática o depuración renal. Cinco agonistas del receptor GLP-1, exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida y lixisenatida están disponibles para
uso clínico.
a. Exenatida (exendina 4). Es un agonista del receptor GLP-1, aislado de la saliva del monstruo de Gila (una lagartija venenosa), que es resistente a
la acción de DPP-4 y se elimina por el riñón. Su vida media es de 2.4 horas y su efecto reductor de la glucosa es de aproximadamente seis horas. La
exenatida se dispensa como dos plumas de dosis fija (5 y 10 μg). Se inyecta dentro de la hora antes del desayuno y antes de la cena. Los pacientes
deben recibir una prescripción de una pluma de 5 μg para el primer mes y luego, si se tolera, la dosis debe aumentarse a 10 μg dos veces al día. La
droga no es recomendada en pacientes con tasa de filtración glomerular menor de 30 mL/min.
En ensayos clínicos, agregando exenatida al régimen terapéutico de pacientes con diabetes tipo 2 que ya están tomando metformina o una
sulfonilurea (o ambas), se redujo aún más el valor de HbA1c de 0.4 a 0.6% durante un periodo de 30 semanas. Estos pacientes también perdieron
de tres a seis libras de peso. En una extensión del estudio del grupo de hasta 80 semanas, se mantuvo la reducción de la HbA1c y hubo más pérdida
de peso (una pérdida total de ~10 lb). La exenatida LAR es una preparación semanal que es dispensada como un polvo (2 mg). Se suspende en el
diluyente proporcionado, justo antes de la inyección. En ensayos clínicos comparativos, el fármaco de acción prolongada reduce el nivel de HbA1c
un poco más que el medicamento dos veces al día. Los anticuerpos de bajo título contra la exenatida se desarrollan en más de un tercio (38%) de
los pacientes, pero los efectos clínicos no son atenuados. Los anticuerpos de alto título se desarrollan en un subconjunto de pacientes (~6%) y en
aproximadamente la mitad de estos casos, se observó una atenuación de la respuesta glucémica.
b. Liraglutida. Es un análogo GLP-1 acilado de ácido graso soluble, con reemplazo de la lisina por arginina en la posición 34 y unión de una cadena
de acilo C16 a una lisina en posición 26. El acil-GLP-1 graso conserva la afinidad por el receptor GLP-1, pero la adición de la cadena de acilo C16
permite la unión no covalente a la albúmina, lo que dificulta el acceso DPP-4 a la molécula y contribuye a una vida media prolongada y duración de
la acción. La vida media es de, aproximadamente, 12 horas, lo que permite que la droga sea inyectada una vez al día. La dosificación es iniciada a
0.6 mg diarios, aumentada después de una semana a 1.2 mg diarios. Algunos pacientes pueden beneficiarse aumentando la dosis a 1.8 mg. En
ensayos clínicos que duraron de 26 a 52 semanas, la adición de liraglutida al régimen terapéutico (metformina, sulfonilurea, tiazolidinediona) en
pacientes con diabetes tipo 2 redujo aún más el valor de HbA1c. Dependiendo de la dosis y el diseño del estudio, la disminución de HbA1c estuvo en
el rango de 0.6 a 1.5%. Los pacientes tuvieron una pérdida de peso sostenida de 1 a 6 lb. La liraglutida, en una dosis de 3 mg al día, ha sido
aprobada para la pérdida de peso.
c. Albiglutida. Es un dímero de GLP-1 humano fusionado a albúmina humana. Se vuelve resistente a la acción DPP-4 por una sustitución de glicina
por alanina en la posición 8. La vida media de albiglutida es de, aproximadamente, cinco días y se alcanza un estado estable después de cuatro a
cinco semanas de administración una vez a la semana. La dosis habitual es de 30 mg semanalmente mediante inyección subcutánea. La dosis
puede aumentarse a 50 mg semanales, si es necesario. La pluma contiene un polvo liofilizado que se reconstituye justo antes de la administración.
La monoterapia con albiglutida y la terapia de combinación reducen la HbA1c en, aproximadamente, 0.8%. La pérdida de peso es mucho menor
que con la exenatida y la liraglutida.
d. Dulaglutida. Consiste en dos moléculas análogas de GLP-1 covalentes ligadas a un fragmento Fc de IgG4 humano. La molécula GLP-1 es 90%
homóloga a GLP-1 humano nativo. Las sustituciones de aminoácidos mejoran la solubilidad y resisten la acción de DPP-4. La vida media de la
dulaglutida es de, aproximadamente, cinco días. La dosis habitual es de 0.75 mg por semana, por inyección vía subcutánea. La dosis máxima
recomendada es de 1.5 mg semanal. La dulaglutida en monoterapia y terapia combinada disminuye la HbA1c en alrededor de 0.7 a 1.6%. El rango
de pérdida de peso es de dos a siete libras.
puede aumentarse a 50 mg semanales, si es necesario. La pluma contiene un polvo liofilizado que se reconstituye justo antes de la administración.
La monoterapia con albiglutida y la terapia de combinación reducen la HbA UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
en, aproximadamente, 0.8%. La pérdida de peso es mucho menor
1c
Access Provided by:
que con la exenatida y la liraglutida.
d. Dulaglutida. Consiste en dos moléculas análogas de GLP-1 covalentes ligadas a un fragmento Fc de IgG4 humano. La molécula GLP-1 es 90%
homóloga a GLP-1 humano nativo. Las sustituciones de aminoácidos mejoran la solubilidad y resisten la acción de DPP-4. La vida media de la
dulaglutida es de, aproximadamente, cinco días. La dosis habitual es de 0.75 mg por semana, por inyección vía subcutánea. La dosis máxima
recomendada es de 1.5 mg semanal. La dulaglutida en monoterapia y terapia combinada disminuye la HbA1c en alrededor de 0.7 a 1.6%. El rango
de pérdida de peso es de dos a siete libras.
e. Lixisenatida. Es una exendina 5 modificada (deleción de prolina c-terminal y adición de lisinas 6) con alta afinidad por el receptor GLP-1. Su vida
media es de cerca de dos a cuatro horas. La dosificación se inicia con 10 mg diarios y se aumenta a 20 μg diarios después de dos semanas. La
lixisenatida en monoterapia y terapia combinada disminuye la HbA1c en, aproximadamente, 0.7%.
Las reacciones adversas más frecuentes de los agonistas del receptor GLP-1 son náuseas (11 a 40%), vómitos (4 a 13%) y diarrea (9 a 17%). Las
reacciones son más frecuentes a mayor dosis. La albiglutida tiende a tener las tasas más bajas de estas reacciones. En ensayos clínicos,
aproximadamente de 1 a 5% de los participantes se retiraron de los estudios debido a los síntomas gastrointestinales.
Todos los agonistas del receptor GLP-1 están asociados con un mayor riesgo de pancreatitis. La FDA reportó 30 informes de pancreatitis aguda
posterior a la comercialización en pacientes que toman exenatida. La pancreatitis fue severa (hemorrágica o necrosante) en seis casos y de éstos, dos
pacientes murieron. En los ensayos clínicos de liraglutida, albiglutida y dulaglutida, hubo 13, seis y cinco casos de pancreatitis en el grupo tratado,
contra uno, dos y un casos, respectivamente, en los grupos de comparación. Esto se traduce en alrededor de 1.4 a 2.2 contra 0.6–0.9 casos de
pancreatitis por 1 000 pacientes en el año. Se debe aconsejar a los pacientes que toman agonistas del receptor GLP-1 que busquen atención médica
inmediata si experimentan dolor abdominal intenso persistente e inexplicable.
La FDA también informó de 16 casos de insuficiencia renal y 62 casos de lesión renal aguda que tomaban exenatida. Algunos de estos pacientes tenían
enfermedad renal preexistente y otros tenían uno o más factores de riesgo para la enfermedad renal. Varios de los pacientes informaron náuseas,
vómitos y diarrea, y es posible que estos efectos secundarios hayan causado una disminución del volumen y hayan contribuido al desarrollo de una
lesión renal. Por esta razón, los agonistas de los receptores GLP-1 deben prescribirse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.
Los agonistas del receptor GLP-1 estimulan la neoplasia de células C y causan carcinoma medular de tiroides en ratas. Las células C humanas expresan
muy pocos receptores de GLP-1, y la relevancia para la terapia humana no está clara. Los medicamentos, sin embargo, no deben usarse en pacientes
con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine
neoplasia) tipo 2.
Inhibidores de DPP-4
Una alternativa al uso de agonistas del receptor de GLP-1 implica la inhibición de la enzima DPP-4 con prolongación de la acción de GLP-1 y GIP
liberados endógenamente. Cuatro inhibidores de DPP-4 orales, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina, están disponibles para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 en Estados Unidos. Un inhibidor de DPP-4 adicional, vildagliptina, está disponible en Europa.
a. Sitagliptina. Cuando se usa sola o en combinación con otros medicamentos para la diabetes, también reduce la HbA1c, aproximadamente, en un
0.5%. La dosis habitual de sitagliptina es de 100 mg una vez al día, pero la dosis se reduce a 50 mg diarios, si el aclaramiento de creatinina calculado
es de 30 a 50 mL/min y a 25 mg para aclaramientos inferiores a 30 mL/min. A diferencia de la exenatida, la sitagliptina no causa náuseas o vómitos.
Tampoco resulta en pérdida de peso. El principal efecto adverso parece ser una predisposición a la nasofaringitis o infección del tracto
respiratorio superior. Un pequeño aumento en el recuento de neutrófilos de alrededor de 200 células/mL también ha ocurrido. Desde su
aprobación por la FDA y uso clínico, ha habido reportes de reacciones alérgicas graves a la sitagliptina, entre ellas, anafilaxia, angioedema y
afecciones exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. También se han notificado casos de pancreatitis (88 casos, incluyendo
dos casos de pancreatitis hemorrágica o necrosante). La frecuencia de estos eventos no está clara. La DPP-4 es una enzima pleiotrópica que
inactiva una variedad de hormonas peptídicas, neuropéptidos y quimiocinas y se ha demostrado que los inhibidores de DPP-4 prolongan la acción
del neuropéptido Y y la sustancia P. No se conoce si su inhibición tendrá consecuencias negativas en un periodo a largo plazo.
b. Saxagliptina. Cuando se agregó al régimen terapéutico (metformina, sulfonilurea, tiazolidinediona) de pacientes con la diabetes tipo 2, se redujo
aún más el valor de HbA1c en, aproximadamente, 0.7 a 0.9%. La dosis es de 2.5 o 5 mg una vez al día. La dosis de 2.5 mg se debe usar en pacientes
con aclaramiento de la creatinina calculado menor que 50 mL/min. El medicamento es de peso neutral. Las principales reacciones adversas fueron
las infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, dolor de cabeza e infecciones del tracto urinario. También hay reducción
reversible de la dosis dependiente del recuento absoluto de linfocitos que permanece dentro de los límites normales. Las reacciones de
hipersensibilidad, como urticaria y edema facial, se produjeron en 1.5% de los pacientes con el fármaco, en comparación con 0.4% con
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German el placebo.
Page 70 / 143
El metabolismo de saxagliptina es a través de CYP 3A4/5; tan fuertes inhibidores o inductores de CYP 3A4/5 afectarán la farmacocinética de
saxagliptina y su metabolito activo. La saxagliptina puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca. En un estudio posterior a la
comercialización de 16 492 pacientes con diabetes tipo 2, hubo 289 casos de insuficiencia cardiaca en el grupo de saxagliptina (3.5%) y 228 casos en
b. Saxagliptina. Cuando se agregó al régimen terapéutico (metformina, sulfonilurea, tiazolidinediona) de pacientes con la diabetes tipo 2, se redujo
aún más el valor de HbA1c en, aproximadamente, 0.7 a 0.9%. La dosis es de 2.5Access Provided by:
o 5 mg una vez al día. La dosis de 2.5 mg se debe usar en pacientes
con aclaramiento de la creatinina calculado menor que 50 mL/min. El medicamento es de peso neutral. Las principales reacciones adversas fueron
las infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, dolor de cabeza e infecciones del tracto urinario. También hay reducción
reversible de la dosis dependiente del recuento absoluto de linfocitos que permanece dentro de los límites normales. Las reacciones de
hipersensibilidad, como urticaria y edema facial, se produjeron en 1.5% de los pacientes con el fármaco, en comparación con 0.4% con el placebo.
El metabolismo de saxagliptina es a través de CYP 3A4/5; tan fuertes inhibidores o inductores de CYP 3A4/5 afectarán la farmacocinética de
saxagliptina y su metabolito activo. La saxagliptina puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca. En un estudio posterior a la
comercialización de 16 492 pacientes con diabetes tipo 2, hubo 289 casos de insuficiencia cardiaca en el grupo de saxagliptina (3.5%) y 228 casos en
el grupo del placebo (2.8%), con una razón de riesgo de 1.27. Los pacientes con el más alto riesgo de fracaso fueron aquellos que tenían un
historial de insuficiencia cardiaca, tenían niveles elevados de péptido natriurético procerebro N-terminal en plasma (NT-pBNP) o tenían
insuficiencia renal.
c. Alogliptina. Reduce la HbA1c en, aproximadamente, 0.5 a 0.6% cuando es añadida a metformina, sulfonilurea o pioglitazona. La dosis usual es de
25 mg al día por vía oral. La dosis de 12.5 mg se usa en pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado de 30 a 60 mL/min, y de 6.25 mg para
aclaramiento de menos de 30 mL/min. En ensayos clínicos, la pancreatitis ocurrió en 11 de 5 902 pacientes con alogliptina (0.2%) y en cinco de 5
183 pacientes que recibieron comparadores (<0.1%). Ha habido reportes de reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema, síndrome de
Stevens-Johnson). Se han reportado casos de falla hepática, pero no está claro si la causa fue la alogliptina. La medicación, sin embargo, debe
suspenderse en caso de insuficiencia hepática.
En un gran estudio posterior a la comercialización, tanto la alogliptina como la saxagliptina se asociaron con una tasa levemente aumentada de
insuficiencia cardiaca.
d. Linagliptina. Reduce la HbA1c en, aproximadamente, 0.4 a 0.6% cuando es añadida a metformina, sulfonilurea o pioglitazona. La dosis es de 5 mg
diarios por vía oral, y dado que se excreta principalmente no metabolizada a través de la bilis, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal. Las reacciones adversas incluyen nasofaringitis y reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, exfoliación localizada
de la piel, hiperreactividad bronquial). En un estudio, hubo ocho casos de pancreatitis en 4 687 pacientes expuestos a drogas (4 311 pacientes en el
año) con 0 casos en 1 183 pacientes que recibieron placebo (433 pacientes en el año).
e. Vildagliptina. Al igual que los otros inhibidores DPP-4, disminuye la HbA1c alrededor de 0.5 a 1%, cuando se agrega al régimen terapéutico en
pacientes con diabetes tipo 2. La dosis es de 50 mg, una o dos veces al día. Las reacciones adversas incluyen infecciones del tracto respiratorio
superior, nasofaringitis, mareos y dolor de cabeza. Se han reportado casos raros de disfunción hepática, incluyendo hepatitis. Se recomienda la
prueba de función hepática trimestralmente el primer año, y periódicamente a partir de entonces.
Estudios en animales, en los que se usan dosis mucho más altas de inhibidores de DPP-4 y agonistas del receptor GLP-1 de las que se usan en
humanos, causaron expansión de las glándulas ductales pancreáticas y generación de lesiones intraepiteliales pancreáticas (PanIN, pancreatic
intraepithelial) premalignas que tienen el potencial de progresar a adenocarcinoma pancreático. Sin embargo, actualmente no hay evidencia de que
estos medicamentos causen cáncer de páncreas en humano.
5. INHIBIDORES DE LOS COTRANSPORTADORES 2 DE SODIO-GLUCOSA
La glucosa se filtra, libremente, por los glomérulos renales y se reabsorbe en los túbulos proximales por la acción de los cotransportadores de sodio-
glucosa (SGLT). Los constransportadores 2 (SGLT2) de sodio y glucosa representan alrededor de 90% de la reabsorción de glucosa y su inhibición
causa glucosuria en personas con diabetes, disminuyendo los niveles de glucosa en plasma. Los inhibidores de SGLT2 canagliflozin, dapagliflozin y
empagliflozin están aprobados para uso clínico en Estados Unidos.
a. Canagliflozina. Reduce el umbral de glucosuria desde un umbral de glucosa en plasma de ~180 mg/dL a 70 a 90 mg/dL. Se ha demostrado que
reduce la HbA1c en un 0.6 a 1% cuando se usa sola o en combinación con otros agentes orales o insulina. También da como resultado una pérdida
de peso moderada de 2 a 5 kg. La dosis habitual es de 100 mg diarios, pero se pueden usar hasta 300 mg diarios en pacientes con función renal
normal.
b. Dapagliflozina. Es un inhibidor de SGLT2 que se ha demostrado que reduce los niveles de HbA1c en un 0.5 a 0.8% cuando se usa solo o en
combinación con otros agentes orales o insulina. También da como resultado una pérdida de peso moderada de aproximadamente 2 a 4 kg. La
dosis habitual es de 10 mg al día, pero 5 mg al día es la dosis inicial, recomendada en pacientes con insuficiencia hepática.
c. Empagliflozina. Reduce HbA1c en 0.5% a 0.7% cuando se usa sola o en combinación con otros agentes orales o insulina. También da como
resultado una pérdida de peso moderada de aproximadamente 2 a 3 kg. La dosis habitual es de 10 mg diarios pero se puede usar unaPage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German dosis71mayor
/ 143
de 25 mg al día. En un estudio multinacional, posterior a la comercialización, de 7 020 pacientes de tipo 2 con enfermedad cardiovascular conocida,
la adición de empagliflozina se asoció con un resultado primario de un conjunto más bajo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de
miocardio no mortal o accidente cerebrovascular, no mortal (cociente de riesgo 0.86, p = 0.04). El mecanismo con respecto al beneficio sigue sin
b. Dapagliflozina. Es un inhibidor de SGLT2 que se ha demostrado que reduceUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
los niveles de HbA1c en un 0.5 a 0.8% cuando se usa solo o en
Access Provided by:
combinación con otros agentes orales o insulina. También da como resultado una pérdida de peso moderada de aproximadamente 2 a 4 kg. La
dosis habitual es de 10 mg al día, pero 5 mg al día es la dosis inicial, recomendada en pacientes con insuficiencia hepática.
c. Empagliflozina. Reduce HbA1c en 0.5% a 0.7% cuando se usa sola o en combinación con otros agentes orales o insulina. También da como
resultado una pérdida de peso moderada de aproximadamente 2 a 3 kg. La dosis habitual es de 10 mg diarios pero se puede usar una dosis mayor
de 25 mg al día. En un estudio multinacional, posterior a la comercialización, de 7 020 pacientes de tipo 2 con enfermedad cardiovascular conocida,
la adición de empagliflozina se asoció con un resultado primario de un conjunto más bajo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de
miocardio no mortal o accidente cerebrovascular, no mortal (cociente de riesgo 0.86, p = 0.04). El mecanismo con respecto al beneficio sigue sin
estar claro. La pérdida de peso, la presión arterial más baja y la diuresis pueden haber desempeñado un papel, ya que hubo menos muertes por
insuficiencia cardiaca, en el grupo tratado, mientras que las tasas de infarto de miocardio no se alteraron. Se necesitan estudios adicionales con
empagliflozina y otros inhibidores de SGLT2 para confirmar este resultado.
Como era de esperar, la eficacia de los inhibidores SGLT2 es reducido en la enfermedad renal crónica. También pueden aumentar la creatinina y
disminuir eGFR, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. La canagliflozina está contraindicada en pacientes con eGFR menos de 45
mL/min/1.73 m2. Los principales efectos secundarios son una mayor incidencia de infecciones micóticas genitales e infecciones del tracto urinario que
afectan ~8 a 9% de los pacientes. También, ha habido informes de casos de pielonefritis y septicemia que requieren hospitalización. La glucosuria
puede causar contracción del volumen intravascular e hipotensión.
Se ha informado que la canagliflozina causa una disminución de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera. Un aumento en las
fracturas, de alrededor de 30%, se observaron en pacientes con terapia con canagliflozina en un análisis conjunto de 8 ensayos clínicos (duración
media, de 68 semanas). Es probable que el efecto sobre los huesos sea un efecto de la clase y no restringido a la canagliflozina. Un aumento modesto
en la fractura de la extremidad superior se observó con la terapia con canaglifloxina. No se sabe si esto se debe a un efecto sobre la resistencia ósea o
relacionada con caídas debido a hipotensión. Todos los inhibidores de SGLT2 causan un aumento modesto en los niveles de colesterol LDL (3 a 8%).
Además, en ensayos clínicos, los pacientes que tomaron dapagliflozina tuvieron mayores tasas de cáncer de mama (nueve casos contra ninguno en los
comparadores relacionados) y cáncer de vejiga (10 casos frente a uno en placebo relacionado). Estas tasas de cáncer excedieron las tasas esperadas
en la población de diabetes de referencia estratificada por edad.
Se han notificado casos de cetoacidosis diabética, con etiqueta no especificada, con el uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 1. A
los pacientes tipo 1 se les enseña a administrar menos insulina si sus niveles de glucosa no son elevados. Los inhibidores de SGLT2 reducen los niveles
de glucosa al cambiar el umbral renal, para la reabsorción de glucosa (es decir, aumento de la glucosuria) y no a través de la acción de la insulina. Los
pacientes tipo 1, con un inhibidor de SGLT2, debido a que los niveles de glucosa no son elevados, puede retener o reducir sus dosis de insulina, a tal
grado, que induzcan cetoacidosis, los inhibidores de SGLT2 no deben usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y en aquellos pacientes etiquetados con
diabetes tipo 2, pero que son muy deficientes en insulina y propensos a la cetosis.
6. OTROS
a. PramLintida. Es un análogo sintético del polipéptido amiloide (IAPP) de los islotes que, cuando se administra por vía subcutánea, 1) retrasa el
vaciado gástrico; 2) suprime la secreción de glucagón, y 3) disminuye el apetito. Está aprobado para su uso, tanto en pacientes tipo 1, como en tipo
2, tratados con insulina. En estudios clínicos de seis meses de pacientes tipo 1 y pacientes tipo 2, tratados con insulina, aquellos con el fármaco
tuvieron, aproximadamente, una reducción de 0.4% en HbA1c y pérdida de alrededor de 1.7 kg, en comparación con el placebo. La reducción de
HbA1c se mantuvo durante dos años, pero parte del peso fue recuperado. El medicamento se administra, inmediatamente, antes de la comida por
inyección. La hipoglucemia es el evento adverso, más preocupante, y se recomienda la insulina de acción rápida o dosis combinadas que
reducirán, en un 50%, cuando el medicamento es iniciado. Como la droga retarda el vaciamiento gástrico, la recuperación de la hipoglucemia
puede ser un problema, debido a la demora en la absorción del carbohidrato, en la acción rápida. Las náuseas fue el otro efecto secundario
principal, que afecta de 30 a 50% de los sujetos. Tendría que mejorar con el tiempo. En pacientes con diabetes tipo 1, la pramLintida se inicia con la
dosis de 15 μg, antes de cada comida y titulado, en incrementos de 15 μg, hasta una dosis de mantenimiento de 30 o 60 μg, antes de cada comida.
En pacientes con diabetes tipo 2, la dosis de inicio es de 60 μg, antes de las comidas, incrementándose a 120 μg en un plazo de tres a siete días, si
no ocurren náuseas significativas.
b. Bromocriptina. Un agonista del receptor 2 de la dopamina, ha demostrado que reduce, modestamente, la HbA1c de 0.1 a 0.5%, cuando se
compara con el valor inicial y de 0.4 a 0.5%, en comparación con un placebo. La dosis de la tableta es de 0.8 mg y la dosis diaria, de dos (1.6 mg) a
seis (4.8 mg) tabletas, según la tolerancia. Los efectos secundarios comunes son náuseas, vómitos, mareos y dolor de cabeza.
c. Colesevelam. El secuestrante del ácido biliar, cuando se agrega a la metaformina, sulfonilurea o insulina reduce la HbA1c de 0.3 a 0.4%, en
comparación con la línea de base y de 0.5 a 0.6%, comparado con el placebo. Sin embargo, no se observó descenso de HbA1c en un único
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Pageensayo
72 / 143
clínico, en monoterapia que compara colesevelam a un placebo. El uso de colesevelam está asociado con ~20% de aumento en los niveles de
triglicéridos. Otros efectos adversos incluyen estreñimiento y dispepsia.
b. Bromocriptina. Un agonista del receptor 2 de la dopamina, ha demostrado que reduce, modestamente, la HbA1c de 0.1 a 0.5%, cuando se
Access Provided by:
compara con el valor inicial y de 0.4 a 0.5%, en comparación con un placebo. La dosis de la tableta es de 0.8 mg y la dosis diaria, de dos (1.6 mg) a
seis (4.8 mg) tabletas, según la tolerancia. Los efectos secundarios comunes son náuseas, vómitos, mareos y dolor de cabeza.
c. Colesevelam. El secuestrante del ácido biliar, cuando se agrega a la metaformina, sulfonilurea o insulina reduce la HbA1c de 0.3 a 0.4%, en
comparación con la línea de base y de 0.5 a 0.6%, comparado con el placebo. Sin embargo, no se observó descenso de HbA1c en un único ensayo
clínico, en monoterapia que compara colesevelam a un placebo. El uso de colesevelam está asociado con ~20% de aumento en los niveles de
triglicéridos. Otros efectos adversos incluyen estreñimiento y dispepsia.
Con su modesto descenso de la glucosa y efectos colaterales significativos, utilizando bromocriptina o colesevelam, no se recomienda para tratar
la diabetes.
Combinaciones de drogas
Varias combinaciones de medicamentos están disponibles en diferentes tamaños de dosis, incluyendo glyburida-metformina (Glucovance), glipizida-
metformina (Metaglip), repaglinida-metformina (Prandi-Met), rosiglitazone-metformina (Avandamet), pioglitazone-metformina (ACTOplus Met),
rosiglitazona y glimepirida (Avandaryl), pioglitazone y glimepirida (Duetact), sitagliptina-metformina (Janumet), saxagliptina-metformina de liberación
prolongada (kombiglyze XR), linagliptina y metformina (Jentadueto), alogliptina y metformina (Kazano), alogliptina y pioglitazona (Oseni),
dapagliflozina y metformina (Xigduo), canagliflozina y metformina (Invokamet), empagliflozina y metformina (Synjardy), empagliflozina y linagliptina
(Glyxambi), y lixisenatida e insulina glargina (Soliqua). Estas combinaciones, sin embargo, limitan la capacidad del médico para ajustar, de manera
óptima, la dosis de los medicamentos individuales y, por esa razón, no se recomiendan.
7. INSULINA
La insulina está indicada para personas con diabetes tipo 1, así como para personas con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no responde a la dieta y
otros medicamentos para la diabetes.
La insulina humana se dispensa como regular (R) o formulaciones Neutral Protamina Hagedorn (NPH). Las insulinas animales ya no están disponibles
en Estados Unidos. Seis análogos de la insulina humana, tres de acción rápida (insulina lispro, insulina aspart e insulina glulisina) y tres de acción
prolongada (insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec) están disponibles para uso clínico. Todas las insulinas disponibles, actualmente,
contienen menos de 10 ppm de proinsulina y están etiquetadas como “purificadas”. Estas insulinas purificadas conservan su potencia, por lo que se
recomienda la refrigeración pero no es crucial. Durante viajes, los suministros de reserva de insulina pueden transportarse, fácilmente, durante
semanas, sin perder potencia, si se los protege del calor o el frío extremos. Todas las insulinas, en Estados Unidos, están disponibles en una
concentración de 100 U/mL (U100) y se dispensan en viales de 10 mL o cartuchos de 0.3 mL o plumas desechables precargadas. Varias insulinas ahora
están disponibles en concentraciones más altas: insulina glargina 300 U/mL (U300), insulina degludec 200 U/mL (U200), insulina lispro 200 U/mL
(U200) e insulina regular 500 U/mL (U500) (figura 17–12, tablas 17–13 y 17–14).
FIGURA 17–12
Alcance y duración de la acción de varios tipos de insulina (en un diabético en ayunas). La duración de la acción puede extenderse,
considerablemente, cuando aumenta la dosis de una formulación de insulina, dada por encima de las dosis terapéuticas, promedio, representadas
aquí.
FIGURA 17–12
Alcance y duración de la acción de varios tipos de insulina (en un diabético en ayunas). La duración de la acción puede extenderse,
Access Provided by:
considerablemente, cuando aumenta la dosis de una formulación de insulina, dada por encima de las dosis terapéuticas, promedio, representadas
aquí.
TABLA 17–13
Resumen de biodisponibilidad características de las insulinas
Preparaciones de insulina Inicio de la acción Pico de acción Duración eficaz
Insulinas lispro, aspart, glulisina 5 a 15 min 1 a 1.5 h 3a4h
Regular humana 30 a 60 min 2h 6a8h
Insulina inhalada Technosfera 5 a 15 min 1h 3h
Humanos NPH 2a4h 6a7h 10 a 20 h

Insulina glargina 0.5 a 1 h Plano ~24 h Page 74 / 143
Insulina detemir 0.5 a 1 h Plano 17 h
Access Provided by:
TABLA 17–13
Resumen de biodisponibilidad características de las insulinas
Preparaciones de insulina Inicio de la acción Pico de acción Duración eficaz
Insulinas lispro, aspart, glulisina 5 a 15 min 1 a 1.5 h 3a4h
Regular humana 30 a 60 min 2h 6a8h
Insulina inhalada Technosfera 5 a 15 min 1h 3h
Humanos NPH 2a4h 6a7h 10 a 20 h
Insulina glargina 0.5 a 1 h Plano ~24 h
Insulina detemir 0.5 a 1 h Plano 17 h
Insulina degludec 0.5 a 1.5 h Plano >42 h
TABLA 17–14
Preparaciones de insulina disponibles en Estados Unidosa
Preparaciones de insulina de acción corta

Insulina lispro (Humalog, Lilly)
Insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk)
Insulina glusisina (Apidra, Sanofi Aventis)
Insulina regular (Lilly, Novo Nordisk)
Insulina regular inhalada Technosfera (Afrezza, Mannkind)
Preparaciones de insulina de acción prolongada

Insulina NPH (Lilly, Novo Nordisk)
Insulina glargina (Lantus, Sanofi Aventis)
Insulina detemir (Levemir, Novo Nordisk)
Insulina degludec (Tresiba, Novo Nordisk)
Insulinas premezcladas
70% NPH/30% regular (insulina 70/30, Lilly, Novo Nordisk)
75% de insulina lispro/protamina (NPL) 25% de insulina lispro (Humalog Mix 75/25, Lilly)
50% de NPL/50% de insulina lispro (Humalog Mix 50/50, Lilly)
70% de insulina aspart/protamina/30% de insulina aspart (Novolog Mix 70/30, Novo Nordisk)
70% de insulina degludec/30% de insulina aspart (Ryzodeg, Novo Nordisk)
aTodos los tipos de insulina disponibles en Estados Unidos son recombinantes humanas o de origen análogo a la insulina humana. Todas las insulinas se dispensan
a concentración de U100. Hay una preparación adicional de U500 de insulina regular; preparación de U300 de insulina glargina; preparaciones de U200 de insulina
lispro e insulina degludec.
Es importante reconocer que los valores dados para el momento de inicio de acción, efecto máximo y duración de la acción, son sólo aproximados y
que hay una gran variabilidad en estos parámetros, de paciente a paciente, e incluso en un paciente dado, dependiendo del tamaño de la dosis; el sitio
de la inyección; el grado de ejercicio; la avidez de anticuerpos circulantes contra la insulina, y otras variables menos definidas.
Las preparaciones de acción corta son insulina regular y análogos de la insulina de acción rápida. Se dispensan, como soluciones claras, en pH neutro
aTodos los tipos de insulina disponibles en Estados Unidos son recombinantes humanas o de origen análogo a la insulina humana. Todas las insulinas se dispensan
a concentración de U100. Hay una preparación adicional de U500 de insulina regular; preparación de U300 de insulina glargina; preparaciones de U200 de insulina
Access Provided by:
lispro e insulina degludec.
Es importante reconocer que los valores dados para el momento de inicio de acción, efecto máximo y duración de la acción, son sólo aproximados y
que hay una gran variabilidad en estos parámetros, de paciente a paciente, e incluso en un paciente dado, dependiendo del tamaño de la dosis; el sitio
de la inyección; el grado de ejercicio; la avidez de anticuerpos circulantes contra la insulina, y otras variables menos definidas.
Las preparaciones de acción corta son insulina regular y análogos de la insulina de acción rápida. Se dispensan, como soluciones claras, en pH neutro
y contienen pequeñas cantidades de zinc para mejorar su estabilidad y vida útil.
A. Insulina regular.
La insulina regular es de acción corta, insulina soluble cristalina de zinc, cuyo efecto hipoglucémico aparece dentro de los 30 minutos, después de la
inyección subcutánea; los picos a, aproximadamente, dos horas y dura alrededor de cinco a siete horas, cuando se administran las cantidades usuales
(es decir, 5 a 15 U). Las infusiones intravenosas de insulina regular son, particularmente, útiles en el tratamiento de la cetoacidosis diabética y durante
el manejo perioperatorio de los requirimientos de insulina de los diabéticos.
Para sujetos muy resistentes a la insulina, que de otro modo requerirían grandes volúmenes de solución de insulina, una preparación U500 de
insulina regular humana está disponible, tanto en forma de vial, como pluma desechable. Si se usa el vial, hay disponible una jeringa de insulina U500
para medir la dosis. La pluma desechable dispensa la insulina regular en cinco incrementos de unidad.
B. Análogos de insulina de acción rápida.
Insulina lispro (Humalog) es un análogo de la insulina donde la prolina, en la posición B28, es invertida con la lisina en B29. La Insulina aspart
(Novolog) es una simple sustitución de prolina por ácido aspártico, en la posición B28. En la insulina glulisina (Apidra), la asparagina, en la posición B3,
es reemplazada por lisina y ésta, en posición B29, por ácido glutámico. Estos tres análogos tienen menos tendencia a formar hexámeros, en
comparación con la insulina humana. Cuando se inyectan, por vía subcutánea, los análogos se disocian, rápidamente, en monómeros y se absorben
prontamente, alcanzando valores séricos, máximos, en tan sólo una hora, en contraste con la insulina humana regular, cuyos hexámeros requieren,
considerablemente, más tiempo para disociarse y ser absorbidos. El aminoácido cambia en estos análogos y no interfieren con su unión al receptor de
insulina, con la vida media circulante, o con su inmunogenicidad, que son todos idénticos a los de la insulina regular humana.
Los ensayos clínicos han demostrado que los tiempos óptimos de inyección subcutánea preprandial, de dosis comparables de los análogos de
insulina de acción rápida y de la insulina humana regular, son 20 minutos y 60 minutos antes de la comida, respectivamente. A pesar de que este inicio,
de acción más rápida, ha sido bienvenido como una gran conveniencia, por los pacientes con diabetes que se oponen a esperar hasta 60 minutos
después de inyectarse insulina humana regular antes de poder comenzar su comida, a los pacientes se les debe enseñar a ingerir carbohidratos
absorbibles, adecuados, al principio de la comida para evitar la hipoglucemia, durante la comida. Otra característica deseable de los análogos de
insulina de acción rápida, es que la duración de acción es de, aproximadamente, cuatro horas, con independencia de la dosificación. Esto contrasta
con la insulina regular, cuya duración de acción se prolonga si se usan dosis mayores.
Los análogos de acción rápida también se usan, comúnmente, en bombas. En un estudio cruzado, doble ciego, que compara la insulina lispro con la
insulina regular en bombas de insulina, las personas que usan insulina lispro tenían valores más bajos de HbA1c y mejor control de la glucosa
posprandial, con la misma frecuencia de hipoglucemia. En caso de fallo de la bomba, sin embargo, los usuarios de los análogos de insulina tendrán un
inicio, más rápido, de hiperglucemia y de cetosis.
Si bien la insulina aspart ha sido aprobada para uso intravenoso (p. ej., en emergencias hiperglucémicas), no hay ventaja en el uso de insulina aspart
sobre la insulina regular por esta vía. Una concentración U200 de insulina lispro está disponible en un pluma precargada, desechable. La única ventaja
de la U200, sobre la preparación de insulina lispro U100, es que entrega la misma dosis en la mitad del volumen.
Preparaciones de insulina de acción prolongada
a. La protamina neutral hagedorn (NPH) o insulina isofana, es una insulina de acción intermedia, en la cual el comienzo de la acción se retrasa al
combinar dos partes de insulina zinc cristalino soluble, con una parte de insulina zinc protamina. La mezcla tiene concentraciones equivalentes de
protamina e insulina, por lo que ninguno está en exceso (isófano). Su inicio de acción es retrasado de dos a cuatro horas, y su pico de respuesta
por lo general es alcanzado en, aproximadamente, ocho a 10 horas. Porque la duración de su acción es, a menudo, menos de 24 horas (con un
rango de 10–20 horas), la mayoría de los pacientes requieren, al menos, dos inyecciones diarias para mantener un efecto sostenido de la insulina.
La floculación de partículas suspendidas puede, en ocasiones, congelar los lados de una botella de insulina NPH o se agrupan dentro de las
botellas de las cuales se retiran múltiples dosis pequeñas en un periodo prolongado. Esta inestabilidad es un fenómeno raro y podría ocurrir, con
menos frecuencia, si la insulina humana NPH fuera refrigerada cuando no está en uso y si las botellas fueron descartadas después de un mes de
a. La protamina neutral hagedorn (NPH) o insulina isofana, es una insulina de acción intermedia, en la cual el comienzo de la acción se retrasa al
combinar dos partes de insulina zinc cristalino soluble, con una parte de insulina zinc protamina. La mezcla tiene concentraciones equivalentes de
Access Provided by:
protamina e insulina, por lo que ninguno está en exceso (isófano). Su inicio de acción es retrasado de dos a cuatro horas, y su pico de respuesta
por lo general es alcanzado en, aproximadamente, ocho a 10 horas. Porque la duración de su acción es, a menudo, menos de 24 horas (con un
rango de 10–20 horas), la mayoría de los pacientes requieren, al menos, dos inyecciones diarias para mantener un efecto sostenido de la insulina.
La floculación de partículas suspendidas puede, en ocasiones, congelar los lados de una botella de insulina NPH o se agrupan dentro de las
botellas de las cuales se retiran múltiples dosis pequeñas en un periodo prolongado. Esta inestabilidad es un fenómeno raro y podría ocurrir, con
menos frecuencia, si la insulina humana NPH fuera refrigerada cuando no está en uso y si las botellas fueron descartadas después de un mes de
uso. Los pacientes deben estar atentos para detectar signos de glaseado o aglutinación de la insulina NPH, porque eso indica una pérdida
pronunciada de potencia. Se ha informado de varios casos de cetoacidosis diabética, en pacientes con diabetes tipo 1 que se habían estado
inyectando, inadvertidamente, con insulina desnaturalizada.
b. Insulina glargina. Es un análogo de la insulina en el cual el asparagina, en la posición 21 de la cadena A de la molécula de la insulina humana, se
reemplaza por glicina y se agregan dos argininas al carboxilo terminal de la cadena B. Las argininas aumentan el punto isoeléctrico de la molécula
cerca de neutral, haciéndola más soluble en un ambiente ácido. A diferencia de la insulina humana tiene un punto isoeléctrico de pH 5.4. La
insulina glargina es una insulina clara que, cuando se inyecta en el entorno de pH neutro del tejido subcutáneo, forma microprecipitados que
liberan, lentamente, la insulina en la circulación. Tiene una duración de aproximadamente 24 horas sin ningún pico pronunciado y se administra
una vez al día para proporcionar cobertura basal. Esta insulina no se puede mezclar con las otras insulinas debido a su pH ácido. Cuando esta
insulina se administra como inyección única a la hora de acostarse, a pacientes con diabetes tipo 1, la hiperglucemia de ayuno se controla mejor,
en comparación con la insulina NPH a la hora de acostarse. Los ensayos clínicos también sugieren que puede haber menos hipoglucemia nocturna
con esta insulina, cuando se compara con la insulina NPH.
En un ensayo clínico que involucró a pacientes con diabetes tipo 2, la insulina glargina se asoció con una progresión un poco más rápida a la
retinopatía, en comparación con la insulina NPH. La frecuencia fue de 7.5% con el análogo y del 2.7% con el NPH. Sin embargo, esta observación no
se confirmó en un estudio prospectivo de etiqueta abierta en cinco años, de 1 024 sujetos aleatorizados para NPH o insulina glargina. En estudios
in vitro, la insulina glargina tiene una afinidad seis veces mayor por el receptor de IGF-1 en comparación con la insulina humana. También se ha
informado que la insulina glargina ha aumentado la mitogenicidad, en comparación con la insulina humana, en una línea celular de osteosarcoma
humano. Los niveles circulantes de insulina glargina, sin embargo, son bajos, y el significado clínico de estas observaciones, aún no está claro. Un
estudio observacional de Alemania de 127 031 pacientes expuestos a insulina regular, análogos de la insulina de acción corta e insulina glargina,
informaron una fuerte correlación entre el aumento de la dosis de insulina y el riesgo de cáncer. Además, la insulina glargina, dosis por dosis,
parece tener un riesgo más alto que la insulina regular. Los estudios epidemiológicos posteriores, sin embargo, no confirmaron esta observación.
Una forma más concentrada de insulina glargina (U300) está disponible como una pluma de insulina. En estudios farmacodinámicos en pacientes
tipo 1, la preparación de U300 comparada con la de U100 tuvo una duración de acción más larga, aproximadamente, de cinco horas. En ensayos
clínicos en pacientes tipo 1, el uso de U300 no dio como resultado un mejor control, ni redujo las tasas de hipoglucemia. Aunque los datos clínicos
limitados sugieren que la insulina glargina es segura en el embarazo, no está aprobado su uso en tal condición.
c. Insulina detemir. Es un análogo de insulina en el que la treonina, en la posición 30 de la cadena B, se ha eliminado y una cadena de ácido graso
14C (ácido tetradecanoico) se une a la lisina, en la posición 29, mediante acilación. La cadena de ácido graso hace que la molécula sea más lipófila
que la insulina nativa, y la adición de zinc estabiliza la molécula y conduce a la formación de hexámeros. Después de la inyección, la autoasociación
en el sitio de inyección y la unión de albúmina en la circulación, a través de la cadena lateral de ácido graso, conducen a una distribución más lenta
al tejido blanco periférico y a la duración prolongada de la acción. La afinidad de la insulina detemir es de cuatro a cinco veces menor que la de la
insulina soluble humana y, por tanto, la formulación U100 de la insulina detemir tiene una concentración de 2 400 nmol/mL comparada a 600
nmol/mL para NPH. La duración de la acción para la insulina detemir es de aproximadamente 17 horas, en dosis, terapéuticamente, relevantes. Se
recomienda que la insulina se inyecte una o dos veces al día para lograr una cobertura basal estable. Aparentemente, se ha informado que esta
insulina tiene una menor variabilidad farmacodinámica dentro del sujeto, en comparación con la insulina NPH y la insulina glargina. Los estudios
in vitro no sugieren ninguna interacción clínica relevante de la unión a la albúmina, entre la insulina detemir y ácidos grasos o fármacos unidos a
proteínas. Porque hay un gran exceso (~400 000) de sitios de unión a la albúmina disponible en el plasma por molécula de insulina detemir, es
improbable que los estados de enfermedad hipoalbuminémica afecten la relación de la insulina detemir ligada a la libre.
d. Insulina desfludec. En este análogo de insulina, la treonina en la posición B30 se ha eliminado y la lisina, en posición B29, está conjugada con
ácido hexadecanoico a través de un gamma-L-glutamil spacer. En el vial, en presencia de fenol y zinc, la insulina está en forma de dihexámeros,
pero cuando se inyecta por vía subcutánea, se autoasocia en grandes cadenas hexaméricas que consisten en miles de dihexámeros. Las cadenas se
disuelven lentamente en el tejido subcutáneo y los monómeros de insulina se liberan, constantemente, en la circulación sistémica. La vida media
de la insulina es de 25 horas. Su inicio de acción está estimado de 30 a 90 minutos y su duración de acción es más de 42 horas. Se recomienda que
la insulina sea inyectada una o dos veces al día para lograr una cobertura basal estable. La insulina degludec está disponible en dos
concentraciones, U100 y U200 y dispensada en plumas desechables prellenadas.
Mezclas de insulina
d. Insulina desfludec. En este análogo de insulina, la treonina en la posición B30 se ha eliminado y la lisina, en posición B29, está conjugada con
ácido hexadecanoico a través de un gamma-L-glutamil spacer. En el vial, en presencia de fenol y zinc, la insulina está en forma de dihexámeros,
pero cuando se inyecta por vía subcutánea, se autoasocia en grandes cadenasAccess Provided by:
hexaméricas que consisten en miles de dihexámeros. Las cadenas se
disuelven lentamente en el tejido subcutáneo y los monómeros de insulina se liberan, constantemente, en la circulación sistémica. La vida media
de la insulina es de 25 horas. Su inicio de acción está estimado de 30 a 90 minutos y su duración de acción es más de 42 horas. Se recomienda que
la insulina sea inyectada una o dos veces al día para lograr una cobertura basal estable. La insulina degludec está disponible en dos
concentraciones, U100 y U200 y dispensada en plumas desechables prellenadas.
Mezclas de insulina
Los pacientes con diabetes tipo 2, a veces, pueden lograr resultados razonables en el control de la glucosa con sólo inyecciones compuestas de
mezclas de insulinas de acción corta y NPH, antes del desayuno. La insulina regular o el análogo de insulina de acción rápida se retira primero, luego la
insulina NPH y, entonces, se inyectan de inmediato. Las insulinas premezcladas estables (70% NPH y 30% regular) están disponibles como una
conveniencia para los pacientes que tienen dificultad para mezclar la insulina debido a problemas visuales o destreza manual insuficiente.
Con el uso creciente de los análogos de insulina de acción rápida como una insulina preprandial, se ha vuelto evidente que la combinación con una
insulina de acción intermedia o de acción prolongada es esencial para mantener el control glucémico posabsortivo. Se ha demostrado que la insulina
lispro puede mezclarse, agudamente, con la insulina NPH sin afectar su rápida absorción. Las preparaciones premezcladas de insulina lispro y la
insulina NPH, sin embargo, son inestables debido al intercambio de insulina lispro con la insulina humana, en el complejo de la protamina. En
consecuencia, con el tiempo, el componente soluble se convierte en una mezcla de insulina lispro y regular en proporciones variables. En un intento
de remediar esto, se ha desarrollado la insulina intermedia, compuesta de complejos isofanos de protamina con insulina lispro y se le ha dado el
nombre NPL (protamina neutral lispro). Las combinaciones premezcladas de NPL e insulina lispro ahora están disponibles para uso clínico (Humalog
Mix 75/25 y Humalog Mix 50/50). Estas mezclas tienen un inicio más rápido de las actividades de reducción de la glucosa, comparado con 70% de
NPH/30% de mezcla de insulina humana regular y se puede administrar dentro de los 15 minutos, antes o después de comenzar las comidas. Del
mismo modo, un 70% de insulina aspart protamina/30% insulina aspart (NovoLogMix 70/30) ya está disponible. La principal ventaja de estas nuevas
mezclas son que 1) se pueden administrar dentro de los 15 minutos de comenzar una comida y 2) son superiores en controlar el aumento posprandial
de glucosa después de una comida rica en carbohidratos. Estos beneficios no se han traducido en mejoras en los niveles de HbA1c en comparación con
la mezcla de 70% de NPH habitual/30% regular.
Los análogos de la insulina de acción más prolongada, insulina glargina o insulina detemir, no se pueden mezclar, agudamente, con insulina regular o
análoga de la insulina de acción rápida. La insulina degludec, sin embargo, puede ser mezclada y está disponible como 70% de insulina degludec/30%
de insulina aspart y se inyecta una o dos veces al día.
Métodos de administración de insulina
a. Jeringas y agujas de insulina. Jeringas de plástico desechables con agujas adjuntas están disponibles en tamaños de 1 mL (100 unidades), 0.5
mL (50 unidades) y 0.3 mL (30 unidades). Las jeringas de “dosis baja” de 0.3 mL son populares porque muchos pacientes con diabetes no toman
más de 30 unidades de insulina en una sola inyección, excepto en raros casos de resistencia extrema a la insulina. Hay tres longitudes de agujas
disponibles: 6, 8 y 12.7 mm. Las agujas largas son preferibles en pacientes obesos para reducir la variabilidad de la absorción de insulina. Las
agujas son de calibres 28, 30 y 31. Las agujas de calibre 31 son casi indoloras. Muchos pacientes reutilizan las jeringas hasta de tres a cinco veces,
manteniendo una esterilidad adecuada al recapitular entre usos.
Cualquier parte del cuerpo cubierta por piel flácida se puede utilizar como sitio de inyección, incluido el abdomen, los muslos, la parte superior de
los brazos, los flancos y los cuadrantes superior externo de las nalgas. No es necesario limpiar con alcohol siempre que la piel esté limpia. Se
recomienda la rotación de los sitios para evitar la absorción demorada cuando se produce lipohipertrofia debido al uso repetido de un solo sitio.
En general, la insulina regular se absorbe más rápidamente, de las regiones superiores del cuerpo, como el área del deltoides o el abdomen, en
lugar de los muslos o las nalgas. El ejercicio parece facilitar la absorción de la insulina cuando el sitio de inyección está adyacente al músculo en
ejercicio. Para la mayoría de los pacientes, el abdomen es la región recomendada para la inyección porque proporciona un área considerable para
rotar los sitios, y puede haber menos variabilidad de la absorción con el ejercicio que cuando se usan las áreas del muslo o el deltoides. El efecto
de las regiones anatómicas parece ser mucho menos pronunciado con los análogos.
b. Dispositivos para inyectores de insulina. Las plumas de insulina eliminan la necesidad de llevar viales y jeringas de insulina. Cartuchos de
insulina lispro, insulina aspart e insulina glargina están disponibles para plumas reutilizables (Lilly, Novo Nordisk y Owen Mumford). Las plumas
precargadas desechables también están disponibles para insulina regular (U100 y U500), insulina lispro, insulina aspart, insulina glulisina, insulina
detemir, insulina glargina, insulina degludec, NPH, 70% NPH/30% regular, 75% NPL/25% insulina lispro, 50% de NPL/50% de insulina lispro, 70%
de insulina aspart protamina/30% de insulina aspart y 70% de insulina degludec/30% de insulina aspart. Las agujas de la pluma están disponibles
en calibres 29, 31 y 32, y longitud 4, 5, 6, 8 y 12.7 mm.
c. Bombas de insulina. En Estados Unidos, Medtronic MiniMed, Insulet, Animas, Roche y Tandem fabrican la batería de bombas de infusión de
insulina, operada subcutáneamente. Estas bombas son pequeñas (cerca del tamaño de un buscapersonas) y fáciles de programar. Tienen muchas
características, incluida la capacidad de registrar un número de diferentes tasas basales, a lo largo de un periodo de 24 horas y ajuste del tiempo
b. Dispositivos para inyectores de insulina. Las plumas de insulina eliminan la necesidad de llevar viales y jeringas de insulina. Cartuchos de
insulina lispro, insulina aspart e insulina glargina están disponibles para plumas reutilizables (Lilly, Novo Nordisk y Owen Mumford). Las plumas
precargadas desechables también están disponibles para insulina regular (U100 y U500), insulina lispro, insulina aspart, insulina glulisina, insulina
Access Provided by:
detemir, insulina glargina, insulina degludec, NPH, 70% NPH/30% regular, 75% NPL/25% insulina lispro, 50% de NPL/50% de insulina lispro, 70%
de insulina aspart protamina/30% de insulina aspart y 70% de insulina degludec/30% de insulina aspart. Las agujas de la pluma están disponibles
en calibres 29, 31 y 32, y longitud 4, 5, 6, 8 y 12.7 mm.
c. Bombas de insulina. En Estados Unidos, Medtronic MiniMed, Insulet, Animas, Roche y Tandem fabrican la batería de bombas de infusión de
insulina, operada subcutáneamente. Estas bombas son pequeñas (cerca del tamaño de un buscapersonas) y fáciles de programar. Tienen muchas
características, incluida la capacidad de registrar un número de diferentes tasas basales, a lo largo de un periodo de 24 horas y ajuste del tiempo
durante el cual, las dosis en bolo son dadas. También pueden detectar acumulación de presión si el catéter está retorcido. El catéter que conecta la
insulina al depósito de la cánula subcutánea se puede desconectar para que el paciente pueda extraer la bomba, temporalmente (p. ej., para
bañarse). Ominpod (Insulet Corporation) es un sistema de infusión de insulina en el que el reservorio de insulina y el set de infusión están
integrados en una unidad (pod), por lo que no hay catéter (bomba de parche electrónico). La vaina, colocada sobre la piel, entrega insulina
subcutánea basal y en bolos, basada en las instrucciones transmitidas de forma inalámbrica por un asistente digital personal.
La gran ventaja de la infusión de insulina continua subcutánea (CSII) es que permite el establecimiento de un perfil basal, adaptado al
paciente, que permite un mejor control de la glucosa por toda la noche y entre comidas. La habilidad para ajustar los valores basales hace que sea
más fácil, para el paciente, manejar las excursiones glucémicas que ocurren con el ejercicio. Las bombas tienen un software que puede ayudar al
paciente a calcular los bolos a ser consumidos, basado en la lectura de glucosa y carbohidratos. También llevan un registro del tiempo
transcurrido desde el último bolo de insulina y se le recuerda al paciente, cuando éste intenta dar un bolo de corrección adicional, antes que el
efecto del bolo anterior se haya debilitado (insulina a bordo). Esta característica reduce el riesgo posterior de sobrecorrección e hipoglucemia.
La terapia con CSII es apropiada para pacientes que están motivados, mecánicamente, adaptados, educados sobre la diabetes (dieta, acción de la
insulina, tratamiento de la hipoglucemia e hiperglucemia), y dispuestos a controlar su glucosa en sangre, de cuatro a seis veces en un día. Las
complicaciones conocidas de CSII incluyen cetoacidosis, que puede ocurrir cuando se interrumpe la administración de insulina, e infecciones de la
piel. Otra gran desventaja es el costo y el tiempo exigido a los médicos y al personal para iniciar la terapia. Casi todos los pacientes usan los
análogos de la insulina de acción rápida en sus bombas. Los ensayos clínicos han demostrado que cuando se comparan con la insulina regular, los
sujetos que usan los análogos de la insulina de acción rápida en las bombas tenían valores más bajos de HbA1c y mejoraron el control posprandial
de la glucosa, con la misma frecuencia que de hipoglucemia.
V-go (Valeritas) es una bomba de parche mecánica diseñada, específicamente, para personas con diabetes tipo 2 que emplean un régimen de
insulina basal/bolus. El dispositivo está preestablecido para entregar una de tres tasas basales fijas y planas (20, 30 o 40 unidades) durante 24
horas (en cuyo punto debe ser reemplazado) y hay un botón que entrega dos unidades por prensa para ayudar a cubrir las comidas.
d. Insulina inhalada. La insulina Technosfera (Afrezza) es una formulación de polvo seco de insulina regular que puede inhalarse. Consiste en
cristales de 2 a 2.5 μm del excipiente, fumaril dicetopiperazina, que proporciona una gran superficie para la adsorción de proteínas como la
insulina. Estudios farmacocinéticos muestran que la insulina tecnosfera se absorbe, rápidamente, alcanzando niveles de insulina pico de 12 a 15
minutos y disminuyendo a la línea de base en tres horas. Los estudios farmacodinámicos muestran que el tiempo medio, para obtener el máximo
efecto con la insulina inhalada es, aproximadamente, de una hora y disminuye a la línea de base en, aproximadamente, tres horas. Por el contrario,
el tiempo medio hasta el máximo efecto con insulina subcutánea lispro es de, aproximadamente, dos horas y se reduce a la línea de base por
cuatro horas. En ensayos clínicos, la insulina tecnoesfera, combinada con insulina basal, fue tan eficaz en la disminución de la glucosa como los
análogos de la insulina de acción rápida, combinados con insulina basal. Está formulado como un cartucho codificado por color de un solo uso
entregando cuatro, ocho o 12 unidades, inmediatamente, antes de la comida. El fabricante proporciona una tabla de conversión de dosis; los
pacientes que se inyectan hasta cuatro unidades de análogo de insulina, de acción rápida, deben usar el cartucho de 4 unidades. Aquellos que se
inyectan de cinco a ocho unidades, deben usar el cartucho de ocho unidades. Si la dosis es de nueve a 12 unidades de insulina de acción rápida,
antes de las comidas, deben usar un cartucho de ocho unidades o uno de 12 unidades. El inhalador es, aproximadamente, del tamaño del silbato
de un árbitro.
La reacción adversa más común de la insulina inhalada era una tos que afectaba a, aproximadamente, 27% de los pacientes. Una pequeña
disminución de la función pulmonar (volumen respiratorio forzado en 1 segundo [FEV1]) fue vista en los primeros tres meses de uso, esta situación
persistió durante más de dos años de seguimiento. La insulina inhalada está contraindicada en fumadores y en pacientes con enfermedad
pulmonar crónica, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La espirometría se debe realizar para identificar enfermedad
pulmonar potencial antes de iniciar la terapia. Durante ensayos clínicos hubo dos casos de cáncer de pulmón, en pacientes que estaban tomando
insulina inhalada y ninguno en los pacientes tratados con el comparador. Todos los pacientes en los que se desarrolló cáncer de pulmón tenían
antecedentes de tabaquismo previo. También, hubo dos casos de carcinoma de células escamosas del pulmón en no fumadores, expuestos a
insulina inhalada; estos casos ocurrieron después de la finalización de los ensayos clínicos. También se reportaron casos de cáncer de pulmón en
fumadores de cigarrillos utilizando una preparación de insulina inhalada, previamente, disponible (Exubera). La tasa de incidencia en
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German el grupo
Page 79 / 143
tratado con exubera fue de 0.13 por 1 000 años-paciente y de 0.03 por 1 000 años-paciente, en el grupo tratado con el comparador.
e. Trasplante de páncreas. Los pacientes tipo 1 que son candidatos para un trasplante de riñón deben ser evaluados para un trasplante de
persistió durante más de dos años de seguimiento. La insulina inhalada está contraindicada en fumadores y en pacientes con enfermedad
pulmonar crónica, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
espirometría se debe realizar para identificar enfermedad
pulmonar potencial antes de iniciar la terapia. Durante ensayos clínicos huboAccess Provided by:
dos casos de cáncer de pulmón, en pacientes que estaban tomando
insulina inhalada y ninguno en los pacientes tratados con el comparador. Todos los pacientes en los que se desarrolló cáncer de pulmón tenían
antecedentes de tabaquismo previo. También, hubo dos casos de carcinoma de células escamosas del pulmón en no fumadores, expuestos a
insulina inhalada; estos casos ocurrieron después de la finalización de los ensayos clínicos. También se reportaron casos de cáncer de pulmón en
fumadores de cigarrillos utilizando una preparación de insulina inhalada, previamente, disponible (Exubera). La tasa de incidencia en el grupo
tratado con exubera fue de 0.13 por 1 000 años-paciente y de 0.03 por 1 000 años-paciente, en el grupo tratado con el comparador.
e. Trasplante de páncreas. Los pacientes tipo 1 que son candidatos para un trasplante de riñón deben ser evaluados para un trasplante de
páncreas. Las contraindicaciones incluyen la edad mayor de 55 años, enfermedad coronaria no corregible; extensa enfermedad vascular periférica
y obesidad significativa (peso >100 kg). El trasplante de páncreas puede ocurrir, simultáneamente (páncreas/riñón simultáneos) o después de un
trasplante de riñón (páncreas después del riñón).
Los pacientes sometidos a trasplante simultáneo de páncreas y riñón tienen un 85% de posibilidades de supervivencia del injerto pancreático, al
año, y de 69%, a los cinco años. El trasplante pancreático solitario, en ausencia de una necesidad de trasplante renal, sólo debe considerarse en
aquellos raros pacientes que no superan todos los demás enfoques terapéuticos con insulina y que padecen hipoglucemia grave, frecuente o que
tienen complicaciones, potencialmente, mortales relacionadas con su falta de control metabólico. La supervivencia del injerto de páncreas sólo es
de 78%, al año, y de 54%, a los cinco años.
f. Trasplante de células islotes. La pancreatectomía total es curativa para el síndrome de dolor severo, asociado con pancreatitis crónica. La
pancreatectomía, sin embargo, ocasiona diabetes quirúrgica. La recolección de islotes del páncreas extraído y su autotransplante en el hígado (a
través de la vena porta) puede prevenir el desarrollo de diabetes o provocar diabetes “leve” (función parcial de los islotes), que es más fácil de
controlar. Como los islotes son autólogos, no se requiere inmunosupresión. La cantidad de islotes trasplantados es el principal predictor de la
independencia de la insulina.
Las personas con diabetes tipo 1 pueden volverse independientes de insulina, después de recibir un trasplante de células del islote. Los islotes son
aislados de un donante de páncreas (trasplante de aloislote). Los islotes se infunden en la vena porta, usando un enfoque transhepático
percutáneo, y se alojan en el hígado liberando insulina, en respuesta a estímulos fisiológicos. La inmunosupresión, a largo plazo, es necesaria para
prevenir el rechazo de aloinjerto y para suprimir, en primer lugar, el proceso autoinmune que condujo a la enfermedad. La independencia de
insulina, para más de cinco años, se ha demostrado en pacientes que recibieron anticuerpo anti-CD3 o globulina antitimocítica, para inducción de
la inmunosupresión e inhibidores de la calcineurina, inhibidores mTor, y micofenolato mofetil, como mantenimiento de la inmunosupresión. Una
gran limitación es la necesidad de más de una infusión de islotes para alcanzar la independencia de la insulina. Esto se debe a la pérdida
significativa de islotes durante el aislamiento y el periodo anterior al injerto. El trasplante de alloislotes es, actualmente, un procedimiento
experimental y la aplicación generalizada dependerá de la mejoría de las tasas de insulinoindependencia, con una infusión y también,
demostrando que los resultados, a largo plazo, son tan buenos como los de trasplante de páncreas solo.
PASOS EN EL MANEJO DEL PACIENTE DIABÉTICO
Historia y examen
Se toma una historia completa y se realiza un examen físico, con fines de diagnóstico y para descartar la presencia de enfermedad coexistente o
complicada. Debe ser observado el estado nutricional, particularmente, si las características catabólicas, como la pérdida progresiva de peso, están
presentes, a pesar de una ingesta de alimentos normal o aumentada. La historia familiar debe incluir no sólo la incidencia, sino también la edad al
inicio de la diabetes en otros miembros de la familia, y se debe observar si los miembros de la familia afectados eran obesos, si requerían insulina y si
desarrollaron complicaciones de su diabetes. Otros factores que aumentan el riesgo cardiovascular, como antecedentes de tabaquismo, presencia de
hipertensión o hiperlipidemia, o el uso de píldoras anticonceptivas orales deben ser documentados.
Un cuidadoso examen físico debe incluir la línea de base de la altura y el peso, la frecuencia del pulso y la presión arterial. Si la obesidad está presente,
se debe caracterizar en cuanto a su distribución, y debe ser registrado la medida de la cintura y la cadera. Todos los pulsos arteriales periféricos deben
ser examinados, observando si están presentes soplos u otros signos de enfermedad aterosclerótica. Se deben realizar exámenes neurológicos y
oftalmológicos, con énfasis en la investigación de anormalidades que pueden estar relacionadas con la diabetes, como la neovascularización de la
retina o almacenamiento/guante, o pérdida sensorial en las extremidades.
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico de laboratorio debe incluir la documentación de presencia de hiperglucemia en ayunas (glucosa en plasma ≥126 mg/dL [7 mmol/L]); los
valores posprandiales (prueba de tolerancia a la glucosa), valores, consistentemente, mayores o igual a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) o HbA1c mayor o
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 80en
igual a 6.5%. Se debe intentar caracterizar la diabetes como tipo 1 o tipo 2, basada en las manifestaciones clínicas actuales, presente y teniendo / 143
cuenta si la cetonuria acompaña la glucosuria. Para el paciente ocasional, la medición de ICA 512, GAD, insulina y los anticuerpos transportadores 8 de
zinc puede ayudar a distinguir entre la diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Muchos pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 1, todavía tienen
retina o almacenamiento/guante, o pérdida sensorial en las extremidades.
Access Provided by:
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico de laboratorio debe incluir la documentación de presencia de hiperglucemia en ayunas (glucosa en plasma ≥126 mg/dL [7 mmol/L]); los
valores posprandiales (prueba de tolerancia a la glucosa), valores, consistentemente, mayores o igual a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) o HbA1c mayor o
igual a 6.5%. Se debe intentar caracterizar la diabetes como tipo 1 o tipo 2, basada en las manifestaciones clínicas actuales, presente y teniendo en
cuenta si la cetonuria acompaña la glucosuria. Para el paciente ocasional, la medición de ICA 512, GAD, insulina y los anticuerpos transportadores 8 de
zinc puede ayudar a distinguir entre la diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Muchos pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 1, todavía tienen
importante producción de insulina endógena y los niveles de péptido C pueden no distinguirse de manera confiable entre diabetes tipo 1 y tipo 2.
Otras mediciones de la línea de base del laboratorio deben ser parte del registro e incluyen hemoglobina A1c, perfil lipídico, creatinina sérica y
electrólitos, conteo sanguíneo completo, electrocardiograma y mediciones de albúmina en orina (paciente tipo 2).
Educación del paciente y entrenamiento para su automanejo
Dado que la diabetes es un trastorno de por vida, la educación del paciente y la familia es, probablemente, la obligación más importante de los clínicos
que brindan atención inicial. Las mejores personas para administrar una enfermedad que se ve afectada, tan marcadamente, por las fluctuaciones
diarias en el estrés ambiental, el ejercicio, la dieta y las infecciones, son los pacientes, por ellos mismos y sus familias. Debe recordar que la educación
es necesaria, no sólo para los pacientes con diabetes recién diagnosticada y sus familias, sino también para los pacientes con diabetes de cualquier
duración, que tal vez nunca han sido educados adecuadamente sobre su trastorno o que puede no estar al tanto de los avances en la gestión de la
diabetes. El plan de estudios debe incluir explicaciones del médico o la enfermera sobre la naturaleza de la diabetes y sus potenciales riesgos, agudos
y crónicos, y cómo pueden ser reconocidos, tempranamente, y prevenirlos o tratarlos. El automonitoreo de la glucosa en sangre debe ser enfatizado,
especialmente, en pacientes diabéticos que requieren insulina, y se deben dar instrucciones sobre las pruebas y el registro adecuado de los datos.
También se debe ayudar a los pacientes a aceptar el hecho de que tienen diabetes; hasta que el dificultoso ajuste se haya hecho, es probable que los
esfuerzos, para hacer frente al desorden, sean inútiles. El asesoramiento debe dirigirse a evitar situaciones extremas, como rigidez compulsiva o
negligencia autodestructiva.
Los pacientes con insulina deben comprender las acciones de las insulinas basales y en bolo. Se les debe enseñar a determinar si la dosis basal es
apropiada y cómo ajustar la dosis de insulina de acción rápida, para el contenido de carbohidratos de una comida. Los pacientes y sus familiares o
amigos también deben aprender a reconocer los signos y síntomas de la hipoglucemia y cómo instituir la terapia adecuada para las reacciones
hipoglucémicas. El ejercicio extenuante puede precipitar la hipoglucemia, y los pacientes deben saber a cuánto reducir su dosis de insulina, antes de
una actividad extenuante o tomar carbohidratos suplementarios. La inyección de insulina en un sitio más alejado de los músculos activamente
involucrados en el ejercicio, puede ayudar a mejorar la hipoglucemia inducida por el ejercicio, ya que la insulina inyectada en las proximidades del
músculo que está trabajando, puede movilizarse más rápidamente. El entrenamiento físico también aumenta la efectividad de la insulina y las dosis de
insulina deben ajustarse en consecuencia. Debido a que las infecciones, especialmente las piógenas con fiebre y toxemia, provocan un marcado
aumento en los requerimientos de insulina, se debe enseñar a los pacientes cómo administrar la insulina de acción rápida suplementaria, según sea
necesario, para corregir la hiperglucemia durante las infecciones.
Los diabéticos tipo 2, o con medicamentos no insulínicos, deben ser informados sobre el momento de inicio, acción máxima, duración de la acción y
cualesquiera efectos adversos de los agentes farmacológicos que se utilizan. Ellos deberían también aprender a preguntar acerca de posibles
interacciones con medicamentos, cada vez que algún medicamento nuevo se añade a sus regímenes.
Los objetivos para el control de la glucosa en sangre deben ser elevados, apropiadamente, en pacientes de edad avanzada, ya que tienen el mayor
riesgo si se demora el control glucémico más rígido y se mantiene la hipoglucemia, para un beneficio a menor plazo. Los pacientes deben recibir
asesoramiento sobre higiene personal, incluidas instrucciones detalladas del cuidado de pies y dientes. Todas las infecciones (especialmente, las
piógenas) provocan liberación de altos niveles de antagonistas de la insulina, como catecolaminas o glucagón y pueden provocar un marcado
aumento en los requisitos de insulina. Los pacientes que usan agentes orales pueden descompensarse y, temporalmente, requieren insulina. Todos
los pacientes que reciben terapia que pueda propiciar hipoglucemia deben usar una pulsera o collar MedicAlert que establece, claramente, que se está
administrando insulina o se está tomando un fármaco de sulfonilurea oral. Se debe informar a los pacientes sobre las agencias comunitarias, como el
capítulo de la American Diabetes Association, que pueden servir como continua fuente de instrucción.
Finalmente, se deben realizar esfuerzos enérgicos para persuadir a los nuevos diabéticos que fuman para abandonar el hábito, ya que la enfermedad
vascular de los grandes vasos periféricos y la retinopatía debilitante, son menos comunes en pacientes diabéticos no fumadores.
Terapia específica
Un objetivo razonable de la terapia es aproximarse a la exploración glucémica normal, sin provocar una hipoglucemia grave o frecuente. Los criterios
para el control “aceptable” incluyen lo siguiente: 1) niveles de glucosa en sangre de 90 a 130 mg/dL (5 a 7.2 mmol/L), antes de las comidas
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German y después
Page de
81 / 143
un ayuno nocturno; 2) niveles no superiores a 180 mg/dL (10 mmol/L), una hora después de las comidas y 150 mg/dL (8.3 mmol/L), dos horas después
de las comidas y finalmente, 3) niveles de HbA1c menores al 7%, para adultas no embarazadas. Los objetivos menos estrictos de HbA1c pueden ser
Finalmente, se deben realizar esfuerzos enérgicos para persuadir a los nuevos diabéticos que fuman para abandonar el hábito, ya que la enfermedad
vascular de los grandes vasos periféricos y la retinopatía debilitante, son menos comunes en pacientes diabéticos no fumadores.
Access Provided by:
Terapia específica
Un objetivo razonable de la terapia es aproximarse a la exploración glucémica normal, sin provocar una hipoglucemia grave o frecuente. Los criterios
para el control “aceptable” incluyen lo siguiente: 1) niveles de glucosa en sangre de 90 a 130 mg/dL (5 a 7.2 mmol/L), antes de las comidas y después de
un ayuno nocturno; 2) niveles no superiores a 180 mg/dL (10 mmol/L), una hora después de las comidas y 150 mg/dL (8.3 mmol/L), dos horas después
de las comidas y finalmente, 3) niveles de HbA1c menores al 7%, para adultas no embarazadas. Los objetivos menos estrictos de HbA1c pueden ser
apropiados en niños, aquellos con antecedentes de hipoglucemia grave, expectativa de vida limitada y las enfermedades microvasculares y
macrovasculares avanzadas. En el paciente frágil de edad avanzada, un objetivo de HbA1c de aproximadamente 8% (niveles de glucosa en sangre
preprandiales en el rango de 150 a 159 mg/dL) puede ser razonable aunque falta evidencia formal.
A. Diabetes tipo 1.
Al inicio de la diabetes tipo 1, muchos de los pacientes recuperan alguna función de la célula β pancreática y pueden necesitar temporalmente sólo
bajas dosis de insulina exógena para complementar su propia secreción de insulina endógena. Esto se conoce como el periodo de luna de miel. En un
intervalo de ocho semanas a dos años, sin embargo, la mayoría de estos pacientes muestran células β pancreáticas ausentes o con insignificante
función. En este punto, estos pacientes deben cambiarse a un régimen de insulina más flexible, con una combinación de análogos de insulina de
acción rápida o insulina regular, junto con insulina de acción intermedia o de acción prolongada. Como mínimo, el paciente debería estar en un
régimen de tres inyecciones y, con frecuencia, puede necesitar cuatro o más inyecciones. Las mezclas de insulina de dosis fraccionadas dos veces al
día no pueden mantener la casi normalización de la glucosa en sangre, sin hipoglucemia (particularmente, en la noche) y no son recomendables. En la
diabetes tipo 1, para determinar el ajuste óptimo de la dosis de insulina, se requiere el automonitoreo de los niveles de glucosa en sangre y la
modulación de la ingesta de alimentos y ejercicio.
Una combinación de análogos de insulina de acción rápida e insulinas de acción prolongada (insulina glargina, detemir o degludec) permiten un
reemplazo de insulina, más fisiológico. En estudios clínicos, las combinaciones de análogos de insulina de acción rápida (insulina lispro o aspart) con
comidas, junto con la de acción intermedia (NPH) o insulina de acción más prolongada (insulina glargina), para la cobertura basal, ha demostrado
mejorar los valores de HbA1c con menos hipoglucemia cuando se compara con un régimen de insulina regular con alimentos y NPH por la noche. La
tabla 17–15 ilustra algunos regímenes que podrían ser apropiados para una persona de 70 kg con diabetes tipo 1, ingiriendo alimentos de ingesta
estándar, de carbohidratos y de contenido de moderado a bajo, en grasas.
TABLA 17–15
Ejemplos de regímenes de insulina intensiva que usan análogos de insulina de acción rápida (insulina lispro, aspart o glulisina) y NPH, o
insulina detemir, glargina o degludec en un hombre de 70 kg con diabetes tipo 1a - c
Antes del desayuno Antes del almuerzo Antes de la comida Al dormir
Análoga insulina acción rápida 5U 4U 6U –
Insulina NPH 3U 3U 2U 8a9U
OR
Insulina glargine o degludec – – – 15 a 16 U
Insulina detemir 6a7U – – 8a9U
aSupone que el paciente está consumiendo, aproximadamente, 75 g de carbohidratos en el desayuno, 60 g en el almuerzo y 90 g en la cena.
b La dosis de análogos de insulina de acción rápida puede aumentarse en 1 o 2 U, si se ingiere carbohidratos adicionales (15 a 30 g) o, si la glucosa en sangre, antes de
la comida, es >170 mg/dL. Los análogos de insulina de acción rápida se pueden mezclar en la misma jeringa con insulina NPH.
cInsulina glargina o insulina detemir se deben administrar como una inyección, por separado.
Se pueden mezclar múltiples inyecciones de insulina NPH en la misma jeringa que la insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina. La insulina
glargina o degludec, generalmente, se administra una vez por la noche para brindar cobertura las 24 horas. Hay pacientes ocasionales en los que la
insulina glargina no parece durar 24 horas y, en tales casos, debe administrarse dos veces al día. La insulina detemir no dura 24 horas y, por lo general,
comidas, junto con la de acción intermedia (NPH) o insulina de acción más prolongada (insulina glargina), para la cobertura basal, ha demostrado
mejorar los valores de HbA1c con menos hipoglucemia cuando se compara con un régimen de insulina regular con alimentos y NPH por la noche. La
Access Provided by:
tabla 17–15 ilustra algunos regímenes que podrían ser apropiados para una persona de 70 kg con diabetes tipo 1, ingiriendo alimentos de ingesta
estándar, de carbohidratos y de contenido de moderado a bajo, en grasas.
TABLA 17–15
Ejemplos de regímenes de insulina intensiva que usan análogos de insulina de acción rápida (insulina lispro, aspart o glulisina) y NPH, o
insulina detemir, glargina o degludec en un hombre de 70 kg con diabetes tipo 1a - c
Antes del desayuno Antes del almuerzo Antes de la comida Al dormir
Insulina NPH 3U 3U 2U 8a9U
OR
Insulina glargine o degludec – – – 15 a 16 U
Insulina detemir 6a7U – – 8a9U
aSupone que el paciente está consumiendo, aproximadamente, 75 g de carbohidratos en el desayuno, 60 g en el almuerzo y 90 g en la cena.
b La dosis de análogos de insulina de acción rápida puede aumentarse en 1 o 2 U, si se ingiere carbohidratos adicionales (15 a 30 g) o, si la glucosa en sangre, antes de
la comida, es >170 mg/dL. Los análogos de insulina de acción rápida se pueden mezclar en la misma jeringa con insulina NPH.
cInsulina glargina o insulina detemir se deben administrar como una inyección, por separado.
Se pueden mezclar múltiples inyecciones de insulina NPH en la misma jeringa que la insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina. La insulina
glargina o degludec, generalmente, se administra una vez por la noche para brindar cobertura las 24 horas. Hay pacientes ocasionales en los que la
insulina glargina no parece durar 24 horas y, en tales casos, debe administrarse dos veces al día. La insulina detemir no dura 24 horas y, por lo general,
debe administrarse dos veces al día. Los análogos de insulina de acción prolongada no pueden mezclarse con ninguna de las otras insulinas y deben
administrarse en forma de inyección separada.
La infusión subcutánea continua de insulina, mediante bombas de insulina portátiles de batería abierta, proporciona actualmente, el enfoque más
flexible que permite el establecimiento de diferentes tasas basales durante las 24 horas, permitiendo el ajuste de la dosis en bolo, por tan sólo 0.05
unidades de incremento. La dosificación basal de 24 horas está, generalmente, basada en la edad y el peso corporal. Un adolescente podría necesitar
tanto como 0.4 U/kg/d; un adulto joven (<25 años) 0.35 U/kg/d, y adultos mayores, 0.25 U/kg/d. Por ejemplo, un hombre de 70 kg de 30 años puede
requerir una tasa basal de 0.7 U/h durante las 24 horas, con la excepción de 3 a.m. a 8 a.m., cuando 0.8 U/h podrían ser apropiadas (para acomodar el
fenómeno del amanecer). El fenómeno del amanecer es más pronunciado en el adolescente y el adulto joven. El bolo alimentario también varía, según
la hora del día y la edad de la persona. Los adolescentes y los adultos jóvenes, por lo general, requieren una unidad, por alrededor de 10 g de
carbohidrato. Los adultos mayores, generalmente, requieren alrededor de una unidad por 15 g de carbohidrato. El factor de corrección: cuánta
insulina se necesita para reducir los niveles de glucosa en 50 mg/dL, se puede calcular a partir de la relaciones de insulina a carbohidratos. Por
ejemplo, si se requiere una unidad por 15 g de carbohidratos, luego una unidad reducirá los niveles de glucosa a 50 mg/dL. Si en el otro se requieren
1.5 unidades de insulina por 15 g de carbohidratos (es decir, una unidad por 10 g de carbohidratos), luego 1.5 unidades de insulina, reducirá los
niveles de glucosa en 50 mg/dL (es decir, una unidad disminuirá el nivel de glucosa en 33 mg/dL). Para un hombre de 70 kg con 30 años, una unidad
por 15 g de carbohidrato más una U por 50 mg/dL de glucosa en sangre, por encima de un valor blanco (p. ej., 120 mg/dL) es un punto de comienzo
común. Más ajustes a las dosis basales y en bolo dependería de los resultados del monitoreo de glucosa en sangre. La mayoría de los pacientes usan
los análogos de insulina de acción rápida en las bombas.
Uno de los problemas terapéuticos más difíciles, en el manejo de los pacientes con diabetes tipo 1, está determinando el ajuste apropiado de la dosis
de insulina cuando el nivel de glucosa en sangre, a primera hora de la mañana, es alto, antes del desayuno (tabla 17–16). La hiperglucemia antes del
desayuno, a veces, se debe al efecto Somogyi, en el cual la hipoglucemia, nocturna, evoca un aumento de hormonas contrarreguladoras, para
producir altos niveles de glucosa en sangre a las 7 a.m. Sin embargo, una causa más común de la hiperglucemia, antes del desayuno, es la disminución
de la insulina por la noche o a la hora de acostarse y/o el fenómeno del amanecer. Es decir, sensibilidad tisular reducida a la insulina entre
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German las 83
Page 5 y /las
1438
a.m. (amanecer), debido a los picos de la hormona del crecimiento liberados horas antes, en el inicio de sueño. La tabla 17–16 muestra que el
diagnóstico de la causa de la hiperglucemia, antes del desayuno, puede ser facilitada por el autocontrol de las mediciones de la glucosa en sangre, a
las 3 a.m., además de a la hora habitual de acostarse y las 7 a.m. Esto se requiere sólo por unas pocas noches, y cuando un patrón particular surge del
los análogos de insulina de acción rápida en las bombas.
Uno de los problemas terapéuticos más difíciles, en el manejo de los pacientes con diabetes tipo 1, está determinando el ajuste apropiado de la dosis
Access Provided by:
de insulina cuando el nivel de glucosa en sangre, a primera hora de la mañana, es alto, antes del desayuno (tabla 17–16). La hiperglucemia antes del
desayuno, a veces, se debe al efecto Somogyi, en el cual la hipoglucemia, nocturna, evoca un aumento de hormonas contrarreguladoras, para
producir altos niveles de glucosa en sangre a las 7 a.m. Sin embargo, una causa más común de la hiperglucemia, antes del desayuno, es la disminución
de la insulina por la noche o a la hora de acostarse y/o el fenómeno del amanecer. Es decir, sensibilidad tisular reducida a la insulina entre las 5 y las 8
a.m. (amanecer), debido a los picos de la hormona del crecimiento liberados horas antes, en el inicio de sueño. La tabla 17–16 muestra que el
diagnóstico de la causa de la hiperglucemia, antes del desayuno, puede ser facilitada por el autocontrol de las mediciones de la glucosa en sangre, a
las 3 a.m., además de a la hora habitual de acostarse y las 7 a.m. Esto se requiere sólo por unas pocas noches, y cuando un patrón particular surge del
monitoreo de los niveles de glucosa en sangre, durante la noche, se pueden tomar medidas terapéuticas apropiadas. La hiperglucemia antes del
desayuno, debido al efecto Somogyi, puede ser tratada reduciendo la dosis de la insulina de acción intermedia o análoga de insulina de acción
prolongada, a la hora de acostarse. Para la hiperglucemia, debido a la disminución de la insulina basal, durante la noche, y/o el fenómeno del
amanecer, un aumento de dosis de la insulina basal por la noche, o cambiándola de la hora de cenar hasta la hora de acostarse (o ambos), puede ser
efectivo. Una dosis al acostarse, ya sea de la insulina glargina o la insulina detemir, proporciona niveles de insulina más sostenidos durante toda la
noche que la NPH humana y puede ser eficaz en controlar la hiperglucemia refractaria de antes del desayuno. Si esto falla, puede requerirse terapia de
bomba de insulina, con una velocidad de infusión de insulina basal más alta (p. ej, de 0.8 U/h a 0.9 U/h desde las 6 a.m. hasta el desayuno).
TABLA 17–16
Patrones típicos de los niveles de glucosa, en sangre, durante la noche y niveles de insulina inmunorreactiva sin suero, en la hiperglucemia,
antes del desayuno, debido a diversas causas, en pacientes con diabetes tipo 1
Niveles de glucosa en Inmunorreactivo libre de suero. Niveles

sangre (mg/dL) de insulina (μU/mL)
10 p.m. 3 a.m. 7 a.m. 10 p.m. 3 a.m. 7 a.m.
Efecto Somogyi 90 40 200 Alto Ligeramente alto Normal
Fenómeno del amanecer 110 110 150 Normal Normal Normal
Disminución de los niveles de insulina circulante más fenómeno del 110 190 220 Normal Bajo Bajo
amanecer
Disminución de los niveles de insulina circulante más fenómeno del 110 40 380 Alta Normal Bajo
amanecer, más efecto Somogyi
Se ha demostrado que el uso de la metformina, en pacientes con diabetes tipo 1, reduce la dosis diaria total de insulina y promueve la pérdida de
peso, pero no mejora el control de la glucosa. Los similares de los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado, igualmente, que promueven la
pérdida de peso y reducen la dosis de insulina en pacientes con diabetes tipo 1, pero no mejoran el control de la glucosa.
B. Diabetes tipo 2.
Las recomendaciones terapéuticas se basan en las contribuciones relativas de la insuficiencia de las células β y la insensibilidad a la insulina, en
pacientes individuales. La posibilidad de que los pacientes individuales tienen una causa etiológica específica para su diabetes, siempre debe
considerarse, especialmente cuando el paciente no tiene un historial familiar de diabetes tipo 2 o no tiene ninguna evidencia de obesidad central o
resistencia a la insulina. Tales pacientes deberían ser evaluados para otros tipos de diabetes, como LADA o MODY. A los pacientes con LADA, se les
debe prescribir insulina cuando se diagnostica su enfermedad y tratarlos como pacientes con diabetes tipo 1. Es también importante notar, que
muchos pacientes con diabetes tipo 2 tienen una pérdida progresiva de la función de la célula β y, con el tiempo, requerirán intervenciones
terapéuticas adicionales.
Reducción del peso. Una de las principales formas de tratamiento en el paciente obeso, con diabetes tipo 2, es la reducción de peso. La
normalización de la glucemia se puede lograr reduciendo los depósitos adiposos, con la consecuente restauración de la sensibilidad tisular a la
insulina. Para que un programa de reducción de peso sea exitoso, se requiere una combinación de restricción calórica; aumento de ejercicio;
modificación del comportamiento, y refuerzo constante, de buenos hábitos alimenticios. Comprender los riesgos y complicaciones de la diabetes
puede motivar al paciente a perder peso.
Para pacientes seleccionados, las opciones médicas o quirúrgicas para la pérdida de peso se deben considerar (consúltese también el capítulo 20).
Orlistat, fentermina/topiramato, naltrexona/bupropion de liberación prolongada y dosis altas de liraglutida (3 mg diarios) son medicamentos
aprobados para perder peso y ser usados en combinación con dieta y ejercicios.
Reducción del peso. Una de las principales formas de tratamiento en el pacienteUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
obeso, con diabetes tipo 2, es la reducción de peso. La
normalización de la glucemia se puede lograr reduciendo los depósitos adiposos,Access Provided by:
con la consecuente restauración de la sensibilidad tisular a la
insulina. Para que un programa de reducción de peso sea exitoso, se requiere una combinación de restricción calórica; aumento de ejercicio;
modificación del comportamiento, y refuerzo constante, de buenos hábitos alimenticios. Comprender los riesgos y complicaciones de la diabetes
puede motivar al paciente a perder peso.
Para pacientes seleccionados, las opciones médicas o quirúrgicas para la pérdida de peso se deben considerar (consúltese también el capítulo 20).
Orlistat, fentermina/topiramato, naltrexona/bupropion de liberación prolongada y dosis altas de liraglutida (3 mg diarios) son medicamentos
aprobados para perder peso y ser usados en combinación con dieta y ejercicios.
Orlistat es un inhibidor reversible de las lipasas gástrica y pancreática y previene la hidrólisis de los triglicéridos en la dieta. Estos triglicéridos se
excretan en las heces. En un estudio de un año, en pacientes obesos con diabetes tipo 2, aquellos que tomaron Orlistat habían perdido más peso;
tenían valores más bajos de HbA1c y habían mejorado los perfiles lipídicos. Las principales reacciones adversas fueron gastrointestinales, con
manchas de grasa, heces aceitosas, flatos, y urgencia y frecuencia fecales. La malabsorción de vitaminas liposolubles, también ocurre. Los pacientes
deben tomar una tableta multivitamínica liposolube, al menos, dos horas antes o dos horas después de la administración de Orlistat. Se han
informado casos de lesión hepática, grave, con esta droga, a pesar de que no ha sido establecida una relación de causa y efecto.
La fentermina es una amina simpaticomimética que estimula la liberación de noradrenalina en el hipotálamo. El topiramato es usado, principalmente,
como un anticonvulsivante, pero también parece reducir el apetito. En un estudio de fase 3, de 56 semanas, una preparación de liberación prolongada
de fentermina/topiramato (Qsymia), junto con la dieta e intervención en el estilo de vida, resultó en una pérdida de peso de 10 kg (9.8%), comparado a
1.4 kg (1.2%) con el placebo. Como era de esperar, el subgrupo de diabetes en terapia activa tuvo mayores reducciones en los niveles de HbA1c y
menos pacientes, con prediabetes en terapia activa, progresaron a la diabetes. Los eventos adversos son consistentes con los constituyentes de las
drogas. Las reacciones adversas más comunes fueron parestesias, mareos, disgeusia, insomnio, estreñimiento, y sequedad en la boca. El topiramato
puede empeorar la depresión y aumentar el riesgo de pensamientos suicidas. También es teratogénico y la FDA ha requerido que el fabricante realice
una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS). El medicamento sólo está disponible a través de farmacias especializadas de pedidos por
correo.
Lorcaserin (Belviq) es un subtipo de receptor de 5-hidroxitriptamina agonista de 2C (5-HT2C). Esta subclase receptora regula el estado de ánimo y el
apetito. En un estudio de 52 semanas, los pacientes que tomaron lorcaserin tuvieron una pérdida de peso de 8.1 kg (8.2%), en comparación con 3.2 kg
en el grupo de placebo (3.3%). Las principales reacciones adversas fueron dolor de cabeza y náuseas. La fenfluramina, un agonista para el receptor 5-
HT2B, se asoció con valvulopatía cardiaca, relacionada con la serotonina. La activación del receptor 5-HT2C, sin embargo, no parece estar asociada
con valvulopatía. La sibutramina, un inhibidor de recaptación combinada de serotonina-noradrenalina, fue, moderadamente, eficaz en la promoción
de mercado de Estados Unidos debido a su asociación con un mayor riesgo cardiovascular.
El naltrexone es un antagonista de los receptores opioides mu y kappa y se usa en el tratamiento de la dependencia del alcohol y los opiáceos.
Bupropion es un agonista parcial en el receptor muopioide, un antagonista en el receptor kappa-opioide y un agonista parcial en el receptor de
nocicepción; se usa para tratar la depresión; desórdenes afectivos estacionales, y como una ayuda para dejar de fumar. Naltrexone/bupropion de
liberación extendida (Contrave), junto con dieta y ejercicio, en pacientes con diabetes, resultaron en un 2% más, de pérdida de peso, que el placebo en
1 año de estudio. La pérdida de peso con el medicamento fue mayor en el estudio de personas obesas sin diabetes (4.1%). Se han reportado eventos
neuropsiquiátricos graves y convulsiones en pacientes que toman bupropion. La naltrexona no debe administrarse a pacientes que reciben terapia
opioide a largo plazo. La naltrexona/bupropion extendido debe suspenderse, si el paciente necesita terapia opiácea, intermitente. Los pacientes
deben ser advertidos que pueden ser más sensibles a los opiáceos después que la preparación de naltrexona/bupropion prolongada ha sido
descontinuada.
La liraglutida 3 mg (Saxenda) es un agonista del receptor GLP-1. Las dosis de 0.6 a 1.8 mg ha sido aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y
se asocia con una pérdida de peso modesta. La dosis de 3 mg ha sido aprobada para la pérdida de peso en combinación con la dieta y el ejercicio. En
personas obesas no diabéticas, la liraglutida junto con la dieta y el ejercicio, resultó en un 4.5% más de pérdida de peso que el placebo, en un año de
tratamiento. En un estudio de personas con diabetes, el promedio de la pérdida de peso con la medicación fue de 3.7%, en comparación con el
placebo, en un año. Las reacciones adversas frecuentes incluyen náuseas, vómitos y diarrea. Los efectos secundarios graves incluyen pancreatitis. El
medicamento no debe usarse en pacientes con MEN 2 o antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides.
La cirugía bariátrica (Roux-en-Y, manga gástrica, derivación biliopancreática/cambio duodenal, o banda gástrica), típicamente, resulta en una pérdida
sustancial de peso y una mejoría en los niveles de glucosa. Un metaanálisis, que examinó el impacto de la cirugía bariátrica en pacientes con diabetes e
IMC de 40 kg/m2 o más, notó que 82% de los pacientes tenía resolución de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la diabetes, en los primeros
dos años, después de la cirugía, y 62% permaneció sin diabetes más de dos años, después de la cirugía. La mejoría fue más marcada en el
procedimiento que causó la mayor pérdida de peso (derivación biliopancreática/cambio duodenal). Hubo, sin embargo, una gran deserción de
pacientes disponibles para seguimiento, y había poca información sobre diferentes tipos étnicos. La recuperación del peso se produce después
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 85 de la
/ 143
cirugía bariátrica, y se puede esperar que entre 20 y 25% del peso perdido, se recupere en 10 años. El impacto de este aumento de peso en la
recurrencia de la diabetes depende, principalmente, del grado de disfunción de las células beta. También los cambios anatómicos, impuestos por la
cirugía malabsortiva, pueden ocasionar desnutrición proteínica, vitamínica y deficiencias minerales. Las deficiencias, clínicamente, significativas en
La cirugía bariátrica (Roux-en-Y, manga gástrica, derivación biliopancreática/cambio duodenal, o banda gástrica), típicamente, resulta en una pérdida
sustancial de peso y una mejoría en los niveles de glucosa. Un metaanálisis, que examinó el impacto de la cirugía bariátrica en pacientes con diabetes e
Access Provided by:
IMC de 40 kg/m2 o más, notó que 82% de los pacientes tenía resolución de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la diabetes, en los primeros
dos años, después de la cirugía, y 62% permaneció sin diabetes más de dos años, después de la cirugía. La mejoría fue más marcada en el
procedimiento que causó la mayor pérdida de peso (derivación biliopancreática/cambio duodenal). Hubo, sin embargo, una gran deserción de
pacientes disponibles para seguimiento, y había poca información sobre diferentes tipos étnicos. La recuperación del peso se produce después de la
cirugía bariátrica, y se puede esperar que entre 20 y 25% del peso perdido, se recupere en 10 años. El impacto de este aumento de peso en la
recurrencia de la diabetes depende, principalmente, del grado de disfunción de las células beta. También los cambios anatómicos, impuestos por la
cirugía malabsortiva, pueden ocasionar desnutrición proteínica, vitamínica y deficiencias minerales. Las deficiencias, clínicamente, significativas en
calcio, ácido fólico, hierro y vitaminas D, B12, A y K son comunes. Por tanto, los pacientes que se someten a procedimientos de malabsorción requieren
una suplementación y un seguimiento de por vida por parte de un equipo familiarizado con posibles deficiencias. También pueden aparecer síntomas
de vaciamiento temprano y tardío.
Los pacientes no obesos con diabetes tipo 2 con frecuencia tienen aumento de la adiposidad visceral, el llamado paciente metabólicamente obeso de
peso normal. Hay menos énfasis en la pérdida de peso, pero el ejercicio sigue siendo un aspecto importante del tratamiento.
Agentes antihiperglicémicos. En la figura 17–13 se describe el enfoque de tratamiento basado en el consenso del algoritmo propuesto por la
Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. La recomendación actual es comenzar la terapia con
metformina en el momento del diagnóstico y no esperar a ver si el paciente puede lograr el control glucémico objetivo con el control del peso y el
ejercicio. La metformina es ventajosa porque, además de reducir la glucosa sin el riesgo de hipoglucemia, también disminuye los triglicéridos y
promueve una modesta pérdida de peso. La droga, sin embargo, no se puede usar en pacientes con insuficiencia renal o hepática, y algunos de los
pacientes tienen efectos secundarios gastrointestinales incluso en las dosis más bajas. En estas circunstancias, la elección del agente inicial depende
de una serie de factores, incluyendo condiciones comórbidas, reacciones adversas a los medicamentos, capacidad del paciente para monitorear la
hipoglucemia, costo de los medicamentos y preferencias del paciente y el médico.
FIGURA 17–13
Algoritmo sugerido para el tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en parte en las recomendaciones del panel de consenso de la Asociación
Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. (Datos de Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Gestión de la
hiperglicemia en la diabetes tipo 2, 2015: un enfoque centrado en el paciente. Actualización a una declaración de posición de la American Diabetes
Association y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. Diabetología. 2015 Mar; 58(3):429–442).
Las sulfonilureas han estado disponibles por muchos años y su uso, en combinación con metformina, está bien establecido. Ellas, sin embargo,
tienen la propensión a causar hipoglucemia y ganancia de peso. Las tiazolidindionas mejoran la resistencia periférica a la insulina y baja la glucosa,
sin causar hipoglucemia. También se ha informado que mejora la enfermedad del hígado graso, no alcohólico. Además, tienen efectos beneficiosos
Algoritmo sugerido para el tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en parte en las recomendaciones del panel de consenso de la Asociación
Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. (Datos de Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Gestión de la
Access Provided by:
hiperglicemia en la diabetes tipo 2, 2015: un enfoque centrado en el paciente. Actualización a una declaración de posición de la American Diabetes
Association y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. Diabetología. 2015 Mar; 58(3):429–442).
Las sulfonilureas han estado disponibles por muchos años y su uso, en combinación con metformina, está bien establecido. Ellas, sin embargo,
tienen la propensión a causar hipoglucemia y ganancia de peso. Las tiazolidindionas mejoran la resistencia periférica a la insulina y baja la glucosa,
sin causar hipoglucemia. También se ha informado que mejora la enfermedad del hígado graso, no alcohólico. Además, tienen efectos beneficiosos
sobre el perfil lipídico y algunos otros factores de riesgo cardiovascular. Disminuyen la microalbuminuria, y reducen la hiperplasia del tejido
neointimal, después de la colocación de un stent en la arteria coronaria. Las tiazolidindionas, sin embargo, pueden causar retención de fluidos y están
contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca. También aumentan el peso muy comúnmente, afectando la adherencia, lo cual los pacientes
encuentran angustiante. Los medicamentos están asociados con aumento del riesgo de fractura en mujeres y este efecto adverso limita su uso,
significativamente. Ambos medicamentos están contraindicados en pacientes con hepatopatía activa y en pacientes con niveles de enzimas hepáticas,
más de o igual a 2.5 veces el límite superior de la normalidad. Los inhibidores de la α-glucosidasa tienen efectos modestos de reducción de la
glucosa y tienen efectos secundarios, gastrointestinales. Poseen un menor riesgo de hipoglucemia que las sulfonilureas y promueven la pérdida de
peso. Los agonistas del receptor GLP-1 tienen un riesgo menor de hipoglucemia que las sulfonilureas, y promueven la pérdida de peso. Sin embargo,
deben administrarse por inyección; causan náuseas y pueden causar pancreatitis, y están contraindicados en pacientes con gastroparesia. Los
inhibidores de DPP-4 también tienen un bajo riesgo de hipoglucemia y no causan náuseas o vómitos. También se pueden usar en pacientes con
insuficiencia renal. Sin embargo, hay informes de reacciones alérgicas graves, que incluyen anafilaxis, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson.
Existe la preocupación de que ellos, como los agonistas del receptor GLP-1, pueden causar pancreatitis. Los inhibidores SGLT2 reducen los niveles de
glucosa en ayunas y posprandiales. Ellos también tienen un bajo riesgo de hipoglucemia; propician la pérdida de peso y disminuyen los niveles de
presión arterial. Aumentan el riesgo de infecciones micóticas genitales, urosepsis y, posiblemente, fracturas. Pueden, además, causar agotamiento de
volumen y son menos efectivos en pacientes con enfermedad del riñón.
Cuando los pacientes no están bien controlados en su terapia inicial (generalmente, metformina), luego se debe agregar un segundo agente. En
aquellos pacientes donde el problema es la hiperglucemia, después de una comida rica en carbohidratos (como la cena), un secretagogo de acción
corta, antes de las comidas, puede ser suficiente para poner los niveles de glucosa en el rango del objetivo. Los pacientes con resistencia a la insulina
grave o enfermedad hepática grasa, no alcohólica o microalbuminuria, pueden ser candidatos para una tiazolidinediona. Los sujetos que están muy
preocupados por el aumento de peso, pueden beneficiarse de un ensayo con un agonista del receptor GLP-1, un inhibidor DPP-4 o inhibidor de
SGLT2. Si dos agentes son inadecuados, entonces se agrega un tercer agente, aunque los datos sobre la eficacia con tal terapia combinada son
limitados. Cuando la combinación de agentes orales (y agonistas del receptor GLP-1 inyectable) no logran el objetivo del control glucémico en
pacientes con diabetes tipo 2, o si hay contraindicaciones para su uso, entonces el tratamiento con insulina debe ser instituido. Varios regímenes de
insulina pueden ser efectivos. Un régimen propuesto es continuar la terapia de combinación oral y luego, simplemente, agregar una dosis de NPH
antes de acostarse o algún análogo de insulina de acción prolongada, para reducir la producción excesiva de glucosa hepática nocturna y mejorar los
niveles de glucosa en ayunas. Si el paciente no logra los niveles de glucosa objetivos durante el día, entonces puede iniciar un tratamiento diurno con
corta, antes de las comidas, puede ser suficiente para poner los niveles de glucosa en el rango del objetivo. Los pacientes con resistencia a la insulina
grave o enfermedad hepática grasa, no alcohólica o microalbuminuria, pueden ser candidatos para una tiazolidinediona. Los sujetos que están muy
Access Provided by:
preocupados por el aumento de peso, pueden beneficiarse de un ensayo con un agonista del receptor GLP-1, un inhibidor DPP-4 o inhibidor de
SGLT2. Si dos agentes son inadecuados, entonces se agrega un tercer agente, aunque los datos sobre la eficacia con tal terapia combinada son
limitados. Cuando la combinación de agentes orales (y agonistas del receptor GLP-1 inyectable) no logran el objetivo del control glucémico en
pacientes con diabetes tipo 2, o si hay contraindicaciones para su uso, entonces el tratamiento con insulina debe ser instituido. Varios regímenes de
insulina pueden ser efectivos. Un régimen propuesto es continuar la terapia de combinación oral y luego, simplemente, agregar una dosis de NPH
antes de acostarse o algún análogo de insulina de acción prolongada, para reducir la producción excesiva de glucosa hepática nocturna y mejorar los
niveles de glucosa en ayunas. Si el paciente no logra los niveles de glucosa objetivos durante el día, entonces puede iniciar un tratamiento diurno con
insulina. Un régimen de insulina conveniente, bajo en estas circunstancias, es una dosis dividida de 70/30 NPH/mezcla regular (o Humalog Mix 75/25 o
NovoLogMix 70/30), antes del desayuno y antes de cenar. Si este régimen no logra un objetivo glucémico satisfactorio, o está asociado con una
frecuencia inaceptable de episodios hipoglucémicos, entonces se puede instituir un régimen más intensivo de inyecciones de insulina múltiple, como
en el paciente con diabetes tipo 1. La metformina reduce, principalmente, la producción de glucosa hepática, y es razonable continuar con este
medicamento cuando la terapia de insulina es instituida. Las tiazolidinedionas, que mejoran la sensibilidad periférica a la insulina, se pueden usar
junto con la insulina, pero esta combinación se asocia con más aumento de peso y edemas periféricos. Las sulfonilureas, los agonistas del receptor
GLP-1 y los inhibidores de DPP-4, también han demostrado ser de beneficio continuo. Las intervenciones para reducir el peso deberían continuar
incluso después de la iniciación de la terapia con insulina y puede permitir la simplificación del régimen terapéutico en el futuro.
INMUNOPATOLOGÍA DE LA INSULINOTERAPIA
Se producen al menos cinco clases moleculares de anticuerpos de insulina durante el curso de la terapia con insulina: IgA, IgD, IgE, IgG y IgM. La
insulina humana es mucho menos antigénica que las anteriores formulaciones de insulinas de animales (especialmente, de ternera), pero debido a su
presentación hexomérica, a dosis de inyección terapéutica, también se trata como una sustancia extraña por el sistema inmune y resulta en bajos
títulos detectables de anticuerpos de insulina en la mayoría de los pacientes.
A. Alergia a la insulina.
La alergia a la insulina, una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato, es una rara condición en la que la urticaria local o sistémica se produce
inmediatamente después de la inyección de insulina. Esta reacción se debe a la liberación de histamina desde los tejidos de los mastocitos
sensibilizados por la adherencia de anticuerpos IgE a su superficie. En casos severos puede ocurrir la anafilaxia. La aparición de un nódulo
subcutáneo en el sitio de inyección de la insulina, que ocurre varias horas después la inyección y con duración de hasta 24 horas, se ha atribuido a una
reacción de Arthus, de unión al complemento, mediada por IgG. La sensibilidad puede ser a la insulina o a los aditivos, protamina o cresol. Debido a
que la sensibilidad, a menudo, se debe a contaminantes proteínicos no insulínicos, las insulinas, altamente purificadas, han reducido bastante la
incidencia de alergia, especialmente de la variedad local. Pueden ser requeridos antihistamínicos, corticosteroides e incluso desensibilización,
especialmente para la hipersensibilidad sistémica en un paciente insulinodependiente. Rituximab seguido por Omalizumab reportaron éxito en un
paciente con alergia severa, refractaria a la insulina. También se debe considerar una prueba de análogos de insulina. Hay un reporte de caso de uso
exitoso de insulina lispro frente a alergia generalizada a la insulina humana.
B. Resistencia a la insulina inmune.
Todos los pacientes que reciben insulina (incluidos los análogos de insulina) desarrollan un bajo título de anticuerpos IgG circulante y esto neutraliza,
en menor medida, la acción rápida de la insulina. Con las insulinas animales se desarrolla, a veces, un alto título de anticuerpos circulantes, lo que
resulta en requerimientos de insulina, extremadamente altos, a menudo a más de 200 U/d. Esto se ve, muy raramente, con el cambio a la insulina
humana, altamente purificada, y no se ha informado con el uso de los análogos.
C. Lipodistrofia en los sitios de inyección.
Raramente, en el sitio de la inyección de insulina, ocurre una atrofia desfigurante del tejido graso subcutáneo. Aunque la causa de esta complicación
no está clara, parece representar una forma de reacción inmune, particularmente, porque ocurre de forma predominante en las mujeres y está
asociada con infiltración de linfocitos en el área lipoatrófica. Esta complicación se ha vuelto menos común, debido al desarrollo de preparaciones de
insulinas de pH neutro, altamente purificadas. La inyección de preparaciones de insulinas, altamente purificadas, directamente en el área atrófica, a
menudo, resulta en la restauración de los contornos normales.
Por otro lado, la lipohipertrofia no es una consecuencia de las respuestas inmunes, más bien parece ser resultado de los efectos farmacológicos al
depositar insulina en el mismo lugar, repetidamente (figura 17–14). Esta situación se evita mediante la rotación de los sitios de inyección. Hay un
reporte de un caso: paciente masculino con lipohipertrofia intratable (infiltración grasa del sitio de inyección) con insulina humana pero no tuvo el
problema cuando cambió a insulina lispro.
FIGURA 17–14
insulinas de pH neutro, altamente purificadas. La inyección de preparaciones de insulinas, altamente purificadas, directamente en el área atrófica, a
menudo, resulta en la restauración de los contornos normales.
Access Provided by:
Por otro lado, la lipohipertrofia no es una consecuencia de las respuestas inmunes, más bien parece ser resultado de los efectos farmacológicos al
depositar insulina en el mismo lugar, repetidamente (figura 17–14). Esta situación se evita mediante la rotación de los sitios de inyección. Hay un
reporte de un caso: paciente masculino con lipohipertrofia intratable (infiltración grasa del sitio de inyección) con insulina humana pero no tuvo el
problema cuando cambió a insulina lispro.
FIGURA 17–14
Lipohipertrofia debido al uso excesivo de sitios de infusión de insulina.
COMPLICACIONES AGUDAS DE DIABETES MELLITUS
Hipoglucemia
Las reacciones hipoglucémicas (véase capítulo 18) son las complicaciones más comunes que se producen en pacientes con diabetes, tratados con
insulina. También pueden ocurrir en cualquier paciente que tome agentes orales que estimulan las células β-pancreáticas (p. ej., sulfonilureas,
meglitinida, análogos de D-fenilalanina), particularmente si el paciente es anciano y tiene enfermedad renal o hepática. Ocurre, más frecuentemente,
con el uso de sulfonilureas de acción prolongada.
Los signos y síntomas de la hipoglucemia se pueden dividir en: los que resultan de la estimulación del sistema nervioso autónomo y aquellos que
surgen de la neuroglucopenia (glucosa insuficiente para función normal del sistema nervioso central). Cuando la glucosa en sangre cae alrededor de
54 mg/dL (3 mmol/L), el paciente comienza a experimentar síntomas, tanto del sistema nervioso simpático (taquicardia, palpitaciones, sudoración,
temblores) como parasimpático (náuseas, hambre). Si estos síntomas autonómicos son ignorados y los niveles de glucosa caen aún más (a alrededor
de 50 mg/dL [2.8 mmol/L]), luego aparecen los síntomas neuroglucopénicos, que incluyen irritabilidad, confusión, visión borrosa, cansancio, dolor de
cabeza y dificultad para hablar. Una disminución adicional en la glucosa (por debajo de 30 mg/dL [1.7 mmol/L]) puede entonces conducir a la pérdida
de la conciencia o incluso a un ataque.
Con episodios repetidos de hipoglucemia, hay adaptación y los síntomas autonómicos no ocurren hasta que los niveles de la glucosa en sangre sean
mucho más bajos y, por tanto, los primeros síntomas, a menudo, se deben a neuroglucopenia. Esta condición, que se conoce como hipoglucemia
inconciente, resulta del fracaso del sistema nervioso simpático para responder a la hipoglucemia (tabla 17–17). Esta adaptación del sistema nervioso
central, a los episodios de hipoglucemia recurrente, se debe a cambios en el transporte o metabolismo de la glucosa. Se ha demostrado que el
desconocimiento hipoglucémico se puede revertir manteniendo altos los niveles de glucosa por un periodo de varias semanas. Excepto por la
sudoración, la mayoría de los síntomas simpáticos de la hipoglucemia están embotados en pacientes que reciben agentes betabloqueantes para la
angina de pecho o la hipertensión. Aunque no está absolutamente contraindicado, estos medicamentos se deben usar con precaución en diabéticos
que requieren insulinas, y los agentes bloqueadores β-selectivos son preferidos.
TABLA 17–17
“Desconocimiento” hipoglucémico en diabetes mellitus tipo 1
I. Paciente dormido (hipoglucemia nocturna)

desconocimiento hipoglucémico se puede revertir manteniendo altos los niveles de glucosa por un periodo de varias semanas. Excepto por la
sudoración, la mayoría de los síntomas simpáticos de la hipoglucemia están embotados en pacientes que reciben agentes betabloqueantes para la
Access Provided by:
angina de pecho o la hipertensión. Aunque no está absolutamente contraindicado, estos medicamentos se deben usar con precaución en diabéticos
que requieren insulinas, y los agentes bloqueadores β-selectivos son preferidos.
TABLA 17–17
“Desconocimiento” hipoglucémico en diabetes mellitus tipo 1
I. Paciente dormido (hipoglucemia nocturna)

II. Hipoglucemia con falta de conciencia cuando está despierto
A. Manifestaciones
a. Síntomas neuroglucopénicos primero (debilidad, letargo, confusión, falta de coordinación, visión borrosa)
b. Los síntomas autonómicos están retrasados y embotados (temblor, ansiedad, palpitaciones, sudoración, hambre)
B. Mecanismos
1. Respuesta autonómica defectuosa
a. Adaptación a la hipoglucemia crónica (aumento del transportador de glucosa I al cerebro)
b. Debido a la neuropatía autonómica diabética
C. Manejo
1. Identificar pacientes en riesgo y reevaluar los objetivos glucémicos
2. Aconseje una frecuente automonitorización de la glucosa en sangre; uso de sistemas continuos de monitoreo de glucosa
3. Aprender a detectar síntomas sutiles de neuroglucopenia
4. Evite la hipoglucemia recurrente
5. Glucagón inyectable puesto a disposición de la familia
Se produce hipoglucemia en pacientes con diabetes, tratados con insulina, como consecuencia de tres factores: problemas de conducta, problemas
de sistemas contrarreguladores y complicaciones de la diabetes.
Los problemas de comportamiento incluyen inyectar demasiada insulina para la cantidad de carbohidratos ingeridos. Beber alcohol en exceso,
especialmente con el estómago vacío, también puede causar hipoglucemia. En pacientes con diabetes tipo 1, la hipoglucemia puede ocurrir durante o
incluso varias horas después del ejercicio, por lo que los niveles de glucosa deben ser monitoreados y los alimentos y la insulina ajustados. A algunos
pacientes no les gusta que sus niveles de glucosa sean altos y tratan, agresivamente, cada nivel alto de glucosa. Estos individuos que amontonan su
insulina, es decir, dan otra dosis de insulina antes de que la primera inyección haya tenido su acción completa, pueden desarrollar hipoglucemia.
Los problemas de regulación que resultan en hipoglucemia incluyen una respuesta de glucagón alterada y respuestas simpatoadrenales dañadas
(tabla 17–18). Los pacientes con diabetes, de más de cinco años de duración, pierden su respuesta de glucagón a la hipoglucemia. Como resultado,
están en una desventaja significativa para protegerse contra la caída de los niveles de glucosa. Una vez que se pierde la respuesta del glucagón, sus
respuestas simpatoadrenales adquieren una importancia adicional. Desafortunadamente, el envejecimiento, la neuropatía autónoma o el
desconocimiento de la hipoglucemia debido a niveles bajos de glucosa repetidos, debilitan aún más las respuestas simpatoadrenales. En ocasiones,
se desarrolla la enfermedad de Addison en personas con diabetes mellitus tipo 1; cuando esto sucede, los requerimientos de insulina disminuyen
significativamente, y a menos que se reduzca la dosis de insulina, se desarrollará una hipoglucemia recurrente.
TABLA 17–18
Respuestas contrarreguladoras a la hipoglucemia
Contrarregulación normal Contrarregulación defectuosa en diabetes tipo 1a
El glucagón se eleva, rápidamente, de tres a cinco veces la línea Respuesta del glucagón a la hipoglucemia inducida por la insulina, se pierde después
de base, después de la hipoglucemia inducida por insulina, del inicio de la diabetes tipo 1
provocando glucogenólisis hepática
La descarga adrenérgica 1) aumenta la producción de glucosa Respuesta adrenérgica embotado o ausente puede ocurrir como resultado de: 1) daño
hepática por glucogenólisis y 2) proporciona advertencia al neuronal asociado con edad avanzada o neuropatía autonómica 2) disfunción
sujeto, de inminente crisis hipoglucémica neuronal (iatrogénica) por hipoglucemia frecuente
aLos pacientes con diabetes tipo 2 no están tan bien caracterizados en cuanto a su contrarregulacion defectuosa de pérdida de glucagón, pero parecen tener la
misma frecuencia y causas de pérdida adrenérgica al igual que los diabéticos tipo 1.
respuestas simpatoadrenales adquieren una importancia adicional. Desafortunadamente, el envejecimiento, la neuropatía autónoma o el
desconocimiento de la hipoglucemia debido a niveles bajos de glucosa repetidos, debilitan aún más las respuestas simpatoadrenales. En ocasiones,
Access Provided by:
se desarrolla la enfermedad de Addison en personas con diabetes mellitus tipo 1; cuando esto sucede, los requerimientos de insulina disminuyen
significativamente, y a menos que se reduzca la dosis de insulina, se desarrollará una hipoglucemia recurrente.
TABLA 17–18
Respuestas contrarreguladoras a la hipoglucemia
Contrarregulación normal Contrarregulación defectuosa en diabetes tipo 1a
El glucagón se eleva, rápidamente, de tres a cinco veces la línea Respuesta del glucagón a la hipoglucemia inducida por la insulina, se pierde después
de base, después de la hipoglucemia inducida por insulina, del inicio de la diabetes tipo 1
provocando glucogenólisis hepática
La descarga adrenérgica 1) aumenta la producción de glucosa Respuesta adrenérgica embotado o ausente puede ocurrir como resultado de: 1) daño
hepática por glucogenólisis y 2) proporciona advertencia al neuronal asociado con edad avanzada o neuropatía autonómica 2) disfunción
sujeto, de inminente crisis hipoglucémica neuronal (iatrogénica) por hipoglucemia frecuente
aLos pacientes con diabetes tipo 2 no están tan bien caracterizados en cuanto a su contrarregulacion defectuosa de pérdida de glucagón, pero parecen tener la
misma frecuencia y causas de pérdida adrenérgica al igual que los diabéticos tipo 1.
Complicaciones de la diabetes que aumentan el riesgo de hipoglucemia incluyen neuropatía autonómica, gastroparesia e insuficiencia renal. El
sistema nervioso simpático es un sistema importante, de alerta al individuo, de que el nivel de glucosa está cayendo, causando síntomas de
taquicardia, palpitaciones, sudoración y temblores. El fracaso de las respuestas simpatoadrenales aumenta el riesgo de hipoglucemia. En pacientes
con gastroparesia, la insulina administrada antes de una comida promueve la captación máxima de glucosa en las células, antes que la comida sea
absorbida, causando que los niveles de glucosa caigan. Finalmente, en la insuficiencia renal, puede ocurrir hipoglucemia, presumiblemente, debido a
la disminución del aclaramiento de insulina, así como la pérdida de la contribución renal a la gluconeogénesis en el estado posabsorción.
Para tratar la hipoglucemia inducida por insulina, el paciente diabético debe llevar tabletas de glucosa o jugo en todo momento. Para la mayoría de los
episodios, la ingestión de 15 g de carbohidratos es suficiente para revertir la hipoglucemia. El paciente debe ser instruido para chequear la glucosa en
sangre en 15 minutos y tratar de nuevo, si el nivel de glucosa permanece bajo.
Un kit de emergencia de glucagón parenteral (1 mg) debe ser dado a cada paciente con diabetes que esté recibiendo tratamiento con insulina. Los
familiares o amigos deben ser instruidos sobre cómo inyectarlo, subcutáneamente, o intramuscularmente, en la nalga, el brazo o el muslo, en el
momento en que el paciente está inconsciente o rechaza la comida. El medicamento puede, ocasionalmente, causar vómitos, por lo que el paciente
inconsciente debería voltearse de lado para proteger la vía aérea. El glucagón mobiliza el glucógeno del hígado, elevando la glucosa en sangre,
alrededor de 36 mg/dL (2 mmol/L) en, aproximadamente, 15 minutos. Después que el paciente recupera la conciencia se le debe dar carbonohidrato
adicional. El glucagón está contraindicado en la hipoglucemia inducida por sulfonilurea donde, paradójicamente, causa la liberación de insulina. Las
personas con la diabetes, o en terapia con medicamentos hipoglucemiantes, también deben usar un brasalete MedicAlert, una pulsera o un collar, o
llevar una tarjeta en su billetera.
El personal médico que trata la hipoglucemia severa puede administrar 50 mL de solución de glucosa al 50%, por infusión intravenosa rápida. Si la
terapia intravenosa no está disponible, se puede inyectar 1 mg de glucagón, intramuscularmente. Si el paciente está estuporoso y el glucagón no está
disponible, pequeñas cantidades de miel o jarabe de arce o gel de glucosa (15 g) se pueden insertar dentro de la cavidad bucal, aunque, en general, la
alimentación oral está contraindicada en pacientes inconscientes. La administración rectal de jarabe de arce o miel (30 mL por 500 mL de agua tibia)
ha sido efectiva.
La mayoría de los pacientes que llegan a los servicios de urgencias en coma hipoglucémico parecen recuperarse por completo; sin embargo, la
hipoglucemia profunda o las demoras en la terapia pueden provocar una enfermedad neurológica permanente o, incluso, la muerte. Además, los
episodios repetidos de hipoglucemia pueden tener un efecto adverso acumulativo en el funcionamiento intelectual. El médico debe revisar,
cuidadosamente, con el paciente los eventos que conducen al episodio de hipoglucemia. El uso asociado de otros medicamentos, así como alcohol o
narcóticos, deben tenerse en cuenta. Se debe prestar especial atención a la dieta; el patrón de ejercicios; la dosis de insulina o sulfonilurea, y el
cumplimiento general con el régimen de tratamiento de diabetes prescrito. Cualquier factor que crea que ha contribuido al desarrollo del episodio,
debe identificarse y formularse recomendaciones para prevenir recurrencias de esta complicación, potencialmente, desastrosa de terapia de
diabetes.
Si el paciente tiene hipoglucemia por el uso de un agente hipoglicemiante oral de acción prolongada (p. ej., clorpropamida o gliburida) oPage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German 91 / dosis
de altas 143
de insulina de acción prolongada, está indicado el ingreso al hospital para tratamiento con glucosa intravenosa continua y monitoreo cuidadoso de
glucosa en sangre.
episodios repetidos de hipoglucemia pueden tener un efecto adverso acumulativo en el funcionamiento intelectual. El médico debe revisar,
cuidadosamente, con el paciente los eventos que conducen al episodio de hipoglucemia. El uso asociado de otros medicamentos, así como alcohol o
narcóticos, deben tenerse en cuenta. Se debe prestar especial atención a la dieta;Access Provided by:
el patrón de ejercicios; la dosis de insulina o sulfonilurea, y el
cumplimiento general con el régimen de tratamiento de diabetes prescrito. Cualquier factor que crea que ha contribuido al desarrollo del episodio,
debe identificarse y formularse recomendaciones para prevenir recurrencias de esta complicación, potencialmente, desastrosa de terapia de
diabetes.
Si el paciente tiene hipoglucemia por el uso de un agente hipoglicemiante oral de acción prolongada (p. ej., clorpropamida o gliburida) o de altas dosis
de insulina de acción prolongada, está indicado el ingreso al hospital para tratamiento con glucosa intravenosa continua y monitoreo cuidadoso de
glucosa en sangre.
Coma
El coma es una emergencia médica que exige una evaluación inmediata para determinar su causa y así poder iniciar la terapia adecuada. Los pacientes
con diabetes pueden estar en coma debido a hipoglucemia, cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar hiperglucémico o acidosis láctica. Al evaluar a
un paciente comatoso diabético deben ser consideradas, además, las múltiples causas incluidas en el diagnóstico diferencial del coma (p. ej.,
accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoencefálico, intoxicación con alcohol u otras drogas).
Después de que se hayan instituido las medidas de emergencia (protección de las vías respiratorias, pruebas de laboratorio, dextrosa intravenosa, a
menos que la glucosa en sangre de los dedos de la mano muestre hiperglucemia), una historia cuidadosa (de la familia, amigos o paramédicos),
examen físico y evaluación del laboratorio se requieren para resolver el diagnóstico diferencial. Los pacientes en coma profundo, de un estado
hiperosmolar no cetónico, o de la hipoglucemia están, generalmente, flácidos y tienen respiración tranquila, a diferencia de los pacientes con
acidosis, cuyas respiración es rápida y profunda si el pH de la sangre arterial ha bajado a 7.1 o menos. Cuando la hipoglucemia es la causa del coma, el
estado de hidratación suele ser normal. Aunque el laboratorio clínico sigue siendo el árbitro final para confirmar el diagnóstico, se puede obtener una
estimación rápida de glucosa en sangre y cetonas, mediante el uso de medidores de glucosa y cetonas junto a la cama (véase “Análisis de laboratorio
en diabetes mellitus”, discutido anteriormente). La tabla 17–19 es un resumen de algunas anomalías de laboratorio, encontradas en pacientes
diabéticos con coma atribuible a la diabetes o su tratamiento.
TABLA 17–19
Resumen de algunas anomalías de laboratorio en pacientes con coma, directamente, atribuible a diabetes, o su tratamiento
Orina Plasma
Glucosa Cetonas Glucosa Bicarbonato Cetonas Osmolaridad
Cetoacidosis diabética ++a ++++ ++++ Alta Bajo ++++ +++
Coma hiperglucémico no cetónico ++a ++++ 0 o +a Alta Normal o ligeramente bajob 0 ++++
Hipoglucemia 0c 0o+ Baja Normal 0 Normal
Acidosis láctica 0a+ 0o+ Normal, baja o alta Bajo 0o+ Normal
aUn pequeño grado de cetonuria puede estar presente si el paciente está, gravemente, estresado o no ha estado comiendo debido a la enfermedad.
b Un paciente puede ser acidótico si hay un agotamiento grave del volumen con colapso cardiovascular o si hay sepsis.
cLa orina remanente en la vejiga podría contener azúcar de una hiperglucemia más precoz.
1. CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Esta complicación aguda de la diabetes mellitus puede ser la primera manifestación de la diabetes tipo 1 no diagnosticada, previamente, o puede ser
el resultado del aumento de las necesidades de insulina, en pacientes con diabetes tipo 1 durante el curso de infecciones, trauma, infarto del
miocardio o cirugía. El National Data Group informa una incidencia anual de cinco a ocho episodios de cetoacidosis diabética por cada 1 000 pacientes
diabéticos. En todos los casos, los factores desencadenantes, como la infección, deben buscarse y tratarse de manera apropiada. El cumplimiento
deficiente, ya sea por razones psicológicas o debido a una educación inadecuada del paciente, es probablemente la causa más común de cetoacidosis
diabética recurrente. Page 92 / 143
Se ha encontrado que la cetoacidosis diabética es una de las complicaciones serias, más comunes de la terapia con bomba de insulina, ocurriendo,
aproximadamente, uno por 80 pacientes-mes de tratamiento.
Esta complicación aguda de la diabetes mellitus puede ser la primera manifestación de la diabetes tipo 1 no diagnosticada, previamente, o puede ser
Access Provided by:
el resultado del aumento de las necesidades de insulina, en pacientes con diabetes tipo 1 durante el curso de infecciones, trauma, infarto del
miocardio o cirugía. El National Data Group informa una incidencia anual de cinco a ocho episodios de cetoacidosis diabética por cada 1 000 pacientes
diabéticos. En todos los casos, los factores desencadenantes, como la infección, deben buscarse y tratarse de manera apropiada. El cumplimiento
deficiente, ya sea por razones psicológicas o debido a una educación inadecuada del paciente, es probablemente la causa más común de cetoacidosis
diabética recurrente.
Se ha encontrado que la cetoacidosis diabética es una de las complicaciones serias, más comunes de la terapia con bomba de insulina, ocurriendo,
aproximadamente, uno por 80 pacientes-mes de tratamiento.
Los pacientes con diabetes tipo 2 también pueden desarrollar cetoacidosis bajo estrés severo, como sepsis, trauma o cirugía mayor.
Patogénesis
La deficiencia aguda de insulina produce una rápida movilización de energía de los almacenes en músculo y los depósitos de grasa, lo que conduce a
un mayor flujo de aminoácidos al hígado para la conversión a glucosa y ácidos grasos, para la conversión a cetonas (acetoacetato, β-hidroxibutirato y
acetona). Además de esta mayor disponibilidad de precursores, hay un efecto directo de la baja relación insulina-glucagón en el hígado, que
promueve una mayor producción de cetonas, así como de glucosa. En respuesta a la deficiencia aguda de insulina y al estrés metabólico de la cetosis,
los niveles de hormona antagonista de la insulina (corticosteroides, catecolaminas, glucagón y GH) son, consistentemente, elevados. Además, en
ausencia de insulina, la utilización periférica de glucosa y cetonas se reduce. La combinación de una mayor producción y una menor utilización
conduce a una acumulación de estas sustancias en la sangre, con los niveles de glucosa plasmática que alcanzan 500 mg/dL (27.8 mmol/L) o más y
cetonas en plasma, que alcanzan niveles de 8 a 15 mmol/L o más. El β-hidroxibutirato es la cetona predominante y su relación con el acetoacetato
aumenta de 1:1 a tanto como 5:1.
La hiperglucemia causa diuresis osmótica que conduce al agotamiento del volumen intravascular. A medida que esto progresa, se deteriora el flujo de
la sangre renal; se reduce la capacidad del riñón para excretar glucosa, y se empeora la hiperosmolaridad. La hiperosmolalidad severa (>330
mOsm/kg) se correlaciona, estrechamente, con la depresión del sistema nervioso central y el coma.
De manera similar, la alteración de la excreción renal de iones de hidrógeno agrava la acidosis metabólica, que ocurre como resultado de la
acumulación de los cetoácidos, β-hidroxibutirato y acetoacetato. La acumulación de cetonas puede causar vómitos, que exacerba la depleción del
volumen intravascular. Además, la acidosis prolongada puede comprometer el gasto cardiaco y reducir el tono vascular. El resultado puede ser un
colapso cardiovascular severo con generación de ácido láctico, que luego se suma a la ya existente acidosis metabólica.
Características clínicas
A. Síntomas y signos.
La aparición de cetoacidosis diabética, por lo general, está precedida por un día o más de poliuria y polidipsia, asociada con marcada fatiga, náuseas y
vómitos. Eventualmente, se produce un estupor mental y puede progresar a un estado de coma franco. En el examen físico, si hay evidencias de
deshidratación en un paciente estuporoso, con respiraciones rápidas y profundas y el olor a aliento afrutado de acetona, esta tabla sugiere,
explícitamente, el diagnóstico. La hipotensión postural con taquicardia indica deshidratación profunda y agotamiento de sal. El dolor abdominal, e
incluso la sensibilidad, pueden estar presentes en ausencia de enfermedad abdominal, y la hipotermia leve suele estar presente.
B. Hallazgos de laboratorio.
Por lo general, el paciente con cetoacidosis diabética severa tiene, moderadadamente, una glucosa plasmática de 350 a 900 mg/dL (19.4 a 50 mmol/L);
las cetonas en suero son positivas a dilución de 1:8 o superior y los niveles de β-hidroxibutriato son 4 mmol/L o más; hipercalemia de 5 a 8 mEq/L;
ligera hiponatremia de, aproximadamente, 130 mEq/l; hiperfosfatemia de 6 a 7 mg/dL, y un nitrógeno ureico y creatinina elevados, en sangre. La
acidosis puede ser grave (pH que oscila entre 6.9–7.2 con una concentración de bicarbono que varía de 5 a 15 mEq/L); el pCO2 es bajo (15 a 20 mm Hg),
secundario a la hiperventilación. La diferencia entre el pH venoso y arterial es 0.02 a 0.15 unidades de pH y la diferencia en el bicarbonato venoso y
arterial es de 1.88 mEq/L. Estas pequeñas diferencias no afectarán ni el diagnóstico, ni el manejo de la cetoacidosis diabética, y no hay necesidad de
recolectar sangre arterial para medir el estado ácido-básico. La reducción de fluidos es, típicamente, alrededor de 100 mL/kg.
La hipercaliemia ocurre, a pesar del agotamiento total del potasio en el cuerpo, debido al cambio de potasio de espacios intracelulares a
extracelulares, en la acidosis sistémica. El promedio total del déficit de potasio del cuerpo, resultante de la diuresis osmótica, acidosis y las pérdidas
gastrointestinales son de, aproximadamente, 3 a 5 mEq/kg de peso corporal. De modo similar, a pesar del fosfato sérico elevado, el fosfato corporal
total, generalmente, se encuentra agotado. El sodio sérico, por lo general, se reduce debido a la pérdida de iones de sodio por poliuria y vómitos (7 a
10 mEq/kg), y porque la hiperglucemia severa cambia el agua intracelular, en el compartimento extracelular (por cada 100 mg/dL de glucosa
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Pageen
93 / 143
plasma, por encima de lo normal, el sodio sérico disminuye en 1.6 mEq/L [5.56 mmol/L]). Si la corrección de sodio es muy baja, debe considerarse la
hipertrigliceridemia. La osmolalidad sérica puede ser, directamente, medida por pruebas estándar de depresión del punto de congelación, o puede
ser estimada al calcular la molaridad de sodio, cloruro y glucosa en el suero. Una fórmula conveniente para estimar la efectiva osmolalidad sérica es:
recolectar sangre arterial para medir el estado ácido-básico. La reducción de fluidos es, típicamente, alrededor de 100 mL/kg.
La hipercaliemia ocurre, a pesar del agotamiento total del potasio en el cuerpo, debido al cambio de potasio de espacios intracelulares a
Access Provided by:
extracelulares, en la acidosis sistémica. El promedio total del déficit de potasio del cuerpo, resultante de la diuresis osmótica, acidosis y las pérdidas
gastrointestinales son de, aproximadamente, 3 a 5 mEq/kg de peso corporal. De modo similar, a pesar del fosfato sérico elevado, el fosfato corporal
total, generalmente, se encuentra agotado. El sodio sérico, por lo general, se reduce debido a la pérdida de iones de sodio por poliuria y vómitos (7 a
10 mEq/kg), y porque la hiperglucemia severa cambia el agua intracelular, en el compartimento extracelular (por cada 100 mg/dL de glucosa en
plasma, por encima de lo normal, el sodio sérico disminuye en 1.6 mEq/L [5.56 mmol/L]). Si la corrección de sodio es muy baja, debe considerarse la
hipertrigliceridemia. La osmolalidad sérica puede ser, directamente, medida por pruebas estándar de depresión del punto de congelación, o puede
ser estimada al calcular la molaridad de sodio, cloruro y glucosa en el suero. Una fórmula conveniente para estimar la efectiva osmolalidad sérica es:
La osmolalidad sérica efectiva en humanos está, generalmente, entre 280 y 300 mOsm/kg. Estas estimaciones calculadas suelen ser 10 a 20 mOsm/kg,
menor que los valores registrados por técnicas crioscópicas. La depresión nerviosa central o coma ocurre cuando la osmolalidad sérica efectiva
excede de 320 a 330 mOsm/L.
El nitrógeno ureico sanguíneo y la creatinina sérica están, invariablemente, elevados por la deshidratación. La urea ejerce un efecto de depresión del
punto de congelación como es medido en el laboratorio, pero es, libremente, permeable a través de las membranas celulares y, por tanto, no se
incluye en los cálculos de la osmolalidad sérica efectiva. La creatinina sérica puede también estar, falsamente, elevada debido a la interferencia del
acetoacetato con algunos ensayos de creatinina automatizados. Sin embargo, la mayoría de los laboratorios puede corregir estos cromógenos
interferentes mediante el uso de un método más específico, si se le pide que lo hagan.
Los reactivos de nitroprusiato (Acetest y Ketostix) son utilizados para evaluación de cabecera de la medición sólo de acetoacetato y su subproducto
acetona, de la cetoacidemia y la cetoaciduria. La sensibilidad de estos reactivos para la acetona, sin embargo, es bastante pobre, requieren más 10
mmol/L. Este nivel, rara vez, se alcanza en el plasma de un sujeto cetoacidótico, aunque esta concentración detectable es lograda, fácilmente, en la
orina. Por tanto, en el plasma de pacientes cetósicos, sólo el acetoacetato se mide con estos reactivos. El más prevalente β-hidroxibutirato no tiene
grupo cetona y, por tanto, no se detecta por las pruebas convencionales de nitroprusiato. Esto toma especial importancia en presencia de colapso
circulatorio, durante la cetoacidosis diabética, en la que un aumento en el ácido láctico puede cambiar el estado redox para aumentar el β-
hidroxibutirato, a expensas del acetoacetato, detectable fácilmente. Entonces, los reactivos de diagnóstico de cabecera podrían no ser confiables,
sugiriendo que no hay cetonemia en los casos en que el β-hidroxibutirato es el factor principal en la producción de la acidosis. Ahora están
disponibles, junto a la cama, medidores combinados de glucosa y cetona (Precision Xtra, Nova Max Plus) que miden la concentración de β-
hidroxibutirato en la sangre capilar. Muchos laboratorios clínicos también ofrecen mediciones directas de β-hidroxibutirato en sangre.
Las elevaciones inespecíficas de la amilasa y la lipasa séricas ocurren en alrededor de 16 a 25% de los casos de cetoacidosis diabética, y un estudio de
imagen puede ser necesario si el diagnóstico de pancreatitis aguda está siendo, seriamente, considerado. La leucocitosis tan alta como 25 000/mL, con
un desplazamiento a la izquierda, puede ocurrir con o sin infección asociada. La presencia de una temperatura elevada o, incluso, una temperatura
normal, sugieren la presencia de una infección, ya que los pacientes con cetoacidosis diabética son, generalmente, hipotérmicos, si no están
infectados.
Tratamiento
Los pacientes con DKA leve están alertas y tienen un pH entre 7.25 y 7.30 y niveles de β-hidroxibutirato de 3 a 4 mmol/L. Aquellos con DKA moderada
están alerta o, ligeramente, adormecidos y tienen niveles de pH entre 7.0 y 7.24 y de β-hidroxibutirato de 4 a 8 mmol/L, y aquellos con DKA severa están
estuporosos, tienen pH inferior a 7.0 y niveles de β-hidroxibutirato de más de 8 mmol/L. Aquellos con DKA leve se puede tratar en la sala de
emergencias, pero aquellos con DKA moderada o grave requieren ingreso a la unidad de cuidados intensivos o en la unidad de reducción.
Los objetivos terapéuticos son restaurar el volumen y la perfusión tisular del plasma; reducir la glucosa en sangre y la osmolalidad hacia lo normal;
corregir la acidosis; reponer las pérdidas de electrólitos, e identificar y tratar factores precipitantes. La intubación gástrica se recomienda en pacientes
comatosos para evitar el vómito y la aspiración que puede ocurrir como resultado de la atonía gástrica, una complicación común de la cetoacidosis
diabética. En pacientes con insuficiencia cardiaca o renal preexistente, o en aquellos con colapso cardiovascular severo, se debe insertar un catéter de
presión venosa central o un catéter Swan-Ganz para evaluar el grado de hipovolemia y monitorear la subsecuente administración de fluidos.
Una amplia hoja de balance que incluya signos vitales, datos de laboratorio seriados e intervenciones terapéuticas (p. ej., fluidos, insulina) debe ser
mantenida, meticulosamente, por el clínico responsable de la atención del paciente. La glucosa plasmática debe registrarse por hora y los electrólitos
y el pH, al menos cada dos a tres horas durante el periodo inicial del tratamiento. Se debe usar un medidor de glucosa junto a la cama, para valorar la
terapia de insulina. El paciente no debe recibir sedantes ni opioides para evitar el enmascaramiento de los signos y síntomas de inminente edema
cerebral. Page 94 / 143
1. Reemplazo de fluidos. En la mayoría de los pacientes adultos, el déficit de líquidos es 4 a 5 L. Una vez que se establece el diagnóstico de
cetoacidosis diabética en el departamento de emergencias, la administración de al menos 2 L de solución salina isotónica (solución salina al 0.9%),
diabética. En pacientes con insuficiencia cardiaca o renal preexistente, o en aquellos con colapso cardiovascular severo, se debe insertar un catéter de
presión venosa central o un catéter Swan-Ganz para evaluar el grado de hipovolemia y monitorear la subsecuente administración de fluidos.
Access Provided by:
Una amplia hoja de balance que incluya signos vitales, datos de laboratorio seriados e intervenciones terapéuticas (p. ej., fluidos, insulina) debe ser
mantenida, meticulosamente, por el clínico responsable de la atención del paciente. La glucosa plasmática debe registrarse por hora y los electrólitos
y el pH, al menos cada dos a tres horas durante el periodo inicial del tratamiento. Se debe usar un medidor de glucosa junto a la cama, para valorar la
terapia de insulina. El paciente no debe recibir sedantes ni opioides para evitar el enmascaramiento de los signos y síntomas de inminente edema
cerebral.
1. Reemplazo de fluidos. En la mayoría de los pacientes adultos, el déficit de líquidos es 4 a 5 L. Una vez que se establece el diagnóstico de
cetoacidosis diabética en el departamento de emergencias, la administración de al menos 2 L de solución salina isotónica (solución salina al 0.9%),
en un paciente adulto, en las primeras dos a tres horas, es necesario para ayudar a restaurar el volumen plasmático y estabilizar la presión
sanguínea, mientras se reduce de forma aguda el estado hiperosmolar. Además, al mejorar el flujo de plasma renal, la reposición de fluidos
también restablece la capacidad renal para excretar iones de hidrógeno, mejorando así también la acidosis. Después de que se hayan
administrado los primeros 2 L de líquido, se debe dar una infusión intravenosa a una velocidad de 300 a 400 mL/h. Use solución salina al 0.9%, a
menos que el sodio sérico sea mayor de 150 mEq/L, cuando se debe usar solución salina al 0.45% (“medio normal”). La falla en administrar un
reemplazo de volumen suficiente (al menos 3 a 4 L en ocho horas), para restablecer la perfusión normal, es uno de los defectos terapéuticos más
serios que afecta una satisfactoria recuperación. Del mismo modo, la reposición excesiva de líquidos (>5 L en ocho horas) puede contribuir al
síndrome de dificultad respiratoria aguda o al edema cerebral. Cuando la glucosa en sangre cae a aproximadamente 250 mg/dL (13.9 mmol/L), los
líquidos deben cambiarse a una solución que contenga glucosa al 5%, para mantener la glucosa en plasma en el rango de 250 a 300 mg/dL (13.9 a
16.7 mmol/L). Esto previene el desarrollo de hipoglucemia y también reduce la probabilidad de edema cerebral, que puede ser el resultado de una
disminución demasiado rápida de la glucosa en sangre.
2. Tratamiento con insulina. Inmediatamente después del inicio de la reposición de líquidos y la determinación de que el potasio sérico del
paciente es superior a 3.5 mEq/L, se puede administrar un bolo de 1 U/kg, por vía intravenosa, para los receptores de insulina de tejido
primordiales. Esto inhibe tanto la gluconeogénesis como la cetogénesis, al tiempo que promueve la utilización de la glucosa y cetoácidos. Después
del bolo inicial, se inicia una infusión de insulina intravenosa a una velocidad de 0.1 U/kg/h. Un estudio prospectivo aleatorizado mostró que no se
requiere una dosis en bolo, si los pacientes reciben infusión de insulina a una tasa de 0.14 U/kg/h. Cuando una infusión continua de insulina se
usa, se deben colocar 25 U de insulina humana regular en 250 mL de solución salina isotónica y en los primeros 50 mL de solución, enjuagarlo para
saturar el tubo antes de conectarlo a la línea intravenosa. La infusión de insulina debe ser posterior en la línea de fluido para que la tasa de
reposición de fluidos pueda ser cambiada sin alterar la tasa de administración de insulina. Si el nivel de glucosa en plasma no baja al menos 10%
en la primera hora, se recomienda una dosis de carga repetida (0.1 o 0.14 U/kg). En raras ocasiones, se encuentra un paciente con resistencia a la
insulina; para esto, se requiere doblar la dosis de insulina cada 2 a 4 horas si la hiperglucemia grave y el reemplazo de fluidos no mejoran, después
de las dos primeras dosis de insulina. La dosis de insulina debe ser ajustada con el objetivo de reducir la concentración de glucosa,
aproximadamente de 50 a 70 mg/dL/h (2.8 a 3.9 mmol/L). Si las circunstancias clínicas previenen el uso de la infusión de insulina, entonces la
insulina puede ser administrada por vía intramuscular. Un inicial de 0.1 U/kg de insulina regular se administra por vía intravenosa, y al mismo
tiempo, igual tamaño de dosis se administra por vía intramuscular. Posteriormente, se administra insulina regular por vía intramuscular por hora,
a una dosis de 0.1 U/kg hasta que la glucosa en sangre caiga alrededor de 250 mg/dL, cuando la insulina puede administrarse por vía subcutánea.
La terapia con insulina, ya sea de manera de infusión continua o como inyecciones dadas cada una a dos horas, debe continuarse hasta que el pH
arterial se haya normalizado. Los pacientes que, normalmente, tienen insulinas basales de acción prolongada (insulina glargina o insulina detemir
o insulina degludec) se les puede dar su dosis habitual de mantenimiento, durante el tratamiento inicial de su cetoacidosis. La continuación de sus
insulinas basales subcutáneas significa que se necesitarán dosis más bajas de insulina intravenosa, y habrá una transición más suave, desde la
infusión de insulina intravenosa al régimen subcutáneo.
3. Reemplazo de potasio. La pérdida total de potasio corporal, a partir de poliuria y vómitos, pueden ser tan altos como 200 mEq. Sin embargo,
debido a los cambios de potasio de las células en el espacio extracelular como consecuencia de la acidosis, el potasio sérico, por lo general, es de
normal a levemente elevado, antes de la institución del tratamiento. Como la acidosis se corrige, el potasio vuelve a las células, y la hipopocaliemia
puede desarrollarse si no se instituye el reemplazo de potasio. Si el paciente no es urémico y tiene una adecuada producción de orina, debe
infundirse cloruro de potasio en dosis de 10 a 30 mEq/h, durante la segunda y tercera horas, después de comenzando la terapia. El reemplazo
debe iniciarse antes, si el potasio sérico inicial es, inapropiadamente, normal o bajo, y debe retrasarse, si el potasio sérico no responde a la terapia
inicial y permanece por encima de 5 mEq/L, como en los casos de insuficiencia renal. Ocasionalmente, el paciente puede presentar nivel de potasio
en suero inferior a 3.5 mEq/L, en cuyo caso la terapia de insulina debe retrasarse hasta que se corrija el nivel de potasio a más de 3.5 mEq/L. Un
electrocardiograma puede ser de ayuda en el control del estado de potasio del paciente: alto pico de las ondas T son un signo de hipercaliemia y
ondas T aplanadas y ondas U son un signo de hipocaliemia. Los alimentos con contenido ricos en potasio deben ser prescritos cuando el paciente
se ha recuperado lo suficiente para tomar alimentos por vía oral. El jugo de tomate tiene 14 mEq de potasio por 240 mL, y un plátano de tamaño
mediano tiene, aproximadamente, 10 mEq. Los pacientes cooperativos, sólo con cetoacidosis leve, pueden recibir parte o la totalidad de su
reemplazo de potasio por vía oral.
4. Tratamiento con bicarbonato sódico . El uso de bicarbonato sódico en el manejo de la cetoacidosis diabética ha sido cuestionado porque el
beneficio clínico no se demostró en un ensayo prospectivo aleatorizado y debido a las siguientes consecuencias, potencialmente, dañinas: 1)
inicial y permanece por encima de 5 mEq/L, como en los casos de insuficiencia renal. Ocasionalmente, el paciente puede presentar nivel de potasio
en suero inferior a 3.5 mEq/L, en cuyo caso la terapia de insulina debe retrasarse hasta que se corrija el nivel de potasio a más de 3.5 mEq/L. Un
electrocardiograma puede ser de ayuda en el control del estado de potasio delAccess Provided by:
paciente: alto pico de las ondas T son un signo de hipercaliemia y
ondas T aplanadas y ondas U son un signo de hipocaliemia. Los alimentos con contenido ricos en potasio deben ser prescritos cuando el paciente
se ha recuperado lo suficiente para tomar alimentos por vía oral. El jugo de tomate tiene 14 mEq de potasio por 240 mL, y un plátano de tamaño
mediano tiene, aproximadamente, 10 mEq. Los pacientes cooperativos, sólo con cetoacidosis leve, pueden recibir parte o la totalidad de su
reemplazo de potasio por vía oral.
4. Tratamiento con bicarbonato sódico . El uso de bicarbonato sódico en el manejo de la cetoacidosis diabética ha sido cuestionado porque el
beneficio clínico no se demostró en un ensayo prospectivo aleatorizado y debido a las siguientes consecuencias, potencialmente, dañinas: 1)
desarrollo de hipopotasemia por desplazamiento rápido de potasio hacia las células si la acidosis es sobrecorregida; 2) anoxia tisular por
disociación reducida de oxígeno de la hemoglobina cuando la acidosis se revierte, rápidamente (desplazamiento hacia la izquierda de la curva de
disociación de oxígeno), y 3) acidosis cerebral que resulta de la disminución del pH del fluido cerebroespinal. Debe enfatizarse, sin embargo, que
estas consideraciones son menos importantes cuando existe acidosis severa. Por tanto, es recomendable que el bicarbonato sea administrado a
pacientes diabéticos en cetoacidosis, si el pH de la sangre arterial es 7.0 o menos, siempre con cuidadoso monitoreo para prevenir la
sobrecorrección.
Una a dos ampollas de bicarbonato de sodio (una ampolla contiene 44 mEq/50 mL) se debe agregar a 1 L de 0.45% de solución salina con 20 mEq
KCl o hasta 400 mL de agua estéril, con 20 mEq KCl e infundido durante una a dos horas. (Nota: La adición de bicarbonato de sodio al 0.9% de
solución salina produciría una marcada solución hipertónica que podría agravar el hiperosmolar estado ya presente.) Puede repetirse hasta que el
pH arterial alcance 7.1, pero no debe administrarse si el pH es 7.1 o mayor, porque el bicarbonato adicional aumenta el riesgo de alcalosis
metabólica de rebote, a medida que se metabolizan las cetonas. La alcalosis desplaza el potasio del suero hacia las células, lo que puede precipitar
una arritmia cardiaca fatal. Como se señaló anteriormente, se debe considerar con seriedad, la colocación de un catéter venoso central cuando se
administren líquidos a pacientes, gravemente enfermos con compromiso cardiovascular.
5. Fosfato. La sustitución de fosfato, rara vez, se requiere en el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Sin embargo, si se desarrolla
hipofosfatemia grave de menos de 1 mg/dL (<0.35 mmol/L) durante el tratamiento con insulina, se puede reemplazar una pequeña cantidad de
fosfato por hora, como sal de potasio. La corrección de la hipofosfatemia ayuda a restablecer la capacidad de amortiguación del plasma, lo que
facilita la excreción renal de hidrógeno. También corrige la alteración de la disociación de oxígeno de la hemoglobina mediante la regeneración del
2,3-difosfoglicerato. Sin embargo, tres estudios aleatorios en los que se reemplazó el fosfato, en sólo la mitad de un grupo de pacientes con
cetoacidosis diabética, no mostraron ningún beneficio clínico aparente de la administración de fosfato. Además, los intentos de utilizar fosfato de
potasio como el único medio para reemplazar el potasio han llevado a una cantidad de casos reportados de hipocalcemia severa con tetania. Para
minimizar el riesgo de tetania inducida por el reemplazo demasiado rápido de fosfato, el déficit promedio de 40 a 50 mmol de fosfato debe
reemplazarse por vía intravenosa a una velocidad no mayor de 3 a 4 mmol/h, en una persona de 60 a 70 kg. Una solución madre (Abbott)
proporciona una mezcla de 1.12 g de KH2PO4 y 1.18 g de K2HPO4 en un vial de dosis única de 5 mL (esto equivale a 22 mmol de potasio y 15 mmol de
fosfato). La mitad de este vial (2.5 mL) se debe agregar a 1 L de solución salina al 0.45% o dextrosa al 5% en agua. Dos litros de esta solución,
infundida a una velocidad de 400 mL/h, corrige el déficit de fosfato a la velocidad óptima de 3 mmol/h y proporciona 4.4 mEq de potasio, por hora.
Se debe administrar potasio adicional, como cloruro de potasio, para proporcionar un total de 10 a 30 mEq de potasio por hora, como se indicó
anteriormente. Si el fosfato sérico se mantiene por debajo de 2.5 mg/dL después de esta infusión, puede administrarse una infusión repetida a las
cinco horas.
6. Acidosis hiperclorémica durante la terapia. Debido a la pérdida considerable de cetoácidos en la orina, durante la fase inicial de la terapia, se
pierde el sustrato; la posterior regeneración de bicarbonato y se dificulta la corrección de la deficiencia de bicarbonato total. Una parte del déficit
de bicarbonato se reemplaza con iones de cloruro, infundidos en grandes cantidades, como solución salina, para corregir la deshidratación. En la
mayoría de los pacientes, a medida que la cetoacidosis desaparece durante el reemplazo de insulina, aparece un patrón hiperclorémico de bajo
contenido en bicarbonato con un anión gap normal. Esto es una condición, relativamente, benigna que se revierte en las siguientes 12 a 24 horas,
una vez que la solución salina intravenosa ya no se administre. Usando una solución electrolítica equilibrada con un pH de 7.4 y 98 mEq/L de
cloruro, en lugar de solución salina normal (pH ~5.5; cloruro de 154 mEq/L), se ha reportado que previenen la acidosis hiperclorémica.
TRANSICIÓN PARA UN RÉGIMEN DE INSULINA SUBCUTÁNEA
Una vez que se controla la cetoacidosis diabética y el paciente está despierto y es capaz de comer, la terapia de insulina subcutánea puede iniciarse.
Inicialmente, el paciente puede tener resistencia tisular significativa a la insulina y puede requerir una dosis diaria total de insulina de ~0.6 U/kg. La
mitad de la dosis diaria total puede administrarse como insulina basal de acción prolongada y la otra mitad como premezcla de insulina de acción
corta. El paciente debe obtener, con la primera comida, una inyección de insulina basal y una dosis de análogo de la insulina de acción rápida y
descontinuar la infusión de insulina para una hora más tarde. La superposición de la acción de la insulina subcutánea y la infusión de insulina son
necesarias para prevenir la recaída de la cetoacidosis diabética. En pacientes con diabetes preexistente, administrar su insulina basal con inyección
subcutánea al inicio del tratamiento de la cetoacidosis diabética, simplifica la transición de intravenosa al régimen subcutáneo. El aumento
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Pagede96
la / 143
resistencia a la insulina se presenta unos pocos días como máximo y, a medida que el paciente mejora las dosis de las insulinas basales y en bolo,
deben reducirse para evitar la hipoglucemia. De hecho, un paciente con un nuevo diagnóstico de diabetes tipo 1, que todavía tiene significante función
de las células β, luego de la recuperación total de la cetoacidosis, puede no requerir insulina basal y sólo dosis muy bajas de análogos de la insulina de
Una vez que se controla la cetoacidosis diabética y el paciente está despierto y es capaz de comer, la terapia de insulina subcutánea puede iniciarse.
Inicialmente, el paciente puede tener resistencia tisular significativa a la insulina yUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
puede requerir una dosis diaria total de insulina de ~0.6 U/kg. La
Access Provided by:
mitad de la dosis diaria total puede administrarse como insulina basal de acción prolongada y la otra mitad como premezcla de insulina de acción
corta. El paciente debe obtener, con la primera comida, una inyección de insulina basal y una dosis de análogo de la insulina de acción rápida y
descontinuar la infusión de insulina para una hora más tarde. La superposición de la acción de la insulina subcutánea y la infusión de insulina son
necesarias para prevenir la recaída de la cetoacidosis diabética. En pacientes con diabetes preexistente, administrar su insulina basal con inyección
subcutánea al inicio del tratamiento de la cetoacidosis diabética, simplifica la transición de intravenosa al régimen subcutáneo. El aumento de la
resistencia a la insulina se presenta unos pocos días como máximo y, a medida que el paciente mejora las dosis de las insulinas basales y en bolo,
deben reducirse para evitar la hipoglucemia. De hecho, un paciente con un nuevo diagnóstico de diabetes tipo 1, que todavía tiene significante función
de las células β, luego de la recuperación total de la cetoacidosis, puede no requerir insulina basal y sólo dosis muy bajas de análogos de la insulina de
acción rápida, antes de las comidas. Los pacientes con diabetes tipo 2 y cetoacidosis diabética, debido a una enfermedad grave, pueden inicialmente
requerir terapia con insulina, pero a menudo pueden volver a la transición de agentes orales durante el seguimiento ambulatorio.
Complicaciones y pronóstico
La infusión de insulina en dosis bajas y el reemplazo de líquidos y electrólitos, combinados con un cuidadoso monitoreo de la clínica de los pacientes y
del laboratorio, en respuestas a la terapia, han reducido, de forma eficaz, las tasas de mortalidad de la cetoacidosis diabética a menos de 5%. Sin
embargo, esta complicación sigue siendo un riesgo significativo en los ancianos que tienen una mortalidad por encima de 20% y en pacientes en coma
profundo, en quienes se ha retrasado el tratamiento. El infarto agudo de miocardio e infarto de la función del intestino, después de una hipotensión
prolongada, empeora el panorama. La disfunción renal previa empeora el pronóstico porque el riñón realiza un papel clave en la compensación del
pH y en las anormalidades electrolíticas. El edema cerebral sintomático ocurre, principalmente, en la población pediátrica. Los factores de riesgo para
el desarrollo incluyen acidosis basal grave, corrección rápida de la hiperglucemia y administración de exceso de volumen en las primeras cuatro horas.
El inicio del dolor de cabeza o deterioro del estado mental durante el tratamiento debería conducir a la consideración de esta complicación. El manitol
intravenoso en una dosis de 1 a 2 g/kg, administrado durante 15 minutos, es el pilar de la terapia. El exceso de infusión de cristaloide puede precipitar
el edema pulmonar. El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una rara complicación del tratamiento para DKA.
Disposición
Después de la recuperación y la estabilización, los pacientes deben recibir instrucciones detalladas, intensivas, sobre cómo evitar estas
complicaciones desastrosas, potenciales, de la diabetes mellitus. Se les debe enseñar a reconocer los primeros síntomas y signos de cetoacidosis.
Las cetonas en la orina o el β-hidroxibutirato en sangre capilar deben ser medidos en pacientes con signos de infección, o en aquellos que usan una
bomba de insulina cuando la glucosa en sangre capilar es inesperada y, persistentemente, alta. Cuando la cetonuria pesada y la glucosuria persisten
en varios exámenes sucesivos, debe administrarse insulina regular suplementaria, y deben ingerirse alimentos líquidos, como el jugo o caldo de
tomate, ligeramente salado para reponer los líquidos y electrólitos. Los pacientes deben ser instruidos para contactar al médico, si la cetonuria
persiste y, especialmente, si se desarrolla el vómito, o si el ajuste apropiado de la velocidad de infusión en una bomba de insulina no corrige la
hiperglucemia y la cetonuria. En la tabla 17–20 se resumen las pautas para los pacientes, con respecto a la prueba de la cetona y qué hacer con los
resultados. Los episodios recurrentes de cetoacidosis diabética, grave, a menudo indica un deficiente cumplimiento con el régimen de insulina, y
estos pacientes deben recibir asesoramiento intensivo.
TABLA 17–20
Pautas para el tratamiento de cetonas, en pacientes con diabetes tipo 1
Controle las cetonas si tiene glucosa en sangre, persistentemente, más de 250 mg/dL o si tiene náuseas o vómitos
Cetonas en sangre <1.5 mmol/L o cetonas en la orina ausentes o pequeñas Cetonas en sangre >1.5 o cetonas en la orina moderadas o grandes
Beber abundantes líquidos Llamar al médico para asesoría o ir a urgencias o sala de emergencias
Ordenar insulina de acción rápida con jeringa Beber mucho líquido
Monitorear los niveles de glucosa Administrar insulina de acción rápida con una jeringa
Monitorear los niveles de cetonas
Nota: Las cetonas en sangre <0.6 mmol/L son normales.
2. ESTADO HIPERGLUCÉMICO, HIPEROSMOLAR

Esta forma de coma hiperglucémico se caracteriza por hiperglucemia severa, hiperosmolalidad y deshidratación en ausencia de cetosis significativa.
Ocurre en pacientes con diabetes leve u oculta y los pacientes son, típicamente, de mediana edad o ancianos. El letargo y la confusión se desarrollan, a
medida que la osmolalidad sérica excede 300 mOsm/kg, y puede ocurrir coma, si la osmolalidad excede 330 mOsm/kg. Es común, la insuficiencia renal
Monitorear los niveles de cetonas
Access Provided by:
Nota: Las cetonas en sangre <0.6 mmol/L son normales.
2. ESTADO HIPERGLUCÉMICO, HIPEROSMOLAR
Esta forma de coma hiperglucémico se caracteriza por hiperglucemia severa, hiperosmolalidad y deshidratación en ausencia de cetosis significativa.
Ocurre en pacientes con diabetes leve u oculta y los pacientes son, típicamente, de mediana edad o ancianos. El letargo y la confusión se desarrollan, a
medida que la osmolalidad sérica excede 300 mOsm/kg, y puede ocurrir coma, si la osmolalidad excede 330 mOsm/kg. Es común, la insuficiencia renal
subyacente o la insuficiencia cardiaca congestiva; la presencia de cualquiera empeora el pronóstico. A menudo, se puede identificar un evento
precipitante como neumonía, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, quemaduras u operación reciente. Ciertos medicamentos, como la
fenitoína, diazóxido, los glucocorticoides y los diuréticos tiazídicos, se han visto implicados en su desarrollo, al igual que los procedimientos
asociados con la carga de glucosa, como la diálisis peritoneal.
Patogénesis
Una deficiencia de insulina parcial o relativa puede iniciar el síndrome, reduciendo la utilización de glucosa por el músculo, grasa e hígado, mientras
promueve la hiperglucagonemia y aumenta la salida de la glucosa hepática. El resultado es la hiperglucemia que conduce a glucosuria y diuresis
osmótica, con pérdida obligatoria de agua. La presencia, incluso de pequeñas cantidades de insulina, se cree que previenen el desarrollo de cetosis, al
inhibir la lipólisis en las reservas adiposas. Por tanto, a pesar de que una baja relación insulina-glucagón promueve la cetogénesis en el hígado, la
disponibilidad limitada de precursores de ácidos grasos libres de la periferia restringe la velocidad a la que se forman las cetonas. Si un paciente no
puede mantener una ingesta adecuada de líquidos, debido a una enfermedad aguda o crónica asociada o ha sufrido un exceso de pérdida de líquido
(p. ej., por quemaduras o terapia con diuréticos), resulta en una marcada deshidratación. A medida que el volumen plasmático se contrae, la
insuficiencia renal se desarrolla, esto entonces, limita la excreción renal de glucosa y contribuye, marcadamente, al aumento de la glucosa y la
osmolalidad séricas. En la medida que la osmolalidad sérica excede de 320 a 330 mOsm/kg, se extrae agua de neuronas cerebrales, lo que resulta en
obnubilación mental y coma.
El inicio de la hiperglucemia, estado hiperosmolar, no cetónico, puede ser insidioso, precedido, por días o semanas, por síntomas de debilidad,
poliuria y polidipsia. Es común un historial de ingesta de líquidos reducida, ya sea debido a inapropiada ausencia de sed, malestar gastrointestinal o,
en el caso de pacientes ancianos o encamados, falta de acceso al agua. Una historia de ingestión de grandes cantidades de fluidos que contienen
azúcar, como bebidas o jugo de naranja, pueden ser obtenidos, ocasionalmente; estos pacientes por lo general son menos hiperosmolares que
aquellos en los que la ingesta de líquidos era restringida. La ausencia de características tóxicas de la cetoacidosis puede retrasar el reconocimiento del
síndrome y, por tanto, retrasar la institución de la terapia hasta que la deshidratación sea profunda. Debido a este retraso en el diagnóstico, la
hiperglucemia, hiperosmolalidad y deshidratación en el coma hiperglucémico, hiperosmolar y no cetónico, a menudo es más severa que en la
cetoacidosis diabética.
El examen físico revela la presencia de deshidratación profunda (caída ortostática de la presión arterial y elevación del pulso, taquicardia supina, o
incluso choque franco, membranas mucosas secas, disminución de la turgencia de la piel). El paciente puede estar letárgico, confundido o comatoso.
Las respiraciones de Kussmaul están ausentes, a menos que el evento precipitante para el estado hiperosmolar, también haya llevado al desarrollo de
acidosis metabólica (p. ej., sepsis o infarto de miocardio con choque).
Hay hiperglucemia severa, con valores de glucosa en sangre, que van desde 800 a tan alto como 2 400 mg/dL (44.4 a 133.2 mmol/L). En casos leves,
donde la deshidratación es menos severa, la hiponatremia dilucional, así como las pérdidas de sodio urinario, pueden reducir el sodio sérico a,
aproximadamente, 120 a 125 mEq/L; esto protege, hasta cierto punto, contra la hiperosmolalidad extrema. Una vez que la deshidratación progresa
aún más, sin embargo, el sodio sérico puede exceder los 140 mEq/L, produciendo osmolalidades séricas de 330 a 440 mOsm/kg (normal, 280 a 295
mOsm/kg; véase la sección “Cetoacidosis diabética” por un método conveniente para estimar la osmolalidad en el suero). La cetosis, generalmente,
está ausente o es leve; sin embargo, un pequeño grado de cetonuria puede estar presente, si el paciente no ha estado comiendo por la enfermedad. La
acidosis no es parte de la hiperglucemia, estado hiperosmolar, pero puede estar presente (a menudo ácidosis láctica) debido a otras condiciones
subyacentes agudas (p. ej., sepsis, insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio). La azotemia prerrenal es la regla, con nitrógeno ureico en sangre,
con frecuencia por encima de 100 mg/dL.
El médico debe iniciar una búsqueda cuidadosa para el evento que precipitó el episodio de hiperglucemia, estado hiperosmolar, si no esPage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German obvio98 / 143
después de la historia inicial y el examen físico. Radiografías de tórax y cultivos de sangre, orina y otros fluidos corporales deben realizarse para
buscar fuentes ocultas de sepsis. Se pueden ordenar estudios de las enzimas cardiacas y electrocardiogramas en serie, para buscar evidencia de
aún más, sin embargo, el sodio sérico puede exceder los 140 mEq/L, produciendo osmolalidades séricas de 330 a 440 mOsm/kg (normal, 280 a 295
mOsm/kg; véase la sección “Cetoacidosis diabética” por un método conveniente UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
para estimar la osmolalidad en el suero). La cetosis, generalmente,
está ausente o es leve; sin embargo, un pequeño grado de cetonuria puede estar Access Provided by:
presente, si el paciente no ha estado comiendo por la enfermedad. La
acidosis no es parte de la hiperglucemia, estado hiperosmolar, pero puede estar presente (a menudo ácidosis láctica) debido a otras condiciones
subyacentes agudas (p. ej., sepsis, insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio). La azotemia prerrenal es la regla, con nitrógeno ureico en sangre,
con frecuencia por encima de 100 mg/dL.
El médico debe iniciar una búsqueda cuidadosa para el evento que precipitó el episodio de hiperglucemia, estado hiperosmolar, si no es obvio
después de la historia inicial y el examen físico. Radiografías de tórax y cultivos de sangre, orina y otros fluidos corporales deben realizarse para
buscar fuentes ocultas de sepsis. Se pueden ordenar estudios de las enzimas cardiacas y electrocardiogramas en serie, para buscar evidencia de
infarto de miocardio silente.
Tratamiento
Hay algunas diferencias en fluidos, insulina y reemplazo de electrólitos en este trastorno, en comparación con la cetoacidosis diabética. Sin embargo,
en común con el tratamiento de pacientes cetoacidótico, es esencial una monitorización cuidadosa de la respuesta a la terapia, en la clínica del
paciente y del laboratorio.
1. Reemplazo de fluidos. El déficit de líquidos puede ser de hasta 100 a 200 mL/kg o alrededor de 9 L. Si hay un colapso circulatorio, la
fluidoterapia debe iniciarse con solución salina isotónica. En otros casos, el reemplazo inicial con solución salina hipotónica (generalmente 0.45%)
es preferible, porque estos pacientes son hiperosmolares con considerable pérdida de agua corporal y exceso de soluto en el compartimento
vascular. Se pueden requerir de 4 a 6 L de fluido en las primeras ocho a 10 horas. Es esencial la supervisión cuidadosa de la cantidad y el tipo de
líquido, la producción de orina, la presión arterial y el pulso. La colocación de un catéter de presión venosa central se debe considerar con firmeza,
para guiar el reemplazo del líquido, especialmente si el paciente es anciano o padece una enfermedad renal o cardiaca subyacente. Debido a que la
terapia con insulina disminuye la glucosa plasmática y, por tanto, la osmolalidad sérica, puede ser necesario un cambio a la solución salina
isotónica en algún momento, durante el tratamiento. Una vez que la glucosa en sangre alcanza los 250 mg/dL, se debe sustituir la dextrosa al 5%
por los líquidos sin azúcar, una solución salina al 0.45% o al 0.9%. La tasa de infusión de dextrosa debe ajustarse para mantener los niveles de
glucemia de 250 a 300 mg/dL (13.9 a 16.7 mmol/L) a fin de reducir el riesgo de edema cerebral. Un punto final, importante, de la terapia de fluidos
es restablecer la producción urinaria a 50 mL/h o más. Cuando la conciencia se reestablece, deben ser alentados los fluidos orales.
2. Reemplazo electrolítico. La hipercaliemia es menos marcada, y se pierde mucho menos potasio en la orina durante la diuresis osmótica del
coma hiperglucémico, hiperosmolar, no cetótico, que en la cetoacidosis diabética. Por tanto, hay una depleción total de potasio, menos severa, y
se necesita menos reemplazo de potasio para restaurar las reservas de potasio a niveles normales. Sin embargo, debido a que el potasio sérico
inicial generalmente no es elevado y porque disminuye rápidamente, ya que el tratamiento con insulina permite que la glucosa y el potasio
ingresen a las células, se recomienda iniciar el reemplazo de potasio antes que en pacientes cetósicos: se pueden agregar 10 mEq de cloruro de
potasio en el litro inicial de líquido administrado, si el potasio sérico inicial no está elevado y si el paciente está orinando. Cuando el fosfato sérico
cae por debajo de 1 mg/dL, durante el tratamiento con insulina el reemplazo de fosfato puede administrarse por vía intravenosa con las mismas
precauciones que aquellas delineadas para los pacientes cetoacidóticos (véase antes). Si el paciente está despierto y cooperativo, parte o la
totalidad del reemplazo de potasio y el fosfato se puede administrar por vía oral.
3. Terapia con insulina. En general, se requiere menos insulina para reducir la hiperglucemia de pacientes no cetónicos, que en el caso de
pacientes en cetoacidosis diabética. De hecho, el reemplazo, únicamente de fluidos, puede disminuir los niveles de glucosa de modo considerable.
Por tanto, el tratamiento de insulina debe retrasarse, a menos que el paciente tenga cetonemia significante (β-hidroxibutirato >1 mmol/L). Iniciar
la velocidad de infusión de insulina a 0.05 U/kg/h (no es necesario administrar bolo) y calcular para reducir la glucosa en sangre de 50 a 70
mg/dL/h. Una vez que el paciente se ha estabilizado y la glucosa en sangre cae alrededor de 250 mg/dL, la insulina se puede administrar por vía
subcutánea.
Complicaciones y pronóstico
La deshidratación severa y el bajo rendimiento pueden predisponer al paciente a complicaciones como infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, embolia pulmonar, trombosis de la vena mesentérica y coagulación intravascular diseminada. La resucitación con fluidos sigue
siendo el mejor enfoque primario para la prevención de estas complicaciones. Es razonable emplear bajas dosis de heparina profiláctica, pero los
beneficios de la anticoagulación de rutina siguen siendo dudosos. La rabdomiólisis es una complicación reconocida del estado hiperosmolar, y debe
ser buscada para tratarla.
La tasa de mortalidad global de hiperglucemia hiperosmolar coma, no cetónico, es 10 veces más que la de la cetoacidosis diabética, principalmente
debido a su mayor incidencia en pacientes mayores, que pueden tener comprometidos los sistemas cardiovasculares o las principales enfermedades
asociadas. Cuando los pacientes se emparejan por edad, los pronósticos de estas dos formas de coma hiperosmolar son, razonablemente,
comparables. Cuando se instituye una terapia inmediata, la tasa de mortalidad puede ser reducida, a casi 50% a la relacionada con la gravedad
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page 99de/ 143
los
trastornos coexistentes. Después de estabilizar al paciente, debe determinarse la forma apropiada del tratamiento de la diabetes a largo plazo. El
tratamiento con insulina debe continuar por algunas semanas, pero los pacientes, generalmente, recuperan suficiente secreción de insulina
endógena y vale la pena hacer una prueba con la dieta o dieta más agentes orales. Cuando el episodio ocurre en un paciente que conoce de su
beneficios de la anticoagulación de rutina siguen siendo dudosos. La rabdomiólisis es una complicación reconocida del estado hiperosmolar, y debe
ser buscada para tratarla.
Access Provided by:
La tasa de mortalidad global de hiperglucemia hiperosmolar coma, no cetónico, es 10 veces más que la de la cetoacidosis diabética, principalmente
debido a su mayor incidencia en pacientes mayores, que pueden tener comprometidos los sistemas cardiovasculares o las principales enfermedades
asociadas. Cuando los pacientes se emparejan por edad, los pronósticos de estas dos formas de coma hiperosmolar son, razonablemente,
comparables. Cuando se instituye una terapia inmediata, la tasa de mortalidad puede ser reducida, a casi 50% a la relacionada con la gravedad de los
trastornos coexistentes. Después de estabilizar al paciente, debe determinarse la forma apropiada del tratamiento de la diabetes a largo plazo. El
tratamiento con insulina debe continuar por algunas semanas, pero los pacientes, generalmente, recuperan suficiente secreción de insulina
endógena y vale la pena hacer una prueba con la dieta o dieta más agentes orales. Cuando el episodio ocurre en un paciente que conoce de su
diabetes, la educación del paciente y los cuidadores debe instituirse. Ellos deben ser instruidos para reconocer situaciones (malestares
gastrointestinales, infección) que predisponen a la recurrencia de hiperglucemia y estado hiperosmolar. Se le debe, además, brindar la información
detallada de cómo prevenir la creciente deshidratación (pequeños sorbos de líquidos sin azúcar, aumento de la terapia hipoglucemiante habitual o
contacto precoz con el médico) que culmina en coma hiperosmolar.
3. ACIDOSIS LÁCTICA
Cuando los pacientes diabéticos gravemente enfermos se presentan con acidosis profunda y una brecha aniónica superior a 15 mEq/L, pero
relativamente baja o niveles no detectables de cetoácidos en el plasma, la presencia excesiva de lactato en el plasma debe ser considerada (>5
mmol/L), especialmente si las causas de la acidosis, como la uremia, no están presentes.
Patogénesis
El ácido láctico es el producto final del metabolismo anaeróbico de la glucosa. Normalmente, las principales fuentes de este ácido son los eritrocitos
(que carecen de las enzimas para la oxidación aerobia), músculo esquelético, piel y cerebro. La principal vía para la eliminación del ácido láctico es por
la absorción hepática (y en cierto grado renal) para conversión primero a piruvato y eventualmente a glucosa, un proceso que requiere oxígeno. La
acidosis láctica ocurre cuando el exceso de ácido láctico se acumula en la sangre. Esto puede ser resultado de una sobreproducción (hipoxia tisular);
eliminación deficiente (insuficiencia hepática), o ambos (colapso circulatorio). La acidosis láctica no es poco común en cualquier paciente, gravemente
enfermo de descompensación cardiaca; insuficiencia respiratoria o hepática; septicemia o infarto del intestino o de las extremidades. La acidosis
láctica tipo A está asociada con la hipoxia tisular por hipovolemia o choque endotóxico y no es necesario asociarla con hiperglucemia. La acidosis
láctica tipo B se define como la que ocurre en ausencia de evidencia clínica para la hipoxia tisular y se asocia con diabetes per se o con terapia con
biguanida.
Con la interrupción de la terapia con fenformina en Estados Unidos, la acidosis láctica en pacientes con diabetes mellitus se ha convertido en poco
común, pero aún debe considerarse en el paciente diabético acidótico, si el paciente está gravemente enfermo y, especialmente, si el paciente está
recibiendo terapia también con metformina. La mayoría de los casos de acidosis láctica, asociada a la metformina, ocurre en pacientes en los que
tenían contraindicaciones para el uso de metformina, en particular insuficiencia renal.
Las principales características clínicas de la acidosis láctica son hiperventilación marcada y confusión mental, que puede progresar a estupor o coma.
Cuando la acidosis láctica es secundaria a hipoxia tisular o colapso vascular, la presentación clínica es variable, lo que refleja la predominante
enfermedad catastrófica. En los raros casos de acidosis láctica idiopática o espontánea, el inicio es rápido (por lo general, durante unas pocas horas),
el estado cardiopulmonar es estable y el estado mental puede ser, relativamente, normal.
La glucosa plasmática puede ser baja, normal o alta en pacientes diabéticos con acidosis láctica, pero por lo general está moderadamente elevada. El
bicarbonato del plasma y el pH arterial son bastante bajos. Hay una brecha aniónica (calculada restando la suma del bicarbonato y cloruro en el
plasma del sodio del plasma, la normal es de 12 a 15 mEq/L). Las cetonas, generalmente, están ausentes del plasma, pero pequeñas cantidades
pueden estar presentes en la orina si el paciente no ha comido recientemente. Deben excluirse otras causas de acidosis metabólica por aniones gap,
por ejemplo, uremia, cetoacidosis diabética o alcohólica y salicilato, metanol, etilenglicol o paraldehído. En ausencia de azotemia, la hiperfosfatemia
puede ser una pista sobre la presencia de acidosis láctica.
El diagnóstico se confirma al demostrar, en una muestra de sangre que se enfría y separa, rápidamente, una concentración plasmática de lactato de 6
mmol/L o más (normal es ~1 mmol/L). Si el plasma de la muestra no se enfría y se separa rápidamente, se pueden producir valores de lactato en
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German Page
plasma falsamente altos como resultado de la glucólisis continua de los glóbulos rojos. El plasma congelado permanece estable para su 100 / 143
posterior
análisis.
Tratamiento
plasma del sodio del plasma, la normal es de 12 a 15 mEq/L). Las cetonas, generalmente, están ausentes del plasma, pero pequeñas cantidades
pueden estar presentes en la orina si el paciente no ha comido recientemente. Deben excluirse otras causas de acidosis metabólica por aniones gap,
por ejemplo, uremia, cetoacidosis diabética o alcohólica y salicilato, metanol, etilenglicol o paraldehído. En ausencia de azotemia, la hiperfosfatemia
Access Provided by:
puede ser una pista sobre la presencia de acidosis láctica.
El diagnóstico se confirma al demostrar, en una muestra de sangre que se enfría y separa, rápidamente, una concentración plasmática de lactato de 6
mmol/L o más (normal es ~1 mmol/L). Si el plasma de la muestra no se enfría y se separa rápidamente, se pueden producir valores de lactato en
plasma falsamente altos como resultado de la glucólisis continua de los glóbulos rojos. El plasma congelado permanece estable para su posterior
análisis.
Tratamiento
La piedra angular de la terapia es un tratamiento agresivo de la causa precipitante. Deben ser aseguradas una vía aérea adecuada y una buena
oxigenación. Si hay hipotensión, se deben administrar fluidos y, si corresponde, agentes presores para restaurar la perfusión tisular. Deben ser
instituidos cultivos apropiados y la cobertura empírica de antibióticos en cualquier paciente gravemente enfermo con acidosis láctica en los cuales la
causa no es inmediatamente aparente. La alcalinización con bicarbonato de sodio intravenoso para mantener el pH por encima de 7.2 ha sido
recomendada en el tratamiento de emergencia de la acidosis láctica severa. Sin embargo, no hay evidencia de que la tasa de mortalidad sea
favorablemente afectada por la administración de bicarbonato, y el asunto está en presente polémica, particularmente debido a los riesgos asociados
con la terapia de bicarbonato. La hemodiálisis puede ser útil en aquellos casos asociados con toxicidad por metformina. El dicloroacetato, un anión
que facilita la eliminación de piruvato mediante la activación de piruvato deshidrogenasa, revierte ciertos tipos de acidosis láctica en animales, pero en
un ensayo clínico controlado prospectivo que involucra a 252 pacientes con acidosis láctica, el dicloroacetato tampoco alteró la hemodinámica o
supervivencia.
COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES MELLITUS
En la mayoría de los pacientes con diabetes ocurren una serie de cambios patológicos a intervalos variables durante el curso de la enfermedad (tabla
17–21). Estos cambios involucran al sistema vascular en su mayor parte; sin embargo, también ocurren en los nervios, la piel y la lente. Además de
estas complicaciones, los pacientes con diabetes tienen una incidencia elevada de ciertos tipos de infecciones y pueden manejar sus infecciones
menos bien que la población general.
TABLA 17–21
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus
Ojos
Retinopatía diabética
No proliferativa (fondo)
Proliferativa
Cataratas
Subcapsular (copo de nieve)
Nuclear (senil)
Riñones
Glomeruloesclerosis intercapilar
Difusa
Nodular
Infección
Pielonefritis
Absceso perinéfrico
Necrosis papilar renal
Necrosis renal tubular
Siguiendo estudios de colorante (urogramas, arteriogramas)
Sistema nervioso
Neuropatía periférica
Pérdida sensorial simétrica y distal
Neuropatía motora
Pie de caída, muñeca caída
Nervios craneales III, IV, VI, VII
Amiotrofia diabética
Neuropatía autonómica Page 101 / 143
Hipotensión postural
Taquicardia en reposo
Pérdida de sudoración
Pérdida sensorial simétrica y distal
Access Provided by:
Neuropatía motora
Pie de caída, muñeca caída
Nervios craneales III, IV, VI, VII
Amiotrofia diabética
Neuropatía autonómica
Hipotensión postural
Taquicardia en reposo
Pérdida de sudoración
Gastroparesis
Diarrea diabética
Atonía en la vejiga urinaria
Impotencia (también puede ser secundaria a la enfermedad vascular pélvica)
Piel
Dermopatía diabética (espinillas)
Necrobiosis lipoidica diabeticorum
Candidiasis
Úlceras en pies y piernas
Neurotrópico
Isquémico
Sistema cardiovascular
Enfermedad del corazón
Infarto de miocardio
Miocardiopatía
Enfermedad vascular periférica
Úlceras isquémicas: gangrena
Enfermedad cerebrovascular
Huesos y articulaciones
Queiroartropatía diabética
Contractura de Dupuytren
Articulación de Charcot
Osteomielitis
Infecciones inusuales
Fascitis necrotizante
Miositis necrotizante
Meningitis de Mucor
Colecistitis enfisematosa
Otitis externa maligna
Clasificaciones de la enfermedad vascular diabética
La enfermedad vascular diabética se divide convenientemente en dos principales categorías: enfermedad microvascular y enfermedad macrovascular.
A. Enfermedad microvascular.
La enfermedad de los vasos sanguíneos más pequeños, las arteriolas capilares y precapilares se manifiestan principalmente por el engrosamiento de
la membrana basal capilar. La enfermedad microvascular que involucra la retina conduce a la retinopatía diabética, y la enfermedad que involucra al
riñón causa nefropatía diabética. La enfermedad de pequeños vasos también puede afectar el corazón y la cardiomegalia con insuficiencia cardiaca se
ha descrito en pacientes diabéticos con evidente afección de las arterias coronarias.
B. Enfermedad macrovascular.
La enfermedad de los grandes vasos en la diabetes es esencialmente una forma acelerada de aterosclerosis. Ellas cuentan para la mayor incidencia de
infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y gangrena periférica en pacientes diabéticos. Al igual que en el caso de aterosclerosis en la población
general, la causa exacta de aterosclerosis acelerada en la población diabética permanece poco clara. Las anormalidades en las paredesPage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German de los102 / 143
vasos,
plaquetas y otros componentes del sistema de coagulación, glóbulos rojos y metabolismo de lípidos se han postulado para desempeñar un papel.
Además, hay evidencia de que factores de riesgo coexistentes, como el tabaquismo y la hipertensión, pueden ser importantes para determinar el curso
riñón causa nefropatía diabética. La enfermedad de pequeños vasos también puede afectar el corazón y la cardiomegalia con insuficiencia cardiaca se
ha descrito en pacientes diabéticos con evidente afección de las arterias coronarias.
Access Provided by:
B. Enfermedad macrovascular.
La enfermedad de los grandes vasos en la diabetes es esencialmente una forma acelerada de aterosclerosis. Ellas cuentan para la mayor incidencia de
infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y gangrena periférica en pacientes diabéticos. Al igual que en el caso de aterosclerosis en la población
general, la causa exacta de aterosclerosis acelerada en la población diabética permanece poco clara. Las anormalidades en las paredes de los vasos,
plaquetas y otros componentes del sistema de coagulación, glóbulos rojos y metabolismo de lípidos se han postulado para desempeñar un papel.
Además, hay evidencia de que factores de riesgo coexistentes, como el tabaquismo y la hipertensión, pueden ser importantes para determinar el curso
de la enfermedad
Prevalencia de complicaciones crónicas por tipos de diabetes
Aunque se pueden encontrar todas las complicaciones conocidas de la diabetes en ambos tipos de la enfermedad, algunos son más comunes en un
tipo que en el otro. En la diabetes tipo 1, la enfermedad renal en etapa terminal se desarrolla en hasta 40% de los pacientes, en comparación con
menos de 20% de pacientes con diabetes tipo 2. Aunque la ceguera sucede en ambos tipos, ocurre más comúnmente como resultado de retinopatía
proliferativa, hemorragias vítreas y desprendimiento de retina en la enfermedad tipo 1, mientras que el edema macular y la isquemia son la causa
habitual en la enfermedad tipo 2. Del mismo modo, aunque la neuropatía diabética es común en la diabetes tipo 1 y tipo 2, la neuropatía severa
autonómica con gastroparesia, diarrea diabética, taquicardia al reposo e hipotensión postural es mucho más común en la del tipo 1.
En pacientes con diabetes tipo 1, las complicaciones de la etapa final de la enfermedad renal es una causa importante de muerte, mientras que los
pacientes con diabetes tipo 2 tienen más probabilidades de tener enfermedades macrovasculares que conducen al infarto de miocardio y a accidente
cerebrovascular como las principales causas de muerte. El uso de cigarrillos aumenta significativamente el riesgo de ambas complicaciones
microvascular y macrovasculares en pacientes diabéticos.
Mecanismos moleculares por los cuales la hiperglucemia causa daño microvascular y macrovascular
Datos epidemiológicos y estudios de intervención prospectiva como DCCT han confirmado el papel central de la glucosa en el desarrollo de
complicaciones diabéticas crónicas.
Cuatro mecanismos moleculares de daño inducido por glucosa se han propuesto: 1) aumento del flujo de la vía del poliol; 2) aumento de la formación
de producto final de la glicación avanzada intracelular (AGE); 3) activación de proteína quinasa C, y 4) flujo de ruta de hexosamina aumentada.
Aumentar el flujo a través de la ruta del poliol consume NADPH. Debido a que este cofactor es necesario para regenerar el glutatión reducido, se
predice que la depleción de NADPH exacerbe el estrés oxidativo intracelular y cause lesión celular. Los inhibidores de la aldosa reductasa, la primera
enzima en la vía del poliol se ha demostrado que mejora la neuropatía diabética.
La autooxidación intracelular de glucosa da como resultado la producción de dicarbonilos intracelulares (glioxal, 3-desoxiglucosona, metilglicosal),
también conocidos como precursores AGE. Estos precursores de tejidos blancos son dañados mediante la modificación de las proteínas intracelulares
y extracelulares y componentes de la matriz. Las modificaciones de las proteínas intracelulares pueden alterar las funciones celulares. Las
modificaciones de las proteínas de la matriz extracelular dan lugar a interacciones anormales con otras proteínas de la matriz e integrinas. Las
proteínas plasmáticas modificadas se unen a los receptores de las células endoteliales, células mesangiales y macrófagos que causan la expresión de
citocinas y factores de crecimiento incluyendo interleucina 1, IGF-1, TNF-α, factor de crecimiento β-transformante (TGF-β), factor estimulante de la
colonia de macrófagos, factor estimulante de granulocitos-macrófagos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, trombomodulina, factor tisular,
molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM 1, vascular cell adhesion molecule 1) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La inducción de
VEGF ha sido implicada en la hiperpermeabilidad vascular asociada con la diabetes.
Las isoformas β y δ de la proteína cinasa se activan mediante diacilglicerol cuyos niveles se incrementan por la glucosa intracelular elevada. La
activación de estas isoformas conduce a alteraciones en la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial, endotelina 1, VEGF, TGF-β, PAI-1 y activación
del factor nuclear κB y NADPH oxidasas. Los inhibidores de la proteína quinasa β-isoforma mejoran la retinopatía y nefropatía en los modelos
experimentales.
La hiperglucemia aumenta el flujo de la vía de hexosamina proporcionando más fructosa-6-fosfato para la enzima limitante de la velocidad de la ruta
glutamina: fructosa-6-fosfato amidotransferasa. La actividad de esta vía conduce a una mayor donación de N-acetilglucosamina, restos para serina y
restos de treonina de los factores promotores de la complicación como PAI-1 o TGF-β.
Se ha propuesto que todas estas cuatro vías están asociadas con la superproducción de superóxido por las mitocondrias. El alto ambiente de la
glucosa conduce a un mayor flujo de sustrato a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico. Esto conduce a una diferencia potencial
incrementada a través de la membrana mitocondrial interna y la generación de superóxido por la cadena de transporte de electrones. El aumento de la
producción de superóxido reduce la actividad de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), que
a su vez conduce a un aumento de la corriente ascendente de la glucosa intracelular y acumulación de intermediarios glucolíticos como
experimentales.
La hiperglucemia aumenta el flujo de la vía de hexosamina proporcionando más fructosa-6-fosfato para la enzima limitante de la velocidad de la ruta
Access Provided by:
glutamina: fructosa-6-fosfato amidotransferasa. La actividad de esta vía conduce a una mayor donación de N-acetilglucosamina, restos para serina y
restos de treonina de los factores promotores de la complicación como PAI-1 o TGF-β.
Se ha propuesto que todas estas cuatro vías están asociadas con la superproducción de superóxido por las mitocondrias. El alto ambiente de la
glucosa conduce a un mayor flujo de sustrato a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico. Esto conduce a una diferencia potencial
incrementada a través de la membrana mitocondrial interna y la generación de superóxido por la cadena de transporte de electrones. El aumento de la
producción de superóxido reduce la actividad de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), que
a su vez conduce a un aumento de la corriente ascendente de la glucosa intracelular y acumulación de intermediarios glucolíticos como
gliceraldehído-3-fosfato y fructosa- 6-fosfato. El aumento de la glucosa intracelular conduce a un aumento del flujo a través de la vía de poliol y
también es el principal evento iniciador en la formación de AGE intracelulares y extracelulares. Los intermediadores glucolíticos son importantes
iniciadores de la vía de la hexosamina (fructosa-6-fosfato) o vía de la proteína quinasa C vía (gliceraldehído-3-fosfato).
Factores genéticos en la susceptibilidad al desarrollo de complicaciones crónicas de diabetes
Aunque aún no se han identificado genes de susceptibilidad genética, dos observaciones no relacionadas indican que aproximadamente 40% de las
personas con diabetes pueden ser inusualmente susceptibles a los estragos de la hiperglucemia u otras secuelas metabólicas de un efecto
inadecuado de la insulina.
1. En un estudio retrospectivo de 164 pacientes con diabetes de inicio juvenil con una edad mediana al inicio de nueve años, 40% estaban
incapacitados o muertos por enfermedad renal en etapa terminal con retinopatía proliferativa después de un seguimiento de 25 años, mientras
que los sujetos restantes estaban levemente afectados (40%) o no tenían enfermedad microvascular detectada clínicamente (20%). Este estudio se
completó mucho antes de la disponibilidad de la metodología de autocontrol glucémico, por lo que es poco probable que ninguno de estos
pacientes estuviese cerca del control glucémico óptimo.
2. Los datos del trasplante renal indican que sólo alrededor de 40% de los riñones normales desarrollaron evidencia de moderada a severa
nefropatía diabética dentro de los seis a 14 años posteriores al trasplante en sujetos diabéticos con insuficiencia renal terminal, mientras que
hasta un 60% sólo se vieron mínimamente afectados. Estas observaciones respaldan la hipótesis de que, aunque aproximadamente 60% de las
personas sufren sólo consecuencias mínimas de la hiperglucemia y otros peligros metabólicos de la insuficiencia de insulina, 40% o más sufren
complicaciones microvasculares graves y potencialmente catastróficas si la enfermedad está mal controlada. Los mecanismos genéticos para esta
susceptibilidad aumentada son aún desconocidos, pero podrían estar relacionados con uno o más de los mecanismos moleculares descritos
anteriormente. La identificación de los mecanismos genéticos sería muy útil para justificar la terapia de insulina más intensiva en el grupo
susceptible a las complicaciones en un esfuerzo por lograr la casi normalización de glucosa en sangre. El restante 60% de los individuos menos
susceptibles podrían entonces ahorrarse los inconvenientes de un control estricto de la glucemia, así como los riesgos de hipoglucemia inherente
a los métodos actuales de terapia intensiva de insulina.
COMPLICACIONES CRÓNICAS ESPECÍFICAS DE LA DIABETES MELLITUS
1. COMPLICACIONES OFTALMOLÓGICAS
Retinopatía diabética
Para la detección temprana de la retinopatía diabética, los pacientes adolescentes o adultos que han tenido diabetes tipo 1 por más de cinco años y
todos los pacientes con diabetes tipo 2 deben ser referidos a un oftalmólogo para el examen y seguimiento (tabla 17–21). En pacientes con diabetes
tipo 1, después de 10 a 15 años, entre 25 y 50% de los pacientes muestra signos de retinopatía. Esta prevalencia aumenta de 75 a 95% después de 15
años y se acerca al 100% después de 30 años de diabetes. En pacientes con diabetes tipo 2, 60% tiene retinopatía no proliferativa después de 16 años.
Cuando la hipertensión está presente en un paciente con diabetes, debe tratarse enérgicamente porque la hipertensión está asociada con una mayor
incidencia y progresión acelerada de la retinopatía diabética.
A. Patogénesis y características clínicas.
Ahora se reconoce que la retinopatía diabética no es sólo una complicación microvascular de la disfunción endotelial, sino también una enfermedad
neurodegenerativa. Hay un adelgazamiento de la capa nuclear interna; reducción en los números de sinapsis y proteínas sinápticas y cambios en la
morfología dendrítica.
Existen dos categorías principales de retinopatía diabética: no proliferativa y proliferativa. El edema macular diabético puede ocurrir en cualquier
etapa, pero más frecuente en las fases tardias.
La retinopatía no proliferativa (antecedentes) (figura 17–15) representa la etapa más temprana de la participación de la retina por la diabetes y
se caracteriza por cambios como microaneurismas, puntos hemorrágicos, exudados y edema retinal. Durante esta etapa, los capilares retinales filtran
proteínas, lípidos o glóbulos rojos en la retina. Cuando ocurre este proceso en la mácula (edema macular clínicamente significativo), el área de mayor
Ahora se reconoce que la retinopatía diabética no es sólo una complicación microvascular de la disfunción endotelial, sino también una enfermedad
neurodegenerativa. Hay un adelgazamiento de la capa nuclear interna; reducción en los números de sinapsis y proteínas sinápticas y cambios en la
Access Provided by:
morfología dendrítica.
Existen dos categorías principales de retinopatía diabética: no proliferativa y proliferativa. El edema macular diabético puede ocurrir en cualquier
etapa, pero más frecuente en las fases tardias.
La retinopatía no proliferativa (antecedentes) (figura 17–15) representa la etapa más temprana de la participación de la retina por la diabetes y
se caracteriza por cambios como microaneurismas, puntos hemorrágicos, exudados y edema retinal. Durante esta etapa, los capilares retinales filtran
proteínas, lípidos o glóbulos rojos en la retina. Cuando ocurre este proceso en la mácula (edema macular clínicamente significativo), el área de mayor
concentración de células visuales, hay interferencia con la agudeza visual; ésta es la causa más común de discapacidad visual en la diabetes tipo 2.
FIGURA 17–15
Retinopatía diabética no proliferativa con hemorragias intrarretinianas y microaneurismas a lo largo de la arcada inferotemporal; y exudados duros
temporales a la mácula. (Utilizado con permiso del Dr. Jacque Duncan, Universidad de California, San Francisco).
La retinopatía proliferativa (figura 17–16) implica el crecimiento de nuevos capilares y tejido fibroso dentro de la retina y en la cámara vítrea. Es una
consecuencia de la oclusión de pequeños vasos, que causan hipoxia retinal; esto a su vez estimula el crecimiento de nuevos vasos. La formación de
nuevos vasos puede ocurrir en el disco óptico o de lo contrario en otro sitio en la retina. La retinopatía proliferativa puede ocurrir en ambos tipos de
diabetes, pero es más común en el tipo 1, que se desarrolla de siete a 10 años después del inicio de los síntomas, con una prevalencia de 25% después
de 15 años de duración. Antes de la proliferación de nuevos capilares ocurre una fase preproliferativa en la cual, a menudo, la isquemia arteriolar se
manifiesta como manchas de algodón (pequeñas áreas de retina infartadas). La visión generalmente es normal hasta que ocurre desprendimiento de
la retina o la hemorragia vítrea. La retinopatía proliferativa es una causa principal de ceguera en Estados Unidos, particularmente porque aumenta el
riesgo de desprendimiento de retina.
FIGURA 17–16
Retinopatía diabética proliferativa con neovascularización del disco, cuentas venosas, hemorragias y manchas nasales como algodón al nervio óptico.
El angiograma con fluoresceína muestra una extensa ausencia de perfusión capilar macular y una fuga temprana de neovascularización a lo largo de la
arcada superotemporal. (Utilizado con permiso del Dr. Jacque Duncan, Universidad de California, San Francisco).
FIGURA 17–16
Retinopatía diabética proliferativa con neovascularización del disco, cuentas venosas, hemorragias y manchas nasales como algodón al nervio óptico.
Access Provided by:
El angiograma con fluoresceína muestra una extensa ausencia de perfusión capilar macular y una fuga temprana de neovascularización a lo largo de la
arcada superotemporal. (Utilizado con permiso del Dr. Jacque Duncan, Universidad de California, San Francisco).
B. Tratamiento.
La fotocoagulación extensa de xenón o argón y el tratamiento focal de los nuevos vasos reducen la pérdida visual severa en aquellos casos en que la
retinopatía proliferativa se asocia con hemorragias vítreas recientes o en las que se encuentran nuevos vasos extensos ubicados en o cerca del disco
óptico. La cirugía vitreorretiniana se usa para complicaciones que amenazan la vista de la retinopatía diabética proliferativa como la hemorragia
vítrea, desprendimiento de retina y proliferación epimacular.
El edema macular, que es más común que la retina proliferativa en pacientes con diabetes tipo 2 (hasta un 20% de prevalencia), tiene un pronóstico
reservado, pero también ha respondido a la terapia dispersa con mejoría de la agudeza visual si se detecta tempranamente. Los agentes del factor de
crecimiento endotelial intravitreal antivascular (antiVEGF) (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib y aflibercept) han surgido como nuevos
tratamientos para el edema macular diabético y en los ensayos clínicos son mejores que la terapia con láser en la preservación y mejoría de la visión.
Una proporción significativa de pacientes, sin embargo, aún puede requerir un tratamiento con láser focal o en rejilla. Los corticosteroides
intravítreos son efectivos y se usan en pacientes afectados por edema macular diabético refractario o persistente, especialmente en ojos
pseudofáquico. Evitar el consumo de tabaco y la corrección de la hipertensión asociada son importantes medidas terapéuticas en el manejo de la
retinopatía diabética. No hay contraindicación para usar aspirina en pacientes con retinopatía proliferativa.
Cataratas
Ocurren dos tipos de cataratas en pacientes diabéticos: subcapsular y senil. La catarata subcapsular ocurre predominantemente en pacientes con
diabetes tipo 1, puede aparecer con bastante rapidez y tiene una correlacion significativa con la hiperglucemia de la diabetes no controlada. Este tipo
de catarata tiene una apariencia floculante o copo de nieve y se desarrolla justo debajo de la cápsula del cristalino.
La catarata senil representa un cambio esclerótico del núcleo del cristalino. Es con mucho el tipo más común de catarata que se encuentra en
adultos diabéticos o no diabéticos y tiende a ocurrir en una edad menor en pacientes diabéticos, particularmente cuando el control de la glucemia es
pobre.
Dos anormalidades separadas, encontradas en pacientes diabéticos y ambas relacionadas con niveles elevados de glucosa en sangre, pueden
contribuir a la formación de cataratas: 1) la glicosilación de la proteína del cristalino, y 2) un exceso de sorbitol, que se forma a partir del aumento de
cantidades de glucosa encontradas en el cristalino independiente de la insulina. La acumulación de sorbitol conduce a cambios osmóticos en el
cristalino que finalmente resultan en fibrosis y en la formación de cataratas.
Glaucoma
El glaucoma ocurre en aproximadamente 6% de las personas con diabetes. En general, responde a la terapia habitual para la enfermedad de ángulo
abierto. El glaucoma de ángulo cerrado puede ser el resultado de la neovascularización del iris en pacientes diabéticos, pero esto es relativamente
poco frecuente, excepto después de la extracción de cataratas, cuando el crecimiento acelerado de nuevos vasos, que afecta el ángulo del iris,
obstruye el flujo de salida.
2. COMPLICACIONES RENALES
Nefropatía diabética
A. Patogénesis y hallazgos clínicos. Page 106 / 143
Aproximadamente 4 000 casos de la enfermedad renal en etapa terminal debido a nefropatía diabética ocurre anualmente entre los pacientes
diabéticos en Estados Unidos. Esto representa alrededor de un tercio de todos los pacientes tratados por insuficiencia renal. La incidencia acumulada
poco frecuente, excepto después de la extracción de cataratas, cuando el crecimiento acelerado de nuevos vasos, que afecta el ángulo del iris,
obstruye el flujo de salida.
Access Provided by:
2. COMPLICACIONES RENALES
Nefropatía diabética
A. Patogénesis y hallazgos clínicos.
Aproximadamente 4 000 casos de la enfermedad renal en etapa terminal debido a nefropatía diabética ocurre anualmente entre los pacientes
diabéticos en Estados Unidos. Esto representa alrededor de un tercio de todos los pacientes tratados por insuficiencia renal. La incidencia acumulada
de nefropatía difiere entre los dos tipos principales de diabetes. Los pacientes con diabetes tipo 1, que no reciben terapia intensiva de insulina y sólo
han tenido mal control glucémico, tienen de 30 a 40% de posibilidades de tener nefropatía después de 20 años, en contraste con las frecuencias
mucho más bajas en pacientes con diabetes tipo 2, que no reciben terapia intensiva, en la que sólo alrededor del 15 a 20% desarrolla enfermedad
renal clínica. Sin embargo, debido a que hay muchas más personas afectadas con diabetes tipo 2, la enfermedad renal en etapa terminal es mucho
más prevalente en personas con diabetes tipo 2 en Estados Unidos y especialmente en todo el resto del mundo. No hay dudas que el mejor control
glucémico y las medidas terapéuticas más efectivas para corregir la hipertensión pueden reducir la incidencia de enfermedad renal en etapa terminal
en ambos tipos de diabetes en el futuro.
La nefropatía diabética se manifiesta inicialmente por proteinuria; posteriormente, a medida que disminuye la función renal, la urea y la creatinina se
acumulan en la sangre. El engrosamiento de las membranas basales capilares y del mesangio de los glomérulos renales produce grados variables de
glomeruloesclerosis e insuficiencia renal. La glomeruloesclerosis difusa es más común que la glomeruloesclerosis intercapilar nodular (lesiones de
Kimmelstiel-Wilson); ambas producen proteinuria pesada.
Los métodos de radioinmunoanálisis sensibles han permitido la detección de concentraciones de microgramos de albúmina urinaria. Las
recolecciones convencionales de orina de 24 horas, además de ser un inconveniente para pacientes, también muestran una gran variabilidad de la
excreción de albúmina, ya que varios factores como la postura erguida sostenida, proteína dietética y el ejercicio tienden a aumentar las tasas de
excreción de albúmina. Por estas razones, es preferible una proporción de albúmina-creatinina de una mancha de orina temprano en la mañana al
despertar. En esta mancha de orina en la madrugada, una proporción de albúmina (μg/L) a creatinina (mg/L) menor que 30 μg/mg, la creatinina es
normal, y una proporción de 30 a 300 μg/mg de creatinina sugiere microalbuminuria anormal. Al menos dos recolecciones de manchas de orina
temprano en la mañana durante un periodo de tres a seis meses deben ser anormales antes de que se haga un diagnóstico de microalbuminuria.
La insuficiencia renal subsiguiente puede predecirse por la persistencia de las tasas de excreción de albúmina en orina superiores a 30 μg/mg de
creatinina. El control glucémico, así como una dieta de proteínas de 0.8 g de proteína/kg de peso corporal/d puede reducir tanto la hiperfiltración
como la microalbuminuria elevada en pacientes en las primeras etapas de la diabetes y aquellos con nefropatía diabética incipiente. La terapia
antihipertensiva también disminuye la microalbuminuria. La evidencia de algunos estudios, pero no de la UKPDS, apoyan un papel específico para los
inhibidores de la ACE en la reducción de la presión intraglomerular además de disminuir la presión arterial sistémica. Un inhibidor de la ACE (el
captopril, 50 mg dos veces al día) en diabéticos normotensos impide la progresión a proteiuria y previene el aumento en la tasa de excreción de
albúmina. Ya que la microalbuminuria se ha demostrado que se correlaciona con la elevada presión arterial sistólica nocturna, es posible que los
pacientes diabéticos normotensos con microalbuminuria tengan levemente elevada la presión arterial sistólica durante el sueño, que se reduce
durante la terapia antihipertensiva. Esta acción puede contribuir a la eficacia reportada de los inhibidores de la ACE para reducir la microalbuminuria
en pacientes normotensos.
Si el tratamiento es inadecuado, la enfermedad progresa con proteinuria de severidad variada, ocasionalmente conduce a síndrome nefrótico con
hipoalbuminemia, edema y un aumento en el colesterol LDL y progresiva azotemia. En contraste a todos los demás trastornos renales, la proteinuria
asociada con la nefropatía diabética no disminuye con la insuficiencia renal progresiva (los pacientes continúan excretando 10 a 11 g al día como
aclaramiento de creatinina disminuido). A medida que la insuficiencia renal progresa, hay una elevación en el umbral renal en el que aparece la
glucosuria.
Los pacientes con nefropatía diabética deben ser evaluados y seguido por un nefrólogo. Ha habido una mejoría gradual en la calidad de vida de los
pacientes diabéticos que reciben diálisis, pero la mortalidad sigue siendo mayor que en pacientes no diabéticos. Durante cinco años de seguimiento
en un estudio de registro europeo, la tasa de mortalidad en personas con diabetes recibiendo diálisis fue de 226.9 muertes/1 000 pacientes al año,
mientras que la tasa fue de 151.4 muertes/1 000 pacientes al año en personas que reciben diálisis que no tenían diabetes.
El trasplante renal, especialmente de donantes relacionados, es a menudo exitoso. Para los pacientes con donantes compatibles y sin
contraindicaciones (como enfermedad cardiovascular grave), es el tratamiento de elección. La nefropatía diabética representa alrededor de 20% de
los trasplantes de riñón realizados anualmente en Estados Unidos.
Papilitis necrotizante
Esta complicación inusual de la pielonefritis ocurre principalmente en pacientes diabéticos. Se caracteriza por fiebre, dolor en los flancos, piuria y
desprendimiento de las papilas renales en la orina. Se trata mediante administración intravenosa de antibióticos apropiados.
mientras que la tasa fue de 151.4 muertes/1 000 pacientes al año en personas que reciben diálisis que no tenían diabetes.
Access Provided by:
El trasplante renal, especialmente de donantes relacionados, es a menudo exitoso. Para los pacientes con donantes compatibles y sin
contraindicaciones (como enfermedad cardiovascular grave), es el tratamiento de elección. La nefropatía diabética representa alrededor de 20% de
los trasplantes de riñón realizados anualmente en Estados Unidos.
Papilitis necrotizante
Esta complicación inusual de la pielonefritis ocurre principalmente en pacientes diabéticos. Se caracteriza por fiebre, dolor en los flancos, piuria y
desprendimiento de las papilas renales en la orina. Se trata mediante administración intravenosa de antibióticos apropiados.
Descompensación renal después de la administración de colorantes radiográficos
El uso de agentes de contraste radiográfico en pacientes diabéticos con aclaramiento de creatinina reducida se ha asociado con el desarrollo de
insuficiencia renal aguda. La nefropatía inducida por contraste se define como un aumento en la creatinina sérica de al menos 0.5 mg/dL o 25% en
comparación con el valor inicial después de la exposición al contraste intravenoso. El aumento en la creatinina sérica ocurre poco después del
procedimiento y alcanza un máximo de tres a cinco días más tarde antes de mejorar durante las siguientes una a tres semanas. Aunque con frecuencia
es transitorio, puede causar un deterioro permanente de la función renal. Los pacientes diabéticos con función renal normal no parecen estar en
mayor riesgo de nefropatía por contraste. Si se considera esencial realizar un estudio de contraste, los pacientes con una creatinina sérica de 1.5 a 2.5
mg/dL deben estar adecuadamente hidratados antes del procedimiento. La hidratación con solución salina ha sido la piedra angular de la prevención
de la nefropatía por contraste: la solución salina intravenosa se inicia 1 mL/kg/h 12 horas antes del procedimiento y continúa durante 12 horas
después. Algunos estudios sugieren que las infusiones de bicarbonato de sodio son más efectivas y una opción alternativa es infundir bicarbonato de
sodio: se agregan 150 mL de bicarbonato de sodio (1 mEq/mL) a 1 L de dextrosa al 5% y se infunden a 3.5 mL/kg/h por una hora antes del
procedimiento; 1.2 mg/kg/h durante el procedimiento y durante seis horas después. La N-acetilcisteína también se ha demostrado en algunos ensayos
para disminuir la incidencia de nefropatía por contraste. Un régimen consiste en usar 600 mg de N-acetilcisteína oral dos veces al día, comenzando el
día antes del procedimiento para un total de cuatro dosis. Una combinación de N-acetilcisteína y solución salina intravenosa o bicarbonato de sodio
intravenoso puede ser más beneficioso. El material de contraste radiográfico no debe administrarse a un paciente con creatinina sérica mayor a 3
mg/dL a menos que el beneficio potencial supere el alto riesgo de insuficiencia renal aguda.
3. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS (NEUROPATÍA DIABÉTICA)
Las neuropatías periféricas y autonómicas son las dos complicaciones más comunes de ambos tipos de diabetes. Hasta 50% de pacientes con diabetes
tipo 2 se ve afectado. La patogenia de ambos tipos de neuropatía es poco conocida. Algunas lesiones, como la de la parálisis aguda del nervio craneal y
la amiotrofia diabética, han sido atribuidas al infarto isquémico del nervio periférico afectado. Es mucho más común la neuropatía periférica motora y
sensitiva simétrica y las neuropatías autonómicas y se deben a complicaciones metabólicas.
Lamentablemente, no existe un tratamiento consistentemente efectivo para cualquiera de las neuropatías. Sin embargo, varios ensayos clínicos a
largo plazo han demostrado definitivamente que la normalización de los niveles de glucosa en sangre puede prevenir el desarrollo y la progresión de
esta devastadora complicación.
A. Polineuropatía simétrica distal.
Ésta es la forma más común de neuropatía periférica diabética en la que la pérdida de función aparece en un patrón de media-guante y se debe a
proceso neuropático axonal. Los nervios más largos son especialmente vulnerables, de ahí el impacto en el pie. En ambos nervios motores y
sensoriales la conducción se retrasa en los nervios periféricos y los calambres de los tobillos pueden estar ausentes.
La afectación sensorial por lo común ocurre primero y generalmente es bilateral, simétrica y asociada con la percepción embotada de vibración y
temperatura. El dolor, cuando está presente, puede variar desde leve incomodidad a los síntomas incapacitantes severos (discutido más adelante). El
déficit sensorial puede eventualmente ser de suficiente grado como para alertar a los pacientes de sentir el dolor. A los pacientes con síntomas de
neuropatía sensorial se les debe examinar con un filamento Semmes-Weinstein 5.07. Aquellos que no pueden sentir el filamento deben ser
considerados en riesgo de lesión neuropática no percibida.
La denervación de los músculos pequeños del pie resulta en pinzamiento de los dedos de los pies y desplazamiento de las almohadillas grasas
submetatarsianas previamente. Estos cambios, junto con variaciones en la articulación y el tejido conectivo, alteran la biomecánica del pie,
aumentando las presiones plantares. Esta combinación disminuye el umbral de dolor anormalmente alto para las presiones de los pies y el estrés
repetitivo (p. ej., caminar), lo que puede conducir a callos y ulceraciones en las áreas de alta presión como sobre las cabezas metatarsales (figura 17–
17). La neuropatía periférica también predispone al desarrollo de la artropatía de Charcot. Otros factores predisponentes para esta condición incluyen
la neuropatía autonómica y el trauma. El pie agudo de Charcot se presenta con dolor e hinchazón,
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility y si la condición no se trata, conduce a una
deformidad y ulceración de la parte inferior del balancín. Los cambios radiológicos tempranos son de subluxación articular y fracturas periarticulares.
Como el proceso progresa, hay una clara destrucción osteoclástica conduciendo a articulaciones alteradas e inestables particularmente en el
considerados en riesgo de lesión neuropática no percibida.
La denervación de los músculos pequeños del pie resulta en pinzamiento de los dedos de los pies y desplazamiento de las almohadillas grasas
Access Provided by:
submetatarsianas previamente. Estos cambios, junto con variaciones en la articulación y el tejido conectivo, alteran la biomecánica del pie,
aumentando las presiones plantares. Esta combinación disminuye el umbral de dolor anormalmente alto para las presiones de los pies y el estrés
repetitivo (p. ej., caminar), lo que puede conducir a callos y ulceraciones en las áreas de alta presión como sobre las cabezas metatarsales (figura 17–
17). La neuropatía periférica también predispone al desarrollo de la artropatía de Charcot. Otros factores predisponentes para esta condición incluyen
la neuropatía autonómica y el trauma. El pie agudo de Charcot se presenta con dolor e hinchazón, y si la condición no se trata, conduce a una
deformidad y ulceración de la parte inferior del balancín. Los cambios radiológicos tempranos son de subluxación articular y fracturas periarticulares.
Como el proceso progresa, hay una clara destrucción osteoclástica conduciendo a articulaciones alteradas e inestables particularmente en el
mediopié.
FIGURA 17–17
Ulceración neuropática sobre la cabeza del primer metatarsiano.
No es sorprendente que el tema clave para la curación de las úlceras neuropáticas en un pie con buen estado vascular es la descarga mecánica.
Además, cualquier infección debe tratarse con desbridamiento y antibióticos apropiados. Los tiempos de curación de ocho a 10 semanas son típicos.
En pacientes ocasionales, donde la cicatrización parece refractaria, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (el becaplermin) debe
considerarse para aplicación local. Un estudio epidemiológico posventa mostró aumento de las muertes por cáncer en pacientes que han usado tres o
más tubos de becaplermin en la pierna o las úlceras de los pies, y ahora hay una advertencia en la etiqueta de la caja del medicamento. Una vez que
sanan las úlceras, el uso de calzado terapéutico es clave para prevenir las recurrencias. Los zapatos acostumbrados están reservados para pacientes
con deformidades importantes del pie. Otros pacientes con neuropatía pueden requerir plantillas acomodativas que distribuyen la carga sobre un
área lo más amplia posible. Los pacientes con deformidades del pie y pérdida del umbral de protección deben buscar atención regular de un
podólogo. Deberían educarse sobre el uso de calzado apropiado, y aquellos pacientes con pérdida de umbral de protección deben ser instruidos para
inspeccionar sus pies diariamente para las áreas enrojecidas, ampollas, abrasiones o laceraciones.
En algunos pacientes, la hipersensibilidad al dolor quemante severo ocasional y ardor, particularmente por la noche, puede volverlos incapacitante
física y emocionalmente. La nortriptilina o la desipramina en dosis de 25 a 150 mg/d por vía oral pueden proporcionar un alivio dramático para el
dolor de la neuropatía diabética, a menudo dentro de las 48 a 72 horas. Esta respuesta rápida está en contraste con las dos o tres semanas requeridas
para un efecto antidepresivo. Los pacientes a menudo atribuyen el beneficio al tener una noche completa de sueño. La somnolencia matutina leve a
moderada es un efecto secundario que, por lo general, mejora con el tiempo o puede atenuarse administrando el medicamento varias horas antes de
acostarse. Este medicamento no debe continuarse si no se han producido mejorías después de cinco días de tratamiento. La amitriptilina, de 25 a 75
mg por vía oral a la hora de acostarse, también se puede usar, pero tiene más efectos anticolinérgicos. Los antidepresivos tricíclicos, en combinación
con la fenotiazina, la flufenazina, en dos estudios se ha demostrado ser eficaz en la neuropatía dolorosa, con beneficios no relacionados con el alivio
de depresión.
La gabapentina (900 a 1 800 mg/d en tres dosis divididas) también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la neuropatía dolorosa y debe
probarse si los medicamentos tricíclicos demuestran ser ineficaces. La pregabalina, un congénere de la gabapentina, se ha demostrado en un estudio
de un periodo de ocho semanas ser más eficaz que el placebo en el tratamiento de diabéticos con neuropatía periférica dolorosa. Sin embargo, este
medicamento no se comparó con un control activo. Además, debido a su abuso potencial, ha sido categorizado como sustancia controlada de la Lista
moderada es un efecto secundario que, por lo general, mejora con el tiempo o puede atenuarse administrando el medicamento varias horas antes de
acostarse. Este medicamento no debe continuarse si no se han producido mejorías después de cinco días de tratamiento. La amitriptilina, de 25 a 75
mg por vía oral a la hora de acostarse, también se puede usar, pero tiene más efectos anticolinérgicos. Los antidepresivos tricíclicos, en combinación
Access Provided by:
con la fenotiazina, la flufenazina, en dos estudios se ha demostrado ser eficaz en la neuropatía dolorosa, con beneficios no relacionados con el alivio
de depresión.
La gabapentina (900 a 1 800 mg/d en tres dosis divididas) también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la neuropatía dolorosa y debe
probarse si los medicamentos tricíclicos demuestran ser ineficaces. La pregabalina, un congénere de la gabapentina, se ha demostrado en un estudio
de un periodo de ocho semanas ser más eficaz que el placebo en el tratamiento de diabéticos con neuropatía periférica dolorosa. Sin embargo, este
medicamento no se comparó con un control activo. Además, debido a su abuso potencial, ha sido categorizado como sustancia controlada de la Lista
V. La duloxetina (60 a 120 mg), un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, ha sido aprobada para el tratamiento de la neuropatía
diabética dolorosa. En ensayos clínicos, este medicamento redujo la puntuación de sensibilidad al dolor de un 40 a 50%. Se ha descubierto que la
capsaicina, un irritante tópico, es efectiva en la reducción del dolor local del nervio; se dispensa como una crema (Zostrix 0.025% y Zostrix-HP 0.075%)
para frotar en la piel sobre la región dolorosa de dos a cuatro veces al día. Los guantes deberían ser utilizados para la aplicación, porque la
contaminación de la mano podría resultar en la incomodidad si la crema entra en contacto con los ojos o áreas sensibles como los genitales. El parche
de lidocaína al 5% aplicado sobre un área de dolor máximo se ha informado que es beneficioso.
La rápida normalización de los niveles de glucosa en un paciente con un prolongado mal control puede precipitar una neuropatía aguda dolorosa
(también llamada “neuritis insulínica” o “neuropatía inducida por el tratamiento”). La disfunción autonómica también puede estar presente. Los
síntomas mejoran con el tiempo. El informe inicial de esta condición señaló que al detener el tratamiento con insulina se resolvieron los síntomas. Sin
embargo, no hay evidencia concluyente de que elevando deliberadamente los niveles de glucosa mejorarán los síntomas. El tratamiento de la
neuropatía inducida probablemente se pueda evitar bajando gradualmente los niveles de glucosa.
La caquexia neuropática diabética es un síndrome caracterizado por una neuropatía periférica simétrica asociada con profunda pérdida de peso
(hasta 60% del peso corporal total) y disestesias dolorosas que afectan las extremidades inferiores proximales, las manos o el tronco inferior. El
tratamiento generalmente es con insulina y analgésicos. El pronóstico suele ser bueno, y los pacientes generalmente se recuperan de su peso de
referencia con la resolución de los síntomas dolorosos sensoriales dentro de un año.
B. Neuropatía periférica aislada.
La implicación de la distribución de un solo nervio (mononeuropatía) o de varios nervios (mononeuropatía múltiple) se caracteriza por una rápida
apertura con recuperación posterior de la totalidad o la mayoría de las funciones. Esta neuropatología se ha atribuido a la isquemia vascular o daño
traumático. Los nervios craneales y femorales están comúnmente involucrados, y predominan las anormalidades motoras. El paciente con afectación
nerviosa craneal generalmente se presenta con diplopía. El examen clínico revela signos de debilidad del tercer, cuarto o sexto nervio, y dilatación de
la pupila. Se produce una recuperación completa de la función de seis a 12 semanas. La amiotrofia diabética se presenta con dolor severo al inicio en
la parte delantera del muslo. Dentro de unos días o semanas del inicio del dolor, el paciente desarrolla debilidad y desgaste del cuádriceps. Por lo
general, a medida que aparece la debilidad, el dolor tiende a mejorar. El tratamiento incluye analgesia y mejor control diabético. Los síntomas mejoran
durante seis a 18 meses.
Neuropatía autonómica
La neuropatía del sistema nervioso autónomo es común en pacientes con diabetes de larga duración y puede ser un trastorno clínico desconcertante.
Puede afectar muchas funciones viscerales diversas incluyendo la presión arterial, el pulso, la actividad gastrointestinal, función de la vejiga y la
función eréctil. El tratamiento está dirigido específicamente a cada anormalidad.
La participación del sistema gastrointestinal puede manifestarse por náuseas, vómitos y plenitud posprandial (por atonía gástrica); síntomas de
reflujo o disfagia (por afectación esofágica); estreñimiento y diarrea recurrente, especialmente por las noches (por afectación del intestino delgado y
el colon), e incontinencia fecal (por disfunción del esfínter anal). La función de la vesícula biliar está alterada, y esto favorece la formación de cálculos.
La gastroparesia debe considerarse en pacientes diabéticos tipo 1 en quienes se desarrollan fluctuaciones inesperadas y variabilidad en sus niveles de
glucosa en sangre después de las comidas. Estudios radiográficos estomacales y radioisotópico del vaciamiento gástrico después de las comidas
líquidas y sólidas son de valor diagnóstico en estos pacientes. La metoclopramida ha sido de ayuda en el tratamiento de la gastroparesia diabética. Es
un antagonista de la dopamina que tiene efectos antieméticos centrales, así como una acción colinérgica para facilitar el vaciamiento gástrico. Se
administra en una dosis de 10 mg por vía oral tres o cuatro veces un día, 30 minutos antes de las comidas y antes de acostarse. La somnolencia, la
inquietud, la fatiga y la laxitud son efectos adversos comunes. Los efectos de la disquinesia tardía y extrapiramidales pueden ocurrir especialmente
cuando el medicamento se usa por más de tres meses y la FDA ha advertido contra su uso crónico. La domperidona también es un antagonista de la
dopamina y tan efectiva como la metoclopramida, pero con menos efectos secundarios centrales. La dosis es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al día.
Puede causar la prolongación del intervalo QT y se debe realizar un ECG (electrocardiograma) basal y un ECG de seguimiento. El medicamento no tiene
licencia para su venta en Estados Unidos, pero la FDA permitirá su uso a través del “acceso ampliado al programa de medicamentos en Page
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German investigación”.
110 / 143
La eritromicina parece unirse a los receptores de motilina en el estómago y se ha descubierto que mejora el vaciamiento gástrico en dosis de 250 mg
tres veces al día a corto plazo, pero su efectividad parece disminuir con el tiempo. Se ha reportado que la estimulación eléctrica gástrica mejora los
síntomas y los índices de calidad de vida en pacientes con gastroparesia refractaria al tratamiento farmacológico.
un antagonista de la dopamina que tiene efectos antieméticos centrales, así como una acción colinérgica para facilitar el vaciamiento gástrico. Se
administra en una dosis de 10 mg por vía oral tres o cuatro veces un día, 30 minutos antes de las comidas y antes de acostarse. La somnolencia, la
inquietud, la fatiga y la laxitud son efectos adversos comunes. Los efectos de la disquinesia tardía y extrapiramidales pueden ocurrir especialmente
Access Provided by:
cuando el medicamento se usa por más de tres meses y la FDA ha advertido contra su uso crónico. La domperidona también es un antagonista de la
dopamina y tan efectiva como la metoclopramida, pero con menos efectos secundarios centrales. La dosis es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al día.
Puede causar la prolongación del intervalo QT y se debe realizar un ECG (electrocardiograma) basal y un ECG de seguimiento. El medicamento no tiene
licencia para su venta en Estados Unidos, pero la FDA permitirá su uso a través del “acceso ampliado al programa de medicamentos en investigación”.
La eritromicina parece unirse a los receptores de motilina en el estómago y se ha descubierto que mejora el vaciamiento gástrico en dosis de 250 mg
tres veces al día a corto plazo, pero su efectividad parece disminuir con el tiempo. Se ha reportado que la estimulación eléctrica gástrica mejora los
síntomas y los índices de calidad de vida en pacientes con gastroparesia refractaria al tratamiento farmacológico.
La diarrea asociada con la neuropatía autonómica ha respondido ocasionalmente a la terapia con antibióticos de amplio espectro (como la rifaximina,
el metronidazol, la amoxicilina/clavulánico, la ciprofloxacina o la doxiciclina), aunque a menudo sufre una remisión espontánea. La diarrea diabética
refractaria a menudo se asocia con el control del esfínter alterado e incontinencia fecal. La terapia con la loperamida, de 4 a 8 mg diarios, o el
difenoxilato con atropina, dos tabletas hasta cuatro veces al día, puede proporcionar alivio. En casos más severos se puede requerir tintura de
paregórico o codeína (tabletas de 60 mg) para reducir la frecuencia de la diarrea y mejorar la consistencia de las heces. Se ha informado que la
clonidina disminuye la diarrea diabética; sin embargo, su utilidad está limitada por su tendencia a causar hipotensión ortostática en estos pacientes
que ya tienen neuropatía autoinmune. El estreñimiento generalmente responde a laxantes estimulantes como el senna. El metamucil y otros agentes a
granel pueden aliviar la diarrea o las fases de estreñimiento, que a menudo se alternan.
La incapacidad de vaciar completamente la vejiga puede ocurrir a veces. El betanecol en dosis de 10 a 50 mg tres veces al día ocasionalmente ha
mejororado el vaciado de la vejiga urinaria atónica. El catéter de descompresión de la vejiga distendida ha sido señalado para mejorar su función, y se
ha informado de un beneficio considerable después del corte quirúrgico del esfínter vesicular interno.
El uso de medias ajustadas Jobst, inclinando la cabecera de la cama, y levantarse lentamente desde la posición supina, son útiles para minimizar los
síntomas de hipotensión ortostática. Algunos pacientes pueden requerir la adición de un mineralocorticoide como el acetato de fludrocortisona (0.1 a
0.2 mg dos veces al día). La terapia con fludrocortisona, sin embargo, puede resultar en hipertensión supina e hipocaliemia. La midodrina (10 mg tres
veces al día), un agonista adrenérgico alfa, se puede intentar si las medias Jobst y dormir en posición vertical no son efectivas para proporcionar alivio
sintomático.
La disfunción eréctil debida a neuropatía difiere de la variedad psicogénica en que esta última puede ser intermitente (las erecciones ocurren bajo
circunstancias especiales), mientras que la disfunción eréctil diabética es generalmente persistente. Para distinguir la disfunción eréctil psiquicógena
de la disfunción eréctil causada por enfermedad oclusiva aortoiliaca o vasculopatía, la papaverina es inyectada en el cuerpo cavernoso del pene. Si el
suministro de sangre es competente, se produce una erección del pene (véase capítulo 12). La incontinencia urinaria, con grandes volúmenes de orina
residual, y la eyaculación retrógrada también puede ser el resultado de la neuropatía pélvica.
Existen enfoques médicos, mecánicos y quirúrgicos disponibles para el tratamiento de la disfunción eréctil. La erección del pene depende en la
relajación del músculo liso en las arterias del cuerpo cavernoso, y esto está mediado por la formación de monofosfato cGMP 3′, 5′-guanosina cíclico
inducido por óxido nítrico. Los inhibidores específicos cGMP de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) afectan la ruptura de cGMP y mejoran la capacidad de
alcanzar y mantener una erección. El sildenafil (la viagra), el vardenafil (el levitra) y el tadalafil (la cialis) han mostrado en ensayos clínicos controlados
con placebo mejorar las erecciones en respuesta a la estimulación sexual. La dosis recomendada de sildenafil para la mayoría de los pacientes es una
tableta de 50 mg tomada aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. El efecto pico es de 1.5 a dos horas, persistiendo algunos efectos
durante cuatro horas. Los pacientes con diabetes mellitus que usan el sildenafil informaron de 50 a 60% de mejoría en la función eréctil. La dosis
máxima recomendada es de 100 mg. La dosis recomendada de ambos, el vardenafil y el tadalafil, es de 10 mg. Las dosis pueden aumentarse a 20 mg o
disminuirse a 5 mg en base a la eficacia y los efectos secundarios. El tadalafil ha demostrado mejorar la función eréctil hasta 36 horas después de la
dosificación. En ensayos clínicos, sólo se han producido algunos efectos adversos, cefalea leve transitoria, rubor, dispepsia y, en algunos, visión de
color alterada. El priapismo puede ocurrir con estas drogas y se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si la erección
persiste durante más de cuatro horas. Los inhibidores del PDE5 potencian los efectos hipotensivos de los nitratos, y su uso está contraindicado en
pacientes que están usando al mismo tiempo nitratos orgánicos en cualquier forma. Se recomienda precaución para los hombres que han sufrido un
ataque cardiaco, accidente cerebrovascular o arritmia con amenaza para la vida dentro de los seis meses anteriores; los hombres que tienen
hipotensión en reposo o hipertensión, así como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardiaca o angina inestable. En raras ocasiones, se ha
reportado una disminución en la visión o pérdida visual permanente después del uso del inhibidor de PDE5.
La inyección intracorpórea de drogas vasoactivas causan ingurgitación y erección del pene. Los medicamentos más comúnmente usados incluyen la
papaverina sola, la papaverina con fentolamina y alprostadil (la prostaglandina E1). Las inyecciones de alprostadil son relativamente indoloras pero
una instrucción cuidadosa es esencial para prevenir el trauma local, priapismo y fibrosis. Los gránulos intrauretrales de alprostadil evitan el problema
de la inyección de la droga.
La terapia de vaciado externo (sistema de ayuda eréctil) es un tratamiento no quirúrgico que consiste en una cámara de succión operada por una
bomba de mano que crea un vacío alrededor del pene. Esto atrae sangre al pene para producir una erección que se mantiene mediante un anillo de
tensión especialmente diseñado insertado alrededor de la base del pene y que puede mantenerse en su lugar hasta 20 a 30 minutos. Aunque este
reportado una disminución en la visión o pérdida visual permanente después del uso del inhibidor de PDE5.
La inyección intracorpórea de drogas vasoactivas causan ingurgitación y erecciónAccess Provided by:
del pene. Los medicamentos más comúnmente usados incluyen la
papaverina sola, la papaverina con fentolamina y alprostadil (la prostaglandina E1). Las inyecciones de alprostadil son relativamente indoloras pero
una instrucción cuidadosa es esencial para prevenir el trauma local, priapismo y fibrosis. Los gránulos intrauretrales de alprostadil evitan el problema
de la inyección de la droga.
La terapia de vaciado externo (sistema de ayuda eréctil) es un tratamiento no quirúrgico que consiste en una cámara de succión operada por una
bomba de mano que crea un vacío alrededor del pene. Esto atrae sangre al pene para producir una erección que se mantiene mediante un anillo de
tensión especialmente diseñado insertado alrededor de la base del pene y que puede mantenerse en su lugar hasta 20 a 30 minutos. Aunque este
método es generalmente eficaz, su naturaleza engorrosa limita su solicitud.
Los implantes quirúrgicos de prótesis de pene siguen siendo una opción para aquellos pacientes en quienes los enfoques no quirúrgicos son
ineficaces.
4. COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
Enfermedad del corazón
La microangiopatía ocurre en el corazón y puede explicar la existencia de miocardiopatías congestivas encontradas en pacientes diabéticos sin
enfermedad demostrable de la arteria coronaria. Mucho más comunmente, sin embargo, la insuficiencia cardiaca en pacientes con diabetes es una
consecuencia de la aterosclerosis coronaria. El infarto de miocardio es de tres a cinco veces más común en pacientes diabéticos que en controles de la
misma edad y es la principal causa de muerte en pacientes con diabetes tipo 2. El riesgo de enfermedad cardiovascular también aumenta en pacientes
con diabetes tipo 1, aunque el riesgo absoluto es menor que en pacientes con diabetes tipo 2. Las mujeres con diabetes pierden la protección contra el
infarto de miocardio que generalmente está presente durante los años fértiles. El aumento del riesgo de aterosclerosis en personas con diabetes
puede reflejar la combinación de hiperlipidemia, anomalías de la adhesividad plaquetaria, factores de coagulación, hipertensión y estrés oxidativo e
inflamación.
Se carece de extensos estudios de intervención sobre reducción del factor de riesgo en diabetes, pero es razonable asumir que la reducción de estos
factores de riesgo tendría efectos beneficiosos. La reducción del colesterol LDL reduce los primeros eventos en pacientes sin enfermedad coronaria
conocida y los eventos secundarios en pacientes con enfermedad coronaria conocida. Estos estudios de intervención incluyeron algunos pacientes
con diabetes, y los beneficios de reducir el colesterol LDL fueron evidentes en este grupo. Las pautas de práctica clínica del Programa Nacional de
Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program) han designado a la diabetes como un equivalente del riesgo coronario y han
recomendado que los pacientes con diabetes tengan como objetivo un colesterol LDL de menos de 100 mg/dL. La reducción del colesterol LDL a 70
mg/dL puede tener un beneficio adicional y es un objetivo razonable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen múltiples factores
de riesgo de enfermedad cardiovascular. En personas con diabetes, la asociación de la presión arterial con eventos microvasculares y
macrovasculares es un proceso continuo. El UKPDS informó que una disminución de 10 mm Hg en la presión sistólica media se asoció con una
reducción del riesgo de 11% para el infarto de miocardio; 13% para complicación microvascular, y 15% para muertes relacionadas con diabetes. No
hubo un umbral de riesgo para ningún punto final y el riesgo más bajo estaba en aquellos pacientes cuya presión sistólica era menor a 120 mm Hg. Un
metaanálisis de ensayos clínicos que incluyeron pacientes con diabetes informa que, si la presión sistólica basal es mayor que 140, el tratamiento para
disminuir la presión sanguínea hacia el rango normal reduce el riesgo de mortalidad y eventos macrovasculares y microvasculares. Los datos sobre el
tratamiento cuando la presión sistólica basal es de menos de 140 son contradictorios. Un metaanálisis encontró que tratar pacientes con presión
sistólica basal menor de 140 fue asociado con un riesgo reducido de apoplejía y albuminuria. Otro metaanálisis, sin embargo, encontró que, si la
presión arterial sistólica inicial era menos de 140, el tratamiento adicional aumentó el riesgo de mortalidad cardiovascular. Estos metaanálisis incluyen
estudios de pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular conocida, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca y accidente
cerebrovascular, y es posible que incluyendo estos pacientes de muy alto riesgo se atenuaron o incluso empeoraron el resultado del tratamiento de la
presión arterial.
El régimen antihipertensivo utilizado no parece ser visto como importante. La excepción clave es la insuficiencia cardiaca donde los diuréticos parecen
ser beneficiosos. El bloqueo dual de la renina-angiotensina con bloqueador de renina, como el aliskiren, con inhibición de la ACE o bloqueo de ARB no
se recomienda debido al aumento del riesgo de hipercaliemia, hipotensión y apoplejía. Del mismo modo, combinando un ARB y un inhibidor ACE
tampoco ha demostrado beneficio y está asociado con hipotensión y disfunción renal. Aunque hay evidencia de que inhibidores de ACE o ARB son de
particular beneficio, es escaso; estas clases de medicamentos son bien tolerados y se recomiendan como la primera línea del tratamiento
antihipertensivo en pacientes con diabetes.
La ADA recomienda reducir la presión arterial sistólica a menos de 140 mm Hg y la presión diastólica a menos de 90 mm Hg en personas con diabetes.
Se recomienda el objetivo de la presión sistólica de 130 mm Hg o menos y la diastólica de 80 mm Hg o menos para los pacientes más jóvenes si puede
lograrse sin una carga de tratamiento excesiva. Un ensayo de intervención sobre la presión arterial sistólica (SPRINT, Systolic Blood Pressure
Intervention Trial) informó que tratando una presión arterial sistólica de menos de 120 mm Hg redujo los eventos cardiovasculares en un Page
25%112 / 143
y las
muertes por causas cardiovasculares en un 43% durante 3.26 años de seguimiento. Las personas con diabetes, sin embargo, se excluyeron de este
estudio y no está claro si los resultados son aplicables a esta población.
tampoco ha demostrado beneficio y está asociado con hipotensión y disfunción renal. Aunque hay evidencia de que inhibidores de ACE o ARB son de
particular beneficio, es escaso; estas clases de medicamentos son bien tolerados y se recomiendan como la primera línea del tratamiento
Access Provided by:
antihipertensivo en pacientes con diabetes.
La ADA recomienda reducir la presión arterial sistólica a menos de 140 mm Hg y la presión diastólica a menos de 90 mm Hg en personas con diabetes.
Se recomienda el objetivo de la presión sistólica de 130 mm Hg o menos y la diastólica de 80 mm Hg o menos para los pacientes más jóvenes si puede
lograrse sin una carga de tratamiento excesiva. Un ensayo de intervención sobre la presión arterial sistólica (SPRINT, Systolic Blood Pressure
Intervention Trial) informó que tratando una presión arterial sistólica de menos de 120 mm Hg redujo los eventos cardiovasculares en un 25% y las
muertes por causas cardiovasculares en un 43% durante 3.26 años de seguimiento. Las personas con diabetes, sin embargo, se excluyeron de este
estudio y no está claro si los resultados son aplicables a esta población.
La aspirina (81 a 325 mg diarios) inhibe la síntesis de tromboxano por las plaquetas y es eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular
en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (prevención secundaria). No está claro si la aspirina impide los
eventos cardiovasculares primarios en personas con diabetes. La recomendación corriente es dar aspirina a las personas con diabetes que tienen un
mayor riesgo de eventos cardiovasculares (>10% de riesgo de eventos cardiovasculares en 10 años). Por lo general, esto incluye a los hombres de más
de 50 años y mujeres de más de 60 años con uno o más factores de riesgo adicionales (fumar, hipertensión, dislipidemia, antecedentes familiares de
enfermedad cardiovascular prematura y albuminuria). Las contraindicaciones para la terapia con aspirina incluyen la edad de menos de 21 años
(debido al riesgo del síndrome de Reye), alergia a la aspirina, tendencia a la hemorragia (p. ej., terapia anticoagulante), hemorragia gastrointestinal
reciente o enfermedad hepática activa. El estudio Tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study) mostró que la aspirina no influye en el curso de la retinopatía proliferativa. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la
gravedad de las hemorragias vítreas/prerretinianas o su tasa de resolución entre los grupos de aspirina y placebo. Por tanto, parece que no hay
contraindicación para el uso de aspirina para lograr beneficios cardiovasculares en pacientes diabéticos que tienen retinopatía proliferativa.
Enfermedad vascular periférica
La aterosclerosis se acelera notablemente en las arterias más grandes. Es a menudo difusa, con realce localizado en ciertas áreas de turbulencia del
flujo sanguíneo, como en la bifurcación de la aorta u otros grandes vasos. Las manifestaciones clínicas de enfermedad vascular periférica incluyen
isquemia de las extremidades inferiores, impotencia y angina intestinal.
La incidencia de gangrena de los pies en personas con diabetes es 30 veces mayor que en los controles de la misma edad. Los factores
responsables para el desarrollo de esta condición, además de la enfermedad vascular periférica, son la enfermedad de pequeños vasos, neuropatía
periférica con pérdida de la sensación de dolor y respuesta inflamatoria neurogénica e infección secundaria. En dos tercios de los pacientes con
gangrena isquémica, los pulsos pedios son no palpables. En el tercio restante que tienen pulsos palpables, el flujo reducido de sangre a través de
estos vasos se puede demostrar mediante examen de ultrasonido pletismográfico o Doppler. La prevención de lesiones en el pie es imperativa. Deben
evitarse los agentes que reducen el flujo sanguíneo periférico, como el tabaco y el propranolol. El control de otros factores de riesgo como la
hipertensión es esencial. Los agentes reductores del colesterol son útiles como terapia adyuvante cuando se detectan signos isquémicos tempranos y
cuando hay dislipidemia. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se desarrolla una úlcera del pie diabético. Es
posible mejorar el flujo sanguíneo periférico con endarterectomía y operaciones de bypass en ciertos pacientes.
5. COMPLICACIONES DE LA MEMBRANA MUCOSA Y DE LA PIEL
Pueden aparecer infecciones crónicas piógenas de la piel, especialmente en pacientes diabéticos mal controlados. La infección por Candida puede
producir eritema y edema de áreas intertriginosas debajo de los senos, en las axilas y entre los dedos. Esto causa vulvovaginitis en la mayoría de las
mujeres diabéticas crónicamente descontroladas con glucosuria persistente y es una causa frecuente de prurito. Mientras que las cremas antifúngicas
que contienen miconazol o clotrimazol ofrecen un alivio inmediato de la vulvovaginitis, la recurrencia es frecuente a menos que se reduzca la
glucosuria.
En algunos pacientes con diabetes tipo 2, un control glucémico deficiente puede causar una hipertriglicémica grave, que puede presentarse como
xantomas cutáneos eruptivos y pancreatitis. Las lesiones cutáneas aparecen como erupciones morbiliformes amarillas de 2 a 5 mm de diámetro con
areola eritematosa. Esto ocurre en superficies extensoras (codos, rodillas, glúteos) y desaparece después de que se reducen los niveles de
triglicéridos.
La necrobiosis lipoídica diabeticorum (figura 17–18) son placas ovales o de forma irregular con bordes demarcados rojizos y una superficie
amarillenta reluciente ubicada generalmente sobre la superficie anterior de las piernas o en la superficie dorsal de los tobillos. En raras ocasiones, las
lesiones pueden ocurrir en las manos, dedos, antebrazos, cara y cuero cabelludo. La lesión por necrobiosis generalmente comienza como un parche
violáceo ovalado que se expande lentamente. El borde que avanza es rojo y en el área central se vuelve amarilla-marrón. El adelgazamiento de la
dermis en el centro de la lesión conduce a la superficie brillante y a telangiectasia prominente. También permite que la grasa subcutánea se vuelva
más visible, de ahí la apariencia amarillenta. Patológicamente, las lesiones muestran degeneración de colágeno, inflamación granulomatosa del tejido
subcutáneo y vasos sanguíneos, enfrosamiento de la membrana basal capilar y obliteración de la luz del vaso. La condición está asociada con la
diabetes tipo 1, aunque puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2 y también en personas sin diabetes. Ocurre en aproximadamente 0.3% de los
pacientes con diabetes, generalmente en pacientes en sus 30 y 40 años, y es aproximadamente tres veces más común en las mujeres que en los
La necrobiosis lipoídica diabeticorum (figura 17–18) son placas ovales o de formaUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
irregular con bordes demarcados rojizos y una superficie
amarillenta reluciente ubicada generalmente sobre la superficie anterior de las piernas o en la superficie dorsal de los tobillos. En raras ocasiones, las
Access Provided by:
lesiones pueden ocurrir en las manos, dedos, antebrazos, cara y cuero cabelludo. La lesión por necrobiosis generalmente comienza como un parche
violáceo ovalado que se expande lentamente. El borde que avanza es rojo y en el área central se vuelve amarilla-marrón. El adelgazamiento de la
dermis en el centro de la lesión conduce a la superficie brillante y a telangiectasia prominente. También permite que la grasa subcutánea se vuelva
más visible, de ahí la apariencia amarillenta. Patológicamente, las lesiones muestran degeneración de colágeno, inflamación granulomatosa del tejido
subcutáneo y vasos sanguíneos, enfrosamiento de la membrana basal capilar y obliteración de la luz del vaso. La condición está asociada con la
diabetes tipo 1, aunque puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2 y también en personas sin diabetes. Ocurre en aproximadamente 0.3% de los
pacientes con diabetes, generalmente en pacientes en sus 30 y 40 años, y es aproximadamente tres veces más común en las mujeres que en los
hombres. En algunos estudios, se ha reportado una asociación con la microalbuminuria y la retinopatía. El mejoramiento del control glucémico puede
ayudar a la condición. El tratamiento de primera línea incluye corticosteroides tópicos y subcutáneos. La segunda línea de tratamientos incluye
esteroides sistémicos como la ciclosporina, la ticlodipina, la nicotinamida, la clofazimina, el éster de fumarato, el etanercept intralesional y el
psoraleno tópico con radiación ultravioleta A. Los láseres de colorante pulsado pueden mejorar la apariencia de las telangiectasias. Los brotes son
frecuentes. Ningún tratamiento es completamente efectivo.
FIGURA 17–18
Necrobiosis lipoídica diabeticorum.
Las manchas Shin son poco comunes en los diabéticos adultos. Ellas son lesiones atróficas de la piel indolora redondeada de color marrón en el área
frecuentes. Ningún tratamiento es completamente efectivo.
FIGURA 17–18
Access Provided by:
Necrobiosis lipoídica diabeticorum.
Las manchas Shin son poco comunes en los diabéticos adultos. Ellas son lesiones atróficas de la piel indolora redondeada de color marrón en el área
pretibial.
6. COMPLICACIONES DE LOS HUESOS Y LAS ARTICULACIONES
Las complicaciones óseas y articulares generalmente se atribuyen al metabolismo o secuelas vasculares de la diabetes de larga duración.
La queroartropatía diabética es un síndrome de rigidez progresiva crónica, de la mano secundaria a contractura y ajuste de la piel sobre las
articulaciones. Se caracteriza por la imposibilidad de aplanar las palmas contra una superficie plana (signo de oración). Se cree que es debido a la
glucosilación del colágeno y tal vez a otras proteínas en el tejido conectivo. Se asocia con un control glucémico deficiente y con mayor duración de la
diabetes.
Las contracturas de Dupuytren consisten en engrosamiento nodular y contractura de la fascia palmar de la mano, produciendo contracturas
flexoras de los dedos. Puede ocurrir en ausencia de diabetes, pero es más común en personas con diabetes. La etiología está poco clara, pero puede
haber un componente inflamatorio. La inyección de glucocorticoides en nódulos discretos a veces puede ayudar, pero el tratamiento estándar es la
fasciectomía quirúrgica.
La queroartropatía diabética es un síndrome de rigidez progresiva crónica, deUNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
la mano secundaria a contractura y ajuste de la piel sobre las
articulaciones. Se caracteriza por la imposibilidad de aplanar las palmas contra una superficie plana (signo de oración). Se cree que es debido a la
Access Provided by:
glucosilación del colágeno y tal vez a otras proteínas en el tejido conectivo. Se asocia con un control glucémico deficiente y con mayor duración de la
diabetes.
Las contracturas de Dupuytren consisten en engrosamiento nodular y contractura de la fascia palmar de la mano, produciendo contracturas
flexoras de los dedos. Puede ocurrir en ausencia de diabetes, pero es más común en personas con diabetes. La etiología está poco clara, pero puede
haber un componente inflamatorio. La inyección de glucocorticoides en nódulos discretos a veces puede ayudar, pero el tratamiento estándar es la
fasciectomía quirúrgica.
El síndrome del túnel carpiano se produce cuando el nervio mediano es comprimido dentro del túnel carpiano. Es más común en las personas con
diabetes, especialmente aquellos que también tienen queroartropatía diabética. Es presumiblemente debido a la glucosilación del colágeno y otras
proteínas en el tejido conectivo.
Los pacientes con capsulitis adhesiva del hombro (hombro congelado) se quejan principalmente de rigidez y pérdida del rango de movimiento.
También pueden tener dolor en el hombro. Ocurre con más frecuencia en personas con diabetes de larga duración; la incidencia es de dos a cuatro
veces más alta que en la población general. Los pacientes también pueden tener una queroartropatía diabética o una contractura de Dupuytren. En la
mayoría de los casos, es una condición limitada que responde a terapia física. Los pacientes deben ser advertidos de que la recuperación puede tomar
seis a 18 meses. Para algunos pacientes, la cirugía puede ser necesaria. La capsulitis adhesiva de la cadera también se ha descrito.
La información sobre la densidad mineral ósea y el riesgo de fractura en personas con la diabetes es contradictoria. Se ha reportado densidad mineral
ósea baja, normal o alta en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes con diabetes tipo 2 parecen estar en mayor riesgo de desarrollar fracturas no
vertebrales. Las mujeres con diabetes tipo 1 tienen un mayor riesgo de fractura en comparación con las mujeres sin diabetes. Es probable que otros
factores, como la duración de la diabetes y las complicaciones como la neuropatía y la enfermedad renal, afecten tanto a la densidad mineral ósea
como el riesgo de fractura.
La hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis) es una enfermedad esquelética caracterizada por la
osificación del ligamento longitudinal anterior de la columna vertebral y de varios ligamentos extraspinales. Esto causa rigidez y disminución del rango
de movimiento espinal. Las articulaciones periféricas más comúnmente afectadas son las metacarpofalángicas, codos y hombros. La diabetes, la
obesidad, la hipertensión y la dislipidemia son factores de riesgo para esta condición.
La hiperuricemia y la gota son trastornos asociados con el síndrome metabólico. Por tanto, no es sorprendente que los pacientes con diabetes tipo 2
tengan un mayor riesgo de gota aguda y de gota tofácea crónica.
La bursitis, particularmente de los hombros y las caderas, ocurre más frecuentemente de lo esperado en pacientes con diabetes.
7. INFECCIÓN
También hay varias infecciones inusuales que ocurren casi exclusivamente en pacientes diabéticos (p. ej., la colecistitis enfisematosa, la
mucormicosis, la otitis externa maligna y la papilitis necrotizante). Como se señaló anteriormente, la aterosclerosis con la enfermedad vascular
periférica es muy común en la población diabética, y la isquemia resultante indudablemente desempeña un papel en la frecuencia y severidad de las
infecciones de las extremidades inferiores observadas en estos pacientes.
MANEJO DE LA DIABETES EN EL PACIENTE HOSPITALIZADO
Varios estudios han observado que los pacientes hospitalizados con diabetes y aquellos con hiperglucemia de inicio reciente (es decir, aquellos con
un diagnóstico de diabetes previo a la admisión) tienen una morbilidad y mortalidad más alta internos. La morbilidad y la mortalidad en diabéticos es
el doble de la de los no diabéticos. Aquellos con hiperglucemia de inicio reciente tienen incluso una mayor mortalidad, casi ocho veces mayor en un
estudio. Estas observaciones han llevado a un mayor interés en la mejoría del control de la glucosa en el paciente diabético hospitalizado.
La mayoría de los pacientes con diabetes son hospitalizados por otros motivos distintos a su diabetes. Por arriba de 10 a 15% de todos los pacientes
hospitalizados tiene diabetes. Las auditorías sugieren que hasta un 30% de los pacientes diabéticos hospitalizados tiene un manejo inadecuado de su
diabetes como recibir metformina cuando está contraindicada, falta de acción en los niveles altos de glucosa en sangre, omisión de medicamentos
para la diabetes, no registro de las complicaciones de la diabetes, manejo inapropiado de la insulina o monitoreo infrecuente de glucosa en sangre. El
uso de terapias orales de pacientes ambulatorios o los regímenes de insulina en el hospital son un desafío. Los pacientes no están comiendo de
acuerdo a su horario normal y están a menudo ayunando por los procedimientos. Por tanto, es habitual usar insulina, subcutáneo o intravenoso, en el
paciente hospitalizado. La insulina es segura de usar en pacientes con enfermedad cardiaca, renal y hepática y su dosificación se puede ajustar para
que coincida con las necesidades cambiantes de pacientes hospitalizados.
La cirugía representa una situación estresante durante la cual la mayoría de los antagonistas de la insulina (las catecolaminas, GH, los
corticosteroides) son movilizados. En el paciente con diabetes, esto puede llevar a un empeoramiento de la hiperglucemia y tal vez incluso a
cetoacidosis. El objetivo de manejo médico de las personas con diabetes durante el periodo perioperatorio es minimizar estos cambios inducidos por
diabetes como recibir metformina cuando está contraindicada, falta de acción en los niveles altos de glucosa en sangre, omisión de medicamentos
para la diabetes, no registro de las complicaciones de la diabetes, manejo inapropiado de la insulina o monitoreo infrecuente de glucosa en sangre. El
uso de terapias orales de pacientes ambulatorios o los regímenes de insulina en el hospital son un desafío. Los pacientes no están comiendo de
Access Provided by:
acuerdo a su horario normal y están a menudo ayunando por los procedimientos. Por tanto, es habitual usar insulina, subcutáneo o intravenoso, en el
paciente hospitalizado. La insulina es segura de usar en pacientes con enfermedad cardiaca, renal y hepática y su dosificación se puede ajustar para
que coincida con las necesidades cambiantes de pacientes hospitalizados.
La cirugía representa una situación estresante durante la cual la mayoría de los antagonistas de la insulina (las catecolaminas, GH, los
corticosteroides) son movilizados. En el paciente con diabetes, esto puede llevar a un empeoramiento de la hiperglucemia y tal vez incluso a
cetoacidosis. El objetivo de manejo médico de las personas con diabetes durante el periodo perioperatorio es minimizar estos cambios inducidos por
el estrés. Las recomendaciones para el manejo dependen tanto del régimen habitual del paciente diabético y sobre el tipo de cirugía (mayor o menor)
a realizar.
Para las personas con diabetes controlada sólo con dieta, no son necesarias precauciones especiales a menos que el control diabético esté
marcadamente perturbado por el procedimiento. Si esto ocurre, pequeñas cantidades de insulina de acción corta, según sea necesario, corregirá la
hiperglucemia. Los pacientes con agentes orales no deben tomarlos el día de la cirugía. Si hay una hiperglucemia significativa, se puede administrar
insulina de acción corta como sea necesario. Si este enfoque no proporciona un control adecuado, debe iniciarse una infusión de insulina de la
manera indicada más adelante. Los agentes orales se pueden reiniciar una vez que el paciente esté comiendo normalmente después de la operación.
Es importante ordenar nivel de creatinina sérica posoperatorio para asegurar la función renal normal antes de restaurar la terapia con metformina.
Los pacientes que toman insulina representan el único desafío serio para el manejo de la diabetes cuando es necesaria la cirugía. El régimen de
insulina utilizado para controlar la glucosa depende del tipo de diabetes (tipo 1 o tipo 2); si es cirugía menor (<2 horas y paciente comiendo después) o
cirugía mayor (más de 2 horas, invasión de la cavidad del cuerpo, no comer después), y el régimen de insulina preoperatorio (p. ej., bolo basal o
insulina premezclada dos veces al dia o un bolo solo o regular antes de las comidas y NPH a la hora de acostarse). Los pacientes tipo 1 deben estar con
insulina para prevenir el desarrollo de la cetoacidosis diabética. Muchos pacientes tipo 2 con insulina están bien sin insulina durante unas horas.
Idealmente, los pacientes con diabetes deben someterse a cirugía temprano en la mañana. La tabla 17–22 resume el enfoque para estos diversos tipos
de pacientes. Un método de infusión de insulina agrega 10 U de insulina regular a 1 L de dextrosa al 5% en solución salina medio normal, y esto se
infunde por vía intravenosa a una velocidad de 100 a 180 mL/h. Ésta le da al paciente de 1 a 1.8 U de insulina por hora, que, excepto en los casos más
severos, generalmente mantienen la glucosa en sangre dentro del rango de 100 a 250 mg/dL (5.5 a 13.9 mmol/L). La infusión puede continuarse
durante varios días si es necesario. La glucosa plasmática o la glucosa en sangre debe determinarse cada dos a cuatro horas para estar seguro que el
control metabólico es adecuado. Si no es así, los ajustes en la proporción de insulina a dextrosa pueden ser hechos en la solución intravenosa.
TABLA 17–22
Recomendaciones para el manejo de la diabetes tratada con insulina durante la cirugía
Procedimientos cirugía mayor (>2

h; invasión de la cavidad del
Procedimientos cirugía menor (2 h; comer después)
cuerpo; no comer inmediatamente
después de la recuperación)
Pacientes tipo 2 con No insulina el dia de la operación. Comience la infusión de dextrosa al 5%; Igual régimen como el procedimiento
régimen de insulina en controle la glucosa en sangre del dedo y administre insulina subcutánea de menor. Si el control no es satisfactorio,
bolo basal; dos veces al acción corta cada cuatro o seis horas. entonces infusión intravenosa de
día insulina premezclada insulina
Paciente tipo 1 en Los pacientes en bomba deben suspenderla la noche anterior al procedimiento y Inyecte infusión de insulina en la
régimen de insulina en deben recibir insulina basal durante 24 horas. El día del procedimiento, comience mañana del procedimiento y vuelva a la
bolo basal o en bomba con 5% de dextrosa; controle la glucosa en sangre y administre insulina rutina habitual cuando coma
de insulina subcutánea de acción corta cada cuatro o seis horas
Un método alternativo, que está ganando popularidad, consiste en infusiones separadas de insulina y glucosa administradas por bombas para
permitir ajustes independientes de cada velocidad de infusión, dependiendo de la variación horaria de los valores de glucosa en sangre. Existen varios
algoritmos diferentes disponibles para infusiones de insulina. La tabla 17–23 proporciona directrices para el manejo con una infusión de insulina y un
algoritmo diseñado para lograr el control de la glucemia en el intervalo de 120 a 180 mg/dL de glucosa en sangre.
TABLA 17–23
Pauta para el control perioperatorio de la diabetes con una infusión de insulina intravenosa Page 117 / 143
1. Mantenimiento de líquidos por vía intravenosa (la infusión IV de dextrosa se debe mantener mientras el paciente recibe infusión
Un método alternativo, que está ganando popularidad, consiste en infusiones separadas de insulina y glucosa administradas por bombas para
permitir ajustes independientes de cada velocidad de infusión, dependiendo de la variación horaria de los valores de glucosa en sangre. Existen varios
Access Provided by:
TABLA 17–23
Pauta para el control perioperatorio de la diabetes con una infusión de insulina intravenosa
de insulina. Velocidad mínima de 10 mL/h)
□ D5 NS a 100 mL/h
□ D5 1/2 NS a 100 mL/h
□ D10 NS a _________ mL/h (para pacientes con restricciones de líquidos o insuficiencia renal)
□ Aditivo: KCI 20 mEq/L (generalmente 20 mEq/L)
□ Otro_________ a _____________ mL/h
2. Infusión de insulina regular 100 U de insulina regular en 100 mL de NS (1 U =1 mL)

A. Enjuague los primeros 20 mL de infusión a través de la tubería antes de conectarlo al paciente
B. Antes de comenzar la infusión, verifique la glucosa en sangre (BG) con el medidor de glucosa
3. Inicie la velocidad de infusión de insulina de la siguiente manera (cuando BG ≥100 mg/dL)

□ 0.3 U/h tomando <30 U de insulina al día (recomendado para el tipo 1; pancreatectomía)
□ 1 U/h para pacientes previamente controlados con dieta, tomando hipoglucemiantes orales, o <30 U de insulina por día
□ 1.5 U/h para pacientes que toman >30 U de insulina diariamente
□ Otro ________ U/h
4. Ajuste la velocidad de infusión de insulina de la siguiente manera:
□ Ajuste estándar □ Ajuste sensible (para tipo 1, pancreatectomía)

BG <80 mg/dL; detener la infusión y llamar a MD; BG <80 mg/dL; detener la infusión y llamar a MD;
véase la instrucción núm. 5 a continuación véase la instrucción núm. 5 a continuación
No reiniciar la infusión de insulina No reiniciar la infusión de insulina
hasta BG >100 mg/dLa hasta BG >100 mg/dLa

BG 80 a 120; disminuir el goteo en 0.5 U/h BG 80 a 120; disminuir el goteo en 0.2 U/h
BG 121 a 180; sin cambio en la tasa de goteo BG 121 a 180; sin cambio en la tasa de goteo
BG 181 a 250; aumentar el goteo en 0.5 U/h BG 181 a 250; aumentar el goteo en 0.2 U/h
BG >250 bolus 5 U de insulina regular IV BG >250 bolos 2 U de insulina regular IV
y aumentar el goteo en 0.5 U/h y aumentar el goteo en 0.2 U/h
5. Para una BG <80 mg/dL o >400 mg/dL en la infusión de insulina, llame a MD

⊠ BG <80 mg/dL, pero >60 mg/dL, detenga la infusión de insulina; revise BG cada 15 minutos
⊠ BG ≤60 mg/dL, detenga la infusión de insulina; dar 50 mL de golpe D50W IV; verifique la glucemia cada 15 min y repita el tratamiento hasta obtener
una BG ≥100 mg/dL. Cuando BG ≥100 mg/dL, llame al MD para obtener una nueva tasa de infusión de insulina
⊠ BG >400 mg/dL, llame al MD para volver a evaluar la velocidad de infusión de insulina
⊠ Si la TPN o las alimentaciones del tubo se interrumpen durante más de 30 minutos, comience con D10W a 50 mL/h. Notificar a MD sobre el cambio y la
acción futura
6. Cuando se cambie a insulina subcutánea (SQ), administre la dosis SQ prescrita 30 min antes de suspender la infusión de insulina.
Usar la Hoja de orden insulina SQ de adultos
7. Si los pacientes ingieren comidas dar ______ aspart U SQ después de que el paciente coma carbohidratos y continuar la infusión de
insulina
8. Interrumpir el mantenimiento de la infusión de insulina con fluidos por vía intravenosa cuando se interrumpe la infusión de
insulina
aControle la BG cada hora con el glucómetro hasta que esté estable (rango 100 a 180 mg/dL) durante dos lecturas consecutivas y luego cada dos horas.
Después de la cirugía, cuando el paciente ha reanudado una adecuada ingesta, la administración intravenosa de insulina y dextrosa puede ser
Access Provided by:
TABLA 17–23
Pauta para el control perioperatorio de la diabetes con una infusión de insulina intravenosa
de insulina. Velocidad mínima de 10 mL/h)
□ D5 NS a 100 mL/h
□ D5 1/2 NS a 100 mL/h
□ D10 NS a _________ mL/h (para pacientes con restricciones de líquidos o insuficiencia renal)
□ Aditivo: KCI 20 mEq/L (generalmente 20 mEq/L)
□ Otro_________ a _____________ mL/h
2. Infusión de insulina regular 100 U de insulina regular en 100 mL de NS (1 U =1 mL)

A. Enjuague los primeros 20 mL de infusión a través de la tubería antes de conectarlo al paciente
B. Antes de comenzar la infusión, verifique la glucosa en sangre (BG) con el medidor de glucosa
3. Inicie la velocidad de infusión de insulina de la siguiente manera (cuando BG ≥100 mg/dL)

□ 0.3 U/h tomando <30 U de insulina al día (recomendado para el tipo 1; pancreatectomía)
□ 1 U/h para pacientes previamente controlados con dieta, tomando hipoglucemiantes orales, o <30 U de insulina por día
□ 1.5 U/h para pacientes que toman >30 U de insulina diariamente
□ Otro ________ U/h
4. Ajuste la velocidad de infusión de insulina de la siguiente manera:
□ Ajuste estándar □ Ajuste sensible (para tipo 1, pancreatectomía)

BG <80 mg/dL; detener la infusión y llamar a MD; BG <80 mg/dL; detener la infusión y llamar a MD;
véase la instrucción núm. 5 a continuación véase la instrucción núm. 5 a continuación
No reiniciar la infusión de insulina No reiniciar la infusión de insulina
hasta BG >100 mg/dLa hasta BG >100 mg/dLa

BG 80 a 120; disminuir el goteo en 0.5 U/h BG 80 a 120; disminuir el goteo en 0.2 U/h
BG 121 a 180; sin cambio en la tasa de goteo BG 121 a 180; sin cambio en la tasa de goteo
BG 181 a 250; aumentar el goteo en 0.5 U/h BG 181 a 250; aumentar el goteo en 0.2 U/h
BG >250 bolus 5 U de insulina regular IV BG >250 bolos 2 U de insulina regular IV
y aumentar el goteo en 0.5 U/h y aumentar el goteo en 0.2 U/h
5. Para una BG <80 mg/dL o >400 mg/dL en la infusión de insulina, llame a MD

⊠ BG <80 mg/dL, pero >60 mg/dL, detenga la infusión de insulina; revise BG cada 15 minutos
⊠ BG ≤60 mg/dL, detenga la infusión de insulina; dar 50 mL de golpe D50W IV; verifique la glucemia cada 15 min y repita el tratamiento hasta obtener
una BG ≥100 mg/dL. Cuando BG ≥100 mg/dL, llame al MD para obtener una nueva tasa de infusión de insulina
⊠ BG >400 mg/dL, llame al MD para volver a evaluar la velocidad de infusión de insulina
⊠ Si la TPN o las alimentaciones del tubo se interrumpen durante más de 30 minutos, comience con D10W a 50 mL/h. Notificar a MD sobre el cambio y la
acción futura
6. Cuando se cambie a insulina subcutánea (SQ), administre la dosis SQ prescrita 30 min antes de suspender la infusión de insulina.
Usar la Hoja de orden insulina SQ de adultos
7. Si los pacientes ingieren comidas dar ______ aspart U SQ después de que el paciente coma carbohidratos y continuar la infusión de
insulina
insulina
detenida media hora después de la primera inyección de insulina subcutánea. Las necesidades de insulina pueden variar en los primeros días después
de la cirugía debido a la continuación de las tensiones posoperatorias y debido a ingesta calórica variable. En esta situación, múltiples dosis de
Access Provided by:
insulina
detenida media hora después de la primera inyección de insulina subcutánea. Las necesidades de insulina pueden variar en los primeros días después
de la cirugía debido a la continuación de las tensiones posoperatorias y debido a ingesta calórica variable. En esta situación, múltiples dosis de
insulina regular, guiada por las determinaciones de glucosa en sangre, puede mantener al paciente en un control metabólico aceptable.
En las unidades de cuidados intensivos, los niveles de glucosa son controlados más frecuentemente usando infusiones de insulina. Los pacientes con
nutrición parental total (TPN, total parental nutrition) pueden tener agregada insulina a la bolsa. La TPN estándar contiene 25% de dextrosa, por lo
que la infusión de 50 mL/h produce 12.5 g de dextrosa por hora.
En las salas quirúrgicas y médicas generales, la mayoría de los pacientes son manejados en regímenes de insulina subcutáneas. En limitados estudios
prospectivos y de corte transversal sugieren que el mejor control de la glucosa es logrado en una combinación de régimen basal y en bolo con 50% de
las necesidades diarias de insulina provistas por insulinas intermedias o de acción prolongada. El orden estandarizado establece que el personal
médico escriba más órdenes fisiológicas de insulina, reduzca los errores e incluya algoritmos para el reconocimiento y el tratamiento de la
hipoglucemia (véase p. ej., http://ucsfinpatientdiabetes.pbworks.com). La tabla 17–24 es un ejemplo de una de tales órdenes establecidas para un
régimen de insulina subcutánea.
TABLA 17–24
Ejemplo de indicaciones de insulina subcutánea estandarizada establecida para uso hospitalario
1. Controle la glucosa en sangre y administre insulina antes de las comidas, a la hora de acostarse y a las 2 a.m.
2. Interrumpa la indicación de insulina SQ anterior.
3. Si el paciente cambia a NPO para el procedimiento/dejar de comer:
• Mantener la dosis nutricional de un análogo de acción rápida
• Administre una dosis correctiva de un análogo de acción rápida si la glucemia es >130 mg/dL
• Administre la dosis de glargina. Si la BG ha sido <70 mg/dL en las últimas 24 h, llame a MD para considerar ajustar la dosis de glargina
• Llame al MD para indicación de NPO si el paciente está en 70/30, insulina NPH o ha tenido NPO >12 h
A. Dosis de insulina basal y nutricional (en unidades):
Tiempo Desayuno Almuerzo Cena Al

acostarse
Análogo de acción
rápida
NPH
Insulina glargina
Mezcla de insulina
B. Insulina correctiva en el tiempo de la comida con análogo de acción rápida. Marque la casilla para elegir la escala. Sumar o restar de la dosis nutricional
de análogo de acción rápida.
Rango de glucosa □ BMI sensible <25 y/o <50 □ BMI promedio 25–30 y/o 50 a 90 □ BMI resistente >30 y/o >90 □
en sangre U/d U/d U/d Costumbre
<70 mg/dL Trate la hipoglucemia según el protocolo (véase la orden núm. 6). Una vez que BG • 100 mg/dL dar un análogo de acción rápida
Una vez que BG • 100, con el siguiente cambio cuando el paciente come:
dar
menos 2 U menos 3 U menos 3 U – –Page
– menos
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility U
70 a 100 menos 1 U menos 2 U menos 3 U – – – menos

en sangre U/d U/d U/d Costumbre
<70 mg/dL Trate la hipoglucemia según el protocolo (véase la orden núm. 6). Una vez que BG • 100 mg/dL dar un análogo de acción rápida
Access Provided by:
Una vez que BG • 100, con el siguiente cambio cuando el paciente come:
dar
menos 2 U menos 3 U menos 3 U – – – menos

U
70 a 100 menos 1 U menos 2 U menos 3 U – – – menos

U
101 a 130 Administre insulina nutritiva de acción rápida como en núm. 4A
131 a 150 +0 +1 +2 +–––
151 a 200 +1 +2 +3 +–––
201 a 250 +2 +4 +6 +–––
251 a 300 +3 +6 +9 +–––
301 a 350 +4 +8 + 12 +–––
351 a 400 +5 + 10 + 15 +–––
>400 +6 + 12 + 18 +–––
C. ⊠ Terapia de insulina a la hora de acostarse y a las 2 a.m. con análogo de acción rápida si la BG ≥200 mg/dL.
Rango de BG Valor predeterminado (U) Costumbre

(mg/dL)
200 a 250 1 –––U
251 a 300 2 –––
>300 3 –––
4. Llame a MD para BG <70 mg/dL o >400 mg/dL.

5. Para BG <70 mg/dL, use el protocolo de hipoglucemia a continuación. Estas órdenes de hipoglucemia permanecen activas durante la duración de la
insulina SQ administración. Para pacientes que toman PO, administre 20 g de carbohidratos orales de acción rápida por preferencia del paciente:
⊠ Dar cuatro tabletas de glucosa (5 g de glucosa/tableta). Repita cada 15 min hasta BG ≥100 mg/dL.
o
⊠ Dar 6 oz de jugo de fruta. Repita cada 15 min hasta BG ≥100 mg/dL.
⊠ Administre un impulso D50W IV de 25 mL si el paciente no puede tomar PO. Repita cada 15 min hasta BG ≥100 mg/dL.
⊠ Compruebe la glucosa en la yema del dedo cada 15 minutos y repita el tratamiento hasta que la BG sea ≥100 mg/dL.
6. Suspenda las órdenes de control e intervención anteriores cuando se interrumpe la administración de insulina SQ.
Nota: Glargine (Lantus) no se puede mezclar con ninguna otra insulina. Use la glargina como una inyección por separado.
Objetivos para el control de glucosa en el paciente hospitalizado
Varios estudios han observado que los pacientes hospitalizados con diabetes y aquellos con hiperglucemia de inicio reciente (es decir, aquellos sin un
diagnóstico previo a la diabetes) tienen una mayor morbilidad y mortalidad hospitalaria. Además, el control deficiente de la glucosa en los diabéticos
al ingreso se asocia con un aumento del tamaño del infarto de miocardio y en algunos estudios aumentaron las infecciones nosocomiales después de
la cirugía. Estas observaciones han llevado a la cuestión de si la reducción de los niveles de glucosa cercanos a lo normal en el hospital mejorarían los
resultados.
Los estudios iniciales de pacientes en ICU quirúrgicas y médicas sugieren que el tratamiento agresivo de la hiperglucemia (glucosa en sangre <110
mg/dL) reducen la mortalidad y la morbilidad. Un gran estudio multinacional y multicéntrico (NICE-SUGAR), sin embargo, no confirmó estos informes.
Objetivos para el control de glucosa en el paciente hospitalizado
Access Provided by:
Varios estudios han observado que los pacientes hospitalizados con diabetes y aquellos con hiperglucemia de inicio reciente (es decir, aquellos sin un
diagnóstico previo a la diabetes) tienen una mayor morbilidad y mortalidad hospitalaria. Además, el control deficiente de la glucosa en los diabéticos
al ingreso se asocia con un aumento del tamaño del infarto de miocardio y en algunos estudios aumentaron las infecciones nosocomiales después de
la cirugía. Estas observaciones han llevado a la cuestión de si la reducción de los niveles de glucosa cercanos a lo normal en el hospital mejorarían los
resultados.
Los estudios iniciales de pacientes en ICU quirúrgicas y médicas sugieren que el tratamiento agresivo de la hiperglucemia (glucosa en sangre <110
mg/dL) reducen la mortalidad y la morbilidad. Un gran estudio multinacional y multicéntrico (NICE-SUGAR), sin embargo, no confirmó estos informes.
Este estudio reclutó 6 104 pacientes con hiperglucemia de ICU quirúrgicas y médicas (20% tenían diabetes) y los aleatorizó a un control estricto (81 a
108 mg/dL) o control menos estricto (<180 mg/dL). El grupo ajustado alcanzó niveles de glucosa en sangre de 115 ± 18 y el grupo convencional 144 ±
23. Hubo más muertes (829 vs. 751) en el grupo de control de glucosa ajustado en comparación con el grupo de control de glucosa menos ajustado (p =
0.02). El grupo tratado intensamente también tuvo más casos severos de hipoglucemia (206 frente a 15 casos), y el exceso de muertes en el grupo
intensivo se debió a eventos cardiovasculares.
Un estudio sobre el control glucémico estricto intraoperatorio durante la cirugía cardiaca tampoco mostró ningún beneficio; en todo caso, el grupo
intensivo tratado tuvo más eventos. El ensayo sobre el derrrame cerebral en el control de la glucosa con insulina en Reino Unido (GIST-UK, The United
Kingdom Glucose Insulin in Stroke Trial) no pudo mostrar el efecto beneficioso del control estricto de la glucemia en pacientes con accidente
cerebrovascular; sin embargo, los investigadores reconocieron que, debido a la lentitud del reclutamiento, el estudio tenía poca potencia.
Por tanto, en base a la evidencia disponible hasta el momento, los pacientes de la ICU con diabetes e hiperglucemia de nueva aparición con niveles de
glucosa en sangre por encima de 180 mg/dL se debe tratar de alcanzar los niveles de glucosa objetivo entre 140 mg/dL (7.8 mmol/L) y 180 mg/dL (10
mmol/L). Dirigir el control de la glucosa en sangre en la unidad de cuidados intensivos a cerca de 100 mg/dL (5.6 mmol/L) no ha demostrado que sea
beneficioso e incluso puede ser dañino. Cuando los pacientes abandonan la ICU, el objetivo de tener valores de glucosa entre 100 mg/dL y 180 mg/dL
puede ser apropiado, aunque este punto de vista se basa en observaciones clínicas más que en evidencia concluyente.
DIABETES MELLITUS Y EMBARAZO
Balance de hormonas y nutrientes durante el embarazo
Durante el embarazo, el feto de rápido crecimiento afecta el metabolismo en la madre y causa profundos cambios metabólicos y hormonales. Estos
cambios afectan significativamente el manejo de la diabetes preexistente, y puede precipitar la hiperglucemia y diabetes en madres previamente no
diabéticas.
A principio del embarazo, las hormonas del embarazo inician cambios que preparan a la madre para los requerimientos nutricionales aumentados del
feto al final del embarazo. La deposición de grasa es acentuada en el embarazo temprano debido a la conversión mejorada de glucosa a triglicéridos
después de las comidas en las embarazadas en comparación con no embarazadas. La prolactina elevada y el lactógeno placentario impulsan la
producción de serotonina por la célula β, lo que conduce a la expansión de la célula β, un proceso que alcanza su punto máximo a mitad de la
gestación. La masa de células β aproximadamente se duplica durante el embarazo, y aumentan la sensibilidad a la glucosa de las células β y la
capacidad secretora de la insulina. Al mismo tiempo, la masa de células α y la secreción de glucagón permanecen sin cambios.
A medida que avanza el embarazo y aumenta la utilización de nutrientes por parte del feto, las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas
tienden a disminuir ligeramente. Dado que el flujo de glucosa y otros nutrientes al feto depende del gradiente a través de la placenta, el
mantenimiento de los niveles de glucosa materna se vuelve cada vez más importante y se logra al aumentar la resistencia a la insulina en el hígado, los
músculos y el tejido adiposo. Varias hormonas del embarazo contribuyen a la resistencia a la insulina, pero la progesterona, que aumenta
constantemente a lo largo del embarazo y alcanza su punto máximo antes del parto, proporciona el impulso principal. La disponibilidad de glucosa
para el feto aumenta a medida que el incremento de la lipólisis en el tejido adiposo conduce a un cambio hacia la utilización de ácidos grasos por parte
de los tejidos maternos. La cetogénesis también se acentúa en el estado posabsorción durante el embarazo, secundaria a los efectos hormonales en
las células hepáticas maternas y mayor provisión de sustrato FFA. El aumento de las FFA contribuye a una marcada reducción en la absorción de
glucosa mediada por insulina por el músculo esquelético característico del final del embarazo. Como resultado neto, durante el tercer trimestre, en las
mujeres embarazadas sin diabetes corren niveles de glucosa en sangre y cetonas ligeramente más altos que los sujetos no diabéticos y las mujeres con
diabetes preexistente que no ajustan la terapia apropiadadamente pueden desarrollar hiperglucemia severa.
El feto también realiza un papel en el mantenimiento del gradiente materno fetal de glucosa, los niveles fetales de glucosa se determinan por los
niveles de insulina fetal y la sensibilidad a la insulina fetal. La hiperglucemia materna debido al control inadecuado de la diabetes materna al principio
del embarazo dará lugar a un aumento de los niveles de glucosa fetal, hiperinsulinemia fetal, y feto grande para su edad gestacional.
Embarazo en mujeres con diabetes preexistente
A. Prevalencia.
mujeres embarazadas sin diabetes corren niveles de glucosa en sangre y cetonas ligeramente más altos que los sujetos no diabéticos y las mujeres con
diabetes preexistente que no ajustan la terapia apropiadadamente pueden desarrollar hiperglucemia severa.
Access Provided by:
El feto también realiza un papel en el mantenimiento del gradiente materno fetal de glucosa, los niveles fetales de glucosa se determinan por los
niveles de insulina fetal y la sensibilidad a la insulina fetal. La hiperglucemia materna debido al control inadecuado de la diabetes materna al principio
del embarazo dará lugar a un aumento de los niveles de glucosa fetal, hiperinsulinemia fetal, y feto grande para su edad gestacional.
Embarazo en mujeres con diabetes preexistente
A. Prevalencia.
La prevalencia de diabetes pregestacional en las mujeres embarazadas están aumentando. En Reino Unido, la prevalencia de diabetes tipò 1
incrementó de 1.56 a 4.09 por 1 000 embarazos entre 1995 y 2015. Para la diabetes tipo 2, la prevalencia aumentó de 2.34 a 5.09 por 1 000 embarazos
entre 1995 y 2008 con un aumento más rápido a 10.62 por 1 000 embarazos para el 2012.
B. Consecuencias maternas, fetales y neonatales de la presencia de diabetes durante el embarazo.
Si la diabetes es deficientemente controlada en las primeras semanas de embarazo, los riesgos de aborto espontáneo y la malformación congénita del
bebé aumentan. El mal control glucémico más adelante en el embarazo se asocia con nacimientos deprimidos, macrosomia fetal, polihidramnios e
hipoglucemia neonatal. Las complicaciones preexistentes relacionadas con la diabetes, particularmente la gastroenteropatía, la retinopatía y la
nefropatía, pueden afectar tanto a la mujer embarazada como al feto.
Anomalías congénitas.
La diabetes mal controlada en las primeras semanas de embarazo aumentan los riesgos de aborto espontáneo y anomalías congénitas de los infantes.
Las anomalías más comunes son defectos cardiacos, del tubo neural y anormalidades genitourinarias. Su incidencia en comparación con la población
normal y su presunto tiempo de ocurrencia durante el desarrollo embrionario son enumerados en la tabla 17–25. La tasa de anomalías es mayor en
mujeres diabéticas con pobre control preconcepcional. Estudios observacionales demuestran una relación lineal entre los niveles de la hemoglobina
glicosilada y las tasas de malformación. A partir de una revisión sistemática de varios estudios observacionales, se estimó que la reducción del riesgo
relativo de anomalías congénitas por cada 1% de disminución en HbA1c varió de 0.39 a 0.59. Asistir a las clínicas de preconcepción con manejo
intensivo de la diabetes instituido antes de la concepción y continuado durante el embarazo temprano, da como resultado una reducción en la
frecuencia de anomalías, a tasas cercanas a las normas de la población.
TABLA 17–25
Malformaciones congénitas en bebés de madres diabéticasa
Tasa de incidencias Última edad gestacional para la

diabético v s . grupo ocurrencia (semanas después de
control menstruación)
Síndrome de regresión caudal (debido a la terminación prematura de la columna 252 5

vertebral, resultando en agenesia del sacro y el coxis y/o malformaciones de la
pelvis y piernas)
Anencefalia 3 6
Espina bífida, hidrocefalia u otros defectos del sistema nervioso central 2 6
Anomalías cardiacas 4
Transposición de grandes vasos 7
Defecto del tabique ventricular 8
Defecto del tabique interauricular 8
Atresia anal/rectal 3 8
Anomalías renales 5
Agenesia renal 6 7
glicosilada y las tasas de malformación. A partir de una revisión sistemática de varios estudios observacionales, se estimó que la reducción del riesgo
relativo de anomalías congénitas por cada 1% de disminución en HbA1c varió de 0.39 a 0.59. Asistir a las clínicas de preconcepción con manejo
Access Provided by:
intensivo de la diabetes instituido antes de la concepción y continuado durante el embarazo temprano, da como resultado una reducción en la
frecuencia de anomalías, a tasas cercanas a las normas de la población.
TABLA 17–25
Malformaciones congénitas en bebés de madres diabéticasa
Tasa de incidencias Última edad gestacional para la

diabético v s . grupo ocurrencia (semanas después de
control menstruación)
Síndrome de regresión caudal (debido a la terminación prematura de la columna 252 5

vertebral, resultando en agenesia del sacro y el coxis y/o malformaciones de la
pelvis y piernas)
Anencefalia 3 6
Espina bífida, hidrocefalia u otros defectos del sistema nervioso central 2 6
Anomalías cardiacas 4
Transposición de grandes vasos 7
Defecto del tabique ventricular 8
Defecto del tabique interauricular 8
Atresia anal/rectal 3 8
Anomalías renales 5
Agenesia renal 6 7
Riñón quístico 4 7
Uréter doble 23 7
Ubicación inversa 84 6
aDatos de Kucera J. Tasa y tipos de anomalías congénitas entre descendientes de mujeres diabéticas. J Reprod Med 1971; 7:61; y Mills JL, Baker L, Goldman AS, et al.
Malformaciones en bebés de madres diabéticas ocurren antes de la séptima semana de gestación: implicaciones para el tratamiento. Diabetes 1979; 28:292.
Polihidramnios.
Más adelante en el embarazo, el polihidramnios, una complicación común en mujeres con diabetes mal controlada, puede conducir a parto
pretérmino. El polihidramnios también aumenta el riesgo de placenta previa y atonía uterina posparto. El polihidramnios es un exceso de volumen de
líquido amniótico (>1 000 mL, a menudo > 3 000 mL). En la mayoría de los casos se asocia con macrosomía fetal. El exceso de volumen de líquido
amniótico no está relacionado simplemente con la concentración de glucosa u otros solutos en el líquido amniótico o en exceso de salida de orina
fetal medido por cambio en el tamaño de la vejiga en la ultrasonografía. Otros posibles factores incluyen la disminución de la deglución fetal, decidual
y la prolactina del líquido amniótico, y hasta ahora determinantes desconocidos de la complicada transferencia intrauterina multicompartimental
agua. El polihidramnios es raro en mujeres con un buen control de la diabetes.
Macrosomía fetal.
Muchos fetos de madres diabéticas mal controladas son macrosómicos (peso al nacer >percentil 90 para la edad de gestación), con mayores reservas
de grasa, mayor longitud y aumento de la relación abdomen-cabeza o de tórax-cabeza. La hipótesis de que la macrosomía fetal es el resultado de la
cadena causal de hiperglucemia materna → hiperglucemia fetal → hiperinsulinemia fetal → macrosomía fetal ha sido confirmada por la clínica y
estudios experimentales. Los bebés macrosómicos de madres diabéticas tienen concentraciones significativamente mayores de péptido C (que
fetal medido por cambio en el tamaño de la vejiga en la ultrasonografía. Otros posibles factores incluyen la disminución de la deglución fetal, decidual
y la prolactina del líquido amniótico, y hasta ahora determinantes desconocidos de la complicada transferencia intrauterina multicompartimental
Access Provided by:
agua. El polihidramnios es raro en mujeres con un buen control de la diabetes.
Macrosomía fetal.
Muchos fetos de madres diabéticas mal controladas son macrosómicos (peso al nacer >percentil 90 para la edad de gestación), con mayores reservas
de grasa, mayor longitud y aumento de la relación abdomen-cabeza o de tórax-cabeza. La hipótesis de que la macrosomía fetal es el resultado de la
cadena causal de hiperglucemia materna → hiperglucemia fetal → hiperinsulinemia fetal → macrosomía fetal ha sido confirmada por la clínica y
estudios experimentales. Los bebés macrosómicos de madres diabéticas tienen concentraciones significativamente mayores de péptido C (que
representan secreción de insulina endógena) en el suero del cordón o líquido amniótico que en aquellos con pesos apropiados al nacer para la edad
gestacional. Los fetos de mono con pelotitas liberadoras de insulina implantadas en el útero se convierten en macrosómico. Otros sustratos
metabólicos que cruzan la placenta, como los aminoácidos de cadena ramificada, también pueden desempeñar un papel en la macrosomía fetal, y los
lípidos transplacentarios podrían contribuir a la deposición de grasa.
La prevención de la hiperglucemia materna durante todo el embarazo puede reducir la incidencia de macrosomía. El umbral glucémico para la
macrosomía fetal parece ser los valores máximos posprandiales por encima de 130 mg/dL (7.2 mmol/L). Por otro lado, el control glucémico
excesivamente estricto (niveles pico de glucosa en sangre posprandial promedio <110 mg/dL [6.1 mmol/L]) puede asociarse con insuficiente
crecimiento fetal y bebés pequeños por la fecha.
Las complicaciones de la macrosomía incluyen la desproporción fetopélvica que conduce a la distocia del hombro y su riesgo asociado para lesión del
plexo braquial y fracturas de húmero y clavícula. Los neonatos con macrosomía también tienen un mayor riesgo de hipoglucemia, hiperbilirrubinemia,
hipocalicemia, síndrome de dificultad respiratoria y policitemia.
Los resultados maternos adversos del parto vaginal difícil incluyen laceraciones perineales severas y subsecuentes incontinencias urinarias y/o
fecales.
Retraso de crecimiento intrauterino.
El feto de una mujer con la diabetes de larga duración y enfermedad vascular pueden sufrir restricción del crecimiento fetal intrauterino relacionada
con una inadecuada perfusión uteroplacental. Todos los diámetros corporales pueden estar por debajo de lo normal en las mediciones
ultrasonográficas, pero la circunferencia abdominal está especialmente afectada, y son comunes el oligohidramnios y las mediciones el flujo Doppler
anormal del cordón umbilical. En estos pacientes la provisión de descanso adecuado, control meticuloso de la hipertensión (objetivo <135/85 mm Hg),
mantenimiento de los niveles normales de glucosa en sangre, y la vigilancia fetal intensiva son esenciales para el éxito.
Muerte intrauterina.
Antes de la década de 1970, la incidencia de aparente muerte fetal intrauterina repentina en el tercer trimestre de los embarazos diabéticos era de al
menos 5%. Excepto por las malformaciones congénitas, la causa de la muerte del bebé a menudo no es obvia. El riesgo es mayor con un control
diabético pobre y la incidencia de muerte fetal excede 50%, si se desarrolla cetoacidosis en la madre. Algunos casos de muerte fetal están asociados
con preeclampsia-eclampsia, que es más común en embarazos complicados por la diabetes. La muerte fetal también se ha asociado con pielonefritis,
esto ahora se evita en gran medida mediante la detección y el tratamiento de la bacteriuria asintomática. Aparte de estos factores de riesgo conocidos,
uno puede presumir (basado en estudios experimentales) que la combinación de hiperglucemia fetal e hipoxia conducen a acidosis y disfunción. El
buen control glucémico en mujeres diabéticas reduce el riesgo de muerte fetal.
Hipoglucemia neonatal.
La hipoglucemia es común en las primeras 48 horas después del parto de una madre previamente hiperglucémica y se define como glucosa en sangre
por debajo de 36 mg/dL (2.0 mmol/L) independientemente de la edad gestacional. El riesgo es tan alto para los bebés de madres con diabetes tipo 2
como para la diabetes tipo 1. La hipoglucemia neonatal está más estrechamente relacionada con el deficiente control de la glucosa materna y niveles
elevados de insulina fetal durante el trabajo de parto y el parto, aunque los datos de los estudios de insulina en el líquido amniótico sugieren que los
fetos más hiperinsulinémicos en el último trimestre tienen el mayor el riesgo de hipoglucemia neonatal. Los bebés de madres diabéticas también
pueden tener deficiente secreción de catecolaminas y glucagón, y la hipoglucemia puede estar relacionada con la disminución de la producción de
glucosa hepática y oxidación de los ácidos grasos libres. Los niños sintomáticos pueden estar letárgicos con apnea asociada, taquipnea, cianosis o
convulsiones. La alimentación temprana con 10% de dextrosa en el agua por botella o sonda en la primera hora de edad debe instituirse en el neonato
en riesgo. Si esto no es exitoso, está indicado el tratamiento con las soluciones venosas de dextrosa. Por lo general, no hay muchas secuelas de
episodios de hipoglucemia neonatal. Manteniendo los niveles de glucosa en la sangre materna por debajo de 144 mg/dL y control de la glucemia
durante el trabajo de parto puede reducir la frecuencia de hipoglucemia neonatal.
Gastroenteropatía diabética.
En la gestación temprana, la gastroparesia diabética puede exacerbar gravemente las náuseas y los vómitos del embarazo (hiperemesis gravídica), que
fetos más hiperinsulinémicos en el último trimestre tienen el mayor el riesgo de hipoglucemia neonatal. Los bebés de madres diabéticas también
pueden tener deficiente secreción de catecolaminas y glucagón, y la hipoglucemia UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
puede estar relacionada con la disminución de la producción de
glucosa hepática y oxidación de los ácidos grasos libres. Los niños sintomáticos pueden estar letárgicos con apnea asociada, taquipnea, cianosis o
Access Provided by:
convulsiones. La alimentación temprana con 10% de dextrosa en el agua por botella o sonda en la primera hora de edad debe instituirse en el neonato
en riesgo. Si esto no es exitoso, está indicado el tratamiento con las soluciones venosas de dextrosa. Por lo general, no hay muchas secuelas de
episodios de hipoglucemia neonatal. Manteniendo los niveles de glucosa en la sangre materna por debajo de 144 mg/dL y control de la glucemia
durante el trabajo de parto puede reducir la frecuencia de hipoglucemia neonatal.
Gastroenteropatía diabética.
En la gestación temprana, la gastroparesia diabética puede exacerbar gravemente las náuseas y los vómitos del embarazo (hiperemesis gravídica), que
a veces continúa en el tercer trimestre. Los fármacos que estimulan la motilidad gástrica como la eritromicina puede ser útil, pero muchos pacientes
con esta complicación requieren hiperalimentación para lograr la ingesta nutricional adecuada para el desarrollo fetal.
Retinopatía diabética.
La retinopatía diabética de fondo puede desarrollarse o progresar durante el embarazo, pero por lo general regresa posparto. Si la retinopatía de
fondo ya está presente en el embarazo temprano, la tasa de progresión a la neovascularización a lo largo del curso del embarazo (retinopatía
diabética proliferativa) es de 6% si la retinopatía de fondo es leve; 18% si es moderada, y 38% si los cambios preproliferativos severos están presentes.
Los factores de riesgo para la progresión a la retinopatía proliferativa incluyen un control glucémico deficiente antes y durante el embarazo temprano,
mejora rápida en el control de la glucemia durante el embarazo, la hipertensión y tal vez los muchos factores de crecimiento derivados del tejido
placentario. Estos riesgos son una razón importante para instituir un manejo preconcepcional intensificado de la diabetes. Durante el embarazo, los
exámenes oftalmológicos secuenciales son esenciales en mujeres con diabetes tipo 1 o tipo 2 y puede ser necesario el tratamiento con
fotocoagulación con láser de la retina.
Nefropatía diabética.
El riesgo de empeoramiento de la nefropatía diabética durante el embarazo depende de la función renal inicial y el grado de hipertensión. La
excreción total de albúmina urinaria no aumenta sustancialmente en el embarazo normal, pero las colecciones de proteínas urinaria total, que los
obstetras han utilizado para definir la preeclampsia, pueden mostrar un aumento doble en la gestación no complicada. Las mujeres diabéticas con
microalbuminuria (30 a 299 mg/24 h) puede tener un empeoramiento de la albuminuria durante el embarazo y de 15 a 45% desarrollan el síndrome de
preeclampsia. La albuminuria por lo general regresa después del parto. Las mujeres con macroalbuminuria (albúmina urinaria de 24 horas >300 mg) y
función renal bien preservada (creatinina sérica <1.2 mg/dL [<106 μmol/L]; aclaramiento de creatinina >80 mL/min) al comienzo del embarazo
probablemente tienen una disminución moderada en la función renal durante la gestación, y aproximadamente 6% puede tener insuficiencia renal en
el seguimiento de varios años después del embarazo. La última cifra puede no diferir del curso de la nefropatía diabética en mujeres no embarazadas
con este nivel de disfunción renal. Si la función renal inicial en el embarazo está alterada (creatinina sérica >1.2 mg/dL [>106 μmol/L]; aclaramiento de
creatinina <80 mL/min), luego se espera que se muestre entre 35 y 40% de disminución adicional durante el embarazo, y de 45 a 50% tienen
insuficiencia renal en el seguimiento varios años después. Por tanto, consejos cuidadosos previos a la concepción es importante para estas pacientes
y sus familiares.
Manejo
Las mujeres embarazadas con diabetes preexistente deberían recibir idealmente atención en una clínica multidisciplinaria atendida por obstetras,
endocrinólogos, especialistas en enfermería en diabetes, dietistas y especialistas comadronas. Hay evidencias sustanciales de que esto mejora los
resultados en mujeres con diabetes pregestacional.
Asesoramiento preconcepcional.
Todas las mujeres diabéticas de edad reproductiva deben ser aconsejadas para usar anticonceptivos adecuados y planificar sus embarazos. Antes de
cualquier embarazo planeado, la pareja debe ser referida para evaluación previa y consejería. Debe haber evaluación y discusión con respecto al
manejo de las complicaciones diabéticas. Las mediciones de base deberían incluir pruebas de función tiroidea que incluyen autoanticuerpos;
proporción de albúmina/creatinina en la mancha de orina temprano en la mañana; análisis de orina para descartar bacteruria asintomática; examen
de la retina, y evaluación cardiológica en pacientes de alto riesgo, como aquellos con evidencia de enfermedad microvascular. Los inhibidores de la
ACE y los ARB no pueden usarse durante el embarazo. Si es necesario, se deben prescribir agentes antihipertensivos alternativos que sean seguros
para usar durante el embarazo (la metildopa, el nifedipino, el amlodipino, el labetolol). Las terapias para reducir los lípidos también están
contraindicadas, y las anormalidades de los lípidos deben manejarse con medidas dietéticas. Debería discutirse sobre los riesgos y las estrategias de
manejo esperadas en el embarazo. El paciente debe tener objetivos glucémicos con el objetivo de lograr el control lo más normal posible antes de la
concepción.
Manejo de glucosa y de insulina.
proporción de albúmina/creatinina en la mancha de orina temprano en la mañana; análisis de orina para descartar bacteruria asintomática; examen
de la retina, y evaluación cardiológica en pacientes de alto riesgo, como aquellos UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
con evidencia de enfermedad microvascular. Los inhibidores de la
ACE y los ARB no pueden usarse durante el embarazo. Si es necesario, se deben prescribir agentes antihipertensivos alternativos que sean seguros
Access Provided by:
para usar durante el embarazo (la metildopa, el nifedipino, el amlodipino, el labetolol). Las terapias para reducir los lípidos también están
contraindicadas, y las anormalidades de los lípidos deben manejarse con medidas dietéticas. Debería discutirse sobre los riesgos y las estrategias de
manejo esperadas en el embarazo. El paciente debe tener objetivos glucémicos con el objetivo de lograr el control lo más normal posible antes de la
concepción.
Manejo de glucosa y de insulina.
Las mujeres se ven cada dos a cuatro semanas en el primer y segundo trimestres y luego cada una a dos semanas hasta las 36 semanas y luego
semanalmente hasta el término. El objetivo del control de la glucosa durante el embarazo es prevenir la hiperglucemia preprandial y posprandial. Las
pacientes con diabetes tipo 2 con agentes orales generalmente se cambian al tratamiento con insulina durante el embarazo. Existen pequeños
estudios no aleatorizados que sugieren que el uso de la metformina es seguro en el primer trimestre. El medicamento cruza la placenta, pero no se ha
asociado con teratogénesis. Se pensó que la gliburida no cruzaba la placenta y se ha considerado segura para su uso durante el embarazo. Más
recientemente se ha encontrado que la gliburida cruza la placenta y los niveles de gliburida fetal son aproximadamente de 70% de los niveles
plasmáticos maternos. Hasta que se disponga de estudios de control aleatorizados más grandes sobre el uso de la metformina y la gliburida en la
concepción y en el embarazo temprano, se debe tener precaución con su uso temprano en el embarazo.
El resultado perinatal es óptimo si los pacientes aspiran a niveles de glucosa plasmática en ayunas por debajo de 100 mg/dL (5.6 mmol/L) y niveles
posprandiales inferiores a 130 mg/dL (7.2 mmol/L). Para pacientes con un historial de reacciones hipoglucémicas severas recurrentes, algunos
objetivos más altos de glucosa en sangre se deben seleccionar. El automonitoreo de la glucosa en sangre capilar debe realizarse ocho o más veces al
día. El monitoreo ocasional en medio de la noche se recomienda para monitorear la hipoglucemia nocturna. Hay evidencia que los sistemas CGM
pueden ser útiles para reducir tanto la hiperglucemia como las excursiones hipoglucémicas. Estos sistemas no reemplazan el automonitoreo de la
glucosa en sangre, pero permite un buen ajuste del control glucémico y alerta al paciente sobre los cambios rápidos en los niveles de glucosa. Un
estudio aleatorizado mostró que las embarazadas utilizando CGM tuvieron un mejor control glucémico en el tercer trimestre y menor riesgo de
macrosomía. Ensayos clínicos usando continuo monitoreo de la glucosa durante el embarazo están actualmente en curso. La confirmación del control
a largo plazo es proporcionada por mediciones secuenciales de la hemoglobina glucosilada y fructosamina cada cuatro a seis semanas.
Los pacientes deben ver al nutricionista para evaluar las necesidades calóricas y recibir instrucciones sobre el conteo de carbohidratos. La ingesta
calórica está basada en el peso corporal ideal y es aproximadamente de 30 a 35 kcal/kg para mujeres de peso normal; aproximadamente 24 kcal/kg de
peso actual para mujeres con sobrepeso, y 10 a 15 kcal/kg de peso actual para mujeres obesas. Todas las pacientes deben aprender a autoajustar sus
dosis de insulina de acción corta basada en la carga planeada de carbohidratos o niveles de glucosa en sangre antes de las comidas.
Los pacientes tipo 1 generalmente están en un régimen de insulina basal en bolo (véase tabla 17–15). La insulina regular, insulina aspart e insulina
lispro son las insulinas en bolo aprobadas; y NPH e insulina detemir se utilizan para la cobertura basal. Estudios sobre el uso de insulina glargina
durante el embarazo son limitados. Estudios retrospectivos de caso control no han mostrado ningún efecto adverso del uso de glargina en el
momento de la concepción y durante el embarazo. Muchas pacientes de tipo 1 eligen usar bombas de insulina durante el embarazo. Desde que el
riesgo de cetoacidosis diabética se ha incrementado por el uso de la bomba, es especialmente crítico que las pacientes tengan instrucciones
adecuadas sobre el uso de bombas de insulina y puedan solucionar cualquier problema que pueda surgir.
Las mujeres con diabetes tipo 2 se pueden manejar con insulina regular o análoga de la insulina de acción corta antes de las comidas y NPH o insulina
detemir a la hora de acostarse. Algunas veces también se requiere NPH o insulina detemir en la mañana.
Los requerimientos totales de insulina varían durante la gestación. Usualmente hay un aumento en la dosis de insulina entre las semanas 3 y 7, luego
ligero descenso entre las semanas 7 y 15 seguido de un gradual aumento hasta alrededor de la semana 35. Los requisitos de insulina en la diabetes
tipo 1 alrededor de la semana 35 (1.0 U/kg/24 h) es casi el doble de los requisitos previos al embarazo. Las mujeres con diabetes tipo 2 usualmente
comienzan con dosis más altas y eventualmente pueden requerir tanto como 1.5 a 2 U/kg/24 h. El ejercicio puede mejorar la sensibilidad a la insulina y
debe ser alentado en pacientes tipo 2. Los beneficios del ejercicio son menos obvios en las mujeres con diabetes tipo 1, y siempre es una
preocupación sobre la hipoglucemia inducida por el ejercicio.
Las reacciones hipoglucémicas son más frecuentes y algunas veces más severas en la gestación temprana, pero son un riesgo en cualquier momento
durante el embarazo. Por tanto, las pacientes tratadas con insulina deben tomar refrigerios entre las comidas y antes de acostarse para prevenir la
hipoglucemia. Los miembros de la familia deben ser instruidos en el uso de glucagón. Se recomienda el uso de monitores de glucosa continuos. Las
reacciones hipoglucémicas no se han asociado con la muerte fetal o anomalías congénitas, pero representan un riesgo para la salud materna.
Monitoreo fetal.
El ultrasonido del primer trimestre es a menudo obtenido para documentar la viabilidad, ya que la tasa de aborto espontáneo es mayorPage
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German en las mujeres
127 / 143
con diabetes y para estimar la edad gestacional (tabla 17–26). Un examen ecográfico detallado del segundo trimestre del embarazo se realiza
aproximadamente a las 18 semanas para la detección de anomalías congénitas. El examen de ultrasonido en el tercer trimestre (a las 28 a 32 semanas y
semana 38) se realiza para evaluar el crecimiento fetal.
durante el embarazo. Por tanto, las pacientes tratadas con insulina deben tomar refrigerios entre las comidas y antes de acostarse para prevenir la
hipoglucemia. Los miembros de la familia deben ser instruidos en el uso de glucagón. Se recomienda el uso de monitores de glucosa continuos. Las
Access Provided by:
reacciones hipoglucémicas no se han asociado con la muerte fetal o anomalías congénitas, pero representan un riesgo para la salud materna.
Monitoreo fetal.
El ultrasonido del primer trimestre es a menudo obtenido para documentar la viabilidad, ya que la tasa de aborto espontáneo es mayor en las mujeres
con diabetes y para estimar la edad gestacional (tabla 17–26). Un examen ecográfico detallado del segundo trimestre del embarazo se realiza
aproximadamente a las 18 semanas para la detección de anomalías congénitas. El examen de ultrasonido en el tercer trimestre (a las 28 a 32 semanas y
semana 38) se realiza para evaluar el crecimiento fetal.
TABLA 17–26
Programa de pruebas y procedimientos obstétricos
Riesgo basado en el control glucémico, presencia de enfermedad

vascular
Proceder Bajo riesgo Alto riesgo
Ultrasonido para la fecha gestación 8 a 12 semanas 8 a 12 semanas
Diagnóstico genético prenatal Según sea necesario Según sea necesario
Ultrasonido de monitoreo perinatal, ecocardiografía fetal 18 a 22 semanas 18 a 22 semanas
Conteo de patadas fetal 28 semanas 28 semanas
Ultrasonido para crecimiento fetal 28 y 37 semanasa Cada 3 a 8 semanas
Seguimiento de FHR anteparto, copia de seguridad con perfil 36 semanas, semanales 27 semanas, 1 a 3 por semana
biofísico
Amnicocentesis pulmonar … 35 a 38 semanas
Inducción del trabajo 41 semanasb 35 a 38 semanas
aNo es necesaria en mujeres normoglucémicas tratadas con dieta con diabetes mellitus gestacional.
b Anteriormente por razones obstétricas o por inminente macrosomía fetal.
Se recomienda realizar pruebas fetales antes del parto usando conteos de los movimientos fetales, perfil biofísico, prueba sin estrés (NST) y/o prueba
de esfuerzo de contracción (CST) iniciada a las 32 a 34 semanas de gestación. Más simple, la infrecuencia del movimiento fetal como se observa en el
recuento regular de patadas fetales (menos de cuatro por hora) puede indicar peligro fetal. El perfil biofísico fetal es un análisis riguroso de patrones
de actividad fetal usando ultrasonido para evaluar el movimiento corporal bruto, el tono de las extremidades y los movimientos de la pared torácica,
así como la reactividad de la frecuencia cardiaca fetal (FHR) y el volumen del fluido amniótico. La presencia de aceleraciones FHR y variabilidad de
largo alcance en el NST y la ausencia de deceleraciones tardías (menor FHR persistiendo después de la disminución de la contracción) en el CST indica
que el feto está bien oxigenado. En general, el NST y CST son pruebas de detección sensibles, y los resultados anormales de la monitorización de FHR
en estas pruebas sobreestiman el diagnóstico de sufrimiento fetal. Por tanto, es aconsejable obtener evidencia adicional de riesgo fetal (mediante
evaluación ultrasonográfica biofísica) antes de que se recomiende el parto por cesárea en embarazos pretérmino. En la gestación a término con
pruebas fetales anormales, hay poco que ganar al continuar el embarazo. En pacientes complicados con IUGR, oligohidramnios, preeclampsia o
control deficiente de la glucosa en sangre, las pruebas pueden comenzar a las 26 semanas y se realizan con mayor frecuencia.
Momento del parto.
A menos que hayan surgido complicaciones maternas o fetales, el objetivo para el parto en mujeres diabéticas debe ser de las 38 a las 41 semanas para
reducir la morbilidad neonatal por parto prematuro. Por otro lado, el obstetra puede desear inducir el trabajo de parto antes de las 39 semanas, si
existe la preocupación de aumento de peso fetal. Antes de tomar una decisión de parto prematuro (<37 semanas) o el parto sea hecho Page
CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus, Umesh Masharani; Michael S. German o considerado
128 / 143
en mujeres con un control glucémico deficiente a las 37 a 38 semanas de gestación, debe determinarse la madurez pulmonar fetal. Las pruebas de
madurez con amniocentesis evalúan el riesgo del síndrome de dificultad respiratoria neonatal e incluyen la relación lecitina-esfingomielina (L/S),
fosfatidilglicerol y otras pruebas bioquímicas o físicas de la actividad surfactante. En embarazadas complicadas por hiperglucemia, la
control deficiente de la glucosa en sangre, las pruebas pueden comenzar a las 26 semanas y se realizan con mayor frecuencia.
Access Provided by:
Momento del parto.
A menos que hayan surgido complicaciones maternas o fetales, el objetivo para el parto en mujeres diabéticas debe ser de las 38 a las 41 semanas para
reducir la morbilidad neonatal por parto prematuro. Por otro lado, el obstetra puede desear inducir el trabajo de parto antes de las 39 semanas, si
existe la preocupación de aumento de peso fetal. Antes de tomar una decisión de parto prematuro (<37 semanas) o el parto sea hecho o considerado
en mujeres con un control glucémico deficiente a las 37 a 38 semanas de gestación, debe determinarse la madurez pulmonar fetal. Las pruebas de
madurez con amniocentesis evalúan el riesgo del síndrome de dificultad respiratoria neonatal e incluyen la relación lecitina-esfingomielina (L/S),
fosfatidilglicerol y otras pruebas bioquímicas o físicas de la actividad surfactante. En embarazadas complicadas por hiperglucemia, la
hiperinsulinemia fetal puede conducir a una baja producción de apoproteína surfactante pulmonar. El menor riesgo del síndrome de dificultad
respiratoria se logra al retrasar el parto (si es posible) hasta las semanas 38 a 41 y minimizar la necesidad de cesáreas.
Ruta de parto.
Una vez que la madurez pulmonar fetal es probable, debe seleccionarse la ruta del parto de acuerdo con las indicaciones obstétricas habituales. Si el
feto parece grande (>4 200 g) en examen clínico y ultrasonográfico de las mujeres diabéticas probablemente debe realizarse la cesárea debido a la
posibilidad de distocia del hombro y trauma al nacimiento. De lo contrario, la inducción del trabajo de parto es razonable, porque los riesgos
maternos y del periparto son menos después del parto vaginal. Una vez que el trabajo de parto está en marcha, la monitorización continua de FHR es
esencial. Los niveles de glucosa en la sangre materna superiores a 150 mg/dL (8.3 mmol/L) pueden asociarse con hipoxia fetal intraparto.
Manejo de insulina y glucosa durante el trabajo de parto y parto.
Es importante evitar la hiperglucemia materna durante trabajo de parto porque aumenta el riesgo de acidemia fetal e hipoglucemia neonatal. El
objetivo es mantener los niveles de glucosa entre 70 y 110 mg/dL (3.9 a 6.1 mmol/L). Los niveles de glucosa materna por encima de 180 mg/dL (10
mmol/L) se asocian consistentemente con hipoglucemia neonatal. Durante la fase latente del parto, las demandas metabólicas de la madre son
bastante estables, pero hay una gran cantidad de gastos de energía durante el trabajo de parto activo y las necesidades de insulina son mínimas. El
control de la glucosa generalmente se trata mediante administración intravenosa de dextrosa (a 100 a 125 mL/h) e infusiones de insulina (tabla 17–27).
TABLA 17–27
Protocolo para la infusión insulina intrapartoa
Líquidos intravenosos
Si la glucosa en sangre es >130 mg/dL (>7.2 mmol/L), infunda en la línea principal Ringer lactato a una velocidad de 125 mL/h.
Si la glucosa en sangre es <130 mg/dL (<7.2 mmol/L), infunda la línea principal Ringer lactato para mantener la vena abierta y comenzar con Ringer lactato
y 5% de dextrosa a una velocidad de 125 mL/h controlada por bomba de infusión.
infusión de insulina
Mezcle 100 U de insulina regular humana (U 100) en 100 mL de NaCl al 0.9% en un depósito a la línea principal. La concentración es 1 U/mL. Ajustar la
insulina intravenosa por hora de acuerdo con la siguiente tabla cuando la glucosa en sangre es >70 mg/dL (>3.9 mmol/L). Objetivo glucosa en sangre 70 a
110 mg/dL.
Glucosa en sangre en mg/dL(mmol/L) Tipo 1 Tipo 2 Diabetes gestacional Costumbre
<70 (<3.9) No insulina No insulina No insulina
71 a 90 (3.9 a 5) 0.5 U/h No insulina No insulina
91 a 110 (5.1 a 6.1) 1 1 U/h No insulina
111 a 130 (6.2 a 7.2) 1.5 2 1 U/h
131 a 150 (7.3 a 8.3) 2 3 2
151 a 170 (8.4 a 9.4) 2.5 4 3
171 a 190 (9.5 a 10.6) 3 5 4

>190 (>10.6) Llame al médico y verifique las cetonas en la orina Page 129 / 143
aProtocolo útil también para mujeres embarazadas diabéticas que son “NPO” o que están siendo tratadas con tocólisis betaadrenérgica o corticosteroides. Las
objetivo es mantener los niveles de glucosa entre 70 y 110 mg/dL (3.9 a 6.1 mmol/L). Los niveles de glucosa materna por encima de 180 mg/dL (10
mmol/L) se asocian consistentemente con hipoglucemia neonatal. Durante la fase latente del parto, las demandas metabólicas de la madre son
Access Provided by:
bastante estables, pero hay una gran cantidad de gastos de energía durante el trabajo de parto activo y las necesidades de insulina son mínimas. El
control de la glucosa generalmente se trata mediante administración intravenosa de dextrosa (a 100 a 125 mL/h) e infusiones de insulina (tabla 17–27).
TABLA 17–27
Protocolo para la infusión insulina intrapartoa
Líquidos intravenosos
Si la glucosa en sangre es >130 mg/dL (>7.2 mmol/L), infunda en la línea principal Ringer lactato a una velocidad de 125 mL/h.
Si la glucosa en sangre es <130 mg/dL (<7.2 mmol/L), infunda la línea principal Ringer lactato para mantener la vena abierta y comenzar con Ringer lactato
y 5% de dextrosa a una velocidad de 125 mL/h controlada por bomba de infusión.
infusión de insulina
Mezcle 100 U de insulina regular humana (U 100) en 100 mL de NaCl al 0.9% en un depósito a la línea principal. La concentración es 1 U/mL. Ajustar la
insulina intravenosa por hora de acuerdo con la siguiente tabla cuando la glucosa en sangre es >70 mg/dL (>3.9 mmol/L). Objetivo glucosa en sangre 70 a
110 mg/dL.
Glucosa en sangre en mg/dL(mmol/L) Tipo 1 Tipo 2 Diabetes gestacional Costumbre
<70 (<3.9) No insulina No insulina No insulina
71 a 90 (3.9 a 5) 0.5 U/h No insulina No insulina
91 a 110 (5.1 a 6.1) 1 1 U/h No insulina
111 a 130 (6.2 a 7.2) 1.5 2 1 U/h
131 a 150 (7.3 a 8.3) 2 3 2
151 a 170 (8.4 a 9.4) 2.5 4 3
171 a 190 (9.5 a 10.6) 3 5 4
>190 (>10.6) Llame al médico y verifique las cetonas en la orina
aProtocolo útil también para mujeres embarazadas diabéticas que son “NPO” o que están siendo tratadas con tocólisis betaadrenérgica o corticosteroides. Las
dosis de escala pueden necesitar ser duplicadas para el último. Se deben usar bolos de insulina de acción corta para cubrir las comidas.
Después del parto de la placenta, el estado resistente a la insulina rápidamente desaparece, y los requerimientos de insulina están cerca de los niveles
de la pregestación. Las pacientes tipo 1 o tipo 2 que tenían previamente insulina pueden volver a sus regímenes habituales de insulina antes del
embarazo y volver a sus dosis habituales una vez que comienzan a comer. Las pacientes tipo 2 que estaban en tratamiento con agentes orales antes de
la gestación frecuentemente no requieren ningún medicamento durante las primeras 24 a 48 horas después del parto. Pueden permanecer con
insulina durante la lactancia o seguir con metformina o glibenclamida que son seguros durante la lactancia.
Manejo neonatal.
La planificación para el cuidado del bebé debe iniciarse antes del parto, con la participación de pediatras o neonatólogo en las decisiones sobre el
tiempo y el manejo del parto. En casos complicados, el pediatra debe estar en la asistencia para aprender sobre los problemas prenatales, para
evaluar la necesidad de reanimación, para identificar las principales anomalías congénitas y para planificar la terapia inicial para el bebé enfermo si es
necesario. Los bebés de madres con diabetes mal controlada tienen un mayor riesgo del síndrome de dificultad repiratoria. Las posibles razones
incluyen la producción anormal de surfactante pulmonar o cambios en el tejido conectivo que conducen a la disminución de la distensibilidad
pulmonar. Sin embargo, en los últimos años, la incidencia del síndrome de dificultad respiratoria en estos embarazos ha disminuido de 24 a 5%,
probablemente relacionado con un mejor control de la glucemia materna, el uso seleccionado de pruebas de líquido amniótico y el nacimiento de la
mayoría de los bebés a término. Otros posibles problemas en bebés de madres diabéticas incluyen hipocaliemia menor a 7 mg/dL (1.75 mmol/L),
hiperbilirrubinemia mayor a 15 mg/dL (256 μmol/L), policitemia (hematocrito central >70%) y alimentación deficiente. Estas complicaciones están
supuestamente relacionadas con la hiperglucemia e hiperinsulinemia del feto y, probablemente, con hipoxia fetal intermitente de bajo nivel. El control
mejorado del estado diabético materno ha reducido su incidencia.
Diabetes gestacional
necesario. Los bebés de madres con diabetes mal controlada tienen un mayor riesgo del síndrome de dificultad repiratoria. Las posibles razones
incluyen la producción anormal de surfactante pulmonar o cambios en el tejido conectivo que conducen a la disminución de la distensibilidad
pulmonar. Sin embargo, en los últimos años, la incidencia del síndrome de dificultad respiratoria en estos embarazos ha disminuido de 24 a 5%,
Access Provided by:
probablemente relacionado con un mejor control de la glucemia materna, el uso seleccionado de pruebas de líquido amniótico y el nacimiento de la
mayoría de los bebés a término. Otros posibles problemas en bebés de madres diabéticas incluyen hipocaliemia menor a 7 mg/dL (1.75 mmol/L),
hiperbilirrubinemia mayor a 15 mg/dL (256 μmol/L), policitemia (hematocrito central >70%) y alimentación deficiente. Estas complicaciones están
supuestamente relacionadas con la hiperglucemia e hiperinsulinemia del feto y, probablemente, con hipoxia fetal intermitente de bajo nivel. El control
mejorado del estado diabético materno ha reducido su incidencia.
Diabetes gestacional
La diabetes gestacional (GDM, gestational diabetes) se define como la intolerancia a la glucosa que se desarrolla o se reconoce por primera vez
durante el embarazo. A medida que aumenta la resistencia a la insulina durante el embarazo, la euglucemia depende de un aumento compensatorio
en la secreción de insulina. La falla en compensar con una mayor secreción de insulina conduce a la diabetes gestacional. Como el aumento en la
resistencia a la insulina es mayor en el tercer trimestre, la GDM generalmente se desarrolla al entrar en este periodo. La prevalencia de GDM en una
población refleja la prevalencia la diabetes tipo 2 en esa población. En poblaciones de bajo riesgo, como las que se encuentran en Suecia, la
prevalencia en los estudios basados en la población son inferiores al 2% incluso cuando se ofrecen pruebas universales, mientras que los estudios en
poblaciones de alto riesgo, como el nativo americano Cree, los hispanos del norte de California y los asiáticos del norte de California informaron tasas
de prevalencia que varían de 4.9 a 12.8%. Otros factores de riesgo incluyen un historial de macrosomía (peso al nacer >4 000 g), síndrome de ovarios
poliquísticos, hipertensión esencial o hipertensión relacionada con el embarazo, historia de abortos espontáneos y aun inexplicables nacimientos,
antecedentes familiares de diabetes, obesidad, edad mayor de 25 años e historial de diabetes gestacional (tabla 17–28).
TABLA 17–28
Factores de riesgo para diabetes mellitus gestacional
Edad materna >37 años

Etnicidad
Subcontinente indio: 11 veces
Sudeste asiático: ocho veces
Árabe/Mediterráneo: seis veces
Afrocaribeño: triple
Peso antes del embarazo >80 kg o IMC >28 g/m2
Antecedentes familiares de diabetes en un familiar de primer grado
Macrosomía/polihidramnios anteriores
El nacimiento de muerte fetal inexplicada
Síndrome de ovario poliquístico
Las mujeres con GDM tienen un mayor riesgo de infección del tracto urinario, pielonefritis, bacteriuria asintomática y preeclampsia. Hay un 10% de
riesgo de polihidramnios. Los riesgos fetales del pobre control de la glucosa incluyen la muerte fetal y la macrosomía. No hay aumento en riesgo de
anomalías congénitas debido a que la intolerancia a la glucosa se desarrolla más tarde en el embarazo.
Las estrategias para el diagnóstico se describen en la tabla 17–29. Actualmente, falta consenso internacional con respecto a los criterios de
diagnóstico para GDM. La prueba de OGTT de 100 g de tres horas se usa comúnmente en Estados Unidos y la prueba de 75 g de dos horas de la OMS se
utiliza en muchos otros países. La evaluación de riesgos para GDM (véase tabla 17–28) debe realizarse en la primera visita prenatal. Aquellas mujeres
en alto riesgo deben someterse a pruebas OGTT tan pronto como sea posible. Si la prueba es negativa, entonces debe volverse a realizar a las 24 a 28
semanas de gestación. Una glucosa plasmática en ayunas de más de o igual a 126 mg/dL o glucosa aleatoria de más de o igual a 200 mg/dL confirmado
en pruebas repetidas es diagnóstico de diabetes y niega la necesidad de realizar una prueba de tolerancia a la glucosa. Las mujeres de menor riesgo se
seleccionan para GDM usando un protocolo de dos pasos realizado a las 24 a 28 semanas. Primero, se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa
usando 50 gramos de carga de glucosa. El paciente no tiene que estar ayunando. A la hora, el valor de glucosa en plasma de 140 mg/dL (7.8 mmol/L) o
mayor identifica aproximadamente al 80% de las mujeres con GDM; disminuyendo el valor de corte a 130 mg/dL (7.2 mmol/L) aumenta la sensibilidad a
aproximadamente 90%. Las mujeres con la prueba de tolerancia a la glucosa positiva deben someterse a una prueba de tolerancia oral a la glucosa de
100 g a tres horas dentro de la semana.
TABLA 17–29
Detección y diagnóstico de diabetes gestacional
Realizar pruebas de glucosa en sangre a las 24 a 28 semanas
Protocolo de dos pasos:
usando 50 gramos de carga de glucosa. El paciente no tiene que estar ayunando. A la hora, el valor de glucosa en plasma de 140 mg/dL (7.8 mmol/L) o
mayor identifica aproximadamente al 80% de las mujeres con GDM; disminuyendo el valor de corte a 130 mg/dL (7.2 mmol/L) aumenta la sensibilidad a
Access Provided by:
aproximadamente 90%. Las mujeres con la prueba de tolerancia a la glucosa positiva deben someterse a una prueba de tolerancia oral a la glucosa de
100 g a tres horas dentro de la semana.
TABLA 17–29
Detección y diagnóstico de diabetes gestacional
Realizar pruebas de glucosa en sangre a las 24 a 28 semanas

Protocolo de dos pasos:
A. Prueba de provocación con glucosa: glucosa plasmática a una hora después de 50 g de carga de glucosa. La paciente no está ayunando. ≥140
mg/dL (≥7.8 mmol/L) identifica ~80% de mujeres con DMG; ≥130 mg/dL (≥7.2 mmol/L) aumenta la sensibilidad a ~90%.
B. 100 g OGTT: si una mujer alcanza o excede el umbral en la prueba de tolerancia de glucosa, entonces realice un ayuno diagnóstico 100 g OGTT dentro
de una semana. La prueba se realiza después de un mínimo de ocho horas de ayuno nocturno y después de al menos tres días de dieta sin restricciones
(≥150 g de carbohidratos por día). Los sujetos deben sentarse y no fumar durante la prueba.
La prueba es positiva si se encuentran dos de los siguientes niveles de glucosa.
Criterios de Carpenter/Coustan Criterios del grupo de información Nacional de Diabetes

Ayuno: ≥95 mg/dL (≥5.3 mmol/L) >105 mg/dL (5.8 mmol/L)
1 h: ≥180 mg/dL (≥10 mmol/L) >190 mg/dL (10.6 mmol/L)
2 h: ≥155 mg/dL (≥8.6 mmol/L) >165 mg/dL (9.2 mmol/L)
3 h: ≥140 mg/dL (≥7.8 mmol/L) >145 mg/dL (8.0 mmol/L)
Si un valor es anormal, repita la prueba en cuatro semanas

Protocolo de un paso propuesto por la Asociación Internacional de Diabetes y el grupo de estudio de embarazo
Glucosa en ayunas en la primera visita prenatal. Valor >92 mg/dL (5.1 mmol/L) es diagnóstico de GDM y no están indicadas pruebas adicionales. Si es
negativo, realice la prueba de diagnóstico de 75 g de OGTT a las 24 a 28 semanas después del ayuno nocturno de 8 h. La prueba es positiva si se encuentra
uno de los siguientes niveles de glucosa.
Ayuno: >92 mg/dL (5.1 mmol/L)

1 h: >180 mg/dL (10.0 mmol/L)
2 h: >153 mg/dL (8.5 mmol/L)
WHO Criterios de diagnóstico y clasificación de la hiperglucemia detectada por primera vez en el embarazo 2013.
IADPSG Consensus Panel Diabetes Care 2010;33:676.
National Diabetes Data Group Diabetes 1979;28:1039.
Carpenter MW, Coustan DR. Am J obstet Gynecol 1982;144:768.
Aunque hay un debate continuo con respecto a pruebas de detección universal, los estudios recientes apoyan esta posición. Un estudio observacional
de mujeres caucásicas, donde todas fueron sometidas a prueba de tolerancia oral a la glucosa, encontró que la prevalencia de GDM entre las mujeres
sin factores de riesgo fue de 2.8%. Excluyendo este grupo de bajo riesgo todavía se requeriría que 80% de las mujeres se sometan a pruebas y podría
perderse 10% de todos los casos de GDM. En un estudio de la hiperglucemia y el resultado del embarazo (HAPO, Hyperglycemia and Pregnancy
Outcome) informó una relación continua entre la concentración de glucosa con prueba de tolerancia oral a las 28 semanas y la adiposidad neonatal,
cesáreas, hipoglucemia neonatal, parto prematuro, distocia de hombros, necesidad de cuidados intensivos neonatal, hiperbilirrubinemia, y
preeclampsia. Un estudio por Landon y colegas, de mujeres con GDM leve en una prueba de tres horas, de tolerancia a la glucosa de 100 g, encontró
que el tratamiento redujo el riesgo de sobrecrecimiento fetal, distocia de hombro, parto por cesárea y trastornos hipertensivos. El grupo de Trabajo
de Cuidados de Salud Preventivos de Estados Unidos (The United States Preventive Services Task Force on Preventive Health Care) llegó a la
conclusión de que existe una buena evidencia para respaldar la detección universal para GDM después de 24 semanas, pero no para detección
universal más temprano en el embarazo. Las mujeres que tienen un historial de GDM con embarazos anteriores deben someterse a un asesoramiento
preconcepcional similar a aquellas pacientes con diabetes pregestacional. Deberían comenzar a monitorear sus niveles de glucosa cuando comienzan
a tratar de concebir o tan pronto como se confirma su nuevo embarazo. Estas mujeres no necesitan una nueva prueba para GDM.
Los valores de HbA1c son útiles para la evaluación de la diabetes pregestacional, pero no son útiles para el manejo de la GDM donde están normales.
El objetivo de la terapia es la prevención de la hiperglucemia de ayuno y posprandial. El estudio australiano sobre la intolerancia a los carbohidratos
en un ensayo en mujeres embarazadas (ACHOIS, The Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women) encontró que la intervención
para reducir los niveles de glucosa a menos de 100 mg/dL antes de las comidas y menos 126 mg/dL dos horas después de las comidas redujo la tasa de
conclusión de que existe una buena evidencia para respaldar la detección universal para GDM después de 24 semanas, pero no para detección
universal más temprano en el embarazo. Las mujeres que tienen un historial de GDM con embarazos anteriores deben someterse a un asesoramiento
Access Provided by:
preconcepcional similar a aquellas pacientes con diabetes pregestacional. Deberían comenzar a monitorear sus niveles de glucosa cuando comienzan
a tratar de concebir o tan pronto como se confirma su nuevo embarazo. Estas mujeres no necesitan una nueva prueba para GDM.
Los valores de HbA1c son útiles para la evaluación de la diabetes pregestacional, pero no son útiles para el manejo de la GDM donde están normales.
El objetivo de la terapia es la prevención de la hiperglucemia de ayuno y posprandial. El estudio australiano sobre la intolerancia a los carbohidratos
en un ensayo en mujeres embarazadas (ACHOIS, The Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women) encontró que la intervención
para reducir los niveles de glucosa a menos de 100 mg/dL antes de las comidas y menos 126 mg/dL dos horas después de las comidas redujo la tasa de
serios resultados perinatales (definidos como muerte, distocia de hombro, fractura ósea y parálisis nerviosa) de 4 a 1%. Después del diagnóstico, la
paciente debe ser colocada en un plan de dieta diabética modificada para el embarazo. La ingesta calórica se basa en el peso corporal ideal, 25 a 35
kcal/kg de peso ideal, 40 a 55% de carbohidratos, 20% de proteínas, y 25 a 40% de grasa. Las calorías se distribuyen en las tres comidas y tres
bocadillos (véase tabla 17–24). La mayoría de los pacientes pueden ser enseñados a contar sus carbohidratos y a leer las etiquetas de los alimentos.
Esta distribución calórica ayudará de 75 a 80% de los pacientes a convertirse en normoglicémicos. Los pacientes también deben ser alentados a
participar en ejercicios aeróbicos moderados, como caminar o hacer clases de ejercicio prenatal, de al menos 15 a 30 minutos de duración, tres o más
veces a la semana. En un embarazo normal, el aumento de peso esperado varía según el peso pregestacional. La Quinta Conferencia Taller
Internacional (The Fifth International Workshop-Conference) en GDM recomienda una ganancia relativamente pequeña durante el embarazo de 7 kg
(15 lb) para las mujeres obesas (IMC ≥30 kg/m2) y una ganancia de peso proporcionalmente mayor (hasta 18 kg o 40 lb) para mujeres con bajo peso
(IMC <18.5 kg/m2) al comienzo de la gestación. Sin embargo, no hay datos sobre el aumento de peso óptimo para mujeres con DMG.
Si los niveles de glucosa en sangre capilar en ayunas exceden de 90 a 100 mg/dL (5 a 5.6 mmol/L) o si los valores de glucosa posprandial a la una o dos
horas son consistentemente mayores, a 130 o 105 mg/dL (7.2 o 5.8 mmol/L), respectivamente, se comienza la terapia con insulina. La dosis total de
insulina varía de 0.7 a 2 U/kg. La NPH o insulina detemir son las insulinas de acción prolongada preferidas. La insulina glargina no ha sido bien
estudiada. Se puede usar insulina aspart o lispro e insulina regular. La hipoglucemia es un factor de riesgo con un manejo agresivo de los niveles de
glucosa con insulina. Los pacientes y miembros familiares deben ser instruidos en el monitoreo y tratamiento de la hipoglucemia.
La metformina y la gliburida se han considerado como opciones alternativas para la terapia de insulina. La metformina cruza la placenta, pero no se ha
asociado con teratogénesis. La ventaja de estos medicamentos es que no produce hipoglucemia. Un estudio de etiqueta abierta (el ensayo MiG) de 751
mujeres con DMG de las 20 a 33 semanas de gestación aleatorizada a metformina o insulina no mostró una diferencia en el resultado primario
compuesto de complicaciones neonatales. Cuarenta y seis por ciento de los sujetos con metformina, sin embargo, requirió insulina suplementaria.
Langer y sus colegas aleatorizaron 404 mujeres con DMG de las 11 a 33 semanas de gestación para terapia con gliburida o insulina. No hubo
diferencias significativas en los resultados fetales en los dos grupos, grandes para su edad gestacional, macrosomía, ingreso a la ICU neonatal o
anomalías fetales. El control glucémico objetivo se logró en 88% de los pacientes con insulina y el 82% con gliburida. Hubo una reducción significativa
en los episodios de hipoglucemia materna en el grupo de gliburida en comparación con el grupo de insulina (2 frente a 20%). Sin embargo, un gran
estudio observacional retrospectivo ha despertado inquietudes sobre la seguridad de la gliburida en la diabetes gestacional. El estudio revisó los
resultados fetales de aproximadamente 9 000 mujeres con diabetes gestacional tratadas con gliburida o insulina. Descubrieron que los bebés de
mujeres tratadas con gliburida tenían un mayor riesgo de dificultad respiratoria, hipoglucemia neonatal, lesión en el nacimiento y grandes para la
edad gestacional.
Las pacientes generalmente están programadas para visitas de seguimiento cada una a dos semanas. Se puede realizar una recolección de orina de 24
horas para establecer el nivel basal de proteinuria y aclaramiento de creatinina debido a la mayor probabilidad de preeclampsia. No es necesario
realizar exámenes oftálmicos de forma rutinaria en estas pacientes a menos que haya una fuerte sospecha de diabetes mellitus tipo 2 preexistente. La
monitorización fetal está garantizada en aquellas pacientes que no están bien controladas, que requieren terapia con insulina o que tienen otras
complicaciones del embarazo. La prueba más comúnmente utilizada es una prueba sin estrés dos veces por semana.
Si los niveles de glucosa en sangre son casi normales y no hay otras complicaciones, el parto puede llegar a término. En general, se recomienda que el
embarazo no vaya más allá del término. La mayoría de las pacientes no requiere insulina durante el parto. Los niveles de glucosa en sangre deben
controlarse al día siguiente para garantizar que la paciente haya vuelto a la normoglucemia. Aproximadamente 95% de las pacientes vuelve al estado
de glucosa normal.
La progresión a la diabetes tipo 2 más adelante en la vida ocurre entre 5 y 50% de las mujeres con diabetes gestacional. El amplio rango de incidencia
se ve influenciado por el peso corporal, los antecedentes familiares, los niveles de glucosa y la necesidad de tratamiento con insulina durante el
embarazo, y la elección de anticoncepción y estilo de vida después del embarazo. Todas las pacientes con diabetes gestacional deben someterse a una
prueba de tolerancia a la glucosa de 75 g a las dos horas de seis a 10 semanas después del parto para guiar el futuro manejo médico. Los protocolos de
seguimiento después del embarazo y criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus en el estado no gestacional se presenta en la tabla 17–11.
REFERENCIAS
El páncreas endocrino
La progresión a la diabetes tipo 2 más adelante en la vida ocurre entre 5 y 50% de las mujeres con diabetes gestacional. El amplio rango de incidencia
se ve influenciado por el peso corporal, los antecedentes familiares, los niveles de glucosa y la necesidad de tratamiento con insulina durante el
Access Provided by:
embarazo, y la elección de anticoncepción y estilo de vida después del embarazo. Todas las pacientes con diabetes gestacional deben someterse a una
prueba de tolerancia a la glucosa de 75 g a las dos horas de seis a 10 semanas después del parto para guiar el futuro manejo médico. Los protocolos de
seguimiento después del embarazo y criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus en el estado no gestacional se presenta en la tabla 17–11.
REFERENCIAS
El páncreas endocrino
Andralojc KM, Mercalli A, Nowak KW, et al. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas. Diabetologia . 2009;52:486.
[PubMed: 19096824]
Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology . 2007;132:2131.
[PubMed: 17498508]
Cabrera O, Berman DM, Kenyon NS, et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function. Proc Natl
Acad Sci USA . 2006;103:2334.
[PubMed: 16461897]
Gross DN, van den Heuvel AP, Birnbaum MJ. The role of FOXO in the regulation of metabolism. Oncogene . 2008;27:2320.
[PubMed: 18391974]
Hiriart M, Aguilar-Bryan L. Channel regulation of glucose sensing in the pancreatic beta-cell. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2008;295:E1298.
[PubMed: 18940941]
Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro
and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology . 1995;136:3585.
[PubMed: 7628397]
Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, et al. Beta-cell replication is the primary mechanism subserving the postnatal expansion of beta-cell mass in humans.
Diabetes . 2008;57:1584.
[PubMed: 18334605]
Ohneda K, Ee H, German M. Regulation of insulin gene transcription. Semin Cell Dev Biol . 2000;11:227.
[PubMed: 10966856]
Oliver-Krasinski JM, Stoffers DA. On the origin of the beta cell. Genes Dev . 2008;22:1998.
[PubMed: 18676806]
Rorsman P, Renstrom E. Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells. Diabetologia . 2003;46:1029.
[PubMed: 12879249]
Scheepers A, Joost HG, Schürmann A. The glucose transporter families SGLT and GLUT: molecular basis of normal and aberrant function. JPEN J
Parenter Enteral Nutr . 2004;28:364.
[PubMed: 15449578]
Sinclair EM, Drucker DJ. Proglucagon-derived peptides: mechanisms of action and therapeutic potential. Physiology (Bethesda) . 2005;20:357.
[PubMed: 16174875]
Steinberg GR, Kemp BE. AMPK in health and disease. Physiol Rev . 2009;89:1025.
[PubMed: 19584320]
Tontonoz P, Spiegelman BM. Fat and beyond: the diverse biology of PPAR gamma. Annu Rev Biochem . 2008;77:289.
[PubMed: 18518822]
Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes. Endocr Rev .
2008;29:254. Page 134 / 143
[PubMed: 18436708]
Wilson ME, Scheel D, German MS. Gene expression cascades in pancreatic development. Mech Dev . 2003;120:65.
[PubMed: 19584320]
Access Provided by:
Tontonoz P, Spiegelman BM. Fat and beyond: the diverse biology of PPAR gamma. Annu Rev Biochem . 2008;77:289.
[PubMed: 18518822]
2008;29:254.
[PubMed: 18436708]
Wilson ME, Scheel D, German MS. Gene expression cascades in pancreatic development. Mech Dev . 2003;120:65.
[PubMed: 12490297]
Diagnóstico, clasificación y fisiopatología de la diabetes mellitus
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008;358:2545.
[PubMed: 18539917]
ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008;358:2560.
[PubMed: 18539916]
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care . 2014;37(Suppl 1):S81.
[PubMed: 24357215]
Ashcroft FM, Rorsman P. Diabetes mellitus and the β cell: the last ten years. Cell . 2012;148(6):1160.
[PubMed: 2242422]
Biddinger SB, Kahn CR. From mice to men: insights into the insulin resistance syndromes. Annu Rev Physiol . 2006;68:123.
[PubMed: 16460269]
Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature . 2010;464:1293.
[PubMed: 20432533]
Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab . 2016;101:4500.
[PubMed: 27710244]
Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes . 2003;52:102.
[PubMed: 12502499]
Cohen RM, Holmes YR, Chenier TC, Joiner CH. Discordance between HbA1c and fructosamine: evidence for a glycosylation gap and its relation to
diabetic nephropathy. Diab Care . 2003;26:16.
[PubMed: 12502674]
Diabetes Prevention Trial, Type 1 Diabetes Study Group. Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med .
2002;346:1685.
[PubMed: 12037147]
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J
Med . 2009;360:129.
[PubMed: 19092145]
Flanagan SE, De Franco E, Lango Allen H, et al. Analysis of transcription factors key for mouse pancreatic development establishes NKX2-2 and MNX1
mutations as causes of neonatal diabetes in man. Cell Metab . 2014;19:146.
[PubMed: 24411943]
Fonseca SG, Fukuma M, Lipson KL, et al. WFS1 is a novel component of the unfolded protein response and maintains homeostasis of the
endoplasmic reticulum in pancreatic beta-cells. J Biol Chem . 2005;280:39609.
[PubMed: 16195229]
[PubMed: 19092145]
Flanagan SE, De Franco E, Lango Allen H, et al. Analysis of transcription factors key for mouse pancreatic development establishes NKX2-2 and MNX1
Access Provided by:
mutations as causes of neonatal diabetes in man. Cell Metab . 2014;19:146.
[PubMed: 24411943]
Fonseca SG, Fukuma M, Lipson KL, et al. WFS1 is a novel component of the unfolded protein response and maintains homeostasis of the
endoplasmic reticulum in pancreatic beta-cells. J Biol Chem . 2005;280:39609.
[PubMed: 16195229]
Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med .
2008;358:580.
[PubMed: 18256393]
Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med . 2003;348:383.
[PubMed: 12556541]
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008;359:1577.
[PubMed: 18784090]
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med .
2008;359:1565.
[PubMed: 18784091]
International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diab Care .
2009;32:1327
[PubMed: 19502545]
Johnson MB, Hattersley AT, Flanagan SE. Monogenic autoimmune diseases of the endocrine system. Lancet Diabetes Endocrinol . 2016;4:862.
[PubMed: 27474216]
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med .
2002;346:393.
[PubMed: 11832527]
Kahn R, Buse J, Ferrannini E, et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and
the European Association for the Study of Diabetes. Diab Care . 2005;28:2289.
[PubMed: 16123508]
Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ. A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into
estimated average glucose values. Diab Care . 2008;31(8):1473.
[PubMed: 18540046]
Odegaard JI, Chawla A. Pleiotropic actions of insulin resistance and inflammation in metabolic homeostasis. Science . 2013;339(6116):172.
[PubMed: 23307735]
Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese
patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diab Res Clin Pract . 1995;28:103.
[PubMed: 7587918]
Okamoto M, Okamoto M, Gotoh K, et al. Fulminant type 1 diabetes mellitus with anti-programmed cell death-1 therapy. J Diabetes Investig .
2016;7:915.
[PubMed: 27181090]
Schwitzgebel VM. Many faces of monogenic diabetes. J Diabetes Investig . 2014;5:121.

[PubMed: 24843749]
Selph S, Dana T, Bougatsos C, et al. Screening for Abnormal Glucose and Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review to Update the Page
2008 U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med . 2015;162:765.
[PubMed: 25867111]
Okamoto M, Okamoto M, Gotoh K, et al. Fulminant type 1 diabetes mellitus with anti-programmed cell death-1 therapy. J Diabetes Investig .
2016;7:915. UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
Access Provided by:
[PubMed: 27181090]
Schwitzgebel VM. Many faces of monogenic diabetes. J Diabetes Investig . 2014;5:121.

[PubMed: 24843749]
Selph S, Dana T, Bougatsos C, et al. Screening for Abnormal Glucose and Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review to Update the 2008 U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med . 2015;162:765.
[PubMed: 25867111]
Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diab
Care . 2000;23(Suppl 2):B21.
[PubMed: 10860187]
Stekelenburg CM, Schwitzgebel VM. Genetic defects of the beta-cell that cause diabetes. Endocr Dev . 2016;31:179.
[PubMed: 26824366]
Stumvoll M, Gerich J. Clinical features of insulin resistance and beta cell dysfunction and the relationship to type 2 diabetes. Clin Lab Med . 2001;21:31.
[PubMed: 11321936]
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of
long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med . 1993;329:977.
[PubMed: 8366922]
The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and
nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med . 2000;342:381.
[PubMed: 10666428]
The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group.
Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med . 2005;353:2643.
[PubMed: 16371630]
The Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of
type 1 diabetes. N Engl J Med . 2008;359:1464.
[PubMed: 18779236]
Thomas CC, Philipson LH. Update on diabetes classification. Med Clin North Am . 2015;99:1.
[PubMed: 25456640]
Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia . 2009;52:2288.
[PubMed: 19655124]
Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:
progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA . 1999;281:2005.
[PubMed: 10359389]
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with
type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet . 1998;352:854. [PubMed: 9742977]
UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of acrovascular and microvascular complications in type 2
diabetes: UKPDS 39. BMJ . 1998;317:713.
[PubMed: 9732338]
UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet . 1998;352:837.
[PubMed: 9742976]
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes
(UKPDS38). BMJ . 1998;317:703.
[PubMed: 732337]
diabetes: UKPDS 39. BMJ . 1998;317:713.
[PubMed: 9732338] UNIVERSIDAD PRIVADA DEL NORTE CIENCIAS DE LA SALUD
Access Provided by:
UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet . 1998;352:837.
[PubMed: 9742976]
UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes
(UKPDS38). BMJ . 1998;317:703.
[PubMed: 732337]
2008;29:254.
[PubMed: 18436708]
Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev . 2000;21:697.
[PubMed: 11133069]
Wenzlau JM, Frisch LM, Gardner TJ, et al. Novel antigens in type 1 diabetes: the importance of ZNT8. Curr Diab Rep . 2009;9:105.
[PubMed: 19323954]
Tratamiento de la diabetes mellitus
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2017. Diab Care . 2016;40:S1.
Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet . 2014;383:69.
[PubMed: 23890997]
Bays HE, Jones PH, Orringer CE, et al. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lipidology 2016. J Clin Lipidol . 2016;10(Suppl 1):S1.
[PubMed: 26891998]
Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. German Competence Network Sepsis (SepNet). Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in
severe sepsis. N Engl J Med . 2008;358:125.
[PubMed: 18184958]
Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review
and meta-analyses. BMJ . 2016;352:i717.
[PubMed: 26920333]
Coursin DB, Connery LE, Ketzler JT. Perioperative diabetic and hyperglycemic management issues. Crit Care Med . 2004;32(4 Suppl):S116.
[PubMed: 15064670]
Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes . 2008;57:3169.

[PubMed: 19033403]
Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet . 2006;367(9513):847.

[PubMed: 16530579]
Del Pilar Solano M, Goldberg RB. Management of diabetic dyslipidemia. Endocrinol Metab Clin North Am . 2005;34:1.
[PubMed: 15752919]
DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA . 2003;289:2254.
[PubMed: 12734137]
Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA . 2015;313:603.
[PubMed: 25668264]
Evert AB, Boucher JL, Cypress M, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. American Diabetes
Association. Diabetes Care . 2013;36:3821.
[PubMed: 24107659]
DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA . 2003;289:2254.
Access Provided by:
[PubMed: 12734137]
Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA . 2015;313:603.
[PubMed: 25668264]
Evert AB, Boucher JL, Cypress M, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. American Diabetes
Association. Diabetes Care . 2013;36:3821.
[PubMed: 24107659]
Gururaj Setty S, Crasto W, Jarvis J, et al. New insulins and newer insulin regimens: a review of their role in improving glycaemic control in patients
with diabetes. Postgrad Med J . 2016;92:152.
[PubMed: 26842973]
Harlan DM. Islet transplantation for hypoglycemia unawareness/severe hypoglycemia: caveat emptor. Diabetes Care . 2016;39:1072.
[PubMed: 27330121]
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a
position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia . 2015;58:429.
[PubMed: 25583541]
Kakkar AK, Dahiya N. Drug treatment of obesity: current status and future prospects. Eur J Intern Med . 2015;26:89.
[PubMed: 25634851]
Khan MA, St Peter JV, Xue JL. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the
European Association for the Study of Diabetes. Diab Care . 2005;28:2289.
[PubMed: 16123508]
Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al. Association of pharmacological treatments for obesity with weight loss and adverse events: a systematic
review and meta-analysis. JAMA . 2016;315:2424.
[PubMed: 2729961]
Kropff J, DeVries JH. Continuous Glucose Monitoring, Future Products, and Update on Worldwide Artificial Pancreas Projects. Diabetes Technol Ther .
2016;18(Suppl 2):S253.
[PubMed: 2678413]
Lee C-H, Olson P, Evans RM. Lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors. Endocrinology . 2003;144:2201.
[PubMed: 12746275]
Massicotte A. Contrast medium-induced nephropathy: strategies for prevention. Pharmacother . 2008;28:1140.

[PubMed: 18752385]
Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus
statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care . 2009;32(6):1119.
[PubMed: 19429873]
Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and
dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab . 2016;18:203.
[PubMed: 26489970]
NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med . 2009;360:1283.
[PubMed: 19318384]
Niclauss N, Meier R, Bédat B, et al. Beta-cell replacement: pancreas and islet cell transplantation. Endocr Dev . 2016;31:146.
[PubMed: 26824893]
Pickup JC. Management of diabetes mellitus: is the pump mightier than the pen? Nat Rev Endocrinol . 2012;8:425.
[PubMed: 22371161]
Taskinen MR, Borén J. New insights into the pathophysiology of dyslipidemia in type 2 diabetes. Atherosclerosis . 2015;239:483.
NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med . 2009;360:1283.
Access Provided by:
Niclauss N, Meier R, Bédat B, et al. Beta-cell replacement: pancreas and islet cell transplantation. Endocr Dev . 2016;31:146.
[PubMed: 26824893]
Pickup JC. Management of diabetes mellitus: is the pump mightier than the pen? Nat Rev Endocrinol . 2012;8:425.
[PubMed: 22371161]
Taskinen MR, Borén J. New insights into the pathophysiology of dyslipidemia in type 2 diabetes. Atherosclerosis . 2015;239:483.
[PubMed: 25706066]
Thabit H, Hovorka R. Coming of age: the artificial pancreas for type 1 diabetes. Diabetologia . 2016;59:1795.
[PubMed: 27364997]
Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, et al. SPRINT Research Group, A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N
Engl J Med . 2015;373:2103
[PubMed: 26551272]
Zinman B, Ruderman N, Campaigne BN, Devlin JT, Schneider SH. American Diabetes Association. Physical activity/exercise and diabetes. Diabetes
Care . 2004;27(Suppl 1):S58.
[PubMed: 14693927]
Zoungas S, Ninomiya T, Huxley R, et al. Systematic review: sodium bicarbonate treatment regimens for the prevention of contrast-induced
nephropathy. Ann Intern Med . 2009;151:631.
[PubMed: 19884624]
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus
Henderson G. The psychosocial treatment of recurrent diabetic ketoacidosis: an interdisciplinary team approach. Diabetes Educator . 1991;17:119.
[PubMed: 1899827]
Kitabchi AE, Nyenwe EA. Hyperglycemic crises in diabetes mellitus: diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Endocrinol Metab
Clin North Am . 2006;35:725.
[PubMed: 17127143]
Luft FC. Lactic acidosis update for critical care clinicians. J Am Soc Nephrol . 2001;12(Suppl 17):S15.
[PubMed: 11251027]
Nugent BW. Hyperosmolar hyperglycemic state. Emerg Med Clin North Am . 2005;23:629.
[PubMed: 15982538]
Okuda Y, Adrogue HJ, Field JB, Nohara H, Yamashita K. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol
Metab . 1996;81:314.
[PubMed: 8550770]
Reno CM, Litvin M, Clark AL, Fisher SJ. Defective counterregulation and hypoglycemia unawareness in diabetes: mechanisms and emerging
treatments. Endocrinol Metab Clin North Am . 2013;42:15.
[PubMed: 23391237]
Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane
Database Syst Rev . 2010;4:CD002967.
[PubMed: 20091535]
Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the
Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab . 2013;98(5):1845.
[PubMed: 23589524] Page 140 / 143
Wrenn KD, Slovis CM, Minion GE, Rutkowski R. The syndrome of alcoholic ketoacidosis. Am J Med . 1991;91:119.
[PubMed: 1867237]
Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane
Access Provided by:
Database Syst Rev . 2010;4:CD002967.
[PubMed: 20091535]
Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the
Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab . 2013;98(5):1845.
[PubMed: 23589524]
Wrenn KD, Slovis CM, Minion GE, Rutkowski R. The syndrome of alcoholic ketoacidosis. Am J Med . 1991;91:119.
[PubMed: 1867237]
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus
American Diabetes Association Position Statement. Preventive foot care in people with diabetes. Diab Care . 2004;27(Suppl 1):S63.
Bowling FL, Rashid ST, Boulton AJ. Preventing and treating foot complications associated with diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol . 2015;11:606.
[PubMed: 26284447]
Boulton AJ. The diabetic foot: from art to science. The 18th Camillo Golgi lecture. Diabetologia . 2004;47:1343.
[PubMed: 15309286]
Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diab Care . 2005;28:956.
[PubMed: 15793206]
Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes . 2005;54:1615.

[PubMed: 15919781]
Camilleri M, Parkman HP, Shafi MA, et al. Clinical guideline: management of gastroparesis. American College of Gastroenterology. Am J
Gastroenterol . 2013;108(1):18.
[PubMed: 23147521]
Deckert T, Kofoed-Enevoldsen A, Norgaard K, et al. Microalbuminuria: implications for micro- and macrovascular disease. Diab Care . 1992;15:1181.
[PubMed: 1396015]
Fineberg D, Jandeleit-Dahm KA, Cooper ME. Diabetic nephropathy: diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol . 2013;9:713.
[PubMed: 2410026]
Mascarenhas JV, Albayati MA, Shearman CP, et al. Peripheral arterial disease. Endocrinol Metab Clin North Am . 2014;43:149.
[PubMed: 24582096]
Mauer SM, Goetz FC, McHugh LE, et al. Long-term study of normal kidneys transplanted into patients with type I diabetes. Diabetes . 1989;38:516.
[PubMed: 2647558]
Stitt AW, Curtis TM, Chen M, et al. The progress in understanding and treatment of diabetic retinopathy. Prog Retin Eye Res . 2016;51:156.
[PubMed: 26297071]
Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and
management. Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev . 2011;27:629.
[PubMed: 21695762]
Thazhath SS, Jones KL, Horowitz M, et al. Diabetic gastroparesis: recent insights into pathophysiology and implications for management. Expert Rev
Gastroenterol Hepatol . 2013;7:127.
[PubMed: 23363262]
Vardi M, Nini A. Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev .
2007;1:CD002187. Page 141 / 143
[PubMed: 17253475]
Thazhath SS, Jones KL, Horowitz M, et al. Diabetic gastroparesis: recent insights into pathophysiology and implications for management. Expert Rev
Access Provided by:
Gastroenterol Hepatol . 2013;7:127.
[PubMed: 23363262]
Vardi M, Nini A. Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev .
2007;1:CD002187.
[PubMed: 17253475]
Diabetes mellitus y embarazo
Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on
pregnancy outcomes. N Engl J Med . 2005;352:2477.
[PubMed: 15951574]
Boinpally T, Jovanovic L. Management of type 2 diabetes and gestational diabetes in pregnancy. Mt Sinai J Med . 2009;76:269.
[PubMed: 19421970]
HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med . 2008;358:1991.
[PubMed: 18463375]
Kim H, Toyofuku Y, Lynn FC, et al. Serotonin regulates pancreatic beta cell mass during pregnancy. Nat Med . 2010;16:804.
[PubMed: 20581837]
Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM, et al. Managing preexisting diabetes for pregnancy: summary of evidence and consensus recommendations for
care. Diab Care . 2008;31:1060.
[PubMed: 18445730]
Kitzmiller JL, Gavin LA, Gin GD, et al. Preconception management of diabetes continued through early pregnancy prevents the excess frequency of
major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. JAMA . 1991;265:731.
[PubMed: 1990188]
Landon MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med . 2009;361:1339.
[PubMed: 19797280]
Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes. N Engl J Med .
2000;343:1134. [PubMed: 11036118]
MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med . 2008;358:2003.
[PubMed: 18463376]
Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for gestational diabetes mellitus: U.S. Preventive Services Task Force recommendation
statement. Ann Intern Med . 2014;160:414.
[PubMed: 24424622]
Murphy HR, Rayman G, Lewis K, et al. Effectiveness of continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: randomised clinical trial.
BMJ . 2008;337:1680.
[PubMed: 18818254]
Walkinshaw SA. Pregnancy in women with pre-existing diabetes: management issues. Semin Fetal Neonatal Med . 2005;10:307.
[PubMed: 15927547]
World Health Organization; 2013. Diagnostic Criteria and Classification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy.
[PubMed: 24199271]
Walkinshaw SA. Pregnancy in women with pre-existing diabetes: management issues. Semin Fetal Neonatal Med . 2005;10:307.
Access Provided by:
World Health Organization; 2013. Diagnostic Criteria and Classification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy.
[PubMed: 24199271]

CAPÍTULO 17 - Hormonas Pancreáticas y Diabetes Mellitus

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

CAPÍTULO 17 - Hormonas Pancreáticas y Diabetes Mellitus

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

UNIVERSIDAD

Greenspan. Endocrinología básica y clínica, 10e

CAPÍTULO 17: Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus

ACE (Angiotensin-converting enzyme), Enzima convertidora de angiotensina

ADA (American Diabetes Association), Asociación Americana de Diabetes

ADH [Antidiuretic hormone (vasopressin)], Hormona antidiurética (vasopresina)

AGE (Advanced glycation end product), Producto final de glucación avanzada

AGPAT (1-acylglycerol-3-phosphate-O-acyltransferase 2), 1-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa 2

AIRE (Autoimmune regulator), Gen regulador autoinmune

ALT (Alanine aminotransferase), Alanina aminotransferasa

ATF6 (Activating transcription factor 6), Factor de transcripción activador 6

BMI (Body mass index), Índice de masa corporal

cAMP (Cyclic adenosine monophosphate), Monofosfato de adenosina cíclico

CCK (Cholecystokinin), Colecistoquinina

CEL (Carboxyl-ester lipase), Lipasa éster de carboxilo

cGMP (Cyclic 3′,5′-guanosine monophosphate), 3′,5′-monofosfato de guanosina cíclico

CSII (Continuous subcutaneous insulin infusion), Infusión subcutánea continua de insulina

CST (Contraction stress test), Prueba de estrés por contracciones

CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), Proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico

CST (Contraction stress test), Prueba de estrés por contracciones

CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), Proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico

DPP (Diabetes Prevention Program), Programa de Prevención de Diabetes

DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4), Dipeptidil peptidasa 4

DPT-1 (Diabetes Prevention Trial-1), Prueba de prevención de diabetes 1

ER (Endoplasmic reticulum), Retículo endoplasmático

FDA (Food and Drug Administration), Administración de Alimentos y Medicamentos

FFA (Free fatty acid), Ácido graso libre

FHR (Fetal heart rate), Frecuencia cardiaca fetal

GABA (Gamma-aminobutyric acid), Ácido gamma-aminobutírico

GAD (Glutamic acid decarboxylase), Descarboxilasa del ácido glutámico

GCK (Glucokinase), Glucoquinasa

GH (Growth hormone), Hormona de crecimiento

GHb (Glycohemoglobin), Glucohemoglobina

GHSR (Growth hormone-secretagogue receptor), Receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento

GI (Glycemic index), Índice glucémico

GIP (Gastric inhibitory polypeptide), Polipéptido inhibidor gástrico

GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), Péptido similar al glucagón 1

GLP-2 (Glucagon-like peptide-2), Péptido similar al glucagón 2

GLUT (Glucose transporter), Transportador de glucosa

GPCR (G protein–coupled receptor), Receptor acoplado a proteína G

GPCR (G protein–coupled receptor), Receptor acoplado a proteína G

GRPP (Glicentin-related polypeptide), Polipéptido relacionado con glicentina

GWAS (Genome-wide association study), Estudio de asociación pangenómica

HDL (High-density lipoprotein), Lipoproteína de alta densidad

HLA (Human leukocyte antigen), Antígeno leucocitario humano

HNF (Hepatocyte nuclear factor), Factor nuclear hepatocitario

hPL (Human placental lactogen), Lactógeno placentario humano

IA2 (Insulinoma antigen 2), Antígeno de insulinoma 2

IAA (Insulin autoantibody), Anticuerpo antiinsulínico

IAPP (Islet amyloid polypeptide), Polipéptido amiloide de los islotes

ICA (Islet cell antibody), Anticuerpo antiislotes

IFG (Impaired fasting glucose), Glucemia basal alterada

IGF-1 (Insulin-like growth factor 1), Factor de crecimiento insulínico 1

IGT (Impaired glucose tolerance), Deterioro en la tolerancia a la glucosa

IL-6 (Interleukin-6), Interleucina-6

INS (Insulin), Insulina

IP3 (Inositol 1,4,5-triphosphate), Inositol 1,4,5-trifosfato

IPF-1 (Insulin promoter factor-1), Factor promotor de insulina-1

IRE1 (Inositol-requiring enzyme 1), Enzima dependiente de inositol-1

IRS (Insulin receptor substrate), Sustrato del receptor de insulina

ISL1 (Islet transcription factor 1), Factor de transcripción del islote-1

IUGR (Intrauterine growth restriction), Restricción de crecimiento intrauterino

KPD (Ketosis-prone diabetes), Diabetes con tendencia a la cetosis