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El endometrio humano
Carlos Simn
INTRODUCCIN
ANATOMA
Compartimento
Compartimento
Compartimento
Compartimento
epitelial
estromal
vascular
vascular
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INTRODUCCIN
El endometrio humano es la mucosa que
tapiza la cavidad uterina. En la actualidad, se
le considera como un rgano regulado hormonalmente que sufre unos cambios peridicos que son la base del ciclo menstrual propio
de seres humanos y primates superiores.
Estos cambios van a servir para su preparacin
en la adquisicin del estado receptivo imprescindible para la implantacin embrionaria y el
desarrollo de la gestacin. Asimismo, puede
sufrir alteraciones patolgicas como la endometriosis, que se define como el crecimiento
del endometrio fuera de su nicho fisiolgico que
es el interior de la cavidad uterina. Finalmente,
el endometrio tambin puede sufrir una transformacin maligna ligada o no a cambios hormonales que constituye el cncer endometrial.
La mejora de nuestro conocimiento en otras
reas de nuestra especialidad contrasta con la
ausencia del desarrollo de la investigacin en el
endometrio humano. En la actualidad, seguimos
utilizando para el dataje endometrial criterios
diagnsticos exclusivamente morfolgicos que
fueron creados hace ms de 50 aos por
Ovulacin
ANATOMA
El endometrio humano se encuentra constituido por un compartimento epitelial, uno
estromal y otro vascular con la existencia, adems, de una poblacin de clulas inmunes
residentes. Todo ello se encuentra situado en
dos regiones denominadas funcionalis y basalis (fig. 1-1). La primera se transforma y regenera cada mes, mientras que la basalis
permanece y constituye la base para regenerar cclicamente el endometrio.
Cuerpo lteo
Cuerpo lteo
de embarazo
Embrin implantado
Comienzo de la implantacin
Glndula
Lmina compacta
Funcionalis
Lmina esponjosa
Lmina
basal
Basalis
0
Ciclo menstrual
14
Fase folicular o
proliferacin
28
Fase secretora
o progestacional
Fase grvida
Fig. 1-1. Diagrama representativo de la dinmica del endometrio humano durante el ciclo menstrual.
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El endometrio humano
Compartimento epitelial
El epitelio endometrial (EE) consiste en una
monocapa de clulas cuboidales polarizadas
que tapizan el interior de la cavidad uterina y
est constituida por un componente luminal y
otro glandular (Simn y cols., 2002). Esta
monocapa, como el resto de las mucosas,
acta como barrera para proporcionar proteccin contra los patgenos que logran
acceder hasta la cavidad endometrial, pero
tambin debe permitir regular la implantacin del embrin humano que es, en esencia,
la funcin primordial del endometrio.
Dicho EE est regulado por las hormonas
esteroideas ovricas que, directamente o a
travs del estroma (Cooke y cols., 1997),
inducen cambios morfolgicos y bioqumicos
cclicos que ayudan a mantener un microambiente adecuado para la implantacin del
embrin. Su funcin en este proceso es bsica, ya que controla la adhesin del embrin
sobre el estroma y los vasos endometriales,
actuando como primer mediador del dilogo
entre el embrin y el endometrio materno
(Domnguez y cols., 2005).
El EE luminal vara su morfologa segn la
fase del ciclo menstrual en un proceso denominado transformacin de la membrana plasmtica (Murphy y cols., 1994). Estos
cambios estructurales incluyen modificaciones
de la membrana plasmtica (Murphy y cols.,
1994; 1995) y el citoesqueleto (Thie y cols.,
1995; Martn y cols., 2000). La clula epitelial en respuesta a los estrgenos desarrolla
unas microvellosidades (mv) largas y unas cortas uniones estrechas (tj) en la membrana
lateral ms apical. El cinturn de actina (tw) es
prominente y los desmosomas (d) son comparativamente ms numerosos. Durante la fase
secretora, los microvillis disminuyen y las protuberancias apicales se hacen ms prominentes en el lumen uterino (fig. 1-2).
Mediante microscopa electrnica de barrido se observan unas proyecciones ectoplsmicas denominadas pinpodos o uterodomos
(Martel y cols., 1981; Murphy y cols., 2000)
que parecen actuar en la modulacin del
mv
tj
tw
d
B
tj
d
ambiente uterino, absorbiendo por endocitosis de forma activa lquido endometrial del
lumen para hacer coalescer las paredes
endometriales (fig. 1-3). A pesar de desconocerse su funcin real, parecen ser inducidos por la endocitosis de lquido endometrial
por parte de las clulas epiteliales y presentar funciones de secrecin (Kabir-Salami y
cols., 2005), considerndose unos marcadores morfolgicos del perodo de receptividad uterina (Nikas y cols., 2003).
El EE glandular forma las glndulas endometriales propiamente dichas que durante la
fase secretora temprana proliferan formando glndulas largas y convolutas que van
aumentando a medida que la fase secretora
avanza (fig. 1-4A). Su funcin es la produccin y secrecin de molculas necesarias
para la nutricin e implantacin del blastocisto como la glicodelina (fig. 1-4B).
Un conjunto de caractersticas ultraestructurales van asociadas con esta transformacin
que incluye la acumulacin de glucgeno en el
citoplasma subnuclear, as como la formacin
de mitocondrias gigantes y el desarrollo de un
sistema de canales nucleares (Armstrong y
cols., 1973; Dockery y cols., 1988).
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Fig. 1-3. Microscopa electrnica de barrido (SEM) del epitelio endometrial durante la ventana de implantacin. A. LH+2 donde las clulas ciliadas simples estn separadas por clulas epiteliales con superficies lisas
y no hay pinpodos an. B. LH+5, la superficie endometrial presenta clulas recubiertas por pinpodos, entre
las que se intercalan clulas ciliadas simples. Los pinpodos estn comenzando a desarrollarse.
C. LH+7, algunos pinpodos estn en pleno desarrollo con superficie lisa arrugada (flecha), otros estn en
desarrollo con superficie lisa (barra de escala= 40 m).
Compartimento estromal
El estroma endometrial (ES) es un tejido
conectivo compuesto por clulas y matriz
extracelular. El tipo celular que compone mayoritariamente el estroma es el fibroblasto y est
implicado en la remodelacin de la matriz extracelular a lo largo del ciclo menstrual, principalmente en la fase ltea mediante el proceso de
decidualizacin. Se denomina as a una serie de
cambios morfolgicos, bioqumicos y gnicos
de los fibroblastos en respuesta a la exposicin
a los estrgenos y progesterona. Dichos cambios van dirigidos a regular la implantacin
B
Ep
C
LP
E
S
UG
Glndula
B
My
0,5 mm
Fig. 1-4. A. Esquema de la disposicin de las glndulas endometriales durante la fase secretora.
B. Inmunohistoqumica con anticuerpos para glicodelina de una glndula.
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El endometrio humano
Compartimento vascular
La arquitectura vascular intrauterina est
compuesta por una intrincada red que comienza
en el miometrio. Las arterias uterinas forman
las arterias arcuatas, las cuales dan lugar a las
arterias radiales que, al atravesar el espesor del
miometrio, llegan a la unin endometrio-miometrio donde se diferencian en arterias basales, las
cuales a su vez forman una red anastomtica de
donde salen las arterias espirales, que son terminales y mantienen la capa basal (fig. 1-6). La
ramificacin de las arterias espirales ocurre en
la capa funcional. Justo debajo de la superficie
se introducen en un plexo subepitelial prominente que desemboca en sinuosas venas (Rogers,
1996). Cada arteriola espiral da suministro a un
rea de superficie endometrial de aproximadamente 4 a 8 mm2 (Bartelmez, 1933).
La angiognesis es el proceso de formacin
de nuevos vasos sanguneos a partir de la vascularizacin preexistente (Folkman y Shing,
Estrgeno + Progesterona
Diferenciacin
AMPc
Componentes ECM
(laminina, fibronectina)
PGE2
LH
FSH
RLX
Inhibidores
proteasa
Citoquinas
Hormonas
(IGFBP-1, PRL)
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Epitelio
Capilares
Zona
compacta
Glndula
Glndula
Endometrio
Zona
funcional
Zona
esponjosa
Arteria
espiral
Zona
basal
Arteria
recta
Rama radial
Miometrio
Arcuato
Arteria
uterina
ANGIOGNESIS EN EL
ENDOMETRIO HUMANO
Hay tres estados cruciales en los que se
produce angiognesis en el endometrio:
durante la menstruacin para la reparacin
del lecho vascular, durante el rpido crecimiento endometrial en la fase proliferativa y
durante la fase secretora cuando las arterias
espirales muestran un crecimiento significativo (Rogers y Gargett, 1999). La reparacin
postmenstrual se produce en la zona superficial de la capa basal. El crecimiento vascular
de la fase proliferativa sucede en la capa funcional en la cual, bajo la influencia de los
estrgenos, el endometrio cuatriplica su gro-
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El endometrio humano
te VEGF en grnulos especficos que son liberados cuando estas clulas se activan (Gaudry y
cols., 1997; Taichman y cols., 1997). Es posible que el VEGF observado en el endometrio
humano est localizado en los leucocitos intravasculares, los cuales tienen un papel importante en la angiognesis al secretar VEGF
directamente a las clulas endoteliales intravasculares, lo que induce la angiognesis endometrial (Gargett y Rogers, 2001).
Fuente de VEGF
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racin de clulas citotxicas encargadas de provocar la lisis celular de las clulas extraas o
propias infectadas por agentes externos.
Todas las clulas del sistema inmunitario proceden de clulas primordiales pluripotenciales a
travs de dos lneas principales de diferenciacin: la lnea linfoide, que da lugar a la formacin
de los linfocitos y la lnea mieloide, que conduce
a la formacin de fagocitos (monocitos/macrfagos y granulocitos polimorfonucleares).
El endometrio humano contiene clulas del sistema inmunolgico que son relevantes para la
fisiologa endometrial, especialmente en la regulacin de la respuesta inmune local para la proteccin del tracto genital frente a infecciones y
para evitar el rechazo inmunolgico durante la
implantacin embrionaria. La poblacin leucocitaria encontrada en el endometrio normal supone entre un 10-15% de la celularidad del
estroma, flucta cclicamente y es mxima en la
fase secretora tarda y premenstrual (Bulmer y
Jonhson, 1985). Esta poblacin est formada
fundamentalmente por clulas natural killer uterinas (NKu), macrfagos y linfocitos T.
La poblacin mayoritaria de clulas inmunes
residentes durante el perodo preimplantatorio
son las NKu (King, 2000) que se caracterizan
inmunolgicamente por ser CD56+, CD16- y
CD3-. Estas clulas se localizan durante este
perodo en la proximidad de las glndulas
endometriales y de las arteriolas espirales
(King, 2000). Se ha especulado sobre su posible regulacin hormonal aunque ninguno de
los receptores de estrgenos ni progesterona
han podido ser identificados en ellas (King,
2000; Henderson y cols., 2003).
Los linfocitos T estn implicados en inmunosupresin y en promover la proliferacin de
clulas de la placenta. Han sido localizadas en
tres lugares distintos: intraepitelial, intersticial,
y en agregados linfoides de la regin basal del
endometrio. Los linfocitos T (CD8+ clulas
supresoras/citotxicas) se incrementan de
LH+4 a LH+7. Se piensa que los macrfagos
(fenotipo: CD68+, CD14+, MHC clase II +)
tambin estn implicados en la inmunosupresin, y la presentacin de antgeno CD68+ se
incrementa de LH+10 a LH+13.
CONCLUSIONES
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El endometrio humano
Clulas
Dentrticas
Clulas T
Cytokinas
Presencia de
los antgenos?
TCR
Presencia de
los antgenos?
Reconocer
antgenos del
trofoblasto?
Clulas NK
Macrfagos
NKT
TCR
CD94/NKG2
KIR
ILT
HLA-C
HLA-G
HLA-E
ILT
CD1d
Reconocer
antgenos del
trofoblasto?
Trofoblasto
Fig. 1-8. Interacciones que ocurren en el lugar de implantacin entre el trofoblasto y clulas inmunes. Las
clulas trofoblsticas expresan HLA-C, G y E. Clulas NK y macrfagos detectan la presencia de los antgenos
del trofoblasto a travs de sus receptores HLA. Tambin clulas dendrticas y macrfagos pueden reconocer
antgenos del trofoblasto y presentarlos a clulas T.
BIBLIOGRAFA
Gargett CE & Rogers, PAW. Human endometrial
angiogenesis. Reproduction 2001;121; 181186.
King A. Uterine leukocytes and decidualization.
Hum Reprod Update 2000;6:28-36.
Murphy CR. The cytoskeleton of uterine epithelial
cells: a new player in uterine receptivity and
the plasma membrane transformation. Hum
Reprod Update 1995;1:567-580.
Tabibzadeh S. Cytokine regulation of human endometrial function. Ann N Y Acad Sci 1991;
622:89-98.