Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN

CORONAVIRUS Derechos de autor © 2022

Los autores, algunos

Vías inmunológicas innatas en la Derechos reservados;

licenciatario exclusivo

patogénesis de COVID-19 Asociación Americana

para el avance
de Ciencia. Sin reclamación a
Soren R. Paludan1* y Trine H. Mogensen1,2* los EE. UU. originales

Obras Gubernamentales
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad caracterizada por una profunda desregulación del sistema
inmunitario innato. Este conocimiento ha surgido de la gran cantidad de estudios ómicos unicelulares de pacientes con COVID-19, que
han proporcionado uno de los atlas celulares más detallados de una enfermedad humana. Sin embargo, solo estamos comenzando a
comprender las vías inmunológicas innatas que gobiernan la defensa del huésped y la inmunopatología en COVID-19. En esta revisión,
discutimos la comprensión emergente de cómo el SARS-CoV-2 y las moléculas derivadas del huésped activan receptores de
reconocimiento de patrones específicos para provocar respuestas protectoras de interferón y respuestas patológicas de citoquinas,
con especial énfasis en la infección aguda del pulmón y la fisiopatología pulmonar en casos críticos. COVID-19. Además, discutimos
cómo estas vías son moduladas por las interacciones virus-huésped y las vías de detección de estrés del huésped. La comprensión
profunda de los mecanismos de la enfermedad probablemente descubrirá objetivos moleculares específicos para el tratamiento de
COVID-19 y otras infecciones virales emergentes. Además, revelará el delicado equilibrio entre las respuestas inmunitarias protectoras
beneficiosas frente a las patológicas que provocan enfermedades.

INTRODUCCIÓN el intercambio de oxígeno-dióxido de carbono, una condición asociada con un

Los pulmones y las vías respiratorias realizan un intercambio vital de oxígeno y
dióxido de carbono, y también son una importante puerta de entrada para las
infecciones microbianas (Fig. 1A). Por lo tanto, representan un sitio privilegiado
para la detección y activación inmunológica. Por lo tanto, es esencial contar con
mecanismos inmunitarios eficientes y equilibrados en juego en las vías
respiratorias. Aunque muchos encuentros virus-huésped tienen lugar sin síntomas
clínicos o con una enfermedad leve (1), la enfermedad por coronavirus 2019
alto riesgo de insuficiencia respiratoria (2). Además, una alta frecuencia de
pacientes con COVID-19 crítico desarrollan microtrombosis pulmonar, con un
riesgo elevado de lesión pulmonar y fibrosis a largo plazo.5). El COVID-19
crítico se caracteriza por una respuesta inflamatoria excesiva, que incluye una
expresión masiva de citocinas, que puede detectarse tanto en los pulmones
como en el torrente sanguíneo (6). Esta respuesta involucra una amplia gama
de células inmunitarias, incluidos macrófagos y neutrófilos, que detectan

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

(COVID-19) nos ha recordado muy vívidamente cómo las infecciones virales de las
vías respiratorias pueden causar neumonía con una alta mortalidad, especialmente
en los ancianos (2). Si bien ya se sabe a partir de la influenza y otras infecciones
respiratorias que la activación inflamatoria excesiva es una parte esencial de la
patogénesis de la neumonía viral, el COVID-19 crítico causado por el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) representa un ejemplo
extremo de esto y ha revelado fenómenos previamente desconocidos. Esto se debe
a muchos factores, incluidas las interacciones específicas del virus con el huésped y
la modulación de las respuestas inmunitarias del huésped. Aunque la primera ola
de estudios sobre COVID-19 se centró en la descripción celular y molecular de los
fenotipos en el material del paciente utilizando tecnologías ómicas, ahora estamos
comenzando a ver más datos, que brindan información adicional sobre las vías y los
mecanismos moleculares específicos del tipo celular, que incluyen su papel en los
procesos de enfermedad. Con este conocimiento, estamos comenzando a
comprender las vías inmunológicas innatas que gobiernan la defensa y la
enfermedad en COVID-19. Las respuestas inmunitarias adaptativas se han revisado
extensamente en otros lugares (3, 4). En esta revisión, discutimos el conocimiento
actual de las vías inmunológicas innatas que impulsan la defensa del huésped y la
inflamación patológica en los pulmones de pacientes con COVID-19 crítico, con un
enfoque en la infección pulmonar aguda en adultos.
CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE LA PATOGENIA DEL COVID-19
La característica cardinal de la neumonía por COVID-19 es la hipoxemia, que
en casos graves puede convertirse en un síndrome de dificultad respiratoria
aguda potencialmente mortal, con edema alveolar y deterioro extremo de
1Departamento de Biomedicina, Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca. 2Departamento de
Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Aarhus, Aarhus, Dinamarca.
* Autor correspondiente. Correo electrónico: srp@biomed.au.dk ; Trine.mogensen@biomed.au.dk
patógenos y estructuras propias dañadas, lo que posteriormente induce
mediadores inflamatorios. Además, las células epiteliales y endoteliales
contribuyen a la respuesta inflamatoria y están sujetas a muerte celular
inducida por infección/inflamación (Fig. 1, B y C). Las citoquinas en COVID-19
ejercen actividades antivirales e inflamatorias y también promueven
directamente los procesos asociados a la enfermedad, como la muerte de
células epiteliales y la inmunotrombosis.6). Tanto la inducción como las
funciones de las citoquinas están altamente influenciadas por factores en el
microambiente local (Fig. 2). Las citocinas se inducen aguas abajo de los
receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que detectan moléculas
virales [patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)] o moléculas del
huésped asociadas con alteraciones de la homeostasis [patrones moleculares
asociados al peligro (DAMP)] (7, 8). Esto desencadena una tormenta de
citocinas que promueve la "sepsis viral", la desregulación inmunitaria
multisistémica que se observa en pacientes críticos con COVID-19 (6, 9–11).
Esta sepsis viral inducida por SARS-CoV-2 incluye una serie de citocinas
proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6), IL-8, factor de necrosis
tumoral-- (TNF-), interferón-- (IFN-) y IL-17, con niveles de citocinas que se
correlacionan con la gravedad de la enfermedad (12). Además, existe una
correlación inversa entre IL-6, IL-8, TNF- y supervivencia (13), destacando aún
más el papel potencialmente patógeno de una respuesta inflamatoria
excesiva en la promoción de la enfermedad. Por el contrario, las respuestas
de IFN tipo I (IFN-/-) e IFN tipo III (IFN-), que son una parte central de la
respuesta antiviral innata, están disminuidas y retrasadas en pacientes con
COVID-19 y observadas solo en una fracción de pacientes. a medida que
desarrollan una enfermedad crítica (14). Esto contrasta con las citoquinas
inflamatorias elevadas, que se observan en pacientes críticamente enfermos (
14). Como se discutirá más adelante, estas observaciones podrían sugerir un
papel dual para los IFN tipo I y III en la patogénesis de COVID-19, con
protección temprana y amplificación tardía de la enfermedad.

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 1 de 20

 CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN

Figura 1. Resumen de la patogenia de la COVID-19. (A) Pulmón sano: En los alvéolos pulmonares
no infectados, O2-CO2 se produce el intercambio gaseoso. Las células epiteliales (neumocitos tipo I
y II) son componentes centrales de la barrera hematoalveolar donde tiene lugar el intercambio de
gases y también secretan surfactante para reducir la tensión superficial local. Los AM se localizan
en las superficies luminales de los alvéolos y representan actores centrales en el mantenimiento de
A
la homeostasis a través de la fagocitosis y la presentación de antígenos. (B) COVID-19 leve: en
respuesta a la infección por SARS-CoV-2, los neumocitos y los AM detectan el virus pero no
producen cantidades sustanciales de IFN tipo I y III. Se reclutan varios leucocitos, incluidos pDC,
que producen altos niveles de IFN. Paralelamente, los AM y los pDC se agotan progresivamente de
los pulmones, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Por último, muchos de los
leucocitos reclutados, incluidos los macrófagos y los neutrófilos, expresan mediadores
proinflamatorios. (C) Crítico COVID-19: el daño tisular extenso y las moléculas virales causan la
hiperactivación de los macrófagos y neutrófilos infiltrantes que conducen a una expresión excesiva
de citoquinas (tormenta de citoquinas). Esto activa los tejidos epiteliales y endoteliales, para
amplificar aún más la entrada de leucocitos inflamatorios. Los neutrófilos también liberan trampas
extracelulares (NET) para promover la inflamación, la muerte celular y la microtrombosis. Este
microambiente hiperinflamatorio, que probablemente se amplifique aún más por alteraciones
metabólicas, conduce a la inacción funcional de los linfocitos antivirales. La muerte celular extensa
y la ruptura de las barreras tisulares pueden provocar la entrada de líquidos y el bloqueo de O2-CO
2 intercambio gaseoso, agravando aún más la insuficiencia respiratoria del paciente. RBC, glóbulo
rojo; ROS, especies reactivas de oxígeno.

macrófagos y monocitos
Las células mieloides, incluidos los macrófagos alveolares residentes (AM), los
monocitos, los macrófagos derivados de monocitos (MDM) y los MDM en transición,
representan los principales constituyentes celulares en la luz alveolar en los
pulmones con COVID-19 (15), y los macrófagos juegan un papel central en el

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

desarrollo de COVID-19 crítico (Fig. 1, B y C). Varios estudios han informado que los
AM, que se cree que tienen funciones de mantenimiento de la homeostasis, se
agotan en los líquidos de lavado broncoalveolar (BAL) en enfermedades graves,
mientras que los MDM proinflamatorios abundan en los líquidos BAL de pacientes
con COVID-19 crítico (dieciséis, 17). Por lo tanto, mientras que la enfermedad leve
se caracteriza por la presencia de macrófagos antiinflamatorios, profagocíticos y
presentadores de antígenos en los pulmones, la COVID-19 crítica conduce a un
enriquecimiento de macrófagos hiperinflamatorios.17). Esto implica la expresión de
una serie de quimiocinas y citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1-, IL-6, IL-8,
CXCL10 y TNF- (dieciséis–18). Es importante destacar que el perfilado de las células
sanguíneas y del líquido BAL identificó cinco subpoblaciones distintas de C
monocitos/macrófagos pulmonares, que representan los principales
contribuyentes a la expresión de citoquinas y genes inflamatorios en COVID-19 (18).
Estos incluían un subconjunto de macrófagos denominado Macro_c2-CCL3L1, que
expresaba específicamente CCL8, CXCL10/11 e IL-6, y un subconjunto de monocitos
denominado Mono_c1-CD14-CCL3, que expresaba abundantemente IL-1-, CCL20,
CXCL2, CXCL3, CCL3. , CCL4 y TNF- (18).

El perfil de expresión génica de los macrófagos pulmonares de COVID-19 (

15) también muestra superposición con lo que se ha informado para otras
enfermedades con hiperactivación de macrófagos, como la linfohistiocitosis
CRÉDITO: A. MASTIN/CIENCIA INMUNOLOGIA

hemofagocítica (HLH) y el síndrome de activación de macrófagos (15). Estas

condiciones se caracterizan por hemofagocitosis (es decir, absorción de
eritrocitos por macrófagos activados), inflamación sistémica, fiebre,
citopenias, hiperferritinemia e hiperlipidemia, que pueden deberse a defectos
hereditarios raros en la función de las células T citotóxicas o desencadenarse
como consecuencia de una infección o trastornos reumatológicos. (19, 20). El
trabajo futuro debería buscar descubrir las similitudes y diferencias entre los
macrófagos pulmonares en COVID-19 y estas enfermedades.

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 2 de 20

 CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
Con respecto a los monocitos circulantes en pacientes con COVID-19,
el isotipo de antígeno leucocitario humano-DR (HLA-DRalto) CD11calto
Los monocitos inflamatorios se acumulan en pacientes con COVID-19 leve,
pero se agotan en pacientes con enfermedad crítica.19, 21–24). Por el
contrario, HLA-DRbajo S100Aalto los monocitos son abundantes en COVID-19
crítico (21, 22). Aunque HLA-DRalto CD11calto los monocitos expresan genes
estimulados por IFN (ISG) y moléculas coestimuladoras y, por lo tanto, están
asociados con una respuesta de resolución, HLA-DRbajo S100Aalto Los
monocitos expresan alarminas y citocinas proinflamatorias y probablemente
impulsan respuestas que exacerban y agotan el sistema inmunitario.21, 22).
Por último, la hiperactivación de macrófagos y monocitos conduce a una
amplia interacción con las células epiteliales y las células T.18, 25, 26). Esto
contribuye a su actividad antiviral, así como a la disfunción asociada a la
patología de estos subconjuntos celulares.
neutrófilos
Un segundo tipo de células que se informa que es central para la patogénesis de
COVID-19 son los neutrófilos (Fig. 1C). Se detecta una expresión abundante de
quimiocinas que atraen neutrófilos en los pulmones infectados, incluida la IL-8, y la
entrada de neutrófilos y los niveles de la citocina IL-17 activadora de neutrófilos se
correlacionan con la gravedad de la enfermedad.12, 25, 27–29). Estos neutrófilos
muestran marcadores de activación e inmunometabolismo alterado, y el perfil de
las células sanguíneas ha revelado que tienen un fenotipo inmaduro.21, 30, 31), lo
que sugiere mielopoyesis de emergencia. Para
CRÉDITO: A. MASTIN/CIENCIA INMUNOLOGIA
Figura 2. Principios en la inducción de citocinas durante la infección por SARS-CoV-2. Las
citocinas se inducen principalmente en respuesta a los PRR. El patrón, el alcance y la duración de la
expresión de citoquinas están influenciados por muchos factores, que incluyen la carga viral y el
daño tisular, la modulación viral de las respuestas del huésped, la composición de los tipos de
células en el microambiente tisular y las alteraciones metabólicas. Las citoquinas permiten la
comunicación célula-célula, por lo tanto, dan forma a las respuestas antivirales e inflamatorias. Las
citoquinas centrales para la respuesta antiviral innata a la infección por SARS-CoV-2 son los IFN de
tipo I y III (IFN-/- e IFN-), mientras que varias citoquinas, incluidas IL-6, IL-8, TNF- y IFN-, están
involucrados en la tormenta de citoquinas de COVID-19 crítico.
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
Por ejemplo, las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), compuestas de ADN
de neutrófilos liberado y proteínas asociadas, se encuentran en los pulmones de
pacientes con COVID-19 crítico (32) y se ha informado que inducen la apoptosis en
las células epiteliales del pulmón (32) y contribuir a la inmunotrombosis (33). En
segundo lugar, los neutrófilos liberan abundantemente la proteína S100A8/A9 en
casos críticos de COVID-19 (21), que podría servir como DAMP. Estos factores
liberados pueden ser desencadenantes centrales de la señalización de PRR y
contribuir a la inmunopatología. Por último, las células supresoras derivadas de
mieloides granulocíticas de las células COVID-19 suprimen la producción de IFN-
inducida por las células T, bloqueando así un importante mecanismo efector
antiviral.34).
Basófilos y eosinófilos
Los tipos de leucocitos asociados con las respuestas alérgicas, como los basófilos y
los eosinófilos, están menos caracterizados en relación con la COVID-19. Sin
embargo, de manera similar a lo que se observa, por ejemplo para pDC y AM, la
COVID-19 crítica se asocia con basopenia y eosinopenia, lo que se correlaciona con
la gravedad de la enfermedad (35, 36). Aunque se encontró que los niveles de
basófilos en la sangre se correlacionan con los títulos de anticuerpos de
inmunoglobulina G contra el dominio de unión al receptor de la proteína pico (S) del
SARS-CoV-2 y, por lo tanto, potencialmente contribuyen a las respuestas
inmunitarias adaptativas, no se han informado datos que demuestren un papel.
para basófilos en las respuestas innatas a la infección por SARS-CoV-2 (36). Por el
contrario, un subconjunto de eosinófilos que expresan CD62L activado por IFN se
acumula en los pulmones infectados con SARS-CoV-2 antes de la inflamación
pulmonar.36). Este fenotipo de eosinófilos es similar a los eosinófilos homeostáticos
residentes en los pulmones informados anteriormente (37), lo que sugiere
potencialmente el agotamiento de los eosinófilos para facilitar la hiperinflamación.
En casos críticos de COVID-19, sin embargo, se acumula un subconjunto
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
inflamatorio de eosinófilos, que puede ejercer daño inflamatorio mediado por
complemento y anticuerpos.38).
Linfocitos innatos y adaptativos
El papel de los linfocitos innatos y adaptativos en la patogénesis de COVID-19
también se ha examinado ampliamente. Por ejemplo, las células asesinas naturales
(NK) ejercen actividad antiviral contra las células infectadas por SARS-CoV-2, lo que
proporciona evidencia de prueba de principio de su capacidad para contribuir a la
defensa antiviral del huésped (39). Las células NK sanguíneas están hiperactivadas
en pacientes con COVID-19, según lo medido por fracciones elevadas de CD56brillante
células que expresan las moléculas citotóxicas perforina y granzima B (40). Sin
embargo, al mismo tiempo también muestran marcadores de agotamiento
funcional y regulación a la baja de genes asociados con la citotoxicidad.39, 41, 42),
demostrando así una similitud central con HLH (43). De acuerdo con esto, un
análisis de red de independencia condicional reveló que la disfunción de las células
NK ligadas a IL-15 se correlaciona fuertemente con la gravedad de la enfermedad.
44). Además, las células NK de pacientes con enfermedad crítica tenían una
actividad antifibrótica alterada, lo que podría proporcionar información sobre el
desarrollo de la enfermedad pulmonar fibrótica en COVID-19.39).
En cuanto a los linfocitos del sistema inmune adaptativo, tanto CD4+ y CD8+ Los
subconjuntos de células T exhiben un profundo agotamiento inmunológico en
pacientes con COVID-19 crítico, acompañado por un repertorio sesgado de
receptores de células T y expansión de células T (45). Aunque quedan por identificar
los mecanismos que subyacen a este fenómeno, un estudio que se centró en la
diafonía célula-célula en el análisis de datos de secuenciación de células
individuales sugiere que las moléculas derivadas de macrófagos, incluidas IL-6,
IL-1-, IL-10, y CXCL10, contribuyen al agotamiento y agotamiento de CD8+ células T (
46). Para discusiones detalladas de las células T y B en COVID-19, nos referimos a
las revisiones publicadas por otros (3, 4).
3 de 20
 CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN

Figura 3. Resumen de las vías inmunológicas innatas en la infección por SARS-CoV-2. (A) Las
moléculas derivadas del virus y del huésped son detectadas por los PRR para inducir citoquinas
A
antivirales e inflamatorias, así como vías de muerte celular programada (izquierda). Además, las
vías de detección del estrés se activan para ejercer tanto la actividad antiviral como la modulación
de las respuestas inflamatorias. Algunas de las vías antivirales son contrarrestadas por el SARS-
CoV-2, lo que probablemente promueva el desarrollo de enfermedades. CR, receptor del
complemento. Los signos de interrogación indican agonistas o vías no identificados que no se ha
confirmado que desempeñen un papel en la patogenia de la COVID-19. (B) Los PAMP/DAMP y las
vías de detección de estrés inducen y regulan la expresión génica en COVID-19. Las citocinas
proinflamatorias inducidas por PAMP/DAMP que se acumulan durante la infección por SARS-CoV-2
son impulsadas por promotores activados principalmente por el factor de transcripción NF--B, a
menudo en sinergia con otros factores de transcripción, como AP-1 (proteína activadora 1).
Asimismo, las citocinas antivirales IFN tipo I y III son inducidas por promotores regulados por los
factores de transcripción IRF3 e IRF7. Los inflamasomas son complejos de proteasa dependientes
de caspasa, que escinden sustratos específicos, incluidos pro-IL-1-, pro-IL-18 y gasdermin D
(GSDMD) para producir IL-1 e IL-18 maduros, así como para inducir la inflamación. y muerte celular
piroptótica. Los factores de transcripción activados por estrés Nrf2 y HIF1- inducen no solo una
serie de genes que respaldan la adaptación al estrés oxidativo y la hipoxia, respectivamente, sino
también genes con función antiviral e inmunomoduladora. HO-1, hemo oxigenasa-1; GLUT1,
transportador de glucosa 1; SOD, superóxido dismutasa; GSH, glutatión; VEGF, factor de
crecimiento del endotelio vascular; EPO, eritropoyetina.

Infección productiva en células epiteliales y endoteliales de pulmón La

mayor parte de la infección productiva con SARS-CoV-2 ocurre en las células
epiteliales, y el virus infecta las células epiteliales alveolares de tipo I y II (AT1
y AT2) (27) (Fig. 1, B y C). Además, el virus puede replicarse en las células
endoteliales pulmonares (27, 47). Esta replicación productiva se asocia con

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

una muerte celular extensa impulsada por la apoptosis celular, la necroptosis
y la piroptosis.27, 48), este último potencialmente sirviendo como fuente de
DAMP. Es importante destacar que un perfil de células epiteliales pulmonares
de pacientes enfermos con COVID-19 ha revelado que este tipo de células
también contribuye a la respuesta inflamatoria, lo que representa una fuente
importante de IL-6.15). En la actualidad, no se han perfilado las células
epiteliales pulmonares de etapas anteriores de la enfermedad; por lo tanto,
se desconoce hasta qué punto estas células contribuyen a la actividad
antiviral a medida que avanza la infección. El perfil del transcriptoma de las
células de las vías respiratorias superiores sugiere una activación cebada del
sistema IFN en los niños.49), pero los estudios in vitro demuestran que las B
respuestas de IFN son limitadas o nulas en las células epiteliales primarias de
las vías respiratorias infectadas por SARS-CoV-2 (50). Por último, el
microambiente en el pulmón de COVID-19 desfavorece la regeneración del
epitelio alveolar, como lo demuestra la transición incompleta de las células
progenitoras AT2 a AT1 en COVID-19 (15, 51) como ocurre normalmente
durante la regeneración pulmonar (52).
Con respecto a las células endoteliales, pueden ser activadas por citocinas
y otras proteínas abundantemente producidas en COVID-19, por ejemplo,
IL-6, TNF- y ferritina (53). Además, la infección productiva por SARS-CoV-2 de
células endoteliales indujo la expresión de la molécula de adhesión
CRÉDITO: A. MASTIN/CIENCIA INMUNOLOGIA

intercelular-1 y la molécula de adhesión de células vasculares-1 a través de un

mecanismo dependiente de la proteína de la nucleocápside viral (N) (54),
proporcionando así un vínculo entre la infección productiva de las células
endoteliales y la activación del endotelio y la microtromboembolia. Por
último, se ha encontrado una extensa apoptosis de células endoteliales en
biopsias de pulmones infectados con SARS-CoV-2.5, 55, 56). Por lo tanto, la
respuesta inflamatoria, y potencialmente también la infección viral per se,
promueve la muerte del epitelio alveolar y el endotelio pulmonar y altera los
procesos de regeneración pulmonar.

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 4 de 20

CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
Colectivamente, en individuos que desarrollan COVID-19 crítico, la
infección por SARS-CoV-2 desencadena respuestas de IFN tipo I y tipo III
limitadas y retrasadas, así como el agotamiento de los AM que
mantienen la homeostasis. Esto permite la replicación viral, la muerte
celular y la acumulación de desechos celulares, lo que allana el camino
para una inflamación e inmunopatología excesivas, impulsadas tanto
por los PAMP como por los DAMP. Con los pasos inmunorreguladores
centrales desregulados, esta respuesta inflamatoria entra en un círculo
vicioso, con interacciones patológicas entre múltiples tipos de células y
vías. Por lo tanto, dos factores importantes en el desarrollo de la
COVID-19 crítica son el momento y la amplitud de las respuestas
inmunitarias innatas. En consecuencia, se desarrolla el agotamiento
inmunológico, lo que conduce a un deterioro de las actividades
antivirales impulsadas por los linfocitos. Eventualmente, esto conduce a
edema pulmonar, fibrosis, trombosis,
VÍAS INNATAS INVOLUCRADAS EN LA PATOGENIA DEL COVID-19
El sistema inmunológico innato usa PRR para detectar PAMP y DAMP para
inducir actividad antimicrobiana e inflamación (Fig. 2) (7, 8). Además, está
surgiendo que varias vías de detección de microbios y estrés también ejercen
actividades inmunológicas innatas, incluida la actividad antimicrobiana y la
modulación de la inflamación.57). Dados los cambios patológicos en los
pulmones infectados con SARS-CoV-2 descritos en la sección anterior, no
sorprende que las moléculas virales, las proteínas del huésped y los estímulos
de estrés del huésped estén involucrados en la configuración de la respuesta
inmunitaria en los pulmones (Fig. 3A) . Estos incluyen las proteínas de la
cubierta (E), N y S del SARS-CoV-2, el genoma del ARN monocatenario, las
moléculas del huésped que incluyen S100A8/A9 y los ácidos nucleicos
potencialmente liberados de las células muertas. Los receptores tipo Toll
(TLR) se localizan en compartimentos de membrana, con TLR2 y TLR4
detectando moléculas extracelulares y TLR3 y TLR7 detectando ácidos
nucleicos endosómicos. Mientras que TLR2 y TLR4 impulsan principalmente la
expresión de citoquinas inflamatorias, TLR3 y TLR7 inducen potentemente la
expresión de IFN tipo I y III.7, 8). Una segunda clase de receptores innatos
unidos a la membrana son los receptores de lectina de tipo C (CLR), que
detectan glucanos, por ejemplo, glicoproteínas virales, para activar vías de
señalización que inducen citocinas inflamatorias.58).
En el citoplasma, las especies de ARN de doble cadena y las especies de
ARN trifosforilado en 5´ son detectadas por el gen 5 asociado a la
diferenciación de melanoma (MDA5) y el gen I inducible por ácido retinoico
(RIG-I), respectivamente, y se detecta ADN de doble cadena (dsDNA). por
GMP-AMP sintetasa cíclica (cGAS) (8, 59). Estos sensores de ácido nucleico
citoplásmico no solo inducen potentemente la expresión de IFN, sino que
también tienen la capacidad de inducir la expresión de citocinas
inflamatorias. La proteína de unión a ADN-Z 1 (ZBP1) representa una clase
diferente de sensores de ácido nucleico citosólico, que detectan el ARN en
forma de Z para inducir la muerte celular necroptótica o la expresión de
genes inflamatorios.60). Una cuarta clase de PRR citoplasmáticos son los
receptores similares a NOD (dominio de unión a nucleótidos y
oligomerización) (NLR), incluido el dominio de pirina de la familia NLR que
contiene 3 (NLRP3), que detectan una amplia gama de estímulos de estrés
para activar el inflamasoma, lo que permite la escisión de pro-IL-1-, pro-IL-18
y gasdermina D. Esto conduce a la producción de citoquinas inflamatorias
biológicamente activas maduras y muerte celular piroptótica (61).
El espacio extracelular también contiene moléculas solubles de reconocimiento
de patrones, siendo el complemento el sistema principal. El sistema del
complemento detecta varias estructuras moleculares en los patógenos, incluidos
los glicanos, a través de la lectina de unión a manano (MBL), para activar
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
una cascada de proteasas que conduce a la generación de moléculas
proinflamatorias y opsonizantes, así como a la formación del complejo de ataque de
membrana formador de poros (62). Curiosamente, el complemento también se
activa intracelularmente, donde puede interactuar con muchas de las vías de
señalización mencionadas anteriormente.63, 64).
Además de los PRR clásicos, como TLR, RIG-I y NLRP3, se ha
informado que el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2
sensible al estrés (Nrf2) y el factor 1 inducible por hipoxia (HIF1-)
detectar la alteración de la homeostasis durante la infección por SARS-
CoV-2 y dar forma a las respuestas antivirales e inflamatorias. Nrf2 y
HIF1- se activan en respuesta al estrés oxidativo y la hipoxia,
respectivamente (sesenta y cinco). Aunque la presente revisión se centra
en el papel de los PRR y las vías de estrés en la infección por SARS-CoV-2,
en otro lugar se revisan ampliamente más detalles sobre la biología
fundamental de estos receptores (66, 67).
Las vías de señalización activadas aguas abajo de la detección de PAMP,
DAMP y estímulos de estrés conducen principalmente a la activación de
programas transcripcionales, lo que da como resultado la expresión de genes
que ejecutan la función biológica de la activación del receptor, incluida la
actividad antiviral y el reclutamiento de células inmunitarias (Fig. 3B) . Por
ejemplo, la expresión de genes inflamatorios está impulsada por un
programa transcripcional en el que los factores de transcripción factor
nuclear -B (NF--B) y la proteína activadora 1 son componentes centrales (7, 8).
Asimismo, los IFN antivirales tipo I y III se expresan a partir de promotores
activados por los factores de transcripción IFN regulator factor 3 (IRF3) e IRF7
(7, 8). Todos estos factores de transcripción permanecen en el citoplasma en
ausencia de activación mediada por señales y necesitan eventos de
señalización específicos para su translocación al núcleo. Por ejemplo, NF--B
necesita la degradación proteasomal inducida por estímulos del inhibidor IB
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
para exponer la señal de localización nuclear del factor de transcripción y
permitir la translocación nuclear.68). Los dos factores de respuesta al estrés
Nrf2 y HIF1- son factores de transcripción, que se degradan activamente en
condiciones homeostáticas pero se estabilizan en respuesta al estrés
oxidativo y la hipoxia debido a la interrupción de la vía de degradación.
sesenta y cinco). En el caso de HIF1-, la hipoxia conduce a la inhibición de la
actividad de las prolil-hidroxilasas, que normalmente hidroxilan HIF1- para
unirlo a la vía proteasomal, lo que permite la acumulación del factor de
transcripción.69).
Por último, los inflamasomas no son transcripcionalmente activos, sino
que forman complejos de proteasa basados en caspasas en respuesta a la
detección de peligro, mostrando especificidad para sustratos seleccionados,
más notablemente IL-1-, pro-IL-18 y gasdermina D, siendo el primero
inducido en respuesta a la activación de NF--B (61). En particular, varias de las
vías descritas anteriormente involucradas en la defensa antiviral, incluidas las
vías RIG-I/MDA5, TLR7 y NRF2, son suprimidas específicamente por el SARS-
CoV-2, lo que ilustra su importancia fisiológica (70–72). En conjunto, el sistema
inmunitario innato del huésped está equipado con un panel de sistemas de
receptores para detectar PAMP, DAMP y varios marcadores celulares que se
acumulan durante la infección por SARS-CoV-2.
VÍAS QUE IMPULSAN LAS RESPUESTAS DE IFN Y SU
INHIBICIÓN POR EL SARS-COV-2
El SARS-CoV-2 es un pobre inductor de la expresión de IFN tipo I in vitro, que
se desencadena de manera retardada (14, 70, 73, 74). Por otro lado, el virus
es altamente sensible al tratamiento con IFN similar a otros coronavirus en
cultivo celular y en un modelo de hámster (75, 76). El análisis del material del
paciente ha demostrado respuestas de IFN reducidas y retrasadas de manera
similar en individuos infectados con SARS-CoV-2 (77).
5 de 20
 CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN

Figura 4. Vías de la inmunidad innata en la patogenia de la COVID-19. Ilustración de

respuestas inmunitarias innatas demostradas o sugeridas para estar involucradas en la
defensa y la enfermedad en COVID-19. (A) Los factores de restricción del hospedador
A B
(FR) interfieren directamente con la replicación viral de manera autónoma celular. (B)
RIG-I y MDA5 detectan la replicación del SARS-CoV-2 en las células epiteliales de las vías
respiratorias, pero no producen cantidades sustanciales de IFN antivirales debido a los
mecanismos de evasión viral. (C) Los pDC detectan el SARS-CoV-2 a través de TLR7 para
inducir IFN y controlar la infección en las células epiteliales. (D) Los AM y pDC se agotan
en los pulmones infectados, lo que impide los procesos de regeneración de la
homeostasis y la producción de IFN. (mi) Los macrófagos inflamatorios detectan la
proteína E de la partícula viral a través de TLR2, para inducir citoquinas inflamatorias. (F)
S100A8/A9 se liberan principalmente de los neutrófilos activados y son detectados por C D
TLR4 para inducir la expresión de citoquinas inflamatorias. (GRAMO) Los CLR detectan la
proteína SARS-CoV-2 S en las células mieloides de los pulmones para promover la
expresión de citocinas inflamatorias. (H) La entrada de SARS-CoV-2 mediada por
anticuerpos en los macrófagos permite la activación del inflamasoma NLRP3 y la
maduración de IL-1 e IL-18 y la ejecución de la piroptosis. (I) El SARS-CoV-2 puede activar
el sistema del complemento, a través de las proteínas S y N, lo que lleva a la
acumulación extracelular e intracelular de productos de escisión del complemento. Esto
promueve la actividad proinflamatoria en los pulmones. (j) Los efectos sinérgicos de
altas concentraciones de TNF e IFN- conducen a la activación simultánea de apoptosis,
necroptosis y piroptosis (PANoptosis), lo que amplifica significativamente la tormenta de
citoquinas. FADD, proteína de dominio de muerte asociada a Fas. (k) Los IFN inducen la
expresión del PRR ZBP1 con detección de ARN-Z en células epiteliales infectadas con
mi F
SARS-CoV-2 para inducir la expresión de, por ejemplo, IL-6. Además, el ISG15 inducido
por IFN es escindido por la proteína viral NSP3 para ser secretado y mostrar
propiedades proinflamatorias similares a las citocinas. (L) Se ha demostrado que los
NET, que están abundantemente presentes en los pulmones de pacientes con COVID-19
crítico, impulsan la expresión tanto de IFN como de citocinas inflamatorias a través de la
activación de cGAS y STING en macrófagos humanos. (METRO) La vía Nrf2 se suprime en
los pulmones de COVID-19, y la activación de Nrf2 bloquea tanto la replicación del SARS- GRAMO H
CoV-2 en las células epiteliales como la expresión de genes inflamatorios. (norte) Los

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

pulmones de COVID-19 son hipóxicos y exhiben activación de HIF1-, que inhibe la
replicación viral y tiene el potencial de promover la activación de macrófagos similares a
M1.

Los estudios genéticos, incluida la secuenciación completa del exoma de

I j
pacientes con enfermedad crítica, han demostrado que a pesar de la modesta
inducción de IFN, esta respuesta antiviral innata es fundamental para el
control de la infección. Específicamente, se identificaron variantes genéticas
causantes de enfermedades en ocho loci genéticos relacionados con la
detección del SARS-CoV-2, la producción de IFN o la capacidad de respuesta
de IFN, incluidosTLR3, TRIF, UNC93B, TBK1, IRF3, IRF7, y IFNAR1/2 en
pacientes con neumonía crítica por COVID-19 (78), seguido de la descripción
de la deficiencia de TLR7 ligada al cromosoma X en hombres (79, 80). De k L METRO norte

acuerdo con esto, los estudios de asociación del genoma completo

identificaron varias asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido
en los genes que codificanIFNAR2, el GSI OEA1, y la quinasa de señalización
IFNAR TYK2 y COVID-19 crítico (81). Estos hallazgos fueron subrayados aún
más por la identificación de anticuerpos IFN tipo I neutralizantes en pacientes
críticos con COVID-19 (82), particularmente en los ancianos, y enriquecido aún
más en la fracción de casos fatales de COVID-19 (83). Aunque se pueden
CRÉDITO: A. MASTIN/CIENCIA INMUNOLOGIA

encontrar autoanticuerpos neutralizantes de IFN tipo I en una pequeña

minoría de pacientes con COVID-19 leve y, por lo tanto, se argumenta que la
penetración clínica no es completa.84), un trabajo reciente sugiere que estos
anticuerpos representan hasta el 20 % de los casos de muerte por COVID-19 (
83).
Con respecto a las vías que impulsan las respuestas de IFN a la
infección por SARS-CoV-2, se esperaba que RIG-I detectara el virus
y MDA5, dada la naturaleza ssRNA del genoma del SARS-CoV-2 y en
analogía con la evidencia de otros coronavirus (85). Existen numerosos
informes de estos sensores de ARN citosólicos que estimulan la
expresión de IFN tipo I y III en líneas celulares infectadas por SARS-
CoV-2, aunque en cantidades bajas y con cinética retardada.74, 86, 87).
La activación viral de la señalización de RIG-I/MDA5 depende de la
presencia de ARN genómico entrante o virus viral activo.

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 6 de 20

CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
replicación (74) y, por lo tanto, particularmente relevante en células
permisivas, incluidas las células epiteliales y endoteliales (Fig. 4). Sin embargo,
los datos basados en células epiteliales humanas primarias no han podido
detectar la expresión inducida por RIG-I/MDA5 de IFN y citoquinas
inflamatorias en células infectadas con SARS-CoV-2 in vitro (50), y la medida
en que RIG-I/MDA5 se activan durante la infección por SARS-CoV-2 in vivo,
incluida la dinámica temporal, por lo tanto, no está resuelta.
La modesta evidencia de un papel de RIG-I/MDA5 en la defensa del
huésped contra el SARS-CoV-2 in vivo puede explicarse por la potente
capacidad del virus para bloquear la expresión del gen tipo I (Fig. 4B). Se ha
informado que varias proteínas virales, incluida la proteína no estructural 1
(NSP1), NSP12, NSP13, el marco de lectura abierto 3 (ORF3), ORF6 y la
proteína M, bloquean la señalización inducida por MAVS (proteína de
señalización antiviral mitocondrial) (70, 88–90). Para algunas de estas
proteínas, el mecanismo se ha resuelto. NSP13 se une y bloquea la
fosforilación de la quinasa activadora de IRF3 TBK1 (quinasa 1 de unión a
TANK) (89); la proteína NSP3 PLpro (proteasa similar a la papaína) tiene
actividad de proteasa y escinde ISG15 de IRF3, lo que afecta la activación de
IRF3 y la expresión de IFN (88), y NSP1 bloquea la traducción de IFN-mRNA (91
). La importancia de los antagonistas virales de IFN en la patogenia se destaca
en un estudio sobre el coronavirus porcino icPEDV (virus de la diarrea
epidémica porcina de clon infeccioso), donde la eliminación de tres proteínas
antagonistas de IFN NSP1, NSP15 y NSP16 condujo a la potenciación de la
inducción de IFN, la eliminación de infección y pérdida de patogenicidad viral
(92).
Aunque actualmente no existe una demostración directa de que RIG-I/
MDA5 contribuya a la defensa contra el SARS-CoV-2 in vivo, es interesante que
los niños, que son menos susceptibles que los adultos a la propagación
pulmonar de la infección, muestren una expresión basal más alta. de RIG-I y
MDA5 en las vías respiratorias superiores y una mayor expresión de IFN tras
la infección por SARS-CoV-2 (49). El trabajo genético humano futuro o la
exploración de animales modificados genéticamente deberían descifrar los
roles de RIG-I y MDA5 en la defensa contra el SARS-CoV-2. Tales
investigaciones deberían examinar el papel potencial de estos PRR tanto en
las respuestas antivirales de IFN como en las respuestas patológicas de
citocinas, como se sugiere en algunos estudios (15, 74).
La evidencia más convincente en esta etapa de un PRR que activa respuestas
protectoras en COVID-19 es TLR7 (Fig. 4C). Se localiza en endosomas donde detecta
ssRNA y productos de degradación y se expresa principalmente en células
dendríticas plasmocitoides (pDC) (7, 8). En respuesta a la infección por SARS-CoV-2,
los pDC son una fuente potente de IFN tipo I y III a través de la vía TLR7 (71, 93),
bloqueando la replicación viral en las células epiteliales del pulmón (71). Los datos
informados antes de la identificación de SARS-CoV-2 mostraron que los pDC y TLR7
son importantes para detectar y controlar otras infecciones por coronavirus (94, 95
). Es importante destacar que los defectos genéticos congénitos en TLR7 pueden
predisponer a COVID-19 crítico (80), lo que proporciona evidencia directa de esta
importante vía de inducción de IFN en la protección contra el SARS-CoV-2.
Curiosamente, los pDC no son permisivos para la infección por SARS-CoV-2, y la
detección de SARS-CoV-2 mediada por TLR7 no requiere replicación viral (71). Por lo
tanto, esta vía no es sensible a las estrategias de evasión inmune viral directa, lo
que posiblemente explique su importancia en la defensa del huésped. Sin embargo,
COVID-19 está asociado con el agotamiento de pDC (dieciséis, 96), y se induce un
programa proapoptótico en pDC de pacientes críticamente enfermos (97), lo que
sugiere que un mecanismo específico o inespecífico está en juego para reducir la
actividad antiviral del eje TLR7-pDC (Fig. 4D). Además, el SARS-CoV-2 usa
neuropilina-1, que interactúa directamente con la proteína S viral (98), para reducir
la expresión de IFN tipo I (71). Agotamiento de neuropilina-1 en pDC derivadas de
células madre
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
eleva sustancialmente la expresión de IFN- inducida por el SARS-CoV-2. En conjunto,
los datos disponibles demuestran que los agonistas de ARN viral pueden activar las
vías RIG-I/MDA5 y TLR7 en células epiteliales y pDC, respectivamente. Los
mecanismos de evasión viral limitan la respuesta de IFN en las células epiteliales,
mientras que las respuestas de IFN impulsadas por TLR7 en pDC desempeñan un
papel esencial en la prevención paracrina de la replicación viral en células
permisivas vecinas.
VÍAS DE INDUCCIÓN EXCESIVA DE EXPRESIÓN DE
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
Respuestas TLR2 y TLR4
El conocimiento sobre qué vías inmunes innatas gobiernan la tormenta
patológica de citoquinas en COVID-19 es fundamental para comprender
mejor la patogénesis y para identificar nuevos objetivos para el tratamiento.
Por ejemplo, la expresión de TLR2 y MyD88 (respuesta primaria de
diferenciación mieloide 88) está asociada con la gravedad de la enfermedad
de COVID-19, y TLR2 impulsa la expresión de citoquinas inflamatorias, así
como el cebado del inflamasoma en macrófagos tratados con SARS-CoV-2 (54,
99, 100) (Figura 4E). En uno de los estudios (99), esta respuesta fue estimulada
por la proteína E, similar a lo reportado para otros virus (101, 102). En otro
estudio, la respuesta fue provocada por la proteína N del SARS-CoV-2 (54). El
bloqueo de la señalización de TLR2 con OxPAPC deterioró la expresión de
genes inflamatorios in vivo y redujo la patología (99). Sin embargo, debido a
que OxPAPC también inhibe la señalización de TLR4, se requieren estudios
adicionales para establecer de manera concluyente el papel de TLR2 en la
patogénesis de COVID-19. Además de TLR2, también se ha sugerido que TLR4
está involucrado en la respuesta inflamatoria de pacientes con COVID-19 (Fig.
4F). Uno de los marcadores clave de enfermedad crítica es S100A8/A9 (21),
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
que pertenece a una familia de proteínas secretadas principalmente por los
neutrófilos pero también por los macrófagos, durante las respuestas
inflamatorias (103). Es importante destacar que S100A8/A9 son DAMP, que
activan la señalización a través de TLR4 (104). La interacción S100A8/A9-TLR4
se puede bloquear con paquinimod (105), y el tratamiento de ratones con
paquinimod redujo las respuestas inflamatorias y alivió la infección mortal
por SARS-CoV-2 en un estudio (106). Se obtuvieron resultados similares en
ratones infectados con SARS-CoV-2 y el virus de la hepatitis del ratón del
coronavirus murino (54, 106), lo que sugiere potencialmente un papel general
para estos TLR en la patología pulmonar del coronavirus.
receptores de lectina tipo C
La proteína SARS-CoV-2 S está altamente glicosilada (80) y, por lo tanto, puede
ser potencialmente reconocido por CLR (Fig. 4G). Esto se ha observado para
otros virus, incluidos el VIH-1 y el virus del dengue, con diversos efectos sobre
la infección, incluida la activación de respuestas inflamatorias, la estimulación
de la diferenciación de células T y la facilitación de la diseminación del virus.
58). Un estudio que buscaba socios de interacción de la proteína SARS-CoV-2 S
identificó un amplio panel de CLR, incluidos DC-SIGN, L-SIGN y CLEC10A (107).
Se encontró que los CLR de unión a S identificados se expresaban
abundantemente en células mieloides pulmonares de pacientes con
COVID-19. Es importante destacar que, aunque los CLR no activaron la
replicación viral, su compromiso viral promovió la expresión de citocinas
inflamatorias en las células mieloides, y esto se correlacionó con la gravedad
de la enfermedad.107). Debido a que los CLR no solo pueden emitir señales
de forma independiente, sino que también pueden actuar en sinergia con los
TLR (107), esto sugiere que los CLR contribuyen a la amplificación patológica
de las respuestas inflamatorias en las células mieloides de pacientes con
COVID-19.
7 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
activación del inflamasoma
Los inflamasomas también se activan en los macrófagos pulmonares y los
monocitos sanguíneos de COVID-19, en los que se detectan la producción de IL-1 y
la piroptosis.108) (Figura 4H). De hecho, la actividad de la caspasa-1, el marcador
central de la activación del inflamasoma, se correlaciona con la gravedad de la
enfermedad de COVID-19 (108). A pesar de esto, la IL-1- parece no correlacionarse
significativamente con la gravedad de la enfermedad.13, 29), pero también lo hacen
los niveles de IL-18, otro producto del inflamasoma, que promueve la expresión de
IFN- (108). Debido a que se ha sugerido a la IL-18 como un marcador de HLH (109,
110), esto solo enfatiza aún más la superposición mecánica entre la patogénesis
crítica de COVID-19 y HLH. El SARS-CoV-2 puede ingresar a los monocitos a través
de la absorción mediada por anticuerpos para iniciar la replicación, que, sin
embargo, es abortiva (111). Esto desencadena la activación de los inflamasomas
NLRP3 y AIM2 (ausentes en el melanoma 2), lo que conduce a la expresión de IL-1 y
piroptosis. Mecánicamente, se ha sugerido que la proteína N del SARS-CoV-2
interactúa directamente con NLRP3 para promover la activación del inflamasoma (
112), aunque otro informe sugirió que esta proteína viral inhibe la escisión de
gasdermina D (113). En conjunto, estos datos sugieren una participación del
inflamasoma en el desarrollo de la enfermedad COVID-19 e ilustran que las
interacciones virus-huésped activan y modulan esta respuesta.
Muerte celular programada y PANoptosis
Además de la piroptosis, otras formas de muerte celular programada
también son parte integral de las vías de señalización de PRR y citocinas,
siendo la apoptosis y la necroptosis las principales modalidades de muerte
que complementan la piroptosis. La situación en la que todos estos
programas se activan en paralelo se ha denominado PANoptosis, que
representa un proceso altamente inflamatorio (Fig. 4J) (114). Curiosamente,
entre las citoquinas clave involucradas en la tormenta de citoquinas
COVID-19, TNF e IFN- inducen sinérgicamente PANoptosis en células
mieloides y endoteliales humanas (115). El bloqueo de estas dos citoquinas in
vivo no solo protegió a los ratones de la mortalidad por infección por SARS-
CoV-2, sino que también evitó otras condiciones relevantes para la
patogénesis de COVID-19, incluida la HLH y el shock de citoquinas.115).
Mecánicamente, la PANoptosis se indujo a través del transductor de señal de
la quinasa Janus y el activador de la señalización de la transcripción 1-IRF1, y
la muerte celular se ejecutó a través de la caspasa-8 y la proteína del dominio
de muerte asociada a Fas (115). La PANoptosis podría representar uno de los
elementos clave de los círculos viciosos proinflamatorios en COVID-19, donde
una ola inicial no regulada de TNF- e IFN- induce la muerte y liberación de
DAMP, que no son eliminados, por ejemplo, por los AM, lo que amplifica aún
más la activación de los macrófagos. y producción patológica de citoquinas.
Uno de los mediadores clave de PANoptosis es ZBP1 (116) y, de hecho,
ZBP1 se ha implicado en la expresión de citoquinas inflamatorias en líneas de
células epiteliales de pulmón infectadas con SARS-CoV-2 (Fig. 4K) (117). Sin
embargo, se demostró específicamente que el virus participa en una vía de
señalización inflamatoria inducida por ZBP1 que depende de la ubiquitinación
y la capacidad de andamiaje de la proteína quinasa 3 que interactúa con el
receptor (RIPK3), pero es independiente de la muerte celular.117). ZBP1 se
une a Z-RNA para participar en la señalización, y aunque no se ha demostrado
que el ARN del SARS-CoV-2 forme Z-RNA, la evidencia indirecta sugiere que
este puede ser el caso, porque se ha informado que el ARN viral interactúa
con ADAR. (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN), que tiene
propiedades de unión a Z-ARN (118). Debido a que ZBP1 es inducido por IFN
de tipo I, estos datos pueden proporcionar una posible explicación mecánica
para un papel patogénico tardío de los IFN en pacientes con carga viral alta
sostenida.
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
Complemento
En pacientes con COVID-19 crítico, la activación del complemento es elevada (
38, 119–121), y la activación sistémica del sistema del complemento se asocia
con insuficiencia respiratoria en pacientes hospitalizados (fig. 4I) (122). Esto
implica la acumulación de C5a en la circulación y el depósito de MAC
(complejo de ataque de membrana) en el tejido pulmonar, incluidas las
células vasculares y las células epiteliales bronquiales.38, 119–121). Además,
las células mieloides de muestras respiratorias de pacientes en estado crítico
con COVID-19 exhiben firmas transcriptómicas para el receptor Fc y la
activación del complemento (38). Además, los estudios en ratones sobre la
infección por SARS-CoV-2 han demostrado que los ratones deficientes en C3
muestran un desarrollo reducido de la enfermedad que se correlaciona con
una entrada reducida de macrófagos y neutrófilos, así como una expresión
más baja de citoquinas.123), lo que sugiere un papel para el complemento en
causar daño al tejido pulmonar y coagulopatía sistémica.
Con respecto a las interacciones virus-huésped que impulsan la activación
del complemento, la MBL puede unirse directamente a la proteína S y activar
la vía (124). Además, la proteína N del SARS-CoV-2 interactúa directamente
con la enzima efectora MBL serina proteasa 2 de la vía MBL para activar el
complemento (124). Curiosamente, la infección por SARS-CoV-2 de células
Calu-3 similares al epitelio pulmonar conduce a la activación intracelular del
complemento, como lo demuestra la acumulación de C3a (125). Debido a que
la activación del complemento intracelular aumenta la activación de NF-B y
del inflamasoma (63, 64), esto puede contribuir a la respuesta
hiperinflamatoria en pacientes críticos con COVID-19.
En conclusión, ahora hay datos sólidos que muestran que una
variedad de vías inmunológicas innatas se activan durante la infección
por SARS-CoV-2 y que PAMP y DAMP específicos impulsan esta
activación. Para varias de estas vías, hay datos que respaldan un papel
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
en las respuestas patológicas en casos críticos de COVID-19. Aunque las
investigaciones en esta área apenas están comenzando, los datos
disponibles subrayan la importancia de explorar los mecanismos
específicos del tipo de célula y tener en cuenta los aspectos espaciales y
temporales, así como el tropismo viral y la capacidad de replicación en
diferentes tipos de células.
PAPEL POTENCIAL DE LAS VÍAS ANTIVIRALES INNATAS
INDEPENDIENTES DE PRR EN EL CONTROL DEL SARS-COV-2
Además de las respuestas inmunitarias innatas impulsadas por PRR, existe
una apreciación emergente de los mecanismos inmunitarios constitutivos y
latentes que también contribuyen a la defensa antiviral de manera no
redundante a través de la restricción viral directa.126, 127). Además, se están
acumulando datos que demuestran actividades antimicrobianas para las vías
de detección de estrés, tanto independientes como a través de las
interacciones con los PRR (128, 129). Muchas de estas vías desempeñan
funciones duales al bloquear la replicación microbiana y regular las
respuestas inflamatorias, por lo que potencialmente sirven como una capa
adicional del sistema inmunitario innato con el objetivo de limitar la carga
microbiana de una manera no inflamatoria.57). Estos mecanismos son de
interés para una enfermedad como la COVID-19, que se caracteriza por un
control temprano defectuoso de la replicación viral concomitante con una
inflamación excesiva tardía. Por ejemplo, se ha informado que la vía Nrf2 se
suprime en biopsias de pulmón de pacientes con COVID-19, a pesar de la
producción de especies reactivas de oxígeno (128, 130). Es importante
destacar que los agonistas de Nrf2 tienen una potente actividad anti-SARS-
CoV-2 y bloquean la expresión ex vivo de CXCL10 en células mononucleares
sanguíneas de pacientes con COVID-19 crítico (Fig. 4M) (128). Estos resultados
sugieren que el bloqueo viral de la vía Nrf2 facilita la
8 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
replicación mientras que al mismo tiempo perjudica un regulador
negativo fisiológicamente importante de la inflamación, generando así
un microambiente propenso a la hiperinflamación patológica.
Un segundo ejemplo es la vía HIF1- activada por hipoxia. Los pacientes
con COVID-19 en unidades de cuidados intensivos tienen hipoxia extensa y
activación de HIF1- (Fig. 4N) (30). Curiosamente, la hipoxia y el activador de
HIF roxadustat restringen directamente la replicación del SARS-CoV-2 en
líneas de células epiteliales a través de la reducción de la expresión de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y el bloqueo de un paso en el
ciclo de replicación del ARN viral (131). Aunque esto podría sugerir un papel
beneficioso para la activación de HIF1 en la prevención de COVID-19, esta vía
también está asociada con la activación de la glucólisis, y se sabe que el eje
glucólisis-HIF promueve la activación mediada por TLR4 de macrófagos
proinflamatorios "M1" (30, 130, 132). Además, HIF1 suprime directamente la
actividad transcripcional de IRF3, lo que sesga los programas de expresión
activados por PRR hacia la proinflamación frente a las respuestas de IFN.133).
Por lo tanto, el impacto neto de HIF1- en la patogénesis de COVID-19 sigue sin
resolverse.
Por último, se han identificado varios factores de restricción que controlan
la replicación del SARS-CoV-2 (Fig. 4A) (118, 134, 135). Aunque muchos de
estos son genes inducibles por IFN y, por lo tanto, forman parte de la
maquinaria efectora antiviral de los IFN, algunos se expresan en niveles
basales altos y otros no están regulados por IFN.118, 134, 135). Por ejemplo,
los ácidos siálicos celulares en el receptor ACE2 del SARS-CoV-2 elevan la
barrera celular para la entrada del SARS-CoV-2 en las células epiteliales del
pulmón, restringiendo así la infección viral (135). Además, se demostró que
las proteínas de unión al ARN celular CNBP (proteína de unión al ácido
nucleico celular) y LARP1 (proteína 1 relacionada con La), ambas expresadas
en un nivel basal alto en las células epiteliales pulmonares, se unen al ARN
genómico del SARS-CoV-2 y restringen replicación (118). Estos datos
demuestran colectivamente que los mecanismos inmunitarios innatos
constitutivos y latentes contribuyen al control de la infección por SARS-CoV-2
al restringir directamente la replicación viral. Por lo tanto, es probable que los
mecanismos independientes de PRR medien los efectos de activación e
inhibición de la respuesta inflamatoria según el contexto celular, las
alteraciones metabólicas y las vías activadas.
ORIENTACIÓN A LAS VÍAS INMUNOLÓGICAS PARA TRATAR LA COVID-19
Y OTRAS INFECCIONES PULMONARES VIRALES AGUDAS
La respuesta inmunitaria innata ha evolucionado para ejercer una defensa del
huésped rápida y de amplio espectro contra las infecciones. Por lo tanto, la
explotación terapéutica de varios mecanismos antivirales eficientes que
evolucionaron durante millones de años representa un enfoque atractivo para la
terapia antiviral, particularmente contra virus para los que no se dispone de
vacunas eficientes, como es el caso de los virus pandémicos emergentes. Sin
embargo, los mecanismos inmunitarios innatos desencadenados por PRR también
pueden promover la inmunopatología, lo que genera la necesidad de comprender
los mecanismos de la enfermedad antes de usar la activación inmunitaria innata
como tratamiento profiláctico o terapéutico en los pacientes. Las estrategias de
tratamiento actualmente disponibles o en desarrollo contra la infección por SARS-
CoV-2 se pueden dividir ampliamente en (i) terapias centradas en IFN, (ii) terapias
dirigidas a respuestas inflamatorias patológicas y
(iii) terapias que explotan vías no canónicas. Además, los
anticuerpos monoclonales dirigidos contra el virus han demostrado
ser muy exitosos para limitar la patología y la enfermedad clínica,
pero no se analizan más aquí (136).
Antes de la aparición de COVID-19, IFN- estaba aprobado por la Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU. y se usaba abundantemente para el tratamiento de
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y C, demostrando así la prueba del
principio de su uso en la terapia antiviral (137). El SARS-CoV-2 es altamente sensible
al tratamiento con IFN in vitro y en un modelo de hámster in vivo cuando se
administra temprano (75, 76). Del mismo modo, los agonistas de los PRR RIG-I y
STING (estimulador de genes de interferón) bloquean potentemente la replicación
del SARS-CoV-2 en ratones de una manera dependiente de IFN tipo I cuando se
administran de forma profiláctica o poco después de la infección (138–140).
También se han completado estudios en humanos sobre el tratamiento con IFN. Un
estudio de cohorte retrospectivo que evaluó el efecto del tratamiento con IFN-
(IFNa2B) en aerosol intranasal en pacientes con COVID-19 mostró que la
administración temprana de IFNa2b se asocia con una mortalidad hospitalaria
reducida, mientras que la terapia tardía conduce a un aumento de la mortalidad y
una recuperación retrasada.141). Estudios separados evaluaron el efecto de IFN-1a
e IFN- pegilados subcutáneos en COVID-19 leve y moderado y no lograron
encontrar efectos clínicos (142, 143). En este contexto, se ha sugerido el uso
terapéutico de IFN- sobre la base de su potencia biológica y la ausencia de
autoanticuerpos neutralizantes contra IFN- en los pacientes, en contraste con la
presencia de tales autoanticuerpos contra IFN- e IFN- en una fracción significativa.
de pacientes (82, 83, 144). Por otro lado, es probable que el tratamiento con IFN-
esté asociado con efectos secundarios más leves, según la experiencia de ensayos
anteriores contra la hepatitis C (145). Estos datos sugieren que es necesario aclarar
por completo cuestiones clave relacionadas con el tratamiento con IFN y agonistas
de PRR inductores de IFN, incluidos los subtipos de IFN utilizados, la vía y el modo
de administración, así como el momento del tratamiento (144). El empeoramiento
significativo observado de los síntomas cuando el tratamiento con IFNa2b se inició
tarde (141) es probablemente causado por algunas de las actividades
proinflamatorias de los IFN (146), particularmente cuando se agrega a un entorno
de vías respiratorias ya inflamadas. Por ejemplo, ZBP1, que induce la expresión de
citoquinas proinflamatorias impulsadas por NF-B en respuesta a la infección por
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
SARS-CoV-2, es fuertemente inducida por IFN tipo I (Fig. 4K) (117). Curiosamente, la
proteína SARS-CoV-2 NSP3 escinde ISG15, por lo tanto, convierte la función
biológica de ISG15 de promover la expresión de ISG en promover la expresión de
citocinas proinflamatorias impulsadas por NF-B (147). Además, el IFN tipo I induce
la muerte de las células epiteliales pulmonares a través de TRAIL (ligando inductor
de apoptosis relacionado con el TNF) en los monocitos inflamatorios infiltrantes.148
). Esto se combina con un efecto inhibidor de los IFN tipo I sobre la proliferación de
células epiteliales alveolares, lo que afecta la reparación pulmonar.149).
Una segunda modalidad para el tratamiento de COVID-19 es apuntar a la
respuesta inflamatoria patológica. Como se discutió anteriormente, varias
citoquinas, incluidas IL-6, IL-8, TNF- e IFN-, así como la acumulación de NET, están
altamente correlacionadas con la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, dirigirse
a estas moléculas puede mejorar la enfermedad. El efecto clínico de la
dexametasona proporciona una prueba de principio para esta forma de
tratamiento de COVID-19 (150). A medida que aprendamos aún más sobre la
inmunopatología de la COVID-19, podremos enfocarnos más específicamente en las
partes patológicas de la respuesta inmunitaria. Esto se ilustra por el efecto clínico
positivo de bloquear la señalización de IL-6 o IL-1 en algunos pero no en todos los
estudios informados (151, 152) y no menos importante el efecto clínico prometedor
de los inhibidores de la cinasa de Janus en pacientes adultos hospitalizados con
COVID-19 (153, 154). Además, los resultados de un estudio piloto concluyeron que
la terapia anti-IL-17 podría mitigar la respuesta inflamatoria y mejorar la
oxigenación, pero no logró reducir la mortalidad.155). Con respecto a las terapias
dirigidas por TNF, los datos clínicos observacionales y las series de casos respaldan
la seguridad y el potencial de las terapias anti-TNF como tratamiento para
COVID-19, pero están pendientes ensayos clínicos más amplios (156). Por último, el
sistema del complemento sigue siendo un posible objetivo de intervención en casos
graves de COVID-19.
9 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
Por ejemplo, los estudios clínicos en curso están evaluando el potencial de un
inhibidor de la esterasa C1 humana recombinante como un inhibidor multiobjetivo
de las cascadas inflamatorias, incluido el complemento, la quinina-calicreína y el
sistema de activación por contacto para reducir la inflamación y la patología
pulmonar en pacientes con COVID-19 (157). Además, pequeñas series de casos
sugieren un efecto beneficioso de los inhibidores de la vía de la lectina o del
componente C5 del complemento para reducir la inflamación pulmonar y la
microtrombosis.158, 159). En resumen, debido a que la respuesta inmunitaria
innata alberga la capacidad de inducir actividad antiviral de amplio espectro y, al
mismo tiempo, impulsa gran parte de la patología de COVID-19, la orientación
terapéutica del sistema inmunitario innato en la infección por SARS-CoV-2 es muy
prometedora, pero necesita ser meticulosamente estudiado en ensayos clínicos
para cada enfoque y fármaco.
Además del tratamiento con IFN, moduladores de citocinas, inhibidores del
complemento o agonistas de PRR, las vías antivirales innatas no canónicas también
pueden aprovecharse en la terapia antiviral de amplio espectro. Aunque recién
estamos comenzando a comprender el papel y los mecanismos de acción de las
actividades independientes de PRR en la inmunidad antiviral, una ventaja potencial
desde un punto de vista terapéutico puede ser que tales antivirales parecen ser
menos inflamatorios (57). Por ejemplo, los agonistas de Nrf2 4-octil-itaconato y
dimetilfumarato bloquean la replicación del SARS-CoV-2 en líneas celulares y
cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias humanas (128). Es importante
destacar que el 4-octil-itaconato también inhibe la expresión de CXCL10, una
quimiocina central en la tormenta de citocinas COVID-19 (12), en células
mononucleares de sangre periférica de pacientes con enfermedad crítica (128).
Estos datos colocan a la vía Nrf2 como un objetivo central en la terapia de COVID-19
porque reduce tanto la replicación viral como las respuestas inflamatorias
asociadas a la enfermedad. La orientación terapéutica de otros mecanismos
inmunitarios innatos para bloquear la replicación viral es más especulativa pero no
menos interesante. Un área compleja se relaciona con la orientación potencial de
las vías de autofagia, que en condiciones fisiológicas sirven para mantener la
homeostasis celular y reducir la inflamación. Sin embargo, la autofagia no solo es
inducida sino también contrarrestada por el SARS-CoV-2 (160, 161), y la autofagia
puede ejercer actividades provirales o antivirales, dependiendo del contexto celular
(162), indicando posibilidades de orientación terapéutica. La niclosamida, que entre
sus acciones se encuentra activa la autofagia, tiene propiedades antivirales contra
el SARS-CoV2 y actualmente se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento de
aerosol nasal (163).
PREGUNTAS CLAVE SIN RESOLVER EN LA COMPRENSIÓN DE
LA PATOGENIA DEL COVID-19
Aunque ahora estamos comenzando a comprender algunos de los PRR y las vías de
señalización en la patogénesis de COVID-19, surgen varias preguntas nuevas. Estos
se relacionan con todos los aspectos de la enfermedad, incluida la defensa antiviral,
la amplificación de las respuestas inflamatorias y la desregulación de los puntos de
control regulatorios. Por ejemplo, es importante conocer los mecanismos que
impulsan la vía de muerte celular programada que conduce al agotamiento de AM y
pDC. Dadas las importantes funciones de mantenimiento de la homeostasis y de
producción de IFN de estos tipos de células (93, 164), dichos datos proporcionarán
información importante sobre cómo los eventos tempranos durante la infección
desvían la respuesta del huésped de una respuesta de limpieza y resolución.
También es importante obtener una imagen más completa de los PRR y las vías de
señalización que median la defensa del huésped frente a la inmunopatología.
Aunque estamos comenzando a entender esto como se analiza en esta revisión, el
conocimiento está lejos de ser completo. Las piezas faltantes del rompecabezas
incluyen un mejor conocimiento de las sinergias potenciales entre las vías y la
interlocución entre
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
subconjuntos mieloides, su impacto en la enfermedad y los mecanismos
implicados. Como ejemplo de esto, sería interesante saber si los NET
liberados por neutrófilos amplifican la enfermedad a través de la diafonía con
los macrófagos inflamatorios a través de la vía cGAS-STING de detección de
ADN, y si esto afecta la enfermedad (Fig. 4L) (165). Además, nuestra
comprensión de la patogenia de la enfermedad avanzará significativamente
una vez que aprendamos más sobre cómo las proteínas virales de evasión
inmune afectan los mecanismos antivirales en diferentes tipos de células y
hasta qué punto esto prepara la desregulación inmune en enfermedades
críticas, como se sugirió recientemente (147). Además, el tema de la ubicación
anatómica, es decir, las vías respiratorias superiores versus las inferiores, de
las respuestas inmunitarias debe explorarse más a fondo, dado que los
estudios iniciales sugieren que desempeña un papel en la susceptibilidad
diferencial entre niños y ancianos (49).
La interacción entre los PRR y las vías metabólicas y de detección de estrés
durante la infección por SARS-CoV-2 representa una tercera área importante donde
el conocimiento es escaso. El pulmón inflamado infectado por el virus sufre un
cambio metabólico profundo, y es probable que esto afecte la respuesta del
huésped.166). La comprensión profunda de la interacción entre los PRR y las vías
fisiológicas puede proporcionar información importante sobre la susceptibilidad
específica de la comorbilidad y dependiente de la edad para desarrollar una
enfermedad crítica. Muchas de las preguntas no resueltas mencionadas
anteriormente requieren el uso de cultivos celulares humanos in vitro y modelos
animales, todos con sus fortalezas y limitaciones. A medida que avanza este campo,
sigue siendo importante validar nuevos descubrimientos mecánicos con material
relevante del paciente. Esto es particularmente importante dada la heterogeneidad
observada entre humanos, a diferencia de los sistemas modelo estandarizados, y
dadas las diferencias entre humanos y animales modelo.
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
Por último, la inmunoterapia dirigida específicamente al sistema inmunitario
innato debería recibir más atención. Esto incluye los bien conocidos sistemas de IFN
y de citoquinas, así como otros mecanismos antivirales innatos novedosos, como
los mecanismos inmunes constitutivos y latentes independientes de PRR discutidos
anteriormente. Debido a que el tratamiento inmunomodulador de las infecciones
agudas puede bloquear la replicación viral y, al mismo tiempo, amplificar la
inflamación, tales exploraciones orientadas a la innovación deben ir de la mano con
la investigación fundamental para descubrir información sobre los procesos de la
enfermedad. Estas y muchas más preguntas siguen abiertas, a pesar del
impresionante progreso en nuestra comprensión de la patogenia y las
manifestaciones de la enfermedad de COVID-19.
CONCLUSIONES
A medida que comencemos a aprender más sobre las vías
inmunológicas que impulsan la defensa del huésped y el desarrollo
de la enfermedad en COVID-19, lograremos una comprensión más
profunda de cómo el SARS-CoV-2 puede causar una enfermedad tan
grave y también obtendremos información sobre la base de la
relación interindividual sustancial. diferencias en la susceptibilidad y
la gravedad de la enfermedad. Como punto de partida para esta
discusión científica, proponemos que la COVID-19 crítica es una
enfermedad de doble defecto, que requiere primero un control
temprano defectuoso del virus, principalmente a través de los
sistemas IFN tipo I y III y segundo una capacidad disminuida para
controlar proinflamatorios. ocupaciones. Solo cuando estos dos
puntos de control fallan, se desarrollará una enfermedad crítica. El
trabajo futuro sobre los mecanismos celulares y las vías
moleculares que intervienen en la infección por SARS-CoV-2 debería
descubrir en detalle los mecanismos de la COVID-19 crítica.
10 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
REFERENCIAS Y NOTAS
1. RR Jansen, J. Wieringa, SM Koekkoek, CE Visser, D. Pajkrt, R. Molenkamp,
MD de Jong, J. Schinkel, Detección frecuente de virus respiratorios sin síntomas: hacia la definición de
valores de corte clínicamente relevantes. J. Clin. Microbiol.49, 2631–2636 (2011).
2. F. Zhou, T. Yu, R. du, G. Fan, Y. Liu, Z. Liu, J. Xiang, Y. Wang, B. Song, X. Gu, L. Guan, Y. Wei,
H. Li, X. Wu, J. Xu, S. Tu, Y. Zhang, H. Chen, B. Cao, Curso clínico y factores de riesgo de mortalidad de pacientes
adultos hospitalizados con COVID-19 en Wuhan, China: una cohorte retrospectiva estudio. Lanceta 395, 1054–
1062 (2020).
3. Z. Chen, E. John Wherry, Respuestas de células T en pacientes con COVID-19. Nat. Rev. Inmunol. 20,
529–536 (2020).
4. A. Sette, S. Crotty, Inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2 y COVID-19. Celda 184, 861–880
(2021).
5. M. Ackermann, SE Verleden, M. Kuehnel, A. Haverich, T. Welte, F. Laenger, A. Vanstapel,
C. Werlein, H. Stark, A. Tzankov, WW Li, VW Li, SJ Mentzer, D. Jonigk, Endotelialitis
vascular pulmonar, trombosis y angiogénesis en Covid-19. N. ingl. J.Med.383, 120–
128 (2020).
6. P. Mehta, D. McAuley, M. Brown, E. Sanchez, RS Tattersall, JJ Manson; HLH Across Specialty
Collaboration, Reino Unido, COVID-19: Considere los síndromes de tormenta de citoquinas
e inmunosupresión. Lanceta 395, 1033–1034 (2020).
7. T. Kawai, S. Akira, El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata:
Actualización sobre los receptores tipo Toll. Nat. inmunol.11, 373–384 (2010).
8. TH Mogensen, Reconocimiento de patógenos y señalización inflamatoria en las defensas
inmunitarias innatas. clin. Microbiol. Rdo.22, 240–273 (2009).
9. H. Li, L. Liu, D. Zhang, J. Xu, H. Dai, N. Tang, X. Su, B. Cao, SARS-CoV-2 y sepsis viral:
observaciones e hipótesis. Lanceta 395, 1517-1520 (2020).
10. LYC Chen, TTT Quach, síndrome de tormenta de citoquinas COVID-19: un concepto de umbral.
microbio lanceta 2, e49–e50 (2021).
11. DE Leisman, L. Ronner, R. Pinotti, MD Taylor, P. Sinha, CS Calfee, AV Hirayama,
F. Mastroiani, CJ Turtle, MO Harhay, M. Legrand, CS Deutschman, Elevación de citoquinas en
COVID-19 grave y crítico: una revisión sistemática rápida, metanálisis y comparación con
otros síndromes inflamatorios. Lanceta Respir. Medicina.8, 1233–1244 (2020).
12. C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng,
T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie,
G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Características clínicas de pacientes infectados
con el nuevo coronavirus 2019 en Wuhan, China. Lanceta 395, 497–506 (2020).
13. DM Del Valle, S. Kim-Schulze, H.-H. Huang, ND Beckmann, S. Nirenberg, B. Wang,
Y. Lavin, TH Swartz, D. Madduri, A. Stock, TU Marron, H. Xie, M. Patel, K. Tuballes,
O. Van Oekelen, A. Rahman, P. Kovatch, JA Aberg, E. Schadt, S. Jagannath, M. Mazumdar,
AW Charney, A. Firpo-Betancourt, DR Mendu, J. Jhang, D. Reich, K. Sigel, C. Cordon-Cardo,
M. Feldmann, S. Parekh, M. Merad, S. Gnjatic, Una firma de citoquinas inflamatorias predice
la gravedad y la supervivencia de COVID-19. Nat. Medicina.26, 1636-1643 (2020).
14. IE Galani, N. Rovina, V. Lampropoulou, V. Triantafyllia, M. Manioudaki, E. Pavlos,
E. Koukaki, PC Fragkou, V. Panou, V. Rapti, O. Koltsida, A. Mentis, N. Koulouris, S. Tsiodras,
A. Koutsoukou, E. Andreakos, Inmunidad antiviral no sintonizada en COVID-19 revelada por patrones
temporales de interferón tipo I/III y comparación de gripe. Nat. inmunol.22, 32–40 (2021).
15. JC Melms, J. Biermann, H. Huang, Y. Wang, A. Nair, S. Tagore, I. Katsyv, AF Rendeiro,
AD Amin, D. Schapiro, CJ Frangieh, AM Luoma, A. Filliol, Y. Fang, H. Ravichandran,
MG Clausi, GA Alba, M. Rogava, SW Chen, P. Ho, DT Montoro, AE Kornberg,
AS Han, MF Bakhoum, N. Anandasabapathy, M. Suárez-Fariñas, SF Bakhoum, Y. Bram,
A. Borczuk, XV Guo, JH Lefkowitch, C. Marboe, SM Lagana, A. del Portillo, EJ Tsai,
E. Zorn, GS Markowitz, RF Schwabe, RE Schwartz, O. Elemento, A. Saqi, H. Hibshoosh,
J. Que, B. Izar, Un atlas de pulmón unicelular molecular de COVID-19 letal. Naturaleza 595, 114–119
(2021).
16. M. Liao, Y. Liu, J. Yuan, Y. Wen, G. Xu, J. Zhao, L. Cheng, J. Li, X. Wang, F. Wang, L. Liu,
I. Amit, S. Zhang, Z. Zhang, Panorama unicelular de células inmunitarias broncoalveolares en
pacientes con COVID-19. Nat. Medicina.26, 842–844 (2020).
17. E. Wauters, P. Van Mol, AD Garg, S. Jansen, Y. Van Herck, L. Vanderbeke, A. Bassez,
B. Boeckx, B. Malengier-Devlies, A. Timmerman, T. Van Brussel, T. Van Buyten, R. Schepers,
E. Heylen, D. Dauwe, C. Dooms, J. Gunst, G. Hermans, P. Meersseman, D. Testelmans,
J. Yserbyt, S. Tejpar, W. De Wever, P. Matthys; Colaboradores de CONTAGIOSO, J. Neyts,
J. Wauters, J. Qian, D. Lambrechts, Discriminación de la COVID-19 leve de la crítica mediante el perfilado
unicelular inmunitario innato y adaptativo de lavados broncoalveolares. Resolución celular 31, 272–290 (2021).
18. X. Ren, W. Wen, X. Fan, W. Hou, B. Su, P. Cai, J. Li, Y. Liu, F. Tang, F. Zhang, Y. Yang, J. He,
W. Ma, J. He, P. Wang, Q. Cao, F. Chen, Y. Chen, X. Cheng, G. Deng, X. Deng, W. Ding,
Y. Feng, R. Gan, C. Guo, W. Guo, S. He, C. Jiang, J. Liang, Y.-M. Li, J. Lin, Y. Ling, H. Liu, J. Liu,
N. Liu, S.-Q. Liu, M. Luo, Q. Ma, Q. Song, W. Sun, GX Wang, F. Wang, Y. Wang, X. Wen,
Q. Wu, G. Xu, X. Xie, X. Xiong, X. Xing, H. Xu, C. Yin, D. Yu, K. Yu, J. Yuan, B. Zhang,
P. Zhang, T. Zhang, J. Zhao, P. Zhao, J. Zhou, W. Zhou, S. Zhong, X. Zhong, S. Zhang,
L. Zhu, P. Zhu, B. Zou, J. Zou, Z. Zuo, F. Bai, X. Huang, P. Zhou, Q. Jiang, Z. Huang, J.-X. Bei,
L. Wei, X.-W. Bian, X. Liu, T. Cheng, X. Li, P. Zhao, F.-S. Wang, H. Wang, B. Su, Z. Zhang,
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
K. Qu, X. Wang, J. Chen, R. Jin, Z. Zhang, características inmunitarias de COVID-19 reveladas por un
atlas de transcriptoma unicelular a gran escala. Celda 184, 1895–1913.e19 (2021).
19. EJ Giamarellos-Bourboulis, MG Netea, N. Rovina, K. Akinosoglou, A. Antoniadou,
N. Antonakos, G. Damoraki, T. Gkavogianni, M.-E. Adami, P. Katsaounou, M. Ntaganou,
M. Kyriakopoulou, G. Dimopoulos, I. Koutsodimitropoulos, D. Velissaris, P. Koufargyris,
A. Karageorgos, K. Katrini, V. Lekakis, M. Lupse, A. Kotsaki, G. Renieris, D. Theodoulou,
V. Panou, E. Koukaki, N. Koulouris, C. Gogos, A. Koutsoukou, Desregulación inmune compleja en
pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria grave. Microbio huésped celular 27, 992–
1000.e3 (2020).
20. A. Prilutskiy, M. Kritselis, A. Shevtsov, I. Yambayev, C. Vadlamudi, Q. Zhao, Y. Kataria,
SR Sarosiek, A. Lerner, JM Sloan, K. Quillen, EJ Burks, Linfohistiocitosis hemofagocítica
asociada a la infección por SARS-CoV-2. Soy. J. Clin. Patol.154, 466–474 (2020).
21. A. Silvin, N. Chapuis, G. Dunsmore, A.-G. Goubet, A. Dubuisson, L. Derosa, C. Almire,
C. Hénon, O. Kosmider, N. Droin, P. Rameau, C. Catelain, A. Alfaro, C. Dussiau, C. Friedrich,
E. Sourdeau, N. Marin, T.-A. Szwebel, D. Cantin, L. Mouthon, D. Borderie, M. Deloger,
D. Bredel, S. Mouraud, D. Drubay, M. Andrieu, A.-S. Lhonneur, V. Saada, A. Stoclin,
C. Willekens, F. Pommeret, F. Griscelli, LG Ng, Z. Zhang, PBI Amit, F. Barlesi,
A. Marabelle, F. Pène, B. Gachot, F. André, L. Zitvogel, F. Ginhoux, M. Fontenay, E. Solary, La
calprotectina elevada y los subconjuntos anormales de células mieloides discriminan la COVID-19
grave de la leve. Celda 182, 1401–1418.e18 (2020).
22. J. Schulte-Schrepping, N. Reusch, D. Paclik, K. Baßler, S. Schlickeiser, B. Zhang, B. Krämer,
T. Krammer, S. Brumhard, L. Bonaguro, E. De Domenico, D. Wendisch, M. Grasshoff,
TS Kapellos, M. Beckstette, T. Pecht, A. Saglam, O. Dietrich, HE Mei, AR Schulz,
C. Conrad, D. Kunkel, E. Vafadarnejad, C.-J. Xu, A. Horne, M. Herbert, A. Drews,
C. Thibeault, M. Pfeiffer, S. Hippenstiel, A. Hocke, H. Müller-Redetzky, K.-M. heim,
F. Machleidt, A. Uhrig, LB de Jarcy, L. Jürgens, M. Stegemann, CR Glösenkamp,
H.-D. Volk, C. Goffinet, M. Landthaler, E. Wyler, P. Georg, M. Schneider, C. Dang-Heine,
N. Neuwinger, K. Kappert, R. Tauber, V. Corman, J. Raabe, KM Kaiser, MT Vinh, G. Rieke,
C. Meisel, T. Ulas, M. Becker, R. Geffers, M. Witzenrath, C. Drosten, N. Suttorp, C. von Kalle,
F. Kurth, K. Händler, JL Schultze, AC Aschenbrenner, Y. Li, J. Nattermann, B. Sawitzki,
A.-E. Saliba, LE Sander; Deutsche COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI), el COVID-19 grave se caracteriza
por un compartimento de células mieloides desregulado.Celda 182, 1419–1440.e23 (2020).
23. D. Payen, M. Cravat, H. Maadadi, C. Didelot, L. Prosic, C. Dupuis, MR Losser,
M. de Carvalho Bittencourt, Un estudio longitudinal de células inmunes en pacientes graves con COVID-19.
Parte delantera. inmunol.11, 580250 (2020).
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
24. T. Spinetti, C. Hirzel, M. Fux, LN Walti, P. Schober, F. Stueber, MM Luedi, JC Schefold, La
expresión reducida del antígeno leucocitario humano monocítico-DR indica
inmunosupresión en pacientes críticos con COVID-19. anesth. Anal.131, 993–999 (2020).
25. RL Chua, S. Lukassen, S. Trump, BP Hennig, D. Wendisch, F. Pott, O. Debnath,
L. Thürmann, F. Kurth, MT Völker, J. Kazmierski, B. Timmermann, S. Twardziok,
S. Schneider, F. Machleidt, H. Müller-Redetzky, M. Maier, A. Krannich, S. Schmidt, F. Balzer,
J. Liebig, J. Loske, N. Suttorp, J. Eils, N. Ishaque, UG Liebert, C. von Kalle, A. Hocke,
M. Witzenrath, C. Goffinet, C. Drosten, S. Laudi, I. Lehmann, C. Conrad, LE Sander, R. Eils, la gravedad de
COVID-19 se correlaciona con las interacciones entre el epitelio de las vías respiratorias y las células inmunitarias
identificadas mediante análisis unicelulares. Nat. Biotecnología.38, 970–979 (2020).
26. RA Grant, L. Morales-Nebreda, NS Markov, S. Swaminathan, M. Querrey, ER Guzman,
DA Abbott, HK Donnelly, A. Donayre, IA Goldberg, ZM Klug, N. Borkowski, Z. Lu,
H. Kihshen, Y. Politanska, L. Sichizya, M. Kang, A. Shilatifard, C. Qi, JW Lomasney,
AC Argento, JM Kruser, ES Malsin, CO Pickens, SB Smith, JM Walter,
AE Pawlowski, D. Schneider, P. Nannapaneni, H. Abdala-Valencia, A. Bharat,
CJ Gottardi, GRS Budinger, AV Misharin, BD Singer, RG Wunderink; Investigadores del
estudio NU SCRIPT, Circuitos entre macrófagos infectados y células T en la neumonía por
SARS-CoV-2.Naturaleza 590, 635–641 (2021).
27. S. Li, L. Jiang, X. Li, F. Lin, Y. Wang, B. Li, T. Jiang, W. An, S. Liu, H. Liu, P. Xu, L. Zhao, l zhang,
J. Mu, H. Wang, J. Kang, Y. Li, L. Huang, C. Zhu, S. Zhao, J. Lu, J. Ji, J. Zhao, Investigación clínica
y patológica de pacientes con COVID- 19 Perspectiva de la JCI 5, e138070 (2020).
28. D. Wang, B. Hu, C. Hu, F. Zhu, X. Liu, J. Zhang, B. Wang, H. Xiang, Z. Cheng, Y. Xiong,
Y. Zhao, Y. Li, X. Wang, Z. Peng, Características clínicas de 138 pacientes hospitalizados con
neumonía infectada por el nuevo coronavirus de 2019 en Wuhan, China. JAMA 323, 1061–1069
(2020).
29. C. Lucas, P. Wong, J. Klein, TBR Castro, J. Silva, M. Sundaram, MK Ellingson, T. Mao,
JE Oh, B. Israelow, T. Takahashi, M. Tokuyama, P. Lu, A. Venkataraman, A. Park,
S. Mohanty, H. Wang, AL Wyllie, CBF Vogels, R. Earnest, S. Lapidus, IM Ott,
AJ Moore, MC Muenker, JB Fournier, M. Campbell, CD Odio, A. Casanovas-Massana; Equipo
IMPACT de Yale, A. Obaid, A. Lu-Culligan, A. Nelson, A. Brito, A. Nunez, A. Martin,
A. Watkins, B. Geng, C. Kalinich, C. Harden, C. Todeasa, C. Jensen, D. Kim, D. McDonald,
D. Shepard, E. Courchaine, EB White, E. Song, E. Silva, E. Kudo, G. DeIuliis, H. Rahming,
HJ Park, I. Matos, J. Nouws, J. Valdez, J. Fauver, J. Lim, KA Rose, K. Anastasio, K. Brower,
L. Glick, L. Sharma, L. Sewanan, L. Knaggs, M. Minasyan, M. Batsu, M. Petrone, M. Kuang,
M. Nakahata, M. Campbell, M. Linehan, MH Askenase, M. Simonov, M. Smolgovsky,
N. Sonnert, N. Naushad, P. Vijayakumar, R. Martinello, R. Datta, R. Handoko, S. Bermejo,
11 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
S. Prophet, S. Bickerton, S. Velazquez, T. Alpert, T. Rice, W. Khoury-Hanold, X. Peng,
Y. Yang, Y. Cao, Y. Strong, R. Herbst, AC Shaw, R. Medzhitov, WL Schulz,
ND Grubaugh, C. dela Cruz, S. Farhadian, AI Ko, SB Omer, A. Iwasaki, Los análisis longitudinales
revelan fallas inmunológicas en casos graves de COVID-19.Naturaleza 584, 463–469 (2020).
30. DO McElvaney, NL McEvoy, OF McElvaney, TP Carroll, MP Murphy, DM Dunlea,
O. Ní Choileáin, J. Clarke, E. O'Connor, G. Hogan, D. Ryan, I. Sulaiman, C. Gunaratnam,
P. Branagan, ME O'Brien, RK Morgan, RW Costello, K. Hurley, S. Walsh, E. de Barra,
C. McNally, S. McConkey, F. Boland, S. Galvin, F. Kiernan, J. O'Rourke, R. Dwyer, M. Power,
P. Geoghegan, C. Larkin, RA O'Leary, J. Freeman, A. Gaffney, B. Marsh, GF Curley,
NG McElvaney, Caracterización de la respuesta inflamatoria a la enfermedad grave por
COVID-19.Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med.202, 812–821 (2020).
31. N. Reusch, E. de Domenico, L. Bonaguro, J. Schulte-Schrepping, K. Baßler, JL Schultze,
AC Aschenbrenner, Neutrófilos en COVID-19. Parte delantera. inmunol.12, 652470 (2021).
32. FP Veras, MC Pontelli, CM Silva, JE Toller-Kawahisa, M. de Lima, DC Nascimento,
AH Schneider, D. Caetité, LA Tavares, IM Paiva, R. Rosales, D. Colón, R. Martins,
IA Castro, GM Almeida, FOMIN Lopes, MN Benatti, LP Bonjorno, MC Giannini,
R. Luppino-Assad, SL Almeida, F. Vilar, R. Santana, VR Bollela, M. Auxiliadora-Martins,
M. Borges, CH Miranda, A. Pazin-Filho, LLP da Silva, LD Cunha, DS Zamboni,
F. Dal-Pizzol, LO Leiria, L. Siyuan, S. Batah, A. Fabro, T. Mauad, M. Dolhnikoff,
A. Duarte-Neto, P. Saldiva, TM Cunha, JC Alves-Filho, E. Arruda, P. Louzada-Junior,
RD Oliveira, FQ Cunha, Las trampas extracelulares de neutrófilos activadas por SARS-CoV-2 median la
patología de COVID-19. Exp. J. Medicina.217, e20201129 (2020).
33. EA Middleton, XY He, F. Denorme, RA Campbell, D. Ng, SP Salvatore, M. Mostyka,
A. Baxter-Stoltzfus, AC Borczuk, M. Loda, MJ Cody, BK Manne, I. Portier, ES Harris,
AC Petrey, EJ Beswick, AF Caulin, A. Iovino, LM Abegglen, AS Weyrich,
MT Rondina, M. Egeblad, JD Schiffman, CC Yost, Las trampas extracelulares de neutrófilos contribuyen
a la inmunotrombosis en el síndrome de dificultad respiratoria aguda por COVID-19. Sangre 136,
1169–1179 (2020).
34. A. Sacchi, G. Grassi, V. Bordoni, P. Lorenzini, E. Cimini, R. Casetti, E. Tartaglia, L. Marchioni,
N. Petrosillo, F. Palmieri, G. D'Offizi, S. Notari, M. Tempestilli, MR Capobianchi, E. Nicastri,
M. Maeurer, A. Zumla, F. Locatelli, A. Antinori, G. Ippolito, C. Agrati, La expansión temprana de las células
supresoras derivadas de mieloides inhibe la respuesta específica de las células T del SARS-CoV-2 y puede predecir
la fatalidad de la COVID-19 Salir. Enfermedad de muerte celular. 11, 921 (2020).
35. M. Cazzaniga, LAM Fumagalli, L. D'angelo, M. Cerino, G. Bonfanti, RM Fumagalli,
G. Schiavo, C. Lorini, E. Lainu, S. Terragni, M. Chiarelli, C. Scarazzati, C. Bonato, M. Zago, La
eosinopenia es un marcador confiable de enfermedad grave y resultado desfavorable en pacientes
con neumonía por COVID-19 . En t. J. Clin. Practica75, e14047 (2021).
36. L. Rodríguez, PT Pekkarinen, T. Lakshmikanth, Z. Tan, CR Consiglio, C. Pou, Y. Chen,
CH Mugabo, NA Nguyen, K. Nowlan, T. Strandin, L. Levanov, J. Mikes, J. Wang,
A. Kantele, J. Hepojoki, O. Vapalahti, S. Heinonen, E. Kekäläinen, P. Brodin, Inmunomonitorización a nivel de
sistemas desde la fase aguda hasta la fase de recuperación de la COVID-19 grave. Rep. Celular Med. 1, 100078
(2020).
37. C. Mesnil, S. Raulier, G. Paulissen, X. Xiao, MA Birrell, D. Pirottin, T. Janss, P. Starkl,
E. Ramery, M. Henket, FN Schleich, M. Radermecker, K. Thielemans, L. Gillet, M. Thiry,
MG Belvisi, R. Louis, C. Desmet, T. Marichal, F. Bureau, Los eosinófilos residentes en los pulmones representan
un subconjunto regulador distinto de eosinófilos. J. Clin. Invertir.126, 3279–3295 (2016).
38. DM Kim, Y. Kim, JW Seo, J. Lee, U. Park, NY Ha, J. Koh, H. Park, JW Lee, HJ Ro,
NR Yun, DY Kim, SH Yoon, YS Na, DS Moon, SC Lim, CM Kim, K. Jeon, JG Kang,
NY Jang, H. Jeong, J. Kim, S. Cheon, KM Sohn, JY Moon, S. Kym, SR Han, MS Lee,
HJ Kim, WY Park, JY Choi, HW Shin, HY Kim, CH Cho, YK Jeon, YS Kim,
NH Cho, Inflamación mediada por eosinófilos mejorada asociada con insultos neumónicos
dependientes de complemento y anticuerpos en COVID-19 crítico. representante celular 37, 109798
(2021).
39. B. Krämer, R. Knoll, L. Bonaguro, MT Vinh, J. Raabe, R. Astaburuaga-García,
J. Schulte-Schrepping, KM Kaiser, GJ Rieke, J. Bischoff, MB Monin, C. Hoffmeister,
S. Schlabe, E. De Domenico, N. Reusch, K. Händler, G. Reynolds, N. Blüthgen, G. Hack,
C. Finnemann, HD Nischalke, CP Strassburg, E. Stephenson, Y. Su, L. Gardner, D. Yuan,
D. Chen, J. Goldman, P. Rosenstiel, SV Schmidt, E. Latz, K. Hrusovsky, AJ Ball,
JM Johnson, P.-A. Koenig, FI Schmidt, M. Haniffa, JR Heath, BM Kümmerer, V. Keitel,
B. Jensen, P. Stubbemann, F. Kurth, LE Sander, B. Sawitzki; Deutsche COVID-19 OMICS Initiative
(DeCOI), AC Aschenbrenner, JL Schultze, J. Nattermann, Early IFN: las firmas y la disfunción
persistente son características distintivas de las células NK en casos graves de COVID-19.Inmunidad
54, 2650–2669.e14 (2021).
40. C. Maucourant, I. Filipovic, A. Ponzetta, S. Aleman, M. Cornillet, L. Hertwig, B. Strunz,
A. Lentini, B. Reinius, D. Brownlie, A. Cuapio, EH Ask, RM Hull, A. Haroun-Izquierdo,
M. Schaffer, J. Klingström, E. Folkesson, M. Buggert, JK Sandberg, LI Eriksson,
O. Rooyackers, HG Ljunggren, KJ Malmberg, J. Michaëlsson, N. Marquardt, Q. Hammer,
K. Strålin, NK Björkström; Karolinska COVID-19 Study Group, Inmunotipos de células asesinas naturales
relacionados con la gravedad de la enfermedad COVID-19.ciencia inmunol.5, eabd6832 (2020).
41. M. Zheng, Y. Gao, G. Wang, G. Song, S. Liu, D. Sun, Y. Xu, Z. Tian, Agotamiento funcional de los
linfocitos antivirales en pacientes con COVID-19. Celda. mol. inmunol.17, 533–535 (2020).
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
42. C. Yao, SA Bora, T. Parimon, T. Zaman, OA Friedman, JA Palatinus, NS Surapaneni,
YP Matusov, GC Chiang, AG Kassar, N. Patel, CER Green, AW Aziz, H. Suri, J. Suda,
AA Lopez, GA Martins, BR Stripp, SA Gharib, HS Goodridge, P. Chen, Desregulación inmunitaria específica de tipo
celular en pacientes gravemente enfermos con COVID-19. representante celular 34, 108943 (2021).
43. GE Janka, K. Lehmberg, Síndromes hemofagocíticos: una actualización. Sangre Rev. 28,
135–142 (2014).
44. C. Liu, AJ Martins, WW Lau, N. Rachmaninoff, J. Chen, L. Imberti, D. Mostaghimi,
DL Fink, PD Burbelo, K. Dobbs, OM Delmonte, N. Bansal, L. Failla, A. Sottini,
E. Quiros-Roldan, KL Han, BA Sellers, F. Cheung, R. Sparks, T.-W. Chun, S. Moir,
MS Lionakis; Consorcio NIAID COVID; Clínicos de COVID, C. Rossi, HC Su, DB Kuhns,
JI Cohen, LD Notarangelo, JS Tsang, La inmunología de sistemas resueltos en el tiempo revela una
coyuntura tardía relacionada con la fatal COVID-19. Celda 184, 1836–1857.e22 (2021).
45. JY Zhang, XM Wang, X. Xing, Z. Xu, C. Zhang, JW Song, X. Fan, P. Xia, JL Fu,
SY Wang, RN Xu, XP Dai, L. Shi, L. Huang, TJ Jiang, M. Shi, Y. Zhang, A. Zumla,
M. Maeurer, F. Bai, FS Wang, Panorama unicelular de respuestas inmunológicas en
pacientes con COVID-19. Nat. inmunol.21, 1107–1118 (2020).
46. L. He, Q. Zhang, Y. Zhang, Y. Fan, F. Yuan, S. Li, El análisis de una sola célula revela comunicación celular
desencadenada por macrófagos asociados con la reducción y el agotamiento de CD8+ Células T en
COVID-19. Comun de celular Señal19, 73 (2021).
47. F. Liu, K. Han, R. Blair, K. Kenst, Z. Qin, B. Upcin, P. Wörsdörfer, CC Midkiff, J. Mudd,
E. Belyaeva, NS Milligan, TD Rorison, N. Wagner, J. Bodem, L. Dölken, BH Aktas,
RS Vander Heide, XM Yin, JK Kolls, CJ Roy, J. Rappaport, S. Ergün, X. Qin, SARS-CoV-2 infecta células
endoteliales in vivo e in vitro. Parte delantera. Celda. Infectar. Microbiol.11, 701278 (2021).
48. S. Li, Y. Zhang, Z. Guan, H. Li, M. Ye, X. Chen, J. Shen, Y. Zhou, ZL Shi, P. Zhou, K. Peng, SARS-CoV-2
desencadena respuestas inflamatorias y muerte celular a través de la activación de caspasa-8.
Transducto de señal. Objetivo. El r.5, 235 (2020).
49. J. Loske, J. Röhmel, S. Lukassen, S. Stricker, VG Magalhães, J. Liebig, RL Chua,
L. Thürmann, M. Messingschlager, A. Seegebarth, B. Timmermann, S. Klages, M. Ralser,
B. Sawitzki, LE Sander, VM Corman, C. Conrad, S. Laudi, M. Binder, S. Trump, R. Eils,
MA Mall, I. Lehmann, La inmunidad innata antiviral preactivada en las vías respiratorias superiores controla la
infección temprana por SARS-CoV-2 en niños. Nat. Biotecnología.10.1038/s41587-021-01037-9 , (2021).
50. T. Yamada, S. Sato, Y. Sotoyama, Y. Orba, H. Sawa, H. Yamauchi, M. Sasaki, A. Takaoka, RIG-I
desencadena una defensa anti-SARS-CoV-2 abortiva de señalización en células pulmonares
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
humanas. Nat. inmunol.22, 820–828 (2021).
51. TM Delorey, CGK Ziegler, G. Heimberg, R. Normand, Y. Yang, Å. Segerstolpe,
D. Abbondanza, SJ Fleming, A. Subramanian, DT Montoro, KA Jagadeesh, KK Dey,
P. Sen, M. Slyper, YH Pita-Juárez, D. Phillips, J. Biermann, Z. Bloom-Ackermann,
N. Barkas, A. Ganna, J. Gómez, JC Melms, I. Katsyv, E. Normandin, P. Naderi, YV Popov,
SS Raju, S. Niezen, LTY Tsai, KJ Siddle, M. Sud, VM Tran, SK Vellarikkal, Y. Wang,
L. Amir-Zilberstein, DS Atri, J. Beechem, OR Brook, J. Chen, P. Divakar, P. Dorceus,
JM Engreitz, A. Essene, DM Fitzgerald, R. Fropf, S. Gazal, J. Gould, J. Grzyb, T. Harvey,
J. Hecht, T. Hether, J. Jané-Valbuena, M. Leney-Greene, H. Ma, C. McCabe, DE McLoughlin,
EM Miller, C. Muus, M. Niemi, R. Padera, L. Pan, D. Pant, C. Pe'er, J. Pfiffner-Borges,
CJ Pinto, J. Plaisted, J. Reeves, M. Ross, M. Rudy, EH Rueckert, M. Siciliano, A. Sturm,
E. Todres, A. Waghray, S. Warren, S. Zhang, DR Zollinger, L. Cosimi, RM Gupta,
N. Hacohen, H. Hibshoosh, W. Hide, AL Price, J. Rajagopal, PR Tata, S. Riedel, G. Szabo,
TL Cosquillas, PT Ellinor, D. Hung, PC Sabeti, R. Novak, R. Rogers, DE Ingber, ZG Jiang,
D. Juric, M. Babadi, SL Farhi, B. Izar, JR Stone, IS Vlachos, IH Solomon, O. Ashenberg,
CBM Porter, B. Li, AK Shalek, AC Villani, O. Rozenblatt-Rosen, A. Regev, los atlas de tejidos de
COVID-19 revelan la patología y los objetivos celulares del SARS-CoV-2. Naturaleza 595, 107–113
(2021).
52. CE Barkauskas, MJ Cronce, CR Rackley, EJ Bowie, DR Keene, BR Stripp,
SH Randell, PW Noble, BLM Hogan, Las células alveolares tipo 2 son células madre en pulmón adulto.
J. Clin. Invertir.123, 3025–3036 (2013).
53. M. Levi, T. van der Poll, Coagulación y sepsis. trombo. Res.149, 38–44 (2017).
54. Y. Qian, T. Lei, PS Patel, CH Lee, P. Monaghan-Nichols, HB Xin, J. Qiu, M. Fu, la simvastatina bloquea
la activación directa de las células endoteliales por la proteína de la nucleocápside del SARS-
CoV-2 . J.Virol. 95, e0139621 (2021).
55. Y. Liu, TM Garron, Q. Chang, Z. Su, C. Zhou, Y. Qiu, EC Gong, J. Zheng, YW Yin,
T. Ksiazek, T. Brasel, Y. Jin, P. Boor, JE Comer, B. Gong, Apoptosis de tipo celular en pulmón durante la
infección por SARS-CoV-2. Patógenos 10, 509 (2021).
56. Z. Varga, AJ Flammer, P. Steiger, M. Haberecker, R. Andermatt, AS Zinkernagel,
MR Mehra, RA Schuepbach, F. Ruschitzka, H. Moch, Infección de células
endoteliales y endotelitis en COVID-19. Lanceta 395, 1417–1418 (2020).
57. SR Paludan, T. Pradeu, S. Master, TH Mogensen, Mecanismos inmunitarios constitutivos: mediadores de
la defensa del huésped y la regulación inmunitaria. Nat. Rev. Inmunol.21, 137–150 (2021).
58. M. Bermejo-Jambrina, J. Eder, LC Helgers, N. Hertoghs, BM Nijmeijer, M. Stunnenberg,
TBH Geijtenbeek, receptores de lectina tipo C en inmunidad antiviral y escape viral. Parte
delantera. inmunol.9, 590 (2018).
12 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
59. SR Paludan, Activación y regulación de respuestas inmunes impulsadas por ADN. Microbiol. mol. Biol.
Rdo.79, 225–241 (2015).
60. T. Kuriakose, TD Kanneganti, ZBP1: sensor innato que regula la muerte celular y la
inflamación. Tendencias Immunol. 39, 123–134 (2018).
61. VA Rathinam, KA Fitzgerald, Complejos de inflamasomas: mecanismos emergentes y
funciones efectoras. Celda 165, 792–800 (2016).
62. WK Ip, K. Takahashi, RA Ezekowitz, LM Stuart, lectina de unión a manosa e inmunidad
innata. inmunol. Rdo.230, 9–21 (2009).
63. G. Arbore, EE West, R. Spolski, AAB Robertson, A. Klos, C. Rheinheimer, P. Dutow,
TM Woodruff, ZX Yu, LA O'Neill, RC Coll, A. Sher, WJ Leonard, J. Köhl, P. Monk,
MA Cooper, M. Arno, B. Afzali, HJ Lachmann, AP Cope, KD Mayer-Barber, C. Kemper, T La inmunidad
auxiliar 1 requiere actividad del inflamasoma NLRP3 impulsada por el complemento en CD4+
células T Ciencias 352, ad1210 (2016).
64. JC Tam, SR Bidgood, WA McEwan, LC James, La detección intracelular del complemento C3
activa la inmunidad autónoma celular. Ciencias 345, 1256070 (2014).
65. J. Muri, M. Kopf, Regulación redox del inmunometabolismo. Nat. Rev. Inmunol.21, 363–381
(2021).
66. A. Cuadrado, AI Rojo, G. Wells, JD Hayes, SP Cousin, WL Rumsey, OC Attucks,
S. Franklin, AL Levonen, TW Kensler, AT Dinkova-Kostova, Orientación terapéutica de la asociación
NRF2 y KEAP1 en enfermedades crónicas. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas.18, 295–317 (2019).
67. H. Choudhry, AL Harris, Avances en la biología del factor inducible por hipoxia. Metab. celular 27,
281–298 (2018).
68. EN Hatada, D. Krappmann, C. Scheidereit, NF--B y la respuesta inmune innata. actual
Opinión inmunol.12, 52–58 (2000).
69. A. Giaccia, BG Siim, RS Johnson, HIF-1 como objetivo para el desarrollo de fármacos. Nat. Rev. Descubrimiento de
Drogas.2, 803–811 (2003).
70. X. Lei, X. Dong, R. Ma, W. Wang, X. Xiao, Z. Tian, C. Wang, Y. Wang, L. Li, L. Ren, F. Guo,
Z. Zhao, Z. Zhou, Z. Xiang, J. Wang, Activación y evasión de las respuestas de interferón tipo
I por SARS-CoV-2. Nat. común11, 3810 (2020).
71. R. van der Sluis, LB Cham, AG Oliver, KR Gammelgaard, JG Pedersen, M. Idorn,
U. Ahmadov, SS Hernández, E. Cémalovic, SH Godsk, J. Thyrsted, JD Gunst, SD Nielsen,
JJ Jørgensen, TW Bjerg, A. Laustsen, LS Reinert, D. Olagnier, RO Bak, M. Kjolby,
CK Holm, M. Tolstrup, SR Paludan, LS Kristensen, OS Søgaard, MR Jakobsen, distintas
vías de detección de SARS-CoV-2 en pDC que impulsan las respuestas
inmunopatológicas TLR7-antiviral frente a TLR2- en COVID-19. bioRxiv
2021.11.23.469755 (2021); https://doi.org/10.1101/2021.11.23.469755.
72. D. Olagnier, E. Farahani, J. Thyrsted, J. Blay-Cadanet, A. Herengt, M. Idorn, A. Hait,
B. Hernaez, A. Knudsen, MB Iversen, M. Schilling, SE Jørgensen, M. Thomsen,
LS Reinert, M. Lappe, H.-D. Hoang, VH Gilchrist, AL Hansen, R. Ottosen, CG Nielsen,
C. Møller, D. van der Horst, S. Peri, S. Balachandran, J. Huang, M. Jakobsen,
EB Svenningsen, TB Poulsen, L. Bartsch, AL Thielke, Y. Luo, T. Alain, J. Rehwinkel,
A. Alcamí, J. Hiscott, TH Mogensen, SR Paludan, CK Holm, La identificación de la supresión
mediada por SARS-CoV2 de la señalización de NRF2 revela una potente actividad antiviral y
antiinflamatoria del 4-octil-itaconato y el dimetilfumarato. Nat. común11, 4938 (2020).
73. L. Dalskov, M. Møhlenberg, J. Thyrsted, J. Blay-Cadanet, ET Poulsen, BH Folkersen,
SH Skaarup, D. Olagnier, L. Reinert, JJ Enghild, HJ Hoffmann, CK Holm, R. Hartmann, SARS-CoV-2 evade
la detección inmune en macrófagos alveolares. Representante de EMBA 21, e51252 (2020).
74. LG Thorne, A.-K. Reuschl, L. Zuliani-Álvarez, MVX Whelan, J. Turner, M. Noursadeghi,
C. Jolly, GJ Towers, la detección de SARS-CoV-2 por RIG-I y MDA5 vincula la infección epitelial con la
inflamación de los macrófagos. EMBÓ J. 40, e107826 (2021).
75. U. Felgenhauer, A. Schoen, HH Gad, R. Hartmann, AR Schaubmar, K. Failing, C. Drosten,
F. Weber, Inhibición del SARS-CoV-2 por interferones tipo I y tipo III. J. Biol. química295,
13958–13964 (2020).
76. P. Bessiere, M. Wasniewski, E. Picard-Meyer, A. Servat, T. Figueroa, C. Foret-Lucas,
A. Coggon, S. Lesellier, F. Boué, N. Cebron, B. Gausserès, C. Trumel, G. Foucras,
FJ Salguero, E. Monchatre-Leroy, R. Volmer, El tratamiento intranasal con interferón tipo I es beneficioso solo
cuando se administra antes de la aparición de los signos clínicos en el modelo de hámster SARS-CoV-2.
Patograma de PLOS. 17, e1009427 (2021).
77. J. Hadjadj, N. Yatim, L. Barnabei, A. Corneau, J. Boussier, N. Smith, H. Péré, B. Charbit,
V. Bondet, C. Chenevier-Gobeaux, P. Breillat, N. Carlier, R. Gauzit, C. Morbieu, F. Pène,
N. Marin, N. Roche, TA Szwebel, SH Merkling, JM Treluyer, D. Veyer, L. Mouthon,
C. Blanc, PL Tharaux, F. Rozenberg, A. Fischer, D. Duffy, F. Rieux-Laucat, S. Kernéis,
B. Terrier, Deterioro de la actividad del interferón tipo I y respuestas inflamatorias en pacientes
graves con COVID-19. Ciencias 369, 718–724 (2020).
78. Q. Zhang, P. Bastard, Z. Liu, J. le Pen, M. Moncada-Velez, J. Chen, M. Ogishi, IKD Sabli,
S. Hodeib, C. Korol, J. Rosain, K. Bilguvar, J. Ye, A. Bolze, B. Bigio, R. Yang, AA Arias,
Q. Zhou, Y. Zhang, F. Onodi, S. Korniotis, L. Karpf, Q. Philippot, M. Chbihi, L. Bonnet-Madin,
K. Dorgham, N. Smith, WM Schneider, BS Razooky, HH Hoffmann, E. Michailidis,
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
L. Moens, JE Han, L. Lorenzo, L. Bizien, P. Meade, AL Neehus, AC Ugurbil, A. Corneau,
G. Kerner, P. Zhang, F. Rapaport, Y. Seeleuthner, J. Manry, C. Masson, Y. Schmitt,
A. Schlüter, T. le Voyer, T. Khan, J. Li, J. Fellay, L. Roussel, M. Shahrooei, MF Alosaimi,
D. Mansouri, H. al-Saud, F. al-Mulla, F. Almourfi, SZ al-Muhsen, F. Alsohime, S. al Turki,
R. Hasanato, D. van de Beek, A. Biondi, LR Bettini, M. D'Angio', P. Bonfanti, L. Imberti,
A. Sottini, S. Paghera, E. Quiros-Roldan, C. Rossi, AJ Oler, MF Tompkins, C. Alba,
I. Vandernoot, JC Goffard, G. Smits, I. Migeotte, F. Haerynck, P. Soler-Palacin,
A. Martin-Nalda, R. Colobran, PE Morange, S. Keles, F. Çölkesen, T. Ozcelik, KK Yasar,
S. Senoglu, S. N. Karabela, C. Rodríguez-Gallego, G. Novelli, S. Hraiech, Y. Tandjaoui-Lambiotte,
X. Duval, C. Laouénan; Médicos de COVID-STORM; Clínicos de COVID; Grupo Imagine COVID; Grupo de
estudio de cohorte francés COVID; Cohorte de contacto CoV; Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam;
Esfuerzo Genético Humano COVID; NIAID-USUHS/TAGC Grupo de Inmunidad COVID,
AL Snow, CL Dalgard, JD Milner, DC Vinh, TH Mogensen, N. Marr, AN Spaan,
B. Boisson, S. Boisson-Dupuis, J. Bustamante, A. Puel, MJ Ciancanelli, I. Meyts,
T. Maniatis, V. Soumelis, A. Amara, M. Nussenzweig, A. García-Sastre, F. Krammer, A. Pujol,
D. Duffy, RP Lifton, SY Zhang, G. Gorochov, V. Béziat, E. Jouanguy, V. Sancho-Shimizu,
CM Rice, L. Abel, LD Notarangelo, A. Cobat, HC Su, JL Casanova, G. Foti, G. Bellani,
G. Citerio, E. Contro, A. Pesci, MG Valsecchi, M. Cazzaniga, J. Abad, S. Aguilera-Albesa,
OM Akcan, IA Darazam, JC Aldave, MA Ramos, SA Nadji, G. Alkan, J. Allardet-Servent,
LM Allende, L. Alsina, MA Alyanakian, B. Amador-Borrero, Z. Amoura, A. Antolí,
S. Arslan, S. Assant, T. Auguet, A. Azot, F. Bajolle, A. Baldolli, M. Ballester, HB Feldman,
B. Barrou, A. Beurton, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner, I. Blanco, A. Blandinières,
D. Blazquez-Gamero, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados, R. Borie, C. Bosteels, AA Bousfiha,
C. Bouvattier, O. Boyarchuk, MRP Bueno, J. Bustamante, JJ Cáceres Agra, S. Calimli,
R. Capra, M. Carrabba, C. Casasnovas, M. Caseris, M. Castelle, F. Castelli, MC de Vera,
MV Castro, E. Catherinot, M. Chalumeau, B. Charbit, MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet,
A. Codina, F. Colkesen, F. Çölkesen, R. Colobran, C. Comarmond, D. Dalmau, DR Darley,
N. Dauby, S. Dauger, L. de Pontual, A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, JL Diehl,
S. Dobbelaere, S. Durand, W. Eldars, M. Elgamal, MH Elnagdy, M. Emiroglu, EH Erdeniz,
SE Aytekin, R. Euvrard, R. Evcen, G. Fabio, L. Faivre, A. Falck, M. Fartoukh, M. Faure,
MF Arquero, C. Flores, B. Francois, V. Fumadó, F. Fusco, BG Solis, P. Gaussem,
J. Gil-Herrera, L. Gilardin, MG Alarcon, M. Girona-Alarcón, JC Goffard, F. Gok,
R. González-Montelongo, A. Guerder, Y. Gul, SN Guner, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck,
R. Halwani, L. Hammarström, N. Hatipoglu, E. Hernández-Brito, C. Heijmans,
MS Holanda-Peña, JP Horcajada, L. Hoste, E. Hoste, S. Hraiech, L. Humbert, AD Iglesias,
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, I. Jordan, P. Jorens, F. Kanat, H. Kapakli, I. Kara,
A. Karbuz, KK Yasar, S. Keles, YK Demirkol, A. Klocperk, ZJ Król, P. Kuentz,
YWM Kwan, JC Lagier, BN Lambrecht, YL Lau, F. le Bourgeois, YS Leo, RL Lopez,
D. Leung, M. Levin, M. Levy, R. Lévy, Z. Li, A. Linglart, B. Loeys, JM Lorenzo-Salazar,
C. Louapre, C. Lubetzki, CE Luyt, DC Lye, D. Mansouri, M. Marjani, JM Pereira,
A. Martín, DM Pueyo, J. Martínez-Picado, I. Marzana, A. Mathian, LRB Matos,
GV Matthews, J. Mayaux, JL Mège, I. Melki, JF Meritet, O. Metin, I. Meyts, M. Mezidi,
I. Migeotte, M. Millereux, T. Mirault, C. Mircher, M. Mirsaeidi, AM Melián, AM Martínez,
P. Morange, C. Mordacq, G. Morelle, S. Mouly, A. Muñoz-Barrera, L. Naesens, C. Nafati,
JF Neves, LFP Ng, YN Medina, EN Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, Z. Orbak, M. Oualha,
T. Özçelik, Q. Pan-Hammarström, C. Parizot, T. Pascreau, E. Paz-Artal, S. Pellegrini,
RP de Diego, A. Philippe, Q. Philippot, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy, G. Poncelet,
M. Pouletty, P. Quentric, D. Raoult, AS Rebillat, I. Reisli, P. Ricart, JC Richard, N. Rivet,
JG Rivière, GR Blanch, C. Rodrigo, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero,
CS Romero, A. Rothenbuhler, F. Rozenberg, MY Ruiz del Prado, JS Riera, O. Sánchez,
S. Sánchez-Ramón, A. Schluter, M. Schmidt, CE Schweitzer, F. Scolari, A. Sediva,
LM Seijo, D. Sene, S. Senoglu, MRJ Seppänen, AS Ilovich, M. Shahrooei,
H. Slabbynck, DM Smadja, A. Sobh, XS Moreno, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín,
Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone, Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin,
SJ Tavernier, B. Terrier, C. Thumerelle, G. Tomasoni, J. Toubiana, JT Álvarez,
S. Trouillet-Assant, J. Troya, A. Tucci, MV Ursini, Y. Uzunhan, P. Vabres, J. Valencia-Ramos,
E. van Braeckel, S. van de Velde, AM van den Rym, J. van Praet, I. Vandernoot,
H. Vatansev, V. Vélez-Santamaria, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire, A. Vincent, G. Voiriot,
F. Vuotto, A. Yosunkaya, BE Young, F. Yucel, F. Zannad, M. Zatz, A. Belot, C. Bole-Feysot,
S. Lyonnet, C. Masson, P. Nitschke, A. Pouliet, Y. Schmitt, F. Tores, M. Zarhrate, L. Abel,
C. Andrejak, F. Angoulvant, D. Bachelet, R. Basmaci, S. Behillil, M. Beluze, D. Benkerrou,
K. Bhavsar, F. Bompart, L. Bouadma, M. Bouscambert, M. Caralp, M. Cervantes-Gonzalez,
A. Presidente, A. Coelho, C. Couffignal, S. Couffin-Cadiergues, E. D'Ortenzio, C. da Silveira,
MP Debray, D. Deplanque, D. Descamps, M. Desvallées, A. Diallo, A. Diouf, C. Dorival,
F. Dubos, X. Duval, P. Eloy, VVE Enouf, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne,
N. Ettalhaoui, N. Gault, A. Gaymard, J. Ghosn, T. Gigante, I. Gorenne, J. Guedj, A. Hoctin,
I. Hoffmann, S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, A. Khalil, C. Khan, C. Laouénan,
S. Laribi, M. le, Q. le Hingrat, S. le Mestre, H. le Nagard, FX Lescure, Y. Lévy, C. Levy-Marchal,
B. Lina, G. Lingas, JC Lucet, D. Malvy, M. Mambert, F. Mentré, N. Mercier, A. Meziane,
H. Mouquet, J. Mullaert, N. Neant, M. Noret, J. Pages, A. Papadopoulos, C. Paul,
N. Peiffer-Smadja, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, O. Picone, O. Puéchal, M. Rosa-Calatrava,
13 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, M. Schneider, C. Semaille, NS Mohammed,
L. Tagherset, C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, T. Trioux, C. Tual,
S. Tubiana, S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann,
Y. Yazdanpanah, L. Alavoine, KKA Amat, S. Behillil, J. Bielicki, P. Bruijning, C. Burdet,
E. Caumes, C. Charpentier, B. Coignard, Y. Costa, S. Couffin-Cadiergues, F. Damond,
A. Dechanet, C. Delmas, D. Descamps, X. Duval, JL Ecobichon, V. Enouf, H. Espérou,
W. Frezouls, N. Houhou, E. Ilic-Habensus, O. Kafif, J. Kikoine, Q. le Hingrat, D. Lebeaux,
A. Leclercq, J. Lehacaut, S. Letrou, B. Lina, JC Lucet, D. Malvy, P. Manchon, M. Mandic,
M. Meghadecha, J. Motiejunaite, M. Nouroudine, V. Piquard, A. Postolache, C. Quintin,
J. Rexach, L. Roufai, Z. Terzian, M. Thy, S. Tubiana, S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux,
Y. Yazdanpanah, M. van Agtmael, AG Algera, F. van Baarle, D. Bax, M. Beudel,
HJ Bogaard, M. Bomers, L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. de Bree, MC Brouwer,
S. de Bruin, M. Bugiani, E. Bulle, O. Chouchane, A. Cloherty, P. Elbers, L. Fleuren,
S. Geerlings, B. Geerts, T. Geijtenbeek, A. Girbes, B. Goorhuis, MP Grobusch, F. Hafkamp,
L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, R. Hemke, SM Hermans, L. Heunks, MW Hollmann,
J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, R. Koning, N. van Mourik, J. Nellen, F. Paulus, E. Peters,
T. van der Poll, B. Preckel, JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, M. Schinkel, MJ Schultz,
A. Schuurman, K. Sigaloff, M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral,
A. Tsonas, M. van der Valk, D. Veelo, APJ Vlaar, H. de Vries, M. van Vugt, WJ Wiersinga,
D. Wouters, AHK Zwinderman, D. van de Beek, L. Abel, A. Aiuti, S. al Muhsen, F. al-Mulla,
MS Anderson, AA Arias, HB Feldman, D. Bogunovic, A. Bolze, A. Bondarenko,
AA Bousfiha, P. Brodin, Y. Bryceson, CD Bustamante, M. Butte, G. Casari, S. Chakravorty,
J. Christodoulou, E. Cirulli, A. Condino-Neto, MA Cooper, CL Dalgard, A. David,
JL DeRisi, M. Desai, BA Drolet, S. Espinosa, J. Fellay, C. Flores, JL Franco,
PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin, R. Halwani, J. Heath, SE Henrickson, E. Hsieh,
K. Imai, Y. Itan, T. Karamitros, K. Kisand, CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, T. Maniatis,
D. Mansouri, L. Marodi, I. Meyts, J. Milner, K. Mironska, T. Mogensen, T. Morio, LFP Ng,
LD Notarangelo, A. Novelli, G. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, T. Ozcelik, RP de Diego,
AM Planas, C. Prando, A. Pujol, L. Quintana-Murci, L. Renia, A. Renieri, C. Rodríguez-Gallego,
V. Sancho-Shimizu, V. Sankaran, KS Barrett, M. Shahrooei, A. Snow, P. Soler-Palacín,
AN Spaan, S. Tangye, S. Turvey, F. Uddin, MJ Uddin, D. van de Beek, SE Vazquez,
DC Vinh, H. von Bernuth, N. Washington, P. Zawadzki, HC Su, JL Casanova, H. Jing,
W. Tung, CR Luthers, BM Bauman, S. Shafer, L. Zheng, Z. Zhang, S. Kubo, SD Chauvin,
K. Meguro, E. Shaw, M. Lenardo, J. Lack, E. Karlins, DM Hupalo, J. Rosenberger,
G. Sukumar, MD Wilkerson, X. Zhang, Errores congénitos de la inmunidad de IFN tipo I en
pacientes con COVID-19 potencialmente mortal. Ciencias 370, eabd4570 (2020).
79. CI van der Made, A. Simons, J. Schuurs-Hoeijmakers, G. van den Heuvel, T. Mantere,
S. Kersten, RC van Deuren, M. Steehouwer, SV van Reijmersdal, M. Jaeger, T. Hofste,
G. Astuti, J. Corominas Galbany, V. vanderSchoot, H. vanderHoeven, W. Hagmolen de diez Have,
E. Klijn, C. van den Meer, J. Fiddelaers, Q. de Mast, CP Bleeker-Rovers, LAB Joosten,
HG Yntema, C. Gilissen, M. Nelen, JWM van der Meer, HG Brunner, MG Netea,
FL van de Veerdonk, A. Hoischen, Presencia de variantes genéticas entre hombres jóvenes con
COVID-19 grave. JAMA 324, 663 (2020).
80. T. Asano, B. Boisson, F. Onodi, D. Matuozzo, M. Moncada-Velez, MRL Maglorius Renkilaraj,
P. Zhang, L. Meertens, A. Bolze, M. Materna, S. Korniotis, A. Gervais, E. Talouarn, B. Bigio,
Y. Seeleuthner, K. Bilguvar, Y. Zhang, AL Neehus, M. Ogishi, SJ Pelham, T. le Voyer,
J. Rosain, Q. Philippot, P. Soler-Palacín, R. Colobran, A. Martín-Nalda, JG Rivière,
Y. Tandjaoui-Lambiotte, K. Chaïbi, M. Shahrooei, IA Darazam, NA Olyaei, D. Mansouri,
N.Hatipogramolu, F. Palabiyik, T. Ozcelik, G. Novelli, A. Novelli, G. Casari, A. Aiuti, P. Carrera,
S. Bondesan, F. Barzaghi, P. Rovere-Querini, C. Tresoldi, JL Franco, J. Rojas, LF Reyes,
IG Bustos, AA Arias, G. Morelle, C. Kyheng, J. Troya, L. Planas-Serra, A. Schlüter, M. Gut,
A. Pujol, LM Allende, C. Rodríguez-Gallego, C. Flores, O. Cabrera-Marante,
DE Pleguezuelo, R. Pérez de Diego, S. Keles, G. Aytekin, O. Metin Akcan, YT Bryceson,
P. Bergman, P. Brodin, D. Smole, CIE Smith, AC Norlin, TM Campbell, LE Covill,
L. Hammarström, Q. Pan-Hammarström, H. Abolhassani, S. Mane, N. Marr, M. Ata, F. al Ali,
T. Khan, AN Spaan, CL Dalgard, P. Bonfanti, A. Biondi, S. Tubiana, C. Burdet,
R. Nussbaum, A. Kahn-Kirby, AL Snow; Esfuerzo Genético Humano COVID; Médicos de COVID-
STORM; Clínicos de COVID; Grupo Imagine COVID; Grupo de estudio de cohorte francés COVID;
Cohorte de contacto CoV; Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam; Grupo de estudio NIAID-USUHS
COVID, J. Bustamante, A. Puel, S. Boisson-Dupuis, SY Zhang, V. Béziat, RP Lifton,
P. Bastardo, LD Notarangelo, L. Abel, HC Su, E. Jouanguy, A. Amara, V. Soumelis,
A. Cobat, Q. Zhang, JL Casanova, L. Abel, A. Aiuti, S. al-Muhsen, F. al-Mulla,
MS Anderson, E. Andreakos, AA Arias, HB Feldman, A. Belot, CM Biggs, D. Bogunovic,
A. Bolze, A. Bondarenko, AA Bousfiha, P. Brodin, Y. Bryceson, CD Bustamante,
MJ Butte, G. Casari, S. Chakravorty, J. Christodoulou, A. Condino-Neto, SN Constantinescu,
MA Cooper, CL Dalgard, M. Desai, BA Drolet, J. el Baghdadi, S. Espinosa-Padilla,
J. Fellay, C. Flores, JL Franco, A. Froidure, PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin,
R. Halwani, L. Hammarström, JR Heath, SE Henrickson, EWY Hsieh, E. Husebye,
K. Imai, Y. Itan, ED Jarvis, T. Karamitros, K. Kisand, CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas,
T. Maniatis, D. Mansouri, L. Maródi, I. Meyts, JD Milner, K. Mironska, TH Mogensen,
T. Morio, LFP Ng, LD Notarangelo, A. Novelli, G. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada,
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
T. Ozcelik, Q. Pan-Hammarström, RP de Diego, AM Planas, C. Prando, A. Pujol,
L. Quintana-Murci, L. Renia, I. Resnick, C. Rodríguez-Gallego, V. Sancho-Shimizu, A. Sediva,
MRJ Seppänen, M. Shahrooei, A. Shcherbina, O. Slaby, AL Snow, P. Soler-Palacín,
AN Spaan, I. Tancevski, SG Tangye, A. Abou Tayoun, S. Ramaswamy, SE Turvey,
KMF Uddin, MJ Uddin, D. van de Beek, DC Vinh, H. von Bernuth, M. Zatz,
P. Zawadzki, HC Su, JL Casanova, G. Foti, G. Bellani, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci,
MG Valsecchi, M. Cazzaniga, J. Abad, G. Accordino, C. Achille, S. Aguilera-Albesa,
A. Aguiló-Cucurull, A. Aiuti, EA Özkan, IA Darazam, JA Roblero Albisures, JC Aldave,
MA Ramos, TA Khan, A. Aliberti, SA Nadji, G. Alkan, SA AlKhater, J. Allardet-Servent,
LM Allende, R. Alonso-Arias, MS Alshahrani, L. Alsina, MA Alyanakian, BA Borrero,
Z. Amoura, A. Antolí, R. Arrestier, M. Aubart, T. Auguet, I. Avramenko, G. Aytekin, A. Azot,
S. Bahram, F. Bajolle, F. Baldanti, A. Baldolli, M. Ballester, HB Feldman, B. Barrou,
F. Barzagh, S. Basso, GI Bayhan, A. Belot, L. Bezrodnik, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner,
I. Blanco, A. Blandinières, D. Blázquez-Gamero, A. Bleibtreu, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados,
A. Bondarenko, A. Borghesi, R. Borie, E. Botdhlo-Nevers, AA Bousfiha, A. Bousquet,
D. Boutolleau, C. Bouvattier, O. Boyarchuk, J. Bravais, ML Briones, ME Brunner,
R. Bruno, MRP Bueno, H. Bukhari, J. Bustamante, JJ Cáceres Agra, R. Capra, R. Carapito,
M. Carrabba, G. Casari, C. Casasnovas, M. Caseris, I. Cassaniti, M. Castelle, F. Castelli,
MC de Vera, MV Castro, E. Catherinot, JB Celik, A. Ceschi, M. Chalumeau, B. Charbit,
MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet, A. Codina, Y. Cohen, R. Colobran, C. Comarmond,
A. Combes, P. Comoli, AG Corsico, T. CosKuner, A. Cvetkovski, C. Cyrus, D. Dalmau,
F. Danion, DR Darley, V. Das, N. Dauby, S. Dauger, P. de Munter, L. de Pontual,
A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, I. Desguerre, A. di Sabatino, JL Diehl, S. Dobbelaere,
E. Domínguez-Garrido, C. Dubost, O. Ekwall, S. E. Bozdemir, MH Elnagdy, M. Emiroglu,
A. Endo, EH Erdeniz, SE Aytekin, MPE Lasa, R. Euvrard, G. Fabio, L. Faivre, A. Falck,
M. Fartoukh, M. Faure, MF Arquero, R. Ferrer, J. Ferreres, C. Flores, B. Francois, V. Fumadó,
KSC Fung, F. Fusco, A. Gagro, BG Solis, P. Gaussem, Z. Gayretli, J. Gil-Herrera,
L. Gilardin, AG Gatineau, M. Girona-Alarcón, KA Cifuentes Godínez, JC Goffard,
N. Gonzales, LI González-Granado, R. González-Montelongo, A. Guerder, B. Gülhan,
VD Gumucio, LG Hanitsch, J. Gunst, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck, R. Halwani,
L. Hammarström, S. Hancerli, T. Hariyan, N. Hatipoglu, D. Heppekcan, E. Hernández-Brito,
PK Ho, MS Holanda-Peña, JP Horcajada, S. Hraiech, L. Humbert, IFN Hung,
AD Iglesias, A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, MT Jimeno, I. Jordan, SK Yüksek,
YB Kara, A. Karahan, A. Karbuz, KK Yasar, O. Kasapcopur, K. Kashimada, S. Keles,
YK Demirkol, Y. Kido, C. Kizil, AO Kılıç, A. Klocperk, A. Koutsoukou, ZJ Król, H. Ksouri,
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
P. Kuentz, AMC Kwan, YWM Kwan, JSY Kwok, JC Lagier, DSY Lam, V. Lampropoulou,
F. Lanternier, YL LAU, F. le Bourgeois, YS Leo, RL López, D. Leung, M. Levin, M. Levy,
R. Lévy, Z. Li, D. Lilleri, EJA Bolaños Lima, A. Linglart, E. López-Collazo, JM Lorenzo-Salazar,
C. Louapre, C. Lubetzki, KC Lung, CE Luyt, DC Lye, C. Magnone, D. Mansouri,
E. Marchioni, C. Marioli, M. Marjani, L. Marques, JM Pereira, A. Martín-Nalda, DM Pueyo,
J. Martínez-Picado, I. Marzana, C. Mata-Martínez, A. Mathian, LRB Matos, GV Matthews,
J. Mayaux, R. McLaughlin-García, P. Meersseman, JL Mège, A. Mekontso-Dessap,
I. Melki, F. Meloni, JF Meritet, P. Merlani, Ö. M. Akcan, I. Meyts, M. Mezidi, I. Migeotte,
M. Millereux, M. Million, T. Mirault, C. Mircher, M. Mirsaeidi, Y. Mizoguchi, BP Modi,
F. Mojoli, E. Moncomble, AM Melián, AM Martínez, F. Morandeira, PE Morange,
C. Mordacq, G. Morelle, SJ Mouly, A. Muñoz-Barrera, C. Nafati, S. Nagashima,
Y. Nakagama, B. Neven, JF Neves, LFP Ng, YY Ng, H. Nielly, YN Medina,
ES Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, K. Okamoto, M. Oualha, A. Ouedrani, T. Özçelik,
A. Ozkaya-Parlakay, M. Pagani, Q. Pan-Hammarström, M. Papadaki, C. Parizot, P. Parola,
T. Pascreau, S. Paul, E. Paz-Artal, S. Pedraza, NC González Pellecer, S. Pellegrini,
RP de Diego, XL Pérez-Fernández, A. Philippe, Q. Philippot, A. Picod,
MP de Chambrun, A. Piralla, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy, G. Poncelet, G. Poulakou,
MS Pouletty, P. Pourshahnazari, JL Qiu-Chen, P. Quentric, T. Rambaud, D. Raoult,
V. Raoult, AS Rebillat, C. Redin, L. Resmini, P. Ricart, JC Richard, R. Rigo-Bonnin,
N. Rivet, JG Rivière, G. Rocamora-Blanch, MP Rodero, C. Rodrigo, LA Rodríguez,
C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero, CS Romero, A. Rothenbuhler, D. Roux,
N. Rovina, F. Rozenberg, Y. Ruch, M. Ruiz, MY Ruiz del Prado, JC Ruiz-Rodríguez,
J. Sabater-Riera, K. Saks, M. Salagianni, O. Sánchez, A. Sánchez-Montalvá, S. Sánchez-Ramón,
L. Schidlowski, A. Schluter, J. Schmidt, M. Schmidt, C. Schuetz, CE Schweitzer, F. Scolari,
A. Sediva, L. Seijo, AG Seminario, D. Sene, P. Seng, S. Senoglu, M. Seppänen,
AS Llovich, M. Shahrooei, A. Shcherbina, V. Siguret, E. Siouti, DM Smadja, N. Smith,
A. Sobh, X. Solanich, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín, B. Sözeri, GM Stella,
Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone, Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin, SJ Tavernier,
LV Tello, B. Terrier, G. Thiery, C. Thorball, K. Thorn, C. Thumerelle, I. Tipu, M. Tolstrup,
G. Tomasoni, J. Toubiana, JT Álvarez, V. Triantafyllia, S. Trouillet-Assant, J. Troya, OTY Tsang,
L. Tserel, EYK Tso, A. Tucci, S. K. Tüter Öz, MV Ursini, T. Utsumi, Y. Uzunhan, P. Vabres,
J. Valencia-Ramos, AM van den Rym, I. Vandernoot, V. Vélez-Santamaria, SP Zuniga Veliz,
MC Vidigal, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire-Meunier, J. Villar-García, A. Vincent, G. Vogt,
G. Voiriot, A. Volokha, F. Vuotto, E. Wauters, J. Wauters, AKL Wu, TC Wu, A. YahsI,
O. Yesilbas, M. Yildiz, BE Young, U. Yükselmis, M. Zatz, M. Zecca, V. Zuccaro, vicepresidente Jens,
BN Lambrecht, VB Eva, B. Cédric, H. Levi, H. Eric, F. Bauters, J. de Clercq, H. Cathérine,
14 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
S. Hans, N. Leslie, B. Florkin, C. Boulanger, D. Vanderlinden, JP Annereau, L. Briseño-Roa,
O. Gribouval, A. Pelet, L. Abel, C. Andrejak, F. Angoulvant, D. Bachelet, M. Bartoli,
R. Basmaci, S. Behilill, M. Beluze, D. Benkerrou, K. Bhavsar, L. Bouadma, S. Bouchez,
M. Bouscambert, M. Cervantes-Gonzalez, A. Presidente, C. Chirouze, A. Coelho, C. Couffignal,
S. Couffin-Cadiergues, E. d'Ortenzio, MP Debray, L. Deconinck, D. Deplanque,
D. Descamps, M. Desvallée, A. Diallo, A. Diouf, C. Dorival, F. Dubos, X. Duval, B. Elharrar,
P. Eloy, V. Enouf, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne, EF Devouge, N. Gault,
A. Gaymard, J. Ghosn, T. Gigante, M. Gilg, J. Guedj, A. Hoctin, I. Hoffmann, I. Houas,
JS Hulot, S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, A. Khalil, C. Khan, C. Laouénan,
S. Laribi, M. le, Q. le Hingrat, S. le Mestre, H. le Nagard, FX Lescure, S. Letrou, Y. Levy,
B. Lina, G. Lingas, JC Lucet, D. Malvy, M. Mambert, F. Mentré, A. Meziane, H. Mouquet,
J. Mullaert, N. Neant, D. Nguyen, M. Noret, S. Nseir, A. Papadopoulos, C. Paul, N. Peiffer-Smadja,
T. Perpoint, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, H. Pham, O. Picone, V. Piquard, O. Puéchal,
C. Rabaud, M. Rosa-Calatrava, B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, M. Schneider, R. Su,
C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, C. Tual, S. Tubiana,
S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann, Y. Yazdanpanah,
L. Alavoine, S. Behillil, C. Burdet, C. Charpentier, A. Dechanet, D. Descamps, X. Duval,
JL Ecobichon, V. Enouf, W. Frezouls, N. Houhou, O. Kafif, J. Lehacaut, S. Letrou, B. Lina,
JC Lucet, P. Manchon, M. Nouroudine, V. Piquard, C. Quintin, M. Thy, S. Tubiana,
S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, Y. Yazdanpanah, A. Chahine, N. Waucquier,
MC Migaud, D. Deplanque, F. Djossou, M. Mergeay-Fabre, A. Lucarelli, M. Demar,
L. Bruneau, P. Gérardin, A. Maillot, C. Payet, B. Laviolle, F. Laine, C. Paris, M. Desille-Dugast,
J. Fouchard, D. Malvy, D. Nguyen, T. Pistone, P. Perreau, V. Gissot, C. le Goas, S. Montagne,
L. Richard, C. Chirouze, K. Bouiller, M. Desmarets, A. Meunier, B. Lefévre, H. Jeulin,
K. Legrand, S. Lomazzi, B. Tardy, A. Gagneux-Brunon, F. Bertholon, E. Botelho-Nevers,
C. Kouakam, N. Leturque, L. Roufai, K. Amat, S. Couffin-Cadiergues, H. Espérou, S. Hendou,
M. van Agtmael, AG Algera, B. Appelman, F. van Baarle, D. Bax, M. Beudel, HJ Bogaard,
M. Bomers, P. Bonta, L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. de Bree, S. de Bruin, DTP Buis,
M. Bugiani, E. Bulle, O. Chouchane, A. Cloherty, M. Dijkstra, DA Dongelmans,
RWG Dujardin, P. Elbers, L. Fleuren, S. Geerlings, T. Geijtenbeek, A. Girbes, B. Goorhuis,
MP Grobusch, F. Hafkamp, L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, R. Hemke, SM Hermans,
L. Heunks, M. Hollmann, J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, R. Koning, EHT Lim,
N. van Mourik, J. Nellen, EJ Nossent, F. Paulus, E. Peters, DAI Pina-Fuentes,
T. van der Poll, B. Preckel, JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, MCFJ de Rotte,
M. Schinkel, MJ Schultz, FAP Schrauwen, A. Schuurmans, J. Schuurmans, K. Sigaloff,
MA Slim, P. Smeele, M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, AM Tsonas,
PR Tuinman, M. van der Valk, D. Veelo, C. Volleman, H. de Vries, LA Vught, M. van Vugt,
D. Wouters, AH (. K.). Zwinderman, MC Brouwer, WJ Wiersinga, APJ Vlaar,
D. van de Beek, MF Tompkins, C. Alba, AL Snow, DN Hupalo, J. Rosenberger,
G. Sukumar, MD Wilkerson, X. Zhang, J. Lack, AJ Oler, K. Dobbs, OM Delmonte,
JJ Danielson, A. Biondi, LR Bettini, M. D'Angio, I. Beretta, L. Imberti, A. Sottini, V. Quaresima,
E. Quiros-Roldan, C. Rossi, Deficiencia recesiva de TLR7 ligada al cromosoma X en ~1 % de hombres menores de
60 años con COVID-19 potencialmente mortal. ciencia inmunol.6, eabl4348 (2021).
81. E. Pairo-Castineira, S. Clohisey, L. Klaric, AD Bretherick, K. Rawlik, D. Pasko, S. Walker,
N. Parkinson, MH Fourman, CD Russell, J. Furniss, A. Richmond, E. Gountouna,
N. Wrobel, D. Harrison, B. Wang, Y. Wu, A. Meynert, F. Griffiths, W. Oosthuyzen,
A. Kousathanas, L. Moutsianas, Z. Yang, R. Zhai, C. Zheng, G. Grimes, R. Beale, J. Millar,
B. Shih, S. Keating, M. Zechner, C. Haley, DJ Porteous, C. Hayward, J. Yang, J. Knight,
C. Summers, M. Shankar-Hari, P. Klenerman, L. Turtle, A. Ho, SC Moore, C. Hinds,
P. Horby, A. Nichol, D. Maslove, L. Ling, DM Auley, H. Montgomery, T. Walsh,
AC Pereira, A. Renieri; Investigadores GenOMICC; Investigadores de ISARIC4C; Iniciativa de Genética
Humana COVID-19; Investigadores de 23andMe; Investigadores BRACOVID; Investigadores Gen-
COVID, X. Shen, CP Ponting, A. Fawkes, A. Tenesa, M. Caulfield, R. Scott, K. Rowan, L. Murphy, PJM
Openshaw, MG Semple, A. Law, V. Vitart, JF Wilson, JK Baillie, Mecanismos genéticos de enfermedades
críticas en COVID-19.Naturaleza 591, 92–98 (2021).
82. P. Bastard, LB Rosen, Q. Zhang, E. Michailidis, HH Hoffmann, Y. Zhang, K. Dorgham,
Q. Philippot, J. Rosain, V. Béziat, J. Manry, E. Shaw, L. Haljasmägi, P. Peterson, L. Lorenzo,
L. Bizien, S. Trouillet-Assant, K. Dobbs, AA de Jesús, A. Belot, A. Kallaste, E. Catherinot,
Y. Tandjaoui-Lambiotte, J. le Pen, G. Kerner, B. Bigio, Y. Seeleuthner, R. Yang, A. Bolze,
AN Spaan, OM Delmonte, MS Abers, A. Aiuti, G. Casari, V. Lampasona, L. Piemonti,
F. Ciceri, K. Bilguvar, RP Lifton, M. Vasse, DM Smadja, M. Migaud, J. Hadjadj, B. Terrier,
D. Duffy, L. Quintana-Murci, D. van de Beek, L. Roussel, DC Vinh, SG Tangye,
F. Haerynck, D. Dalmau, J. Martínez-Picado, P. Brodin, MC Nussenzweig, S. Boisson-Dupuis,
C. Rodríguez-Gallego, G. Vogt, TH Mogensen, AJ Oler, J. Gu, PD Burbelo, JI Cohen,
A. Biondi, LR Bettini, M. D'Angio, P. Bonfanti, P. Rossignol, J. Mayaux, F. Rieux-Laucat,
ES Husebye, F. Fusco, MV Ursini, L. Imberti, A. Sottini, S. Paghera, E. Quiros-Roldan,
C. Rossi, R. Castagnoli, D. Montagna, A. Licari, GL Marseglia, X. Duval, J. Ghosn; Laboratorio HGID;
NIAID-USUHS Respuesta Inmune al Grupo COVID; Clínicos de COVID; Médicos de COVID-STORM;
Grupo Imagine COVID; Grupo de estudio de cohorte francés COVID; el Consorcio Milieu Intérieur;
Cohorte de contacto CoV; Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam; Esfuerzo genético humano COVID,
JS Tsang, R. Goldbach-Mansky, K. Kisand, MS Lionakis, A. Puel,
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
SY Zhang, SM Holanda, G. Gorochov, E. Jouanguy, CM Rice, A. Cobat,
LD Notarangelo, L. Abel, HC Su, JL Casanova, AA Arias, B. Boisson, S. Boucherit,
J. Bustamante, M. Chbihi, J. Chen, M. Chrabieh, T. Kochetkov, T. le Voyer, D. Liu,
Y. Nemirovskaya, M. Ogishi, D. Papandrea, C. Patissier, F. Rapaport, M. Roynard,
N. Vladikine, M. Woollett, P. Zhang, A. Kashyap, L. Ding, M. Bosticardo, Q. Wang, S. Ochoa,
H. Liu, SD Chauvin, M. Stack, G. Koroleva, N. Bansal, CL Dalgard, AL Snow, J. Abad,
S. Aguilera-Albesa, OM Akcan, IA Darazam, JC Aldave, MA Ramos, SA Nadji,
G. Alkan, J. Allardet-Servent, LM Allende, L. Alsina, MA Alyanakian, B. Amador-Borrero,
Z. Amoura, A. Antolí, S. Arslan, S. Assant, T. Auguet, A. Azot, F. Bajolle, A. Baldolli,
M. Ballester, HB Feldman, B. Barrou, A. Beurton, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner,
I. Blanco, A. Blandinières, D. Blazquez-Gamero, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados, R. Borie,
AA Bousfiha, C. Bouvattier, O. Boyarchuk, MRP Bueno, J. Bustamante,
JJ Cáceres Agra, S. Calimli, R. Capra, M. Carrabba, C. Casasnovas, M. Caseris, M. Castelle,
F. Castelli, MC de Vera, MV Castro, E. Catherinot, M. Chalumeau, B. Charbit,
MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet, A. Codina, F. Colkesen, F. Colkesen, R. Colobran,
C. Comarmond, AG Corsico, D. Dalmau, DR Darley, N. Dauby, S. Dauger, L. de Pontual,
A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, A. di Sabatino, JL Diehl, S. Dobbelaere, S. Durand,
W. Eldars, M. Elgamal, MH Elnagdy, M. Emiroglu, EH Erdeniz, SE Aytekin, R. Euvrard,
R. Evcen, G. Fabio, L. Faivre, A. Falck, M. Fartoukh, M. Faure, MF Arquero, C. Flores,
B. Francois, V. Fumadó, F. Fusco, BG Solis, P. Gaussem, J. Gil-Herrera, L. Gilardin,
MG Alarcón, M. Girona-Alarcón, JC Goffard, F. Gok, R. González-Montelongo,
A. Guerder, Y. Gul, SN Guner, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck, R. Halwani,
L. Hammarström, N. Hatipoglu, E. Hernández-Brito, MS Holanda-Peña, JP Horcajada,
S. Hraiech, L. Humbert, AD Iglesias, A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, I. Jordan,
F. Kanat, H. Kapakli, I. Kara, A. Karbuz, KK Yasar, S. Keles, YK Demirkol, A. Klocperk,
ZJ Król, P. Kuentz, YWM Kwan, JC Lagier, YL Lau, F. le Bourgeois, YS Leo,
RL López, D. Leung, M. Levin, M. Levy, R. Lévy, Z. Li, A. Linglart, JM Lorenzo-Salazar,
C. Louapre, C. Lubetzki, CE Luyt, DC Lye, D. Mansouri, M. Marjani, JM Pereira,
A. Martín, DM Pueyo, J. Martínez-Picado, I. Marzana, A. Mathian, LRB Matos,
GV Matthews, J. Mayaux, JL Mège, I. Melki, JF Meritet, O. Metin, I. Meyts, M. Mezidi,
I. Migeotte, M. Millereux, T. Mirault, C. Mircher, M. Mirsaeidi, AM Melián, AM Martínez,
P. Morange, C. Mordacq, G. Morelle, S. Mouly, A. Muñoz-Barrera, C. Nafati, JF Neves,
LFP Ng, YN Medina, EN Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, Z. Orbak, M. Oualha, T. Özçelik,
QP Hammarström, C. Parizot, T. Pascreau, E. Paz-Artal, RP de Diego, A. Philippe,
Q. Philippot, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy, G. Poncelet, M. Pouletty, P. Quentric,
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
D. Raoult, AS Rebillat, I. Reisli, P. Ricart, JC Richard, N. Rivet, JG Rivière, GR Blanch,
C. Rodrigo, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero, CS Romero, A. Rothenbuhler,
F. Rozenberg, MY Ruiz del Prado, JS Riera, O. Sánchez, S. Sánchez-Ramón, A. Schluter,
M. Schmidt, CE Schweitzer, F. Scolari, A. Sediva, LM Seijo, D. Sene, S. Senoglu,
MRJ Seppänen, AS Ilovich, M. Shahrooei, D. Smadja, A. Sobh, XS Moreno,
J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín, Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone,
Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin, SJ Tavernier, B. Terrier, C. Thumerelle, G. Tomasoni,
J. Toubiana, JT Álvarez, S. Trouillet-Assant, J. Troya, A. Tucci, MV Ursini, Y. Uzunhan,
P. Vabres, J. Valencia-Ramos, AM vandenRym, I. Vandernoot, H. Vatansev, V. Vélez-Santamaria,
S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire, A. Vincent, G. Voiriot, F. Vuotto, A. Yosunkaya, BE Young,
F. Yucel, F. Zannad, M. Zatz, A. Belot, G. Foti, G. Bellani, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci,
MG Valsecchi, M. Cazzaniga, C. Bole-Feysot, S. Lyonnet, C. Masson, P. Nitschke,
A. Pouliet, Y. Schmitt, F. Tores, M. Zarhrate, L. Abel, C. Andrejak, F. Angoulvant,
D. Bachelet, R. Basmaci, S. Behillil, M. Beluze, D. Benkerrou, K. Bhavsar, F. Bompart,
L. Bouadma, M. Bouscambert, M. Caralp, M. Cervantes-Gonzalez, A. Chair, A. Coelho,
C. Couffignal, S. Couffin-Cadiergues, E. D'ortenzio, C. da Silveira, MP Debray,
D. Deplanque, D. Descamps, M. Desvallées, A. Diallo, A. Diouf, C. Dorival, F. Dubos,
X. Duval, P. Eloy, VVE Enouf, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne, N. Ettalhaoui,
N. Gault, A. Gaymard, J. Ghosn, T. Gigante, I. Gorenne, J. Guedj, A. Hoctin, I. Hoffmann,
S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, A. Khalil, C. Khan, C. Laouénan, S. Laribi, M. le,
Q. le Hingrat, S. le Mestre, H. le Nagard, FX Lescure, Y. Lévy, C. Levy-Marchal, B. Lina,
G. Lingas, JC Lucet, D. Malvy, M. Mambert, F. Mentré, N. Mercier, A. Meziane,
H. Mouquet, J. Mullaert, N. Neant, M. Noret, J. Pages, A. Papadopoulos, C. Paul,
N. Peiffer-Smadja, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, O. Picone, O. Puéchal, M. Rosa-Calatrava,
B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, M. Schneider, C. Semaille, NS Mohammed, L. Tagherset,
C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, T. Treoux, C. Tual, S. Tubiana,
S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann, Y. Yazdanpanah,
L. Abel, A. Alcover, H. Aschard, K. Astrom, P. Bousso, P. Bruhns, A. Cumano, C. Demangel,
L. Deriano, J. di Santo, F. Dromer, G. Eberl, J. Enninga, J. Fellay, I. Gomperts-Boneca,
M. Hasan, S. Hercberg, O. Lantz, H. Mouquet, E. Patin, S. Pellegrini, S. Pol, A. Rausell,
L. Rogge, A. Sakuntabhai, O. Schwartz, B. Schwikowski, S. Shorte, F. Tangy, A. Toubert,
M. Touvier, MN Ungeheuer, ML Albert, D. Duffy, L. Quintana-Murci, L. Alavoine,
KKA Amat, S. Behillil, J. Bielicki, P. Bruijning, C. Burdet, E. Caumes, C. Charpentier,
B. Coignard, Y. Costa, S. Couffin-Cadiergues, F. Damond, A. Dechanet, C. Delmas,
D. Descamps, X. Duval, JL Ecobichon, V. Enouf, H. Espérou, W. Frezouls, N. Houhou,
E. Ilic-Habensus, O. Kafif, J. Kikoine, Q. le Hingrat, D. Lebeaux, A. Leclercq, J. Lehacaut,
15 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
S. Letrou, B. Lina, JC Lucet, D. Malvy, P. Manchon, M. Mandic, M. Meghadecha,
J. Motiejunaite, M. Nouroudine, V. Piquard, A. Postolache, C. Quintin, J. Rexach, L. Roufai,
Z. Terzian, M. Thy, S. Tubiana, S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, Y. Yazdanpanah,
M. van Agtmael, AG Algera, F. van Baarle, D. Bax, M. Beudel, HJ Bogaard, M. Bomers,
L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. Bree, MC Brouwer, S. de Bruin, M. Bugiani, E. Bulle,
O. Chouchane, A. Cloherty, P. Elbers, L. Fleuren, S. Geerlings, B. Geerts, T. Geijtenbeek,
A. Girbes, B. Goorhuis, MP Grobusch, F. Hafkamp, L. Hagens, J. Hamann, V. Harris,
R. Hemke, SM Hermans, L. Heunks, MW Hollmann, J. Horn, JW Hovius, MD de Jong,
R. Koning, N. van Mourik, J. Nellen, F. Paulus, E. Peters, T. van der Poll, B. Preckel,
JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, M. Schinkel, MJ Schultz, A. Schuurman, K. Sigaloff,
M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, A. Tsonas, M. van der Valk, D. Veelo,
APJ Vlaar, H. de Vries, M. van Vugt, WJ Wiersinga, D. Wouters, AH (. K.). Zwinderman,
D. van de Beek, L. Abel, A. Aiuti, S. al Muhsen, F. al-Mulla, MS Anderson, AA Arias,
HB Feldman, D. Bogunovic, A. Bolze, A. Bondarenko, AA Bousfiha, P. Brodin,
Y. Bryceson, CD Bustamante, M. Butte, G. Casari, S. Chakravorty, J. Christodoulou,
E. Cirulli, A. Condino-Neto, MA Cooper, CL Dalgard, JL DeRisi, M. Desai, BA Drolet,
S. Espinosa, J. Fellay, C. Flores, JL Franco, PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin,
R. Halwani, J. Heath, SE Henrickson, E. Hsieh, K. Imai, Y. Itan, T. Karamitros, K. Kisand,
CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, T. Maniatis, D. Mansouri, L. Marodi, I. Meyts,
JD Milner, K. Mironska, T. Mogensen, T. Morio, LFP Ng, LD Notarangelo, G. Novelli,
A. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, T. Ozcelik, RP de Diego, AM Planas, C. Prando,
A. Pujol, L. Quintana-Murci, L. Renia, A. Renieri, C. Rodríguez-Gallego, V. Sancho-Shimizu,
V. Sankaran, KS Barrett, M. Shahrooei, A. Snow, P. Soler-Palacín, AN Spaan, S. Tangye,
S. Turvey, F. Uddin, MJ Uddin, D. van de Beek, SE Vazquez, DC Vinh, H. von Bernuth,
N. Washington, P. Zawadzki, HC Su, JL Casanova, Autoanticuerpos contra IFN tipo I en
pacientes con COVID-19 potencialmente mortal. Ciencias 370, eabd4585 (2020).
83. P. Bastard, A. Gervais, T. le Voyer, J. Rosain, Q. Philippot, J. Manry, E. Michailidis,
HH Hoffmann, S. Eto, M. García-Prat, L. Bizien, A. Parra-Martínez, R. Yang, L. Haljasmägi,
M. Migaud, K. Särekannu, J. Maslovskaja, N. de Prost, Y. Tandjaoui-Lambiotte, CE Luyt,
B. Amador-Borrero, A. Gaudet, J. Poissy, P. Morel, P. Richard, F. Cognasse, J. Troya,
S. Trouillet-Assant, A. Belot, K. Saker, P. Garçon, JG Rivière, JC Lagier, S. Gentile,
LB Rosen, E. Shaw, T. Morio, J. Tanaka, D. Dalmau, PL Tharaux, D. Sene, A. Stepanian,
B. Megarbane, V. Triantafyllia, A. Fekkar, JR Heath, JL Franco, JM Anaya, J. Solé-Violán,
L. Imberti, A. Biondi, P. Bonfanti, R. Castagnoli, OM Delmonte, Y. Zhang, AL Snow,
SM Holanda, CM Biggs, M. Moncada-Vélez, AA Arias, L. Lorenzo, S. Boucherit,
B. Coulibaly, D. Anglicheau, AM Planas, F. Haerynck, S. Duvlis, RL Nussbaum, T. Ozcelik,
S. Keles, AA Bousfiha, J. el Bakkouri, C. Ramirez-Santana, S. Paul, Q. Pan-Hammarström,
L. Hammarström, A. Dupont, A. Kurolap, CN Metz, A. Aiuti, G. Casari, V. Lampasona,
F. Ciceri, LA Barreiros, E. Domínguez-Garrido, M. Vidigal, M. Zatz, D. van de Beek,
S. Sahanic, I. Tancevski, Y. Stepanovskyy, O. Boyarchuk, Y. Nukui, M. Tsumura, L. Vidaur,
SG Tangye, S. Burrel, D. Duffy, L. Quintana-Murci, A. Klocperk, NY Kann, A. Shcherbina,
YL Lau, D. Leung, M. Coulongeat, J. Marlet, R. Koning, LF Reyes, A. Chauvineau-Grenier,
F. Venet, G. Monneret, MC Nussenzweig, R. Arrestier, I. Boudhabhay, H. Baris-Feldman,
D. Hagin, J. Wauters, I. Meyts, AH Dyer, SP Kennelly, NM Bourke, R. Halwani,
NS Sharif-Askari, K. Dorgham, J. Sallette, S. Mehlal Sedkaoui, S. AlKhater, R. Rigo-Bonnin,
F. Morandeira, L. Roussel, DC Vinh, SR Ostrowski, A. Condino-Neto, C. Prando,
A. Bondarenko, AN Spaan, L. Gilardin, J. Fellay, S. Lyonnet, K. Bilguvar, RP Lifton,
S. melena; Laboratorio HGID; Clínicos de COVID; Médicos de COVID-STORM; Grupo de Respuesta
Inmune al COVID del NIAID; Grupo de Estudio NH-COVAIR; CHGE danés; Estudio danés de donantes
de sangre; Grupo de interés SARS CoV2 del Hospital St. James; Grupo de estudio de cohorte francés
COVID; Imagine COVID-Grupo; el Consorcio Milieu Intérieur; Cohorte de contacto CoV; Investigadores
del Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam; Esfuerzo Genético Humano COVID; cohorte
CONSTANZAS; Estudio 3C-Dijon; Cuidado de la Salud de Cerba; Grupo de estudio Etablissement du
Sang, MS Anderson, B. Boisson, V. Béziat, SY Zhang, E. Andreakos, O. Hermine, A. Pujol, P. Peterson,
TH Mogensen, L. Rowen, J. Mond, S. Debette, X. de Lamballerie, X. Duval, F. Mentré,
M. Zins, P. Soler-Palacin, R. Colobran, G. Gorochov, X. Solanich, S. Susen, J. Martinez-Picado,
D. Raoult, M. Vasse, PK Gregersen, L. Piemonti, C. Rodríguez-Gallego, LD Notarangelo,
HC Su, K. Kisand, S. Okada, A. Puel, E. Jouanguy, CM Rice, P. Tiberghien, Q. Zhang,
A. Cobat, L. Abel, JL Casanova, B. Bigio, S. Boucherit, A. de la Chapelle, J. Chen,
M. Chrabieh, B. Coulibaly, D. Liu, Y. Nemirowskaya, IM Cruz, M. Materna, S. Pelet,
Y. Seeleuthner, C. Thibault, Z. Liu, J. Abad, G. Accordino, C. Achille, S. Aguilera-Albesa,
A. Aguiló-Cucurull, A. Aiuti, EA Özkan, IA Darazam, JA Roblero Albisures, JC Aldave,
MA Ramos, TA Khan, A. Aliberti, SA Nadji, G. Alkan, SA Alkhater, J. Allardet-Servent,
LM Allende, R. Alonso-Arias, MS Alshahrani, L. Alsina, MA Alyanakian, BA Borrero,
Z. Amoura, A. Antolí, R. Arrestier, M. Aubart, T. Auguet, I. Avramenko, G. Aytekin, A. Azot,
S. Bahram, F. Bajolle, F. Baldanti, A. Baldolli, M. Ballester, HB Feldman, B. Barrou,
F. Barzagh, S. Basso, GI Bayhan, A. Belot, L. Bezrodnik, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner,
I. Blanco, A. Blandinières, D. Blázquez-Gamero, A. Bleibtreu, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados,
A. Bondarenko, A. Borghesi, R. Borie, E. Botdhlo-Nevers, AA Bousfiha, A. Bousquet,
D. Boutolleau, C. Bouvattier, O. Boyarchuk, J. Bravais, ML Briones, ME Brunner,
R. Bruno, MRP Bueno, H. Bukhari, J. Bustamante, JJ Cáceres Agra, R. Capra, R. Carapito,
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
M. Carrabba, G. Casari, C. Casasnovas, M. Caseris, I. Cassaniti, M. Castelle, F. Castelli,
MC de Vera, MV Castro, E. Catherinot, JB Celik, A. Ceschi, M. Chalumeau, B. Charbit,
MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet, A. Codina, Y. Cohen, R. Colobran, C. Comarmond,
A. Combes, P. Comoli, AG Corsico, T. CosKuner, A. Cvetkovski, C. Cyrus, D. Dalmau,
F. Danion, DR Darley, V. Das, N. Dauby, S. Dauger, P. de Munter, L. de Pontual,
A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, I. Desguerre, A. di Sabatino, JL Diehl,
S. Dobbelaere, E. Domínguez-Garrido, C. Dubost, O. Ekwall, S. E. Bozdemir, MH Elnagdy,
M. Emiroglu, A. Endo, EH Erdeniz, SE Aytekin, MPE Lasa, R. Euvrard, G. Fabio,
L. Faivre, A. Falck, M. Fartoukh, M. Faure, MF Arquero, R. Ferrer, J. Ferreres, C. Flores,
B. Francois, V. Fumadó, KSC Fung, F. Fusco, A. Gagro, BG Solis, P. Gaussem, Z. Gayretli,
J. Gil-Herrera, L. Gilardin, AG Gatineau, M. Girona-Alarcón, KA Cifuentes Godínez,
JC Goffard, N. Gonzales, LI Gonzalez-Granado, R. González-Montelongo, A. Guerder,
B. Gülhan, VD Gumucio, LG Hanitsch, J. Gunst, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck,
R. Halwani, L. Hammarström, S. Hancerli, T. Hariyan, N. Hatipoglu, D. Heppekcan,
E. Hernández-Brito, PK Ho, MS Holanda-Peña, JP Horcajada, S. Hraiech, L. Humbert,
IFN Hung, AD Iglesias, A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, MT Jimeno,
I. Jordan, SK Yüksek, YB Kara, A. Karahan, A. Karbuz, KK Yasar, O. Kasapcopur,
K. Kashimada, S. Keles, YK Demirkol, Y. Kido, C. Kizil, AO Kılıç, A. Klocperk,
A. Koutsoukou, ZJ Król, H. Ksouri, P. Kuentz, AMC Kwan, YWM Kwan, JSY Kwok,
JC Lagier, DSY Lam, V. Lampropoulou, F. Lanternier, YL Lau, F. le Bourgeois, YS Leo,
RL López, D. Leung, M. Levin, M. Levy, R. Lévy, Z. Li, D. Lilleri, EJAB Lima, A. Linglart,
E. López-Collazo, JM Lorenzo-Salazar, C. Louapre, C. Lubetzki, KC Lung, CE Luyt,
DC Lye, C. Magnone, D. Mansouri, E. Marchioni, C. Marioli, M. Marjani, L. Marques,
JM Pereira, A. Martín-Nalda, DM Pueyo, J. Martínez-Picado, I. Marzana, C. Mata-Martínez,
A. Mathian, LRB Matos, GV Matthews, J. Mayaux, R. McLaughlin-Garcia,
P. Meersseman, JL Mège, A. Mekontso-Dessap, I. Melki, F. Meloni, JF Meritet,
P. Merlani, Ö. M. Akcan, I. Meyts, M. Mezidi, I. Migeotte, M. Millereux, M. Million, T. Mirault,
C. Mircher, M. Mirsaeidi, Y. Mizoguchi, BP Modi, F. Mojoli, E. Moncomble, AM Melián,
AM Martínez, F. Morandeira, PE Morange, C. Mordacq, G. Morelle, SJ Mouly,
A. Muñoz-Barrera, C. Nafati, S. Nagashima, Y. Nakagama, B. Neven, JF Neves, LFP Ng,
YY Ng, H. Nielly, YN Medina, EN Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, K. Okamoto, M. Oualha,
A. Ouedrani, T. Özçelik, A. Ozkaya-Parlakay, M. Pagani, Q. Pan-Hammarström,
M. Papadaki, C. Parizot, P. Parola, T. Pascreau, S. Paul, E. Paz-Artal, S. Pedraza,
NC González Pellecer, S. Pellegrini, RP de Diego, XL Pérez-Fernández, A. Philippe,
Q. Philippot, A. Picod, MP de Chambrun, A. Piralla, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy,
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
G. Poncelet, G. Poulakou, MS Pouletty, P. Pourshahnazari, JL Qiu-Chen, P. Quentric,
T. Rambaud, D. Raoult, V. Raoult, AS Rebillat, C. Redin, L. Resmini, P. Ricart, JC Richard,
R. Rigo-Bonnin, N. Rivet, JG Rivière, G. Rocamora-Blanch, MP Rodero, C. Rodrigo,
LA Rodríguez, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero, CS Romero,
A. Rothenbuhler, D. Roux, N. Rovina, F. Rozenberg, Y. Ruch, M. Ruiz, MY Ruiz del Prado,
JC Ruiz-Rodríguez, J. Sabater-Riera, K. Saks, M. Salagianni, O. Sánchez, A. Sánchez-Montalvá,
S. Sánchez-Ramón, L. Schidlowski, A. Schluter, J. Schmidt, M. Schmidt, C. Schuetz,
CE Schweitzer, F. Scolari, A. Sediva, L. Seijo, AG Seminario, D. Sene, P. Seng, S. Senoglu,
M. Seppänen, AS Llovich, M. Shahrooei, A. Shcherbina, V. Siguret, E. Siouti, DM Smadja,
N. Smith, A. Sobh, X. Solanich, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín, B. Sözeri,
GM Stella, Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone, Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin,
SJ Tavernier, LV Tello, B. Terrier, G. Thiery, C. Thorball, K. THORN, C. Thumerelle, I. Tipu,
M. Tolstrup, G. Tomasoni, J. Toubiana, JT Alvarez, V. Triantafyllia, S. Trouillet-Assant,
J. Troya, OTY Tsang, L. Tserel, EYK Tso, A. Tucci, S. K. Tüter Oz, MV Ursini, T. Utsumi,
Y. Uzunhan, P. Vabres, J. Valencia-Ramos, AM vandenRym, I. Vandernoot, V. Vélez-Santamaria,
SP Zuniga Veliz, MC Vidigal, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire-Meunier, J. Villar-García,
A. Vincent, G. Vogt, G. Voiriot, A. Volokha, F. Vuotto, E. Wauters, J. Wauters, AKL Wu,
TC Wu, A. Yahsi, O. Yesilbas, M. Yildiz, BE Young, U. Yükselmis, M. Zatz, M. Zecca,
V. Zuccaro, VP Jens, BN Lambrecht, VB Eva, B. Cédric, H. Levi, H. Eric, F. Bauters,
J. de Clercq, H. Cathérine, S. Hans, N. Leslie, B. Florkin, C. Boulanger, D. Vanderlinden, G. Foti,
G. Bellani, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci, MG Valsecchi, M. Cazzaniga, JJ Danielson,
K. Dobbs, A. Kashyap, L. Ding, CL Dalgard, A. Sottini, V. Quaresima, E. Quiros-Roldan,
C. Rossi, LR Bettini, M. D'Angio', I. Beretta, D. Montagna, A. Licari, GL Marseglia,
I. Batten, C. Reddy, M. McElheron, C. Noonan, E. Connolly, A. Fallon, M. Storgaard,
S. Jørgensen, M. Tolstrup, C. Erikstrup, OB Pedersen, E. Sørensen, S. Mikkelsen,
KM Dinh, MAH Larsen, IW Paulsen, JH von Stemann, MB Hansen, SR Ostrowski,
L. Townsend, CN Cheallaigh, C. Bergin, I. Martin-Loeches, J. Dunne, N. Conlon,
N. Bourke, C. O'Farrelly, L. Abel, C. Allavena, C. Andrejak, F. Angoulvant, C. Azoulay,
D. Bachelet, M. Bartoli, R. Basmaci, S. Behilill, M. Beluze, N. Benech, D. Benkerrou, K. Bhavsar,
L. Bitker, L. Bouadma, M. Bouscambert-Duchamp, PC Paz, M. Cervantes-Gonzalez,
A. Chair, C. Chirouze, A. Coelho, H. Cordel, C. Couffignal, S. Couffin-Cadiergues, E. d'Ortenzio,
E. de Montmollin, A. Debard, MP Debray, D. Deplanque, D. Descamps, M. Desvallée,
A. Diallo, JL Diehl, A. Diouf, C. Dorival, F. Dubos, X. Duval, P. Eloy, V. Enouf, O. Epaulard,
H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne, D. Garot, N. Gault, A. Gaymard, J. Ghosn,
T. Gigante, M. Gilg, F. Goehringer, J. Guedj, A. Hoctin, I. Hoffmann, I. Houas, JS Hulot,
S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, Y. Kerroumi, A. Khalil, C. Khan, A. Kimmoun,
16 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
F. Laine, C. Laouénan, S. Laribi, M. le, C. le Bris, S. le Gac, Q. le Hingrat, S. le Mestre,
H. le Nagard, A. Lemaignen, V. Lemee, FX Lescure, S. Letrou, Y. Levy, B. Lina, G. Lingas,
JC Lucet, M. Machado, D. Malvy, M. Mambert, A. Manuel, F. Mentré, A. Meziane,
H. Mouquet, J. Mullaert, N. Neant, D. Nguyen, M. Noret, A. Papadopoulos, C. Paul,
N. Peiffer-Smadja, V. Peigne, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, H. Pham, O. Picone,
V. Piquard, J. Poissy, O. Puéchal, M. Rosa-Calatrava, B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy,
M. Schneider, R. Su, C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, C. Tual,
S. Tubiana, S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann,
Y. Yazdanpanah, JP Annereau, L. Briseño-Roa, O. Gribouval, A. Pelet, L. Abel, A. Alcover,
H. Aschard, P. Bousso, N. Bourke, P. Brodin, P. Bruhns, N. Cerf-Bensussan, A. Cumano,
C. D'Enfert, L. Deriano, MA Dillies, J. di Santo, F. Dromer, G. Eberl, J. Enninga, J. Fellay,
I. Gomperts-Boneca, M. Hasan, GK Hedestam, S. Hercberg, MA Ingersoll, O. Lantz,
RA Kenny, M. Ménager, F. Michel, H. Mouquet, C. O'Farrelly, E. Patin, S. Pellegrini,
A. Rausell, F. Rieux-Laucat, L. Rogge, M. Fontes, A. Sakuntabhai, O. Schwartz,
B. Schwikowski, S. Shorte, F. Tangy, A. Toubert, M. Touvier, MN Ungeheuer, C. Zimmer,
ML Albert, D. Duffy, L. Quintana-Murci, L. Alavoine, S. Behillil, C. Burdet, C. Charpentier,
A. Dechanet, D. Descamps, X. Duval, JL Ecobichon, V. Enouf, W. Frezouls, N. Houhou,
O. Kafif, J. Lehacaut, S. Letrou, B. Lina, JC Lucet, P. Manchon, M. Nouroudine, V. Piquard,
C. Quintin, M. Thy, S. Tubiana, S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, Y. Yazdanpanah,
A. Chahine, N. Waucquier, MC Migaud, D. Deplanque, F. Djossou, M. Mergeay-Fabre,
A. Lucarelli, M. Demar, L. Bruneau, P. Gérardin, A. Maillot, C. Payet, B. Laviolle, F. Laine,
C. París, M. Desille-Dugast, J. Fouchard, D. Malvy, D. Nguyen, T. Pistone, P. Perreau, V. Gissot,
C. le Goas, S. Montagne, L. Richard, C. Chirouze, K. Bouiller, M. Desmarets, A. Meunier,
B. Lefévre, H. Jeulin, K. Legrand, S. Lomazzi, B. Tardy, A. Gagneux-Brunon, F. Bertholon,
E. Botelho-Nevers, C. Kouakam, N. Leturque, L. Roufai, K. Amat, S. Couffin-Cadiergues,
H. Espérou, S. Hendou, M. van Agtmael, AG Algera, B. Appelman, F. van Baarle, D. Bax,
M. Beudel, HJ Bogaard, M. Bomers, P. Bonta, L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. de Bree,
S. de Bruin, DTP Buis, M. Bugiani, E. Bulle, O. Chouchane, A. Cloherty, M. Dijkstra,
DA Dongelmans, RWG Dujardin, P. Elbers, L. Fleuren, SGT Geijtenbeek, A. Girbes,
B. Goorhuis, MP Grobusch, F. Hafkamp, L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, R. Hemke,
SM Hermans, L. Heunks, M. Hollmann, J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, R. Koning,
EHT Lim, N. van Mourik, J. Nellen, EJ Nossent, F. Paulus, E. Peters, DAI Pina-Fuentes,
T. van der Poll, B. Preckel, JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, MCFJ de Rotte,
M. Schinkel, MJ Schultz, FAP Schrauwen, A. Schuurmans, J. Schuurmans, K. Sigaloff,
MA Slim, P. Smeele, M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, AM Tsonas,
PR Tuinman, M. van der Valk, D. Veelo, C. Volleman, H. de Vries, LA Vught, M. van Vugt,
D. Wouters, AH (. K. Zwinderman, MC Brouwer, WJ Wiersinga, APJ Vlaar,
D. van de Beek, L. Abel, A. Aiuti, S. al-Muhsen, F. al-Mulla, MS Anderson, E. Andreakos,
AA Arias, HB Feldman, A. Belot, CM Biggs, D. Bogunovic, A. Bolze, A. Bondarenko,
AA Bousfiha, P. Brodin, Y. Bryceson, CD Bustamante, MJ Butte, G. Casari,
S. Chakravorty, J. Christodoulou, A. Condino-Neto, SN Constantinescu, MA Cooper,
CL Dalgard, M. Desai, BA Drolet, J. el Baghdadi, S. Espinosa-Padilla, J. Fellay, C. Flores,
JL Franco, A. Froidure, PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin, R. Halwani,
L. Hammarström, JR Heath, SE Henrickson, EWY Hsieh, ES Husebye, K. Imai, Y. Itan,
ED Jarvis, T. Karamitros, K. Kisand, CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, T. Maniatis,
D. Mansouri, L. Maródi, I. Meyts, JD Milner, K. Mironska, TH Mogensen, T. Morio,
LFP Ng, LD Notarangelo, A. Novelli, G. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, T. Ozcelik,
Q. Pan-Hammarström, RP de Diego, AM Planas, C. Prando, A. Pujol, L. Quintana-Murci,
L. Renia, I. Resnick, C. Rodríguez-Gallego, V. Sancho-Shimizu, A. Sediva, MRJ Seppänen,
M. Shahrooei, A. Shcherbina, O. Slaby, AL Snow, P. Soler-Palacín, AN Spaan,
I. Tancevski, SG Tangye, A. Abou Tayoun, S. Ramaswamy, SE Turvey, KMF Uddin,
MJ Uddin, D. van de Beek, DC Vinh, H. von Bernuth, M. Zatz, P. Zawadzki, HC Su,
JL Casanova, R. Nadif, M. Goldberg, A. Ozguler, J. Henny, S. Lemonnier, M. Coeuret-Pellicer,
S. le Got, M. Zins, C. Tzourio, S. Debette, C. Dufouil, A. Soumaré, M. Lachaize, N. Fievet,
A. Flaig, F. Martin, B. Bonneaudeau, D. Cannet, P. Gallian, M. Jeanne, M. Perroquin,
H. Hamzeh-Cognasse, Los autoanticuerpos que neutralizan los IFN tipo I están presentes en ~4 % de las
personas no infectadas mayores de 70 años y representan ~20 % de las muertes por COVID-19. ciencia
inmunol.6, eabl4340 (2021).
84. C. Meisel, B. Akbil, T. Meyer, E. Lankes, VM Corman, O. Staudacher, N. Unterwalder,
U. Kölsch, C. Drosten, MA Mall, T. Kallinich, D. Schnabel, C. Goffinet, H. von Bernuth,
COVID-19 leve a pesar de autoanticuerpos contra IFN tipo I en el síndrome poliendocrino
autoinmune tipo 1. J. Clin. Invertir.131, e150867 (2021).
85. ZB Zalinger, R. Elliott, KM Rose, SR Weiss, MDA5 es fundamental para la defensa del huésped
durante la infección con coronavirus murino. J.Virol. 89, 12330–12340 (2015).
86. J. Wu, Y. Shi, X. Pan, S. Wu, R. Hou, Y. Zhang, T. Zhong, H. Tang, W. du, L. Wang, J. Wo, J. Mu,
Y. Qiu, K. Yang, LK Zhang, BC Ye, N. Qi, SARS-CoV-2 ORF9b inhibe la señalización antiviral RIG-I-MAVS
al interrumpir la ubiquitinación de NEMO ligada a K63. representante celular 34, 108761 (2021).
87. G. Liu, JH Lee, ZM Parker, D. Acharya, JJ Chiang, M. van Gent, W. Riedl, ME Davis-Gardner,
E. Wies, C. Chiang, MU Gack, la activación del sensor MDA5 dependiente de ISG15 es
antagonizada por la proteasa similar a la papaína SARS-CoV-2 para evadir la inmunidad innata del
huésped. Nat. Microbiol.6, 467–478 (2021).
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
88. D. Shin, R. Mukherjee, D. Grewe, D. Bojkova, K. Baek, A. Bhattacharya, L. Schulz, M. Widera,
AR Mehdipour, G. Tascher, PP Geurink, A. Wilhelm, GJ van der Heden van Noort,
H. Ovaa, S. Müller, KP Knobeloch, K. Rajalingam, BA Schulman, J. Cinatl, G. Hummer,
S. Ciesek, I. Dikic, la proteasa similar a la papaína regula la propagación viral del SARS-CoV-2 y la
inmunidad innata. Naturaleza 587, 657–662 (2020).
89. H. Xia, Z. Cao, X. Xie, X. Zhang, JYC Chen, H. Wang, VD Menachery, R. Rajsbaum,
PY Shi, Evasión de interferón tipo I por SARS-CoV-2. representante celular 33, 108234 (2020).
90. A. Stukalov, V. Girault, V. Grass, O. Karayel, V. Bergant, C. Urban, DA Haas, Y. Huang,
L. Oubraham, A. Wang, MS Hamad, A. Piras, FM Hansen, MC Tanzer, I. Paron,
L. Zinzula, T. Engleitner, M. Reinecke, TM Lavacca, R. Ehmann, R. Wolfel, J. Jores,
B. Kuster, U. Protzer, R. Rad, J. Ziebuhr, V. Thiel, P. Scaturro, M. Mann, A. Pichlmair, La proteómica
multinivel revela perturbaciones del huésped por SARS-CoV-2 y SARS-CoV. Naturaleza 594, 246–252
(2021).
91. M. Thoms, R. Buschauer, M. Ameismeier, L. Koepke, T. Denk, M. Hirschenberger,
H. Kratzat, M. Hayn, T. Mackens-Kiani, J. Cheng, JH Straub, CM Stürzel, T. Fröhlich,
O. Berninghausen, T. Becker, F. Kirchhoff, KMJ Sparrer, R. Beckmann, Base estructural
para el cierre de la traducción y la evasión inmune por la proteína Nsp1 del SARS-CoV-2.
Ciencias 369, 1249–1255 (2020).
92. X. Deng, AC Buckley, A. Pillatzki, KM Lager, KS Faaberg, SC Baker, La inactivación de tres
antagonistas del interferón atenúa la patogénesis de un coronavirus entérico. J.Virol. 94,
e00565-20 (2020).
93. F. Onodi, L. Bonnet-Madin, L. Meertens, L. Karpf, J. Poirot, SY Zhang, C. Picard, A. Puel,
E. Jouanguy, Q. Zhang, J. le Goff, JM Molina, C. Delaugerre, JL Casanova, A. Amara,
V. Soumelis, el SARS-CoV-2 induce la diversificación de células predendríticas plasmocitoides humanas a
través de UNC93B e IRAK4. Exp. J. Medicina.218, e20201387 (2021).
94. L. Cervantes-Barragán, R. Züst, F. Weber, M. Spiegel, KS Lang, S. Akira, V. Thiel,
B. Ludewig, Control de la infección por coronavirus a través del interferón tipo I derivado de células dendríticas
plasmocitoides. Sangre 109, 1131–1137 (2007).
95. VA Scheuplein, J. Seifried, AH Malczyk, L. Miller, L. Höcker, J. Vergara-Alert, O. Dolnik,
F. Zielecki, B. Becker, I. Spreitzer, R. König, S. Becker, Z. Waibler, MD Mühlebach, Alta secreción de
interferones por células dendríticas plasmocitoides humanas tras el reconocimiento del
coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio. J.Virol. 89, 3859–3869 (2015).
96. AG Laing, A. Lorenc, I. del Molino del Barrio, A. Das, M. Fish, L. Monin, M. Muñoz-Ruiz,
DR McKenzie, TS Hayday, I. Francos-Quijorna, S. Kamdar, M. Joseph, D. Davies, R. Davis,
A. Jennings, I. Zlatareva, P. Vantourout, Y. Wu, V. Sofra, F. Cano, M. Greco, E. Theodoridis,
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
JD Freedman, S. Gee, JNE Chan, S. Ryan, E. Bugallo-Blanco, P. Peterson, K. Kisand,
L. Haljasmägi, L. Chadli, P. Moingeon, L. Martinez, B. Merrick, K. Bisnauthsing, K. Brooks,
MAA Ibrahim, J. Mason, F. López Gómez, K. Babalola, S. Abdul-Jawad, J. Cason, C. Mant,
J. Seow, C. Graham, KJ Doores, F. di Rosa, J. Edgeworth, M. Shankar-Hari, AC Hayday, Una
firma inmunológica dinámica de COVID-19 incluye asociaciones con mal pronóstico. Nat.
Medicina.26, 1623–1635 (2020).
97. M. Saichi, MZ Ladjemi, S. Korniotis, C. Rousseau, Z. Ait Hamou, L. Massenet-Regad,
E. Amblard, F. Noel, Y. Marie, D. Bouteiller, J. Medvedovic, F. Pène, V. Soumelis, La secuenciación de ARN
unicelular de células presentadoras de antígeno sanguíneo en casos graves de COVID-19 revela defectos
multiproceso en inmunidad antiviral. Nat. Biol celular.23, 538–551 (2021).
98. L. Cantuti-Castelvetri, R. Ojha, LD Pedro, M. Djannatian, J. Franz, S. Kuivanen,
F. van der Meer, K. Kallio, T. Kaya, M. Anastasina, T. Smura, L. Levanov, L. Szirovicza,
A. Tobi, H. Kallio-Kokko, P. Österlund, M. Joensuu, FA Meunier, SJ Butcher,
MS Winkler, B. Mollenhauer, A. Helenius, O. Gokce, T. Teesalu, J. Hepojoki, O. Vapalahti,
C. Stadelmann, G. Balistreri, M. Simons, Neuropilin-1 facilita la entrada e infectividad de las
células SARS-CoV-2. Ciencias 370, 856–860 (2020).
99. M. Zheng, R. Karki, EP Williams, D. Yang, E. Fitzpatrick, P. Vogel, CB Jonsson,
TD Kanneganti, TLR2 detecta la proteína de la envoltura del SARS-CoV-2 para producir citocinas
inflamatorias. Nat. inmunol.22, 829–838 (2021).
100. SJ Theobald, A. Simonis, T. Georgomanolis, C. Kreer, M. Zehner, HS Eisfeld,
M.-C. Albert, J. Chhen, S. Motameny, F. Erger, J. Fischer, JJ Malin, J. Gräb, S. Winter,
A. Pouikli, F. David, B. Böll, P. Koehler, K. Vanshylla, H. Gruell, I. Suárez, M. Hallek,
G. Fätkenheuer, N. Jung, OA Cornely, C. Lehmann, P. Tessarz, J. Altmüller, P. Nürnberg,
H. Kashkar, F. Klein, M. Koch, J. Rybniker, La reprogramación de macrófagos de larga duración impulsa la
activación del inflamasoma mediada por proteínas de pico en COVID-19. EMBOmol. Medicina.13, e14150 (2021).
101. EA Kurt-Jones, M. Chan, S. Zhou, J. Wang, G. Reed, R. Bronson, MM Arnold, DM Knipe,
RW Finberg, la interacción del virus del herpes simple 1 con el receptor tipo Toll 2 contribuye a la
encefalitis letal. proc. nacional Academia ciencia EE.UU101, 1315–1320 (2004).
102. MR Murawski, GN Bowen, AM Cerny, LJ Anderson, LM Haynes, RA Tripp,
EA Kurt-Jones, RW Finberg, El virus sincitial respiratorio activa la inmunidad innata a
través del receptor tipo Toll 2. J.Virol. 83, 1492–1500 (2009).
103. S. Wang, R. Song, Z. Wang, Z. Jing, S. Wang, J. Ma, S100A8/A9 en inflamación. Parte delantera.
inmunol. 9, 1298 (2018).
104. T. Vogl, K. Tenbrock, S. Ludwig, N. Leukert, C. Ehrhardt, MAD van Zoelen, W. Nacken,
D. Foell, T. van der Poll, C. Sorg, J. Roth, Mrp8 y Mrp14 son activadores endógenos
17 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
del receptor tipo Toll 4, promoviendo un shock letal inducido por endotoxinas. Nat. Medicina.13,
1042–1049 (2007).
105. RF Schelbergen, EJ Geven, MHJ van den Bosch, H. Eriksson, T. Leanderson, T. Vogl,
J. Roth, FAJ van de Loo, MI Koenders, PM van der Kraan, WB van den Berg,
AB Blom, PLEM van Lent, El tratamiento profiláctico con el inhibidor de S100A9 paquinimod reduce la
patología en la osteoartritis experimental inducida por colagenasa. Ana. Reuma. Dis. 74, 2254–2258
(2015).
106. Q. Guo, Y. Zhao, J. Li, J. Liu, X. Yang, X. Guo, M. Kuang, H. Xia, Z. Zhang, L. Cao, Y. Luo,
L. Bao, X. Wang, X. Wei, W. Deng, N. Wang, L. Chen, J. Chen, H. Zhu, R. Gao, C. Qin,
X. Wang, F. You, La inducción de alarmina S100A8/A9 media la activación de neutrófilos
aberrantes en la patogénesis de COVID-19. Microbio huésped celular 29, 222–235.e4 (2021).
107. Q. Lu, J. Liu, S. Zhao, MFG Castro, M. Laurent-Rolle, J. Dong, X. Ran, P. Damani-Yokota,
H. Tang, T. Karakousi, J. Son, ME Kaczmarek, Z. Zhang, ST Yeung, BT McCune,
RE Chen, F. Tang, X. Ren, X. Chen, JCC Hsu, M. Teplova, B. Huang, H. Deng, Z. Long,
T. Mudianto, S. Jin, P. Lin, J. Du, R. Zang, TT Su, A. Herrera, M. Zhou, R. Yan, J. Cui, J. Zhu,
Q. Zhou, T. Wang, J. Ma, SB Koralov, Z. Zhang, I. Aifantis, LN Segal, MS Diamond,
KM Khanna, KA Stapleford, P. Cresswell, Y. Liu, S. Ding, Q. Xie, J. Wang, SARS-CoV-2 exacerba las
respuestas proinflamatorias en las células mieloides a través de los receptores de lectina tipo C y el
miembro 2 de la familia Tweety. Inmunidad 54, 1304–1319.e9 (2021).
108. TS Rodrigues, KSG de Sá, AY Ishimoto, A. Becerra, S. Oliveira, L. Almeida,
AV Gonçalves, DB Perucello, WA Andrade, R. Castro, FP Veras, JE Toller-Kawahisa,
DC Nascimento, MHF de Lima, CMS Silva, DB Caetite, RB Martins, IA Castro,
MC Pontelli, FC de Barros, NB do Amaral, MC Giannini, LP Bonjorno, MIF Lopes,
RC Santana, FC Vilar, M. Auxiliadora-Martins, R. Luppino-Assad, SCL de Almeida,
FR de Oliveira, SS Batah, L. Siyuan, MN Benatti, TM Cunha, JC Alves-Filho,
FQ Cunha, LD Cunha, FG Frantz, T. Kohlsdorf, AT Fabro, E. Arruda,
RDR de Oliveira, P. Louzada-Junior, DS Zamboni, Los inflamasomas se activan en respuesta a la
infección por SARS-CoV-2 y están asociados con la gravedad de COVID-19 en los pacientes.
Exp. J. Medicina.218, e20201707 (2021).
109. ES Weiss, C. Girard-Guyonvarc'h, D. Holzinger, AA de Jesus, Z. Tariq, J. Picarsic, EJ Schiffrin,
D. Foell, AA Grom, S. Ammann, S. Ehl, T. Hoshino, R. Goldbach-Mansky, C. Gabay,
SW Canna, la interleucina-18 distingue diagnósticamente y promueve patogénicamente el síndrome
de activación de macrófagos humanos y murinos. Sangre 131, 1442–1455 (2018).
110. C. Kessel, R. Vollenberg, K. Masjosthusmann, C. Hinze, H. Wittkowski, F. Debaugnies,
C. Nagant, F. Corazza, F. Vély, G. Kaplanski, C. Girard-Guyonvarc'h, C. Gabay, H. Schmidt,
D. Foell, PR Tepasse, Discriminación de COVID-19 de los síndromes de tormenta de citocinas inducidos por
inflamación utilizando biomarcadores sanguíneos relacionados con la enfermedad. Artritis Reumatol. 73, 1791–
1799 (2021).
111. C. Junqueira, Â. Crespo, S. Ranjbar, J. Ingber, B. Parry, S. Ravid, LB de Lacerda,
M. Lewandrowski, S. Clark, F. Ho, SM Vora, V. Leger, C. Beakes, J. Margolin, N. Russell,
L. Gehrke, UD Adhikari, L. Henderson, E. Janssen, D. Kwon, C. Sander, J. Abraham,
M. Filbin, MB Goldberg, H. Wu, G. Mehta, S. Bell, AE Goldfeld, J. Lieberman, SARS-CoV-2
infecta monocitos sanguíneos para activar inflamasomas NLRP3 y AIM2, piroptosis y
liberación de citocinas. medRxiv 2021.03.06.21252796 , (2021).
112. P. Pan, M. Shen, Z. Yu, W. Ge, K. Chen, M. Tian, F. Xiao, Z. Wang, J. Wang, Y. Jia, W. Wang,
P. Wan, J. Zhang, W. Chen, Z. Lei, X. Chen, Z. Luo, Q. Zhang, M. Xu, G. Li, Y. Li, J. Wu, SARS-CoV-2
N La proteína promueve la activación del inflamasoma NLRP3 para inducir la
hiperinflamación. Nat. común12, 4664 (2021).
113. J. Ma, F. Zhu, M. Zhao, F. Shao, D. Yu, J. Ma, X. Zhang, W. Li, Y. Qian, Y. Zhang, D. Jiang,
S. Wang, P. Xia, la nucleocápsida del SARS-CoV-2 suprime la piroptosis del huésped al
bloquear la escisión de Gasdermin D. EMBÓ J. 40, e108249 (2021).
114. S. Christgen, M. Zheng, S. Kesavardhana, R. Karki, RKS Malireddi, B. Banoth, DE Place,
B. Briard, BR Sharma, S. Tuladhar, P. Samir, A. Burton, TD Kanneganti, Identificación del
PANoptosoma: una plataforma molecular que desencadena piroptosis, apoptosis,
y necroptosis (PANoptosis). Parte delantera. Celda. Infectar. Microbiol.10, 237 (2020).
115. R. Karki, BR Sharma, S. Tuladhar, EP Williams, L. Zalduondo, P. Samir, M. Zheng,
B. Sundaram, B. Banoth, RKS Malireddi, P. Schreiner, G. Neale, P. Vogel, R. Webby,
CB Jonsson, T.-D. Kanneganti, el sinergismo de TNF-- e IFN-- desencadena la muerte celular
inflamatoria, el daño tisular y la mortalidad en la infección por SARS-CoV-2 y los síndromes de shock
por citoquinas.Celda 184, 149–168.e17 (2021).
116. S. Lee, R. Karki, Y. Wang, LN Nguyen, RC Kalathur, TD Kanneganti, AIM2 forma un complejo con pirina y
ZBP1 para impulsar la PANoptosis y la defensa del huésped. Naturaleza 597, 415–419 (2021).
117. R. Peng, X. Wang-Kan, M. Idorn, FY Zhou, SL Orozco, Julia, M. Carthy, CS Leung, X. Lu,
K. Bagola, J. Rehwinkel, A. Oberst, J. Maelfait, SR Paludan, M. Gyrd-Hansen, ZBP1 induce la señalización
inflamatoria a través de RIPK3 y cadenas de ubiquitina no degradativas y promueve la expresión de
citoquinas en células infectadas con SARS-CoV-2 . BioRxiv 2021.10.01.462460 (2021); https://doi.org/
10.1101/2021.10.01.462460.
118. N. Schmidt, CA Lareau, H. Keshishian, S. Ganskih, C. Schneider, T. Hennig, R. Melanson,
S. Werner, Y. Wei, M. Zimmer, J. Ade, L. Kirschner, S. Zielinski, L. Dölken, ES Lander,
N. Caliskan, U. Fischer, J. Vogel, SA Carr, J. Bodem, M. Munschauer, El interactoma de proteína de
ARN del SARS-CoV-2 en células humanas infectadas. Nat. Microbiol.6, 339–353 (2021).
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
119. B. Shen, X. Yi, Y. Sun, X. Bi, J. Du, C. Zhang, S. Quan, F. Zhang, R. Sun, L. Qian, W. Ge, W. Liu,
S. Liang, H. Chen, Y. Zhang, J. Li, J. Xu, Z. He, B. Chen, J. Wang, H. Yan, Y. Zheng, D. Wang,
J. Zhu, Z. Kong, Z. Kang, X. Liang, X. Ding, G. Ruan, N. Xiang, X. Cai, H. Gao, L. Li, S. Li,
Q. Xiao, T. Lu, Y. Zhu, H. Liu, H. Chen, T. Guo, Caracterización proteómica y
metabolómica de sueros de pacientes con COVID-19. Celda 182, 59–72.e15 (2020).
120. C. Magro, JJ Mulvey, D. Berlín, G. Nuovo, S. Salvatore, J. Harp, A. Baxter-Stoltzfus,
J. Laurence, lesión microvascular y trombosis asociadas al complemento
en la patogenia de la infección grave por COVID-19: reporte de cinco casos. Traducir Res.220, 1–13
(2020).
121. L. Ma, SK Sahu, M. Cano, V. Kuppuswamy, J. Bajwa, J.'. N. McPhatter, A. Pine,
ML Meizlish, G. Goshua, CH Chang, H. Zhang, C. Price, P. Bahel, H. Rinder, T. Lei, A. Day,
D. Reynolds, X. Wu, R. Schriefer, AM Rauseo, CW Goss, JA O'Halloran, RM Presti,
AH Kim, AE Gelman, CS de la Cruz, AI Lee, PA Mudd, HJ Chun, JP Atkinson,
HS Kulkarni, El aumento de la activación del complemento es una característica distintiva de la
infección grave por SARS-CoV-2. ciencia inmunol.6, abh2259 (2021).
122. JC Holter, SE Pischke, E. de Boer, A. Lind, S. Jenum, AR Holten, K. Tonby, A. Barratt-Due,
M. Sokolova, C. Schjalm, V. Chaban, A. Kolderup, T. Tran, T. Tollefsrud Gjølberg,
LG Skeie, L. Hesstvedt, V. Ormåsen, B. Fevang, C. Austad, KE Müller, C. Fladeby,
M. Holberg-Petersen, B. Halvorsen, F. Müller, P. Aukrust, S. Dudman, T. Ueland,
JT Andersen, F. Lund-Johansen, L. Heggelund, AM Dyrhol-Riise, TE Mollnes, La activación del
complemento sistémico se asocia con insuficiencia respiratoria en pacientes hospitalizados con
COVID-19. proc. nacional Academia ciencia EE.UU117, 25018–25025 (2020).
123. LE Gralinski, TP Sheahan, TE Morrison, VD Menachery, K. Jensen, SR Leist,
A. Whitmore, MT Heise, RS Baric, La activación del complemento contribuye a la patogénesis del
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo. MBío 9, e01753-18 (2018).
124. YM Ali, M. Ferrari, NJ Lynch, S. Yaseen, T. Dudler, S. Gragerov, G. Demopulos,
JL Heeney, WJ Schwaeble, La vía de la lectina media en la activación del complemento por las proteínas
del SARS-CoV-2. Parte delantera. inmunol.12, 714511 (2021).
125. B. Yan, T. Freiwald, D. Chauss, L. Wang, E. West, C. Mirabelli, CJ Zhang, EM Nichols,
N. Malik, R. Gregory, M. Bantscheff, S. Ghidelli-Disse, M. Kolev, T. Frum, JR Spence,
Sexton JZ, Alysandratos KD, Kotton DN, Pittaluga S., Bibby J., Niyonzima N.,
MR Olson, S. Kordasti, D. Portilla, CE Wobus, A. Laurence, MS Lionakis, C. Kemper,
B. Afzali, M. Kazemian, SARS-CoV-2 impulsa la hiperactivación del complemento local
dependiente de JAK1/2. ciencia inmunol.6, eabg0833 (2021).
126. FG Lafaille, O. Harschnitz, YS Lee, P. Zhang, ML Hasek, G. Kerner, Y. Itan, O. Ewaleifoh,
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
F. Rapaport, TM Carlile, ME Carter-Timofte, D. Paquet, K. Dobbs, B. Zimmer, D. Gao,
MF Rojas-Duran, D. Kwart, V. Rattina, MJ Ciancanelli, JL McAlpine, L. Lorenzo,
S. Boucherit, F. Rozenberg, R. Halwani, B. Henry, N. Amenzoui, Z. Alsum, L. Marques,
JA Iglesia, S. al-Muhsen, M. Tardieu, AA Bousfiha, SR Paludan, TH Mogensen,
L. Quintana-Murci, M. Tessier-Lavigne, GA Smith, LD Notarangelo, L. Studer, W. Gilbert,
L. Abel, JL Casanova, SY Zhang, las variaciones humanas de SNORA31 deterioran la inmunidad intrínseca de las
neuronas corticales al HSV-1 y subyacen a la encefalitis por herpes simple. Nat. Medicina. 25, 1873–1884 (2019).
127. AS Hait, D. Olagnier, V. Sancho-Shimizu, KA Skipper, M. Helleberg, SM Larsen,
C. Bodda, LI moldavo, F. Ren, N.-SB Andersen, MM Thomsen, MR Freytag,
S. Darmalinggam, I. Parkes, DD Kadekar, SH Rahbek, D. van der Horst, LS Kristensen,
K. Eriksson, J. Kjems, S. Mostowy, M. Christiansen, JG Mikkelsen, CT Brandt,
SR Paludan, TH Mogensen, Defectos en LC3B2 y ATG4A subyacen a la meningitis por HSV2 y
revelan un papel crítico para la autofagia en la defensa antiviral en humanos. ciencia inmunol.5,
eabc2691 (2020).
128. D. Olagnier, E. Farahani, J. Thyrsted, J. Blay-Cadanet, A. Herengt, M. Idorn, A. Hait,
B. Hernaez, A. Knudsen, MB Iversen, M. Schilling, SE Jørgensen, M. Thomsen,
LS Reinert, M. Lappe, HD Hoang, VH Gilchrist, AL Hansen, R. Ottosen, CG Nielsen,
C. Møller, D. van der Horst, S. Peri, S. Balachandran, J. Huang, M. Jakobsen,
EB Svenningsen, TB Poulsen, L. Bartsch, AL Thielke, Y. Luo, T. Alain, J. Rehwinkel,
A. Alcamí, J. Hiscott, TH Mogensen, SR Paludan, CK Holm, la supresión de la señalización
de NRF2 mediada por SARS-CoV2 revela una potente actividad antiviral y
antiinflamatoria del 4-octil-itaconato y el dimetilfumarato. Nat. común11, 4938 (2020).
129. MH Orzalli, A. Prochera, L. Payne, A. Smith, JA Garlick, JC Kagan, La inactivación mediada por virus de
miembros de la familia antiapoptóticos Bcl-2 promueve la piroptosis dependiente de gasdermina-E
en células epiteliales de barrera. Inmunidad 54, 1447–1462.e5 (2021).
130. AC Codo, GG Davanzo, L. de Brito Monteiro, GF de Souza, SP Muraro, JV Virgilio-da-Silva,
JS Prodonoff, VC Carregari, CAO de Biagi Junior, F. Crunfli, JLJ Restrepo,
PH Vendramini, G. Reis-de-Oliveira, KBD Santos, DA Toledo-Teixeira, PL Parise,
MC Martini, RE Marques, HR Carmo, A. Borin, LD Coimbra, VO Boldrini,
NS Brunetti, AS Vieira, E. Mansour, RG Ulaf, AF Bernardes, TA Nunes, LC Ribeiro,
AC Palma, MV Agrela, ML Moretti, AC Sposito, FB Pereira, LA Velloso, MAR Vinolo,
A. Damasio, JL Proença-Módena, RF Carvalho, MA Mori, D. Martins-de-Souza,
HI Nakaya, AS Farias, PM Moraes-Vieira, Los niveles elevados de glucosa favorecen la infección por SARS-CoV-2 y
la respuesta de los monocitos a través de un eje dependiente de HIF-1-/glucólisis. Metab. celular 32, 437–446.e5
(2020).
18 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
131. Ala PAC, TP Keeley, X. Zhuang, JY Lee, M. Prange-Barczynska, S. Tsukuda,
SB Morgan, AC Harding, ILA Argles, S. Kurlekar, M. Noerenberg, CP Thompson,
KYA Huang, P. Balfe, K. Watashi, A. Castello, TSC Hinks, W. James, PJ Ratcliffe,
I. Davis, EJ Hodson, T. Bishop, JA McKeating, La activación hipóxica y farmacológica de HIF inhibe la infección por
SARS-CoV-2 de las células epiteliales pulmonares. representante celular 35, 109020 (2021).
132. GM Tannahill, AM Curtis, J. Adamik, EM Palsson-McDermott, AF McGettrick, G. Goel,
C. Frezza, NJ Bernard, B. Kelly, NH Foley, L. Zheng, A. Gardet, Z. Tong, SS Jany,
SC Corr, M. Haneklaus, BE Caffrey, K. Pierce, S. Walmsley, FC Beasley, E. Cummins,
V. Nizet, M. Whyte, CT Taylor, H. Lin, SL Masters, E. Gottlieb, VP Kelly, C. Clish,
PE Auron, RJ Xavier, LAJ O'Neill, Succinate es una señal inflamatoria que induce IL-1- a
través de HIF-1-. Naturaleza 496, 238–242 (2013).
133. T. Peng, SY Du, M. Son, B. Diamond, HIF-1- es un regulador negativo de los factores reguladores del interferón:
implicaciones para la producción de interferón por monocitos hipóxicos. proc. nacional Academia ciencia
EE.UU118, e2106017118 (2021).
134. L. Martin-Sancho, MK Lewinski, L. Pache, CA Stoneham, X. Yin, D. Pratt, C. Churas,
SB Rosenthal, S. Liu, PD De Jesús, AM O'Neill, AP Gounder, C. Nguyen, Y. Pu,
AL Oom, L. Miorin, A. Rodríguez-Frandsen, M. Urbanowski, ML Shaw, MW Chang,
C. Benner, MB Frieman, A. García-Sastre, T. Ideker, JF Hultquist, J. Guatelli,
SK Chanda, Panorama funcional de la restricción celular por SARS-CoV-2. Célula Mol 81, 2656–
2668.e8 (2021).
135. H. Chu, B. Hu, X. Huang, Y. Chai, D. Zhou, Y. Wang, H. Shuai, D. Yang, Y. Hou, X. Zhang,
TTT Yuen, JP Cai, AJ Zhang, J. Zhou, S. Yuan, KKW To, IHY Chan, KY Sit,
DCC Foo, IYH Wong, ATL Ng, TT Cheung, SYK Law, WK Au, MA Brindley,
Z. Chen, KH Kok, JFW Chan, KY Yuen, Host y determinantes virales para la infección
eficiente por SARS-CoV-2 del pulmón humano. Nat. común12, 134 (2021).
136. MP O'Brien, E. Forleo-Neto, BJ Musser, F. Isa, KC Chan, N. Sarkar, KJ Bar,
RV Barnabas, DH Barouch, MS Cohen, CB Hurt, DR Burwen, MA Marovich, P. Hou,
I. Heirman, JD Davis, KC Turner, D. Ramesh, A. Mahmood, AT Hooper, JD Hamilton,
Y. Kim, LA Purcell, A. Baum, CA Kyratsous, J. Krainson, R. Pérez-Perez, R. Mohseni,
B. Kowal, A. DiCioccio, N. Stahl, L. Lipsich, N. Braunstein, G. Herman, GD Yancopoulos,
DM Weinreich; Equipo de prueba de prevención de fase 3 de Covid-19, combinación de anticuerpos REGEN-
COV subcutáneos para prevenir COVID-19.N. ingl. J.Med.385, 1184–1195 (2021).
137. JH Hoofnagle, LB Seeff, peginterferón y ribavirina para la hepatitis C crónica. N. ingl.
J.Med. 355, 2444–2451 (2006).
138. T. Mao, B. Israelow, C. Lucas, CBF Vogels, ML Gomez-Calvo, O. Fedorova, MI Breban,
BL Menasche, H. Dong, M. Linehan; Iniciativa de vigilancia del genoma del SARS-CoV-2 de Yale,
T. Alpert, FB Anderson, R. Earnest, JR Fauver, CC Kalinich, K. Munyenyembe, IM Ott,
ME Petrone, J. Rothman, AE Watkins, CB Wilen, ML Landry, ND Grubaugh,
AM Pyle, A. Iwasaki, un agonista RIG-I de ARN de bucle de tallo protege contra la infección aguda y
crónica por SARS-CoV-2 en ratones. Exp. J. Medicina.219, e20211818 (2022).
139. F. Humphries, L. Shmuel-Galia, Z. Jiang, R. Wilson, P. Landis, SL Ng, KM Parsi,
R. Maehr, J. Cruz, A. Morales, JM Ramanjulu, J. Bertin, GS Pesiridis, KA Fitzgerald, Un agonista de
STING de diamidobencimidazol protege contra la infección por SARS-CoV-2.
ciencia inmunol.6, eabi9002 (2021).
140. M. Li, M. Ferretti, B. Ying, H. Descamps, E. Lee, M. Dittmar, JS Lee, K. Whig, B. Kamalia,
L. Dohnalová, G. Uhr, H. Zarkoob, YC Chen, H. Ramage, M. Ferrer, K. Lynch, DC Schultz,
CA Thaiss, MS Diamond, S. Cherry, La activación farmacológica de STING bloquea la infección
por SARS-CoV-2. ciencia inmunol.6, eabi9007 (2021).
141. N. Wang, Y. Zhan, L. Zhu, Z. Hou, F. Liu, P. Song, F. Qiu, X. Wang, X. Zou, D. Wan, X. Qian,
S. Wang, Y. Guo, H. Yu, M. Cui, G. Tong, Y. Xu, Z. Zheng, Y. Lu, P. Hong, El estudio de cohorte multicéntrico
retrospectivo muestra que la terapia temprana con interferón se asocia con respuestas clínicas favorables
en pacientes con COVID-19. Microbio huésped celular 28, 455–464.e2 (2020).
142. P. Jagannathan, JR Andrews, H. Bonilla, H. Hedlin, KB Jacobson, V. Balasubramanian,
N. Purington, S. Kamble, CR de Vries, O. Quintero, K. Feng, C. Ley, D. Winslow,
J. Newberry, K. Edwards, C. Hislop, I. Choong, Y. Maldonado, J. Glenn, A. Bhatt, C. Blish,
T. Wang, C. Khosla, BA Pinsky, M. Desai, J. Parsonnet, U. Singh, Peginterferon Lambda-1a para el
tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 sin complicaciones: un ensayo aleatorizado
controlado con placebo. Nat. común12, 1967 (2021).
143. I. Alavi Darazam, S. Shokouhi, MA Pourhoseingholi, SS Naghibi Irvani, M. Mokhtari,
M. Shabani, M. Amirdosara, P. Torabinavid, M. Golmohammadi, SP Hashemi, A. Azimi,
MH Jafarazadeh Maivan, O. Rezaei, A. Zali, M. Hajiesmaeili, H. Shabanpour Dehbsneh,
A. Hoseyni Kusha, M. Taleb Shoushtari, N. Khalili, A. Soleymaninia, L. Gachkar, A. Khoshkar, Papel de la
terapia con interferón en casos graves de COVID-19: El ensayo controlado aleatorio COVIFERON.
ciencia Reps.11, 8059 (2021).
144. DC Vinh, L. Abel, P. Bastard, MP Cheng, A. Condino-Neto, PK Gregersen, F. Haerynck,
MP Cicalese, D. Hagin, P. Soler-Palacín, AM Planas, A. Pujol, LD Notarangelo,
Q. Zhang, HC Su, JL Casanova, I. Meyts; En nombre del Esfuerzo Genético Humano COVID,
A. Aiuti, LM Arkin, A. Bolze, S. Charkravorty, J. Christodoulou, R. Colobran, BA Drolet,
J. Fellay, PA Froidure, JW Pape, R. Halwani, TH Mogensen, G. Novelli, IB Resnick,
A. Sediva, I. Tancevski, S. Turvey, Aprovechamiento de la inmunidad del IFN tipo I contra el SARS-CoV-2 con
la administración temprana de IFN--. J. Clin. inmunol.41, 1425–1442 (2021).
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
145. TR O'Brien, HA Young, RP Donnelly, L. Prokunina-Olsson, Resumen de la reunión:
Interferón Lambda-Enfermedad impacto y potencial terapéutico. J. Res. de citoquinas de interferón.
39, 586–591 (2019).
146. F. McNab, K. Mayer-Barber, A. Sher, A. Wack, A. O'Garra, Interferones tipo I en enfermedades
infecciosas. Nat. Rev. Inmunol.15, 87–103 (2015).
147. D. Munnur, Q. Teo, D. Eggermont, HHY Lee, F. Thery, J. Ho, SW van Leur, WWS Ng,
LYL Siu, A. Beling, H. Ploegh, A. Pinto-Fernandez, A. Damianou, B. Kessler, F. Impens,
CKP Mok, S. Sanyal, Altered ISGylation impulsa respuestas inmunes aberrantes dependientes de
macrófagos durante la infección por SARS-CoV-2. Nat. inmunol.22, 1416–1427 (2021).
148. S. Davidson, S. Crotta, TM McCabe, A. Wack, Potencial patógeno del interferón en la
infección aguda por influenza. Nat. común5, 3864 (2014).
149. J. Major, S. Crotta, M. Llorian, TM McCabe, HH Gad, SL Priestnall, R. Hartmann,
A. Los interferones Wack, Tipo I y III interrumpen la reparación del epitelio pulmonar durante la recuperación de
una infección viral. Ciencias 369, 712–717 (2020).
150. Grupo Colaborativo de RECUPERACIÓN, P. Horby, WS Lim, JR Emberson, M. Mafham, JL Bell,
L. Linsell, N. Staplin, C. Brightling, A. Ustianowski, E. Elmahi, B. Prudon, C. Green, T. Felton,
D. Chadwick, K. Rege, C. Fegan, LC Chappell, SN Faust, T. Jaki, K. Jeffery,
A. Montgomery, K. Rowan, E. Juszczak, JK Baillie, R. Haynes, MJ Landray, Dexametasona en
pacientes hospitalizados con Covid-19. N. ingl. J.Med.384, 693–704 (2021).
151. Investigadores REMAP-CAP, Antagonistas del receptor de interleucina-6 en pacientes críticos con
Covid-19. N. ingl. J.Med.384, 1491–1502 (2021).
152. IO Rosas, N. Bräu, M. Waters, RC Go, BD Hunter, S. Bhagani, D. Skiest, MS Aziz,
N. Cooper, IS Douglas, S. Savic, T. Youngstein, L. del Sorbo, A. Cubillo Gracián,
DJ de la Zerda, A. Ustianowski, M. Bao, S. Dimonaco, E. Graham, B. Matharu,
H. Spotswood, L. Tsai, A. Malhotra, Tocilizumab en pacientes hospitalizados con
neumonía grave por COVID-19. N. ingl. J.Med.384, 1503–1516 (2021).
153. AC Kalil, TF Patterson, AK Mehta, KM Tomashek, CR Wolfe, V. Ghazaryan,
VC Marconi, GM Ruiz-Palacios, L. Hsieh, S. Kline, V. Tapson, NM Iovine, MK Jain,
DA Sweeney, HM el Sahly, AR Branche, J. Regalado Pineda, DC Lye, U. Sandkovsky,
AF Luetkemeyer, SH Cohen, RW Finberg, PEH Jackson, B. Taiwo, CI Paules,
H. Arguinchona, N. Erdmann, N. Ahuja, M. Frank, MD Oh, ES Kim, SY Tan,
RA Mularski, H. Nielsen, PO Ponce, BS Taylor, L. Larson, NG Rouphael, Y. Saklawi,
VD Cantos, ER Ko, JJ Engemann, AN Amin, M. Watanabe, J. Billings, MC Elie,
RT Davey, TH Burgess, J. Ferreira, M. Green, M. Makowski, A. Cardoso, S. de Bono,
T. Bonnett, M. Proschan, GA Deye, W. Dempsey, SU Nayak, LE Dodd, JH Beigel;
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
Miembros del grupo de estudio ACTT-2, baricitinib más remdesivir para adultos
hospitalizados con COVID-19.N. ingl. J.Med.384, 795–807 (2021).
154. PO Guimaraes, D. Quirk, RH Furtado, LN Maia, JF Saraiva, MO Antunes, RK Filho,
VM Junior, AM Soeiro, AP Tognon, VC Veiga, PA Martins, DDF Moia,
BS Sampaio, SRL Assis, RVP Soares, LPA Piano, K. Castilho, RGRAP Momesso,
F. Monfardini, HP Guimarães, DP de León, M. Dulcine, MRT Pinheiro, LM Gunay,
JJ Deuring, LV Rizzo, T. Koncz, O. Berwanger; Investigadores del ensayo STOP-COVID,
Tofacitinib en pacientes hospitalizados con neumonía por Covid-19.N. ingl. J.Med.385, 406–
415 (2021).
155. SN Avdeev, NV Trushenko, NA Tsareva, AI Yaroshetskiy, ZM Merzhoeva,
GS Nuralieva, GV Nekludova, SY Chikina, TY Gneusheva, OA Suvorova,
AE Shmidt, Anticuerpos monoclonales anti-IL-17 en pacientes hospitalizados con COVID-19
grave: un estudio piloto. citocina 146, 155627 (2021).
156. PC Robinson, D. Richards, HL Tanner, M. Feldmann, La evidencia acumulada sugiere que la terapia
anti-TNF debe tener prioridad de prueba en el tratamiento de COVID-19. Lanceta Reumatol. 2, e653–
e655 (2020).
157. P. Urwyler, P. Charitos, S. Moser, IAFM Heijnen, M. Trendelenburg, R. Thoma, J. Sumer,
A. Camacho-Ortiz, MR Bacci, LC Huber, M. Stüssi-Helbling, WC Albrich, P. Sendi,
M. Osthoff, Inhibidor de la esterasa C1 humano recombinante (conestat alfa) en la prevención de la
infección grave por SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados con COVID-19: un resumen
estructurado de un protocolo de estudio para un grupo abierto, aleatorizado y paralelo , ensayo
piloto multicéntrico (PROTECT-COVID-19). Ensayos 22, 1 (2021).
158. A. Rambaldi, G. Gritti, MC Micò, M. Frigeni, G. Borleri, A. Salvi, F. Landi, C. Pavoni,
A. Sonzogni, A. Gianatti, F. Binda, S. Fagiuoli, F. di Marco, L. Lorini, G. Remuzzi, S. Whitaker,
G. Demopulos, lesión endotelial y microangiopatía trombótica en COVID-19: tratamiento con
el inhibidor de la vía de la lectina narsoplimab. Inmunobiología 225, 152001 (2020).
159. R. Peffault de Latour, A. Bergeron, E. Lengline, T. Dupont, A. Marchal, L. Galicier, N. de Castro,
L. Bondeelle, M. Darmon, C. Dupin, G. Dumas, P. Leguen, I. Madelaine, S. Chevret,
J.-M. Molina, E. Azoulay, V. Fremeaux-Bacchi; Core Group, Inhibición del complemento C5 en
pacientes con COVID-19: ¿un objetivo prometedor?hematologica 105, 2847–2850 (2020).
160. G. Miao, H. Zhao, Y. Li, M. Ji, Y. Chen, Y. Shi, Y. Bi, P. Wang, H. Zhang, ORF3a del virus COVID-19
SARS-CoV-2 bloquea el ensamblaje mediado por el complejo HOPS del complejo SNARE
requerido para la formación de autolisosomas. desarrollo Celda56, 427–442.e5 (2021).
161. X. Hui, L. Zhang, L. Cao, K. Huang, Y. Zhao, Y. Zhang, X. Chen, X. Lin, M. Chen, M. Jin, SARS-CoV-2
promueven la autofagia para suprimir la respuesta de interferón tipo I. Transducto de señal. Objetivo.
El r.6, 180 (2021).
19 de 20
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
162. T. Rein, Aprovechamiento de la autofagia para luchar contra el SARS-CoV-2: una actualización en vista de los recientes
esfuerzos de desarrollo de fármacos. J. celular. Bioquímica, (2021).
163. NC Gassen, J. Papies, T. Bajaj, J. Emanuel, F. Dethloff, RL Chua, J. Trimpert,
N. Heinemann, C. Niemeyer, F. Weege, K. Hönzke, T. Aschman, DE Heinz, K. Weckmann,
T. Ebert, A. Zellner, M. Lennarz, E. Wyler, S. Schroeder, A. Richter, D. Niemeyer,
K. Hoffmann, TF Meyer, FL Heppner, VM Corman, M. Landthaler, AC Hocke,
M. Morkel, N. Osterrieder, C. Conrad, R. Eils, H. Radbruch, P. Giavalisco, C. Drosten,
MA Müller, La desregulación del metabolismo y la autofagia mediada por SARS-CoV-2
descubre antivirales dirigidos al huésped. Nat. común12, 3818 (2021).
164. R. Knoll, JL Schultze, J. Schulte-Schrepping, Monocitos y macrófagos en COVID-19. Parte
delantera. inmunol.12, 720109 (2021).
165. F. Apel, L. Andreeva, LS Knackstedt, R. Streeck, CK Frese, C. Goosmann, KP Hopfner,
A. Zychlinsky, El sensor de ADN citosólico cGAS reconoce trampas extracelulares de neutrófilos.
ciencia Señal.14, (2021).
166. R. Batabyal, N. Freishtat, E. Hill, M. Rehman, R. Freishtat, I. Koutroulis, Disfunción metabólica
e inmunometabolismo en la fisiopatología y la terapéutica de la COVID-19. En t. J. Obes.
(Londres)45, 1163–1169 (2021).
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022
Expresiones de gratitud: Agradecemos a A. Walter por corregir el manuscrito. Fondos: El trabajo
en el laboratorio SRP cuenta con el apoyo de Independent Research Fund Dinamarca
(0134-00008B, 0214-00001B y 1026-00003B), la Fundación Lundbeck (R268-2016-3927 y
R276-2018-192), la Fundación Novo Nordisk ( NNF18OC0030274, NNF20OC0064301 y
NNF20OC0063436), y el Consejo Europeo de Investigación (786602). THM cuenta con el apoyo del
Fondo de Investigación Independiente de Dinamarca (0214-00001B) y de la Fundación Novo
Nordisk (NNF20OC0064890 y NNF21OC0067157).Contribuciones de autor: SRP y THM
concibieron conjuntamente la idea y realizaron colectivamente la evaluación crítica de la
literatura. SRP escribió el primer borrador con aportes significativos de THMSRP y THM
colectivamente finalizó y revisó el manuscrito.Conflicto de intereses: Los autores declaran que
no tienen intereses contrapuestos.
Recibido el 24 de septiembre de 2021
Aceptado el 8 de diciembre de 2021
Publicado el 7 de enero de 2022
10.1126/sciimmunol.abm5505
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022
20 de 20
 Vías inmunológicas innatas en la patogénesis de COVID-19
Søren R. Paludan Trine H. Mogensen

ciencia inmunol., 7 (67), eabm5505. • DOI: 10.1126/sciimmunol.abm5505

Ver el artículo en línea

https://www.science.org/doi/10.1126/
sciimmunol.abm5505 permisos
https://www.science.org/help/reprints-and-permissions

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

El uso del artículo de opinión está sujeto a la Términos de servicio

ciencia inmunología(ISSN ) es una publicación de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia. 1200 New York Avenue NW,
Washington, DC 20005. El títulociencia inmunologíaes una marca registrada de AAAS.
Copyright © 2022 Los autores, algunos derechos reservados; Licenciatario exclusivo Asociación Americana para el Avance de la Ciencia. Sin reclamo de obras
originales del gobierno de EE. UU.