Nombre del estudiante(s): Julián Eduardo Miranda López

Nombre del trabajo: Actividad 1. Ensayo científico opiáceos.

Fecha de entrega: 2 de marzo de 2021

Campus: Villahermosa

Carrera: Lic. QFBT

Materia: Farmacología Clínica

Semestre: 6to

Nombre del docente: Pascual Pedraza Montero

Fármacos opioides: terapia y adicción.
¿Cómo funcionan los fármacos opioides?
El opio extraído de la amapola (Papaver somniferum) fue empleado por griegos y romanos
hace miles de años atrás para aliviar el dolor, cansancio y sufrimiento (1). A pesar de esto,
el opio se había cultivado en las antiguas civilizaciones de Persia, Egipto y Mesopotamia, y
la primera referencia escrita conocida de su uso aparece en un texto sumerio que data del
4000 a. C. El opio es un complejo coctel químico de azúcares, proteínas, ácidos grasos,
agua, cera vegetal, látex gomas y numerosos alcaloides, de los que destacan la morfina,
codeína, noscapina, papaverina y tebaína. Los usos medicinales del opio atribuidos a sus
alcaloides son para tratamiento del dolor, reflejo tusígeno y espasmos viscerales (2).

En 1973 se demostró que existían lugares de fijación para sustancias derivadas del opio, dos
años después se identificaron ligandos endógenos para estos receptores y finalmente, en
1976 se identificaron tres tipos de receptores, con los que se definió al sistema opioide
endógeno (1). En general, los ligandos identificados son péptidos o derivados peptídicos, los
cuales se dividen en tres familias, dependiendo de sus precursores, los cuales pueden ser:
proopiomelanocortina, proencefalina o prodinorfina y pronociceptina. De estos derivan
péptidos endógenos como las endorfinas, encefalinas y la nociceptina/orfaninaFQ (NOFQ),
respectivamente de cada grupo mencionado anteriormente. Estos péptidos pueden
distribuirse a lo largo de todo el sistema nervioso central (SNC), principalmente en zonas
asociadas con el dolor, integración de sensaciones afectivas y con partes del sistema
nervioso autónomo (1).

Estos ligandos se unen a cuatro tipos de receptores opioides metabotrópicos presentes en

neuronas presinápticas que bloquean la transmisión de estímulos nerviosos. La unidad α de
la proteína Gi,0 asociada a estos receptores bloquea la actividad de la adenilciclasa,
reduciendo las concentraciones intracelulares de AMPc y la disponibilidad energética de la
neurona; las subunidades β y γ modulan la actividad de canales de K+ y Ca+2 por lo que,
dependiendo del tipo de receptor, permitirán o bloquearán el paso o salida de iones a través
de la membrana, lo que puede hiperpolarizar la neurona o reducir la liberación de vesículas
con neurotransmisores. Los receptores opioides tienen diferentes actividades a nivel
cerebral; los receptores opioides μ, también denominados MOR, abren los canales de
potasio, y a nivel neurofisiológico se relacionan con las respuestas de euforia y depresión
respiratoria; los receptores κ o KOR cierran los canales de Ca+2 y, al reducir la concentración
intracelular del ion, reducen la neurotransmisión y se relaciona a la disforia; los receptores δ
o DOR, al igual que los MOR, abren canales de potasio, y generan respuestas ansiolíticas.
(1) (3). Los receptores “huérfanos” NOP o receptor ORL inactivan la adenilciclasa y
simultáneamente abren canales de potasio, lo cual, a nivel neuronal, está asociado al sistema
de recompensa, analgesia y tolerancia a agonistas opioides del receptor MOR (4).

Principales efectos y usos de los opioides farmacológicos.

La actividad de los opioides depende de la afinidad y actividad que tenga con cada receptor,
teniendo un gran espectro de actividades diferentes, dependientes de factores
farmacológicos como su farmacocinética. Así entonces, los agonistas de determinados
receptores opiáceos, como los MOR y DOR pueden tener respuesta analgésica, tal es el
caso de la morfina. Igualmente, pero en menor medida, agonistas de los receptores KOR
pueden causar analgesia, pero los efectos de disforia los vuelven menos efectivos y menos
tolerados por los pacientes. Algunos opioides tienen actividad antitusígena, debido al bloqueo
del reflejo tusígeno a nivel del ganglios bulbares, como la codeína o el dextrometorfano. Los
efectos gastrointestinales de los opioides están relacionados a la unión de estos a los
receptores MOR presentes ahí, lo cual causa liberación de somatostatina y la disminución
de la acetilcolina, por lo tanto, se reduce la motilidad y las secreciones y aumentan el tono,
teniendo actividades antidiarreicas, las cuales son dadas por la loperamida; en el SNC,
favorecen el vómito por el estímulo de los receptores MOR, sin embargo, este efecto es muy
variable. Algunos antagonistas administrados por vía oral tendrán, obviamente, efectos
contrarios a los agonistas, por lo que favorecerán la evacuación, poseyendo actividad
antiastringente, como la naloxona o el difenoxilato. La disminución de contracciones y
aumento de tono también se presenta en el tracto genitourinario por estimulaciones similares
en los receptores MOR y DOR reduciendo la diuresis.

En general, además de algunos opioides con actividades exclusivas o preferenciales para

tratamientos de diarrea o tos, la mayoría de estos fármacos son utilizados como analgésicos,
para dolores agudos, crónicos y en cirugías acompañados de anestésicos. Sin embargo, no
suelen ser tan recomendados para su uso sin receta médica a pesar de ser tan efectivos
analgésicos debido a su capacidad de generar tolerancia y adicción. Esto ha llevado a este
grupo farmacológico a ser utilizado principalmente para pacientes que requieren paliar el
dolor crónico de diversas etiologías, como dolor oncológicos o muscoesqueléticos; y dolores
agudos e intensos después de procedimientos quirúrgicos.

Adicción a opioides
Los opioides tienen una gran desventaja, además de efectos adversos como la depresión
respiratoria y el estreñimiento, y es su capacidad adictiva. La adicción es el deseo compulsivo
de consumir una sustancia, La adicción a los opioides está relacionada por los estímulos en
el córtex prefrontal y el ganglio basal, donde las interacciones de los receptores opioides
generan cambios en los receptores glutamatérgicos (3) a través de la interacción alostérica
con los receptores NMDA, los cuales están relacionados con la plasticidad neural,
aprendizaje y memoria (5) y la liberación de glutamato presináptico excesivo en el núcleo
accumbens, donde se afecta la liberación de dopamina, lo que se relaciona a desordenes
como la adicción a las drogas (3). Estos efectos tienen una gran importancia tanto a nivel
terapéutico como en la misma capacidad del desarrollo de la adicción, debido a que la
adicción puede generar alteraciones cognitivas e intelectuales, que alteran las relaciones
sociales y el sentimiento de comodidad. Los agonistas de cada uno de los receptores juegan
papeles importantes tanto en el proceso de adicción, tolerancia y abstinencia como en el
acercamiento de su tratamiento para el abandono de la adicción y farmacodependencia.

Receptores opioides: adicción y su tratamiento con variedades de opioides.

Los receptores MOR suelen ser la principal diana de muchos opioides, como la morfina y sus
derivados, los derivados fenilpiperidínicos, los análogos de la metadona y los antagonistas.
El receptor MOR, como se mencionó anteriormente, altera muchas interacciones en el córtex
prefrontal, ganglio basal y núcleo accumbens. Estudios murínicos sobre este receptor han
demostrado que la expresión de un determinado polimorfismo en el gen de su expresión se
relaciona con las actitudes de rechazo y hedonismo social, por lo que su estimulación e
insensibilización por tolerancia puede producir comportamientos característicos de personas
adictas, causado por la internalización de receptores y la reducción de la expresión del gen
(3). Fármacos agonistas con tiempos de vida larga, como la metadona pueden ser utilizados
principalmente para la reducción del efecto de abstinencia. El síndrome de abstinencia se da
por el aclaramiento del fármaco del cuerpo, lo que, sumado con la alta tolerancia que
presentan los opioides, reduce el efecto terapéutico de las dosis administradas, aumentando
los riesgos de recaída y la necesidad del consumo de los medicamentos. Fármacos agonistas
parciales, como la buprenorfina también se utilizan para tratar la adicción, debido a que son
agonistas parciales; su efecto es muy reducido a pesar de que poseen una potencia 30 veces
mayor que la morfina (1). Los agonistas parciales se unen a receptores pero los inactivan o
tienen una actividad menor, generando un efecto techo, es decir, se requiere una dosis cada
vez mayor que ofrece efectos menores. Para agonistas completos, el efecto techo es
perjudicial, porque generaría más estímulos y las abstinencias serían más cortas y fuertes,
pero para agonistas parciales es positivo, ya que se necesitan dosis mayores y satisfacen
menos los estímulos relacionados con el vicio y la dependencia. Además, la buprenorfina
tiene la ventaja de que, al ser menos estimulante, provoca menos euforia y las sensaciones
que motivan la adicción se reducen (3).

Los receptores KOR normalmente están relacionados con la sensación de disforia e

incomodidad, por eso fármacos como la pentazocina aumentan esta sensación y no se
recomiendan en pacientes adictos a morfina y heroína, debido a que desencadena el
síndrome de abstinencia (1). Cuando los receptores KOR son desensibilizados por el
consumo continuo y prolongado de opioides, se reducen las sensaciones de disforia y
promueven la adicción. La buprenorfina, anteriormente mencionada, tiene antagonismo
funcional sobre el receptor KOR, lo que evita el efecto disfórico con las ventajas del agonismo
parcial del receptor anteriormente mencionado, reduciendo el riesgo de recaídas.

Finalmente, los receptores DOR se relacionan con los procesos ansiolíticos y antidepresivos
que se generan durante su estimulación, ya que se unen encefalinas, péptidos opioides
endógenos (3), que se liberan durante la nocicepción para reducir el dolor. Los fármacos que
estimulan DOR se relacionan con el sistema de recompensas, por lo que favorecen la
adicción por el consumo de opioides. Su respuesta suele estar relacionada con la respuesta
de los MOR, pero muchos fármacos tienen menor afinidad hacia este receptor.

Suele ser bastante interesante que, para el tratamiento de la adicción a opioides, se utilicen
medicamentos del mismo grupo farmacológico que tienen actividades similares, con
excepción de los antagonistas. Los fármacos agonistas y agonistas parciales se prefieren
para ayudar con el tratamiento de la adicción, mientras que los antagonistas se utilizan para
las sobredosis.

Los fármacos más utilizados para la adicción son la metadona, la buprenorfina y la naloxona.
La metadona suele utilizarse sola en el Tratamiento de Mantenencia de Metadona, donde se
regula principalmente que el paciente, gradualmente, abandone el uso para evitar el
síndrome de abstinencia. La buprenorfina es más preferida para el tratamiento de remplazo
de opioides, por el efecto techo que posee, además de que no genera ciertos efectos
adversos del consumo de la metadona, como la depresión respiratoria si se llegan a consumir
antidepresivos o alcohol. Finalmente, la naloxona se utiliza principalmente durante las
sobredosis, para evitar la toxicidad de los opioides, sin embargo, existen tratamientos que
usan de manera conjunta buprenorfina y un antagonista, ya que se ha demostrado que el
uso de ambos medicamentos aumenta notablemente el tiempo de abstinencia – el cual
gradualmente aumenta – y reduce sus efectos colaterales (3).

Nuevos acercamientos han surgido respecto al tratamiento de adicciones a opiáceos,

principalmente desde el punto de vista farmacogenómico. La detección de polimorfismos de
un solo nucleótido (SNP’s) en loci de receptores, no únicamente del sistema opioide
endógeno sino también del sistema dopaminérgico, serotonérgico y catecolaminérgico, así
como del metabolismo de fármacos, ayuda al conocimiento de susceptibilidad genética de
un paciente a ser adicto a los opioides. Otro acercamiento importante para el tratamiento de
la adicción por opioides es el uso de técnicas de edición genética como el CRISPR-Cas 9
(Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas por sus siglas
en inglés), un complejo de enzimas que se encuentra en organismos procariota, como
Streptococcus pyogenes que se encarga de la degradación de ADN viral que suele atacar a
estas células, a través del guardado de secuencias de ADN características del virus después
de una infección, a través de la degradación por enzimas asociadas al CRISPR: las Cas 9.
El uso de esta técnica podría extenderse para el diagnóstico de SNP’s relacionados con la
susceptibilidad a adicción (no solo de opioides, sino de drogas en general) o para la inserción
o activación de genes que expresan enzimas degradadoras de drogas (3).

Expectativas de los opiáceos: adicción, que se hace y que se podrá hacer.

Es muy probable que los opiáceos sigan siendo utilizado por sus propiedades analgésicas
potentes, al menos hasta que se descubran fármacos que puedan tratar el dolor agudo y
crónico fuerte sin complicaciones severas como la adicción y el efecto techo resultado de la
tolerancia. Thomas Sydeham, en 1680 escribió la frase “De entre todos los remedios que
Dios Todopoderoso se ha dignado dar al hombre para mitigar sus males, ninguno es tan
universal y eficaz corno el opio”. Esta frase resume los usos que han tenido los opiáceos
para el tratamiento del dolor y el sufrimiento de las personas desde hace siglos. Los efectos
de los opiáceos son muy potentes para el tratamiento del dolor, lo que se traduce en rapidez
para generar uniones y efectos en los receptores a los que se unen, siendo esto lo que los
hace tan efectivos, ya que el agonismo de los receptores bloquea la transmisión nerviosa
relacionada con el dolor.

Como recordamos, algunos opioides no se utilizan por sus efectos anestésicos, sino por los
efectos antitusígenos y antidiarreicos. Junto a estos, existen algunos opioides que han
causado controversia: los analgésicos opioides para tratamiento de dolores moderados
crónicos. La morfina, el fentanilo, la hidrocodona, la oxicodona y la codeína, en dosis
necesarias para el efecto analgésico mínimo, han sido objeto de abuso por muchos
pacientes, por los efectos adictivos anteriormente platicados, causando problemas de salud
pública. En Estados Unidos hay problemas crecientes por el consumo de opioides como la
hidrocodona, oxicodona y codeína (sin contar a la heroína, cuyo uso está prohibido en este
y otros países por ser mucho más adictivo, debido a que atraviesa la barrera
hematoencefálica). La hidrocodona, oxicodona, fentanilo, entre otros opioides con utilidad
analgésica requieren prescripción médica para su administración. Esto causa problemas
cuando los pacientes que sufren dolor crónico solicitan el aumento de las dosis por los
efectos adictivos y de tolerancia de los opioides, reduciendo su efectividad ante el dolor y
generando dependencia. En el caso de la codeína y en menor medida del dextrometorfano
(porque gran parte de este sufre de primer paso hepático) cuyo uso es para la evitar la tos,
han sido objeto de controversia por su uso recreativo, ya que estos no requieren receta
médica para su distribución, favoreciendo la adicción, principalmente entre jóvenes (2) (3).

Como propuesta de solución, podrían existir regímenes más estrictos sobre la distribución
de opioides prescritos y de venta libre, para los primeros con búsqueda de alternativas o con
la preparación de tratamientos anti-adicción, mencionados con anterioridad y para los
segundos escalándolos a la venta con receta médica, con el fin de reducir y en óptimas
situaciones evitar su utilización recreacional. De igual manera, se propone el uso de
antagonistas glutamatérgicos (principalmente de los NMDAr) para la reducción de los efectos
de recompensa de los opioides, además de que ayudaría a la reducción de las dosis de
opioides para analgesia, porque el bloqueo de receptores glutamatérgicos reduciría la
transmisión de, por ejemplo, el dolor en el asta ventral. (3) (5)
Finalmente, los nuevos acercamientos en farmacogenómica permitirían la identificación de
SNP’s que generan más susceptibilidad de los pacientes a la adicción, por lo que un estudio
de asociación de genoma completo (GWAS por sus siglas en inglés) permitiría la mejora de
las prescripciones en pacientes de dolor crónico para que, dependiendo de su
susceptibilidad, el criterio clínico decida si es correcto utilizar opioides, evitarlos en búsqueda
de otras alternativas o utilizar los opioides, pero con un seguimiento para la administración
de fármacos opioides para el tratamiento de la adicción, tales como la buprenorfina y la
naloxona.

Es muy probable que en el futuro se puedan utilizar herramientas de edición genética para
favorecer la expresión de proteínas que metabolicen los fármacos, mejorando el
aclaramiento para evitar estimulación y tolerancia por insensibilización de receptores. Estos
avances se han demostrado con pruebas en modelos murínicos para la expresión de la
butirilcolinesterasa en tejidos de piel para la degradación de la cocaína; si esto se extrapolara
a tejidos del sistema nervioso central (y en otros medicamentos como los opioides), podrían
generarse terapias génicas útiles para tratamiento de adicciones (3).

Referencias
1.- Fernández P., González A., Leza J., Lizasoain I., Moro M., Portolés A. Velázquez
Farmacología clásica y clínica. 19ª Edición. Madrid: Panamericana; 2018.

2.- Zöllner, C.; Stein, C. Opioids. En Analgesia; Springer: Berlín/Heidelberg [Internet], 2006;
177. pp. 31–63. Disponible en https://doi.org/10.1007/978-3-540-33823-9_2

3.- Wang, S.; Chen, Y.; Lee, C.; Cheng, C. Opioid Addiction, Genetic Susceptibility, and
Medical Treatments: A Review. Int. J. Mol. Sci. [Internet]. 2019. 20 (4294). Disponible en
doi:10.3390/ijms20174294.

4.- Toll L, Bruchas MR, Calo’ G, Cox BM, Zaveri NT. Nociceptin/orphanin FQ receptor
structure, signaling, ligands, functions, and interactions with opioid systems. Pharmacol Rev.
[Internet] 2016;68(2):419–57. Disponible en https://doi.org/10.1124/pr.114.009209

5.- Neira F, Ortega JL. Antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA en el

tratamiento del dolor crónico. Rev Soc Esp Dolor. [Internet] 2004;11(4):48–60. Disponible en
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-80462004000400005