CAPITULO 12 Fármacos analgésicos opioides

Existen tres familias de opioides endógenos de los que derivan secuencias peptídicas con
actividad opioide. La producción del principal precursor, la proopiomelanocortina, se
localiza en las neuronas del núcleo arqueado y del núcleo del tracto solitario.

Se encuentran endorfinas en la hipófisis y en células pancreáticas y derivados de

proencefalina y prodinorfina a lo largo de todo el sistema nervioso central (SNC) .

Los últimos péptidos opioides endógenos descritos son : la nociceptina/orfanina FQ

(N/OFQ) y las endomorfinas 1 y 2.La N/OFQ procede de un precursor que también da
lugar a otros polipéptidos activos. Las endomorfinas 1 y 2 Su papel parece relacionado con
la modulación de las fases iniciales de la sensación dolorosa, pero la velocidad con la que
inducen tolerancia y dependencia.

Hay tres tipos de receptores opioides, denominados clásicamente µ, δ y K, y se dispone de

argumentos para incluir al receptor ORL, ahora denominado NOP. 

se clonaron los tres tipos de receptores y se denominaron MOR (receptor opioide µ), DOR
(receptor opioideδ ) y KOR (receptor opioide K).Los receptores opioides pertenecen a la
familia de receptores con siete segmentos transmembranarios, acoplados a proteínas G,
sensibles a Toxina pertussis.

 FARMACOCINÉTICA

Absorción 

Hay fármacos opioides para administración enteral, parenteral, percutánea o

transmucosa; la elección de la vía depende de la indicación, del paciente y de su estilo
de vida.
Casi todos los fármacos opioides se absorben en el aparato gastrointestinal, aunque la
biodisponibilidad es variable.
La administración por vía oral está indicada para el tratamiento del dolor en
pacientes ambulatorios y en usos no analgésicos (antitusígeno y antidiarreico). 
 La administración por vía transdérmica tiene gran importancia para el tratamiento
del dolor crónico .
Tanto el fentanilo como la buprenorfina están disponibles en parches transdérmicos de
liberación sostenida .
Otra vía de administración interesante es la transmucosa, que se emplea para
administrar fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo. Se dispone de dos formas:
intranasal y oral, la primera en forma de aerosol y la segunda en «caramelos", con ellas
se obtienen efectos analgésicos en 15 minutos. 
Por vía intravenosa se consigue un efecto rápido, pero pueden plantearse problemas,
como náuseas y vómitos

Distribución

La elevada hidrofilia de la morfina determina que su porcentaje de unión a

proteínas no supere el 35 %.
Los opioides  más lipófilos (codeína, heroína, metadona) tienen mayor casa de
unión a proteínas, llegando en el caso de la buprenorfina al 96 %. 
Algunos fármacos , como la metadona y el fentanilo, se acumulan en los tejidos
y sufren redistribución, lo que prolonga su semivida y su efecto.

Metabolismo  

La inmensa mayoría de los opioides son metabolizados por vía hepática. 

La morfina sufre conjugación con el ácido glucurónico, que da origen a morfina-3-
glucurónido (M-3-G) y morfina-6-glucurónido (M-6-G), ambas con capacidad para
atravesar la barrera hematoencefálica.
La heroína se metaboliza y da lugar a un metabolito activo, la 6-monoacetilmorfina. 
La mayor potencia de la heroína depende de su facilidad para atravesar la barrera
hematoencefálica. 

Excreción

La forma de eliminación más común es la vía renal.

la morfina, la eliminación es casi completa a las 24 horas en forma de M-3-G. 
Una pequeña proporción puede aparecer en las heces, por eliminación biliar. 
la codeína como la heroína se eliminan parcialmente como morfina.

Analgesia

La analgesia es el principal efecto farmacológico de la morfina. 

Se caracteriza porque: 

a) no se acompaña de pérdida de la conciencia

b) reduce la percepción de dolor y también de la sensación de sufrimiento, lo que mejora el

estado anímico y la actitud 
e) prácticamente no tiene techo analgésico , son los efectos secundarios los que limitan la
dosis utilizable 

d) es una analgesia  mediada por la estimulación del principal sistema endógeno

relacionado con el control fisiológico del dolor, el sistema opioide. 

El efecto antitusígeno es otro de los efectos opioides relacionados con el aparato

respiratorio . Este efecto es independiente de la depresión respiratoria y está mediado por
estimulación de receptores bulbares localizados en el centro de la tos. Es poco sensible al
bloqueo por naloxona, y su potencia tampoco presenta una relación literal con la potencia
analgésica. 

Efectos cardiovasculares  

En dosis más elevadas o en pacientes lábiles, los opioides pueden inhibir los reflejos
baropresores (depresión del reflejo vasopresor inducido por aumento de dióxido de
carbono), producir vasodilatación periférica (arterial y venosa), reducir las resistencias
periféricas y provocar hipotensión ortostática. 
Tienen interés en algunos procesos patológicos, como la angina de pecho o el infarto
agudo de miocardio, en los que, al reducir el dolor, el consumo de oxígeno y el estrés,
tiene efecto cardioprotector.
 Efectos gastrointestinales 

Con respecto a la motilidad gastrointestinal, los opioides tienen los siguientes efectos: 

a) en el estómago reducen la motilidad, retardan el vaciamiento y aumentan el tono antral.

b) En las vías biliares contraen el esfínter de Oddi e incrementan el tono (esto descarta su
uso en el cólico biliar)

c) En el intestino delgado y grueso disminuyen todas las secreción (biliares, pancreáticas e

intestinales), aumentan el tono, incrementan los movimientos no propulsivos y reducen los
movimientos propulsivos.

Efectos genitourinarios 

El estímulo de los receptores µ y δ aumenta el tono y las contracciones ureterales y reduce

la diuresis. Además, incrementa el tono de los esfínteres y deprime el reflejo de vaciamiento
vesical, lo que puede provocar retención urinaria.

Otros efectos 

Rigidez muscular. Ya se ha hecho referencia a este efecto en el apartado

correspondiente a efectos respiratorios. 
Hipotermia. Se debe a un desequilibrio hipotalámico en el control de la temperatura. El
consumo crónico puede causar discreta hipertermia. 
Alteraciones neuroendocrinas. Los opioides aumentan la liberación de la hormona del
crecimiento y reducen la liberación de hormonas liberadoras hipotalámicas
(corticotropa , gonadotropa). 
Miosis. Se caracteriza por pupilas puntiformes, depresión respiratoria y coma. El efecto
está  mediado por receptores µ y K localizados en la inervación parasimpática de la
pupila. 
Convulsiones. Dosis altas de opioides tienen un efecto proconvulsivante que responde
mal al tratamiento con anticonvulsivantes tradicionales. 

Morfina y análogos

medicamento Propiedades

Morfina
Agonista de los receptores opioides que actúa preferentemente sobre
los receptores µ, aunque también se une a los δ y K.
Es el analgésico opioide más utilizado.
Su principal utilidad clínica es el tratamiento del dolor intenso, tanto
agudo (quirúrgico, infarto de miocardio, etc .).
También dolor crónico de diversas etiologías: dolores oncológicos,
terminales o no, y dolores musculoesqueléticos que no respondan a
 analgésicos antiinflamatorios.
El efecto analgésico de la morfina puede potenciarse combinando el
tratamiento con coadyuvantes como antidepresivos, anticonvulsivantes
o con analgésicos antiinflamatorios.
Puede asimismo utilizarse en el tratamiento de la disnea, porque tiene
un efecto reductor de la ansiedad asociada al distrés respiratorio.

Heroína Estructuralmente, la heroína (diacetilmorfina) es muy parecida a la

morfina.
es un opioide con una potencia analgésica superior a la morfina.
Elevado poder adictivo, que está relacionado con su facilidad para
atravesar la barrera hematoencefálica.

Codeína Su estructura original (metilmorfina) es poco activa, pero se metaboliza

parcialmente convirtiéndose en morfina. 
Su potencia analgésica es unas 10 veces menor que la de la morfina.
como analgésico suele combinarse con analgésicos antiinflamatorios.
Su eficacia está condicionada por la capacidad del paciente para
metabolizar la codeína y convertirla en morfina.
Es un potente antitusígeno de acción central y se utiliza con frecuencia. 
Efectos adversos, como la depresión respiratoria y el estreñimiento,
menos graves debido a su baja afinidad por los receptores opioides .

Hidromorfona
Sus características diferenciales son una mayor potencia
(aproximadamente 10 veces más que la morfina).
Buena biodisponibilidad tras administración oral. 
Derivado semisintético de la morfina.

Dextrometorfa Es el isómero del levorfanol.

no
carece de capacidad analgésica

potente antitusígeno 
Se une poco a receptores opioides y es antagonista de los receptores
NMDA .

Buprenorfina
Es un derivado de la tebaína, uno de los alcaloides naturales que se
obtienen del opio. 
Agonista parcial del receptor  µ  y un antagonista del receptor K.
Su potencia analgésica es unas 30 veces superior a la de la morfina.
La duración del efecto analgésico es de unas 8 horas
Los efectos secundarios son los mismos que los de la morfina y los más
frecuentes son la sedación y las náuseas.
La disponibilidad de presentaciones para administración transcutánea
ha incrementado sus indicaciones en dolores crónicos .

Oxicodona
Es un agonista no selectivo de receptores µ, K y  δ.
 La biodisponibilidad por vía oral es superior a la de la morfina.
La semivida es de aproximadamente 3 horas 
en combinaciones con otros analgésicos como el paracetamol.
El antagonista no alcanza la circulación sistémica, con lo que los efectos
en el SNC (analgesia) se mantienen.

Derivados fenilpiperidínicos

Meperidina petidina.

Un agonista de los receptores µ.

Puede administrarse por vía oral.
dosis equianalgésicas provocan menos depresión respiratoria y menos alteraciones
gastrointestinales que la morfina.
Su principal metabolito, la normeperidina, conserva la actividad analgésica (50 %.
Su potencia analgésica es unas 10 veces menor que la de la morfina.

Difenoxilato

Es un derivado de la meperidina con una potente acción

antidiarreica (Principal indicación).
Solo administración oral.
Grandes dosis pueden provocar efectos opioides centrales.

Loperamida

Es un derivado piperidínico con muy baja absorción oral

Para el tratamiento de procesos diarreicos crónicos o agudos.
Reduce la velocidad de tránsito y las secreciones.
Si se administra por vía parenteral, evitando el proceso de absorción, tiene efecto
analgésico mediado por receptores opioides periféricos, ya que no atraviesa la barrera
hematoencefálica.
 Fentanilos
A partir de cuya estructura (Fentanilo) se han sintetizado varias moléculas (alfentanilo, remifentanilo ,
sufentanilo)
Todas ellas son potentes agonistas, bastante selectivos de los receptores µ.
100 veces más potente que la morfina.

El rápido inicio de acción (1O minutos) , la corta duración de su efecto (aproximadamente 90 minutos)
Su uso principal , fue la analgesia operatoria.
Sistemas de administración transdérmica , que permiten una absorción lenta y sostenida de este fármaco.
Están disponibles para administración transmucosa , que están indicadas para dolores de duración breve
y para episodios de dolor irruptivo.

El alfentanilo
1O veces menos potente
El inicio de l a anal ges i a es mu y rápi do y l a du r ación del efe ct o m u y br ev e .
Se utiliza por vía intravenosa
indicado en analgesia quirúrgica.
El remifentanilo
Fármaco con el evada potencia analgésica
Disponible úni camente para admi ni s traci ón intravenosa y uso hospitalari o
La analgesia comienza al cabo de u nos pocos m inu t os y su efe ct o cesa a los 1O
minutos.

Metadona y análogos

Es un agonista de los receptores µ.

Se absorbe bien por vía oral.
su semivida es prolongada y muy variable, entre 13 y 100 horas.
Su potencia analgésica es ligeramente menor que la de la morfina (0,8).
su uso clínico más frecuente es la terapia de sustitución de los adictos a la heroína.

Propoxifeno

Se une principalmente a receptores µ no es muy selectivo.

Su actividad analgésica es baja , unas 20 veces menor que la de la morfina.
se combina con analgésicos antiinflamatorios.
Analgésico en dolores moderados y como antitusígeno.

Pentazocina

Actúa como agonista parcial o antagonista de los receptores µ y agonista de los

receptores K.
3 a 6 veces menos potente y eficaz que la morfina.
su semivida es más corta (2-3 horas) .
Por su afinidad por los receptores K provoca disforia.
contraindicada en caso de cardiopatía, puesto que incrementa la resistencia vascular
sistémica y pulmonar y compromete la función cardíaca .
Puede desencadenar síndrome de abstinencia en consumidores de morfina o heroína.
 Opioides de acción mixta

Fármaco Mecanismo Indicación Administración Efectos

de acción. y metabolismo adversos 

Tramadol  *Agonista de tratamiento de convulsiones

los receptores dolores medios (sobre todo en
µ,  δ  y K, a los a moderados, presencia de
que se une con dado que en el factores
poca afinidad. dolor intenso es predisponente
menos eficaz )Náuseas,

*Activación de que otros Estreñimiento,

receptores agonistas Vómitos y
opioides opioides .  Cefaleas
inducida por el Mareo. 
enantiómero +.

*La inhibición
de la
recaptación de
serotonina y
noradrenalina
(enantiómero
+).

* La unión a
receptores a2-
adrenérgicos
(enantiómero -
).

 *La liberación
neuronal de .
serotonina. 

Tapentadol  *mecanismo de tratamiento de *Se administra *Su baja

acción dual : es dolor moderado por vía oral afinidad por
una molécula a intenso, el receptor µ
agonista del   supone una
receptor µ. incluso con menor
componente *Se une en un 20
incidencia de
neuropático. % a proteínas
efectos
*Además, actúa plasmáticas.
adversos,
como inhibidor sobre todo
 de la gastrointestin

recaptación de ales.
Su capacidad  *sufre
noradrenalina . analgésica en metabolismo

este tipo de hepático de fase *su escasa

dolor es II  (no emplea la
* Presenta una actividad
superior a la de vía del citocromo
afinidad por el serotoninérgic
los agonistas P-450).
receptor µ 50 a presenta
veces menor opioides puros. menor tasa de

que la morfina La *Eliminación náuseas y

renal en un 98 %. vómitos que el
tramadol. 

Antagonistas

Fármaco Propiedades

Naloxona  Es un antagonista que se une preferentemente a receptores µ.

En concentraciones elevadas provoca bloqueo de todos los tipos de
receptores opioides .
Es el tratamiento de elección en la intoxicación opioide.
Revierte la depresión respiratoria.
semivida (30-45 minutos)repetirse la administración para evitar
recaídas.  
Disminuye  los efectos secundarios periféricos, fundamentalmente
gastrointestinales, y otros como prurito, náuseas y vómitos.
Efectos secundarios: estimulación cardiovascular, hipertensión,
taquicardia, edema pulmonar y trastornos del ritmo cardíaco, debido
a un incremento del tono simpático

Naloxegol  Es un antagonista opioide derivado de la naloxona.

Se administra por vía oral.
Tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes en
los que los laxantes no son eficaces
Efectos adversos: gastrointestinal y pueden incluir dolor abdominal,
diarrea, náuseas o flatulencia;

Naltrexona   Es un antagonista estructuralmente relacionado con la naloxona

Es mucho más eficaz por vía oral porque sufre poco efecto de primer
paso hepático.
La duración de su efecto es mucho mayor (24 horas).  
Su principal uso es el tratamiento de mantenimiento de los adictos a
opioides.

Metilnaltrexona Es un antagonista de receptores opioides µ.

No atraviesa la membrana hematoencefálica.
Se utiliza para tratar el estreñimiento provocado por opioides.
Administrarse por vía parenteral debido a la mala absorción del
fármaco.