Lectura Crítica

CANCER DE CANAL ANAL

Eduardo Perdomo Zaldívar
R3 Oncología Médica.
 • Carcinoma escamoso de canal anal (SCCA) es una
entidad rara, mas del 90% esta asociada a la
infección de VPH (virus papiloma humano).
• NO existe consenso de tratamiento para
INTRODUCCIÓN enfermedad metastásica refractaria en SCCA.
• Oncoproteinas intratumorales (E6/E7) del VPH
ejercen un rol en la regulación del control
inmunológico como el PD-1 y así evaden la
citotoxicidad celular.
JUSTIFICACIÓN

• Ausencia de Ensayos Clínicos en SCCA irresecable

o metastásico utilizando Inmunoterapia.
• Falta de consenso con respecto al tratamiento
siguiente tras progresión a las terapias de primera
línea para esta situación. (Recomendación basada
en doblete de QT: Cisplatino+5FU).
• Ningún estudio prospectivo FASE II o III, había sido
completado utilizando inmunoterapia en este
escenario.
• Este EC fue desarrollado para valorar la seguridad
y actividad de Nivolumab en Px con SCCA
previamente tratados.
 Rol
Oncoproteinas
de VPH y la
Inmunidad
celular

• Analizaron la inmunidad de los CD4+ Th (helpers) contra los Ag E2,E6 y

E7 del VPH-16 en mujeres sanas.
ESMO

• 10-20% Px sufren recaidas.

• Mal pronóstico: 10% sobrevive a los 2 años.
• Falta de Consenso en que QT estandar de tto.
• Limitados estudios bien documentados ó con resultados no satisfactorios.
• Respuesta es mala, excaso RC y de corta duración
 Nivolumab

Interación entre PD-1 y PD-

L1/L2 produce inhibición en la
respuesta immune.
Nivolumab irrumpe esta
interacción, y asi reestablece
la respuesta inmunitaria
antitumoral.
Método
Fase II, Multicéntrico, Único brazo,
Nacional (EE.UU.)
Criterios de Inclusión/Exclusión
• Inclusión
• Mayor de 18 años
• Al menos 1 tto sistémico previo
para Enf. Irresecable o metastásica
ó Px que se volvieron Mtx en los
primeros 6 meses del tto con
Qt/Rt en Enf. Limitada.
• ECOG 0-1
• Correcta Fnx Hepática, Renal y
M.O
• Exclusión
• A.P: Adenocarcinoma de Canal
anal.
• Tto previo con Inmunoterapia
• Enf. Autoinmune activa o Hx de
Enf. autoinmune con afectación de
órgano vital (requiera
inmunosupresores)
• Px con uso crónico de corticoides
• Cardiópatas
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Método

Criterios de Inclusión/Exclusión
• Inclusión
• Situación especial:
• Px VIH +, solo si CD4 >300 cel/ul, sin
carga viral, apego al tto.
• Mtx SNC, solo si lesiones eran
estables, y Asx por lo menos 3
meses.
• Px con VHB y VHC con correcta
función hepática

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Objetivo
• Primario:
• ORR (respuesta), definida como el porcentaje de pacientes
que lograron respuesta radiológica parcial o completa.
• Secundario:
• PFS, OS, y E.A grado III o IV
• Exploratorio:
• Caracterización de biomarcadores inmunológicos emparejas
con biopsia de tejido, perfil genético de muestras
plasmáticas y su correlación con la respuesta radiológica.
• ** La duración de la respuesta y la intensidad de la
respuesta fueron analizadas mediante análisis post-hoc.
• Valoran E.A basal y cada 2 sem. • Progresión objetiva de la • Mantener el tratamiento a pesar
• No se permitian reducer dosis enfermedad de progresión era permitido en
• Imposibilidad de administrar tto las primeras 12 sem de tto. Si NO
• E.A GII se permitian pausar tto
• E.A inaceptable existian mas de 4 lesiones o la
hasta G I
• Retraso de dosis de 6 sem o mas suma no eran superior al 40% en
comparación con la basal.
• Retraso de 2 o mas dosis por
mismo E.A.
• Retiro de Consentimiento Inf.

Nivolumab
3mg/kg cada 2 Suspenden tto Mantienen tto
sem

Procedimiento
• Criterios RECIST mediante TC o
RM basal y luego cada 6 sem.
• EKG
• Analítica basal y antes de cada
dosis de tto.
• Biopsias basales y tras 2 dosis de
Nivolumab fueron obtenidas
• Analisis de VPH en biopsias
previo al tratamiento, y analisis
de subtipos de VPH
• Muestras parafinadas se tiñen
para CD8, Granzyme B, PD-L1,
PD-1
• Biopsia liquida basal, y antes del
2,4, y 6ta dosis de nivolumab.
• Plataforma genómica en busca
de alteraciones (mutaciones y
amplificaciones)

Estudio
Analisis de
Monitorización Translacional
Biopsias
Opcional

Procedimiento
Análisis Estadístico
• Estudio Fase 2, en dos etapas:
• Hipótesis nula establecida (p ≤0.05) y la
hipótesis alternativa (p≥0.20). Donde la “p”
representa el % de pacientes con respuesta
radiológica PARCIAL O COMPLETA con
Nivolumab.
• El valor utlizado para . 0.10 y / 0.10, 12
pacientes fueron tto en la 1er etapa.
• El diseño del estudio determinada que sí había
al menos 1 respuesta radiológica se incluirían 25
pacientes mas.
• Toda la población analizada fue por intención de
tratar.
• PFS,OS, Duración de respuesta analizada por
Kaplan Meier.
Análisis Estadístico
• Calcularon “el porcentaje de pacientes con
respuesta duradera” como el numero de
pacientes con respuesta radiológica documentada
que durara pasado la primera detección de
respuesta completa o parcial, relativa al total del
numero de pacientes que consiguieron respuesta
radiológica.
• Se les hacia prueba de imagen diagnóstica de
reestadificación cada 6 semanas mediante TC ó
RM.
Financiamiento

National Cancer
Institute/Cancer The HPV and Anal The E B Anal
Therapy Evaluation Cancer Foundation Cancer Fund
Program

The University of
An anonymous
Texas MD Anderson
philanthropic
Moon Shots
donor.
Program
 Resultados

• 39 px (2 no candidatos; 37 fueron tto y

sobre el cual se analizaron los datos) todos
SCCA irresecables ó enf. metástasica.
• Mayo 2015-Nov. 2015
 • Todos los pacientes habían sido tto previamente.
• Media de QT previos 2 (IQR 1-2.5)
• 32 de 37 (86%) QT basada en platino
• 31 (84%) recibieron RT en el tumor primario
• 2 Px VIH(+)
• Corte para analizar datos (Mayo 2016).
Resultados • Media de seguimiento: 10.1 meses (95% IC 9.4-
12.2 m)
• Media de dosis de Nivolumab: 6 dosis (IQR 3-10)
• 34 px con al menos un estudio de imagen para re-
estadificación (3 px no fueron candidatos porque
solo recibieron 1 dosis, y se sacaron del estudio)
• Analizaron datos de los 37 px
Primera Etapa del
Estudio

• 4 de 12 pacientes, tuvieron RP
(permitió reclutamiento de 25
px más).
Segunda etapa del estudio
Resultados del Objetivo
Primario: Respuesta
• 9 de los 37 px, lograron respuesta
(7 RP, 2 RC).
• 1 de los 2 px con VIH, lograron RP
• Respuesta duradera en 7 (78%) de
los 9 pacientes con una duración
media de respuesta de 5.8m (IQR
3.9-8.1).
• Fecha de corte, 6 px (67%) de los 9,
que se obtuvieron respuesta se
mantenían en el estudio con una
duración media de respuesta del
10.4 meses.
Segunda etapa del estudio
• 17 de los 37 (47% IC 95% 30-63)
mantuvieron EE.
• 27 de los 37 (72% IC 95% 53-84) la
enfermedad fue controlada.**
• La mediana de reducción de tamaño tumoral
en los pacientes respondedores previo al
ingreso en el estudio (intensidad de
respuesta), fue del 70% (IQR 57-90)
• 24 de los 37 (65%) de los pacientes que
recibieron tto presentaron progresión de la
enfermedad.
• 16 px (43%) Fallecieron
 Segunda etapa del studio
Resultado del Objetivo
secundario:

• PFS: 4.1 meses (95% IC 3.0-7.9)

• 38% presentaron PFS de 6 m.
• OS: 11.5 meses (95% IC 7.1- **)
 Segunda etapa del studio
Efectos adversos
• E.A: anemia (76%), fatiga (68%), Rash
(30%).
• 5 px E.A GIII
• 1 px Neumonitis por inmunoterapia,
1 px Hipotiroidismo autoinmune que
se resolvieron tras corticoides y
pausa de tto.
• Ningún paciente se retiro del estudio
por causa de toxicidad relacionada al
fármaco.
Resultados del
Objetivo Exploratorio
• Mutación en biopsia líquida:
• 30 px donantes: 58
alteraciones, 47 mutaciones,
11 amplificaciones génicas,
corresponde a 1.6
mutaciones por paciente.
• Mas frecuente: Tp53
(n=8;27%) y PIK3CA (n:7,23%)
• NO se encontró asociaciones
entre las mutaciones y el
grado de respuesta, ni en
Tp53 (OR 0.42 (95% IC 0.07-
2.60, p=0.36), ni en PIK3CA
(10.0 IC 0.87-110.0),
p=0.064).
• 15 muestras de
archivadas de los Px se
examinaron para VPH,
donde se detecta VPH en
el 100% de las muestras.
• 13 pacientes (4
respondedores, y 9 sin
respuesta) se les toma
biopsia de tejido para
realizar IHQ.
• IHQ:
• En respondedores el % basal
de células T CD8 y de
Granzima B (proteasas, fnx:
inducir muerte celular infx
por virus o células tumorales)
fue MAS ELEVADA que en los
No-respondedores.
• Células Inmunes en Estroma
tumoral:
• En respondedores tenían
concentraciones de de PD-1
más elevadas que los No-
respondedores.
• Niveles de PD-L1 se
expresaba en mas del 40% de
las células tumorales de los
pacientes respondedores.
• 9 px (4 respondedores,
5 No-respondedores) se
tomaron biopsias para
analizar mediante
citometría de flujo.
• CD8+PD-1+, LAG-3, TIM-
3, presentaban
expresiones mas
elevadas en los
pacientes
respondedores, que en
los No-respondedores.
Resultados del
Objetivo Exploratorio
• Mutación en biopsia líquida:
• 30 px donantes: 58
alteraciones, 47 mutaciones,
11 amplificaciones génicas,
corresponde a 1.6
mutaciones por paciente.
• Mas frecuente: Tp53
(n=8;27%) y PIK3CA (n:7,23%)
• NO se encontró asociaciones
entre las mutaciones y el
grado de respuesta, ni en
Tp53 (OR 0.42 (95% IC 0.07-
2.60, p=0.36), ni en PIK3CA
(10.0 IC 0.87-110.0),
p=0.064).
Discusión
• Respuesta objetiva en el 24% de los pacientes tto
con Nivolumab.
• Nivolumab fue bien tolerada, con un perfil de
toxicidad ya descritas en otros ensayos clínicos en
otros tumores sólidos.
• Los resultados promueven la necesidad de nuevos
ensayos clínicos y buscar mejorar los resultados de
los pacientes con SCCA metastásico refractario. (en
su momento este Ensayo Clx, primer estudio
prospectivo, fase 2, de inmunoterapia).
• OS: 11.5 meses (Serie de Casos con QT paliativa:
17m). Px severamente tto, que posiblemente pueda
aumentar la OS.
Discusión
• Px VIH+ son pacientes con mayor riesgo de SCCA.
Primer estudio que les incluye, estos pacientes
mantuvieron niveles de CD4 adecuados.
Considerar su participación en ensayos clx
futuros en inmunoterapias.
• Análisis de ADN libre celular, no demostró
asociación entre estado mutacional y nivel de
respuesta del anti-PD1. Tras utilizar un panel con
255 genes, sugiere que SCCA NO presenta alta
prevalencia de mutaciones somáticas. Una ALTA
CARGA MUTACIONAL, NO tiene relación con la
respuesta inmunogénica asociada en estos
pacientes.
• PERO, VPH tuvo alta prevalencia en
los tumores analizados. Postulan la
interacción viral entre las células
tumorales del huésped y su
microambiente tumoral, PUEDEN
estar relacionados con la respuesta
inmune.
• LIMITACIONES:
• Dosis (Infra dosificación, dosis
recomendada de Nivolumab 250mg c/2
sem.)
• Poca cantidad de muestras tumorales
para realizar IHQ, Citometría de flujo
(Por ejemplo: imposibilidad de realizar
una Puntuación cuantitativa entre
respondedores/No-respondedores, en
base a niveles de CD-8 y la expresión de
otros biomarcadores).
• RESUMEN: Bien tolerado, un
tratamiento prometedor en px con
SCCA metastásico refractario.
ASPECTO Si NO COMENTARIO

Objetivos claros x Especificando por el grado de respuesta obtenido

radiológicamente

Asignación aleatoria x Estudio Fase II, prospectivo, único brazo de

tratamiento, No justificado.

Seguimiento adecuado x 10.4 meses

Enmascaramiento x Único brazo de tratamiento

Igualdad de ttos entre grupos x

Emparejamiento x Analisis por intención de tratar

ANÁLISIS CRÍTICO
ASPECTO
Análisis de variables clínicamente
importantes (SLP, SG, Duración de la
respuesta, ORR)
Reproductibilidad de los resultados
ANÁLISIS CRÍTICO
Si NO COMENTARIO
x Especificado por el grado de respuesta obtenido
radiológicamente como objetivo primario mediante
criterios RECIST.
ORR: 24% (95% IC 15-33)
Duración de respuesta: 5.8 meses (IQR 3.9-8.1)
PFS: 4.1 meses (95% IC 3-7.9)
OS: 11.5 m (95% 7.1 - no se puede estimar)
x
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN.

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