María José Montaño Aguirre R2MI

Fecha de entrega: 11/03/22

Medicina Interna
UMAE Hospital de Especialidades #2 Cd. Obregón.

Articulo a evaluar.
Dinh, A., Ropers, J., Duran, C., Davido, B., Deconinck, L., Matt, M., Senard, O., Lagrange, A., Makhloufi,
S., Mellon, G., de Lastours, V., Bouchand, F., Mathieu, E., Kahn, J. E., Rouveix, E., Grenet, J., Dumoulin,
J., Chinet, T., Pépin, M., Delcey, V., … Pneumonia Short Treatment (PTC) Study Group (2021).
Discontinuing β-lactam treatment after 3 days for patients with community-acquired pneumonia in non-
critical care wards (PTC): a double-blind, randomised, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet
(London, England), 397(10280), 1195–1203. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00313-5

Identificación del problema.

Las infecciones de tracto respiratorio inferior son de las causas más comunes para prescripción de antibióticos ya
sea de manera ambulatoria o intrahospitalaria. Pese a esto, no está bien establecida la duración óptima de la
terapia antimicrobiana y, de manera rutinaria, se mantienen por 7 a 10 días. Hay pocos estudios respecto a esto
los cuales tienen poco poder estadístico por lo que no se puede hacer una recomendación certera acerca de
disminuir a menos de 5 días el uso de dicha terapia. Acortar el tratamiento podría brindar varios beneficios como
lo es la reducción de resistencia bacteriana.

Pregunta de investigación.
¿Cuál es la diferencia clínica entre 3 días versus 8 días de tratamiento antibiótico en pacientes que alcanzan
estabilidad clínica después de 3 días de tratamiento?

Objetivo:
Primario
Determinar curación 15 días posteriores de haber iniciado el tratamiento antibiótico con B- lactámicos.

Secundarios
- Determinar curación 30 días posteriores de haber iniciado el tratamiento antibiótico con B- lactámicos.
- Precisar mortalidad por cualquier causa a los 30 días
- Distinguir la frecuencia y severidad de los efectos adversos durante el seguimiento
- Determinar el tiempo de recuperación (p.e. retraso en actividades de la vida cotidiana) a los 30 días
- Identificar el apego al tratamiento en todos los pacientes con curación al 15vo día.

Hipótesis:
El uso de antibioticoterapia durante 3 días no es inferior a 8 días en pacientes que alcanzan estabilidad clínica
después de 3 días de tratamiento.
Variables:
Independientes:
- Edad
- Sexo
- Temperatura
- Uso de oxígeno suplementario
- Comorbilidades (hepatopatía, insuficiencia cardiaca, EVC, enfermedad renal crónica, insuficiencia
coronaria, diabetes, EPOC)
- Tabaquismo activo
- Puntaje PSI
- Score de neumonía adquirida en la comunidad
- Laboratoriales al ingreso (hemoglobina, conteo leucocitario, conteo absoluto de neutrófilos, urea, glucosa,
creatinina, proteína C reactiva, procalcitonina)
- Hallazgos radiológicos (afectación multilobar o derrame pleural)
- Amoxicilina tableta 500 mg + ácido clavulánico tableta 62.5 mg vía oral cada 8 horas por 5 días
- Placebo vía oral cada 8 horas por 5 días
Dependientes:
- Defervescencia (temperatura menor o igual a 37.8C)
- Resolución o mejoría de signos o síntomas (frecuencia o severidad de tos, producción de expectoración,
disnea o estertores)
- Uso adicional de antibióticos, ya sea para la neumonía adquirida en la comunidad u otra causa.
- Mortalidad a los 30 días
- Efectos adversos relacionados con el tratamiento
- Efectos adversos severos relacionados con el tratamiento
- Tiempo de estancia hospitalaria
- Tiempo de recuperación

Diseño del estudio:

Por número de mediciones
Longitudinal
Por temporalidad
Prospectivo
Por grupos
Dos grupos paralelos
Por manipulación
Controlado - Placebo
Por número de centros
Multicéntrico: 16 hospitales franceses
Por conocimiento de la asignación del grupo
Doble ciego
Por selección de pacientes
Aleatorizado
Tipo de estudio
Prospectivo longitudinal aleatorizado doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo de dos grupos paralelos.

Criterios de selección:
Criterios de inclusión
- Edad mayor o igual a 18 años
 - Diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad moderadamente severa tratada en monoterapia con
beta lactámico acorde a guías europeas (amoxicilina + ácido clavulánico intravenoso o vía oral) o con
cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima)
- Respuesta clínica a las 72 horas de iniciado el tratamiento definido por criterios de estabilidad (afebril –
menor o igual a 37.8C, frecuencia cardiaca menor a 100 lpm, frecuencia respiratoria menor a 24 rpm,
saturación de oxígeno mayor o igual a 90%, presión arterial sistólica mayor o igual a 90 mmHg y estado
mental sin alteraciones.
Criterios de exclusión
- Datos de severidad o de neumonía adquirida en la comunidad complicada (absceso, derrame pleural
masivo o infección severa crónica)
- Inmunosupresión
- Neumonía intrahospitalaria o por broncoaspiración
- Sospecha o confirmación de legionelosis
- Infección por microrganismos intracelulares.

Material y métodos:
Se trata de un estudio prospectivo longitudinal aleatorizado doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo de
dos grupos paralelos con los criterios de inclusión y exclusión ya mencionados. Se asignaron aleatoriamente 1:1
a los participantes basado en un software estratificado por la propia aleatoriedad y por el puntaje PSI menor o igual
a 70 y mayor o igual a 70. Esto se realizó por un profesional en estadística externo. Se utilizó un placebo de las
mismas características externas al tratamiento en cuestión cegando a los participantes, médicos tratantes,
investigadores y coordinadores.
Se administró amoxicilina tableta 500 mg + ácido clavulánico tableta 62.5 mg vía oral cada 8 horas por 5 días y
placebo en la misma dosis. Al tercer día de haber cumplido tratamiento antibiótico con B lactámico en monoterapia
o cefalosporina de tercera generación, se realizó una visita para seleccionar a pacientes que cumplieran con
criterios de inclusión. Algunos de las variables independientes tales como PSI a su inicio, exámenes radiográficos
y de laboratorio, se recolectaron de manera retrospectiva del expediente médico. Al tercer día se inició de manera
aleatorizada el tratamiento y se vigilaron efectos secundarios y adherencia al tratamiento por entrevistas médicas
o auto reporte en bitácora. Al día 15 los participantes regresaron el blíster para corroborar adherencia.
Se realizaron visitas médicas los días 15 y 30 (si no era posible se realizaban por llamada telefónica) para valorar
criterios de estabilidad, puntaje y efectos adversos. Esto se analizó por un comité externo.

Análisis estadístico:
Se anticipó que un 90% de los pacientes de cada grupo tendrían criterios de curación al día 15, eligiéndose un
margen de no inferioridad de 10%. Se calculó un tamaño de muestra de 310 participantes para obtener un poder
estadístico de 80% de no inferioridad. Para los objetivos secundarios se utilizó χ² para comparar la distribución de
las variables categóricas y T de Student´s para comparar la distribución de variables cuantitativas continuas.
El objetivo primario se estudió tanto en la población con intención a tratar, así como en la población por protocolo.
Además de esto, se analizó la curación a los 30 días y causa de muerte por cualquier tipo a los 30 días. Se
consideraron los valores de p menor o igual a 0.05 para significancia estadística.

Resultados:
Se estudió a la población del 19 de diciembre 2013 al 1ero de febrero de 2018. Se evaluaron un total de 706
pacientes siendo 310 elegibles asignados al azar 157 en el grupo placebo y 153 en el grupo de B-lactámicos. De
estos 303 participantes se analizaron en el ITT, de los cuales 291 se incluyeron en el análisis por protocolo al 15vo
día. 282 pacientes cumplieron el seguimiento de 30 días. En la población con intención a tratar, la edad media fue
de 73 años, 41% de sexo femenino y el 24% tenía al menos 2 comorbilidades. La media del puntaje PSI fue de 82
En 260 pacientes se realizaron pruebas microbiológicas siendo 31 de ellas positivas; 14 en el grupo placebo y 17
en el grupo de B-lactámicos.
En el análisis por intención a tratar en el día 15, 117 de 152 participantes del grupo placebo y 102 de 151
participantes del grupo de B-lactámicos se determinaron con curación. La variación entre grupos fue de 9.42% con
un IC 95% (-0.38 a 20.04) indicando no inferioridad. En el análisis por protocolo al día 15, 113 de 145 del grupo
placebo y 100 de 146 del grupo de con B.lactámicos se determinaron con curación indicando no inferioridad. En el
análisis subgrupo el IC fue muy amplio por la poca cantidad de participantes en cada subgrupo.
No se encontró diferencia en cuanto a la mortalidad a los 30 días. Los efectos adversos más frecuentes fueron
desórdenes digestivos (17/152 pacientes grupo placebo y 28/151 pacientes grupo fármaco). Se presentaron dos
efectos adversos serios:1 caso de hepatitis en el grupo placebo y 1 episodio de rash en el grupo de B lactámico.
El tiempo de estancia hospitalaria y el tiempo medio para recuperación no fue significativamente diferente entre
ambos grupos.

Conclusiones:
Tras el análisis de variación entre grupos, se encontró que no hay una inferioridad entre descontinuar el tratamiento
con B-lactámicos a los 3 días de presentar estabilidad clínica en comparación con descontinuarlo al 5to día.
Entendiendo que la media calculada de la variación entre dos grupos) entre menor sea nos habla de que las medias
de ambos grupos no difieren tanto entre una y otra. Con este supuesto, se podría decir que los resultados obtenidos
en dicho estudio apoyan a la idea que, ante estabilidad clínica al 3er día del tratamiento, se podría retirar el
antibiótico de manera segura.
Sin embargo, el estudio presenta varias limitaciones. Primero, es de notar que mencionan que no a todos se les
realizó examen microbiológico, sin embargo dentro de sus criterios de exclusión mencionan a la infección por
microorganismos intracelulares. Además, no se puede extrapolar a pacientes con un grado severo, con choque
séptico o con insuficiencia renal avanzada. Este tipo de pacientes son los que usualmente ameritan tratamiento
intrahospitalario por dichas características. Sin embargo, en ellos no podríamos, en teoría, aplicar el uso corto de
3 días de antibioticoterapia. En quienes sí se podría es en aquellos pacientes con manejo ambulatorio pero, son
estos pacientes, los que en nuestro medio es difícil dar un seguimiento para valorar su respuesta, ya sea a la
mejoría o al empeoramiento, posterior a la suspensión del antibiótico a los 3 días. Por este motivo, considero que
es mejor apegarnos a las guías americanas en las cuales la población se asemeja más a la nuestra y quienes
recomiendan periodos cortos de antibioticoterapia desde 5 días más no recomiendan menos de estos.
Otra debilidad que se menciona es que estos resultados pudieron haber estado sesgados ante una neumonía de
etiología viral. Ya que no se realizaron estudios microbiológicos en todos los participantes y esta etiología
mencionan se presenta hasta en el 30% de los casos, la curación puede no deberse en ellos por la
antibioticoterapia, si no, más bien por la patogénesis de estos agentes.