FARMACOS ANTAGONISTAS MUSCARINICOS

Los fármacos impiden los efectos de la acetilcolina mediante el

antagonismo de los receptores colinérgicos muscarínicos tanto a nivel de
las uniones neuroefectoras del sistema nervioso parasimpático (EFECTO
PARASIMPATICOLITICO), como en los ganglios autónomos, la medula
suprarrenal, SNC, glándulas sudoríparas, y todos los lechos vasculares.
Los órganos inervados por el sistema nervioso autónomo difieren en su
sensibilidad a los antagonistas muscarínicos. La potencia de la atropina
(PROTOTIPO DE ANTAGONISTA MUSCARINICO), modifica la función de
dichos órganos en orden decreciente: glándulas salivales, bronquiales y
sudoríparas; musculo liso de los sistemas genitourinario y gastrointestinal;
sistema de excitación-conducción del corazón; musculatura intrínseca del
ojo; glándulas de secreción gástrica y ganglios vegetativos.
La atropina presenta similar afinidad por todos los subtipos de receptores
muscarínicos, el orden de sensibilidad referido está determinado por la
distinta importancia del tono parasimpático en la regulación funcional de
los diferentes órganos.
La mayoría de estos fármacos posee una moderada selectividad por los
distintos subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) que se manifiesta
mediante una sensibilidad relativa de los diferentes órganos distinta a la
enunciada por la atropina. Además, algunos antagonistas muscarínicos en
dosis elevadas bloquean también receptores nicotínicos, llegando afectar
la transmisión en los ganglios vegetativos y en la placa motora del musculo
esquelético.
- Origen y clasificación
Los fármacos antagonistas muscarínicos se dividen en:
a) Alcaloides naturales
b) Derivados semisintéticos
c) Compuestos sintéticos (producidos en su totalidad en laboratorio)
A su vez los derivados semisintéticos y sintéticos pueden presentar
estructura terciaria o cuaternaria en función del número de
sustituyentes del grupo amino de su molécula.
- La atropina (d,l hiosciamina) y la escopolamina (l-hioscina) son
alcaloides naturales, con estructura de ésteres orgánicos de un ácido
aromático, es el ácido trópico, y una base nitrogenada terciaria (la
tropina en el caso de la atropina) y (la escopamina en el de la
escopolamina).
Los isómeros l de ambos alcaloides son, al menos, 100 veces más
potentes que los isómeros d.
- Los derivados semisintéticos con estructura terciaria se obtiene por
esterificación de la base natural con diferentes ácidos orgánicos.
Tenemos entre ellos la homatropina, que es el éster de la tropina y
el ácido mandélico.
- Los compuestos sintéticos con amina terciaria difieren de los
anteriores en su estructura química; entre ellos está la pirenzepina,
la diciclomina (dicicloverina), la tropicamida, y la benzatropina.
- Compuestos con estructura cuaternaria se caracterizan por la
existencia de un segundo grupo metilo unido al átomo de nitrógeno
y comprenden moléculas tanto sintéticas como semisintéticas, como
el glucopirrolato (glicopirronio), la metilatropina, la
metilescopolamina, el ipratropio y el tiotropio.
- Propiedades farmacocinéticas
Los alcaloides naturales y la mayoría de los antagonistas muscarínicos
con nitrógeno terciario se absorben bien por el tubo digestivo y se
distribuyen ampliamente en el organismo, atravesando la barrera
hematoencefálica y la placentaria y accediendo a la leche.
Por otro lado, los fármacos con estructura cuaternaria se absorben en el
tubo digestivo (solo el 10-30% de la dosis administrada por vía oral) y se
distribuyen lentamente a través de las barreras orgánicas.
- La atropina tiene una semivida plasmática de 2 horas, sus efectos
desaparecen rápidamente de todos los órganos, excepto el ojo,
donde persisten durante más de 72 horas. La atropina se elimina por
el riñón sin metabolizar.
- La escopolamina sufre el efecto de primer paso hepático que reduce
su biodisponibilidad al tiempo que determina una mínima excreción
urinaria en forma activa cuanto se administra por vía oral. Con una
semivida de eliminación muy corta (2,5 horas) y la producción de
 efectos adversos dependientes de la concentración plasmática han
limitado su utilización clínica tanto por vía oral como parenteral y
favorecido el desarrollo de formulaciones para la administración
transdérmica (parches cutáneos), su concentración máxima suele
alcanzarse 8 horas después de la colocación del parche.
- Mecanismo de acción
Los antagonistas muscarínicos se unen al sitio ortostérico de los
receptores muscarínicos (antagonistas competitivos), pueden actuar
como antagonistas puros y como agonistas inversos. Se debe a que los
receptores muscarínicos se encuentran acoplados a proteínas G,
entonces se encuentran constitutivamente activos.
En la mayoría de tejidos, muestran mayor potencia para antagonizar el
efecto de la administración de los agonistas muscarínicos que la acción
de la acetilcolina endógena.
Es consecuencia de la elevada concentración que la acetilcolina liberada
desde las terminaciones nerviosas alcanza en las sinapsis y de la mayor
dificultad de los compuestos exógenos para acceder a ella. Los
antagonistas muscarínicos pueden diferir en su afinidad relativa (orden
de potencia) por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos.
Así, la atropina y la escopolamina presentan similar afinidad por todos
los subtipos, mientras que otros antagonistas muestran una clara
selectividad sobre algún subtipo determinado (eje., MT3-MT7 y el
receptor M1). Además, cuando se emplean en concentraciones uno o
dos órdenes de magnitud superiores a su constante de afinidad por los
receptores muscarínicos, la mayoría puede actuar por otros
mecanismos, por lo que sus efectos son indicativos de una mediación
colinérgica cuando se usan en las concentraciones apropiadas.
- Acciones farmacológicas de los alcaloides naturales de la belladona:
Atropina y Escopolamina.
1. Sistema nervioso central
 Atropina y escopolamina, difieren de sus efectos en el SNC, en
razón de la mayor dificultad de la atropina para acceder a este
órgano.
 La atropina en dosis terapéuticas, produce solo una ligera
estimulación central con mínima alteración de las funciones
cerebrales / en dosis elevadas, la atropina produce un cuadro de
excitación acentuada, con alteraciones del comportamiento
(nerviosismo, irritabilidad y desorientación), alucinaciones y
delirio / en dosis muy altas, este cuadro se exacerba y es seguido
de depresión, parálisis bulbar, colapso circulatorio, insuficiencia
respiratoria, coma y muerte.
 La escopolamina en dosis terapéuticas, causa una depresión del
SNC acompañada de amnesia anterógrada y alteraciones del
sueño / no obstante, en ocasiones puede originar un efecto
contrario, similar al de la atropina. La escopolamina ejerce
también un efecto anticinetósico probablemente a través del
bloqueo de las vías que conectan el aparato vestibular con el
centro del vómito en el tronco del encéfalo.
2. Aparatos digestivo y genitourinario
 Ejercen un efecto acusado sobre la motilidad y de menor
intensidad sobre la función secretora del aparato digestivo.
 En dosis que producen un bloqueo completo de los receptores
muscarínicos, la atropina y la escopolamina no suprimen la
actividad contráctil y secretora gastrointestinal, que se conserva
gracias a la acción de diversos mediadores de índole neural y
endocrina, de procedencia local (neuronas aminergicas y
peptidergicas de los plexos mientericos, células
enterocromafines).
 La secreción salival es muy sensible a los antagonistas
muscarínicos, que reducen la secreción salival basal como la
inducida por estímulos neurogenos o químicos.
 La secreción gástrica es inhibida con menor eficacia y solo durante
periodos breves de tiempo, viéndose más afectado el volumen
 total que la concentración de ácido (al inhibirse la secreción tanto
de ácido clorhídrico como de bicarbonato), pepsina y mucina.
 La atropina y la escopolamina reducen en mayor grado la
secreción basal que la estimulada por alimentos, nicotina o
alcohol. La acción antisecretora acida de estos compuestos carece
de utilidad clínica / el efecto sobre la secreción pancreática e
intestinal es mínimo.
 La motilidad digestiva se afecta desde el estómago hasta el colon,
se observa una reducción del tono, frecuencia y amplitud de las
ondas peristálticas, con enlentecimiento del vaciamiento gástrico
y del tránsito intestinal / la inhibición de la motilidad es transitoria
y se recupera al cabo de 1-3 días de iniciar el tratamiento.
 Sobre la motilidad de las vías biliares el efecto es escaso e inferior
al producido por otros relajantes del musculo liso, como los
derivados de la papaverina.
 En las vías urinarias la acción es débil, y consiste en la relajación
de la musculatura lisa de la pelvis renal, cálices, uréter y vejiga
urinaria / estos efectos tienen utilidad en el tratamiento de
cuadros espasmódicos de origen inflamatorio y neurológico de las
vías urinarias, pero implican el riesgo de inducir retención urinaria
en personas con hiperplasia prostática.
 Los efectos sobre los órganos genitales son insignificantes.
3. Sistema cardiovascular
 Principal efecto de la atropina en el corazón es el incremento de
la frecuencia cardiaca. Como consecuencia del bloqueo de los
receptores M2 cardiacos aumenta el automatismo del nódulo
sinusal (SA) y la velocidad de conducción en el nódulo
auriculoventricular (AV); siendo efectos más pronunciados cuanto
mayor sea el tono vagal del individuo, en el caso de los adultos
jóvenes.
 El efecto taquicardizante es con frecuencia precedido por una
bradicardia de corta duración atribuida al bloqueo de receptores
M1 presináptios inhibidores de la liberación de acetilcolina por las
terminaciones nerviosas parasimpáticas (autorreceptores), lo que
daría lugar a un aumento de la liberación de acetilcolina y de su
efecto en el corazón.
 La escopolamina produce bradicardia, de origen central.
  La atropina se utiliza en pacientes con infarto de miocardio para
aliviar la bradicardia sinusal o el bloqueo AV.
 La acción de los alcaloides naturales sobre la musculatura lisa
vascular es escasa y variable.
 La mayoría de los vasos sanguíneos no reciben inervación directa
del sistema nervioso parasimpático y que las fibras simpáticas
colinérgicas dilatadoras de los vasos del musculo esquelético
apenas intervienen en la regulación del tono vascular en ese
territorio.
 Dosis elevadas de atropina y escopolamina relajan los vasos
sanguíneos de la piel, especialmente en las zonas más proclives al
enrojecimiento.
4. Aparato respiratorio
 Producen relajación directa de la musculatura lisa bronquial
mediante el bloqueo de los receptores M1 – M3. Sin embargo, el
efecto broncodilatador que se observa tras la administración de
los antagonistas muscarínicos es el resultado de su accion tanto
sobre los receptores M1 – M3 de las fibras musculares como sobre
los M2, inhibidores de la liberación de acetilcolina por las
terminaciones colinérgicas del árbol respiratorio y, por
consiguiente, del balance entre los efectos contrapuestos de
ambos tipos de receptores sobre el tono bronquial.
 La atropina y la escopolamina reducen la broncoconstricción
inducida por los agonistas muscarínicos y por los fármacos
anticolinesterásicos, así como la producida por histamina,
bradicinina e icosanoides; que dependen de la activación de un
reflejo vagal.
 La capacidad de inhibir de manera directa o indirecta los efectos
broncoconstrictores de muy diversos mediadores inflamatorios
constituye su utilización en el tratamiento de EPOC.
 La atropina y la escopolamina reducen la secreción de las
glándulas mucosas de la nariz, faringe, laringe, tráquea y
bronquios, siendo útiles para prevenir la secreción excesiva como
la que ocurre durante la anestesia general (por la intubación y el
uso de determinados anestésicos inhalatorios).
5. Glándulas sudoríparas
 Dosis bajas de atropina o escopolamina reducen la producción de
sudor estimulada por la acetilcolina liberada por las terminaciones
de las fibras simpáticas que inervan las glándulas sudoríparas.
 El efecto origina piel seca y caliente, que se asocia con un
incremento de la temperatura corporal tras la administración o
cuando la temperatura ambiental es elevada.
6. Ojo
 Reducen la contracción del esfínter del iris y del musculo ciliar
provocando dilatación pupilar (midriasis) y parálisis de
acomodación (ciclopejía).
 La visión se vuelve borrosa, aparece fotofobia y disminuye el
reflejo pupilar a la luz y la convergencia de los ojos.
 Los efectos se originan después de su administración local o
sistémica, si bien cuando la aplicación se realiza directamente en
el saco conjuntival los efectos aparecen más lentamente y se
prolongan durante varios días.
 Los antagonistas muscarínicos producen dilatación pupilar sin
pérdida de la acomodación.
 Tienen efectos sobre músculos intrínsecos del ojo, los
antagonistas muscarínicos elevan la presión intraocular al
dificultar el drenaje del humor acuoso e, incluso, desencadenan
un ataque de glaucoma de ángulo estrecho en individuos
predispuestos (con cámara anterior del ojo poco profunda).
- Derivados sintéticos y semisintéticos de los alcaloides de la
belladona
Los alcaloides de la belladona de origen natural presentan como
inconvenientes su falta de selectividad, ya que no discriminan entre los
diferentes subtipos de receptores muscarínicos, y su elevada
accesibilidad a todos los tejidos, incluyendo al SNC; por ello, se ha
intentado conseguir derivados que actúen sobre un órgano
determinado (en particular el aparato gastrointestinal, las vías
respiratorias y el ojo) y que no atraviesen la BHE, y carezcan de efectos
sobre el SNC.
 Derivados con nitrógeno cuaternario
La síntesis de antagonistas muscarínicos con nitrógeno
cuaternario se ha dirigido a conseguir una acción circunscrita al
tubo digestivo o las vías respiratorias; algunos de los compuestos
obtenidos son derivados semisintéticos de los alcaloides de la
belladona, como la metilescopolamina y la metilhomatropina,
otros son enteramente sintéticos como otilonio, ipratropio,
tiotropio, trospio, el glucopirrolato, el aclidinio y el umeclidinio.
Se diferencian de los alcaloides naturales por su pobre absorción
intestinal, bronquial y conjuntival, su escasa penetración en el
SNC y, una notable potencia para bloquear los receptores
nicotínicos. Esta última característica implica una mayor
capacidad para interferir en la actividad de los plexos nerviosos
mientericos, alcanzando una mayor selectividad sobre el tubo
digestivo.
Como consecuencia de esta acción mixta, muscarínica y
nicotínica, origina también efectos adversos atribuibles al
bloqueo ganglionar, como impotencia, hipotensión postural, y en
caso de intoxicación grave, parálisis muscular esquelética; se
absorben mal tras la administración oral, apenas difunden a
través de la conjuntiva y no atraviesan la BHE, careciendo de
efectos sobre el SNC.
La actividad antiulcerosa gástrica y duodenal de estos compuestos
es inferior a la que presentan otros fármacos que actúan por
mecanismos diferentes (antagonistas de los receptores H2 de la
histamina o inhibidores de la bomba de protones). Algunos se
emplean con fines espasmolíticos, solos o asociados a analgésicos
menores y a otros espasmolíticos de acción directa.
El ipratropio se absorbe mínimamente desde los pulmones o el
tubo digestivo, por lo que administrado por vía inhalatoria
presenta una acción circunscrita a la boca y las vías respiratorias,
útil en el tratamiento del broncoespasmo agudo o crónico.
Al disociarse lentamente de los receptores, el tiotropio, el
glucopirrolato, el aclidinio y el umeclidinio ejercen una acción
más prolongada que el ipratropio, por lo que resultan de elección
en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC.
 La propantelina y el trospio añaden el bloqueo ganglionar a su
acción antagonista muscarínica inespecífica. Se han utilizado en el
tratamiento de la incontinencia urinaria, aunque su eficacia es
menor que los derivados con nitrógeno terciario.
 Derivados con nitrógeno terciario
Su capacidad para acceder al SNC, algunos fármacos de este
grupo, como la benzatropina y el trihexifenidilo, se emplean en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y para reducir los
efectos extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos.
Su capacidad para relajar el musculo liso visceral destacan la
oxifenciclimina, la diciclomina, el flavoxato y la oxibutinina.
Además, este grupo incluye fármacos de especial utilidad en
oftalmología, como la homatropina, el ciclopentolato y la
tropicamida. Administrados en forma tópica, su efecto queda
limitado al iris y a los músculos de la acomodación y es de menor
duración que el de la atropina o la escopolamina.
 Antagonistas selectivos
La pirenzepina presenta alta afinidad por receptores muscarínicos
del subtipo M1, baja afinidad por el M2 e intermedia por el M3,
por lo que se ha utilizado en el tratamiento de la ulcera péptica.
Su acción antisecretora gástrica se debe fundamentalmente al
bloqueo de receptores M1 de las neuronas posganglionares de los
plexos intramurales del estómago. Debido a que atraviesa
lentamente la BHE, carece de efecto a nivel central. Además,
efectos como la sequedad de boca o la visión borrosa es
relativamente baja con las dosis terapéuticas.
La telenzepina es análogo de la pirenzepina con similar
selectividad por los receptores del subtipo M1, pero 4-10 veces
más potente. Estudios manifiestan el valor terapéutico de la
pirenzepina y la telenzepina en la EPOC, debido a su capacidad
para inhibir la broncoconstricción mediada por el sistema
nervioso parasimpático.
La tripitramina y la darifenacina son antagonistas selectivos de
los receptores muscarínicos M2 – M3, con utilidad para reducir la
bradicardia colinérgica (M2), la actividad contráctil del musculo
liso o las secreciones glandulares (M3).
 La mayor selectividad para un subtipo de receptor muscarínico la
presentan dos toxinas peptídicas, la MT3 (subtipo M4) y la MT7
(subtipo M1), procedentes del veneno de la mamba negra.
- RAM
Debido a la amplia distribución tisular de los receptores muscarínicos, la
administración de antagonistas muscarínicos para modificar la función
de un órgano o sistema corporal origina casi siempre efectos no
deseables en otros territorios orgánicos. Así, la midriasis y la cicloplejía
podrán ser efectos deseables en determinadas exploraciones
oftalmológicas, pero constituirán efectos adversos cuando los
antagonistas muscarínicos se administren para reducir la secreción o la
motilidad gastrointestinal.
Por otra parte, pueden también ocasionar efectos adversos relacionados
con el bloqueo de otros receptores, como los nicotínicos o los de
histamina H1. De forma análoga, diversos compuestos cuya acción
principal no es colinérgica (antipsicóticos fenotiazínicos, antidepresivos
tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
antihistamínicos, etc.) pueden dar lugar a efectos adversos por bloqueo
de los receptores muscarínicos.
Las reacciones adversas dependientes del antagonismo de los
receptores muscarínicos suelen presentarse agrupadas en dos
síndromes: el anticolinérgico central y el anticolinérgico periférico,
pueden aparecer de forma concurrente o aislada.
Así, los derivados cuaternarios producen un síndrome anticolinérgico
periférico caracterizado por presentar todas las manifestaciones propias
del bloqueo parasimpático, pero ninguno de los efectos centrales de la
atropina.
 Síndrome anticolinérgico
El diagnostico se basa en la observación de signos de parálisis y
abolición de la secreción en los órganos inervados por los nervios
parasimpáticos y en la reversión de la sintomatología mediante la
administración de anticolinesterásicos como la fisostigmina.
Según la intensidad del cuadro pueden diferenciarse varios
grados:
 1. A nivel periférico
Primer grado: sequedad de boca, inhibición de las secreciones
traqueobronquial y sudorípara, rubefacción, estreñimiento y
bradicardia.
Segundo grado: visión borrosa, fotofobia, midriasis,
taquicardia, hipertermia y anormalidades en la función
cardiaca.
Tercer grado: cursa con fibrilación auricular, retención urinaria
e íleo dinámico.
2. A nivel central
Primer grado: cambios en el humor y ataxia.
Segundo grado: disminución de la atención y pérdida de
memoria.
Tercer grado: confusión, agitación, convulsiones,
alucinaciones y delirio, coma.
La atropina es un fármaco seguro en adultos siendo los niños y ancianos los
grupos de población en los que los efectos adversos adquieren mayor
gravedad. Los niños son más proclives a desarrollar hipertermia tras la
administración de atropina. Se han descrito intoxicaciones en niños que han
sido tratados con antidiarreicos que contienen difenoxilato y atropina o a
los que se le han colocado parches de escopolamina para prevenir la
cinetosis.
Los niños pueden experimentar efectos adversos como consecuencia de la
instilación conjuntival de antagonistas muscarínicos que, tras haber
atravesado el conducto nasolagrimal, son absorbidos sistémicamente
desde la mucosa nasal o desde el intestino si son deglutidos.
En los ancianos, la hiperplasia prostática y el deterioro cognitivo son los
principales factores predisponentes a la toxicidad por atropina y otros
fármacos antimuscarínicos.
El tratamiento por intoxicación de la atropina es de tipo sintomático y
consiste inicialmente en la realización de lavados gástricos, para limitar su
absorción intestinal, y en la administración de fármacos
anticolinesterásicos que atraviesen la BHE, se suele emplear la fisostigmina
en inyección intravenosa lenta de 1-4 mg en adultos, y de 0,5-1 mg en niños,
que debe repetirse 1-2 horas después, por su rápida metabolización.
En caso de existir estimulación central se recurre a la administración de
diazepam para producir sedación y controlar las convulsiones, evitándose
las dosis altas en fin no de agravar la depresión central que aparece
tardíamente en la intoxicación por atropina.
- Contraindicaciones
Están contraindicados los fármacos antagonistas muscarínicos en
pacientes con glaucoma, retención urinaria y obstrucción
gastrointestinal.
- Indicaciones terapéuticas
1. Sistema nervioso central