EVALUACIÓN

DEL RIESGO
TÓXICO
Toxicología TF510
Carlos Roque
Toxicidad

Cada sustancia ajena al organismo

tiene una capacidad propia para
provocar daños, causando la muerte o
enfermedades.

Esta propiedad se denomina

toxicidad y representa un
peligro intrínseco de cada
sustancia y sus mezclas.
 TOXICIDAD
Exposición

POTENCIAL
EFECTIVA

Intoxicación

El peligro siempre existe, pero esto se concreta solo bajo ciertas

condiciones de dosis y tiempo de exposición, entre otros factores.
 R iesgo
Probabilidad de que se
produzcan efectos adversos o
daños por exposición a un
agente tóxico, a causa de las
PELIGRO
Posibilidad
≠ RIESGO
Probabilidad
propiedades inherentes del
mismo y a las circunstancias
o grados de la exposición.
El peligro es inherente y no
“Repetto M. Glosario de Terminos toxicológicos; M.
cambia. El riesgo varía según
Repetto (ed) Ampliación de Postgrado en Toxicología. las condiciones dadas
Ilustre Colegio Oficial de Químicos. Sevilla.
(variables).
 PELIGRO RIESGO
Evaluación
del riesgo

La evaluación del riesgo establece las relaciones

cualitativas y cuantitativas entre la probabilidad de
que un agente cause efectos adversos, bajo
circunstancias dadas, a través de un proceso de
determinación de los peligros identificados y
estimados para aquellos organismos o poblaciones
que puedan ser afectados.
Proceso

Identificación del Evaluación dosis Evaluación de la Caracterización del

PELIGRO respuesta exposición RIESGO

PELIGRO RIESGO

La evaluación de riesgo es un proceso sistemático.

Identificación de
peligros

Causa

Se define el agente y su toxicidad asociada,

estableciendo el binomio: causa – efecto; es
decir, qué causa qué.

Efecto
 NO EXPERIMENTALES
Identificación de
peligros

Reportes de casos Epidemiológicos

PREDICTIVOS EXPERIMENTALES

In silico In vivo In vitro

Existe diversos métodos para identificar y caracterizar peligros, clasificados

como no experimentales, experimentales y predictivos.
Identificación de
peligros

ESTUDIO DE
CASOS FORENSES
Y CLÍNICOS

Constituye la fuente más fidedigna en tanto que permite una

evaluación del riesgo directamente evitando complejos
procesos de extrapolación.
Identificación de
peligros

ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS

Se basa en estudios bioestadísticos sobre poblaciones o grupos

expuestos.
Puede consistir en recopilaciones simples con grupos reducidos
hasta la combinación de muchos estudios: metaanálisis.
Identificación de
peligros

TOXICOLOGÍA
EXPERIMENTAL
PRUEBAS
IN VIVO

Consiste en la exposición controlada de una especie

animal o vegetal al agente en estudio. Se diseñan para
caracterizar los efectos que puede producir.
 User:Uwe Gille, CC BY-SA 3.0
<http://creativecommons.org/licenses/by-
La experimentación animal permite una aproximación de los posibles
sa/3.0/>,
efectos via Wikimedia
tóxicos Commons
en el humano de un agente.
 Identificación de
peligros

TOXICOLOGÍA
EXPERIMENTAL
PRUEBAS
IN VITRO

“Repetto M. Glosario de Terminos

toxicológicos; M. Repetto (ed) Ampliación de
Postgrado en Toxicología. Ilustre Colegio
Oficial de Químicos. Sevilla.
Estudio de laboratorio realizado sobre células, tejidos u
órganos aislados o con sistemas subcelulares o
bioquímicos (enzimas).
Identificación de
peligros
MÉTODOS
ALTERNATIVOS

TOXICOLOGÍA
EXPERIMENTAL
PRUEBAS
IN VITRO

Artemia salina. © Hans Hillewaert

Son métodos de ensayos toxicológicos que involucran otras
especies distintas a los clásicos animales de experimentación,
como sustitución de estos para reducir el sufrimiento.
Identificación de
peligros MODELOS PBPK

QSAR

INTELIGENCIA
ARTIFICAL

MÉTODOS
PREDICTIVOS
PRUEBAS
IN SILICO Screening Goes In Silico | The Scientist Magazine®
images.app.goo.gl/9PpkknYE9jL5tTyT6

Consisten en simulaciones computacionales, cálculos

matemáticos y predicciones toxicocinéticas y toxicodinámicas en
función de análisis de patrones químico-estructurales conocidos.
Identificación de
peligros TOXICOLOGÍA BASADA
EN EVIDENCIA

Cada método aporta cierto nivel de evidencia.

POBLACIÓN HUMANA > IN VIVO > IN VITRO > IN SILICO

 Determinamos los límites para aceptar
EVALUACIÓN
el riesgo.
DOSIS -
RESPUESTA Límite

Sesgo en los datos

Población sensible

Respuesta
Interespecie

Mg/kg día
Límite
 TOXICIDAD

POTENCIAL
Exposición EFECTIVA
Intoxicación

La ciencia toxicológica evalúa el riesgo para establecer límites de

seguridad y determinar la medida en la que la exposición se
mantiene por debajo de estos.
 Estimamos la cantidad y el tiempo al
que una población está en contacto
EVALUACIÓN con el agente identificado.
DE LA
EXPOSICIÓN Concentraciones/dosis Rutas de exposición.
Población expuesta Patrón patocrónico
 CARACTERIZACIÓN
DEL
RIESGO
Integramos la información recogida en las etapas anteriores para
estimar la probabilidad de que alguno de los peligros asociados al
agente sean efectivos en los individuos expuestos y bajo qué
condiciones esto puede ocurrir.
ALGORITMOS PARA
LA EVALUACIÓN DEL
RIESGO
ALGORITMOS PARA LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

Caracterización

Cualitativa Cuantitativa

Paramétrica No paramétrica

Sin umbral de
toxicidad

Con umbral de
toxicidad
Algoritmos para la caracterización del riesgo

Caracterización cualitativa

Riesgo = frecuencia x peligro

Caracterización cuantitativa

Riesgo= incidencia/individuos expuestos

 Caracterización cualitativa
En la caracterización cualitativa del riesgo la valoración se hace en
función de categorías en lugar de mediciones metrológicas.
Generalmente se consideran dos variables:

Riesgo = frecuencia x peligro

Frecuencia: Se valora el Peligro: Grado que tiene un riesgo de

grado en que se repite el ser efectivo. Se valora la gravedad del
evento adverso que se efecto del evento adverso cuando
evalúa; por ejemplo: poco ocurre; por ejemplo: leve, grave, muy
frecuente, muy frecuente… grave.
Caracterización cualitativa
Esta metodología se aplica especialmente para evaluar el riesgo de
procesos donde se identifican uno o más peligros para la salud. Se
identifica cada peligro, definiéndose por su causa y efecto, y se valora
en función de frecuencia y gravedad en una matriz de riesgos,
basándose en la experiencia. Se pueden establecer las medidas
preventivas para cada peligro
Matriz de riesgos
Tipo Causa Efecto Frecuencia Peligro Riesgo (F x I) Medidas
( 1 Baja, 2 Media, 3 Alta) ( 1 Bajo, 2 Medio, 3 Alto)

Tipo 1
Tipo 2

Los tipos de peligros generalmente se clasifican por tipos: químico, biológico, físico, entre otros.
Caracterización cualitativa
Se calcula el riesgo de cada peligro como el producto de la frecuencia y la
gravedad del efecto (peligro). Ese producto se valora en una escala que
establece un nivel de riesgo; según esta valoración, se implementan medidas.

Cálculo Valoración

Riesgo = frecuencia x peligro

Gravedad 3 3 6 9 Riesgo Nivel de

del riesgo
Peligro 2 2 4 6
1 -2 Bajo
(P) 1 1 2 3
3-4 Medio
1 2 3
6-9 Alto
Frecuencia (F)
 Ejemplo
El método de Winnik es una prueba
químico toxicológica clásica que
permite determinar alcoholes y otros
volátiles reductores en muestras
biológicas en una cámara de
microdifusión de Conway, que consta
de una cámara interna y una cámara
externa.
El procedimiento consiste transferir
una alícuota de dicromato de potasio
en ácido sulfúrico y una porción de
sangre u otro fluido biológico en la
cámara externa. La volatilización de
alcoholes reductores provoca un
cambio de colo en la solución de
dicromato que puede cuantificarse
espectrofotométricamente o por
volumetría redox. Foto del sitio web oficial de la Dirección de Medicina Forense/Ministerio Público, Honduras C.A.
mp.hn/Forense/laboratorio-quimico-toxicologico
 Ejemplo
Se identifican riesgos químicos y biológicos en el proceso. Las causas indican las posibles fuentes de
exposición y el efecto el resultado relacionado. La frecuencia (F) indica que tan probable es que el efecto
se produzca una vez que ocurra la causa. El peligro indica la gravedad del efecto.
F: 1 Baja; 2 Media; 3 Alta P: 1 Bajo; 2 Medio; 3 Alto
Tipo Causa Efecto F P R Nivel/Medidas
Químico Ac. Sulfúrico Quemadura química grave y 3 3 9 Nivel alto
Contacto con la daño a tejidos Guantes de
policloruro de
piel y ojos
vinilo (PVC)
Gafas anti-
salpicaduras
Químico Dicromato de Exposición repetida: 3 3 9 Nivel alto
potasio [Ác. irritación, inflamación, Guantes de
policloruro de
Crómico] ulceraciones y dermatitis
vinilo (PVC)
Contacto con la Gafas anti-
piel y ojos salpicaduras
Biológico Sangre Contagio de enfermedades 1* 3 3 Nivel medio
Contacto con la transmisibles por vía Guantes clínicos de
látex
piel y ojos transcutánea y/o
Gafas anti-
digestiva. salpicaduras

* La mayoría de las muestras de sangre proviene de individuos sanos. La transmisión percutánea

requiere la presencia de lesiones en la piel.
 Ejemplo

Gestión del riesgo

Realizada la matriz de
riesgos, se establecen como
medidas de seguridad o
preventivas aquellas que
correspondan a los riesgos
del nivel más alto.
 Caracterización cuantitativa
En la caracterización cuantitativa del riesgo la valoración se hace en
función de una relación de valores metrológicos (paramétricos), o bien
una relación estadística de frecuencia relativa (no paramétricos).

Riesgo= incidencia/individuos expuestos

Incidencia: frecuencia, Individuos expuestos: frecuencia,

número o proporción de número o proporción de individuos de
eventos adversos ocurridos una población expuestos al peligro
dentro de un período de dentro de un período de tiempo.
tiempo en una población.
Caracterización cuantitativa

¿Cómo se ¿existe un umbral de toxicidad

calcula el (NOAEL)?
riesgo? SÍ

NO
𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒅𝒆 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏
𝑹𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 =
𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝒓𝒆𝒇𝒆𝒓𝒆𝒏𝒄𝒊𝒂

𝑹𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 = 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒅𝒆 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏 ∙ 𝒇𝒂𝒄𝒕𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝒓𝒆𝒔𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒂

 Caracterización del riesgo – compuestos sin
umbral
El factor pendiente
(CSF) se calcula a
partir de la curva
dosis-respuesta,
donde el eje Y
representa la
probabilidad de
que se produzca
cáncer y X la dosis
diaria a lo largo de
la vida.
Imagen de “Toxicología fundamental o básica”, Universidad de Granada, consultada en https://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/t2-23.htm
Caracterización del riesgo – compuestos sin umbral

Por ejemplo, en una

evaluación de riesgo de
cáncer de piel por exposición
a arsénico en agua potable,
la CMP (concentración
máxima permisible) en agua
potable fue de 50 ug/L.
Admitiendo el consumo de 2
litros de agua diarios con esa
concentración de arsénico
durante toda la vida y un peso
promedio de 60 kg, el riesgo
de cáncer de piel sería de
aproximadamente 0,0025; es
decir, contraerían el cáncer
25 individuos de cada 10.000
en estas condiciones.

Imagen de “Toxicología fundamental o básica”, Universidad de Granada, consultada en https://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/t2-23.htm

 Caracterización cuantitativa – compuestos con
umbral

Cociente de riesgo Margen de seguridad/exposición (MoS o MOE)

𝑵𝑶𝑨𝑬𝑳 𝑵𝑶𝑨𝑬𝑳 (𝒎𝒈 ∙ 𝒌𝒈−𝟏 ∙ 𝒅𝒊𝒂−𝟏 )

= =
𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝒅𝒆 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏(𝒎𝒈 ∙ 𝒌𝒈−𝟏 ∙ 𝒅𝒊𝒂−𝟏 )

Cociente/índice de peligro (ip)

Para efectos aditivos (suma de cada valor de
𝑽𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏 exposición sobre un valor de referencia)
=
𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝒓𝒆𝒇𝒆𝒓𝒆𝒏𝒄𝒊𝒂 σ 𝑽𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏
𝒊𝒑 =
𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝒓𝒆𝒇𝒆𝒓𝒆𝒏𝒄𝒊𝒂
 Ejemplo
Riesgo de fluorosis en infantes por
uso de dentífricos
Los dentífricos son eficaces contra las caries
cuando la concentraciones de flúor son al
menos del 0,1%.
No obstante, la ingestión excesiva de fluoruros
provoca durante la niñez el moteado de los
dientes (fluorosis dental) irreversible y en el
individuo desarrollado otros riesgos de
salud. Según la ATSDR, el NOAEL para
fluoruros es 0.15 mg•Kg-1•día-1.(1)

Fluorosis dental (1) Vázquez, Rodolfo Trejo. "Posibles efectos en la salud humana por ingestión excesiva de fluoruros."
Conciencia Tecnológica 27-30 (2005).
 Ejemplo
Riesgo de fluorosis en infantes por uso de dentífricos

En infantes de 1 a 3 años, la ingesta diaria Dosis recomendada: "la cantidad

máxima tolerada es de 0,7 mg/día. Esta dosis del tamaño de un chícharo” o “de
reduce al máximo la aparición de caries, pero un grano de arroz”, dependiendo
sin causar efectos adversos como la fluorosis (2). de la edad.

Para este grupo etario se han establecido dosis

seguras que se expresan en mediciones
prácticas, considerando que ingieren
aproximadamente el 60 % de dentífrico en cada
uso.

(2) Dirección de Calidad del Medicamento y la Asistencia Sanitaria del Consejo de Europa (EDQM) .Cosméticos seguros para niños pequeños, (2012).
 Ejemplo

Preguntas
Un estudio [hipotético] demostró que la
tendencia en una población infantil es aplicar
en promedio 0,6 g de dentífrico con flúor al
0,15 %*, dos veces al día.
¿Cuál será el margen de seguridad de para
niños menores de 2 años, con un peso
promedio de 10 kg?
¿cuál sería el índice de peligro de fluorosis a
esta dosis de exposición?
* El estudio [hipotético] reveló que los padres usan indistintamente pastas dentales paras sus hijos mayores
con los menores de 2 años y las cantidades que aplican al cepillo son casi las mismas que para los adultos.
 Ejemplo
Desarrollo
Margen de seguridad
Para responder primero se
calculan NOAEL y la dosis de
exposición.
NOAEL
0,15 mg/kg día
𝑵𝑶𝑨𝑬𝑳
𝑴𝒐𝑺 =
𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏 Dosis de exposición
(0,6 g x 60 %) x 2 = 0,72 g dentífrico*/día
0,72 g x 0,15/100 g = 0,00108 g flúor/día
(0,00108 g flúor/día)/10 kg = 0.000108 g/kg día
𝟎, 𝟏𝟓
𝑴𝒐𝑺 = = 𝟏, 𝟒 = 0,108 mg/kg día
𝟎, 𝟏𝟎𝟖
*ingerido
 Ejemplo
Desarrollo
Índice de peligro
Para responder primero se
calculan NOAEL y la dosis de
exposición.
Dosis de exposición
(0,6 g x 60 %) x 2 = 0,72 g dentífrico*/día
𝑉𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 0,72 g x 0,15/100 g = 0,00108 g flúor/día
𝑖𝑝 =
𝑉𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 (0,00108 g flúor/día)/10 kg = 0.000108 g/kg día
= 0,108 mg/kg día
*ingerido

𝟎, 𝟏𝟎𝟖
𝒊𝒑 = = 𝟏, 𝟓𝟒
𝟎, 𝟎𝟕𝟎
Valor de referencia
(0,7 mg/día)/10 kg = 0.070 mg/kg día
 Ejemplo

Pregunta
¿Cuáles serán el margen de
seguridad y el índice de peligro
de fluorosis si se aplican a los
infantes el producto dentífrico
(Conc. Máx flúor 0,10 %) y la
dosis recomendada de 0,1 g
(“el tamaño de un grano de
arroz”) para su edad?
 Ejemplo
Desarrollo
Margen de seguridad

NOAEL
0,15 mg/kg día
𝑵𝑶𝑨𝑬𝑳
𝑴𝒐𝑺 =
𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏 Dosis de exposición
(0,1 g x 60 %) x 2 = 0,12 g dentífrico*/día
0,12 g x 0,10/100 g = 0,00012 g flúor/día
(0,00012 g flúor/día)/10 kg = 0.000012 g/kg día
𝟎, 𝟏𝟓 = 0,012 mg/kg día
𝑴𝒐𝑺 = = 𝟏𝟐, 𝟓.
𝟎, 𝟎𝟏𝟐 *ingerido
 Ejemplo
Desarrollo
Índice de peligro

Dosis de exposición
(0,1 g x 60 %) x 2 = 0,12 g dentífrico*/día
𝑽𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒄𝒊ó𝒏 0,12 g x 0,10/100 g = 0,00012 g flúor/día
𝒊𝒑 =
𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓 𝒅𝒆 𝒓𝒆𝒇𝒆𝒓𝒆𝒏𝒄𝒊𝒂 (0,00012 g flúor/día)/10 kg = 0.000012 g/kg día
= 0,012 mg/kg día
*ingerido

𝟎, 𝟎𝟏𝟐
𝒊𝒑 = = 𝟎, 𝟏𝟕
𝟎, 𝟎𝟕𝟎
Valor de referencia
(0,7 mg/día)/10 kg = 0.070 mg/kg día
 Ejemplo

Interpretación

Un MoS ideal debería ser igual o mayor a 100. Ambos escenarios distan de este
valor, pero se observa que al implementar en el hogar las medidas
recomendadas por las asociaciones odontológicas el margen de seguridad
incrementa casi nueve veces y el índice de peligro se reduce también en esa
proporción. La práctica habitual implica un índice de peligro que sobrepasa la
unidad, lo que indica que supera el riesgo aceptable.
Aplicación real Aplicación recomendada
0,6 g dentífrico 0,15 % 2 veces al 0,1 g dentífrico 0,10 % 2 veces al
día día
MoS 1,4 12,5
ip 1,54 0,17
ALGORITMOS PARA LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

Caracterización

Cualitativa Cuantitativa

Paramétrica No paramétrica

Sin umbral de
toxicidad

Con umbral de
toxicidad
 Caracterización cuantitativa
Análisis paramétrico de biomarcadores

Cuando el análisis de riesgo se realiza con mediciones metrológicas de un

biomarcador, típicamente niveles de concentración de un agente tóxico o su
metabolito o valores metrológicos de algún biomarcador de efecto, la
caracterización se efectúa con herramientas de la estadística paramétrica.

Valor promedio del biomarcador

Datos estadísticos
esenciales Desvío estándar del biomarcador

Valor de referencia del biomarcador

 Ejemplo

Aguilar-Madrid, Guadalupe, et al. "Exposición ocupacional a plomo inorgánico en una imprenta de la Ciudad de México." salud pública de
méxico 41 (1999): 42-54.
 Ejemplo
Se realizó un estudio de exposición ocupacional a plomo y sus bioindicadores
entre los trabajadores de una imprenta.
Se realizó una investigación epidemiológica y en higiene industrial,
identificando factores demográficos, estilo de vida, historia laboral, puesto de
trabajo y actividad dentro de la empresa; se hicieron mediciones de plomo en
el aire para evaluar las condiciones ambientales.
Como biomarcadores de exposición, se determinaron niveles de plomo en
sangre, en manos y hueso en los empleados.

Biomarcadores de exposición Valores de referencia

Plumbemia [μg/dL] – biomarcador de
exposición reciente.
Plomo en hueso mineral (tibia) [μg/g]
– biomarcador de exposición crónica.
La Occupational Safety and Health
Administration (OSHA) establece niveles
límite de plumbemia de 40 ug/dL. En niveles
de 60 ug/dL o superiores se correlacionan
con diferentes problemas de salud.
Ejemplo
En los planos de
la planta se
observa la
distribución de
valores de
plumbemia y
demás
mediciones por
área de
trabajo. Se
observa que los
empleados
presentan
distintos grados
de exposición
según la
ubicación de
sus puestos de
trabajo.
 Ejemplo
De 209 trabajadores, 90 completaron todas las fases del estudio. Las
concentraciones promedio de biomarcadores de exposición a plomo
se muestran en la siguiente tabla:
 Ejemplo
Con estos valores se pueden calcular los parámetros de evaluación del
riesgo antes vistos, tales como el cociente de riesgo e índice de peligro.

Cociente de riesgo
𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 60 𝑢𝑔/𝑑𝐿
𝐶𝑜𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑟𝑖𝑒𝑠𝑔𝑜 = = = 4,9
𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 12,29 𝑢𝑔/𝑑𝐿

Cociente/índice de peligro

𝑉𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 12,29 𝑢𝑔/𝑑𝐿

𝑖𝑝 = = = 0,31
𝑉𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 40 𝑢𝑔/𝑑𝐿
 Ejemplo
Con el valor promedio, el desvío estándar y el valor de referencia se
puede estimar el riesgo en términos de probabilidades, mediante la
estadística paramétrica, asumiendo que los datos tienen una
distribución norma.

Para un conjunto de datos n > 30 distribución z

𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 − 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎
𝑧=
𝑑𝑒𝑠𝑣í𝑜 𝑒𝑠𝑡á𝑛𝑑𝑎𝑟 (𝑑𝑒𝑙 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛)

Para un conjunto de datos n < 30 distribución t student

𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 − 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 ∙ 𝑛
𝑡=
𝑑𝑒𝑠𝑣í𝑜 𝑒𝑠𝑡á𝑛𝑑𝑎𝑟 (𝑑𝑒𝑙 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛)
Se calcula la probabilidad asociada al estimador obtenido, ya sea
utilizando la tabla respectiva o en un software (Excel, Minitab, etc.)
 Ejemplo
Con los datos estandarizados a una distribución z o t se puede calcular
la probabilidad (riesgo) de que los individuos expuestos pueden
presentar valores al menos tan altos como el valor de referencia; por
ejemplo, en Excel se puede calcular el riesgo con la función
DISTR.NORM.N, partiendo de un valor z calculado.

Para un conjunto de datos n > 30 distribución z

12,29 − 40
𝑧= = −5,33
5,20

DISTR.NORM.N P = 4.94x10-8

El valor p es suficientemente pequeño para inferir que el

valor promedio de exposición dista lo suficiente del
valor de referencia. El riesgo de alcanzar el valor límite
es de 4 x10-6 %.
Soporte de office - Función
DISTR.NORM.N
 Ejemplo

Se distinguieron dos grupos:

Grupo I, aquellos que realizan
operaciones mecánicas y están
más expuestos a los materiales
y productos químicos que
contienen plomo; y el Grupo II,
quienes realizan un trabajo
administrativo o de oficina.
 Ejemplo
Ahora interesa indagar si los puestos de trabajo influyen
significativamente sobre los niveles de plumbemia y consecuentemente
constituye un factor de riesgo de exposición al plomo. Para un análisis
comparativo con datos paramétricos se aplican pruebas de significancia
de diferencia de medias con distribución z o t de student, según si el
conjunto de datos es mayor o menor a 30, respectivamente.

Nuevamente, estas pruebas de significancia se calculan haciendo uso de un

software con funciones estadísticas y usualmente arrojan un valor p. Para un 95 %
de confianza, un valor p < 0,05 es indicativo de que existen diferencias
significativas entre los grupos. En este caso, se evidencia que los trabajadores que
operan en las áreas mecánicas están expuestos a un riesgo significativamente
mayor de presentar niveles de plumbemia altos.
 Ejemplo
Qué tal si el valor promedio correspondiera a una comunidad cuya
única fuente de exposición es ambiental ¿cuál sería el riesgo de
alcanzar el valor norma para una población no ocupacional?
Desde el punto de vista No Ocupacional, la Environmental Protection Agency (EPA)
considera como nivel umbral de Plomo en Sangre para la población en general de
15 ug/dL.

Cociente de riesgo índice de peligro

15 𝑢𝑔/𝑑𝐿
𝐶𝑜𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑟𝑖𝑒𝑠𝑔𝑜 = = 1,2 12,29 𝑢𝑔/𝑑𝐿
12,29 𝑢𝑔/𝑑𝐿
𝑖𝑝 = = 0,82
15 𝑢𝑔/𝑑𝐿

12,29 − 15
𝑧= = −0,52 DISTR.NORM.N P = 0.3011 El riesgo de que un
5,20 miembro de esa
comunidad presente una
plumbemia de al menos
el nivel umbral es de
30,11 %
 Caracterización cuantitativa
No paramétrica
Cuando se comparan dos grupos, uno expuesto y otro no, o
expuestos a diferentes riesgos, contabilizamos cuántos manifiestan
el efecto adverso estudiado en cada grupo. Con estos datos
construimos una tabla de contingencias que contrasta el efecto con
relación a los niveles de la variable exposición.

Efecto no
Efecto observado Total
observado
Grupo expuesto a b a + b (n1)
Grupo no expuesto c d b + d (n2)
Total a+c b+d N
 Caracterización cuantitativa – Estudios comparativos

Con estos datos podemos calcular valores el riesgo partiendo del

algoritmo general: riesgo = incidencia/exposición.

Efecto no
Efecto observado Total
observado
Grupo expuesto a b a + b (n1)
Grupo no expuesto c d b + d (n2)
Total a+c b+d N

Algoritmos para estudios prospectivos

𝒂
𝒂 𝒂 + 𝒃 𝑹𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐
𝑹𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 𝑨𝒃𝒔𝒐𝒍𝒖𝒕𝒐 (𝑹) = 𝑹𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 𝑹𝒆𝒍𝒂𝒕𝒊𝒗𝒐 𝑹𝑹 = 𝒄 =
𝒂+𝒃 𝑹𝒏𝒐 𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐
Coeficiente de riesgo 𝒄+𝒅

𝒂 𝒄
𝑹𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 𝑨𝒕𝒓𝒊𝒃𝒖𝒊𝒃𝒍𝒆 = − = 𝑹𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐 − 𝑹𝒏𝒐 𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐
𝒂+𝒃 𝒄+𝒅
 Caracterización cuantitativa – Estudios comparativos
Efecto no
Efecto observado Total
observado
Grupo expuesto a b a + b (n1)
Grupo no expuesto c d b + d (n2)
Total a+c b+d N

Algoritmos para estudios retrospectivos

En estudios retrospectivos (datos del pasado) el riesgo se calcula como una razón de
oportunidades, momios o de ventajas, odds. una medida estadística utilizada en
estudios epidemiológicos transversales y de casos y controles, así como en los
metaanálisis (3).
𝒂
𝒂 𝒃 𝒐𝒅𝒅𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐
𝒐𝒅𝒅 = 𝒐𝒅𝒅𝒔 𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐 𝑶𝑹 = 𝒄 =
𝒃 𝒐𝒅𝒅𝒏𝒐 𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐
𝒅

Cerda, Jaime, Claudio Vera, and Gabriel Rada. "Odds ratio: aspectos teóricos y prácticos."
Revista médica de Chile 141.10 (2013): 1329-1335.

(3) Razón de momios. Wikipedia, La enciclopedia libre. 1 jul 2020. url https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Raz%C3%B3n_de_momios&oldid=127394764
 Parámetros de evaluación
Los estudios comparativos reportan las diferencias entre grupos en términos de
riesgo relativo (RR) o de razón de ventajas (OR), partiendo de tablas de
contingencia. Cuando el cálculo se efectúa en paquetes estadísticos, se
reportan un valor de relación (RR/OR), un intervalo de confianza de esa
relación y un valor p asociado. Estos son los parámetros que usualmente se
encontrarán descritos en los artículos científicos.

Relación Intervalo de confianza Valor de p

Es el riesgo relativo (RR) o razón Significa esa relación puede Es un valor de probabilidad
de ventajas (OR) que obtenido tener diferentes valores dentro asociada a la prueba de
del estudio comparativo de un límite de confianza, significancia utilizada para
prospectivo o retrospectivo, usualmente 95 %. verificar las diferencias entre
respectivamente. los grupos.

CERDA, Jaime; VERA, Claudio; RADA, Gabriel. CANDIA, Roberto; CAIOZZI, Gianella. Intervalos de BALLVE, Ladislao Pablo Diaz; RÍOS, Fernando G.
Odds ratio: aspectos teóricos y prácticos. Revista confianza. Revista médica de Chile, 2005, vol. El valor p. Interpretación, orígenes y su
médica de Chile, 2013, vol. 141, no 10, p. 133, no 9, p. 1111-1115. utilización actual. Revista Argentina de Terapia
1329-1335. Intensiva, 2018, vol. 35, no 3, p. 65-68.

PAHO. Las-herramientas-basicas-de-la- MOLINA ARIAS, Manuel. ¿ Qué significa

epidemiología analitica-medidas-de-asociacion- realmente el valor de p?. Pediatría Atención
y-significacion-estadística. Primaria, 2017, vol. 19, no 76, p. 377-381.
 Exposición a plaguicidas en Chile y salud poblacional:
Ejemplo urgencia para la toma de decisiones*
Se compara el estado de salud entre aplicadores de plaguicidas agrícolas (expuestos) y
no aplicadores. A continuación, uno de sus resultados.

El estado de salud fue similar excepto en intoxicaciones por plaguicidas, que fueron más
frecuentes en trabajadores agrícolas (p < 0,0001). Asociaciones entre intoxicaciones por
plaguicidas y trabajo agrícola (OR = 2,9, IC95%: 1,2-6,9). Dentro del grupo de expuestos, los
aplicadores de plaguicidas presentaron mayor riesgo de ansiedad (OR = 17,1; IC95%: 2,6-110,4)
que los no aplicadores.

Relación Intervalo de confianza Valor de p

OR = 2,9 IC95%: 1,2-6,9. P < 0,0001
Significa que los Significa que en el 95 % de Significa que existe
aplicadores tienen casi 3 los casos los aplicadores evidencia estadística de
veces más riesgo de podría correr entre 1,2 y que los aplicadores se
presentar intoxicaciones casi 7 veces más riesgo exponen a un riesgo mayor
que los no aplicadores. que los no aplicadores. de sufrir intoxicaciones.

* ZÚÑIGA-VENEGAS, Liliana, et al. Exposición a plaguicidas en Chile y salud poblacional: urgencia para la toma de decisiones. Gaceta Sanitaria, 2020.
Criterios de evaluación
Simplificando las interpretaciones, se puede concluir que existe evidencia de
un riesgo significativo cuando se cumplen los siguientes criterios de
evaluación.

Relación Intervalo de confianza Valor de p

OR o RR > 1 Límite inferior > 1 P < 0,05

Para un 95 % de confianza.

P < 0,01

Para un 99 % de confianza.
 Ejemplos

BOY, R. Cuena; MARTÍNEZ, MA Macia. Toxicidad extrapiramidal a metoclopramida ya cleboprida: estudio de las notificaciones voluntarias de
reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia. Atención primaria: Publicación oficial de la Sociedad Española de Familia y
Comunitaria, 1998, vol. 21, no 5, p. 289-295.
Se estudian las 98 notificaciones de sospecha de reacción adversa a MTC y
las 123 notificaciones a CB incluidas en la base de datos del SEF (FEDRA)7
hasta el día 6 de octubre de 1997.

Las notificaciones se organizaron en cuatro subgrupos mutuamente

excluyentes: I) notificaciones de toxicidad extrapiramidal (TE) con o sin
toxicidad de otro tipo a CB (n=78); II) notificaciones que comunican TE por
MTC (n= 47); III) notificaciones que refieren exclusivamente toxicidad de otro
tipo (TO) a CB (n=45); y IV) notifciaciones de TO a MTC (n=51).

TE TO Total

CB 78 45 123
MTC 47 51 98
Total 125 96 221
 TE TO Total
CB 78 45 123
MTC 47 51 98
Total 125 96 221

Riesgo (retrospectivo)
Dado que se trata de notificaciones registradas, es un estudio retrospectivo; el
riesgo se calcula entonces por razón de ventajas.

𝟕𝟖 De este valor se puede

𝒐𝒅𝒅𝑪𝑩 = = 𝟏. 𝟕𝟑 inferir que la TE será casi
𝟒𝟓 𝟏. 𝟕𝟑 dos veces más probable en
𝑶𝑹𝑪𝑩ൗ = = 𝟏. 𝟖𝟗 las RAM notificadas por CB
𝑴𝑻𝑪 𝟎. 𝟗𝟐
𝟒𝟕 que por MTC; por extensión,
𝒐𝒅𝒅𝑴𝑻𝑪 = = 𝟎. 𝟗𝟐 la MTC resulta más segura
𝟓𝟏 (menor riesgo) con relación
a la TE.
El estudio contempló también otros factores relacionados con las notificaciones
de reacciones adversas y los pacientes. Es factible establecer si tales factores
son influyentes en cierta medida. Para comparar ambos grupos se utiliza la
prueba no paramétrica de chi cuadrada.

En este estudio se estima

que el 84,3% de las
sospechas para la
cleboprida y el 51,6% para
la metoclopramida tienen
origen extrahospitalario. El
valor p < 0,001 sugiere que
ser paciente ambulatorio
constituye un factor de
riesgo relevante para esta
RAM.

Analiza el BOY, R. Cuena; MARTÍNEZ, MA Macia. Toxicidad extrapiramidal a metoclopramida ya

cleboprida: estudio de las notificaciones voluntarias de reacciones adversas al Sistema
artículo original Español de Farmacovigilancia. Atención primaria: Publicación oficial de la Sociedad
Española de Familia y Comunitaria, 1998, vol. 21, no 5, p. 289-295.
 Ejemplos
Un estudio de cohorte relacionó el bajo peso al nacer de un
Caso 2 grupo de neonatos con la exposición pasiva prenatal de sus
madres al humo del tabaco.(5)
Exposición Bajo peso
Total
pasiva (madres) SÍ NO
SÍ 20 833 853
NO 14 1606 1620
Total 34 2439 2473

Riesgo (prospectivo)
Dado que se trata de un estudio prospectivo el riesgo se calcula con los
algoritmos para riesgo absoluto y riesgo relativo.

(5) Martín TR, Bracken MB. Association of low birth weight with passive smoke exposure in pregnancy. Am J. Epidemiol 1986; 124: 633-642
 Exposición Bajo peso
Total
pasiva (madres) SÍ NO
SÍ 20 833 853
NO 14 1606 1620
Total 34 2439 2473

𝟐𝟎 𝟏𝟒
𝑹𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐𝒔 = = 𝟎, 𝟎𝟐𝟑𝟒 𝑹𝑵𝒐 𝒆𝒙𝒑𝒖𝒆𝒔𝒕𝒐𝒔 = = 𝟎, 𝟎𝟎𝟖𝟔
𝟖𝟓𝟑 𝟏𝟔𝟐𝟎

Coeficiente de riesgo/Riesgo relativo

𝟎, 𝟎𝟐𝟑𝟒
𝑹𝑹 = = 𝟐, 𝟕𝟏 𝑹𝒊𝒆𝒔𝒈𝒐 𝑨𝒕𝒓𝒊𝒃𝒖𝒊𝒃𝒍𝒆 = 𝟎, 𝟎𝟐𝟑𝟒 − 𝟎, 𝟎𝟎𝟖𝟔 = 𝟎, 𝟎𝟏𝟒𝟖
𝟎, 𝟎𝟎𝟖𝟔
Los neonatos expuestos Un 1,4 % de los casos de bajo peso al nacer se
prenatalmente al humo de puede atribuir a la exposición prenatal al humo del
tabaco tienen casi 3 veces tabaco.
más probabilidades de
nacer con bajo peso.
En esta serie de presentaciones hemos estudiado los algoritmos básicos para
evaluar cuantitativamente la toxicidad y caracterizar el riesgo tóxico, cómo
calcularlos e interpretarlos.
Evaluación de la Evaluación del
toxicidad riesgo
DL50 y otros parámetros de dosificación Matrices cualitativas de riesgo

Análisis retrospectivos y pronósticos D-R Cociente de riesgo/MoS e índice de

peligro
Índice terapéutico y margen de seguridad Valor de p y riesgo [%]

Eficacia máxima, potencia y análisis D-R Riesgo relativo y atribuible y OR

Hemos aprendido los principios básicos de la
evaluación de la toxicidad y el riesgo tóxico.
¿Qué pasa cuando todas las condiciones inciden
para que ese riesgo sea efectivo? ¿qué ocurre en
una intoxicación?
En las siguientes unidades estudiaremos el
fenómeno tóxico.