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Abreviaturas
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina
AChE: (acetylcholinesterase) Acetilcolinesterasa
AV: (atrioventricular) Atrioventricular
COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
eNOS: (endothelial NO synthase) Sintasa NO endotelial
HCN: [hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide–gated (channels)]
Conductos controlados por nucleótido cíclico, activados por
hiperpolarización
5HT: (serotonin) Serotonina
ICa-L: (l-type Ca2+ current) Corriente de Ca2+ de tipo L
If: (cardiac pacemaker current) Corriente de marcapasos cardiaco
CAPÍTULO 9
IK-ACh: (ACh-activated K+ current) Incremento de la corriente de K+
activada por ACh
M1, M2, M3: (muscarinic receptor subclasses) Subclases del receptor
muscarínico
NO: (nitric oxide) Óxido nítrico
Agonistas y antagonistas del receptor muscarínico
sido difícil debido a la falta de agonistas y antagonistas específicos de
subtipos. Más recientemente, devastadores estudios con el receptor
M1-M5 en ratones han ofrecido información novedosa sobre los roles fi-
siológicos de los subtipos de receptores muscarínicos individuales (Kruse
et al., 2014; Wess et al., 2007; tabla 8-3); estos estudios demostraron que
múltiples subtipos de receptores están implicados en la mediación de
una respuesta muscarínica específica en la mayoría de los casos. Por
ejemplo, la abolición de la broncoconstricción colinérgica, la salivación,
la constricción pupilar y la contracción de la vejiga generalmente requie-
ren la eliminación de más de un subtipo de receptor.
Varias líneas de evidencia sugieren que los receptores muscarínicos
poseen uno o más sitios de unión alostéricos topográficamente distintos
formados por cadenas laterales de aminoácidos situadas dentro de los
bucles extracelulares o los segmentos externos de diferentes hélices
transmembrana (TM, transmembrane) (Birdsall y Lazareno, 2005; May et
al., 2007). Debido a que estas regiones muestran un grado considerable
de variación de secuencias entre los receptores M1-M5, se ha logrado un
progreso considerable en el desarrollo de los llamados moduladores alos-
téricos que muestran una alta selectividad para subtipos de receptores
muscarínicos distintos (Conn et al., 2009, 2014; Gentry et al., 2015). Estos
agentes ejercen sus acciones farmacológicas mediante la alteración de la
afinidad o la eficacia de los ligandos muscarínicos ortostéricos. Los mo-
duladores alostéricos positivos (PAM, positive allosteric modulators) mejo-
ran la actividad ortostérica, mientras que los moduladores alostéricos
negativos (NAM, negative allosteric modulators) lo inhiben. Los agentes
alostéricos que pueden activar directamente los receptores muscarínicos
se denominan agonistas alostéricos. Sin embargo, estas designaciones no
son absolutas; dependen de la naturaleza del ligando ortostérico, del sub-
tipo de receptor bajo investigación y del sistema de ensayo utilizado. El
notable progreso que se ha logrado recientemente en la identificación de
los agentes alostéricos muscarínicos selectivos de subtipo puede condu-
cir al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos con mayor eficacia y efec-
tos secundarios reducidos. Actualmente, muchas investigaciones se
centran en el potencial de tales agentes para el tratamiento de varios tras-
tornos graves del CNS, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la es-
quizofrenia.
Una estructura reciente de rayos X reveló los detalles moleculares de
un complejo de receptores PAM-muscarínicos; el orificio aglutinante pa-
ra PAM muscarínicos está ubicado precisamente por encima de la grieta
de unión ortostérica (Kruse et al., 2013). Esta nueva estructura demuestra
también que el PAM unido interfiere con la disociación del agonista or-
tostérico unido desde el receptor. Otra estrategia potencial para conse-
guir la selectividad del subtipo de receptor es el desarrollo de ligandos
bitópicos híbridos, ortostéricos/alostéricos, que interactúan tanto con la
cavidad de unión ortostérica como con un sitio alostérico (Lane et al.,
2013; Mohr et al., 2010). Al dirigir los sitios ortostéricos y alostéricos si-
multáneamente, los ligandos bitópicos logran una alta afinidad así como
una selectividad del subtipo del receptor.
Efectos farmacológicos de la acetilcolina
La influencia de la ACh y la inervación parasimpática en diversos órga-
nos y tejidos se introdujo en el capítulo 8; una descripción más detallada
de los efectos de la ACh se presenta aquí como antecedente para com-
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prender la base fisiológica para los usos terapéuticos de los agonistas y
antagonistas de los receptores muscarínicos.
Sistema cardiovascular
La acetilcolina tiene cuatro efectos primarios sobre el sistema cardiovas-
cular:
• Vasodilatación.
• Disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo).
• En la velocidad de conducción en el nodo AV (efecto dromotrópico
negativo).
• Disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efecto inotrópico
negativo).
El efecto inotrópico negativo es de menor importancia en los ventrícu-
los que en las aurículas. Además, algunos de estos efectos pueden ser
oscurecidos por el barorreceptor y otros reflejos que atenúan las respues-
tas directas a la ACh.
Aunque la ACh rara vez se administra sistemáticamente, sus acciones
cardiacas son importantes porque los efectos de los glucósidos cardiacos,
agentes antiarrítmicos y muchos otros fármacos se deben, al menos en
parte, a cambios en la estimulación parasimpática (vagal) del corazón;
además, la estimulación aferente de las vísceras durante las intervencio-
nes quirúrgicas puede incrementar de forma refleja la estimulación vagal
del corazón.
La inyección intravenosa de una pequeña dosis de ACh produce una
caída transitoria de la presión sanguínea debido a la vasodilatación gene-
ralizada (mediada por el NO vascular endotelial), que suele ir acompaña-
da de taquicardia refleja. La vasodilatación generalizada producida por
ACh administrada exógenamente se debe a la estimulación de receptores
muscarínicos, por lo regular del subtipo M3 localizado en las células en-
doteliales vasculares. La ocupación de estos receptores activa la vía Gq-
PLC-IP3, llevando a la activación de Ca2+ calmodulina dependiente de la
eNOS (NOS3) y la producción de NO (factor de relajación derivado del
endotelio) (Moncada y Higgs, 1995), que se extiende a células de músculo
liso vascular, donde estimula la guanilil ciclasa, promoviendo así la rela-
jación a través de un mecanismo dependiente guanosín monofosfato
(GMP, guanosine monophosphate) cíclico (véase figura 3-11, Furchgott,
1999; Ignarro et al., 1999). Los reflejos de los barorreceptores o quimio-
rreceptores o la estimulación directa del vago también pueden provocar
vasodilatación coronaria parasimpática mediada por la ACh y la consi-
guiente producción de NO por el endotelio (Feigl, 1998). Sin embargo, si
el endotelio está dañado, como ocurre en diversas condiciones fisiopato-
lógicas, la ACh actúa predominantemente sobre los receptores M3 locali-
zados en las células del músculo liso vascular subyacente, causando
vasoconstricción. Esta capacidad para relajar y constreñir los vasos es
compartida por muchas hormonas que actúan a través de la Gq-PLCIP3-
Ca2+ y para la cual tanto las células endoteliales como las células del múscu-
lo liso vascular envían receptores. Si el agonista puede alcanzar ambos
tipos celulares, cada tipo de célula responderá en su forma diferenciada a
una elevación de Ca2+ intracelular, endotelio con una estimulación de
NO sintasa, músculo liso con contracción.
La acetilcolina tiene efectos directos sobre la función cardiaca con do-
sis superiores a las requeridas para la vasodilatación. Los efectos car-
diacos de la ACh están mediados principalmente por los receptores
muscarínicos M2 (Stengel et al., 2000), que se unen a Gi/Go. Los efectos
directos de ACh incluyen un aumento en la IK-ACh debido a la activación
de los canales de K-ACh, una disminución en la ICa-L debido a la inhibi-
ción de los canales de Ca2+ de tipo L y una disminución en la If debido a
la inhibición de canales HCN (marcapasos) (DiFrancesco y Tromba,
1987). La ACh que actúa sobre los receptores M2 también conduce a una
disminución mediada por Gi en el adenosín monofosfato (AMP, adenosi-
ne monophosphate) cíclico, que se opone y contrarresta el incremento me-
diado por β1 adrenérgicos/Gs en el AMP cíclico, y una inhibición de la
liberación de norepinefrina de las terminales nerviosas simpáticas. La
inhibición de la liberación de norepinefrina está mediada por los recep-
tores M2 y M3 presinápticos, que son activados por la ACh liberada de las
terminales nerviosas posganglionares parasimpáticas adyacentes (Tren-
delenburg et al., 2005). También hay receptores M2 presinápticos que in-
hiben la liberación de ACh de las terminales nerviosas parasimpáticas
posganglionares en el corazón humano (Oberhauser et al., 2001).
En el nódulo SA, cada impulso cardiaco normal es iniciado por la des-
polarización espontánea de las células del marcapasos (capítulo 30). En
un nivel crítico (el umbral potencial), esta despolarización inicia un po-
tencial de acción. La ACh reduce la frecuencia cardiaca principalmente al
disminuir la tasa de despolarización espontánea; el logro del potencial
del umbral y los eventos sucesivos en el ciclo cardiaco se retrasan. Hasta
hace poco, se aceptaba ampliamente que los efectos colinérgicos β1
adrenérgicos y muscarínicos sobre la frecuencia cardiaca se debían a la