Transmisión colinérgica

Resumen

En este capítulo se aborda fundamentalmente la transmisión colinérgica periférica, así como la forma en que los
fármacos pueden alterarla. Se describen los distintos tipos de receptores de acetilcolina (ACh) y sus funciones, así
como la síntesis y la liberación de este transmisor. Este capítulo trata, igualmente, de los fármacos que actúan en los
receptores de ACh, muchos de los cuales tienen aplicaciones en la clínica. En los capítulos 40 y 41 se analizan los
mecanismos colinérgicos en el sistema nervioso central (SNC) y sus repercusiones en la demencia.

Acciones muscarínicas y nicotínicas de la acetilcolina

▼ El descubrimiento de la actividad farmacológica de la ACh tuvo lugar, paradójicamente, al estudiar las glándulas
suprarrenales; se sabía que los extractos suprarrenales elevaban la presión arterial debido a que contenían adrenalina.
En 1900, Reid Hunt observó que después de extraer la adrenalina de las muestras, estas inducían un descenso de la
presión arterial en vez de elevarla. Atribuyó tal descenso al contenido de colina, pero posteriormente llegó a la
conclusión de que el responsable debía de ser un derivado más potente de la colina. Junto con Taveau, investigó una
serie de derivados de la colina y descubrió que la ACh ejercía un efecto sobre la presión arterial del conejo unas
100.000 veces más potente que el de la colina. En aquellos momentos no se comprendió la función fisiológica de la
ACh, y quedó como una curiosidad farmacológica hasta que en los años treinta Loewi, Dale y otros descubrieron su
función como transmisor.

En un estudio sobre las acciones farmacológicas de la ACh llevado a cabo en 1914, Dale distinguió dos tipos de
actividad, que denominó muscarínica y nicotínica, porque mimetizaban, respectivamente, los efectos de la muscarina,
principio activo de la seta venenosa Amanita muscaria, y de la nicotina. Las acciones muscarínicas se corresponden
con las de la estimulación parasimpática (v. tabla 13.1). Después de bloquear los efectos muscarínicos con atropina,
dosis superiores de ACh originan otra serie de efectos, muy parecidos a los de la nicotina:

• Estimulación de todos los ganglios autónomos.

• Estimulación de los músculos voluntarios.

• Secreción de adrenalina por la médula suprarrenal.

En la figura 14.1 se muestran las acciones muscarínicas y nicotínicas de la ACh. Dosis pequeñas y medianas de ACh
producen un descenso pasajero de la presión arterial debido a una vasodilatación arterial y una ralentización del
corazón, unos efectos muscarínicos que anula la atropina. Una dosis superior de ACh administrada tras la atropina
produce efectos nicotínicos: un ascenso inicial de la presión arterial, por la estimulación de los ganglios simpáticos y la
consiguiente vasoconstricción, y un ascenso secundario como consecuencia de la secreción de adrenalina.

FIGURA 14.1 Experimento de Dale que demuestra que la acetilcolina (ACh) produce dos tipos de efectos sobre la
presión arterial del gato.

Se registró la presión arterial de un gato con un manómetro de mercurio. (A) La ACh induce un descenso de la presión
arterial debido a la vasodilatación que produce. (B) Una dosis superior origina además bradicardia y provoca un
descenso mayor. (A) y (B) son efectos muscarínicos. (C) Tras la administración de atropina (antagonista muscarínico),
la misma dosis de ACh no produce ningún efecto. (D) Todavía bajo la influencia de la atropina, una dosis muy superior
de ACh induce un aumento de la presión arterial (por estimulación de los ganglios simpáticos), acompañado de
taquicardia y seguido de un incremento secundario (por la liberación de adrenalina en la glándula suprarrenal). Estos
efectos obedecen a su acción sobre los receptores nicotínicos. (Tomado de Burn, J.H., 1963. Autonomic Pharmacology.
Blackwell, Oxford.)

La clasificación farmacológica de Dale coincide prácticamente con las principales funciones fisiológicas de la ACh en el
organismo. Las acciones muscarínicas corresponden a las de la ACh liberada por las terminaciones parasimpáticas
posganglionares, con dos excepciones destacadas:

1. La ACh produce una vasodilatación generalizada, aun cuando la mayoría de los vasos sanguíneos carecen de
inervación parasimpática. Este es un efecto indirecto: la ACh (como muchos otros mediadores) actúa sobre las células
del endotelio vascular liberando óxido nítrico (v. capítulo 21), que relaja el músculo liso. No se conoce bien la función
fisiológica de este efecto, ya que normalmente la ACh no está presente en la sangre circulante.
2. La ACh estimula la secreción de las glándulas sudoríparas, que están inervadas por fibras colinérgicas del sistema
simpático (v. tabla 13.1).

Las acciones nicotínicas corresponden a las de la ACh sobre los ganglios autónomos de los sistemas simpático y
parasimpático, la placa motora del músculo voluntario y las células secretoras de la médula suprarrenal.

Receptores de acetilcolina

Aunque el propio Dale despreció el concepto de los receptores como sofisma en vez de ciencia, su clasificación
funcional constituyó la base para diferenciar los receptores muscarínicos y nicotínicos, las dos clases principales del
receptor de ACh (v. capítulo 3 y Southan et al., 2016). Muchos fármacos importantes tienen como diana estos
receptores y, a pesar de su larga y distinguida historia, hay avances recientes que siguen creando nuevas
oportunidades para el desarrollo de fármacos en el campo muscarínico (Kruse et al., 2014; Carruthers et al., 2015) y el
nicotínico (Dinely et al., 2015).

Receptores nicotínicos

Los receptores nicotínicos de ACh (nAChR) se subdividen en tres clases fundamentales: musculares, ganglionares y del
SNC; la composición de sus subunidades se resume en la tabla 14.1. Los receptores musculares se localizan
exclusivamente en la unión neuromuscular esquelética, los ganglionares se encargan de la transmisión rápida en los
ganglios simpáticos y parasimpáticos, y los del SNC se encuentran dispersos por el encéfalo y tienen una composición
molecular y una distribución muy heterogéneas (v. capítulo 40). La mayor parte de los nAChR en el SNC tienen una
localización presináptica y actúan facilitando o inhibiendo la liberación de otros mediadores, como el glutamato y la
dopamina.

Tabla 14.1

Subtipos de receptores colinérgicos nicotínicosa

Tipo muscular Tipo ganglionar Tipo del SNC Observaciones

Principal forma molecular (α1)2β1δɛ (forma adulta) (α3)2(β2)3 (α4)2(β2)3 (α7)5 —

Localización sináptica principal Unión neuromuscular esquelética: fundamentalmente postsináptica Ganglios

autónomos: fundamentalmente postsináptica Muchas regiones encefálicas: pre- y postsináptica Muchas
regiones encefálicas: pre- y postsináptica —

Respuesta de la membrana

Excitación

Aumento de la permeabilidad catiónica (fundamentalmente a Na+, K+)

Excitación

Aumento de la permeabilidad catiónica (fundamentalmente a Na+, K+)

Excitación pre- y postsináptica

Aumento de la permeabilidad catiónica (fundamentalmente a Na+, K+)

Excitación pre- y postsináptica

Aumento de la permeabilidad catiónica

El receptor (α7)5 induce una entrada importante de Ca2+, lo que desencadena la liberación de transmisor

Agonistas

Acetilcolina

Carbacol

Suxametonio

Acetilcolina

Carbacol

Nicotina

Epibatidina

Dimetilfenil- piperacinio

Nicotina

Epibatidina

Acetilcolina

Citisina

Vareniclinab

Epibatidina

Dimetilfenil-piperacinio

Vareniclinab
—

Antagonistas

Tubocurarina

Pancuronio

Atracurio

Vecuronio

α-bungarotoxina

β-conotoxina

Mecamilamina

Trimetafán

Hexametonio

α-conotoxina

Mecamilamina

Metilaconitina

α-bungarotoxina

α-conotoxina

Metilaconitina

—
a Esta tabla incluye solo los subtipos principales que se expresan en los tejidos de mamíferos. Se expresan algunos
otros subtipos en determinadas regiones encefálicas y también en el sistema nervioso periférico y en tejidos no
neuronales. Para más detalles, véanse el capítulo 40 y la revisión de Kalamida et al. (2007).

b La vareniclina se utiliza como ayuda para dejar de fumar. Actúa como agonista parcial de los receptores (α4)2(β2)3 y
como agonista puro de los receptores (α7)5 (v. capítulo 50).

▼ Todos los nAChR son estructuras pentaméricas que actúan como canales iónicos controlados por ligandos (v.
fig. 3.4). Las cinco subunidades que forman el complejo receptor-canal son de estructura parecida y hasta la fecha se
han identificado y clonado 17 miembros diferentes de esta familia, denominados α (10 tipos), β (cuatro tipos), γ, δ y ɛ
(uno de cada). Cada una de las cinco subunidades posee cuatro dominios transmembrana en hélice, y una de esas
hélices (M2) de cada subunidad configura el poro central (v. capítulo 3). Salvo uno, todos los subtipos de nAChR
contienen subunidades α y β; la excepción es el subtipo (α7)5, que se encuentra fundamentalmente en el cerebro (v.
capítulo 40). El receptor muscular adulto tiene la composición α2β1ɛ1δ1, mientras que el principal subtipo ganglionar
es α3β4 (en Southan et al., 2016, encontrará más detalles sobre las subunidades presentes en los distintos subtipos).
Los dos lugares de unión para la ACh (deben ocuparse ambos para que se abra el canal) residen en la superficie de
contacto entre los dominios extracelulares de cada una de las subunidades α y su vecina. La diversidad de la familia de
receptores nicotínicos (v. detalles en Kalamida et al., 2007) descubiertos en los estudios de clonación de los años
ochenta pilló algo desprevenidos a los farmacólogos. Aunque estos sabían que las sinapsis neuromusculares y
ganglionares eran farmacológicamente diferentes y sospechaban que las sinapsis colinérgicas del SNC podían ser
también diferentes, la magnitud real de esa diversidad es muy superior y su importancia funcional se va manifestando
poco a poco.

Las diferentes acciones de los agonistas y antagonistas sobre las sinapsis neuromusculares, ganglionares y cerebrales
tienen una gran importancia práctica y reflejan fundamentalmente las diferencias entre los nAChR musculares y
neuronales (v. tabla 14.1).

Receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos (mAChR) son receptores acoplados habitualmente a proteínas G (v. capítulo 3); se han
caracterizado cinco subtipos moleculares (M1-M5). Los miembros impares del grupo (M1, M3, M5) se acoplan a Gq
para activar la vía de fosfato de inositol (v. capítulo 3), mientras que los receptores de número par (M2, M4) actúan a
través de Gi para abrir canales de potasio (Kir) causando hiperpolarización de la membrana; también inhiben la
adenilato ciclasa, pero el AMPc intracelular suele ser escaso. Los agonistas muscarínicos con ambos mecanismos de
transducción activan, además, la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos. La tabla 14.2 resume la localización
y la farmacología de los distintos subtipos de receptores.

Tabla 14.2

Subtipos de receptores muscarínicosa

M1 («neuronal») M2 («cardíaco») M3 («glandular/de músculo liso») M4 M5

Localizaciones principales

Ganglios autónomos (incluidos los ganglios intramurales del estómago), glándulas oxínticas gástricas (secreción ácida)

Glándulas: salivales, lagrimales, etc.

Corteza cerebral

Corazón: aurícula
SNC: muy distribuido

Glándulas exocrinas: salivales, etc.

Músculo liso: tubo digestivo, ojo, vías respiratorias, vejiga

Vasos sanguíneos: endotelio

SNC

SNC: expresión muy localizada en la sustancia negra

Glándulas salivales

Iris/músculo ciliar

Respuesta celular

↑ IP3, DAG

Despolarización

Excitación (ppse lento)

↓ Conductancia de K+

↓ AMPc

Inhibición

↓ Conductancia de Ca2+

↑ Conductancia de K+

↑ IP3

Estimulación
↑ [Ca2+]i

↓ AMPc

Inhibición

↑ IP3

Excitación

Respuesta funcional

Excitación del SNC (¿mejora de la función cognitiva?)

Secreción gástrica

Inhibición cardíaca

Inhibición neuronal

Efectos muscarínicos centrales (p. ej., temblores, hipotermia)

Secreción gástrica, salival

Contracción de músculo liso gastrointestinal

Acomodación ocular

Vasodilatación

Estímulo de la locomoción Desconocida

Agonistas no selectivos (v. tabla 14.3)

Acetilcolina

Carbacol
Oxotremorina

Pilocarpina

Betanecol

Agonistas selectivos McNA343 Cevimelina

Antagonistas no selectivos (v. tabla 14.5)

Atropina

Dicicloverina

Tolterodina

Oxibutinina

Ipratropio

Antagonistas selectivos

Pirencepina

Toxina de serpiente mamba MT7

Galamina

(v. más adelante)

Darifenacina Toxina de serpiente mamba MT3

Los fármacos con aplicación clínica están en negrita.

DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol; ppse, potencial postsináptico excitador.

a Esta tabla incluye solo los subtipos predominantes que se expresan en los tejidos de mamíferos. Para más detalles,
véanse el capítulo 40 y la revisión de Kalamida et al. (2007).
Los receptores M1 («neuronales») se suelen localizar en el SNC, en neuronas periféricas y en las células parietales
gástricas. Intervienen en efectos excitadores, como la excitación muscarínica lenta mediada por la ACh en los ganglios
simpáticos (v. capítulo 13) y las neuronas centrales. Esta excitación se debe a una reducción de la conductancia de K+,
que despolariza la membrana. La deficiencia cerebral de este tipo de efecto mediado por la ACh podría estar
relacionada con la demencia (v. capítulo 41), si bien los ratones transgénicos defectivos para M1 solo presentan una
alteración cognitiva leve. Los receptores M1 potencian también la secreción gástrica tras la estimulación vagal (v.
capítulo 31).

Los receptores M2 («cardíacos») se localizan en el corazón y también en las terminaciones presinápticas de las
neuronas periféricas y centrales. Ejercen efectos inhibidores, fundamentalmente al incrementar la conductancia de K+
e inhibir los canales del calcio (v. capítulo 4). La activación de los receptores M2 es la responsable de la inhibición
vagal del corazón, así como de la inhibición presináptica en el SNC y la periferia (v. capítulo 13). De igual modo, se
coexpresan junto con los receptores M3 en el músculo liso visceral e intervienen en el efecto estimulador de los
agonistas muscarínicos sobre el músculo liso de diversos órganos.

Los receptores M3 (glandulares/del músculo liso) producen sobre todo efectos excitadores, como la estimulación de las
secreciones glandulares (salivales, bronquiales, sudoríparas, etc.) y la contracción del músculo liso visceral. La
activación del receptor M3 también causa relajación de algunos músculos lisos (principalmente vasculares) a través de
la liberación de óxido nítrico de células endoteliales próximas (v. capítulo 21). Los receptores M3 se localizan también
en zonas concretas del SNC (v. capítulo 40).

Los receptores M4 y M5 se limitan esencialmente al SNC y no se conoce bien su función, aunque los ratones carentes
de estos receptores sí muestran alteraciones del comportamiento.

La secreción de citocinas a partir de linfocitos y otras células está regulada por los receptores M1 y M3, mientras que
los receptores M2 y M4 afectan a la proliferación celular en diversas situaciones, lo que abre la posibilidad de nuevas
indicaciones terapéuticas para los ligandos del mAChR (v. Wessler y Kirkpatrick, 2008).

La región donde se une el agonista se halla muy conservada en los diferentes subtipos, por lo que los intentos de
desarrollar agonistas y antagonistas selectivos tienen escaso éxito. La mayoría de los agonistas son poco selectivos,
pero un compuesto experimental, el McNA343, muestra selectividad por los receptores M1. La cevimelina, un agonista
relativamente selectivo del receptor M3, se usa para mejorar la secreción salival y lagrimal en el síndrome de Sjögren,
un trastorno autoinmunitario caracterizado por sequedad de boca y ojos. Es posible que nuevos ligandos alostéricos
del mAChR, como los moduladores alostéricos positivos (PAM; v. capítulo 3, fig. 3.7), que constituyen un punto de
gran interés actual (v. Nickols y Conn, 2014), permitan una mejor selectividad de subtipos para los fármacos que
actúan sobre esta clase de receptores tan importante, por ejemplo, al dirigirse a receptores muscarínicos del SNC sin
producir efectos cardiovasculares indeseables (v. capítulo 41).

En los antagonistas hay más selectividad de subtipos. Aunque la mayoría de los antagonistas muscarínicos clásicos
(p. ej., atropina, hioscina) no son selectivos, la pirencepina (usada antaño para la úlcera péptica) es selectiva de los
receptores M1, y la darifenacina (empleada en la incontinencia urinaria en adultos con inestabilidad del músculo
detrusor, conocida como «vejiga hiperactiva») es selectiva de los receptores M3. La galamina, utilizada anteriormente
como bloqueante neuromuscular, también es un antagonista alostérico selectivo, aunque débil, del receptor M2.1 Se
ha descubierto que las toxinas del veneno de la mamba verde son antagonistas muy selectivos de los mAChR (v.
tabla 14.2).

Receptores de acetilcolina

• Se subdividen fundamentalmente en los subtipos nicotínico (nAChR) y muscarínico (mAChR).

• Los nAChR se acoplan directamente a canales catiónicos y median la transmisión sináptica excitadora rápida en la
unión neuromuscular, los ganglios autónomos y diversos lugares del SNC. Los nAChR musculares y neuronales se
diferencian por su estructura molecular y por su farmacología.

• Tanto los nAChR como los mAChR pueden ser pre- y postsinápticos y regulan la liberación de transmisor.

• Los mAChR son receptores acoplados a proteínas G y producen los siguientes efectos:

– Activación de la fosfolipasa C (y, por consiguiente, formación de trifosfato de inositol y diacilglicerol como segundos
mensajeros).

– Inhibición de la adenilato ciclasa.

– Activación de los canales de potasio y/o inhibición de los canales de calcio.

• Los mAChR median los efectos colinérgicos en las sinapsis parasimpáticas posganglionares (fundamentalmente en el
corazón, el músculo liso y las glándulas) y contribuyen a la excitación ganglionar. Se encuentran en muchas partes del
SNC.

• Existen tres tipos de mAChR:

– Receptores M1 («neuronal»), que originan una excitación ganglionar lenta; son bloqueados selectivamente por la
pirencepina.

– Receptores M2 («cardíaco»), que reducen la frecuencia y la fuerza de contracción (fundamentalmente auricular). Son
bloqueados selectivamente por la galamina. Median también la inhibición presináptica.

– Receptores M3 («glandular»), que inducen secreción, contracción del músculo liso visceral y relajación vascular. La
cevimelina es un agonista M3 selectivo.

• Otros dos subtipos moleculares de mAChR, M4 y M5, se localizan principalmente en el SNC.

• Todos los mAChR son activados por la ACh y bloqueados por la atropina. Existen también agonistas y antagonistas
selectivos de los diferentes subtipos.

Fisiología de la transmisión colinérgica

Nicholls et al. (2012) han descrito detalladamente la fisiología de la neurotransmisión colinérgica. En la figura 14.2 se
representan las principales vías por las que los fármacos pueden alterar la transmisión colinérgica.

FIGURA 14.2 Procesos y lugares de acción de los fármacos en una sinapsis colinérgica nicotínica.

Se aprecia cómo actúa la acetilcolina (ACh) sobre un receptor nicotínico postsináptico que controla un canal catiónico
(p. ej., en la sinapsis neuromuscular o ganglionar) y también sobre un receptor nicotínico presináptico, que favorece la
liberación de ACh durante la actividad sináptica mantenida. La terminación nerviosa contiene además
acetilcolinesterasa (no se muestra); cuando se inhibe esta enzima, aumenta la cantidad de ACh libre y la velocidad de
salida de la ACh con el transportador de colina. En condiciones normales, esta salida de ACh es insignificante. En las
uniones colinérgicas muscarínicas (p. ej., el corazón, el músculo liso, las glándulas exocrinas), tanto los receptores
postsinápticos como los presinápticos (inhibidores) son de tipo muscarínico. AcCoA, acetilcoenzima A; AChE,
acetilcolinesterasa; CAT, colina acetiltransferasa; CoA, coenzima A.

Síntesis y liberación de acetilcolina

La ACh se sintetiza en las terminaciones nerviosas a partir de la colina, que es introducida en la terminación nerviosa
por un transportador específico (v. capítulo 13), parecido al que funciona con muchos transmisores, pero que
transporta colina (el precursor), en lugar de ACh, de modo que no es importante para la finalización del efecto del
transmisor. La concentración normal de colina en la sangre y los líquidos corporales es de 10 μmol/l,
aproximadamente, pero aumenta a 1 mmol/l en la proximidad inmediata de las terminaciones nerviosas colinérgicas,
una vez que se hidroliza la ACh liberada. Normalmente, las terminaciones nerviosas recuperan más del 50% de esta
colina. La colina libre en el interior de la terminación nerviosa es acetilada por una enzima citosólica, la colina
acetiltransferasa (CAT), que transfiere el grupo acetilo de la acetilcoenzima A. El proceso limitante de la velocidad en la
síntesis de ACh parece ser el transporte de colina, determinado por la concentración extracelular de colina y, por tanto,
ligado a la velocidad a la que se está liberando ACh (v. fig. 14.2). En las terminaciones nerviosas presinápticas se
encuentra la colinesterasa, de modo que la ACh se hidroliza y resintetiza continuamente. Si se inhibe la colinesterasa
de las terminaciones nerviosas, se acumula en el citosol un excedente de ACh, que no puede ser liberado por los
impulsos nerviosos (aunque puede salir mediante el transportador de la colina). Sin embargo, la mayor parte de la ACh
sintetizada es empaquetada en vesículas sinápticas, en las que alcanza una concentración muy alta (cerca de
100 mmol/l) y de donde se libera por exocitosis inducida por la entrada de Ca2+ en la terminación nerviosa (v.
capítulo 4).

Las vesículas colinérgicas acumulan ACh activamente por medio de un transportador específico que pertenece a la
familia de transportadores amínicos descritos en el capítulo 13. La acumulación de ACh guarda relación con el intenso
gradiente electroquímico para H+ que existe entre los orgánulos intracelulares ácidos y el citosol; el vesamicol, un
fármaco experimental, bloquea selectivamente este proceso. Tras su liberación, la ACh difunde a través de la
hendidura sináptica y se une a receptores presentes en la célula postsináptica. Parte de esta sucumbe en el camino
debido a la hidrólisis por parte de la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima unida a la membrana basal que se
encuentra entre las membranas pre- y postsináptica. En las sinapsis colinérgicas rápidas (p. ej., las sinapsis
neuromusculares y ganglionares), pero no en las lentas (músculo liso, células glandulares, corazón, etc.), la ACh
liberada se hidroliza con gran rapidez (en menos de 1 ms), de modo que solo actúa muy brevemente.

▼ En la unión neuromuscular, que es una sinapsis muy especializada, un solo impulso nervioso libera unas 300
vesículas sinápticas (en total, unos 3 millones de moléculas de ACh) de las terminaciones nerviosas que inervan una
sola fibra muscular, que contiene en total unos 3 millones de vesículas sinápticas. Las vesículas sinápticas constituyen
la base estructural para la liberación de ACh de la terminal nerviosa en paquetes («quantum»). Aproximadamente 2
millones de moléculas de ACh se combinan con los receptores, de los que hay unos 30 millones en cada fibra
muscular, y el resto se hidroliza sin alcanzar ningún receptor. Las moléculas de ACh permanecen unidas a los
receptores durante unos 2 ms, por término medio, y se hidrolizan rápidamente tras disociarse. Debido a esto, la acción
del transmisor es muy rápida y breve, lo que es muy importante para una sinapsis que induce respuestas musculares
muy rápidas y transmite señales a frecuencia elevada con gran precisión. Las células musculares son mucho mayores
que las neuronas y necesitan mucha más corriente sináptica para generar un potencial de acción. Por consiguiente,
todos los procesos químicos se desarrollan a una escala superior a la de una sinapsis neuronal: el número de
moléculas de transmisor en un cuanto, el número de cuantos liberados y el número de receptores activados son 10-
100 veces mayores. Nuestros cerebros serían enormes, pero no muy inteligentes, si sus sinapsis reprodujeran la escala
industrial de la unión neuromuscular.

Modulación presináptica

La liberación de ACh está regulada por mediadores, incluida la propia ACh, que actúan sobre receptores presinápticos,
tal como se explica en el capítulo 13. En las terminaciones parasimpáticas posganglionares, los receptores M2
inhibidores participan en la autoinhibición de la liberación de ACh; otros mediadores, como la noradrenalina, también
inhiben la liberación de ACh (v. capítulo 13). Sin embargo, se cree que, en la unión neuromuscular, los receptores
nicotínicos presinápticos favorecen la liberación de ACh, un mecanismo que puede permitir a las sinapsis funcionar con
total fiabilidad durante la actividad prolongada de alta frecuencia. En el encéfalo, como mencionamos, los nAChR
presinápticos facilitan o inhiben la liberación de otros mediadores.

Fenómenos eléctricos de la transmisión en las sinapsis colinérgicas rápidas

La ACh que actúa sobre la membrana postsináptica de una sinapsis nicotínica (neuromuscular o ganglionar)
incrementa considerablemente su permeabilidad a los cationes, en especial a Na+ y K+, y en menor medida a Ca2+.
Se produce una entrada de Na+ que despolariza la membrana postsináptica. Esta despolarización mediada por un
transmisor se denomina potencial de placa motora (ppm) en la fibra muscular esquelética y potencial postsináptico
excitador rápido (ppse rápido) en la sinapsis ganglionar. En una fibra muscular, el ppm localizado se extiende a las
partes vecinas, excitables eléctricamente, de la fibra muscular; si su amplitud alcanza el umbral para la excitación se
genera un potencial de acción, que se propaga al resto de la fibra y desencadena una contracción (v. capítulo 4).

En una neurona, la despolarización del soma o una dendrita por el ppse rápido induce el flujo de una corriente local,
que despolariza la región axónica alta de la célula en la que, si el ppse es suficientemente intenso, se genera un
potencial de acción. En la figura 14.3 se aprecia que la tubocurarina, un fármaco que bloquea los nAChR
postsinápticos, reduce la amplitud de los ppse rápidos hasta que ya no se genera un potencial de acción, a pesar de
que la célula puede responder todavía a los estímulos eléctricos. La mayoría de las células ganglionares reciben varios
axones presinápticos, y es necesaria la actividad simultánea de más de uno para que la célula posganglionar se active
(acción integradora). En la unión neuromuscular, sin embargo, cada fibra muscular solo recibe una fibra nerviosa;
como en una estación repetidora de una línea de telégrafo, la sinapsis asegura una transmisión fiel 1:1 a pesar de la
discordancia entre las impedancias de la delgada fibra nerviosa y la fibra muscular mucho más grande. El ppm suele
tener suficiente amplitud para generar un potencial de acción; de hecho, la transmisión prosigue incluso si el ppm
disminuye un 70-80% y presenta un amplio margen de seguridad, de modo que las fluctuaciones en la liberación del
transmisor (p. ej., durante la estimulación repetitiva) no alteran la transmisión.

FIGURA 14.3 Transmisión colinérgica en una célula de un ganglio autónomo.

Los registros se obtuvieron en una célula ganglionar parasimpática de cobaya con un microelectrodo intracelular. El
artefacto al comienzo de cada trazado indica el momento de la estimulación del nervio preganglionar. La tubocurarina
(TC) es un antagonista colinérgico que reduce la amplitud del potencial postsináptico excitador (ppse). En el registro
(C) apenas consigue desencadenar el potencial de acción y en (D) ha descendido por debajo del umbral. Tras un
bloqueo completo, la estimulación antidrómica (no se muestra) sigue generando un potencial de acción (compárese
con el bloqueo por despolarización; v. fig. 14.4). (Tomado de Blackman, J.G. et al., 1969. J Physiol 201, 723.)

▼ La transmisión a través de la sinapsis ganglionar es más compleja que en la unión neuromuscular. Aunque en
ambos casos el primer paso consiste en la despolarización (ppse rápido o ppm, respectivamente) por la acción de la
ACh sobre los receptores nicotínicos, en el ganglio se observa una sucesión de respuestas postsinápticas mucho más
lentas:

• Un potencial inhibidor (hiperpolarizante) lento (ppsi lento), que dura 2-5 s. Refleja fundamentalmente un aumento de
la conductancia de K+ mediada por los receptores M2, aunque también contribuyen otros transmisores, como
dopamina y adenosina.

• Un ppse lento, que dura unos 10 s. Producido por la ACh al actuar sobre los receptores M1, que cierra los canales de
K+.

• Un ppse lento tardío, que dura 1-2 min. Se cree que está mediado por un cotransmisor peptídico, la sustancia P en
algunos ganglios, y un péptido similar a la hormona liberadora de gonadotropinas en otros (v. capítulo 13); al igual
que el ppse lento, obedece a una disminución de la conductancia de K+.

Transmisión colinérgica

• Síntesis de acetilcolina (ACh):

– Se necesita colina, que entra en la neurona por medio de transportador específico.

– La colina es acetilada para formar ACh por la colina acetiltransferasa, una enzima citosólica que se encuentra solo en
las neuronas colinérgicas. La acetilcoenzima A es la fuente de los grupos acetilo.

• La ACh se almacena en vesículas sinápticas a concentraciones elevadas mediante un transportador.

• La ACh se libera por exocitosis mediada por Ca2+. En la unión neuromuscular (UNM), un impulso nervioso
presináptico libera 100-500 vesículas.

• En la unión neuromuscular, la ACh actúa sobre los receptores nicotínicos abriendo los canales catiónicos y
produciendo una despolarización rápida (potencial de placa motora) que normalmente desencadena un potencial de
acción en la fibra muscular. La transmisión en otras sinapsis colinérgicas «rápidas» (p. ej., ganglionares) es muy
parecida.

• En las sinapsis colinérgicas «rápidas», la ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa en aproximadamente 1 ms, así
un potencial de acción presináptico genera solo un potencial de acción postsináptico.

• La transmisión mediada por los receptores muscarínicos es mucho más lenta y las estructuras sinápticas están peor
definidas. En la mayoría de esos casos, la ACh funciona como un modulador (es decir, allá donde el mediador actúa
indirectamente para modificar la eficiencia de la transmisión en vez de funcionar como transmisor directo; v.
capítulo 13).

• Principales mecanismos de bloqueo farmacológico: inhibición de la captación de colina, inhibición de la liberación de

ACh, bloqueo de los receptores postsinápticos o los canales iónicos, despolarización postsináptica persistente.

Bloqueo por despolarización

▼ El bloqueo por despolarización ocurre en las sinapsis colinérgicas cuando los nAChR excitadores están
constantemente estimulados, lo que da lugar a un descenso de la excitabilidad eléctrica de la célula postsináptica. Este
fenómeno se explica en la figura 14.4. Al aplicar nicotina a un ganglio simpático, se activan los nAChR y la célula se
despolariza, induciendo inicialmente la descarga de un potencial de acción. Después de algunos segundos, esta
descarga cesa y se bloquea la transmisión. Debido a la pérdida de la excitabilidad eléctrica, los estímulos antidrómicos
tampoco consiguen generar un potencial de acción. La razón principal de la pérdida de excitabilidad eléctrica durante
un período de despolarización mantenida es la inactivación (es decir, la refractariedad) de los canales de sodio
sensibles al voltaje (v. capítulo 4), que dejan de abrirse en respuesta a un estímulo despolarizante de corta duración.

FIGURA 14.4 Bloqueo por despolarización de la transmisión ganglionar por la nicotina.

(A) Sistema empleado para el registro intracelular en las células ganglionares simpáticas de rana; se observa la
localización de los electrodos de estimulación (Estim.) ortodrómica (O) y antidrómica (A). La estimulación en O excita
la célula a través de las sinapsis colinérgicas, mientras que la estimulación en A lo hace mediante la propagación del
potencial de acción. (B) Efecto de la nicotina: (a) Registros de control. El potencial de membrana es de –55 mV (línea
discontinua = 0 mV) y la célula responde a O y A. (b) Poco después de añadir la nicotina, la célula está ligeramente
despolarizada y demuestra actividad espontánea, pero sigue respondiendo a O y A. (c y d) La célula se ha
despolarizado aún más, a –25 mV, y produce solo un vestigio de potencial de acción. La ausencia de respuesta ante A
demuestra que no se puede excitar eléctricamente. (e y f) Si persiste la presencia de la nicotina, la célula se repolariza
y recupera su capacidad de respuesta ante A, pero sigue sin responder a O debido a que los receptores ACh están
desensibilizados por la nicotina. (Tomado de Ginsborg, B.L., Guerrero, S., 1964. J. Physiol. 172, 189.)

En el experimento de la figura 14.4 se observa también un segundo tipo de efecto. Después de que la nicotina ha
actuado durante algunos minutos, la célula se repolariza parcialmente y recupera su excitabilidad eléctrica; a pesar de
ello, la transmisión sigue bloqueada. Este tipo de bloqueo no despolarizante secundario también se aprecia en la unión
neuromuscular si se administran dosis repetidas del fármaco despolarizante suxametonio2 (v. más adelante). Parece
que el principal responsable del bloqueo secundario (conocido clínicamente como bloqueo de fase II) es la
desensibilización de los receptores (v. capítulo 2). Esto hace que disminuya la acción despolarizante del fármaco
bloqueante, pero la transmisión sigue bloqueada debido a que los receptores están desensibilizados para la ACh.

2 También conocido como succinilcolina.