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I.

FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS


RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera

Introduccin las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita


la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simpti-
co. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin
Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos
producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.
(BBA) son un grupo de frmacos que producen un blo-
Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos
queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las
transmembrana con estructura -hlice y se encuentran aco-
catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de
plados a protenas fijadoras de nucletidos de guanina (prote-
los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA
nas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-
ocupan un importante papel en el tratamiento de di-
nales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y
versos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial,
activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-
angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica,
tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina
prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y no-
cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA),
cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hiperti-
que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosfori-
roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA
lacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de
tienen la misma capacidad para bloquear los receptores
Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) y
-adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus
la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin
propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad
a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA
simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/
aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera
liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la
la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la
base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un
ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que in-
paciente determinado.
crementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la
velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitr-
pico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila
Mecanismo de accin la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-
duce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentan-
Las catecolaminas interactan con dos grandes sub- do la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el
tipos de receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demos- resultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular.
trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de
-adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la esti- la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-
mulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los cogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa de-
receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinp- termina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un
tica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y aumento de la glucemia.
responden a la noradrenalina liberada desde los termina- Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e
les simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia impiden la activacin de la va de sealizacin proteina
se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5.
inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfoci- Como consecuencia, reducen los niveles celulares de
tos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la
estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se fosforilacin de diversas protenas celulares.
localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de

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TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes


Betabloqueantes Uso clnico

Antihipertensivos
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular,
celiprolol, labetalol, metoprolol,
temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo
nadolol, nebivolol, oxprenolol,
Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas
propranolol
Feocromocitoma: propranolol

Atenolol, bisoprolol, carvedilol, Antianginosos


celiprolol, nadolol, oxprenolol, Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente
propranolol

Atenolol, metoprolol, propranolol Prevencin secundaria del IM

Antiarrtmicos
Taquicardia sinusal
Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin
y la no paroxstica de la unin
Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol
Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y
Atenolol, metoprolol, nadolol,
fibrilacin auricular
oxprenolol, propranolol
Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca
Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca
Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica,
insuficiencia cardiaca y miocardiopatas
Sndrome de QT largo congnito

Bisoprolol, carvedilol,
Insuficiencia Cardiaca
metoprolol, nebivolol

Betabloqueantes Otros usos cardiacos

Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata


Propranolol
hipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico

Betaxolol, carteolol,
Glaucoma de ngulo abierto
levobunolol y timolol

Betabloqueantes Usos no cardiacos

Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol


Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol
Oxprenolol, propranolol, Temblor esencial: propranolol
nadolol, metoprolol Profilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol
Abstinencia al alcohol
Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler

Propranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas

Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo

FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca

Clasificacin de los BBA al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las
dosis habituales, estos BBA presentan propiedades
Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los antihipertensivas y antianginosas similares a las de
BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4: los no-selectivos.
1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2. 3) Mixtos, que bloquean los receptores - y
2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean -adrenrgicos. Algunos BBA presentan pro-
principalmente los receptores 1. La selectividad piedades vasodilatadoras directas secundarias al
es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carve-
dilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico

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Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3 Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica


en el msculo cardiaco

TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes
-adrenrgicos -adrenrgicos

1 2 3 1+ 2 1 + 1
Inotropismo positivo Vasodilatacin arterio-venosa Vasodilatacin Alprenolol* Atenolol Carvedilol
Cronotropismo positivo Broncodilatacin Liberacin de NO Carteolol* Bisoprolol Labetalol
Ndulo A-V : acorta el Relajacin intestinal y uterina Estimula la lipolisis Nadolol Celiprolol
PR, acelera la VC Relajacin del msculo detrusor Estimula la Oxprenolol* Esmolol
Produccin de humor Estimula la glucogenolisis glucogenolisis Propranolol Metoprolol
acuoso Estimula la gluconeognesis Calorignesis Timolol Nebivolol
Secrecin de renina Estimula liberacin de NA
Liberacin de ADH Temblor
Estimula la lipolisis Hipopotasemia
Calorignesis Liberacin de insulina y glucagn
Estimula la apoptosis Inhiben la apoptosis

NA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin * Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca

a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores Efectos farmacolgicos de los BBA


2-adrenrgicos (celiprolol).
Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse
Los efectos de los BBA son consecuencia de su capa-
y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se
cidad para bloquear el tono simptico1-4, estando determi-
comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-
nados por:
sentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4.
La ASI viene determinada por: a) El tono simptico previo a su administracin, sien-
a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, re- do tanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tono
poso), los BBA con ASI pueden aumentar la fre- simptico preexistente (en situaciones de estrs o
cuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (es- ejercicio).
trs, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina b) La patologa previa, siendo sus acciones cardio-
su efecto -bloqueante. depresoras ms marcadas en pacientes con
b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada cardiopatas.
por la accin -bloqueante. c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).
c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para
estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales
o los 1-cardiacos.

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1. Efectos cardiovasculares los flujos sanguneos cutneo, muscular, hepato-esplcni-


En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no va- co y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica.
sodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad, Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilata-
el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Du- doras directas y reducen las resistencias vasculares peri-
rante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y fricas y la presin arterial sistlica y diastlica tanto en
contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el vo- reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis4,6,8.
lumen latido, por lo que la reduccin del volumen minuto
es consecuencia directa de la disminucin de la frecuencia 2. Accin antihipertensiva
cardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del vo- Los BBA reducen la presin arterial en los pacientes
lumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI. hipertensos4,6,7. Esta accin est relacionada con el bloqueo
En hipertensos la administracin aguda de BBA no de los receptores 1-adrenrgicos, ya que los bloqueantes
vasodilatador produce una reduccin del volumen minu- especficos de los receptores 2-adrenrgicos no la dismi-
to que no se acompaa durante los primeros das de una nuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para expli-
disminucin paralela de la presin arterial, ya que las re- car la accin antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):
sistencias vasculares perifricas aumentan. Este aumento
1) Una reduccin del volumen minuto secundaria a
es debido a que la reduccin del volumen minuto produce
la disminucin de la frecuencia y contractilidad
por va refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el
cardiacas. Sin embargo, la reduccin del volumen
bloqueo de los receptores 2-vasodilatadores produce un
minuto aparece de forma inmediata y el efecto
predominio del tono -vasoconstrictor. Si en estas con-
diciones administramos un BBA no selectivo, aumentan antihipertensor aparece al cabo de varios horas-
los niveles plasmticos de adrenalina (p.ej. estrs mental, das; adems, la depresin del volumen minuto es
tabaquismo, ingesta de caf, hipoglucemia insulnica), sta menos marcada con los BBA 1-selectivos o con
podra estimular los receptores -vasoconstrictores y au- los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equi-
mentar las presiones arteriales media y diastlica. Si por potentes todos los BBA producen una reduccin
el contrario administramos un BBA selectivo, la adrena- similar de la presin arterial.
lina circulante podra estimular los receptores 2 por lo 2) Una reduccin de la actividad de renina plasmti-
que la presin arterial diastlica no se modificara o dis- ca (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores
minuira. Por idnticos motivos, en pacientes con feocro- 1-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares
mocitoma, los BBA slo se utilizarn despus de haber renales. Sin embargo, esta inhibicin es muy va-
administrado un bloqueante -adrenrgico. En tratamien- riable, no existe correlacin entre la magnitud de
la respuesta hipotensora y la reduccin de la ARP
tos crnicos la presin arterial disminuye y este efecto se
y los BBA producen su accin antihipertensiva en
acompaa de una reduccin de las resistencias vascula-
enfermos con ARP baja, normal o alta.
res perifricas (RVP), mientras que el volumen minuto
3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipo-
se normaliza o persiste disminuido6,7. Los BBA reducen
campo y septum interventricular y la adminis-
tracin intracerebral de propranolol produce una
Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto accin antihipertensora inmediata a dosis a las
antihipertensivo de los BBA que no modifica la presin arterial por va oral o
I.V. Sin embargo, el bloqueo simptico central se
acompaa de hipotensin postural, reaccin ad-
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP) versa que no producen los BBA.
2. Disminuyen la liberacin de renina (1 - SRAA) 4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecera
3. Accin simpaticoltica central (septum, hipocampo) tras administracin crnica.
4. Reajuste de barorreceptores
5) Un aumento de la sntesis y liberacin por las c-
5. Aumentan la liberacin de NO y PGI2
6. Bloquean los receptores 2-presinpticos lulas endoteliales de xido ntrico (NO) y prosta-
disminuyendo la liberacin de NA glandina I2, que presentan propiedades vasodilata-
doras y antiagregantes plaquetarias. La liberacin
de NO por la clulas endoteliales parece ser el
principal mecanismo responsable del efecto vaso-
dilatador del nebivolol; de hecho, su accin vaso-
dilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO
sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos blo-
quean la sntesis de prostaglandinas e inhiben par-
cialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.

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6) Un bloqueo de los receptores 2-presinpticos, estiramiento, cizallamiento) que lesionan las clu-
que facilitan la liberacin de noradrenalina desde las endoteliales y musculares lisas vasculares.
los terminales simpticos (Fig. 3). Como conse- d) Aumentar la liberacin endotelial de NO.
cuencia se produce un predominio del tono 2-
presinptico, que disminuye la liberacin de no- Dos estudios han comparado los efectos del atenolol
radrenalina desde el terminal nervioso y reduce el e inhibidores de la enzima de conversin sobre la estruc-
tono simptico y las resistencias vasculares perif- tura y funcin de las arteriolas obtenidas mediante biopsia
ricas al cabo de varios das de tratamiento. gltea en pacientes hipertensos8-10. Tras 1-2 aos de trata-
miento ambos grupos de frmacos producan una reduc-
Es posible que la accin antihipertensiva de los BBA cin similar de la presin arterial, pero en el grupo tratado
a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su par- con atenolol no se observaba una reduccin del cociente
ticipacin vare de un paciente a otro y quizs con el BBA media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remo-
utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto anti- delado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible
hipertensivo sera consecuencia, fundamentalmente, de la extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha
reduccin de las RVP. ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferacin de las
clulas musculares lisas vasculares inducida por endoteli-
2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfuncin na-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento
endotelial. epidrmico y plaquetario.
Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda
(HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marca- 2.2. Utilidad como frmacos antihipertensivos.
da variabilidad de efectos6. Esta regresin de la HVI podra Los BBA han perdido su papel como frmacos an-
atribuirse a: tihipertensivos de primera eleccin, ya que son menos
1) Su capacidad para inhibir el tono simptico y la li- efectivos que otros antihipertensivos para reducir la inci-
beracin de renina y la activacin del sistema reni- dencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y
na-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produ- aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y de-
ce potentes acciones vasoconstrictoras y trficas. presin (estudio INVEST)6-11. El estudio CAF demostr
2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la que, para un mismo nivel de presin arterial braquial, el
velocidad del flujo sanguneo, efectos que podran atenolol reduca la presin arterial artica menos que el
ejercer un efecto protector frente a las fuerzas fsicas amlodipino, lo que podra explicar por qu este frmaco
(presin, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una (y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ic-
accin trfica sobre las clulas musculares cardiacas. tus que otros frmacos antihipertensivos. Otros estudios
3) A sus propiedades antiaterognicas y antiagregan- han demostrado que el atenolol no reduce los eventos co-
tes plaquetarias. En modelos animales de hiper- ronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y
tensin arterial (HTA), el atenolol no modifica la es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartn
fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin em- en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el
bargo, desconocemos si estos resultados pueden estudio LIFE. En hipertensos con cardiopata isqumica
extrapolarse a otros BBA. es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una
mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de
En ratas espontneamente hipertensas (SHR) o con depresin. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra res-
diabetes tipo I, que presentan disfuncin endotelial, los ponden peor a los BBA.
BBA normalizan la presin arterial y la respuesta vasodi- Los BBA son frmacos de eleccin en el tratamiento
latadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina
vascular de las pequeas arterias. Sin embargo, los BBA de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilacin auri-
podran mejorar la disfuncin endotelial por: cular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, es-
a) Bloquear los receptores 2-adrenrgicos presinp- trs, glaucoma o embarazo6. Por reducir la contractilidad
ticos, cuya estimulacin aumenta la liberacin de cardiaca y la velocidad de aumento de la presin artica,
noradrenalina desde los terminales simpticos. que facilitan la fisurizacin de la pared, son de eleccin en
b) Inhibir la liberacin de renina y la SRAA. Ambos pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selec-
mecanismos inhiben la accin vasoconstrictora y tivos son de eleccin en hipertensos con temblor, hiper-
la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina tiroidismo, migraa o HTA portal asociada. En pacientes
II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la con feocromocitoma slo se utilizarn si el paciente est
produccin de radicales libres que degradan el NO. previamente tratado con un bloqueante -adrenrgico.
c) Reducir la frecuencia cardaca y la velocidad del Tambin son de eleccin en la HTA de la embarazada,
flujo sanguneo, efectos que ejerceran una accin aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia,
protectora frente a las fuerzas fsicas (presin, hipotensin e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-

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Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA

VMO2: frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial (postcarga)


flujo coronario subendocrdico:
- la frecuencia ( distole) y la contraccin cardiacas
Inhiben la agregacin plaquetaria
Mejoran el metabolismo cardiaco:
- la lipolisis y la captacin de cidos grasos libres (proarrtmicos)
Son ansiolticos y antiarrtmicos

ta la respiracin espontnea del feto, prolongan el parto y Los BBA han demostrado su efectividad en el
reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de eleccin en el tratamiento de:
tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a emba- a) Angina de esfuerzo crnica estable. Los BBA son
razo, angina o infarto de miocardio-IM). el tratamiento de eleccin en estos pacientes para
controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar
3. Accin antianginosa la supervivencia12. Los BBA reducen el nmero de
Los BBA reducen las demandas miocrdicas de O2 ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan
(MVO2) en el miocardio isqumico al disminuir la frecuencia la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de
y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica, parti- ejercicio hasta la aparicin de angina y para de-
cularmente, durante el ejercicio4,12 (Fig. 4). Tambin reducen primir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de
el flujo sanguneo coronario total, ya que disminuyen la pre- ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el rea
sin arterial y las MVO2 y bloquean los receptores 1 vaso- de infarto. Los BBA suprimen, adems, el aumento
dilatadores en los grandes vasos coronarios epicrdicos. Sin de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial,
embargo, aumentan el flujo coronario subendocrdico y el as como los episodios de angina que se producen
cociente flujo subendocrdico/flujo epicrdico. Ello es debi- en las horas que preceden y siguen al despertar;
do a que disminuyen la contractilidad (reducen las resisten- es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la
cias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardaca (au- isquemia cardiaca13. Los BBA son tratamiento de
mentan la duracin de la distole y el tiempo de perfusin primera eleccin en pacientes con angina crni-
coronaria efectiva) y producen una desviacin preferencial ca estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o
del flujo coronario hacia el subendocardio. funcin ventricular deprimida.
Los BBA exhiben, adems, otras propiedades que Su efectividad es superior a la de los nitratos y
contribuyen a sus propiedades antianginosas4,12 similar o superior a la de los calcioantagonistas,
1) Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por aumentando su efectividad cuando se asocian12-14.
ADP, adrenalina, cido araquidnico o el ejercicio. Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida
2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isqumi- por las dihidropiridinas, aunque esta asociacin
co, disminuyendo la liplisis y la captacin cardia- incrementa el riesgo de hipotensin, bradicar-
ca de cidos grasos (que incrementan las MVO2 dia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad
y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la cardiaca; el riesgo de cardiodepresin es mayor
contractilidad y facilitan la aparicin de arritmias cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por
cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis. lo que se evitar esta combinacin. Los BBA blo-
3) Exhiben propiedades analgsicas y ansiolticas. quean la taquicardia refleja de los nitratos y stos,
por su accin venodilatadora, atenan el aumento

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rculo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis


Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA a las que reducen la frecuencia sinusal. Tambin suprimen
el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos
Frecuencia sinusal anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la ac-
- Suprimen los marcapasos ectpicos tividad desencadenada por postpotenciales tempranos y
y los postpotenciales tempranos y tardos tardos inducidos por catecolaminas o frmacos que pro-
Ndulo AV: la VC y prolongan el PRE longan el intervalo QT del ECG (Fig. 5).
Miocardio isqumico: En el miocardio no isqumico, los BBA no modifican
- Suprimen el automatismo ectpico
la velocidad de conduccin o la duracin de los potenciales
- Prolongan de forma homognea la DPA y
el PRE - suprimen las arritmias por reentrada
de accin, ni los periodos refractarios auriculares o ventri-

- el flujo sanguneo subendocrdico (accin anti-isqumica) culares (no modifican el QRS). A nivel del ndulo A-V, los
- Inhiben la lipolisis y la captacin de cido grasos BBA deprimen la velocidad de conduccin y prolongan el
- Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero
- Bloquean la hipopotasemia pos-IM no modifican la conduccin retrgrada a travs del nodo
DPA: duracin del potencial de accin; IM: Infarto de Miocardio;
A-V o el periodo refractario de las vas accesorias.
PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conduccin En el miocardio isqumico, los BBA (Fig. 5):
a) Prolongan de forma homognea la duracin del
potencial de accin y de los periodos refractarios
de la precarga producido por los BBA. ventriculares, reducen la dispersin de la repolari-
El efecto de los BBA sobre el pronstico de los zacin y del QT (un marcador de inestabilidad elc-
pacientes con angina estable no ha sido estudiado trica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.
de forma especfica. Sin embargo, un tercio de los b) Suprimen los postpotenciales tardos y el automa-
pacientes incluidos en los estudios pos-IM presen- tismo anmalo inducidos por las catecolaminas en
taban angina previa y en ellos los BBA reducan la tejidos isqumicos-despolarizados, que en ocasio-
mortalidad (especialmenta de la muerte sbita) y nes son el desencadenante de taquiarritmias ventri-
el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo. culares de alto riesgo.
b) Angina inestable. Los pacientes con sndromes c) Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular, por
coronarios agudos (SCA) sin elevacin del seg- disminuir las MVO2, mejorar la perfusin subendo-
mento ST (particularmente si presentan HTA y crdica e inhibir la agregacin plaquetaria, la lipoli-
aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tra- sis y la captacin miocrdica de cidos grasos.
tados con BBA tan pronto como sea posible, para d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una co-
controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y rrelacin entre la bradicardia producida y la reduc-
continuar el tratamiento de forma crnica (pre- cin de muerte sbita, de tal forma que los BBA con
vencin secundaria)15. ASI, que son los que menos reducen la frecuencia
c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la fre- cardiaca, tambin son los que menos reducen la
cuencia y duracin de los episodios, siendo su efec- muerte sbita.
tividad es similar o superior a la de nitratos y cal- e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia
cioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta inducida por las catecolaminas en las fases tempra-
cuando estos frmacos se combinan. Los BBA re- nas del infarto de miocardio. Todas estas acciones
ducen el pico matutino de isquemia que se asocia
a un aumento del tono simptico. Sin embargo, Figura 6. Disminucin de la mortaliadad total y muerte
desconocemos si esta reduccin de la isquemia si-
lente conlleva un mejor pronstico de la cardiopata sbita en pacientes con IM previo tratados con frmacos
isqumica. antiarrtmicos

Los BBA estn contraindicados en la angina aso-


ciada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los
receptores coronarios facilita el predominio del tono
-vasoconstrictor coronario.

4. Efectos electrofisiolgicos4,6,17
Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que
aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin
diastlica de las clulas automticas cardiacas y suprimien-
do la actividad de los marcapasos ectpicos del ndulo au-

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facilitan la supresin de las arritmias por reentrada auriculares ectpicas, flutter y fibrilacin auricu-
y explican la reduccin en la incidencia de taquia- lar-FA)18.
rrtmias ventriculares y muerte cardiaca sbita en 4) Tambin son tiles para mantener el ritmo sinusal
pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5). tras la cardioversin de FA, particularmente en pa-
cientes con IC, IM previo o HTA, siendo de eleccin
4.1. Efectividad antiarrtmica en la profilaxis de la FA perioperatoeria.
Los BBA son tiles en el tratamiento de: 5) Extrasstoles y taquicardias ventriculares (TV) aso-
1) Taquicardias sinusales sintomticas asociadas a un ciadas a un aumento del tono simptico, cardiopata
aumento del tono simptico (ejercicio, ansiedad, hi- isqumica o post-IM, prolapso mitral, miocardio-
pertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM pata hipertrfica, IC, diversas miocardiopatas o la
previo o estados pre/postoperatorios)4,6,17. intoxicacin digitlica19.
2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal, 6) Los BBA tambin son de eleccin en las arritmias del
recprocas del ndulo A-V, paroxsticas precipitadas sndrome de QT largo congnito (en particular, en
por emociones o ejercicio, focal de la unin y la ta- los cuadros asociados a mutaciones en los canales de
quicardia no paroxstica de la unin. Sin embargo, potasio) o inducido por frmacos y en taquicardias
los BBA estn contraindicados en las arritmias aso- ventriculares polimrficas catecolaminrgicas16,17,19.
ciadas al sndrome de Wolff-Parkinson-White pues 4.2. Prevencin de la muerte cardiaca sbita
no modifican la conduccin antergrada a traves de Los BBA estn indicados para prevenir la FV y la
la va accesoria y en pacientes con enfermedad del muerte sbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo,
seno o sndrome bradicardia/taquicardia, ya que se IC congestiva o funcin ventricular izquierda deprimida.
puede precipitar una parada sinusal con sncope18. Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la
3) Por deprimir la velocidad de conduccin y prolongar mortalidad total y la MCS, por lo que su uso est recomen-
el periodo refractario del ndulo AV pueden: dado en todos los pacientes para la prevencin primaria de
a) suprimir las taquicardias supraventriculares en la MCS. Un anlisis reciente de 31 estudios, los BBA redu-
las que el nodo AV forma parte del circuito de can la MCS en 45% comparados con el grupo de control.
reentrada, en particular aquellas asociadas a Los BBA son frmacos de eleccin para la prevencin de la
HTA, angina o post-IM y MCS4,19 en pacientes con prolapso de vlvula mitral, mio-
b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en re- cardiopata dilatada, sndrome del QT largo, TV polimr-
poso como durante el ejercicio, en enfermos con fica y catecolaminrgica, fibrilacin ventricular idioptica o
taquiarrtmias supraventriculares (taquicardias con marcapasos y desfibriladores implantables.

5. BBA en pacientes con Insuficiencia


Cardiaca (IC)
Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida 5.1. Papel del tono simptico en la IC1-4
por la insuficiencia cardiaca El paciente con IC presenta un incre-
mento del tono simptico que:
1) Incrementa la contractilidad y la fre-
cuencia cardiacas y las MVO2.
2) Produce una vasoconstriccin perifri-
ca, que aumenta la precarga y la poscarga
y disminuye la perfusin tisular.
3) Disminuye la densidad de los recepto-
res 1-cardiacos.
4) Ejerce una accin txica directa por
aumentar la concentracin intracelular de
Ca2+ ([Ca2+]i), que facilita la necrosis/apop-
tosis de las clulas cardiacas,
5) Estimula la liberacin de renina y la
activacin del SRAA, es decir, incremen-
ta la activacin neurohumoral.
6) Disminuye el umbral de fibrilacin
Menor densidad de receptores 1: Menor densidad de receptores 2: ventricular y aumenta la incidencia de
-Disminuye la contractilidad cardiaca -Disminuye la contractilidad arritmias ventriculares y de MCS.
-Disminuye la apoptosis

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Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca

Programa US Carvedilol COPERNICUS

CIBIS-II MERIT-HF

(Das)

7) Acelera la progresin de la placa de ateroma y conduce a una reduccin de la contractilidad car-


8) Facilita la aparicin de fenmenos tromboemb- diaca y aumentan la expresin de protenas Gi, que
licos ya que activa la coagulacin y la agregacin inhiben la activacin de la adenilil ciclasa y dismi-
plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis. nuyen el nmero de receptores 1-adrenrgicos.
2) Un aumento en la densidad de receptores 2 que
Todos estos efectos aceleran la progresin de la IC y ejercen un efecto inhibitorio sobre la contracti-
explican la correlacin existente entre el aumento de los lidad cardiaca mediado a travs de una excesiva
niveles plasmticos de catecolaminas y la mortalidad del formacin de protena Gi y la hiperfosforilacin
paciente. Por todo lo anterior, parece lgico pensar que de los canales de Ca2+ del retculo sarcoplsmico
los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tra- (RyR2), que facilita la liberacin del Ca almacena-
tamiento de la IC. do a este nivel. Esta mayor liberacin de Ca unido
El aumento en los niveles circulantes de catecolami- a una menor activacin de la SERCA2a incremen-
nas, a su vez, produce cambios importantes en la sealiza- ta la [Ca2+] intracitoplasmtico durante la distole,
cin de los receptores 1-adrenrgicos5 (Fig. 7): lo que retrasa la relajacin ventricular, aumenta la
1) Una disminucin en la expresin y/o la internali- tensin de la pared ventricular y las MVO2 y fa-
zacin de los receptores 1-adrenrgicos, cambios cilita los procesos de necrosis y apoptosis de los
que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos cardiomiocitos.
del exceso de la activacin simptica efectos dis- 3) Un aumento en la expresin de receptores 3-
minuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios adrenrgicos que reduce la contractilidad car-
implican la activacin de una cinasa acoplada a di- diaca debido a una excesiva produccin de xido
chos receptores (GRK2) que fosforila los recepto- ntrico (NO).
res y permite su unin a unas protenas intracelula-
res denominadas -arrestinas. stas desacoplan el
receptor 1-adrenrgico de la protena Gs, lo que

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5.2. Papel de los BBA 9) Disminuir la hiperfosforilacin del retculo sarco-


Todos los pacientes con IC crnica producida por plsmico y la liberacin de Ca2+ desde ste durante
miocardiopatas, isqumicas o no, con fraccin de eyec- la distole, a la vez que aumentan la actividad de la
cin del ventrculo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca2+]i y me-
II-IV), con disfuncin sistlica del VI, con o sin insuficien- joran la relajacin ventricular.
cia cardiaca sintomtica tras un IM agudo y con insufi- 10) En pacientes con cardiomiopata dilatada los BBA
ciencia cardiaca crnica y funcin ventricular izquierda bloquean los anticuerpos circulantes anti-recepto-
conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista res 1-adrenrgicos.
alguna contraindicacin4,20. En pacientes con insuficiencia
cardiaca (clase funcional II-III, fraccin de eyeccin < 35%) 5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular
tratados con digoxina, diurticos y un IECA, algunos BBA Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacien-
(bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen tes con IM previo o con IC, disminuyendo los volmenes
los sntomas, producen una mejora funcional y hemodi- telesistlicos y telediastlicos, a la vez que aumentan la frac-
nmica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca cin de ejeccin y los ndices de contractilidad de la pared
y la presin capilar pulmonar y aumentan la fraccin de ventricular21. Estos efectos, que se observan incluso en pa-
eyeccin) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las cientes tratados con inhibidores de la enzima de conversin,
hospitalizaciones, la progresin de la insuficiencia cardia- contribuyen a la reduccin de la mortalidad observada en
ca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o sbita. estos pacientes.
Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad,
sexo, clase funcional, fraccin de eyeccin del ventrculo 5.5. Insuficiencia cardiaca con funcin sistlica conservada
izquierdo y etiologa isqumica/no isqumica, en diabti- Debido a la ausencia de datos, la utilizacin de BBA
cos y no diabticos. Los pacientes de raza negra pueden en estos pacientes es emprica y est basada sobre todo en
constituir una excepcin. el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia
cardiaca, controlar la presin arterial y mejorar la isque-
5.3. Mecanismo de accin de los BBA mia miocrdica.
El efecto beneficioso de los BBA sera la resultante de
su capacidad para1-4: 6. -bloqueantes e infarto de miocardio
1) Bloquear las acciones cardiotxicas de las cate- Los BBA limitan el tamao del infarto, reducen las
colaminas que contribuyen a la progresin de la taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y
enfermedad. reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y
2) Aumentar la densidad de receptores -adrenrgicos sbita. Por ello, los BBA estn recomendados en el trata-
cardiacos, lo que mejorara la respuesta hemo- miento a largo plazo (de forma indefinida) en todos los
dinmica a las catecolaminas circulantes y a los pacientes que se recuperen del IM y que no presenten con-
-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin em- traindicaciones. La reduccin de la mortalidad producida
bargo, algunos BBA (carvedilol) no modifican la por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia
densidad receptorial, lo que indica que ste no es cardaca, fraccin de eyeccin, funcin renal o de la pre-
el nico mecanismo implicado. sencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o
3) Inhibir la activacin neurohumoral: disminuyen HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes
los niveles plasmticos de noradrenalina, renina, de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o ante-
angiotensina, aldosterona y vasopresina. rior, taquiarritmias ventriculares y ancianos.
4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la
el aporte coronario de O2 y disminuye las MVO2. administracin de BBA durante 3 aos reduca la mortali-
5) Inhibir el aumento de la [Ca2+]i y la apoptosis de dad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado
los cardiomiocitos inducida por la estimulacin en pacientes diabticos con IM previo, se demostr que los
1-adrenrgica. BBA reducan la mortalidad a 1 ao (10% vs 23%). Sin em-
6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqu- bargo, los BBA siguen prescribindose menos de lo que se de-
micas, antiarrtmicas, antihipertensivas y antiagre- bera en esta poblacin quizs porque se piensa que podran
gantes plaquetarias. empeorar la situacin metablica.
7) Mejorar la utilizacin energtica del miocardio al El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es
inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y desconocido, aunque se ha atribudo a su capacidad para re-
facilitar la glucolisis. vertir los efectos deletreos de aumento del tono simptico,
8) Inhibir la expresin de GRK2 y aumentar la acti- as como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas
vidad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un y/o antiarrtmicas. Estos efectos parecen ser ms manifies-
aumento de la funcin contrctil. tos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son
los que producen los mayores cambios en el perfil lipdico.

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7. Otras aplicaciones cardiacas


Los BBA estn indicados en los pacientes con sos- Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia
pecha o diagnstico de diseccin artica para obtener y la sensibilidad a la insulina
un rpido control de la presin arterial. En pacientes con
miocardiopata hipertrfica los BBA (propranolol, ate-
nolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados
para aliviar los sntomas, mejorar la capacidad funcional,
controlar la frecuencia cardaca y las arritmias y son ti-
les para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS.
Tambin estn indicados en el tratamiento de la HTA pe-
rioperatoria, la isquemia y las arritmias identificadas en el
pre/postoperatorio.

8. Efectos metablicos
Los BBA no modifican los niveles plasmticos de
glucosa o insulina en pacientes no diabticos en ayunas,
ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes
diabticos tratados con insulina o hipoglucemiantes ora-
les. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los snto-
mas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones;
la sudoracin puede aumentar) y retrasan la recuperacin
de la glucemia tras la administracin de insulina. Ello es
debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberacin de
cido lctico y glicerol desde el msculo esqueltico, que
constituyen el sustrato para la gluconeognesis heptica.
Por tanto, en diabticos se prefieren los BBA 1-selectivos,
que al, no modificar las respuestas 2-metablicas (ver
Tabla 1), no retrasan de forma importante la recupera-
cin de la glucemia (Fig. 9). Adems, los BBA clsicos
(atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabe-
tes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado
con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la
resistencia a la insulina. Los BBA son los nicos frmacos
que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabti-
cos con infarto de miocardio previo.
Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen
la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 2 disminuye el aumento del flujo mus-
cular esqueltico e inhibe las respuestas (gluconeognesis,
glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores cin en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de
1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la li- estos cambios del perfil lipdico se desconoce, ya que a pesar
beracin de cidos grasos libres producidas por las cateco- de los cambios que producen en el perfil lipdico, los BBA
laminas durante el ejercicio. Los 1-selectivos no inhiben reducen la progresin de las placas aterosclerticas en mo-
las respuestas metablicas y disminuyen menos la vasodi- delos animales y en pacientes con infarto de miocardio pre-
latacin de la musculatura esqueltica durante el ejercicio vio, propranolol y metoprolol no slo reducen el reinfarto,
submximo, por lo que producen menos fatiga y disminu- sino tambin el nmero de complicaciones aterosclerticas
yen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos. en cerebro y extremidades inferiores.
Los BBA incrementan los niveles plasmticos de tri- Los BBA podran retrasar la progresin de la ateros-
glicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDL- clerosis y prevenir la rotura de la placa porque:
colesterol (en particular de la subfraccin HDL2) y el co- a) Reducen el estrs de la pared vascular al disminuir la
ciente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin ar-
y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumen- terial sistlica.
tan. Los BBA 1-selectivos y el carvedilol no modifican los b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipo-
niveles plasmticos de triglicridos y colesterol e incluso protenas y el acmulo de LDL-colesterol en la pa-
pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec- red vascular.

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c) Inhiben la proliferacin de la musculatura lisa vascular renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles
y el acmulo de Ca intravascular, plasmticos de creatinina. El bloqueo de los receptores 1-
d) Inhiben la agregacin plaquetaria que las cateco- adrenrgicos reduce tanto la secrecin basal de renina como
laminas producen en pacientes diabticos, con in- la inducida tras depleccin de volumen (hemorragia, diur-
farto de miocardio, angina inestable o accidentes ticos), por vasodilatadores o una dieta hiposdica.
cerebrovasculares.
En situaciones de estrs, politraumatismos, hipoter- 9.5. Aplicaciones neuropsiquitricas
mia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de cateco- Los BBA no-selectivos suprimen los sntomas som-
laminas circulantes estimula los receptores 2 y la activi- ticos (palpitaciones, temblor, hipertensin arterial, sudo-
dad ATPasa-Na+/K+ - dependiente, de la membrana de las racin, diarrea) y psquicos de ansiedad (tensin, mie-
clulas musculares esquelticas, favoreciendo la captacin do, dificultad de concentracin, etc.). Los BBA son muy
de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o
que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de situacional (hablar en pblico, realizar exmenes, condu-
muerte sbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la cir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de
hipopotasemia podra ser otro mecanismo por el que, los las benzodiacepinas, no producen sedacin, somnolencia,
BBA no selectivos, podran reducir la mortalidad post-IM. alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso.
Los BBA no-selectivos tambin son tiles en pacientes
9. Otros efectos con temblor esencial o sintomtico (asociado a ansiedad,
9.1. Hormonales hipertiroidismo, agonistas -adrenrgicos, litio, metilxan-
El propranolol inhibe la conversin perifrica de tiroxi- tinas, Prkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esen-
na en triyodotirosina y disminuye los niveles de sta, a la vez cial familiar. La supresin del temblor es consecuencia del
que aumenta los de tiroxina y T3r. Adems, bloquea los sig- bloqueo de los receptores 2 localizados en la musculatura
nos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adre- esqueltica. El propranolol mejora los sntomas del sndro-
nrgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que me de retirada de narcticos y alcohol.
explica su utilizacin en pacientes con crisis tireotxicas. La administracin profilctica de BBA sin ASI reduce
la intensidad, duracin y frecuencia de los ataques de mi-
9.2. Oftalmolgicos graa. Sin embargo, no son tiles cuando el ataque ya ha
Los receptores 1 regulan la produccin del humor comenzado. El mecanismo responsable implicara la supre-
acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobuno- sin de la fase de vasodilatacin de los vasos extracraneales,
lol y timolol), son frmacos de eleccin en el tratamiento la inhibicin de la liberacin de 5-HT o una accin estabi-
del glaucoma de ngulo abierto. En forma de colirio, los lizadora de membrana que reducira la sensacin dolorosa.
BBA pasan a travs del canal lacrimo-nasal y se absorben a
travs de las mucosas nasal y gastrointestinal. 9.6. BBA en la hipertensin portal
Los BBA no selectivos reducen el flujo sanguneo es-
9.3. Respiratorios plcnico y la presin portal. Ello es debido a que el bloqueo
En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva de los receptores 1 reduce el volumen minuto y el de los
Pulmonar Crnica (EPOC) los BBA aumentan la resis- receptores 2 produce una vasoconstriccin esplcnica a la
tencia de las vas areas y disminuyen el volumen mximo que tambin colabora el aumento del tono -vasonstrictor.
espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital. El propranolol reduce tambin el flujo a travs de las cola-
El riesgo de broncoconstriccin es menor con los BBA 1- terales portosistmicas y disminuye el gradiente de presin
selectivos y sus efectos pueden revertirse ms fcilmente portal y la presin de las varices esofgicas. La respuesta
con agonistas 2-adrenrgicos (terbutalina, salbutamol). al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pa-
Por ello, en pacientes fumadores crnicos, con broncoes- cientes con episodios previos de hemorragia por varices
pasmo o enfermedades pulmonares crnicas, los BBA de o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es
eleccin son los 1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, to- posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los
dos los BBA estn contraindicados en pacientes asmticos. vasos portocolaterales que atena la reduccin de la pre-
sin portal que acompaa el descenso del flujo esplcnico.
9.4. Efectos renales
Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales
(disminuyen la presin arterial y el volumen minuto y facili- Farmacocintica
tan el predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor) y
disminuyen el flujo sanguneo renal y la velocidad de filtra- Existen importantes diferencias en las propiedades
cin glomerular, pero no modifican la fraccin de filtracin. farmacocinticas de los BBA que vienen determinadas por
Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol) el grado de liposolubilidad de su molcula (Tabla 4):
no tienen trascendencia clnica en hipertensos con funcin

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FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

1. BBA liposolubles. Estos TABLA 4. Propiedades farmacocinticas de los BBA


frmacos (alprenolol,
labetalol, metoprolol, U.P.P. Semivida Vd Va de
Frmaco F (%) Tmax (h) Fr (%)
(%) (h) (L/kg) eliminacin
oxprenolol, proprano-
lol y timolol) se absor- Alprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15
ben de forma rpida y Atenolol (c) 55 2-4 <5 6-9 0.7-1.2 R 100
completa por va oral,
pero se biotransforman Betaxolol (b) 85 2-4 50 18 8 H 15
en la pared intestinal y Bisoprolol (b) 85 1-4 33 9-12 3 H/R 50
en el hgado (efecto de
Carteolol (c) 85 1-4 20-30 3-7 2.5/7 H/R 50-70
primer paso), por lo que
su biodisponibilidad Carvedilol (b) 25 1-3 95 6-10 1.5-2 H 1
oral es baja (10-30%). Celiprolol (b) 50 1-3 22 4-6 -- H/R 40
El efecto de primer paso
es un fenmeno muy Esmolol (c) -- 0.15 55 0.13 3.5 EP <1
variable, lo que explica Labetalol (c) 20-40 2-4 50 4-8 3.2-13.5 H/R <5
las marcadas diferencias
Metoprolol (a) 50 0.5-3 12 3-5 5.5 H 3
interindividuales en los
niveles plasmticos (de Nadolol (c) 30 1-4 30 14-24 2.1 R 75
hasta 10-20 veces), efec-
Nebivolol (b) 12-96 1-3 98 24 1.5 H <1
tividad y duracin de
sus acciones, porqu se Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90 1-3 1.3 H <5
precisan dosis menores Propranolol (a) 30 1-3 90-95 3-6 3.6 H <1
cuando se administran
por va I.V. que por va Timolol (b) 50-75 0.4-3 10 3-5 1.8-3.5 H/R 20
oral y la necesidad de
ajustar de forma indivi- Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja;
F: biodisponibilidad oral; Fr: Fraccin de frmaco que se elimina sin biotransformar por
dual la dosis para alcan- va renal; UPP: unin a protenas plasmticas; Tmax: tiempo hasta alcanzar las
zar la respuesta terapu- concentraciones plasmticas mximas; Vd: volumen de distribucin;
tica deseada. Se unen en H: heptica; R: renal; EP: esterasas plasmticas.

una alta proporcin a


protenas plasmticas y se difunden ampliamente, 2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol,
atravesando las barreras placentaria y hematoen- nadolol, sotalol). Se absorben de forma incomple-
ceflica. Ello explica la alta incidencia de reaccio- ta (50%) por va oral, pero apenas sufren efecto de
nes adversas centrales que producen; por ello, en primer paso, por lo que sus niveles plasmticos
pacientes con historia previa de depresin se de- presentan pocas variaciones interindividuales. Se
ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman unen poco a protenas plasmticas, atraviesan mal
casi en su totalidad en el hgado (a travs del cito- la barrera hematoenceflica, razn por la que pre-
cromo CYP2D6), eliminndose, el frmaco y sus sentan menos efectos indeseables centrales y una
metabolitos, por va renal. Por ello, es necesario re- semivida ms prolongada (nadolol). Se eliminan
ducir la dosis en pacientes con hepatopatas graves por va renal sin apenas biotransformarse, por lo
o con reduccin del flujo heptico (insuficiencia que su excrecin depende directamente de la ve-
cardaca, ancianos, cirrosis). La rpida y marcada locidad de filtracin glomerular. Por tanto, en an-
biotransformacin explica su corta semivida (1-5 cianos y en enfermos con insuficiencia renal debe
h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento reducirse la dosis administrada o administrarse un
el sistema de biotransformacin heptica se satura, BBA liposoluble.
lo que unido a la disminucin del volumen minuto
3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol
y del flujo sanguneo heptico aumentan su biodis-
presentan propiedades comunes a los dos grupos:
ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento,
buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan
unido a que se acumulan en los terminales ner-
mal la barrera hematoencefalica y presentan una
vioso simpticos, explica por qu en tratamientos
semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un
crnicos, la duracin del efecto -bloqueante (de-
50% por biotransformacin heptica y el resto por
terminada por el tiempo en que la taquicardia in-
va renal sin biotransformar, lo que permite su uso
ducida por el ejercicio est bloqueada) es muy su-
en pacientes con insuficicencia heptica y/o renal.
perior a la semivida farmacocintica del frmaco.

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Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

4. BBA de accin ultracorta. El esmolol es un BBA Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, de-
que se metaboliza rpidamente por esterasas eri- presin, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas
trocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, ra- reacciones adversas son ms marcadas con los BBA liposo-
zn por lo que sus efectos teraputicos o adversos, lubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando
desaparecen al cabo de 30 minutos. Por va I.V. es administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga
un frmaco til para controlar taquicardias supra- puede estar relacionada con la reduccin de flujo sangu-
ventriculares y la taquicardia e hipertensin perio- neo en la msculatura esqueltica; en otros casos puede ser
peratorias (asociada a laringoscopia, intubacin secundaria a un efecto sobre el SNC.
traqueal o intervenciones quirrgicas), la cardio-
toxicidad por cocana, las crisis tireotxicas o para Digestivos: nuseas, estreimiento o diarrea. El labe-
predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes talol produce hepatopatas e incluso necrosis heptica.
con cardiopata isqumica.
Respiratorios: los BBA producen una intensa bronco-
Los BBA ms cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol), constriccin que contraindica su utilizacin en pacientes
los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presen- asmticos. Estos efectos son ms marcados con los BBA
tan una semivida ms prolongada (nadolol, carvedilol, bi- no-selectivos, que pueden producir una grave bronco-
soprolol) y las formulaciones de liberacin retardada son constricccin que responde slo a la administracin de
de eleccin en el tratamiento de los pacientes hipertensos altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos o de teofilina.
o con angina de pecho.
Metablicos: los BBA no selectivos pueden aumentar
los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol
Reacciones adversas y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. Tambin au-
mentan los niveles plasmticos de cido rico. Estos cam-
Los BBA producen reacciones adversas que son pre-
bios no aparecen con los BBA 1-selectivos y con carvedi-
decibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos
lol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusin
pacientes en los que estn contraindicados. Las principales
clnica de estos cambios.
reacciones adversas son:
Cardiovasculares: pueden producir hipotensin, bra-
Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor
dicardia, bloqueo A-V, disfuncin sinusal e insuficiencia
con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.
cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pa-
cientes con disminucin de la funcin del nodo sinusal
Otras reacciones: erupciones cutneas.
y de la conduccin a travs del ndulo A-V y rara vez al
administrar un BBA por va I.V. a pacientes con IM o por
Sndrome de retirada: la supresin brusca del trata-
va oral a pacientes con IC crnica. Los BBA selectivos o
miento con BBA puede producir un sndrome de retirada
con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que
que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis,
seran de eleccin en hipertensos con bradicardia en re-
ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopata isqumica
poso o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la
puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro,
frecuencia cardaca cuando el tono simptico es bajo (en
que se ha atribuido a un aumento en el nmero de recepto-
reposo, durante el sueo), estando contraindicados en
res y de la agregacin plaquetaria durante el tratamiento
pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el
con un BBA, es menos marcado con los que presentan una
sndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el
semivida ms prolongada. Por tanto, el tratamiento anti-
nodo AV, pero apenas si modifican la va accesoria; por
hipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuar
ello, si el cuadro se asocia a fibrilacin auricular, los BBA
siempre de forma gradual, recomendando al paciente res-
podran aumentar la conduccin antergrada a travs de la
tringir el ejercicio fsico durante ese periodo.
va accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.
Los BBA pueden producir calambres, sensacin de
frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fen-
meno de Raynaud y empeorar los sntomas en pacientes
Contraindicaciones
con enfermedad perifrica vascular grave. Este aumento
Los BBA estn contraindicados en enfermos con asma
del tono vascular es ms marcado con los BBA no selec-
o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (45 lpm), enfer-
tivos, que bloquean los receptores 2-vasodilatadores y
medad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de
1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y produ- segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia car-
cen un predominio del tono -vasoconstrictor, que con diaca descompensada (que requiere la administracin I.V.
los 1-selectivos. La reduccin de los flujos regionales es de frmacos inotrpicos positivos), hipotensin (PAS < 90
mnima con los BBA que presentan propiedades vasodi- mm Hg), choque cardiognico o estenosis artica.
latadoras (carvedilol, nebivolol).

22 2011
eta
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de rea- -adrenrgicos (ergotamina, fenilefrina), includos en nu-
lizar ciruga mayor pues bloquean los reflejos cardiovascu- merosos preparados antigripales. Los antiinflamatorios no
lares simpticos y deprimen la contractilidad y frecuencia esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto
cardaca, a la vez que potencian las acciones cardiode- antihipertensivo de los BBA por inhibir la sntesis de pros-
presoras de los anestsicos generales. Se utilizarn con taciclina (PGI2) y producir retencin de Na. El esmolol au-
precaucin en pacientes con EPOC sin actividad bron- menta la digoxinemia y retrasa la recuperacin del bloqueo
coespstica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatas neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras
perifricas o bloqueo AV de primer grado. que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plas-
mticos de esmolol.

Interacciones farmacolgicas
Perspectivas futuras de los BBA
1. Farmacocinticas
La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol Desde su introduccin hace ya 50 aos, los BBA han
disminuye cuando se asocian a anticidos que contienen ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas
sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad, enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensin
los niveles plasmticos y la semivida de los BBA liposolu- arterial, la cardiopata isqumica, las arritmias y la insu-
bles aumenta cuando disminuye el flujo sanguneo heptico ficiencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia
(IC, ancianos, cirrosis) o se administran frmacos que in- de frmacos que presentan importantes diferencias entre
hiben su biotransformacin heptica (cimetidina, hidrala- s que deben ser consideradas en cada situacin clnica.
zina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario, Como norma general, el BBA de eleccin es el que tiene
los inductores enzimticos (tabaco, barbitricos, alcohol, un beneficio demostrado en una situacin clnica concre-
rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles ta. En los ltimos aos, el atenolol y los BBA de primera
plasmticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones generacin han perdido su papel como primer escaln de
deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren bio- tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel
transformacin heptica. La biodisponibilidad de los BBA muy importante en el tratamiento de los pacientes con car-
hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de diopata isqumica, insuficiencia cardiaca o arritmias car-
antinflamatorios no esteroideos. diacas, as como en la prevencin secundaria del infarto de
Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto miocardio. A pesar de que en los ltimos aos ha aumen-
y el flujo sanguneo heptico y retrasan su biotransforma- tado de forma progresiva su utilizacin, en nuestro medio,
cin heptica y la de otros frmacos que se biotransforman los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que
en el hgado (teofilina, lidocana, verapamilo), aumentan- este curso podra facilitar el uso racional de los BBA en la
do sus niveles plasmticos y la incidencia de reacciones ad- prctica clnica.
versas. Los niveles plasmticos de propranolol aumentan
cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida
y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la ex- Bibliografa
crecin urinaria de digoxina; esta interacin no se observa
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eta 23
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