Biosntesis de la acetilcolina

En el cerebro de los mamferos, la informacin entre las neuronas se transmite

a travs de una sustancia qumica denominada neurotransmisor, que se libera
en las sinapsis como respuesta a un estmulo especfico. El neurotransmisor
secretado acta en sitios receptores especializados y altamente selectivos, que
se localizan en la clula postsinptica, lo que provoca cambios en el
metabolismo de sta, los cuales modifican su actividad celular. Uno de los
neurotransmisores involucrados en este proceso es la acetilcolina (AC). Se
calcula que de 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nervioso central (SNC)
son de tipo colinrgico.
La sntesis de acetilcolina implica la unin de colina con acetilcoenzima A,
reaccin catalizada por una enzima especfica la colina acetiltransferasa (o
colina acetilasa): Acetilcoenzima A Colina Acetilcolina + Coenzima A
acetiltransferasa (CAT).
La CAT se localiza en el SNC, especficamente donde tiene lugar la sntesis de
AC. La mayor actividad de la CAT se encuentra en el ncleo interpeduncular, el
ncleo caudado, la retina, el epitelio coronal, el hipocampo, la corteza cerebral
y las races ventrales de la mdula espinal; se sintetiza en el soma neuronal y
viaja a lo largo del axn, posiblemente unida a los neurotbulos, que actan
como transportadores; sin embargo, tambin se ha sealado la sntesis de esta
protena en los axones preterminales y botones terminales.
Dentro de las terminales nerviosas colinrgicas, esta enzima se encuentra
fijada laxamente a las vesculas sinpticas y, en presencia de sales en
concentraciones fisiolgicas, la mayor parte de la misma se solubiliza y
permanece en el citoplasma.
La enzima, como toda protena neuronal, es sintetizada en los cuerpos de las
neuronas colinrgicas y migra a las terminaciones por transporte axonal
antergrado. La acetil-CoA, para la sntesis de acetilcolina, se produce en las
mitocondrias a partir de tres fuentes: citrato, piruvato o acetato. Luego de ser
sintetizada, la acetil-CoA difunde al citoplasma para su posterior unin con la
colina. El otro elemento clave para la sntesis de acetilcolina es la colina, que

proviene predominantemente de fuentes exgenas a la terminal y es captada

por la misma.
As, la mayor produccin de colina proviene de la captacin presinptica, la que
se obtiene por la propia hidrlisis del transmisor liberado por el terminal y una
menor proporcin se origina en fosfolpidos (fosfatidilcolina).
La colina se incorpora a los terminales presinpticos por un sistema de
transporte, sodio y ATP dependiente que se designa: captacin colnica de alta
afinidad (Km: 1-5 mM) y es bloqueada por bajas concentraciones de
hemicolinio-3 (0,1 mM).
Este proceso slo opera en las terminaciones y es el que provee la mayor parte
de la colina necesaria para la sntesis del neurotransmisor. Un proceso de
captacin colnica de baja afinidad se describe en cuerpos neuronales y en
tejidos y participa en la sntesis de fosfolpidos que contienen colina. Se
bloquea con hemicolinio-3 en altas concentraciones (10-100 mM).
La colina de captacin reciente proviene en su mayor parte de la hidrlisis de la
acetilcolina liberada, por accin de la acetilcolinesterasa y es selectivamente
utilizada para la resntesis del transmisor. La mxima capacidad de sntesis de
la acetilcolina es similar a la velocidad mxima de la captacin colnica de alta
afinidad.
En base a ste y otros argumentos se considera que la captacin colnica de
alta afinidad es el sitio regulador (paso limitante) de la sntesis de acetilcolina.
En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la
catabolizacin,

es

la

intervencin

de

la

acetilcolinesterasa

(AChE)

postsinptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos

molculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el acetato
y la colina.

Liberacin de la acetilcolina
La liberacin de la acetilcolina desde las terminaciones nerviosas parece
realizarse por exocitosis, es decir, mediante la coalescencia de la membrana de
la vescula con la membrana citoplasmtica y el vertido de su contenido soluble
al espacia intersinptico. La despolarizacin de la membrana del axn en las
terminaciones nerviosas da lugar a la entrada de calcio, el cual es responsable
de un cambio en las cargas de membrana que permite la migracin de las
vesculas hacia la membrana del axn.
La membrana de la vesicula y la citoplasmtica entra a rengln seguido en
coalescencia y el contenido soluble del granulo se vierte al espacio
intersinaptico. La liberacin se efectua, pues por un quantum, contenido de la
vescula sinptica, correspondiente a varios miles de molculas de acetilcolina.
Por cada dos iones de calcio se libera una molcula de acetilcolina.
En las terminales colinrgicas el neurotransmisor es sintetizado en el
citoplasma, de donde puede ser liberado directamente al espacio sinptico, o
bien, ser transportada al interior de las vesculas sinpticas para ser liberada
por exocitosis. En este proceso, la acetilcolina contenida en vesculas es
liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la
terminal presinptica.
Este mecanismo est constituido por varias etapas; primeramente, las
vesculas transportan el neurotransmisor a su interior mediante una protena
transportadora con 12 dominios transmembranales, que utilizan un gradiente
electroqumico generado por una bomba (ATPasa) de protones (H+). La mayor
parte de las vesculas sinpticas (~90%) que contienen el neurotransmisor, no
estn libres en el citoplasma, sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de
la terminal presinptica mediante la interaccin de protenas presentes en la
membrana de la vescula (sinapsinas I y II) con protenas del citoesqueleto.
Caractersticamente, las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de
protena, que incluyen las cinasas I y II, dependientes de iones de Ca++ y de la
protena calmodulina (CaMK I y CaMK II), y por la cinasa dependiente de AMPc
(PKA).

Cuando un potencial de accin alcanza la terminal nerviosa, se genera un

potencial de membrana que activa canales de Ca++. Debido al gradiente
electroqumico, se genera un influjo de iones de Ca++, que en conjunto con la
calmodulina activan las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la
sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMLII). La adicin de un
grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unin de las vesculas sinpticas al
citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona activa. Una vez
transportadas, las vesculas se fijan a la zona activa (anclaje o docking),
donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis
(maduracin o priming). La propagacin del impulso nervioso hacia la terminal
axnica, despolariza la terminal, llevando su potencial desde -70 mV hasta +20
o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca++ sensibles al voltaje,
particularmente aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de
alto umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales
permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad (nubes) de
Ca++, donde su concentracin llega a ser hasta de 100-200 M, es decir, 1,000
veces la concentracin en reposo (100-200 nM). El aumento de la
concentracin de Ca++ afecta a diversas protenas, entre ellas, aqullas
involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una protena, la
sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca++, que termina de
manera sbita el proceso de fusin de la vescula una vez que se han formado
complejos por protenas, como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a
Netilmaleimida (NSF) y protenas de unin a NSF o SNAPs. La acetilcolina
liberada al espacio sinptico acta sobre sus receptores, o puede ser
hidrolizada por accin de la acetilcolinesterasa. Lo anterior permite la induccin
de cambios bioqumicos y elctricos en la clula postsinptica, que depende
del tipo de receptor y de la forma en que ste se encuentre sincronizado con
los sistemas de transduccin.