REVISTA NUTRICIÓN, SALUD Y BIENESTAR – NESTLÉ

Nº 22 – Julio 2011
http://www.nestle.com.ar/cdafdc4a5ef2384dae967i4dd15fa5e6/legales.aspx?IdNota=16

LECHE MATERNA

Prof. Martín Gotteland. Laboratorio de Microbiología y Probióticos; Instituto de

Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.

IMPACTO SOBRE LA COLONIZACIÓN BACTERIANA DEL TUBO DIGESTIVO DEL

RECIÉN NACIDO Y LA MADURACIÓN DE SU SISTEMA INMUNE.

En las últimas décadas, las fórmulas para lactantes han sido optimizadas para tratar de aproximarse a
la leche materna a través de la incorporación de algunos compuestos bioactivos con propiedades
funcionales.

Resumen

La leche materna es el mejor alimento para el recién nacido, ya que permite su crecimiento armonioso
en los primeros meses de vida y lo protege de futuros trastornos metabólicos. Contiene además,
numerosos compuestos bioactivos con propiedades microbicidas (lactoferrina y lactoferricina,
inmunoglobulinas, bacterias lácticas, entre otras) capaces de eliminar patógenos y regular el
sobrecrecimiento de poblaciones bacterianas de la microbiota intestinal. Otros compuestos tales como
los oligosacáridos, nucleótidos y el glicomacropéptido también contribuyen a mantener una
microbiota saludable debido a su capacidad de estimular poblaciones de bifidobacterias y lactobacilos
en el colon del lactante. La leche materna es también una fuente de bacterias lácticas aportadas por la
células dendríticas desde la mucosa intestinal de la madre y que, probablemente, participan en el
proceso de colonización bacteriana del tracto gastrointestinal del recién nacido.

Muchos de estos compuestos bioactivos de la leche materna también estimulan la maduración del
sistema inmune de la mucosa del lactante, contribuyendo al desarrollo de la tolerancia inmune frente a
antígenos dietarios y bacterianos y de la respuesta inmune frente a patógenos. En las últimas décadas,
las fórmulas para lactantes han sido optimizadas para tratar de aproximarse a la leche materna a través
de la incorporación de algunos compuestos bioactivos con propiedades funcionales.

La leche materna tiene una composición nutricional única, que cambia con el tiempo para
apoyar al recién nacido en sus adaptaciones fisiológicas a la vida extrauterina y responder a su
necesidad de crecimiento.

Leche materna: el "gold standard" para la alimentación del recién nacido

Los requerimientos nutricionales del recién nacido durante los primeros meses de vida son más
importantes y específicos que en cualquier otra etapa de la vida. El rápido crecimiento de los lactantes,
que doblan su peso en tan sólo 4 - 5 meses después del nacimiento, está muy relacionado con la gran
cantidad de nutrientes aportados por la leche materna, la cual constituye el mejor alimento durante
este período.
La leche materna tiene una composición nutricional única, que cambia con el tiempo para apoyar al
recién nacido en sus adaptaciones fisiológicas a la vida extrauterina y responder a sus necesidades de
crecimiento. Más de doscientos componentes han sido identificados en la leche materna y
constantemente se reportan otros nuevos, que le atribuyen aún más beneficios para la salud. La leche
materna puede ser considerada como el mejor ejemplo de alimento funcional debido a la presencia
natural de un gran número de compuestos bioactivos (Tabla 1). La mayoría de estos compuestos son

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sintetizados por la madre, mientras que otros (fitoquímicos, algunos ácidos grasos poliinsaturados de
cadena larga, minerales y vitaminas) son proporcionados por su alimentación. Dichos compuestos
bioactivos ejercen dos funciones principales: la maduración y estimulación diferencial de los sistemas
digestivo, inmune y neuroendocrino, y la protección del recién nacido frente a los microorganismos
patógenos presentes en el medio ambiente.
Algunos de los factores protectores como la lactoferrina, lisozima, inmunoglobulinas y oligosacáridos
se encuentran en mayores concentraciones en el calostro y la leche de transición que en la leche
madura, lo que representa una ventaja debido a que los recién nacidos son más frágiles durante el
período post-parto. Por otra parte, algunos factores nutricionales y bioactivos presentes en la leche
materna, incluyendo factores de crecimiento, hormonas o citoquinas, ejercen una programación
metabólica en el recién nacido, es decir, efectos a largo plazo que modulan el riesgo de desarrollar
obesidad, diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia y otras enfermedades en la edad adulta.

El objetivo de este artículo es describir los principales compuestos bioactivos de la leche materna que
regulan el proceso de colonización bacteriana del tubo digestivo del recién nacido, ya sea a través de
actividades bactericidas que limitan el sobrecrecimiento de la microbiota y de potenciales patógenos
en el lumen digestivo, o a través de actividades prebióticas que estimulan el crecimiento de
lactobacilos y de bifidobacterias en el colon. Paralelamente, se describirá la implicancia de dichos
compuestos bioactivos en la maduración del sistema inmune del lactante.

α-lactoalbúmina

La α-actoalbúmina es una de las proteínas más importantes de la leche materna, con concentraciones
de 2 - 3 g/L (20 - 25% de las proteínas totales vs. 2 - 5% en la leche bovina).
La liberación in vitro de péptidos bioactivos codificados en la secuencia de la α-lactoalbúmina
humana ha sido observada durante su digestión por proteasas gastrointestinales. Algunos de estos
péptidos ejercen actividades bactericidas principalmente contra bacterias Gram positivas. Otros
péptidos bioactivos que incluyen secuencias GLF (Gly - Leu - Phe) han sido aislados del intestino de
recién nacidos después de la absorción de leche materna, sobre los macrófagos presentes en la mucosa
intestinal de los recién nacidos.
Por otra parte, la lactoferrina es activa frente a virus como el herpes simple, citomegalovirus, el
rotavirus, la hepatitis C y el VIH.

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Lactoferrina

La lactoferrina es una proteína glucosilada que ejerce un amplio espectro de actividades fisiológicas; en
particular es considerada como un componente importante del sistema inmune innato.
La lactoferrina es altamente resistente a la digestión proteolítica en el tracto digestivo del lactante y está
presente en concentraciones que van de unos 6 - 8 g/L en el calostro, hasta los 2 - 4 g/L en la leche
madura. El paso de esta cantidad de lactoferrina de la madre al recién nacido, sugiere que esta molécula
desempeña un papel importante en la defensa contra las bacterias patógenas.
Esta idea es apoyada por la presencia de lactoferrina en otras secreciones externas en el cuerpo humano,
tales como las lágrimas, saliva, fluidos seminales y el líquido sinovial. De hecho, se ha observado que la
lactoferrina actúa como agente microbicida contra patógenos como estafilococos coagulasa-
negativos, Candida albicans y Entamoeba histolytica; además, su alta afinidad por el lipopolisacárido
(LPS) podría explicar su actividad bactericida contra las bacterias Gram negativas. Por otra parte, la
lactoferrina es activa frente a virus como el herpes simple, citomegalovirus, el rotavirus, la hepatitis C y
el VIH. La actividad bactericida de la lactoferrina también se ha asociado con su gran capacidad de
fijación del hierro, lo que hace a este elemento menos disponible para el crecimiento de patógenos en el
lumen intestinal del recién nacido. En efecto, la lactoferrina en la leche materna se presenta esencialmente
como apolactoferrina, es decir, en su forma no saturada con hierro y su afinidad por este metal es muy
alta, cerca de 260 veces la de la transferrina en la sangre. Por otro lado, la digestión in vitro de la
lactoferrina por proteasas gastrointestinales libera lactoferricina, un péptido que también muestra una
potente actividad bactericida e inhibe la adhesión de patógenos al epitelio intestinal. Se ha mostrado que
la lactoferrina también ejerce, per se, actividades inmunoestimulantes y anti-inflamatorias, posiblemente a
través de su unión a motivos CpG no metilados del ADN bacteriano que son conocidos por estimular el
Toll Like Receptor-9 (TLR9). Más recientemente, se ha propuesto que la lactoferrina tendría un papel
clave en el desarrollo del sistema inmunológico, actuando como un factor de maduración de las células
dendríticas.

Debido a sus efectos en la defensa del lactante, la lactoferrina ha sido incorporada a fórmulas infantiles y
utilizada en el manejo nutricional de niños con diarrea. Un estudio realizado en niños peruanos mostró
que la adición de lactoferrina y lisozima a sales de rehidratación oral, se asociaba con una disminución de
la duración de la diarrea y del volumen de deposiciones emitidas.

Otro estudio realizado en Estados Unidos mostró que la administración de una fórmula suplementada con
lactoferrina por 12 meses, disminuía los episodios de infecciones respiratorias bajas, comparado con
aquellos lactantes que recibían la fórmula control, indicando que la lactoferrina administrada por vía oral
puede ejercer efectos sistémicos. En otro estudio aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado, realizado
en niños peruanos, la incidencia de diarrea no fue afectada, pero las tasas de colonización
por Giardia fueron más bajas y el crecimiento infantil mejoró. Sin embargo, en otro estudio realizado en
Suecia, no se observó ningún beneficio aparente de la adición de lactoferrina y / o nucleótidos a fórmulas
infantiles.

Glicomacropéptido

El glicomacropéptido (GMP) es el mayor péptido (64 aminoácidos) generado por la digestión peptídica
de la k-caseína humana y bovina en el estómago. Se trata de un polipéptido ácido, glicosilado, que ejerce
actividades anti-bacterianas y antivirales in vitro y que aumenta la proliferación y la actividad fagocítica
de macrófagos; esta actividad inmunoestimulante, se relaciona tanto con sus fracciones peptídicas y
glucosídicas.
Curiosamente, se ha demostrado que el GMP puede actuar como un factor bifidogénico a través de la
estimulación del crecimiento de bifidobacterias in vitro e in vivo. La administración de una fórmula
enriquecida con GMP a monos Rhesus recién nacidos sanos de 4 - 8 semanas de edad hasta los 6 meses
de edad, incrementó las concentraciones fecales de bifidobacterias en comparación con aquellos
alimentados con la fórmula de control. Este efecto bifidogénico, sin embargo, se observó principalmente
en los niños con recuentos iniciales de bifidobacterias bajos, es decir, en aquellos que no habían sido
previamente amamantados.

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Inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas G y M y las IgA secretoras se encuentran en el calostro y la leche madura y se

transfieren de la madre al lactante, protegiéndolo pasivamente contra las infecciones por bacterias, virus y
parásitos. Es probable que algunas de estas inmunoglobulinas también contribuyan a regular la microbiota
intestinal. Además, influyen en el repertorio inmunológico de los linfocitos T y B del recién nacido, un
fenómeno que afecta la calidad de su respuesta inmune más adelante en la vida, reduciendo el riesgo de
reacciones alérgicas y de procesos autoinmunes.

Varios ensayos clínicos han sido realizados con inmunoglobulina bovina incorporadas a fórmulas
infantiles para evaluar su efecto frente a patógenos gastrointestinales (S. mutans, C. albicans, rotavirus,
H. pylori, Cryptosporidium parvum y E. coli enteropatógeno) en niños. Sin embargo, estudios indican
que solo el 25% de los anticuerpos sobrevive a su paso por el tracto gastrointestinal en una forma
biológicamente activa.

Nucleótidos

Las concentraciones de nucleótidos en la leche materna descritas en la literatura son muy variables (4 - 70
mg/L), según el tipo de compuestos medido (nucleótidos libres, nucleósidos, bases libres, ácidos
nucléicos, etc.). Los nucleótidos de la leche humana son transformados por la fosfatasa alcalina intestinal
en nucleósidos que son absorbidos y utilizados para estimular el crecimiento y la maduración de la
mucosa intestinal del recién nacido y para mejorar sus funciones hepáticas. En ratas destetadas, la
suplementación de nucleósidos aumenta la altura de las vellosidades intestinales y la actividad de las
disacaridasas, en comparación con los animales control; esta actividad trófica es probablemente
potenciada por las poliaminas (principalmente espermina y espermidina) que se encuentran en grandes
cantidades en la leche materna. Además, los nucleótidos tienen propiedades anti-inflamatorias que
probablemente contribuyen a la recuperación de la mucosa intestinal en caso de lesiones; este fenómeno
debe ser facilitado por el hecho que los nucleótidos también aumentan la velocidad del flujo sanguíneo
intestinal en los lactantes. La necesidad de una fuente externa de nucleótidos a través de la leche se
explica por la limitada capacidad de la mucosa digestiva de sintetizarlos de novo. La suplementación de
fórmulas con nucleótidos se practica desde hace unos 25 años. No hay evidencia de efectos estimulantes
sobre la función inmune y la reparación de la mucosa intestinal después de episodios de diarrea aguda. En
un ensayo clínico realizado en Chile en 289 niños menores de un año, aquellos que recibieron una
fórmula con nucleótidos experimentaron menos episodios de diarrea que los del grupo control (31,1% vs.
45,0%). Se ha propuesto que los nucleótidos de la alimentación del lactante tienen un papel en la
estimulación de la respuesta inmune; actuarían sobre las poblaciones de linfocitos T-helper/ inducer,
preferentemente en la fase inicial de procesamiento de antígenos y en su proliferación, resultando en una
respuesta más eficiente de los linfocitos T y, en algunos casos, en una mayor respuesta anticuerpo. Los
recién nacidos alimentados con leche materna o con fórmulas con nucleótidos adicionados, tienen mayor
actividad citotóxica de sus células Natural-Killer (NK) y mayores niveles de IL-2 liberada por las células
por las células mononucleares activadas, lo que sugiere que los nucleótidos son uno de los compuestos
bioactivos que contribuyen a mejorar la función inmune de los lactantes alimentados con leche materna.
Por último, también se ha demostrado que la administración de fórmulas enriquecidas con nucleótidos
disminuye el ratio Bacteroides / Bifidobacterium en el colon del recién nacido, contribuyendo así al
desarrollo de una microbiota similar a la de los lactantes amamantados.

La gran diversidad estructural de estos oligosacáridos puede ser considerada como una respuesta
adaptativa de la madre frente a la gran diversidad de patógenos presente en el medio ambiente.

Oligosacáridos

La leche humana contiene altas concentraciones de oligosacáridos (7 -12 g/L), muy superiores a las
encontradas en la leche bovina que sólo contiene trazas de ellos. Son sintetizados en la glándula mamaria
a través de la unión de galactosa y N-acetilglucosamina a la lactosa y la incorporación de fucosa y ácido

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siálico, los cuales determinan su clasificación en oligosacáridos neutros o ácidos. Existe una gran
variedad de estructuras de los mismos, habiéndose descrito más de 130 oligosacáridos distintos. Como los
oligosacáridos de la leche humana no son digeridos y absorbidos en el intestino delgado, pueden ser
considerados como fibra dietética que llega al colon, donde estimula el crecimiento de una microbiota
caracterizada por bifidobacterias y, en menor proporción, por lactobacilos. Se ha descrito que es
principalmente la fracción de oligosacáridos neutros, la que contribuye al desarrollo de la microbiota rica
en Bifidobacterium característica de los lactantes alimentados con leche materna; este fenómeno es
considerado como la base del concepto de "prebiótico". Por otra parte, los oligosacáridos ácidos podrían
impedir la adhesión de bacterias patógenas al epitelio intestinal, debido a que presentan estructuras
análogas a las de receptores presentes en la superficie de las células epiteliales y donde se fijan patógenos;
dichos oligosacáridos, por lo tanto, actúan como pseudo-receptores en el lumen, fijando patógenos y
facilitando su subsecuente eliminación en las deposiciones y, por ende, ayudando en la prevención de
episodios infecciosos. En consecuencia, la gran diversidad estructural de estos oligosacáridos puede ser
considerada como una respuesta adaptativa de la madre frente a la gran diversidad de patógenos presente
en el medio ambiente.

En la actualidad se están incorporando distintos tipos de oligosacáridos no digeribles (fructo -

oligosacáridos, galacto - oligosacáridos, lactulosa, polidextrosa) a fórmulas infantiles para tratar de imitar
la composición de la leche materna y los efectos de sus oligosacáridos sobre la salud del lactante. Estas
fórmulas enriquecidas con prebióticos tienen un efecto favorable sobre la consistencia de las deposiciones
y la composición de la microbiota de los niños que son alimentados con ellas.

La leche humana contiene altas concentraciones de oligosacáridos (7 - 12 g/L), muy superiores a las
encontradas en la leche bovina que sólo contiene trazas de ellos.

Bacterias lácticas

Estudios recientes han detectado la presencia de una gran variedad de bacterias lácticas pertenecientes a
los géneros Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus, Leuconostoc, Lactococcus y Weissella en
bajas concentraciones (~103 UFC/ml) en la leche materna. Dos hipótesis han sido propuestas para
explicar la presencia de dichas bacterias.
La primera implica la generación de un ambiente ácido en la superficie del pezón debido a la secreción de
leche, el cual promovería la formación de una biopelícula bacteriana rica en bacterias lácticas. Este
biofilm recubriría la superficie de los galactóforos y las bacterias que lo componen podrían liberarse en la
leche cuando el recién nacido está siendo amamantado. La segunda hipótesis involucra a las células
dendríticas de la mucosa intestinal de la madre. Estas células son fundamentales para determinar la
respuesta inmune de la mucosa frente a los microorganismos presentes en el lumen intestinal; están
ubicadas debajo del epitelio y envían prolongamientos celulares entre las células epiteliales a muestrear y
sensar las bacterias presentes en el lumen.
Su estimulación favorece el desarrollo de tolerancia inmune frente a la microbiota autóctona inocua,
mientras que estimula una respuesta inmune defensiva frente a microorganismos alóctonos o patógenos.
El fenómeno de tolerancia se asocia con la migración de células dendríticas cargadas de bacterias
(incluyendo lactobacilos y bifidobacterias) hacia los nódulos linfáticos mesentéricos.
Durante la lactancia, estas células dendríticas cargadas de bacterias transitan por el sistema linfático y
sanguíneo hasta la glándula mamaria. Por lo tanto, las bacterias lácticas presentes en la leche podrían ser
aportadas por las células dendríticas (y probablemente también por células mononucleares) y su origen
sería el propio intestino de la madre. En relación con estos hallazgos, es interesante destacar que el
proceso de translocación bacteriana (es decir el paso de bacterias desde el lumen intestinal hacia el
compartimento sistémico) es incrementado durante los períodos pre y postparto, resultando en una mayor
transferencia de bacterias o componentes bacterianos desde la madre al hijo a través de la leche materna.

Las bacterias lácticas presentes en la leche materna, podrían ser un factor importante en la colonización
bacteriana del tubo digestivo del recién nacido, en la maduración de su sistema inmune de mucosa y en su
protección frente a patógenos. En efecto, su supervivencia en el tracto gastrointestinal del lactante es
favorecida por el hecho de que su función gástrica es inmadura y que, por lo tanto, su estómago produce
poco ácido clorhídrico; también influye la presencia de los numerosos compuestos bioactivos
anteriormente descritos y que dichas bacterias pueden usar como sustrato para crecer. Algunas de las
cepas de Lactobacillus aisladas de leche materna fresca han mostrado ejercer una actividad
antimicrobiana frente a Salmonella, así como propiedades anti-inflamatorias e inmunomoduladoras,

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indicando que podrían actuar como factores de protección para el recién nacido. En consecuencia, la leche
materna puede ser considerada como una mezcla simbiótica, ya que proporciona prebióticos y probióticos
para el recién nacido. Dichas bacterias lácticas de la leche humana pueden representar una nueva fuente
de probióticos para el consumo humano.

En forma similar a lo ocurrido con los prebióticos, cepas probióticas han sido incorporadas a fórmulas
infantiles, con el objetivo principal de modular la respuesta inmune del niño y aumentar su protección
frente a episodios de infección y al eventual desarrollo de alergias.

Conclusiones

Numerosos compuestos bioactivos presentes en la leche materna están involucrados en la regulación cuali
y cuantitativa de la colonización de la microbiota intestinal del recién nacido. Dicha regulación se debe
principalmente a las actividades bifidogénicas de los oligosacáridos, nucleótidos y del glicomacropéptido,
que estimulan la formación de una microbiota rica en bifidobacterias y la presencia de bacterias lácticas
capaces de sobrevivir en el tubo digestivo del lactante. Algunos compuestos tales como la lactoferrina, la
lisozima y las inmunoglobulinas ejercen actividades bactericidas que interfieren con patógenos y reducen
el riesgo de infección. La mayoría de estos compuestos también estimulan la maduración del sistema
inmune de la mucosa del lactante, estimulando la respuesta inmune frente a patógenos, favoreciendo el
desarrollo de la tolerancia inmune frente a antígenos bacterianos y dietarios y reduciendo el riesgo de
desarrollar posteriormente trastornos de la inmunidad.

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