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Enfermedad y Sx de Cushing.
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Una cosa es hablar de síndrome de Cushing y otra cosa es hablar de enfermedad

de Cushing.
Síndrome de Cushing: Presencia de todas estas manifestaciones clínicas, signos y
síntomas e incluyendo también aspectos bioquímicos, tendencia a la
hiperglucemia, pero ninguno de estos datos nos habla de la causa, es el conjunto
de signos y síntomas que se asocian a una entidad.
Cuadro Clínico de Cushing:
- px con facies de luna llena
- giba dorsal
- obesidad central
- estrías asociadas a debilitamiento del colágeno en sitios como el abdomen
o pliegues
- HTA
- Intolerancia a la glucosa
- labilidad emocional
- hipocalemia
Enfermedad de Cushing: Existe la presencia de un tumor hipofisario el cual va a
causar un incremento en la secreción de hormona adrenocorticotropina (ACTH), la
cual (ACTH) va a producir un incremento en la secreción de cortisol en la
suprarrenal, el cortisol a su vez va a inhibir la secreción de hormona liberadora de
corticotropina (CRH) y hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis y en el
hipotálamo.
Harvey Cushing describió la enfermedad hipofisaria, un tumor hipofisario
relacionado con la sobreproducción de la ACTH, se fijó que en px con obesidad
central se presentaba adelgazamiento de las extremidades, con pérdida de la
masa muscular, con tendencia a la hiperglucemia, con tendencia al hirsutismo,
labilidad emocional, etc., asociado a la presencia de un tumor basófilo (se teñía de
azul con H y E) en la hipófisis, en el interior de la silla turca.
Cuando hablamos del Síndrome de Cushing nos referimos al síndrome de
cualquier etiología.
Cuando hablamos de Enfermedad de Cushing entonces estamos hablando
exclusivamente de la enfermedad causada por un tumor hipofisario ACTH
dependiente o productor de ACTH y de manera secundaria ese tumor
hiperproductor de ACTH estimula a la glándula suprarrenal a producir un exceso
de cortisol y que normalmente el exceso de cortisol suprimirá la producción de
CRH y ACTH, pero como los tumores son autónomos, los tumores ya no hacen
“caso” a esa regulación se sigue produciendo ACTH aunque este elevado el
cortisol, entonces vamos a tener ACTH elevada, cortisol elevado y el cortisol por
mas que este elevado NO suprime la producción de ACTH.
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¿Cuáles son las otras etiologías? – puede haber un tumor ectópico de ACTH que
se produce a veces por el timo o por cánceres o tumores de los pulmones o
tumores bronquiales de células en avena, que son tumores que pueden producir
ACTH y van a producir el “mismito” síndrome (elevación de cortisol y sobre
producción de ACTH). Se suprime en la hipófisis la producción de CRH, pero NO
de ACTH producida por el tejido ectópico y se da por cánceres.
A la Enfermedad de Cushing y a la secreción ectópica de ACTH se les de nómina
“Cushing ACTH dependientes”, porque en ambos casos hay ACTH en exceso NO
suprimida por el cortisol.
Harvey Cushing describió la Enfermedad de Cushing.
Cushing adreno-dependiente o dependiente de la suprarrenal: son tumores
suprarrenales que pueden ser adenomas, es decir tumores benignos productores
de cortisol o pueden ser carcinomas productores de cortisol en las glándulas
suprarrenales y en ese caso ¿Cómo va a estar la CRH y la ACTH? – se van a
encontrar disminuidas, el cortisol va a estar elevado pero como la hipófisis y el
hipotálamo están intactos y en este caso si se va a encontrar una correcta
supresión de la producción de la CRH y ACTH en la hipófisis y el hipotálamo
porque el problema es EXCLUSIVO de las suprarrenales, entonces tendremos un
Cushing NO ACTH dependiente que va a ser característicamente elevación de
Cortisol pero con ACTH y CRH suprimidas.
Síndrome de Cushing es la presencia del cuadro clínico de Cushing
independientemente de su etiología.
Etología más común del Síndrome de Cushing: Iatrogénica, el uso de
corticoesteroides, ya sea con indicación medica por ejemplo en los px
trasplantados de riñón o en la artritis reumatoidea o en el LES y si se utilizan los
medicamentos de manera descontrolada se generará un síndrome de Cushing
exógeno.
En el Síndrome de Cushing cabe: el tumor hipofisario, cabe el tumor de la
producción ectópica de ACTH, caben los tumores suprarrenales benignos o
malignos pro productores de cortisol y cabe también la exposición exógena a
corticoesteroides en forma de medicamentos (automedicación, etc.)
Cuando vemos a alguien en primera instancia sin saber lo que tiene, pero vemos
que tiene el cuadro clínico de Cushing pues pensaremos en un Síndrome de
Cushing sin saber la etiología.
Causas endógenas de Síndrome de Cushing:
- Enfermedad de Cushing
- Tumor ectópico productor de ACTH
- Cushing adreno-dependiente o dependiente de la suprarrenal
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Causas exógenas de Síndrome de Cushing:

- Uso de esteroides (por VO, etc.)

Leyó literal la dispositiva.

Cualquier glucocorticoide sintético como dexametasona, betametasona, puede ser

inhalado, puede ser en forma de crema, inyectado, tabletas, prednisolona,
prednisona, hidrocortisona.
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¿Qué vamos a encontrar en TODOS los Cushing independientemente de su

etiología? –
- Típicamente hay aumento de peso, obesidad y esta obesidad también de
manera característica es una obesidad central más del tipo abdominal y
frontal, por eso hablamos de la giba dorsal, obesidad en tronco y abdomen,
extremidades delgadas porque hay perdida de masa muscular, atrofia de
las extremidades.
- Fatiga y debilidad muscular en las extremidades
- Cara de luna llena
- HTA por que los glucocorticoides porque tienen un efecto mínimo para
favorecer la retención de sodio y la excreción de potasio e hidrogeno,
entonces tendremos tendencia la hipertensión arterial con cierta tendencia
a la alcalosis metabólica.
- Hirsutismo, en la corteza suprarrenal se produce cortisol (glucocorticoide),
aldosterona (mineralocorticoide) y andrógenos débiles como la
androstenediona y la dehidroepiandrosterona, si bien el cortisol NO es un
andrógeno, SI tiene cierta capacidad mínimamente androgénica como tiene
cierta mínima capacidad mineralocorticoide, por lo tanto encontraremos
exceso de bello, acné, en las mujeres cierto nivel de androgenisación, caída
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del cabello por ejemplo y en los varones quisa un poco de acné porque
como son andrógenos débiles no se va a notar mucho su efecto.
- Alteraciones en la tolerancia a la glucosa como los glucocorticoides
favorecen la liberación de glucógeno a nivel muscular, a nivel hepático
sobre todo entonces tendremos un efecto antagónico al efecto de la insulina
y esto puede generar un efecto diabetógeno, puede tener pre-diabetes o
diabetes franca.
- Alteraciones menstruales como amenorrea, oligomenorrea o infertilidad, el
Cushing se puede parecer a veces al cuadro del Síndrome de ovarios
poliquísticos o va a compartir muchos elementos, como el hirsutismo,
alteraciones menstruales, infertilidad, acné, estas hacen que a veces hay
personas que parecen que tiene Síndrome de ovarios poliquísticos, pero en
realidad es Cushing, el dx diferencial es MUY importante.
- Estrías cutáneas rojo-vinosas, se pueden ver en el abdomen, axilas,
mamas.
- Cambios de la personalidad porque la cortisona puede generar excitación,
depresión, psicosis, variable, pero se ve muy frecuentemente.
- Equimosis, la aparición de moretones en diferentes partes del cuerpo
porque la piel se vuelve delgada y el corticoide tiene un efecto catabólico
sobre las proteínas así como se pierde la masa muscular se pierde el
colágeno de la piel.
- Edema, hinchazón
- Osteoporosis, osteopenia importante y perdida de la masa ósea por el
efecto corticoide.
- Y en los casos de tumores ACTH dependientes puede haber pigmentación
Recordemos que la ACTH se deriva del mismo gen que codifica para la
melanocortina esta que da pigmentación a la piel, la melatonina, entonces cuando
tenemos un tumor productor de ACTH que puede ser derivado más
frecuentemente de la hipófisis o un tumo broncogénico o un tumor del timo que
son productores de ACTH puede haber hiperpigmentación.
La hiperpigmentación NO se ve en TODOS los Cushing.
En los tumores suprarrenales NO se ve hiperpigmentación, NO en Cushing
exógeno por consumo de corticoides en forma de medicamentos.
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Describió las imágenes nada más

Si le hacemos un laboratorio general a estos px lo que vamos a ver es intolerancia

a los carbohidratos, es decir hiperglucemia, puede ser prediabetes o diabetes.
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Alcalosis hipopotasémica hipoclorémica, es decir podemos encontrar alteraciones

acido básicas, pero NO siempre se encuentra porque No siempre tiene la misma
intensidad.
Hipercalciuria que depende de la intensidad del Cushing, hay Cushing leves y hay
Cushing más agresivos, entonces en los más agresivos como en el Síndrome de
ACTH ectópico o carcinomas suprarrenales que son agresivos podemos ver estas
alteraciones ácido básicas.

Lo primero que obtenemos es que tenemos un Cuadro Clínico en donde lo más

que podemos decir es Síndrome de Cushing.
Entonces Yo tengo la sospecha clínica de Cushing porque estoy viendo al px con
esas características clínicas (obesidad central, adelgazamiento de extremidades
con atrofia muscular, HTA, hiperglucemia, facies de luna llena, giba dorsal, etc.) y
todo esto me sugiere que es un Cushing, ahora la pregunta ¿Con esto Yo puedo
hacer mi diagnóstico de? – Síndrome de Cushing. Se puede hacer hasta en el
camión o en la calle.
Ahora el reto que tengo es determinar ¿De dónde proviene ese Cushing?, es decir
¿Cuál es la etiología?
Lo primero que tenemos es una sospecha clínica.
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El siguiente paso es determinar, supongamos que descarto por el interrogatorio

que tenga un Cushing farmacológico, ¿Cómo lo descarto? – preguntando al px,
¿Qué medicamentos toma?, hay que hacerle de “detective” para sacarle la sopa a
los px y saber que medicamentos usan.
Y lo segundo que vamos a observar cuando son Cushing exógenos es que el
cortisol sale bajo cuando lo medimos en sangre o en orina y ¿Por qué sale bajo? –
porque se esta administrando dexametasona, prednisona, prednisolona, cualquier
corticoide va a suprimir a la CRH y a la ACTH y la suprarrenal propia del individuo
va a dejar de producir cortisol y como las moléculas exógenas, la prednisona, la
dexametasona, la prednisolona, la betametasona No son iguales al cortisol, son
muy parecidos pero no son iguales, son corticoides sintéticos parecidos pero no
iguales, NO son detectados por el análisis de cortisol en el laboratorio, entonces
cuando veamos a una persona con Cushing y cortisol sérico endógeno medido por
laboratorio, bajo, están confirmando ustedes que es un Cushing exógeno, esto es
dato clave para el diagnóstico.
La hidrocortisona es prácticamente idéntica al cortisol endógeno y es único
fármaco que podría “cruzar” y ser detectado en los análisis de laboratorio.
En México no tenemos hidrocortisona oral.
En resumidas cuentas, px con cortisol bajo es cortisol exógeno.
Si ya descartamos que sea exógeno mediante interrogatorio, pruebas, etc.,
entonces TIENE que ser endógeno, NO está tomando, ni untándose, ni
inyectándose el px corticoides, entonces me queda saber ¿Cuál es la fuente
endógena?, Solo por probabilidad ¿Cuál va a ser la causa más probable? – un
tumor hipofisario, van a ser entre el 70 y el 80% de los casos, SOLO por
probabilidad, sin embargo como no se trata de atinarle ni de apostarle, tenemos
que tener algo mas certero para poder resolverle su problema a nuestro px,
entonces tenemos que hacer un “protocolo”.
Al hacer el “protocolo” lo primero es saber SI realmente es un Cushing, porque ya
dijimos que hay cosas que se pueden parecer al Cushing, ¿Qué dijimos que se
puede parecer al Cushing? – Síndrome de ovario poliquístico, síndrome
metabólico.
Muchos px con Cushing pueden parecer tener sx metabólico y muchos px con
síndrome metabólico pueden ser Cushing.
Entonces NO es un fenotipo tan extraño el del Cushing, hay px donde es muy fácil
ver que es claramente un Cushing, pero hay otros donde no es un cuadro clínico
no tan cierto y puede ser Cushing o puede ser sx metabólico o un Síndrome de
ovarios poliquísticos.
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Entonces lo primero que se hace es un cortisol libre en orina de 24 hrs, ¿Por qué?
– porque en orina de 24 hrs podemos tener la cantidad total de cortisol. El cortisol
en sangre fluctúa y por eso es muy poco utilizado, preferimos utilizar cortisol libre
en orina de 24 hrs porque nos da una idea más clara de la producción total de
cortisol y los valores por arriba de 80 o 100 microgramos de cortisol en orina de 24
hrs es sugestivo de que SI es un Cushing, SI esta por debajo de esta cifra es
posible que no sea Cushing.
La reina de las pruebas para hacer un descarte de SI es un Cushing endógeno o
NO es Cushing endógeno es la prueba de 1 mg de dexametasona.
Si nos hicieran esta prueba a nosotros (alumnos de cuarto año de medicina
“sanos”) ¿Cómo debería de salir el análisis? - un cortisol bajo.
¿Por qué saldría bajo? – porque suprimimos CRH en el hipotálamo, suprimimos
ACTH en la hipófisis y por lo tanto como consecuencia los niveles de cortisol en la
mañana siguiente deben ser cercanos a cero o un valor casi negativo.
¿Cómo saldría la prueba en una persona con Cushing? – vamos a ver una
supresión inadecuada, es decir puede ser que baje un poco pero no termina de
bajar.
¿Por qué? – ya sea el tumor en hipófisis, el tumor ectópico de ACTH o el tumor
suprarrenal, estos son autónomos, no suprimen con la dexametasona exógena
porque ya NO responden a esos mecanismos de retroalimentación negativa.
¿Cómo se hace la prueba de 1mg de dexametasona? – se administra 1 miligramo
de dexametasona (corticosteroide potente) a las 11 de la noche y al día siguiente
de 7 a 8 de la mañana medimos cortisol.
La NO supresión es muy parecida a la prueba de supresión con glucosa para
hormona de crecimiento.
La NO supresión indica POSITIVIDAD para la sospecha de la enfermedad.
Y hay otra manera de medirlo, ya sea en saliva o en sangre, que es medir el
cortisol nocturno, a las 10-11 de la noche ¿Cómo debe de estar normalmente el
cortisol? – bajo.
Los máximos picos de cortisol son en la mañana y conforme va pasando el día y
nos vamos introduciendo a la noche va a ir bajando el nivel de cortisol, si porque el
cortisol tiene que ver con nuestro estado de alerta, con el estrés, pues
normalmente en la noche dormimos y nos relajamos y los niveles de cortisol bajan
y de día al despertar pues necesitamos de toda nuestra energía y pues es
conveniente que el cortisol este alto para que estemos alerta, energéticos y
entonces lo normal seria que en la mañana el cortisol este mas alto y en la noche
baje, pero si nos encontramos niveles de cortisol igualmente altos en la noche que
en la mañana, quiere decir que NO se esta respetando el circo circadiano y que ya
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sea un tumor productor de ACTH que este estimulando a la suprarrenal o un tumor

suprarrenal, están produciendo cantidades excesivas de cortisol sin respetar el
ritmo circadiano natural.
De TODAS las pruebas la más útil es la prueba con dosis bajas de dexametasona
(1 mg/día).
Se pueden hacer cualquiera de las tres pruebas como tamizaje o cribado, ¿Qué
quiere decir cribado o tamizaje? – es el “colador”, si la prueba nos sale normal
pues prácticamente pensemos que NO es un Cushing es Síndrome de ovarios
poliquísticos o es síndrome metabólico o un pseudo Cushing
Pseudo Cushing: se ha visto que personas con alcoholismo crónico o con
enfermedades psiquiátricas pueden tener cuadros similares al Cushing sin tener
hipercortisolismo.
Después de hacer el “colador” se hace una prueba confirmatoria que es la
administración de dosis más altas de dexametasona, 2mg cada 6 hrs (8mg/día) y
medimos cortisol en 48 y 72 hrs, y medimos el cortisol y si hay una disminución del
cortisol también consideramos que probablemente NO sea Cushing pero si NO
disminuye, si NO suprime el cortisol probablemente estaríamos ante una falsa
positiva de la prueba anterior.
En un Cushing NO suprime el cortisol y eso quedaría en un Cushing endógeno.
En uno que NO es Cushing suprime el cortisol y pensamos falsa en la prueba
anterior.
Luego si decimos que “si” es Cushing se mide ACTH, ACTH se puede medir
basal, si la ACTH esta elevada ¿Que diagnóstico puedo pensar que se trata? –
tumor hipofisario o producción ectópica, pero por probabilidad es mayor el tumor
hipofisario.
Si ACTH esta normal o alta los mas probable es que sea tumor hipofisario o
producción ectópica.
Si ACTH esta suprimida es decir con valores por debajo de lo normal, cercanos a
cero, pensare que el origen del tumor es un problema suprarrenal.
Para de finir origen hay una prueba de CRH, la cual consiste en administrar CRH y
si es un tumor productor de ACTH en la hipófisis generalmente voy a tener una
respuesta exagerada, se llama prueba estimulada de CRH, una respuesta
exagerada de ACTH.
Y para determinar la localización por imagen generalmente utilizamos RM, TAC y
se pueden utilizar otras como pruebas de medicina nuclear como ocreotido
marcado o PET, pero las mas usadas son las dos primeras.
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Para cerebro RM si queremos detectar tumor en hipófisis o hipotalámico y para las

suprarrenales la TAC es muy buena.
Y una vez hecho esto ya podemos ir dirigidos hacia un objetivo, timo, riñones,
pulmones, etc.
Primero localización bioquímica y de acuerdo a esto y ver si esta alta o baja la
ACTH empezar a tratar de dilucidar el origen.

Primero tamizaje: cortisol libre en orina de 24 horas, determinación nocturna de

cortisol en saliva o en sangre, pero la mas utilizada es la administración de 1mg de
dexametasona em la noche y confirmar en la mañana.
Si no suprime pues se hace la confirmación con dexametasona 8mg (2mg c/6hrs)
durante 48 hrs.
Si suprime el cortisol= error diagnostico probable.
Si NO suprime= confirmo Cushing endógeno.
Evaluación de ACTH en mañana y tarde y también se puede hacer una
estimulación con CRH.
Dx diferencial del Cushing con síndrome de ovario poliquístico, pseudo Cushing,
síndrome metabólico.
Estudio de imagen:
ACTH alto descarto en hipófisis e hipotálamo, si no hay nada me voy a timo y
pulmones, si nada pues entonces me voy a páncreas, ovarios.
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El estudio si el tumor tiene ACTH baja voy a dirigir mi estudio hacia las
suprarrenales.
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CRH: origen hipofisario, si ACTH alta mayor a 50% del valor basal y/o de cortisol
mayor a 30%
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Solo mostro la gráfica.

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Se hace la misma cx que se hace para acromegalia.

Tumores chicos y se obtiene mayor éxito en la cx.
Si hacemos una suprarrenalectomia nos arriesgamos a una condición que se
llama Síndrome de Nelson que es que crezca el tumor hipofisario, curamos el
hipercortisolismo pero puede crecer el tumor hipofisario.
Tx de elección es la cx transesfenoidal.
El ketoconazol a dosis bajas es antifúngico pero a dosis altas es un inhibidor de la
síntesis de corticoesteroides en la suprarrenal, inhibe la cadena enzimática de la
síntesis de cortisol.
Dosis alrededor según el doc de 800 mg/día para arriba dividido en 2 o 3 dosis.
Hay que vigilar el hígado porque puede ser hepatotóxico.
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Tumores productores de ACTH ectópicos responden a somatostatina

TX de elección es la extirpación del tumor secretor en donde se encuentre
(pulmón, opancreas, riñon, etc.)

Solo mostró el cuadro.

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