ACTIVACION DE LOS LINFOCITO B

Los linfocitos B utilizan para su activación sus  inmunoglobulinas de membrana (IgM).

Unión IgM – Ag: Activación de linfocitos B
Proliferación y diferenciación: Células B efectoras y Células B de memoria.

Maduración de los linfocitos B

Los linfocitos B   se forman a partir de progenitores linfoides derivados de las células hematopoyéticas
primordiales (HSC) mediante lo que se viene en denominar: linfopoyesis  B

Este proceso, ocurre en la médula ósea, se reordenan los genes para formar las diferentes Igs de membrana.

Además se produce la selección del repertorio de linfocitos B no autorreactivos eliminándose aquellos clones
que reconocen antígenos propios.

La maduración de los linfocitos B pasa por tres estadios

• En el primero, las células más primitivas, células pro‐B  no producen Igs, pero  expresan moléculas de
superficie propias de la estirpe B, tales como CD19 y en ellas produce la recombinación de los
segmentos génicos D y J de las Igs.
• Luego se formarán las células pre‐B,  que tienen capacidad de sintetizar la cadena pesada  mu que al
ser sólo citoplasmática no actúa como receptor y no puede reconocer ni responder a antígenos.
• En estas células ya se han reorganizado los complejos génico V,D y J de las Igs.

• El siguiente estadío que corresponde a los linfocitos B inmaduros,  se caracterizan  por tener ya

capacidad de producir cadenas ligeras, que asociándose a las cadenas pesadas mu  forman  las
inmunoglobulinas de tipo IgM.

• Por último se forman los linfocitos B maduros  que ya expresan las cadenas pesadas mu y delta que,
asociándose con las cadenas ligeras, hacen que estas células co-expresen las inmunoglobulinas IgM
e IgD, con la misma región V y consecuentemente la misma especificidad por el antígeno.

Para la maduración de estos linfocitos B en la médula ósea y su correcto reordenamiento de las Igs, se
requiere de la presencia de células estromales que interactúan con los linfocitos inmaduros y les ayudan con
la IL‐7 que producen.

La interacción entre célula estromal y célula B se lleva a cabo con la participación de las moléculas VLA‐4 y su
ligando VCAM‐1. En ello también participa la molécula c‐Kit, presente en los linfocitos y que interactúa con el
factor de células madre o SCF, presente en las células estromales 

Generación del repertorio de anticuerpos

• Los linfocito B expresan una única región VH y VL de manea que cada grupo de linfocitos (clon)
posee una única especificidad antigénica.

• Esto hace que cada  Ag exógeno se una a aquellos linfocitos B, cuyas Igs de membrana sean
específicas y complementarias al Ag en cuestión.

Los procesos de recombinación de segmentos de genes y por las mutaciones que aparecen, se pueden
generar el casi infinito repertorio de anticuerpos, calculándose que,  puede ser de aprox. 10 9.  Ello garantiza
que cualquier Ag exógeno de los múltiples (potencialmente millones) presentes de forma natural o
artificialmente creados por el hombre, que entre en el organismo pueda tener oportunidad de encontrar
linfocitos B que lo reconozcan. El repertorio de anticuerpos,  de los linfocitos B puede ser de aprox. 109

Existe una enorme diversidad de receptores (BCR) .Los linfocitos B que reconocen a antígenos propios como
extraños son eliminados por apoptosis (muerte del linfocito por fragmentación del ADN)

RECEPTOR DE LINFOCITOS B
• Las Igs de membrana actúan reconociendo y uniéndose a los antígenos.
La transmisión de señales se hace con  ayuda de  las moléculas Ig‐alfa e Ig‐beta que se encuentran asociadas
a las Igs y en su conjunto constituyen el receptor simple de los linfociots B (BCR simple)

Los residuos de tirosina de las colas citoplasmáticas de los componentes del BCR pueden fosforilarse por
enzimas proteín-tirosíncinasas (PTK)

Las PTK son de importancia capital en la transducción de señales activadoras al interior de la célula tras la
unión del Ag a las mIg. Entre esas PTK se encuentran las moléculas lck, fyn y blk entre otras.

Además existe lo que se conoce como correceptor de células B,  que está dado por las moléculas CD21 (CR2),
CD19 y CD81.

CD19 posee un alto gran número de tirosinas en el tallo citoplasmático y el CD21 tiene la capacidad de unirse
al producto catalítico del complemento C3d. 

Esto permite que las células B puedan unirse a bacterias que se requieren destruir debido a que ellas poseen
en su membrana C3d como residuo de la acción sobre las mismas del complemento.

Al conjunto del receptor simple y correceptor se le suele denominar como complejo del receptor de
linfocitos B (BCR completo) 

TEORIA DE SELECCIÓN CLONAL

No todos los linfocitos, tanto B como T,  se activan frente a un antígeno determinado, sino que lo hacen sólo
aquellos (clones) que poseen el receptor adecuado para dicho antígeno

SELECCIÓN CLONAL: Representacion de la proliferación de células B y diferenciación de estas a células

plasmáticas. Las células plasmáticas producirán células de memoria (clon 3) que reconocerán antígeno
específico.

ACTIVACION B, DEPENDIENDO DE LINFOCITOS T

Para la  activación de la mayoría de los linfocitos B se requiere, además del reconocimiento de un
determinado antígeno por el complejo BCR (primera señal), la presencia de linfocitos T, que facilitarían una
segunda señal necesaria para una óptima activación de los mismos. A este proceso se conoce
como activación B, dependiente de linfocitos T. 

Esto se debe a que los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos señales para su
activación. 

• La  primera señal es dada por el complejo BCR  tras su unión al antígeno con lo que se pone en
marcha la cascada de segundos mensajeros en estos linfocitos.
• La segunda señal proviene de los linfocitos T y que es mediada  por ciertas citocinas que propiciarían
la proliferación y diferenciación de los mismos.

Las células B expresan las moléculas de activación CD80 y CD86 que interactúan con la molécula CD28 de
linfocitos T para una buena activación de los primeros.

También es de gran importancia que las moléculas CD40L se unan a CD40 presentes en linfocitos T y B
respectivamente para que estos últimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada.

Por otra parte, sabemos que en ciertas circunstancias los linfocitos B pueden activarse en ausencia de
linfocitos T. y en este caso se habla activación B independiente de linfocitos T. 

Además, sabemos que hay antígenos que en ausencia de células T pueden producir una respuesta de
linfocitos B, conocida como activación B, independiente de linfocitos T.  Este tipo de Ags se
denominan antígenos T independientes  que se caracterizan por poseer  epitopos iguales muy repetidos
como ocurre con ciertos estructuras, principalmente hidratos de carbono,  presentes en bacterias que son
reconocidos simultáneamente por muchos receptores BCR, dando lugar a la activación de células B sin
necesidad de la interacción con las T.

LINFOCITO B COMO CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS

Es de destacar que los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de Ags, al igual que lo hacen
las células dendríticas.  Cuando los linfocito B interaccionan a través de su BCR con antígenos, éstos pueden
ser endocitados y procesados en sus péptidos en el interior de dichos linfocitos. Esto hace que puedan ser
presentados posteriormente unidos a las moléculas HLA de membrana a los linfocitos B.

Los linfocitos B reconocen a través de su Ig de membrana antígenos y lo internalizan junto con la Ig de

membrana. Este antígeno es entonces procesado en el interior del linfocito B y posteriormente puede ser
expuesto por las moléculas HLA a los receptores de los linfocitos T (TCR-CD3).

Es importante destacar que las partes del antígeno reconocidas por los la inmunoglobulina de membrana de
los linfocitos B, pueden ser distinta a las que reconocen los receptores de los linfocitos T. Así por ejemplo, los
linfocitos  B pueden interaccionar con hidratos de carbono del antígeno, mientras que los linfocitos T, lo
harían con péptidos de dicho antígeno

DIFERENCIACION DE LINFOCITOS B
Los linfocitos B una vez activados se diferencian a células plasmáticas, que son las verdaderamente
productoras de Acs solubles, y que se caracterizan porque pueden permanecer años produciendo
anticuerpos desde los lugares donde normalmente se asientan, que es la pulpa roja del bazo, ganglios
linfáticos y la propia médula ósea

Durante el proceso madurativo de la respuesta inmune B, se produce un cambio de isotipo de las cadenas
pesadas de las Igs, de tal forma que los linfocitos que originariamente expresan en su membrana mIgM o
mIgD, pasan a sintetizar IgG, IgA ó IgE.

En este proceso intervienen citocinas, IL‐4, IL‐5 e IFN‐γ, producidas por linfocitos T. 

Por otra parte tras la activación de los linfocitos B, también se producen  células memoria B, que se
caracterizan por permanecer largo tiempo, muchos años,  en el organismo y cuando se activan producen IgG
o IgA o bien IgE que son inmunoglobulinas  de la respuesta inmune secundaria.   

Es de destacar que estas Igs que se producen como consecuencia de la activación de las células memoria,
siguen expresando el mismo tipo de regiones variables. Esto hace que sigan reconociendo los mismos
antígenos aunque sean de distinto isotipo que las células originarias pero con un aumento muy significativo
de la afinidad de estos anticuerpos con sus antígenos, debido sobre todo, a las  mutaciones expontáneas de
los genes que las codifican.
 RECEPTORES PARA ANTIGENOS Y MOLECULAS ACCESORIAS EN LINFOCITOS T

TIPOS DE LINFOCITOS T

RESTRICCION DEL MHC

Las células T deben reconocer necesariamente el antígeno a través de las moléculas del MHC y reconocen el
fragmento peptídico

RECONOCIMIENTO DE UN COMPLEJO MHC-PÉPTIDO POR LINFOCITO T

RECEPTOR DE CELULAS T
• TCR: receptor de antígeno en la superficie de la célula T. Puede ser TCR αβ que consiste de una
cadena α y una cadena β o TCR γδ que consiste de una cadena γ y una cadena δ.
• Receptor de la célula T αβ: se ha demostrado su presencia en la mayoría (95%) de los linfocitos T de
sangre periférica y está limitado por el MHC.
• Receptor de la célula T γδ: está presente en el 5% de linfocitos de sangre periférica y no está
limitado por el MHC.

RECEPTOR DE LA CÉLULA T ALFA/BETA (ΑΒ)

Cadena β: 40-45 kDa. Cromosoma 7

Cadena α: 40-50 kDa. Cromosoma 14

RECEPTOR DE LA CÉLULA T GAMMA/DELTA (ΓΔ)

• Reconoce los antígenos no presentados por el MHC clase I o clase II.
• La mayoría no tiene CD4 o CD8 en su superficie.
• Desarrolla en el timo pero migra hacia tejidos del huésped (no recircula entre la sangre y los ganglios
linfáticos).

ESTRUCTURA DEL TCR

• Cada cadena tiene una región variable y una región constante.
• Cada región variable contiene 3 regiones hipervariables, que son los sitios que unen los antígenos.

ZONAS HIPERVARIABLES DEL TCR (CDRs)

• Las zonas de mayor variación en los TCR, entre los diferentes clones de linfocitos, se denominan
zonas hipervariables o Regiones que Determinan Complementaridad (CDR) y son tres para cada
dominio variable, denominadas CDR1, CDR2 y CDR3. Los tres CDRs de una cadena (α), se yuxtaponen
con los tres CDRs de la otra cadena (β), formando la zona del TCR que reconoce al complejo MHC-
péptido.

• Los CDR3 de cada cadena toman estrecho contacto con el péptido.

COMPARACIÓNENTRE EL TCR / IG
Similitudes
• Cada cadena consta de regiones variables (V) y constantes (C).
• Cada región V y C se pliega en dominios.
• La región V contiene regiones Hiper- variables o regiones que determinan complementaridad
( CDR’s 1, 2, 3).

Diferencias
• Valencia y conformación
• Reconocimiento de antígeno
• Secreción del receptor
• No se presenta cambio en el TCR durante la respuesta al antígeno

EL TCR COMO COMPLEJO MOLECULAR

• El TCR necesita estar asociado con las proteínas CD3 para su ensamblaje, transporte y expresión en
superficie.
• Actúan en la transducción de señales del TCR.

MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LAS CÉLULAS T

CARACTERISTICAS DE LAS MOLECULAS ACCESORIAS
1. Las moléculas accesorias son no polimórficas e invariantes.
2. Muchas moléculas accesorias, transducen señales al interior de los linfocitos, importantes para la
regulación de las respuestas funcionales.
3. La unión de algunas moléculas accesorias a sus ligandos en la superficie de CPAs, aumenta la fuerza de
adhesión entre linfocitos T y CPAs.
4. La unión de moléculas accesorias a los endotelios vasculares, permite la recirculación y el “homing” de los
linfocitos T.
5. Las moléculas accesorias son marcadores que facilitan la identificación y el aislamiento de células T,
mediante anticuerpos, con fines diagnósticos y de experimentación.

CD2, CD4, CD8, LFA-1 son moléculas accesorias representativas

MOLECULAS CO-RECEPTORAS
Son moléculas transmembranales expresadas en la superficie celular de células T en asociación con el TCR.
• El coreceptor puede ser CD4 ó CD8.
• Divide a la población de células T en CD4+ ó CD8+.
• Se une a epitopes expresados por APC ( CD4 a MHC clase II, CD8 a MHC clase I).
• Actúan como moléculas de adhesión.
• Envueltas en la transducción de señales.

OTRAS MOLECULAS ACCESORIAS

• CD2: es denominada T11, LFA-2. Su ligando es LFA-3 o CD58.
Funciona como molécula de señalización.
• LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1): proteína de unión celular (molécula de adhesión)
pertenece a la familia de las integrinas.
Su ligando es ICAM-1 y ICAM-2.
• Otras moléculas accesorias: CD28, CD44, CD45, CD5, Thy-1, Ly-6
 HIPERSENSIBILIDAD
• Reacciones no deseadas, que causan daño tisular, incomodidad o enfermedad grave, producidas por
el sistema inmunitario.
• La hipersensibilidad requiere de un estado de pre-sensibilización de la persona.

HIPERSENSIBILIDAD: CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Se le conoce también como hipersensibilidad inmediata o alérgica. La reacción puede afectar la piel (urticaria
y eccema), los ojos (conjuntivitis), la nasofaringe (rinorrea, rinitis), tejido broncopulmonar (asma) o tracto
digestivo (gastroenteritis).
MECANISMO INMUNITARIO PATOLOGICO: anticuerpo IgE
MECANISMO DE LESION HISTICA Y ENFERMEDAD: Mastocitos y sus mediadores (aminas vasoactivas,
mediadores lipídicos y citosinas)

MEDIADORES FARMACOLÓGICOS DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

  Histamina : receptores H1, H2, H3
 Células Endoteliales : incrementan la permeabilidad de vasos sanguíneos
 Células de la musculatura lisa: contracción
 Células epiteliales de la mucosa: secretion of mucus

CONSECUENCIAS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

• Anafilaxis sistémica: cuadro de shock, generalmente fatal, que se presenta pocos minutos después
de la exposición al alergeno.
• Modelo experimental de elección: cobayo  Albumina huevo  2 semanas: reto intravenoso 
respiración dificil y presión   bronquioconstricción  muerte (2-4 min) . Autopsia: edema
masivo, shock y constricción bronquiolar.

CONSECUENCIAS A REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

• Anafilaxis localizada (atopia): reacción limitada a órgano o tejido y que siempre involucra superficies
epiteliales en sitio de entrada del alergeno.
Ejemplos:
a) rinitis alérgica ( alergenos aire + mastocitos sensibilizados en conjuntiva y mucosa nasal  mediadores
 vasodilatación localizada y aumento de la permeabilidad vascular).

PRUEBAS IN VIVO
1. Pruebas cutáneas
Prick (percutánea). Alergia a polen, moho, caspa de mascotas, penicilina, ácaros, venenos de insectos,
alimentos.
Intradermorreacción (intracutánea).Alergia a venenos de insectos, penicilina.
“Parche” (epicutáneas).Alergia a látex, metales, preservativos, resinas, tintes.
2. Pruebas de provocación oral
Prueba RIST: test radioinmunoabsorbente mide el nivel sérico de IgE total  ng
Prueba RAST o EIA: detecta nivel sérico de IgE-específica para un alergeno dado.
 ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T
Célula T virgen madura (no auto-reactiva, MHC-restringida) ---------- Activación (estimulada por la unión a un
antígeno específico presentado por APC) ----------- Proliferación clonal y diferenciación en células T efectoras
(CTL, Th1, Th2)
APCs “profesionales” son muy efectivas en activar células T vírgenes maduras
Célula dendrítica > macrofago > celula B
1. Se requiere la presentación de antígenos para la activación de linfocitos T
2. Los linfocitos T vírgenes reconocen antígenos y se activan en los tejidos linfoides periféricos
3. Los linfocitos T efectores reconocen a los antígenos en los tejidos linfoides o en tejidos periféricos no
linfoides
4. La activación de los linfocitos T requiere el reconocimiento del antígeno, moléculas coestimuladoras y
citosinas

RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS LINFOCITOS T

SECRECIÓN DE CITOCINAS.
La activación del APCs; incrementa la expresión de coestimuladores , en secreción de citosinas. Por la IL-2.
Para efectores de las células.
PROLIFERACION
DIFERENCIACION EN LINFOCITOS EFECTORES
El tipo de célula Th1/Th2 es determinado por el estímulo temprano presente durante la activación de las
células T vírgenes. Ratones que carecen de IL-12, IL-12R, o Stat 4 no pueden hacer el loop de amplificación
de la respuesta Th1

FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS COESTIMULADORAS EN LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

INTERACCION DE CELULAS T: APC
LAS CELULAS T VIRGENES REQUIEREN DE DOS SEÑALES PARA ACTIVARSE

COESTIMULACION
APCs y COESTIMULACION

COESTIMULACION Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES

APC ACTIVADAS EXPRESAN MOLÉCULAS COESTIMULADORAS
Los patógenos activan a las APCs induciendo una elevada expresión de moléculas coestimuladoras
◦ Señalización TLR

LOS ADYUVANTES INDUCEN LA EXPRESIÓN DE LAS MOLÉCULAS COESTIMULADORES EN LAS APC

EVENTOS CELULARES Y MOLECULARES GATILLADOS (“TRIGGERED”) POR LA ACTIVACIÓN
Eventos celulares
 Expresión del receptor IL-2 de alta afinidad (CD25)
 Secreción de IL-2
 Proliferación (expansión clonal)
 Cambios en las CAMs
(Menor L-selectina)
 Diferenciación en células T efectoras
 No requiere coestimulación

CELULAS T EFECTORAS
CELULAS APOPTOTICAS, BACTERIA INTRACELULAR MUERTA LINFOBLASTOS B
MOLECULAS EFECTORAS PRODUCIDAS POR LINFOCITOS T

LINFOCITOS T CITOTÓXICOS (CTL, TC, CÉLULAS T CD8+)

Colisión y adherencia no especifica
Especifico reconocimiento de redistribución del citoesqueleto y citoplasma en componentes de células T.
Liberación de gránulos en sitio de contacto celular
LINFOCITO T CITOTOXICO
CTL Reconoce y se une en células infectadas de virus > CTL esta programado y destinado para muerte
inducidas por fragmentación del DNA > destinos nuevos para migraciones de CTL > dirige células muertas
para apoptosis.

TAMBIEN:
• Los linfocitos T citotóxicos expresan citotoxinas
 Perforina: forma poros en la membrana de las células blanco
 Gramzimas: son proteasas que rompen la caspasa 3
 • También expresan Fas ligando, IFN gamma, TNF alfa
• Los efectos de los linfocitos T citotóxicos son muy específicos
Células infectadas reconocen células T > células infectadas tan programadas para muerte > células vecinas
no infectadas y muertas.
FUNCION DE CELULAS TH1
CELULAS TH1 MAS INFECTANDO MACROFAGOS RESULTA CELULAS T DE MACROFAGOS ACTIVADOS
ACTIVACION DE CELULAS TH1

FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS TH2

 Ayudan en la activación de las células B: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ayudan a las células B a diferenciarse
en células plasmáticas y producir anticuerpos.
 Toman parte en la hipersensibilidad: estimulan a los mastocitos, eosinófilos, etc.