z

ACTIVACIÓN DEL
LINFOCITO B Y
PRODUCCIÓN DE
ANTICUERPOS
 z
GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS HUMORALES
La activación de los linfocitos B induce su proliferación, lo que
conduce a la expansión clonal, seguida de la diferenciación, que
culmina finalmente en la generación de linfocitos B memoria y de
células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

El tipo y cantidad de anticuerpos producidos varía en función del

tipo de antígeno que dirija la respuesta inmunitaria, la implicación
de los linfocitos T, el antecedente de exposición al antígeno y el
lugar anatómico en el que tiene lugar la activación.

Las respuestas de anticuerpos a los antígenos proteínicos

requieren que los linfocitos B específicos interiorícen el antígeno,
lo procesen y presenten los péptidos a los linfocitos T
cooperadores CD4+, que después activan a los linfocitos B.

Las respuestas de anticuerpos a antígenos multivalentes no

proteínicos con determinantes repetitivos, como los polisacáridos,
algunos lípidos y los ácidos nucleicos, no requieren linfocitos T
cooperadores específicos frente al antígeno.
 z
GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS HUMORALES
Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.

En las respuestas inmunitarias humorales dependientes del

linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos se observan
habitualmente el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad.

Las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos frente a los

antígenos proteínicos difieren deforma cualitativa y cuantitativa.

Distintos subgrupos de linfocitos B responden de forma preferente

a diferentes tipos de antígenos.
z
Fases de la respuesta inmunitaria humoral. La activación de los linfocitos
B la Inicia el reconocimiento específico de antígenos por los receptores de
superficie (Ig) de estas células. El antígeno y otros estímulos, como los
linfocitosT cooperadores, estimulan la proliferación y diferenciación del clon
específico de linfocitos B.
Respuestas inmunitarias humorales
primarias y secundarias.
z
z
Diferentes subgrupos de linfocitos B median
diferentes tipos de respuestas de anticuerpos.
z
RECONOCIMIENTO DEL
ANTÍGENO Y ACTIVACIÓN DEL
LINFOCITO B INDUCIDA POR
EL ANTÍGENO
z
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Y
ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO B INDUCIDA
POR EL ANTÍGENO

 Para iniciar las respuestas de anticuerpos, los antígenos deben

ser capturados y transportados a las zonas de linfocitos B de los
órganos linfáticos.

 Los antígenos inician entonces el proceso de activación del

linfocito B, trabajando a menudo en concierto con otras señales
que se generan durante las respuestas inmunitarias innatas
desencadenadas por los microbios durante las infecciones o
con adyuvantes en las vacunas.
z
CAPTURA DEL ANTÍGENO Y ENTREGA
A LOS LINFOCITOS B

 El antígeno puede llegar a los linfocitos B vírgenes en los

órganos linfáticos en diferentes formas y por múltiples vías.

 El antígeno que se presentó a los linfocitos B está generalmente

en su estructura tridimensional original intacta y no ha sido
procesado por las células presentadoras de antígenos

La mayoría de los antígenos
z
procedentes de los tejidos llegan a
los ganglios linfáticos a través de los
vasos linfáticos aferentes que
drenan en el seno subcapsular de
los ganglios.
Los antígenos de los
inmunocomplejos pueden unirse a
receptores para el complemento
situados en los linfocitos B de la
zona marginal, y estas células
pueden transferir los antígenos
contenidos en los inmunocomplejos
a los linfocitos B foliculares.
Los antígenos polisacáridos pueden
ser capturados por los macrófagos
en la zona marginal de los folículos
linfáticos espléni- cos, y mostrarse o
transferirse a los linfocitos B en esta
zona.
Los macrófagos del seno
subcapsular capturan microbios
grandes y complejos antígeno-
anticuerpo y los llevan a los
folículos, que están debajo del seno.
Los inmunocomplejos también
pueden unirse al receptor para el
complemento CR2 situado en la
superficie de las células dendríticas
foliculares y los antígenos de estos
complejos se presentan entonces a
los linfocitos B específicos frente al
antígeno.
Muchos antígenos relativamente
grandes que entran en el ganglio a
través de los vasos linfáticos
aferentes no son capturados por los
macrófagos del seno subcapsular y
son demasiado grandes para entrar
en los conductos.
Los microorganismos patógenos de
transmisión hemática pueden ser
capturados por las células
dendríticas plasmocitoides en la
sangre y transportados al bazo,
donde pueden llevarse hasta los
linfocitos B de la zona marginal.
z
Vías de llegada de los antígenos a los
linfocitos B foliculares
z
ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B
POR ANTÍGENOS Y OTRAS SEÑALES
Activación de los linfocitos B por antígenos y otras señales
• La supervivencia del linfocito B folicular depende de señales del BCR, así como de los impulsos recibidos de
una citocina de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) llamado BAFF.

La activación de los linfocitos B específicos frente al antígeno la inicia la unión del antígeno
a moléculas de Ig de membrana, que, en comunión con las proteínas Iga e Ig/3 asociadas,
constituyen el complejo receptor para el antígeno de los linfocitos B maduros
• Para inducir respuestas completas, otros estímulos cooperan con la unión del BCR al antígeno, como las
proteínas del complemento, los receptores de reconocimiento del patrón y, en el caso de los antígenos
proteínicos, los linfocitos T cooperadores.

La activación del linfocito B la facilita el correceptor CR2/ CD21 situado en los linfocitos B,
que reconoce fragmentos del complemento unidos deforma covalente al antígeno o que
forman parte de inmunocomplejos que contienen el antígeno
• La activadón del complemento suele observarse con los microbios, que activan este sistema sin los anticuerpos
por las vías alternativa y de la lectina, y en presentía de anticuerpos por la vía clásica.
z
Papel del CR2 y de los receptores de
tipo toll en la activación del linfocito B
z
RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS
LINFOCITOS B FRENTE A LOS ANTÍGENOS

 El entrecruzamiento del BCR por diferentes tipos de antígenos

puede inducir distintos acontecimientos celulares: los antígenos
multivalentes inician la proliferación y diferenciación del linfocito
B, y los antígenos proteínicos preparan a los linfocitos B para
interacciones posteriores con linfocitos T cooperadores.

 Los antígenos proteínicos también son interiorizados por el

BCR, procesados y presentados como péptidos unidos a
moléculas del MHC a linfocitos T cooperadores, que son
potentes estimuladores de la proliferación y diferenciación del
linfocito B.
Respuestas funcionales inducidas por el
entrecruzamiento del complejo BCR
mediado por el antígeno
z
z
RESPUESTAS DE
ANTICUERPOS
DEPENDIENTES DEL
LINFOCITO T COOPERADOR
FRENTE A ANTÍGENOS
PROTEÍNICOS
z

 La función cooperadora de los linfocitos T se descubrió en

experimentos realizados a finales de la década de los años
sesenta del siglo xx.

 Demostraron que las respuestas de anticuerpos requerían la

cooperación de dos poblaciones diferentes de células que
después se determinó que eran linfocitos B y linfocitos T.

 Hicieron falta varios años para establecer que la mayoría de los

linfocitos T cooperadores son linfocitos T CD4+CD8 que
reconocen antígenos peptídicos presentados por moléculas de
la clase II del MHC..
z
LA SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS DURANTE
LAS RESPUESTAS DE ANTICUERPOS
DEPENDIENTES DEL LINFOCITO T

 La interacción entre los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B empieza con el

reconocimiento del mismo antígeno proteínico por los dos tipos de células y se sigue de una
secuencia precisa de acontecimientos.

 Los linfocitos T CD4+ vírgenes se activan en las zonas de los linfocitos T mediante el
antígeno presentados por células dendríticas, y se diferencian en linfocitos T cooperadores.

 Los linfocitos B vírgenes se activan en los folículos por el mismo antígeno que ha sido
transportado hasta allí.

 Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B activados migran los unos hacia los otros en
los bordes de los folículos, donde surge la primera respuesta de anticuerpos.

 Algunas de las células migran de nuevo a los folículos para formar centros germinales,
donde se inducen las respuestas de anticuerpos más especializadas.
z
ACTIVACIÓN INICIAL Y MIGRACIÓN DE LINFOCITOS
B Y DE LINFOCITOS T COOPERADORES

 Los linfocitos T cooperadores reducen el receptor para quimiocinas CCR7 y aumentan la

expresión del CXCR5, y como resultado de ello abandonan la zona del linfocito T y migran al
folículo.

 CXCL13, el ligando de CXCR5, lo secretan las células dendríticas foliculares y otras células
estromales foliculares, y atrae a los linfocitos T activados CD4+ al folículo.

 Los linfocitos B activados van a la zona del linfocito T arrastrados por un gradiente de CCL19 y
CCL21, los ligandos del CCR7.

 Los linfocitos B activados por antígenos proteínicos también pueden expresar CD69, que bloquea
la expresión en la superficie de receptores para la 1-fosfato de esfingosina, lo que retiene a los
linfocitos B activados en los ganglios linfáticos. El resultado neto de estos cambios es que los
linfocitos TyB activados por el antígeno se ven arrastrados los unos hacia los otros.

 Los antígenos proteínicos los interioriza por endocitosis el linfocito B y los presenta en una forma
que pueden reconocer los linfocitos T cooperadores, y esto constituye el siguiente paso en el
proceso de la activación dependiente de T del linfocito B.
z
Migración de los linfocitos B y de los
linfocitos T cooperadores e interacción T-B
z
PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO POR LOS
LINFOCITOS B Y EFECTO
HAPTENOTRANSPORTADOR
 Los antígenos proteínicos que reconocen receptores para el antígeno
específicos del linfocito B son interiorizados por endocitosis y procesados
para generar péptidos que se unen a moléculas de la clase II del MHC y
son presentados a los linfocitos T CD4+.

 Los péptidos presentados por el linfocito B al linfocito T cooperador son los

mismos péptidos que inicialmente activaron al linfocito T CD4+ virgen
precursor cuando le fueron presentados por las células dendríticas en la
zona de los linfocitos T.

 Esta característica del reconocimiento del antígeno por los linfocitos B

determina la especificidad fina de la respuesta de anticuerpos y es
independiente del hecho de que los linfocitos T cooperadores reconozcan
solo epítopos lineales de los péptidos procesados.
 z
Presentación del antígeno de
los linfocitos B a los linfocitos
T cooperadores.

 Los antígenos proteínicos reconocidos por

la Ig de membrana son interiorizados por
endocitosis y procesados, y los
fragmentos peptídicos se presentan
asociados a moléculas de la clase II del
MHC. Los linfocitos T cooperadores
reconocen complejos MHC-péptido en los
linfocitos B y después estimulan las
respuestas del linfocito B. En las
respuestas a conjugados haptenoportador,
el hapteno es reconocido por un linfocito B
específico, el conjugado se introduce por
endocitosis, la proteína transportadora se
procesa en el linfocito B y los péptidos del
transportador se presentan al linfocito T
cooperador.
z
PAPEL DE LA INTERACCIÓN CD40LCD40 EN LA
ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO B DEPENDIENTE DEL
LINFOCITO T

 Al activarse, los linfocitos T cooperadores expresan el ligando para el CD40 (CD40L), que
se une a su receptor, el CD40, situado en los linfocitos B estimulados por el antígeno e
induce la proliferación y diferenciación de los linfocitos B, al principio en focos
extrafoliculares y después en los centros germinales.

 Las mutaciones en el gen del CD40L dan lugar a una enfermedad llamada síndrome de la
hipergammaglobulinemia M ligada al X, que se caracteriza por defectos en la producción de
anticuerpos, el cambio de isotipo, la maduración de la afinidad y la generación de linfocitos
B memoria en respuesta a antígenos proteínicos, así como una inmunidad celular
defectuosa.

 Después de la interacción inicial entre los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores en la

interfaz entre el folículo o y la zona del linfocito T, los linfocitos T cooperadores pueden
activar después los linfocitos B en dos localizaciones diferentes, una fuera de los folículos
en un foco extrafolicular, y el otro en los centros germinales de los folículos.
 z

Mecanismos de la activación
del linfocito B mediada por el
linfocito T cooperador.
z
Respuestas del linfocito B
extrafolicular y del centro germinal
z
ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO B
EXTRAFOLICULAR
 La activación del linfocito B en el foco extrafolicular proporciona
una respuesta temprana de anticuerpos frente a los antígenos
proteínicos y determina la formación de una respuesta de
desarrollo más lento pero más eficaz en el centro germinal.

 Los linfocitos B que se activan por los linfocitos T cooperadores por

medio del CD40L en los focos extrafoliculares sufren un cambio de
isotipo limitado.

 La pequeña cantidad de anticuerpos producidos en estos focos

puede contribuir a la formación de inmunocomplejos que quedan
atrapados por las células dendríticas foliculares en los folículos
linfáticos.
 z
LA REACCIÓN DEL CENTRO
GERMINAL

El desarrollo de centros
germinales y el proceso complejo
de diversificación génica de los
linfocitos B activados y de
supervivencia de los más
capaces que tiene lugar en estos
lugares se llama reacción del
centro germinal.
Cada centro germinal
Los centros germinales se
completamente formado contiene
producen unos 4-7 días después
células derivadas solo de uno o
del inicio de una respuesta del
unos pocos clones de linfocitos B
linfocito B dependiente de T.
específicos frente al antígeno.

La arquitectura de los folículos La formación del centro germinal

linfáticos y la reacción del centro depende del CD40L situado en
germinal dentro de los folículos los linfocitos Tm que interactúa
dependen de la presencia de con el CD40 situado en los
células dendríticas foliculares. linfocitos B.
 z

La reacción del centro

germinal en un ganglio
linfático.
 Los linfocitos B activados migran al folículo y
proliferan, lo que forma la zona oscura del centro
germinal. Estos linfocitos B sufren un cambio de
isotipo extenso e hipermutación somática de los
genes V de Ig, y migran hacia la zona clara, donde se
encuentran con las células dendríticas foliculares que
presentan el antígeno y con los linfocitos TFH. Se
selecciona a los linfocitos B con los receptores Ig de
afinidad más alta para que sobrevivan y se
diferencien en linfocitos secretores de anticuerpos o
linfocitos B memoria. Las células secretoras de
anticuerpos salen y residen en la médula ósea en
forma de células plasmáticas de vida larga y los
linfocitos B memoria entran en la reserva linfocítica
recirculante.
z
La inducción de los linfocitos T
cooperadores foliculares
 Al cabo de 4-7 días de la exposición al antígeno, los linfocitos B específicos
frente al antígeno activados inducen a linfocitos T previamente activados a
diferenciarse en linfocitos TFH, que expresan cantidades elevadas del
receptor para quimiocina CXCR5, son atraídos a los folículos linfáticos por
el CXCL13, el ligando para CXCR5, y desempeñan funciones cruciales en
la formación y función del centro germinal.

 La diferenciación de los linfocitos TFH a partir de los linfocitos T CD4+

vírgenes exige dos pasos: activadón inicial por las células dendríticas
presentadoras de antígeno y activación posterior por los linfocitos B.

 Las interacciones entre los linfocitos B activados y los linfocitos T

cooperadores están mediadas por integrinas y por miembros de la familia
SLAM de coestimuladores.
z
CAMBIO DE ISOTIPO DE CADENA PESADA

 En las respuestas
dependiente de T, parte de
la progenie de linfocitos B
activados que expresan
IgM e IgD sufre el cambio
de isotipo de cadena
pesada y produce
anticuerpos con cadenas
pesadas de diferentes
clases.
 z

El cambio de isotipo en la respuesta a

diferentes tipos de microbios está regulado
Las señales del CD40 trabajan junto con las
por citocinas producidas por los linfocitos T
citocinas para inducir el cambio de isotipo.
cooperadores activados por estos
microbios.

CAMBIO DE ISOTIPO
DE CADENA PESADA

El mecanismo molecular de cambio de

isotipo es un proceso llamado
recombinación para el cambio, en el que el
La enzima clave requerida para el cambio
ADN de la cadena pesada de la Ig en los
de isotipo (y maduración de la afinidad,
linfocitos B se corta y recombina de tal
descrita más adelante) es la desaminasa
modo que un exón VDJ formado
inducida por la activación (AID).
previamente que codifica el dominio V se
coloca junto a una región C situada en
sentido 3', y se elimina el ADN intermedio.
 z

Mecanismos del cambio

de isotipo de cadena
pesada.
z
MADURACIÓN DE LA AFINIDAD: MUTACIÓN
SOMÁTICA DE LOS GENES DE IG Y SELECCIÓN DE
LINFOCITOS B DE AFINIDAD ALTA

La maduración de la
afinidad es el proceso
que lleva a una mayor
afinidad de los
anticuerpos por un
En los linfocitos B en
antígeno particular a Los linfocitos B que se
proliferación del centro
medida que la respuesta seleccionan para
germinal de la zona
humoral dependiente de sobrevivir en los centros
oscura, los genes V de Ig
T progresa y es el germinales producen Ig
sufren mutaciones
resultado de la mutación con una afinidad cada
puntuales con una
somática de los genes de vez mayor por el
frecuencia sumamente
Ig seguida de la antígeno.
alta.
supervivencia selectiva
de los linfocitos B
productores de los
anticuerpos con las
mayores afinidades.
z
Mutaciones somáticas en genes V de Ig
z

Selección de
los linfocitos B
en los centros
germinales
 z
DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO B EN CÉLULAS
PLASMÁTICAS SECRETORAS DE ANTICUERPOS

La diferenciación de los linfocitos B en células

Las células plasmáticas son linfocitos B
diferenciados en su último estadio y con una
forma diferente comprometidos en la producción
de anticuerpos abundantes
• Las células plasmáticas de vida corta se
generan durante las respuestas independientes
de T y pronto durante las respuestas
dependientes de T en los focos de linfocitos B
extrafoliculares, descritos antes.
• Las células plasmáticas de vida larga se
generan en respuestas del centro germinal
dependientes de T frente a antígenos
proteínicos.
plasmáticas secretoras de anticuerpos implica
alteraciones estructurales importantes de los
componentes del retículo endoplásmico y de la
vía secretora, y un aumento de la producción de
Ig, así como un cambio en las cadenas pesadas
de Ig de la forma membranaria a la secretada.
• El procesamiento alternativo de este transcripto,
que está regulado por la escisión del ARN y la
elección de los lugares de poliadenilación,
determina si los exones transmembranario y
citoplásmico se incluyen o no en el ARNm
maduro.
 z

GENERACIÓN DE LINFOCITOS B
MEMORIA

La producción de grandes
cantidades de anticuerpos de
Los linfocitos B memoria se generan
Estos linfocitos B memoria expresan afinidad alta con el isotipo cambiado
durante la reacción del centro
cantidades altas de la proteína se acelera mucho tras la exposición
germinal y son capaces de realizar
antiapoptósica Bcl-2, que contribuye secundaria a los antígenos, y esto
respuestas rápidas a la introducción
a su vida prolongada. puede atribuirse a la activación de
posterior del antígeno.
las células memoria en los centros
germinales.
 z
PAPEL DE LOS REGULADORES DE LA
TRANSCRIPCIÓN EN LA
DETERMINACIÓN DEL DESTINO DE
LOS LINFOCITOS B ACTIVADOS.

El resultado de la diferenciación del

linfocito B está regulado por la inducción y
la activación de diferentes factores de
transcripción.

Bcl-6. En los linfocitos B del centro

germinal, las señales derivadas del CD40
Blimp-1 e IRF4. Blimp-1, un represor de la
y del receptor para la IL-21 inducen la
transcripción, e IRF4, un activador de la No se han identificado los factores de
expresión de Bcl-6, que actúa como un
transcripción, se inducen en algunos transcripción que perfilan el desarrollo del
represor de la transcripción para
linfocitos B activados y les comprometen linfocito B memoria.
mantener la reacción del centro germinal,
en su conversión a células plasmáticas.
en particular la proliferación masiva de
linfocitos B en el centro germinal.
 z
La zona marginal y los subgrupos
B-1 de linfocitos B son
especialmente importantes para las
respuestas de anticuerpos frente a
los antígenos TI.
SUBGRUPOS DE LINFOCITOS B
QUE RESPONDEN A LOS
ANTÍGENOS INDEPENDIENTES
DE T
Las respuestas de anticuerpos
independientes de T pueden
iniciarse en el bazo, la médula
ósea, la cavidad peritoneal y las
mucosas.
Los linfocitos B de la zona marginal
son una población diferente de
linfocitos B que responden, sobre
todo, a los polisacáridos.
Los linfocitos B-1 son otra línea de
linfocitos B que responde
fácilmente a los antígenos TI, sobre
todo en el peritoneo y en las
mucosas.
Los macrófagos localizados en las
zonas marginales que rodean a los
folículos linfáticos en el bazo
atrapan particularmente bien los
polisacáridos cuando estos
antígenos se inyectan por vía
intravenosa.
z
PROTECCIÓN MEDIADA POR
ANTICUERPOS INDEPENDIENTES DE T

 El significado práctico de los antígenos TI es que muchos polisacáridos de

la pared celular bacteriana pertenecen a esta categoría y que la inmunidad
humoral es el principal mecanismo de defensa del anfitrión contra las
infecciones producidas por estas bacteria encapsuladas.

 Por esta razón, los sujetos con deficiencias congénitas o adquiridas de la

inmunidad humoral son especialmente proclives a sufrir infecciones graves
por bacterias encapsuladas, como el neumococo, el meningococo y
Haemophilus.

 A pesar de su incapacidad de activar específicamente a los linfocitos T

cooperadores, muchas vacunas de polisacáridos, como la vacuna
neumocócica, inducen una inmunidad protectora duradera.
z
RETROALIMENTACIÓN POR EL ANTICUERPO:
REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
HUMORALES POR RECEPTORES PARA EL Fc

 Retroalimentación por el anticuerpo, que se refiere a la

reducción de la producción de anticuerpos por los anticuerpos IgG
secretados.

 La retroalimentación por anticuerpos mediada por el receptor para

el Fe es un mecanismo de control fisiológico de las respuestas
inmunitarias humorales, porque la induce el anticuerpo secretado y
bloquea la producción adicional de anticuerpos.

 Los linfocitos B expresan otro receptor inhibidor llamado CD22, que

es una lectina ligadora del ácido siálico; no se conoce su ligando
natural, ni tampoco cómo se une exactamente a su ligando el
CD22 durante las respuestas fisiológicas del linfocito B.
z
z
BIBLIOGRAFÍA

 Cerutti A, Cols M, Puga I: Marginal zone B cells: virtues of innate-like antibody-producing lymphocytes, Nature
Reviews Immunology 13:118-132, 2013.

 Gonzalez SF, Degn SE, Pitcher LA, Woodruff M, Heesters BA, Carroll MC: Trafficking of B cell antigen in lymph
nodes, Annual Review of Immunology 29:215-233, 2011.

 Goodnow CC, Vinuesa CG, Randall KL, Mackay F, Brink R: Control systems and decision making for antibody
production, Nature Immunology 11:681-688, 2010.

 Martin F, Chan AC: B cell immunobiology in disease: evolving concept from the clinic, Annual Review of Immunology
24:467-496, 2006.

 Mauri C, Bosma A: Immune regulatory function of B cells, Annual Review of immunology 30:221-241, 2012.

 Rickert RC: New insights into pre-BCR and BCR signalling with relevance to B cell malignancies, Nature Reviews
Immunology 13:578-591, 2013.

 Yuseff MI, Pierobon P, Reversat A, Lennon-Dumenil AM: How B cells capture, process and present antigens: a
crucial role for cell polarity, Nature Reviews Immunology 13:475-486, 2013.
z
GRACIAS POR
SU ATENCIÓN