Reacciones de Sustitución de Haluros de Alquilo

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¿Qué es una reacción de sustitución?

El átomo o grupo que es sustituido o eliminado en estas

reacciones se denomina grupo saliente.
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 Los haluros de alquilo tienen grupos salientes
relativamente buenos

¿Cómo reaccionan los haluros de alquilo?

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Alternativamente…

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Más precisamente, la sustitución es una sustitución
nucleofílica porque el átomo o grupo que sustituye al
grupo saliente es un nucleófilo.

El mecanismo de reacción que predomina depende de

los siguientes factores:

• la estructura del haluro de alquilo

• la reactividad del nucleófilo
• la concentración del nucleófilo
• el solvente de la reacción

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 Evidencia Experimental para el
Mecanismo de Reacción SN2
1. La velocidad de la reacción depende de la
concentración de ambos: el haluro de alquilo y el
nucleófilo.

2. La velocidad de la reacción con un nucleófilo dado

disminuye cuando el centro de reacción del haluro de
alquilo está más sustituido.

3. El producto de la reacción de sustitución tiene la

configuración invertida con respecto a la configuración
del reactante haluro de alquilo quiral. 6
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 La Rapidez de una Reacción SN2

Experimentalmente se observa:

La velocidad depende de
dos concentraciones: un
proceso bimolecular

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Efectos Estructurales en la Reacción SN2

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¿Por qué disminuye la velocidad de la reacción SN2?

Por que el nucleófilo ataca al carbono por el lado opuesto

al grupo saliente:

Los haluros terciarios no

reaccionan por SN2

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¿Por qué el nucleófilo ataca por la “retaguardia”?

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Perfiles de reacción para: (a) la reacción SN2 de
bromuro de metilo y (b) una reacción SN2 de un bromuro
de alquilo con impedimento estérico.

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La inversión de configuración (inversión de Walden) en
la reacción SN2 se debe al ataque por la “retaguardia”

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Las reacciones SN2 están influenciadas
por el grupo saliente

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Los buenos grupos salientes son las bases conjugadas
de los ácidos fuertes, i.e., ellos son bases débiles:

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Listado de los Buenos Grupos
Salientes Más Comunes
Grupos Salientes Aniónicos:

Grupos Salientes Neutrales:

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Nucleófilos del Segundo Período en la Reacción SN2

Nucleófilos del Segundo Período :

• Tienen aproximadamente el mismo tamaño.
• Mientras más fuerte la base, mejor el nucleófilo.

Base más fuerte, Base más débil,

mejor nucleófilo peor nucleófilo
HO– > H2O
CH3O– > CH3OH
H2N– > NH3
CH3CH2NH– > CH3CH2NH2

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La fuerza de los nucleófilos del segundo período está
determinada por la fortaleza de sus ácidos conjugados.

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Una reacción SN2 procede en la dirección que
permite que la base fuerte desplace a la base débil.

El cloruro es una base más débil que el

hidróxido y la reacción no es reversible.
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 Debido a su pequeño tamaño, los nucleófilos del
segundo período son solvatados en solventes polares
impidiendo así su ataque por la “retaguardia”.

Por lo tanto, solventes como

el agua y los alcoholes no
son adecuados para
reacciones SN2 con
nucleófilos de la segunda
fila.

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 Las reacciones SN2 con nucleófilos del segundo período se
llevan a cabo en solvents polares apróticos:

Incluyendo DMSO, DMF y acetonitrilo (CH3CN)

Así, el nucleófilo aniónico

es muy reactivo porque no
está solvatado
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Bases No-nucleofílicas : separando basicidad de
nucleofilicidad.

El tamaño disminuye
la nucleofilicidad,
pero no la basicidad.

¿Por qué? El ataque

nucleofílico está más
impedido estéricamente
que la abstracción de un
protón.

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 Influencia del tamaño del nucleófilo
en la reacción SN2
Al descender en un grupo
de la tabla periódica los
nucleófilos se hacen más
grandes y más polarizables,
pero menos solvatados y
menos básicos.

Polarizabilidad: la nube
electrónica más dispersa es
fácilmente distorsionada

La nube electrónica más

localizada del fluoruro es
menos polarizable.
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 The Influence of Solvent on Higher-
Row Nucleophiles
Non-hydrogen Bonding
(Aprotic) Solvents Hydrogen Bonding
O O Solvents
S CH 3CH 2OH
H 3C CH3 H 3C CH3
CH3OH
Acetone DMSO
In an aprotic medium, H 2O
O
CH 3CN CH3 fluoride is the best or mixtures thereof
Acetonitrile H N
CH3 nucleophile by virtue of
DMF its basicity and lack of
solvation.

In an aprotic
medium, iodide
is the best
nucleophile by
virtue of its
polarizability and
lack of solvation.

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 Synthetic Utility of the SN2 Reaction
A variety of functional groups can be prepared employing a good
nucleophile and an electrophile with a good leaving group:

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Iodide SN2 reactions are reversible because the basicities of
the nucleophile and leaving group are similar.

Solution: Use acetone as a reaction solvent. Insoluble in

Soluble in acetone acetone, reaction
goes to completion.

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Fluoride SN2 reactions are problematic because
fluoride salts are too ionic to dissolve in aprotic
solvents.

Solution, use a crown ether:

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Reacciones SN2 Intermoleculares Versus
Reacciones SN2 Intramoleculares

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Una reacción intramolecular estará favorecida cuando se
forma en el producto un anillo de cinco o de seis miembros:

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Carrying out an internal SN2 reaction:

Use sodium metal to generate the oxygen anion.

Use a non-nucleophilic base to generate the oxygen

anion.

A nucleophilic base
would displace
chloride directly.
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La Reacción SN1

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 Evidencia Experimental para
la Reacción SN1

1. La ley de velocidad indica que la rapidez de la

reacción sólo depende de la concentración del
haluro de alquilo.
2. La velocidad de la reacción aumenta cuando el
centro de reacción del haluro de alquilo se hace más
ramificado.
3. La reacción SN1 de un haluro de alquilo
enantioméricamente puro proporciona un producto
racémico.
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La SN1 es una reacción que ocurre en dos pasos, en la cual el
grupo saliente se aleja antes de que el nucleófilo se acerque:

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Diagrama de Coordenada de Reacción
para una Reacción SN1

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Influencia de la ramificación en el centro de
reacción del haluro de alquilo en la SN1

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 The Stereochemistry of SN1
Reactions
The carbocation reaction intermediate leads to the formation
of a racemic mixture:

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The SN1 reaction of an enantiomeric pure alkyl halide
affords a racemic mixture:

CH3OH

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Sometimes extra inverted product is formed in an SN1
reaction because…

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The products resulting from substitution of cyclic
compounds:

Inversion versus racemization

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 The Rate of an SN1 Reaction

The rate of the reaction is affected by:

1) The better the leaving group, the larger the
rate.
2) The more stable the carbocation, the larger
the rate.
3) The higher the polarity of the solvent, the
larger the rate.
The nucleophile concentration has no effect on the
rate of an SN1 reaction because it is not in the rate-
determining step.
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The effect of a solvent on the rate of an SN1 reaction:

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The dielectric constant is a measure of how the solvent
can insulate opposite charges from one another:

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If the charge on the transition state is greater than the
charge on the reactants, a polar solvent will stabilize the
transition state more…

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 SN1 Side Reactions
Rearrangement of the carbocation intermediate can occur:

The carbocation intermediate can also lose a proton:

Called an E1
reaction
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 Benzylic and Allylic Halides
Benzylic and allylic halides can undergo SN2 or SN1
reactions:

SN2 conditions: Aprotic solvent and good nucleophile.

Tertiary benzylic and tertiary allylic halides are

unreactive in the SN2 reaction because of steric
hindrance. 45
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Benzylic and allylic halides can undergo SN1 reactions
because benzylic and allylic carbocations are stable.

SN1 conditions: Protic solvent and poor nucleophile.

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More than one product may result from an SN1
reaction of an allylic halide:

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Vinyl and aryl halides do not undergo SN2 because:

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Vinyl and aryl halides do not undergo SN1 because:

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SAM, a Biological Methylating Agent

S-Adenosyl methionine (SAM) A sulfide leaving group

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Methyltetrahydrofolate, Another
Biological Methylating Agent

An amine
leaving group

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 Hypoxanthine Guanine Phosphoribo
Transferase (HGPRTase): An SN2-Type
Enzymatic Reaction

HGPRTase deficiency: severe

A pyrophosphate
mental retardation
leaving group
(Lesch Nyhan Syndrome)

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 Glutathione
This is the biological nucleophile that protects us from
electrophiles that react with proteins and DNA:

Most Highly
nucleophilic solvated
site in an and not
aqueous media The glutathione SN2 nucleophilic
product is highly polar
and readily excreted.
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 Alkylating Agents: Cancer Drugs
These agents add alkyl groups to DNA by an SN2 reaction.

Leaving groups:

The presence of
two leaving
groups results in
DNA crosslinking,
a toxic event.

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Mechlorethamine, a Nitrogen Mustard
Mustard: refers to odor and color of the impure warfare agent.
Now used to treat lymphomas, breast and lung cancers.

Affects only rapidly dividing cells,

both normal and cancerous.
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 Triethylenemelamine, an
Aziridinyl Triple Alkylating Agent
Used to treat Hodgkin’s lymphoma
Requires protonation to be activated as an alkylating agent

Protonation and ring opening:

Ring opening driven by:

•Amine leaving group
•Relief of ring strain
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Sulfur Mustard, Chemical
Warfare Agent

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 Temozolomide: Used to Treat
Senator Kennedy’s Brain Tumor

Crosses
the Blood-
Brain
Barrier

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