UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT

UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA

UNIDAD DE APRENDIZAJE: FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Dra. Martha Karina Jalomo Ortiz.

Tema 19. Principios generales de la quimioterapia

en cáncer
Equipo 4. Integrantes:

Bañuelos Sifuentes Pedro Antonio

Durán Bautista Merari
Guerra Ramírez Mariana
Macías Becerra Ilián
Ramírez Verdín Jennifer Alexandra

3°C
2.1 Cáncer y quimioterapia. Léxico. Evolución.
Es una enfermedad caracterizada por un defecto en los mecanismos de control
normales que gobiernan la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Es la
segunda causa de muerte más frecuente en los países desarrollados y una de cada
tres personas será diagnosticada de cáncer a lo largo de su vida. (6)
Los términos cáncer, neoplasia maligna y tumor maligno se usan a menudo como
sinónimos. Para comprender la acción y los inconvenientes de los fármacos
antineoplásicos actuales y apreciar las dificultades terapéuticas que deben superar
los posibles nuevos fármacos, es importante analizar en más detalle la biopatología
de esta enfermedad. Las células cancerosas manifiestan, en grados variables,
cuatro características que las distinguen de las células normales:
● Proliferación incontrolada
● Desdiferenciación y pérdida de la función
● Invasividad
● Metástasis (1)
El tratamiento del cáncer requiere actualmente del esfuerzo cooperativo de múltiples
especialistas. Aunque tradicionalmente han sido los cirujanos los responsables del
tratamiento del paciente oncológico, en las últimas décadas tanto radioterapeutas
como oncólogos médicos han visto claramente incrementado su papel. (7)
La micrometástasis temprana es un rasgo característico,lo que indica que se
requiere un enfoque sistémico con quimioterapia para un tratamiento eficaz del
cáncer.
En pacientes con enfermedad localmente avanzada la quimioterapia a menudo se
combina con radioterapia para permitir la posterior resección quirúrgica, y tal
enfoque de modalidad combinada ha llevado a mejores resultados clínicos. En la
actualidad, casi el 50% de los pacientes diagnosticados inicialmente con cáncer se
pueden curar. En contraste, la quimioterapia sola es capaz de curar a menos del
10% de todos los pacientes con cáncer cuando el tumor se diagnostica en una
etapa avanzada.
La quimioterapia en la actualidad se usa en tres entornos clínicos principales:
1. Tratamiento de inducción primaria para la enfermedad avanzada o para
cánceres para los cuales no hay otros enfoques de tratamiento efectivos.
 2. Tratamiento neoadyuvante para pacientes que presentan enfermedad
localizada, para quienes las formas locales de la terapia como la cirugía o la
radiación, o ambas, son inadecuadas por sí mismas.
3. Tratamiento adyuvante para los métodos locales de tratamiento, incluida la
cirugía, la radioterapia o ambas. (6)

2.2 El ciclo celular como Diana.

El concepto de la eficacia diferencial de los fármacos antineoplásicos durante fases
específicas del ciclo vital, de las células malignas tienen importantes aplicaciones
teóricas en el tratamiento del cáncer. (7)
La cinética de algunos cánceres es una consideración importante en el diseño de
esquemas farmacológicos antineoplásicos y puede influir en el esquema de
tratamiento y los intervalos de dosificación. Muchos fármacos antineoplásicos como
los antimetabolitos, son más eficaces cuando las células se están dividiendo
activamente. Algunos fármacos sólo actúan durante una fase específica del ciclo
celular, por lo que requieren una administración prolongada para alcanzar a las
células en división durante la fase de máxima sensibilidad. (8)
Los fármacos que solo son efectivos durante una fase particular del ciclo celular son
llamados <<Fase-específicos>>. Aquellos cuya acción es prolongada e
independiente de la fase del ciclo en el que se encuentra la célula, son llamados
<<no fase-específicos>>. (7)
Algunos expertos en cinética celular hacen definiciones adicionales dividiendo los
fármacos <<no fase-específicos>> en aquellos cuya actividad es más marcada
sobre las células en proliferación respecto a las células no proliferantes
(<<Fármacos ciclo-específicos>>) y <<Fármacos no ciclo-específicos>>. (7)

(6)
2.3 Mecanismos y sitios de acción de fármacos antineoplásicos.
Los compuestos utilizados en la quimioterapia de las enfermedades neoplásicas son
muy variados en su estructura y mecanismo de acción, e incluyen agentes
alquilantes; los antimetabolitos análogos del ácido fólico, la pirimidina y la purina;
productos naturales; hormonas y sus antagonistas y diversos agentes con acción en
moléculas específicas.

(1)

Antineoplásicos alquilantes: Se unen a los nucleótidos de ADN impidiendo los

procesos normales de replicación, transcripción y traducción génica.

Antimetabolitos: Estos compuestos bloquean la síntesis de bases purínicas y

pirimidínicas y distorsionan la síntesis normal de ARN y ADN.
Inhibidores de la mitosis: Este grupo de compuestos interfieren la estructura y
función del aparato microtubular celular.

Antibióticos: Estos agentes se intercalan entre pares de bases de ADN impidiendo

su normal funcionamiento. (7)

2.4 Curva de crecimiento gompertziano.

Gran parte de la vida de un tumor, discurre de forma subclínica. Así clásicamente se ha definido un
"umbral de detección clínica" por debajo del cual la enfermedad tumoral, aunque presente no es
detectable por la exploración clínica o las pruebas diagnósticas. De forma teórica, es necesaria la
presencia de 109 células en el tumor, lo que corresponde a un centímetro de diámetro, para
traspasar este umbral. Existen dos modelos de crecimiento, el exponencial y el gompertziano. 109
células es el umbral de detección clínica.

Modelo Gompertziano: Los parámetros fracción de crecimiento y el tiempo de duplicación varían

con el volumen del tumor y el microambiente tumoral, es decir, que los tumores pequeños crecen
más rápido, pero al aumentar el tamaño, la fracción de crecimiento disminuye.
Modelo exponencial: la fracción de crecimiento y el tiempo de duplicación permanecen constantes.
(3)
 Cinética logarítmica de destrucción.
La destrucción de las células cancerosas por agentes quimioterapéuticos sigue una
cinética de primer orden, es decir, una dosis determinada de un fármaco destruye
una fracción constante de células. El término “logaritmo de destrucción” se usa para
describir este fenómeno. Por ejemplo, por lo general se establece un diagnóstico de
leucemia cuando hay alrededor de 109 células leucémicas totales. En
consecuencia, si el tratamiento conduce a una eliminación de 99.999%, entonces
quedan 0.001% de 109 células (o 104 células). Esto se define como una reducción
logarítmica de 5 (reducción de 105 células). En este punto, el paciente se encuentra
asintomático y se dice que el paciente está en remisión. Para la mayoría de las
infecciones bacterianas, una reducción de 5-log (100 000 veces) en el número de
microorganismos resulta en curación debido a que el sistema inmunitario puede
destruir las células bacterianas restantes. Sin embargo, las células tumorales no se
eliminan con tanta facilidad y se requiere un tratamiento adicional para erradicar por
completo la población de células leucémicas. (2)

2.5. Esquemas de tratamiento.

Las dosis farmacológicas por lo general se calculan con base en el área de
superficie corporal, en un esfuerzo por individualizar la dosificación a cada paciente.
La quimioterapia de combinación tiene más éxito que el tratamiento con un solo
fármaco en la mayoría de los cánceres para los que la quimioterapia es efectiva.
A. Quimioterapia de combinación: los agentes citotóxicos con diferentes
toxicidades, y con diferentes sitios moleculares y mecanismos de acción,
suelen combinarse a dosis totales. Esto resulta en mayores tasas de
respuesta, debido a efectos citotóxicos aditivos o potenciados y toxicidades
del hospedador que no se superponen. En contraste, los agentes con
toxicidades similares que limitan la dosis, como mielosupresión,
nefrotoxicidad o cardiotoxicidad, pueden combinarse con seguridad solo al
reducir las dosis de cada uno.
B. Ventajas de las combinaciones: las ventajas de la quimioterapia en
combinación son que 1) proporciona eliminación celular máxima dentro del
rango de toxicidad tolerado, 2) es efectiva contra un rango más amplio de
líneas celulares en la población tumoral heterogénea y 3) puede retrasar o
prevenir el desarrollo de líneas celulares resistentes.
 C. Protocolos de tratamiento: se han desarrollado muchos protocolos para el
tratamiento del cáncer y cada uno es aplicable a un estado neoplásico
particular. Suelen identificarse por acrónimos. Por ejemplo, un esquema
frecuente llamado R-CHOP, usado para el tratamiento del linfoma no
Hodgkin, consiste de rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubincina
(doxirrubicina), Oncovin (vincristina) y prednisona. El tratamiento se programa
de forma intermitente para permitir la recuperación o el rescate del sistema
inmunitario, que también está afectado por los agentes quimioterapéuticos,
con lo que se reduce el riesgo de una infección grave. (2)

Metas terapéuticas:
El objetivo final de la quimioterapia es la curación, es decir, la supervivencia libre
de enfermedad a largo plazo. La curación verdadera requiere la erradicación de
cada célula neoplásica. Si no se logra la curación, entonces el objetivo pasa al
control de la enfermedad o prevenir que el cáncer crezca o se extienda; para
extender la supervivencia y mantener la calidad de vida. Así, el individuo mantiene
una existencia “cercana a lo normal”, tratando el cáncer como una enfermedad
crónica. En cualquier caso, la carga celular neoplásica se reduce al inicio, ya sea
con cirugía, con radiación o ambas, seguidas por quimioterapia, inmunoterapia,
tratamiento que utiliza modificadores biológicos o una combinación de estas
modalidades de tratamiento. En las etapas avanzadas del cáncer, la probabilidad de
controlar el proceso son bajas y el objetivo es paliativo (aliviar los síntomas y
evitar toxicidades que pongan en riesgo la vida). Esto significa que los fármacos
quimioterapéuticos pueden usarse para aliviar los síntomas causados por el cáncer
y mejorar la calidad de vida, a pesar de que los fármacos tal vez no extiendan la
supervivencia. El objetivo del tratamiento siempre debe tenerse presente, ya que a
menudo influye sobre las decisiones terapéuticas. (2)
2.6. Santuarios farmacológicos.
Las células leucémicas u otras tumorales encuentran santuarios en los tejidos como
el sistema nervioso central, en que las limitaciones de transporte previenen la
entrada de ciertos agentes quimioterapéuticos. Por lo tanto, un paciente puede
requerir irradiación del eje craneoespinal o administración intratecal de los fármacos
para eliminar las células leucémicas en ese lugar. De forma similar, los fármacos
pueden ser incapaces de penetrar en ciertas áreas de los tumores sólidos. (2)

2.7 Protocolos y combinaciones (4)

a. Fundamentos para la quimioterapia combinada
Los esquemas farmacológicos incluyen medicamentos que actúan en diferentes
blancos, en distintas fases del ciclo celular y con diversas toxicidades limitantes de
la dosis; una estrategia dirigida a células neoplásicas que se dividen de forma
asincrónica. Lo anterior significa una reducción en la resistencia a los fármacos y un
aumento a las dosis máximas toleradas, lo que significa una eficacia mayor sin
provocar una toxicidad excesiva.
● La indicación rutinaria de antieméticos, factores de crecimiento
hematopoyético y antibióticos profilácticos han demostrado reducir
complicaciones provocadas por los esquemas quimioterapéuticos
mielosupresores.
● La administración de leucovorina posterior a la administración de altas dosis
de metotrexato excluye a células normales de la muerte relacionada con la
depleción de tetrahidrofolato.
● Lapatinib + capecitabina es una combinación de medicamentos utilizada en
el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para HER2 con
estrategia de dosificación intermitente.
● Pueden incluirse también combinaciones de fármacos que presenten
ventajas de sinergias conocidas, como es el caso de la combinación entre 5
fluoracilo y metotrexato, utilizados principalmente en cáncer de mama, de
colon y de próstata.
 b. Ejemplos de quimioterapia antineoplásica combinada (4)
Enfermedad de Hodgkin
El tratamiento combinado es prescrito para los pacientes que se encuentran en
etapa avanzada (III y IV).
En la década de 1960 la tasa de supervivencia era de un año al administrarse un
medicamento único, no fue hasta el desarrollo de la combinación MOPP
(mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) en el que se obtuvo un éxito
al descubrir que este tratamiento demostró curación de la enfermedad; pero fue
limitado por la toxicidad que incluía complicaciones gastrointestinales y
neurológicas. Una investigación adicional dió paso al desarrollo de una nueva
combinación: ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) siento
esta una combinación menos tóxica y más efectiva que MOPP, llegando a
convertirse en el tratamiento estándar de referencia actual en pacientes con
enfermedad de Hodgkin.

Cáncer testicular
Esquema quimioterápico BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino). Los
medicamentos relacionados con esta combinación funcionan en distintas fases del
ciclo celular y cuentan con diversos grados de toxicidad limitante de la dosis.

2.8 Resistencia de las células neoplásicas (5)

a. Tipos de resistencia
-Intrínseca: los tumores no responden a la quimioterapia por lo que el tratamiento
no tiene ningún efecto durante el curso de la enfermedad.
-Adquirida: después de una respuesta buena hacia los fármacos empleados,
emerge una clona celular resistente que provoca un recrecimiento del tumor que no
puede ser controlado por fármacos.

b. Mecanismos de resistencia (5)

Resistencia farmacológica
Se da por una limitación de la biodisponibilidad frente al tumor, esta limitación puede
ocurrir por diversos factores como la distribución del fármaco, su catabolismo o
activación, presencia de barreras fisiológicas, etc.
Este mecanismo puede ser controlado mediante la modificación de la vía de
administración, la dosis o el esquema de administración.

Resistencia celular (5)

Las células neoplásicas se caracterizan por presentar una inestabilidad genética,
dando lugar a mutaciones espontáneas.

Disminución de la acumulación Cambios de la membrana

intracelular citoplasmática que disminuyen la
acumulación intracelular de fármacos

Alteración del metabolismo Disminución de su conversión a un

intracelular producto activo, como el Ara-C que
requiere transformarse en Ara-CTP
para su acción citotóxica

Alteración de la distribución Acceso reducido al núcleo celular, por

intracelular lo tanto al DNA, que es su diana de
acción en muchos casos

Modificaciones cuantitativas de las Existen mutaciones de o aumento de la

moléculas diana expresión de las enzimas diana

Disminución o alteración de la Mecanismo implicado en el desarrollo

topoisomerasa II de resistencia a las antraciclinas y a los
epipodofilinos

Aumento de la capacidad reparadora Inducido por los agentes alquilantes

del DNA

c. Resistencia a múltiples fármacos (5)

Los fármacos involucrados van desde productos naturales hasta productos
sintéticos. El factor responsable de esta resistencia es la expresión aumentada de la
glucoproteína GP-170, la cual está codificada por el gen mdr1 y forma parte de una
familia de transportadores, con un componente intracelular, otro intramembrana y
uno extracelular.
En las células neoplásicas, la función de esta glucoproteína es secretar los
fármacos de manera extracelular por lo que supone una reducción de la
concentración intracelular, como consecuencia provocando que estos no puedan
ejercer su acción citotóxica. Entre los resultados de los métodos que se utilizan para
detectar la GP-170 se encuentran pacientes con leucemias agudas, mieloma
múltiple, cáncer de ovario, de mama, de pulmón, entre otros.

2.9.1 Fármacos alquilantes y complejos de coordinación con platino.

Mecanismo de acción: Como clase, los agentes alquilantes ejercen sus efectos
citotóxicos mediante la transferencia de sus grupos alquilo a diversos
constituyentes celulares. (6)

Mecanismo de resistencia: Mayor capacidad para reparar lesiones de DNA a

través de una mayor expresión y actividad de las enzimas de reparación del DNA,
disminución del transporte celular del fármaco alquilante y aumento de la expresión
o actividad del glutatión y las proteínas asociadas al glutatión necesaria para
conjugar el agente alquilante, o la actividad aumentada de glutatión transferasa-S,
que cataliza la conjugación.(6)

Efectos adversos: Por lo general están relacionados con la dosis y ocurren

principalmente en tejidos que crecen de manera muy rápida, como la médula ósea
(mielosupresión), el tracto gastrointestinal (diarrea) y el sistema reproductivo y
pueden dañar los tejidos en el sitio de administración así como también producir
toxicidad sistémica.(6)

1. Mostazas nitrogenadas
Mecloretamina: Primera mostaza nitrogenada utilizada clínicamente y es la más
reactiva de las drogas de esta clase.
Uso terapéutico: Utilizada para el linfoma de Hodgkin y de manera tópica
para linfoma cutáneo de células T
Efectos adversos: Daño vascular al inyectar por propiedades vesicantes.(1)

Ciclofosfamida:
ADME: La ciclofosfamida se absorbe bien por vía oral y se activa al
intermediario 4-hidroxi, se elimina por metabolismo hepático. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan cerca de 1 h después de la administración oral;
la t1/2 del fármaco original en plasma es de aproximadamente 7 h.
 Usos terapéuticos: El espectro clínico de actividad para la ciclofosfamida es
amplio. Es un componente esencial de muchas combinaciones de medicamentos
efectivas para linfomas no Hodgkin, otras enfermedades malignas linfoides,
cánceres de mama y ovario y tumores sólidos en niños.
Efectos adversos: Puede ocurrir cistitis hemorrágica, hematuria enérgica,
secreción inapropiada de hormona antidiurética y en dosis altas se pueden
presentar efectos gastrointestinales, pulmonares, renales, hepáticos y cardiacos.(1)

Ifosfamida:
ADME: Tiene una eliminación plasmática t1/2 ∼1.5 h después de do- sis de
3.8-5 g/m2 y una t1/2 algo más corta en dosis más bajas; su farmaco- cinética es
muy variable debido a las tasas variables del metabolismo hepático.
Usos terapéuticos: Para el tratamiento de pacientes con cáncer testicular de
células germinales en recaída y con frecuencia se utiliza para el tratamiento por
primera vez de pacientes pediátricos o adultos con sarcomas.
Efectos adversos: Tiene un perfil de toxicidad similar a la ciclofosfamida,
aunque causa una mayor supresión de plaquetas, neurotoxicidad, nefrotoxicidad y
daño urotelial, en regímenes de altas dosis puede provocar toxicidad neurológica
severa.(1)

Melfalán:
ADME: Para la mayoría de las indicaciones, se administra como una infusión
intravenosa. El fármaco tiene una t1/2 plasmática de unos 45-90 minutos; del
10-15% de una dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Los pacientes
con función renal disminuida pueden desarrollar mielosupresión inesperadamente
grave.
Usos terapéuticos: Para mieloma múltiple es por vía oral de 4-7 días cada
28 días, con dexametasona o talidomida, también para regímenes mieloablativos
seguido de la reconstitución de médula ósea o de células madres de la sangre
periférica.
Efectos adversos: Principalmente hematológica y es similar a la de otros
agentes alquilantes. Causando menos náuseas y vómitos, menos alopecia.(1)
Clorambucilo:
ADME: La absorción oral de clorambucilo es adecuada y confiable. El
fármaco tiene una t1/2 en plasma de alrededor de 1.5 h y se hidroliza a productos
inactivos.
Usos terapéuticos: Su uso es casi exclusivo para la leucemia linfocítica
crónica.
Efectos adversos: La hipoplasia marcada de la médula ósea puede
inducirse con dosis excesivas, pero los efectos mielosupresores son moderados,
graduales y rápidamente reversibles. Es raro encontrar molestias gastrointestinales,
azoospermia, amenorrea, fibrosis pulmonar, convulsiones, dermatitis y
hepatotoxicidad.(1)

Bendamustina:
ADME: La bendamustina se administra como una infusión intravenosa de La
bendamustina se degrada pronto a través de la interacción de sulfhidrilo y la
formación de aductos con macromoléculas; menos del 5% del fármaco original se
excreta intacto en la orina. La N-desmetilación y la oxidación producen metabolitos
que tienen actividad antitumoral, pero menos que la de la molécula original. El
fármaco original tiene una t1/2 plasmática de unos 30 minutos.
Usos terapéuticos: Aprobado para tratamiento de CLL y linfoma no Hodgkin.
Efectos adversos: El patrón de toxicidad clínica de la bendamustina es
típico de los alquilantes, con una mielosupresión y mucositis rápidamente
reversibles; ambas, por lo general, tolerables.(1)

(1)
 2. Etileniminas y metilmelaminas
Altretamina:
ADME: La altretamina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal; la t1/2 de
eliminación es de 4-10 h. El fármaco sufre una desmetilación rápida en el hígado;
los metabolitos principales son pentametilmelamina y tetrametil melamina.
Usos terapéuticos: Es un tratamiento paliativo de pacientes con cáncer de
ovario persistente o recurrente después de una terapia combinada basada en
cisplatino.
Efectos adversos: Las principales toxicidades de la altretamina son
mielosupresión y neutroxicidad. La altretamina causa neurotoxicidad tanto periférica
como central.(1)

Tiotepa:
ADME: El compuesto original tiene una t1/2 en el plasma de 1.2-2 h, menos
del 10% del fármaco administrado aparece en la orina como fármaco original o el
metabolito primario.
Usos terapéuticos: Su uso actual es sobre todo para regímenes de
quimioterapia de dosis alta.
Efectos adversos: Las toxicidades incluyen mielosupresión y, en menor
medida, mucositis.(1)

3. Alquilsulfonatos
Busulfán:
ADME: El busulfán se absorbe bien después de la administración oral y tiene
una t1/2 plasmática de 2-3 h. El fármaco está conjugado a GSH por GSTA1A y
metabolizado; su principal metabolito urinario es el ácido metano sulfónico, la
eliminación de busulfán varía considerablemente entre los pacientes.
Usos terapéuticos: Para leucemia mielógena crónica y en un régimen de
quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea.
Efectos adversos: Relacionados con sus propiedades mielosupresoras;
puede ocurrir trombocitopenia prolongada. Ocasionalmente, los pacientes
experimentan náuseas, vómitos y diarrea. El uso a largo plazo conduce a la
impotencia, la esterilidad, la amenorrea y la malformación fetal.(1)
(1)

4. Nitrosoureas
Carmustina:
ADME: Es inestable en solución acuosa y en fluidos corporales. Después de
la infusión intravenosa, desaparece del plasma con una t1/2 muy variable de 15-90
minutos o más. Aproximadamente del 30-80% del medicamento aparece en la orina
dentro de las 24 h como productos de degradación. Los metabolitos alquilantes
entran con rapidez en el CFS, y sus concentraciones en el CFS alcanzan del
15-30% de los valores plasmáticos concurrentes.
Usos terapéuticos: Para el tratamiento de gliomas malignos y una lámina de
carmustina implantable está disponible para su uso como complemento de la cirugía
de glioblastoma multiforme recurrente.
Efectos adversos: En dosis altas con rescate de médula ósea, la carmustina
produce VOD hepático, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal y leucemia
secundaria.(1)

Estreptozocina:
ADME: Se degrada pronto después de la administración intravenosa. La t1/2
del fármaco es de aproximadamente 15 minutos. Sólo del 10-20% de cada dosis se
recupera intacta en la orina.
Usos terapéuticos: Se usa en el tratamiento del carcinoma de las células de
los islotes pancreáticos humanos y tumores carcinoides.
Efectos adversos: La náusea es frecuente. La toxicidad renal o hepática
leve, reversible ocurre en aproximadamente dos tercios de los casos; en menos del
10% de los pacientes, la toxicidad renal puede ser acumulativa con cada dosis y
puede conducir a insuficiencia renal irreversible.(1)
(1)

5. Triazenos
Dacarbazina:
ADME: Se administra por vía intravenosa. Después de una fase rápida inicial
(t1/2 de unos 20 min), se elimina del plasma con una t1/2 terminal de
aproximadamente 5 h. La t1/2 se prolonga en presencia de enfermedad hepática o
renal. Casi el 50% del compuesto se excreta intacto en la orina por secreción
tubular.
Usos terapéuticos: En la quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin. Es
modestamente efectivo contra el melanoma maligno y los sarcomas adultos.
Efectos adversos: Induce náuseas y vómitos en más del 90% de los
pacientes; el vómito es usual que se produzca de 1-3 h después del tratamiento y
puede durar hasta 12 horas. La mielosupresión, tanto con leucopenia como con
trombocitopenia, es leve y fácilmente reversible en 1-2 semanas.(1)

Temozolomida:
ADME: Se administra por vía oral y tiene una biodisponibilidad cercana al
100%. Los niveles plasmáticos del fármaco original disminuyen con una t1/2 de 1-2
h. El metabolito activo primario MTIC alcanza una concentración plasmática máxima
(150 ng/ml) 90 minutos después de cada dosis y disminuye con una t1/2 de 2 h.
Escasa cantidad de medicamento intacto se recupera en la orina, el principal
metabolito urinario es el imidazol carboxamida inactivo.
Usos terapéuticos: Es el agente estándar, en combinación con la
radioterapia, para pacientes con glioma maligno y astrocitoma.
Efectos adversos: Similares a las de DTIC.(1)
(1)

6. Metilhidrazinas
Procarbazina:
ADME: El comportamiento farmacocinético de la procarbazina no ha sido
definido por completo. El fármaco se metaboliza ampliamente por los CYP a
intermedios azoicos, metilazoicos y bencilazoicos, que se encuentran en el plasma y
producen los metabolitos alquilantes en las células tumorales.
Usos terapéuticos: Se usa en regímenes de combinación como MOPP para
la enfermedad de Hodgkin. También se usa en el tratamiento de gliomas como parte
del régimen de PVC (procarbacina, vincristina y CCNU).
Efectos adversos: Los efectos tóxicos más comunes incluyen leucopenia y
trombocitopenia, que comienzan durante la segunda semana de tratamiento y se
revierten dentro de 2 semanas de tratamiento. Los síntomas GI, como náuseas y
vómitos leves, ocurren en la mayoría de los pacientes.(1)

(1)

7. Complejos de coordinación con platino

Mecanismo de acción: Aunque el mecanismo preciso de acción de los análogos de
platino no está claro, ejercen sus efectos citotóxicos de la misma manera que los
agentes alquilantes. Como tales, destruyen las células tumorales en todas las
etapas del ciclo celular y unen el DNA a través de la formación de enlaces cruzados
intracatenarios e intercalados, lo que conduce a la inhibición de la síntesis y la
función del DNA.
Cisplatino:
ADME: Se administra sólo por vía intravenosa. Después de la administración
intravenosa, el cisplatino tiene una t1/2 de eliminación plasmática inicial de 25-50
minutos; las concentraciones de fármaco total disminuyen a partir de entonces, con
una t1/2 de 24 horas o más. Más del 90% del platino en la sangre se une
covalentemente a proteínas plasmáticas. Sólo una pequeña porción del fármaco se
excreta por el riñón durante las primeras 6 h; a las 24 h, hasta el 25% se excreta, y
en 5 días, hasta el 43% de la dosis administrada se recupera en la orina
Usos terapéuticos: En combinación con bleomicina, etopósido o con
ifosfamida y vinblastina, cura al 90% de los pacientes con cáncer testicular. Usado
con paclitaxel, el cisplatino o carboplatino induce una respuesta completa en la
mayoría de los pacientes con carcinoma de ovario. El cisplatino produce respuestas
en cánceres de vejiga, cabeza y cuello, cuello uterino y endometrio; todas las
formas de carcinoma de pulmón; carcinomas anales y rectales, y neoplasmas de la
infancia. El fármaco también sensibiliza las células a la radioterapia y mejora el
control de los tumores pulmonares, esofágicos y de cabeza y cuello, localmente
avanzados, cuando se administran con irradiación.
Efectos adversos: Provoca nefrotoxicidad, ototoxicidad, en dosis altas o
después de ciclos múltiples de tratamiento causa neuropatía sensorial y motora
periférica progresiva, mielosupresión leve a moderada, leucopenia transitoria,
trombocitopenia y alteraciones electrolíticas como hipocalcemia, hipopotasemia,
hipofosfatemia, e hipomagnesemia.(1)

Carboplatino:
ADME: La mayoría del fármaco en el plasma permanece en su forma
original, sin unirse a las proteínas. La mayoría del fármaco se elimina por excreción
renal, con una t1/2 de cerca de 2 h.
Usos terapéuticos: Al igual que el anterior, solo que puede tener mayor o
menor efectividad, o puede resultar como alternativa en caso de no ser tolerado
Efectos adversos: Es de manera relativa bien tolerado clínicamente,
causando menos náuseas, neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad que el
cisplatino.(1)
Oxaliplatino:
ADME: Tiene un t1/2 corta en plasma, probablemente como resultado de su
rápida absorción por los tejidos y su reactividad; la t1/2 inicial es de unos 17 min.
Usos terapéuticos: Exhibe un rango de actividad antitumoral (cáncer
colorrectal y gástrico) que difiere de otros agentes de platino.
Efectos adversos: La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es la
neuropatía periférica. Una forma aguda, a menudo desencadenada por la
exposición a líquidos fríos, se manifiesta como parestesias o disestesias en las
extremidades superiores e inferiores, la boca y la garganta. (1)

(1)

2.9.2 Antimetabolitos
1. Antifolatos
ADME: El objetivo principal de los análogos fólicos, como el MTX, es la enzima
DHFR. Para funcionar como un cofactor en las reacciones de transferencia de un
carbono, el folato debe reducirse por DHFR a FH4.
Mecanismos de resistencia:
● Impiden el transporte de MTX hacia las células.
● Generación de formas alteradas de DHFR que tienen una afinidad disminuida
por el inhibidor.
● Mayores concentraciones de DHFR intracelular a través de la ampliación de
genes o la regulación genética alterada.
● Menor capacidad de sintetizar MTX-PG.
● Mayor expresión de un transportador de flujo de fármaco de la clase MRP.
Efectos adversos: Las principales toxicidades de los antifolatos están en la médula
ósea y el epitelio intestinal. Los pacientes pueden estar en riesgo de hemorragia
espontánea o infección potencialmente mortal y pueden requerir transfusión
profiláctica de plaquetas y antibióticos de amplio espectro si son febriles.(1)

Metotrexato:
ADME: Se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal a dosis inferiores a
25 mg/m2; las dosis más grandes se absorben de forma incompleta y se
administran de forma rutinaria por vía intravenosa. La fase de distribución rápida es
seguida por una segunda fase, que refleja la depuración renal (t1/2 de unas 2-3 h).
Una tercera fase tiene una t1/2 de cerca de 8-10 h. Alrededor del 50% de MTX se
une a proteínas plasmáticas. Hasta el 90% de una dosis determinada de MTX se
excreta sin cambios en la orina, sobre todo en las primeras 8-12 h.
Usos terapéuticos: Un fármaco crucial en el tratamiento del ALL infantil. La
administración intratecal de MTX se ha empleado para el tratamiento o la profilaxis
de la leucemia o el linfoma meníngeos y para el tratamiento de la carcinomatosis
meníngea. El metotrexato se usa en el tratamiento de la psoriasis grave e
incapacitante, También se observan efectos beneficiosos en la terapia combinada
para linfomas de Burkitt y otros no Hodgkin. El MTX es un componente de los
regímenes para los carcinomas de mama, cabeza y cuello, ovario y vejiga.
Efectos adversos: Las toxicidades adicionales de MTX incluyen alopecia,
dermatitis, una neumonitis intersticial alérgica, nefrotoxicidad, oogénesis o
espermatogénesis defectuosa, aborto y teratogénesis.(1)

(1)

2. Fluoropirimidinas
5-fluorouracilo:
ADME: Se administra por vía parenteral porque la absorción después de la
ingestión oral del medicamento es impredecible e incompleta, La eliminación
plasmática es rápida (t1/2 de alrededor de 10-20 min). Sólo del 5-10% de una dosis
única intravenosa de 5FU se excreta intacto en la orina.
Usos terapéuticos: Produce respuestas parciales en 10- 20% de los
pacientes con carcinomas de colon metastásico, carcinomas del tracto
gastrointestinal superior y carcinomas de mama, pero rara vez se utiliza como
agente único.
Efectos adversos: Los primeros síntomas adversos durante el curso de la
terapia son anorexia y náuseas, seguidos de estomatitis y diarrea, signos de
advertencia confiables de que se ha administrado una dosis suficiente.(1)

Capecitabina:
ADME: Es un profármaco de carbamato de fluoropirimidina con 70-80% de
biodisponibilidad oral. Al igual que con el 5-FU, la capecitabina es inactiva en su
forma original y experimenta un metabolismo extenso en el hígado por la enzima
carboxilesterasa a un intermediario, 5’-desoxi-5-fluorocitidina.(6)
Usos terapéuticos: Cáncer de mama metastásico que no han respondido a
un régimen de paclitaxel y una antraciclina; cáncer de mama metastásico cuando se
usa en combinación con docetaxel en pacientes que han tenido un régimen anterior
que contiene antraciclina, y cáncer colorrectal metastásico.
Efectos adversos: El síndrome mano-pie, un efecto adverso especialmente
importante de la capecitabina, consiste en eritema, descamación, dolor y
sensibilidad al tacto de las palmas y las plantas.(1)

(1)

3. Análogos de citidina
Citarabina:
Mecanismo de acción: Es un análogo de la 2’-desoxicitidina; el 2’-hidroxilo
en una posición trans al 3’-hidroxilo del carbohidrato que impide la rotación de la
base de pirimidina alrededor del enlace de nucleósido e interfiere con el
acoplamiento de bases.
Mecanismos de resistencia: La respuesta a Ara-C está fuertemente influida
por las actividades relativas de las enzimas anabólicas y catabólicas que determinan
la proporción de fármaco convertido a Ara-CTP.
ADME: Debe administrarse por vía intravenosa. Las concentraciones
máximas se pueden medir en el plasma después de la inyección intravenosa de
30-300 mg/m2, pero disminuyen rápidamente (t1/2 ≈ 10 min). Menos del 10% de la
dosis inyectada se excreta sin cambios en la orina dentro de las 12-24 h
Usos terapéuticos: Es el antimetabolito más importante usado en la terapia
de AML; es el agente monoterápico más eficaz para la inducción de la remisión en
esta enfermedad.
Efectos adversos: Es mielosupresora y puede producir leucopenia aguda,
grave, trombocitopenia y anemia con cambios megaloblásticos llamativos.(1)

Gemcitabina:
Mecanismo de acción: La gemcitabina ingresa a las células a través de tres
transportadores de nucleósidos distintos: ENT1 (SLC29A1, la ruta principal); CNT1
(SLC28A1), y un transportador de nucleobase encontrado en las células malignas
del mesotelioma.
ADME: Se administra como una infusión intravenosa. La farmacocinética del
compuesto original está determinada en gran medida por la desaminación en el
hígado, plasma y otros órganos, y el producto de eliminación urinaria predominante
es el dFdU. Tiene una t1/2 en plasma corta (∼15 min)
Usos terapéuticos: Se usa para pacientes con cánceres pancreáticos
metastásicos; en los cánceres de pulmón de células no pequeñas, no escamosos;
ovarios, y en los de vejiga
Efectos adversos: La principal toxicidad es la mielosupresión. Las infusiones
de mayor duración provocan una mayor mielosupresión y toxicidad hepática. Las
toxicidades no hematológicas incluyen un síndrome similar a la gripe, astenia y, rara
vez, un síndrome de leucoencefalopatía posterior. (1)
(1)

4. Antagonistas de purina
6-tiopurina:
Mecanismo de acción: La hipoxantina guanina fosforribosil transferasa
convierte 6TG y 6MP en los ribonucleótidos 6-tioGMP y 6-tioIMP
Mecanismo de resistencia: El mecanismo más común de resistencia a 6MP
observado in vitro es la deficiencia o la falta completa de la enzima activante
HGPRT o el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina
ADME: Absorción oral incompleta (10-50%), el medicamento está sujeto al
metabolismo de primer paso por la xantina oxidasa en el hígado. Después de una
dosis intravenosa, la t1/2 del fármaco es de aproximadamente 50 min en adultos
debido a la rápida degradación metabólica, Un porcentaje relativamente grande del
azufre administrado aparece en la orina como sulfato inorgánico.
Usos terapéuticos: En la terapia de mantenimiento de la ALL, se ajusta una
dosis oral diaria inicial de 6MP de acuerdo con los recuentos de glóbulos blancos y
plaquetas.
Efectos adversos: La principal toxicidad de la 6MP es la mielosupresión. La
trombocitopenia, la granulocitopenia o la anemia pueden no manifestarse durante
varias semanas. (1)

Fludarabina:
Mecanismo de acción: Se desfosforila extracelularmente a la fludarabina
nucleósido, que entra en la célula y se vuelve a fosforilar mediante dCK al trifosfato
activo.
Mecanismo de resistencia: Se asocia con una actividad disminuida de dCK,
un aumento de la salida del fármaco y una mayor actividad de RNR.
 ADME: Se administra tanto por vía intravenosa como por vía oral y se
convierte rápidamente en fludarabina en el plasma. El tiempo medio para alcanzar
las concentraciones máximas de fármaco en plasma después de la administración
oral es de 1.5 h, y la biodisponibilidad oral promedia 55-60%. La t1/2 de fludarabina
en plasma es de aproximadamente 10 h. El compuesto se elimina principalmente
por excreción renal.
Usos terapéuticos: Para pacientes con CLL y para linfomas foliculares de
células B refractarios a la terapia estándar.
Efectos adversos: La terapia oral e intravenosa causa mielosupresión en
cerca del 50% de los pacientes, náuseas y vómitos en una fracción menor y,
excepcionalmente, escalofríos y fiebre, malestar general, anorexia, neuropatía
periférica y debilidad.(1)

Cladribina:
Mecanismo de acción: Ingresa a las células a través del transporte activo de
nucleósidos.
Mecanismo de resistencia: Se asocia con la pérdida de la enzima activante
dCK; expresión aumentada de RNR, o aumento del flujo de salida activo por ABCG2
u otros miembros de la familia de transportadores ABC.
ADME: Se absorbe por vía oral (55%) pero se administra de forma rutinaria
por vía intravenosa. Es excretada por los riñones, con una t 1/2 terminal en el
plasma de 6.7 h. La cladribina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza
concentraciones en el CSF de aproximadamente el 25% de las observadas en el
plasma. Las dosis deben ajustarse para la disfunción renal.
Usos terapéuticos: Es el fármaco de elección en la leucemia de células
pilosas, también es activo en CLL, linfomas de bajo grado, histiocitosis de células de
Langerhans, los CTCL, incluyendo micosis fungoide y el síndrome de Sézary, y
macroglobulinemia de Waldenström.
Efectos adversos: La mayor toxicidad limitante de la dosis de cladribina es
la mielosupresión. La trombocitopenia acumulativa puede ocurrir con cursos
repetidos. (1)

Nelarabina: Es el único nucleósido de guanina en uso clínico.

 ADME: Después de la infusión, el compuesto metoxi original se activa
rápidamente en la sangre y los tejidos, produciendo el Ara-G resistente a la
fosforilasa, que tiene una t1/2 en el plasma de 3 h. Se eliminan principalmente por
metabolismo a guanina, y una fracción más pequeña se elimina por excreción renal
de Ara-G. Y con estrecha monitorización en pacientes con insuficiencia renal grave.
Usos terapéuticos: Para leucemia en células T y linfomas.
Efectos adversos: Mielosupresión y anomalías en la prueba de función
hepática, así como secuelas neurológicas graves poco frecuentes.(1)

(1)

2.9.3. Productos naturales y mecanismos diversos

1. Agentes que dañan los microtúbulos

Alcaloides de la vinca: Purificados de la planta vincapervinca, incluye vinblastina
y vincristina (para tratamiento de pacientes con leucemias, linfomas y cáncer
testicular). Un derivado estrechamente conectado es la vinorelbina (cáncer de
pulmón y de mama). (1)

(1)

Mecanismo de acción: Los alcaloides de la vinca son agentes específicos del ciclo
celular y bloquean las células en la MITOSIS. (1)
Se unen a la β-tubulina - bloquea su polimerización con α-tubulina = El huso mitótico
no puede formarse, los cromosomas duplicados no se pueden alinear a lo largo de
la división y la división celular se detiene en la metafase.(1)
 (1)

Efectos adversos: La actividad mielosupresora limitada de la vincristina la

convierte en un componente valioso de varios regímenes de terapia combinada para
la leucemia y el linfoma, mientras que la falta de neurotoxicidad grave de la
vinblastina es una ventaja decisiva en los linfomas y en combinación con el
cisplatino contra el cáncer testicular. La vinorelbina, que causa neurotoxicidad leve
y mielosupresión, tiene un perfil de toxicidad intermedio. (1)

ADME: Los CYP hepáticos metabolizan ampliamente los tres medicamentos, y los
metabolitos se excretan en la bilis. Sólo una pequeña fracción de una dosis (<15%)
se encuentra sin cambios en la orina. En pacientes con disfunción hepática
(bilirrubina >3 mg/dl), es aconsejable una reducción del 50-75% en la dosis de
cualquiera de los alcaloides de la vinca. La t1/2 de eliminación es de 20h para
vincristina, 23 h para vinblastina y 24 h para vinorelbina. (1)

● Vinblastina: El sulfato de vinblastina se administra por vía intravenosa; se

deben tomar precauciones especiales contra la extravasación subcutánea,
 que puede causar irritación dolorosa y ulceración. El medicamento no
debe inyectarse en una extremidad con problemas de circulación. Después
de una dosis única, la mielosupresión alcanza su máximo en 7-10 días. Si no
se alcanza un nivel moderado de leucopenia (≥3 000 células/mm3), la dosis
semanal puede aumentar gradualmente.
Uso terapéutico: La vinblastina se usa con bleomicina y cisplatino en la
terapia curativa de pacientes con cáncer testicular metastásico. La vinblastina
también es activa contra el sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma, la
histiocitosis de las células de Langerhans, el cáncer de vejiga, el carcinoma
de mama y el coriocarcinoma.
Efectos adversos: Otros efectos tóxicos de la vinblastina incluyen
manifestaciones neurológicas leves. Se pueden encontrar alteraciones
gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos, anorexia y diarrea. Se ha
reportado el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. La
pérdida de cabello, la estomatitis y la dermatitis ocurren con poca frecuencia.
La extravasación durante la inyección puede provocar celulitis y flebitis.(1)

● Vincristina: La vincristina es un componente estándar de los regímenes para

el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemias, linfomas y tumores
sólidos, como el tumor de Wilms, el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma. En
los linfomas de células grandes no Hodgkin, la vincristina sigue siendo un
agente importante.
Usos terapéuticos: La vincristina con glucocorticoides es el tratamiento de
elección para inducir remisiones en pacientes con leucemia infantil y en
combinación con agentes alquilantes y antraciclina para aquellos con
sarcomas pediátricos. La dosis intravenosa común para vincristina es de 2
mg/m2 de la superficie corporal a intervalos semanales o más largos. La
vincristina es tolerada mejor por los niños que por los adultos, que
pueden experimentar una toxicidad neurológica grave y progresiva y
requieren una disminución de la dosis.
Efectos adversos: La toxicidad clínica de la vincristina es principalmente
neurológica. Las manifestaciones neurológicas graves se pueden revertir
suspendiendo la terapia o reduciendo la dosis al primer signo de disfunción
motora. El estreñimiento severo, que a veces provoca cólico abdominal
 doloroso y obstrucción, puede prevenirse con laxantes y agentes hidrofílicos.
La alopecia reversible ocurre en alrededor del 20% de los pacientes. Puede
ocurrir leucopenia modesta. La trombocitopenia, la anemia y el síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética son menos comunes. La
inyección inadvertida de vincristina en el líquido cefalorraquídeo provoca un
estado de coma y convulsiones irreversibles devastadoras y a menudo
fatales.(1)

● Vinorelbina: La vinorelbina tiene actividad contra el cáncer de pulmón de

células no pequeñas y el cáncer de mama.
Uso terapéutico: vinorelbina se administra en solución salina normal como
una infusión intravenosa durante 6-10 minutos. Cuando se usa como
monoterapia, se suministra en dosis de 30 mg/m2 ya sea cada semana o
durante 2 de cada 3 semanas. Cuando se usa con cisplatino para el
tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, puede administrarse a dosis
de 25 mg/m2 semanalmente o durante 3 de cada 4 semanas.
Efectos adversos: El principal efecto adverso de vinorelbina es la
granulocitopenia y trombocitopenia modesta y menor neurotoxicidad que
otros alcaloides de la vinca. La vinorelbina puede causar reacciones alérgicas
y cambios leves y reversibles en las enzimas hepáticas. Las dosis deben
reducirse en pacientes con bilirrubina plasmática elevada. (1)

Eribulin: Análogo sintético de la halicondrina. Originalmente aislado de la esponja

del pacífico Halichondria okadai.(1)
El fármaco se une al sitio del alcaloide de la vinca en la β-tubulina e inhibe el
ensamblaje de los microtúbulos. El eribulin es un sustrato más pobre que otros
disruptores de microtúbulos para la bomba de flujo de Pgp y es eficaz en tumores
resistentes a fármacos que sobreexpresan Pgp.(1)

Uso terapéutico: El eribulin está aprobado para el tratamiento de pacientes con

cáncer de mama metastásico resistente a los medicamentos y el liposarcoma.(1)

Efectos adversos: Se superponen con los de los alcaloides de la vinca e incluyen

neutropenia, neuropatías y toxicidades gastrointestinales. (1)

Taxanos: El paclitaxel se aisló por primera vez de la corteza del tejo occidental. El
paclitaxel y sus congéneres semisintéticos docetaxel y cabazitaxel, exhiben
propiedades farmacológicas únicas como inhibidores de la mitosis. Estos taxanos
difieren de los alcaloides de la vinca y los derivados de colchicina en que se unen a
un sitio diferente en β-tubulina y promueven en lugar de inhibir la formación
de microtúbulos. (1)

(1)
Uso terapéutico: Los taxanos tienen un papel central en la terapia de pacientes con
cánceres de ovario, mama, pulmón, GI, genitourinario, próstata y de cabeza y
cuello.

Mecanismo de acción: El paclitaxel se une a la subunidad β-tubulina en la

superficie interna de los microtúbulos y antagoniza su desensamblaje; con el
resultado de que haces de microtúbulos y estructuras aberrantes derivadas de
microtúbulos aparecen en la fase mitótica del ciclo celular. Como paso siguiente se
detiene el ciclo en mitosis. La muerte celular ocurre por apoptosis y depende tanto
de la concentración del fármaco como de la duración de la exposición al fármaco.
El cabazitaxel es un sustrato pobre para la Pgp y, por tanto, puede ser útil para
tratar tumores resistentes a múltiples fármacos.(1)

ADME: El paclitaxel tiene una solubilidad en agua limitada y se administra en un

vehículo de 50% de etanol y 50% de aceite de ricino polietoxilado. Los CYP
hepáticos (en primer lugar el CYP2C8, y en segundo lugar el CYP3A4) metabolizan
ampliamente el medicamento. La depuración de paclitaxel no es lineal y disminuye
al aumentar la cantidad o la frecuencia de la dosis; la t1/2 plasmática es de
10-14h.
El docetaxel, algo más soluble que el paclitaxel, se administra por vía intravenosa
en un emulsionante (polisorbato 80). La farmacocinética de docetaxel es similar a la
de paclitaxel, con una t1/2 de eliminación de unas 12h. La depuración es
principalmente a través de la hidroxilación mediada por CYP3A4 y CYP3A5, que
conduce a metabolitos inactivos.(1)

Efectos adversos: El paclitaxel ejerce sus efectos tóxicos primarios sobre la

médula ósea. La neutropenia por lo general ocurre de 8-11 días después de una
dosis y se revierte rápidamente en los días 15-21. h. Muchos pacientes
experimentan bradicardia asintomática; también ocurren episodios ocasionales de
taquicardia ventricular silenciosa que se resuelven de forma espontánea durante
infusiones de 3 o 24 h.
El docetaxel causa un mayor grado de neutropenia que el paclitaxel pero menos
neuropatía periférica y astenia y una hipersensibilidad menos frecuente. La
retención de líquidos es un problema progresivo con ciclos múltiples de terapia con
docetaxel, que conduce a edema periférico, líquido pleural y peritoneal y edema
pulmonar en casos extremos. La dexametasona oral, comenzada 1 día antes de la
infusión del fármaco y continuada durante 3 días, mejora en gran medida la
retención de líquidos. (1)

Estramustina: La estramustina combina estradiol y normustina (mostaza

nornitrogenada) a través de un enlace de carbamato. Aunque la intención de la
combinación era aumentar la absorción del agente alquilante en células de cáncer
de próstata sensibles al estradiol, la estramustina no funciona in vivo como un
agente alquilante; más bien, se une a las proteínas β-tubulina y asociadas a
microtúbulos, provocando el desensamblaje de microtúbulos y las acciones
antimitóticas.(1)

Uso terapéutico: La estramustina se usa de manera exclusiva para el tratamiento

de pacientes con cáncer de próstata metastásico o localmente avanzado resistente
a las hormonas.(1)

ADME: Después de la administración oral, al menos el 75% de una dosis de fosfato

de estramustina se absorbe del tracto gastrointestinal y se desfosforila rápidamente.
Parte de la hidrólisis del enlace carbamato ocurre en el hígado, liberando estradiol,
estrona y el grupo normustina. La estramustina y la estromustina tienen una vida
media plasmática de 10 y 14 h, respectivamente, y se excretan como
metabolitos inactivos, sobre todo en las heces.(1)

Efectos adversos: Además de la mielosupresión, la estramustina también posee

efectos secundarios estrogénicos (ginecomastia, impotencia, riesgo elevado de
trombosis y retención de líquidos); hipercalcemia; ataques agudos de porfiria;
intolerancia a la glucosa, y reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema. La
estramustina inhibe la eliminación de taxanos.(1)

Epotilonas: Las epotilonas son poliquétidos descubiertos como metabolitos

citotóxicos de una cepa de Sorangium cellulosum, una mixobacteria aislada del
suelo en la ribera del río Zambezi en el sur de África. Uno de estos, ixabepilone,
está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama; otros están en desarrollo.(1)

● Ixabepilona: Las epotilonas se unen a un sitio de β-tubulina distinto del de

los taxanos y activan la nucleación de los microtúbulos en múltiples sitios
lejos del centriolo. Esta estabilización de microtúbulos disfuncional
desencadena la detención del ciclo celular en la interfaz G2-M y la apoptosis.
Uso terapéutico: En pacientes con cáncer de mama metastásico resistente
o pretratado con antraciclinas y resistente a los taxanos, la ixabepilona más
capecitabina proporciona una mejor supervivencia libre de progresión de 1.6
meses en comparación con la capecitabina sola. La ixabepilona también está
indicada como monoterapia para el cáncer de mama metastásico en
pacientes que han progresado previamente a través del tratamiento con
antraciclinas, taxanos y capecitabina.
ADME: La ixabepilona se administra por vía intravenosa. El fármaco se
elimina por CYP hepáticos y tiene una t1/2 plasmática de 72 horas.
Efectos adversos: Las epotilonas tienen toxicidades similares a las de los
taxanos: neutropenia, neuropatía sensorial periférica, fatiga, diarrea y
astenia.(1)
 2. Análogos de camptotecina: (1)
Las camptotecinas son potentes agentes antineoplásicos citotóxicos que se
dirigen a la enzima topoisomerasa nuclear I. El compuesto principal de esta
clase, la camptotecina, se aisló del árbol Camptotheca acuminata. El irinotecan y el
topotecan, actualmente los únicos análogos de camptotecina aprobados para uso
clínico, tienen actividad en el cáncer colorectal, de ovario y de pulmón de células
pequeñas.

Mecanismo de acción: Las camptotecinas se unen y estabilizan el complejo

escindible por DNA-topoisomerasa I normalmente transitorio. Aunque la acción
de escisión inicial de la topoisomerasa I no se ve afectada, pero queda inhibida la
fase de formar nuevas ligaduras, lo que conduce a la acumulación de roturas
monocatenarias en el ADN. Estas lesiones son reversibles y no son tóxicas para la
célula en sí mismas. Sin embargo, el contacto de una bifurcación de replicación de
DNA con esta cadena desdoblada de DNA origina una ruptura irreversible de DNA
de doble cadena, que en última instancia conduce a la muerte celular.(1)

(1)
● Topotecán: El topotecán está indicado para pacientes previamente tratados
con cáncer de ovario y de pulmón de células pequeñas. La toxicidad
hematológica significativa limita su uso en combinación con otros agentes
activos en estas enfermedades.
ADME: El topotecán está aprobado para administración intravenosa. Una
forma de dosificación oral en desarrollo tiene una biodisponibilidad del
30-40% en pacientes con cáncer. una t1/2 de aproximadamente 3.5-4.1 h.
Sólo del 20-35% del total del fármaco en el plasma se encuentra en la forma
activa lactónica. Dentro de las 24 h, del 30-40% de la dosis administrada
aparece en la orina.
Efectos adversos: La toxicidad limitante de la dosis con todos los esquemas
de dosificación es la neutropenia, con o sin trombocitopenia. En pacientes
con neoplasias malignas hematológicas, los efectos secundarios
gastrointestinales como la mucositis y la diarrea se vuelven limitantes de la
dosis. Otras toxicidades menos comunes y generalmente leves relacionadas
con topotecán incluyen náuseas y vómitos, elevación de las transaminasas
hepáticas, fiebre, fatiga y erupción cutánea.(1)

● Irinotecán: La dosis de irinotecán en un solo agente es por infusión semanal

durante 4 de 6 semanas, con una dosis más alta administrada cada 3
semanas. En pacientes con cáncer colorrectal avanzado, el irinotecán se usa
como terapia de primera línea en combinación con fluoropirimidinas.
 ADME: El irinotecán exhibe farmacocinética lineal. En comparación con
topotecán, una fracción bastante grande de ambos irinotecán y SN-38 están
presentes en el plasma como la forma de lactona intacta biológicamente
activa. La t1/2 de SN-38 es 11.5 h, tres veces la de topotecán. La penetración
de CSF de SN-38 en humanos no se ha caracterizado.
Efectos adversos: La toxicidad limitante de la dosis con todos los esquemas
de dosificación es diarrea diferida (35%), con o sin [Link] régimen
intensivo de loperamida (véase capítulo 49) reduce esta incidencia en más de
la mitad. Sin embargo, una vez que ocurre una diarrea severa, las dosis
estándar de agentes antidiarreicos tienden a ser ineficaces. La diarrea
generalmente se resuelve en una semana y, a menos que se asocie con
fiebre y neutropenia, rara vez es mortal.(1)

3. Antibióticos:

Dactinomicina (Actinomicina D): Las actinomicinas son cromopéptidos aislados

de bacterias del suelo de Streptomyces.(1)

Usos terapéutico: El principal uso clínico de la dactinomicina es en el tratamiento

del rabdomiosarcoma y del tumor de Wilms en niños, donde es curativo en
combinación con cirugía primaria, radioterapia y otras drogas, particularmente
vincristina y ciclofosfamida. Los sarcomas de Ewing, Kaposi y de tejidos blandos
también responden.(1)

Mecanismo de acción: La capacidad de las actinomicinas para unirse al DNA de

doble hélice es responsable de su actividad biológica y citotoxicidad. El anillo planar
de fenoxazona se intercala entre pares de bases adyacentes guanina-citosina del
ADN, mientras que las cadenas polipeptídicas se extienden a lo largo del surco
menor de la hélice, dando como resultado un complejo dactinomicina-DNA con
estabilidad suficiente para bloquear la transcripción de DNA por RNA polimerasa.(1)

ADME: La dactinomicina se administra por inyección intravenosa. El metabolismo

de la droga es mínimo. El fármaco se excreta en la bilis y la orina y desaparece del
plasma con una t1/2 terminal de 36 h. La dactinomicina no cruza la barrera
hematoencefálica.(1)

Efectos adversos: Las manifestaciones tóxicas incluyen anorexia, náuseas y

vómitos, que generalmente comienzan algunas horas después de la administración.
La supresión hematopoyética con pancitopenia puede ocurrir en la primera semana
después de la finalización de la terapia. Proctitis, diarrea, glositis, queilitis y
ulceraciones de la mucosa oral son comunes; las manifestaciones dermatológicas
incluyen alopecia, así como eritema, descamación e inflamación y pigmentación
aumentadas en áreas previa o concomitantemente sometidas a radiación de rayos
X. (1)

Antraciclinas y antracenedionas: Las antraciclinas se obtienen del hongo

Streptomyces peucetius var. caesius. La idarrubicina y la epirrubicina son análogos
de las antraciclinas doxorrubicina y daunorrubicina producidas de forma natural, que
difieren sólo ligeramente en la estructura química, pero que tienen patrones de
actividad clínica algo distintos. La daunorrubicina y la idarrubicina se han usado
sobre todo en las leucemias agudas, mientras que la doxorrubicina y la
epirrubicina muestran una actividad más amplia contra los tumores sólidos.(1)
● Idarrubicina y daunorrubicina: La idarrubucina (∼12 mg/m2/d durante 3
días) se administra por inyección intravenosa lenta (10-15 min) para evitar la
extravasación. El tratamiento es por 3 días. La idarrubicina tiene menos
cardiotoxicidad que las otras antraciclinas. La daunorrubicina (también
llamada daunomicina o rubidomicina) se administra (de 24-45 mg/m2/d) por
vía intravenosa durante 3 días, con cuidado para evitar la extravasación. Las
dosis totales superiores a 1000 mg/m2 se asocian con un alto riesgo de
cardiotoxicidad. La daunorrubicina puede impartir un color rojo a la orina. La
daunorrubicina y la idarrubicina se usan en el tratamiento de pacientes con
Leucemia Mieloide Aguda (AML) en combinación con Ara-C.
Efectos adversos: Los efectos tóxicos de la daunorrubicina y la idarrubicina
incluyen depresión de la médula ósea, estomatitis, alopecia, alteraciones
gastrointestinales, erupción cutánea y toxicidad cardiaca.
● Doxorrubicina: La dosis (60-75 mg/m2) se administra como una sola
infusión intravenosa rápida que se repite después de 21 días. Un producto
liposomal de doxorrubicina está disponible para el tratamiento del sarcoma de
Kaposi relacionado con el sida y se administra por vía intravenosa en una
dosis de 20 mg/m2 durante 60 min y se repite cada 3 semanas.
Efectos adversos: Las toxicidades de la doxorrubicina son similares a las de
la daunorrubicina. La mielosupresión es una complicación importante que
limita la dosis, con una leucopenia máxima que por lo general ocurre durante
la segunda semana de tratamiento y se recupera hacia la cuarta semana; la
trombocitopenia y la anemia siguen un patrón similar, pero usualmente son
menos pronunciadas. La estomatitis, la mucositis, la diarrea y la alopecia son
 comunes pero [Link] miocardiopatía es la toxicidad a largo plazo más
importante. (1)

4. Epipodofilotoxinas:
Dos derivados sintéticos de podofilotoxinas tienen actividad terapéutica significativa
en la leucemia pediátrica, carcinomas de células pequeñas de pulmón, tumores
testiculares, enfermedad de Hodgkin y linfomas de células grandes. Estos derivados
son etopósido (VP-16-213) y tenipósido (VM-26). Aunque la podofilotoxina se une
a la tubulina, el etopósido y el tenipósido no tienen efecto sobre la estructura o la
función microtubular a las concentraciones habituales.(1)

Mecanismo de acción: El etopósido y el tenipósido forman complejos ternarios con

topoisomerasa II y DNA y evitan el resellado de la ruptura que normalmente
sigue a la unión de la topoisomerasa al DNA. La enzima permanece unida al
extremo libre de la cadena de DNA rota, lo que conduce a una acumulación de
roturas de DNA y muerte celular. Las células en las fases S y G2 del ciclo celular
son más sensibles al etopósido y al tenipósido.(1)

● Etopósido: El etopósido también es activo contra los linfomas no Hodgkin, la

leucemia no linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociados con el sida.
El etopósido tiene un perfil de toxicidad favorable para la intensificación de la
dosis ya que su toxicidad aguda primaria es la mielosupresión.(1)
ADME: La administración oral de etopósido da como resultado una absorción
variable que promedia cerca de 50%. Después de la inyección intravenosa,
hay un patrón bifásico de eliminación con una t1/2 terminal de unas 6 a 8 h
en pacientes con función renal normal. Cerca del 40% de una dosis
administrada se excreta intacta en la orina.
Efectos adversos: La toxicidad limitante de la dosis de etopósido es la
leucopenia (nivel más bajo a los 10-14 días, recuperación en 3 semanas). La
trombocitopenia ocurre con menos frecuencia y en general no es grave. Las
náuseas, los vómitos, la estomatitis y la diarrea complican el tratamiento en
cerca del 15% de los pacientes. La alopecia es común pero reversible. La
toxicidad hepática es particularmente evidente después del tratamiento de
dosis alta. Tanto para el etopósido como para el tenipósido, la toxicidad
 aumenta en pacientes con albúmina sérica disminuida, un efecto relacionado
con la disminución de la unión a proteínas del fármaco. Una complicación
inquietante de la terapia con etopósido es el desarrollo de una forma inusual
de leucemia no linfocítica aguda

● Tenipósido: El tenipósido se administra por vía intravenosa. Tiene un patrón

multifásico de eliminación del plasma: después de la distribución, se observa
una t1/2 de 4 h y otra t1/2 de 10-40 h. Aproximadamente el 45% del
medicamento se excreta en la orina; a diferencia del etopósido, hasta un 80%
se recupera como metabolitos.(1)
Uso terapéutico: Se administra principalmente para leucemia aguda en
niños y leucemia monocítica en bebés, así como para glioblastoma,
neuroblastoma y metástasis cerebrales de carcinomas de células pequeñas
de pulmón.
Efectos adversos: La mielosupresión, la náusea y el vómito son sus
principales efectos tóxicos.

5. Drogas de diversos mecanismos de acción:

Bleomicina: Las bleomicinas, un grupo inusual de antibióticos que escinden DNA,

son productos de fermentación de Streptomyces verticillus, que comprende una
familia de policétidos peptídicos.(1)

Mecanismo de acción: La citotoxicidad de la bleomicina es el resultado de su

capacidad para causar daño oxidativo a la desoxirribosa del timidilato y otros
nucleótidos, lo que conduce a rupturas de DNA monocatenarias y bicatenarias;
el mecanismo exacto no está resuelto. La bleomicina causa la acumulación de
células en la fase G2 del ciclo celular, y muchas de estas células exhiben
aberraciones cromosómicas, que incluyen roturas, espacios, fragmentos y
translocaciones de la cromátida.(1)

ADME: La bleomicina se administra por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea

o se instila en la vejiga para el tratamiento local del cáncer de vejiga. Al tener una
masa molecular alta, la bleomicina cruza pobremente la barrera hematoencefálica.
La eliminación de la t1/2 es de unas 3 h.(1)

Usos terapéuticos: La bleomicina se administra una o dos veces por semana por
vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Se recomienda una dosis de prueba
de dos unidades o menos para pacientes con linfoma.
La bleomicina es altamente efectiva contra los tumores de células germinales del
testículo y el ovario. En el cáncer testicular, es curativo cuando se usa con cisplatino
y vinblastina o cisplatino y etopósido.(1)

Efectos adversos: Debido a que la bleomicina causa poca mielosupresión, tiene

ventajas significativas en combinación con otros fármacos citotóxicos. Sin
embargo, causa una constelación de toxicidades cutáneas, que incluyen
hiperpigmentación, hiperqueratosis, eritema, incluso ulceración.(1)

Mitomicina: La mitomicina tiene una utilidad clínica limitada, ya que ha sido

reemplazada por fármacos menos tóxicos y más efectivos, con la excepción del uso
en pacientes con cánceres anales, para los cuales es potencialmente curativo.

Mecanismo de acción: La mitomicina es un potente radiosensibilizador,

teratogénico y carcinogénico en roedores. La resistencia se ha atribuido a la
activación deficiente, la inactivación intracelular de la forma Q reducida y el flujo de
salida del fármaco mediado por Pgp.

ADME: La mitomicina se administra por vía intravenosa. Tiene una t1/2 de 25 a 90

min. El fármaco se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, pero no se detecta en
el CNS. La inactivación ocurre por metabolismo hepático o conjugación química con
sulfhidrilos. Menos del 10% del fármaco activo se excreta en la orina o la bilis.

Efectos adversos: El principal efecto tóxico es la mielosupresión, que se

caracteriza por marcada leucopenia y trombocitopenia; después de dosis más altas,
la supresión máxima puede retrasarse y acumularse, con recuperación sólo
después de 6-8 semanas de pancitopenia. También se observan náuseas, vómitos,
diarrea, estomatitis, erupción cutánea, fiebre y malestar general.

Mitotano: Un compuesto químicamente similar a los insecticidas DDT y DDD, se

usa en el tratamiento del carcinoma de la corteza suprarrenal. El mecanismo de
acción del mitotano no se ha elucidado, pero su destrucción relativamente selectiva
de células adrenocorticales, normales o neoplásicas, está bien establecida.

Uso terapéutico: La administración del fármaco provoca una reducción rápida de

los niveles de adrenocorticosteroides y sus metabolitos en sangre y orina, una
respuesta que es útil tanto en la dosificación como en el curso del
hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing) como resultado de un tumor
suprarrenal o hiperplasia suprarrenal. No daña otros órganos.
ADME: Aproximadamente el 40% del mitotano se absorbe después de la
administración oral. Las concentraciones plasmáticas de mitotano aún se pueden
medir durante 6-9 semanas después de suspender el tratamiento. Aunque el
medicamento se encuentra en todos los tejidos, la grasa es el sitio principal de
almacenamiento. Un metabolito de mitotano soluble en agua que se encuentra en la
orina constituye el 25% de una dosis oral o parenteral. Alrededor del 60% de una
dosis oral se excreta sin cambios en las heces.

Efectos adversos: Aunque la administración de mitotano produce anorexia y

náuseas en la mayoría de los pacientes, somnolencia y letargo en aproximadamente
34% y dermatitis entre el 15 y el 20%, estos efectos no contraindican el uso del
fármaco en dosis más bajas. Debido a que este medicamento daña la corteza
suprarrenal, es necesaria la administración de dosis de reemplazo de
adrenocorticosteroides.

2.10. Toxicidad y metas del tratamiento (11)

Gracias al abordaje terapéutico antineoplásico agresivo se ha logrado que en los
últimos años aumente el número de pacientes que han logrado sobrevivir a esta
enfermedad, aunque esto significa que estos tratamientos pueden presentar
diversos efectos secundarios, ya sea de manera aguda o crónica. Entre las
alteraciones más frecuentes se encuentran las hematológicas:

Factor de crecimiento Actividad Aplicaciones en el

hematopoyética tratamiento

Eritropoyetina Eritrocitos -Anemia

Factor estimulador de Neutrófilos -Profilaxis

colonias granulocíticas -Neutropenia febril
-Movilización de células
stem

Factor estimulador de Neutrófilos -Profilaxis

colonias granulocíticas Eosinófilos -Neutropenia febril
macrofágicas Monocitos -Movilización de células
stem
 Toxicidad Toxicidad Toxicidad Toxicidad tardía
inmediata precoz retardada

-Vómitos -Alopecia -Ototoxicidad -Hipogonadismo/este

-Fiebre -Leucopenia -Anemia rilidad
-Hiper/Hipotensión -Anemia -Aspermia -Leucemias agudas
-Flebitis -Trombopenia -Fibrosis pulmonar -Linfomas
-Insuficiencia renal -Mucositis -Neuropatía -Encefalopatía
aguda -Diarrea periférica -Cataratas
-Reacciones -Íleo paralítico Cardiotoxicidad -Carcinogénesis
alérgicas -Hiperglucemia -Ataxia cerebelosa -Menopausia precoz
-Rash cutáneo -Psicosis -Daño hepatocelular -Fibrosis
-Cistitis -Fenómeno de hepática/cirrosis
hemorrágica Raynaud -Osteoporosis
-Necrosis tisular -Síndrome
local hemolítico-urémico
Hiperpigmentación
cutánea
(10)

Extravasación (9)
Infiltración inapropiada del medicamento quimioterapéutico en el tejido subcutáneo o
tejidos subdérmicos que rodean el sitio de administración. Generalmente, cuando
este evento ocurre el paciente suele quejarse dolor punzante en el lugar de la
inyección, siendo este uno de los principales signos de sospecha, aunque también
se acompaña de hinchazón en el lugar de la inyección, eritema, una resistencia en
el émbolo de la jeringa al momento de la administración y un flujo libre muy débil del
medicamento.

a. Manejo farmacológico (9)

● Corticoides
Método algo controvertido puesto que los esteroides subcutáneos pueden inducir
úlceras en dosis altas y su eficacia aún no está probada. La hidrocortisona tópica al
1% puede reducir la inflamación no específica con un daño mínimo en el área
infiltrada y el tejido circundante.
● Antídotos
Los beneficios son contradictorios y ninguno tiene una validación clara en los
ensayos clínicos, hay tres antídotos que podrían ser considerados para la práctica
en extravasaciones de gran volumen:
➔ Hialuronidasa: enzima responsable de degradar el ácido hialurónico,
mejorando la captación del sistema del citotóxico infiltrado.
➔ Dimetilsulfóxido: limita el curso de las lesiones, facilita la absorción del
fármaco debido a que mejora la permeabilidad de la piel y tiene propiedades
de eliminación radicales.
➔ Tiosulfato de sodio: aún se prueba, ya que se cree que tiene un efecto de
inactivación directa.
CASO CLÍNICO
Instituto Mexicano del Seguro Social
Hospital General de Zona 1 Tepic
Dr. Jorge Corona Galván. Oncología Médica

Paciente femenino de 50 años de edad con sintomatología inicial sin hallazgos.

Signos de nódulo axilar derecho de 2 años de evolución, abordado en cirugía en la
UMA 28. Realizaron ultrasonido axilar con reporte de nódulo ovalado bien definido
hipoecoico de 10x3x11 mm respetando planos profundos; a nivel cutáneo y
subcutáneo de la axila derecha, respeta epidermis..
Reporte histológico de malignidad.
Posteriormente acude a cirugía oncológica fuera del IMSS, realizando resección del
tejido mamario ectópico.
Reporte histopatológico de tejido: Fragmento de 2x1.3x1 cm con carcinoma
metastásico tipo lobulillar infiltrante de glándula mamaria. 8 ganglios linfáticos
extraídos sin evidencia de células malignas.
Mamografía: Hallazgos ultrasonográficos en relación a mamas de tipo
fibroglandular con áreas de adenosis. BI-RADS: 2. En diagnóstico histopatológico
traduce a proceso metastásico, sin embargo, desde el punto de vista radiológico y
ultrasonográfico no encuentro datos en relación a este diagnóstico.
Dr. Samuel Castillo Corominas
Dr. Juan Antonio Andrade R.
Tratamiento:
● Docetaxel 150 mg/500 ml de solución salina en 1 hora
● Ciclofosfamida 1200 mg/250 ml de solución salina en 30 minutos
● Difenidol 25 mg cada 8 horas durante 8 días en caso de dolor
● Paracetamol 500 mg cada 8 horas durante 6 días en caso de dolor
● Letrozol 2.5 mg cada 24 hrs durante 30 días
Referencias bibliográficas:
1. Goodman Gilman Alfred. “Goodman & Gilman, las bases farmacológicas de
la terapéutica”. McGraw Hill Education. 13va edición.
2. Whalen K. Farmacología: LIR. Lippincott Illustrated Reviews. 7a ed. la Ciudad
Condal, España: Lippincott Williams & Wilkins; 2019.
3. BioCancer. Principios Generales del Cáncer, Cinética Tumoral: Modelos De
Crecimiento. 2010. [Link]. Disponible en:
[Link]
4. Golan DE. Principios de farmacología: Bases fisiopatológicas del tratamiento
farmacológico. 4a ed. La Villa y Corte de Madrid, España: Ovid Technologies;
2017.
5. Cervantes A. Resistencia a la quimioterapia: mecanismos y vías de
modulación [Internet]. Available from:
[Link]
6. ‌Katzung B. Farmacología básica y clínica. 14a ed. Manual Moderno; 2019.
7. L. Paz-Ares, M.A. Izquierdo. Fundamentos Básicos y Clínicos del Cáncer.
Bases Farmacológicas del Tratamiento Antineoplásico.
8. Gale, R. P. (2022, 6 octubre). Base celular y molecular del cáncer. Manual
MSD versión para profesionales. disponible en :
[Link]
colog%C3%ADa/generalidades-sobre-el-c%C3%A1ncer/base-celular-y-molec
ular-del-c%C3%A1nce
9. WOSCAN Cancer Nursing and Pharmacy Group. Chemotherapy
extravasation guideline. 2009.
10. Sistema, Sistema. Toxicidad de los tratamientos oncológicos - SEOM:
Sociedad Española de Oncología Médica © 2019 [Internet]. [Link]. 2019
[cited 2022 Nov 22]. Available from:
[Link]
os-oncologicos
11. García Carbonero, I. e Díaz Rubio, E. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA. En:
Efectos secundarios de la quimioterapia y su tratamiento. 2000. p. 1583–8.