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J Exp Clin Med 2013;5(6):203e209
Revista de Medicina Experimental y Clínica
página de inicio de la revista: http://www.jecm-online.com
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Carcinogénesis inducida por químicos
Takuji Tanaka 1,2,3*, Masahito Shimizu
1
Consultoría Clin-ToxPath (C-Top), Ichihashi, ciudad de Gifu, Japón 2
Instituto de Citopatología Tohkai, Investigación y Prevención del Cáncer, Minami-Uzura, Gifu, Japón
3Departamento de Patología Tumoral, Facultad de Medicina de la Universidad de Gifu, Yanagido, Gifu, Japón
4Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Gifu, Yanagido, Gifu, Japón
información del artículo
Historial del artículo:
Recibido: 16 de septiembre de 2013
Revisado: 9 de octubre de 2013
Aceptado: 16 de octubre de 2013
PALABRAS CLAVE:
mecanismos de carcinogénesis; productos
químicos cancerígenos; carcinogénesis
química
1. Introducción
Las neoplasias se pueden clasificar en benignas o malignas según sus
características biológicas. Las células malignas muestran una variedad
de características biológicas (Figura 1). Proliferan de forma autónoma,
invaden los tejidos adyacentes y, con frecuencia, metastatizan a tejidos
distantes que no están relacionados con el sitio primario.1 La
característica biológica más importante de una neoplasia maligna es
su capacidad de metastatizar. Por el contrario, las neoplasias benignas
crecen más lentamente, pero pueden comprimir el tejido normal
adyacente.2 Por lo tanto, la observación/diagnóstico histopatológico
de las neoplasias (benignas o malignas, y de origen epitelial o no
epitelial) es importante para comprender la patogenia y la patobiología
de la enfermedad. neoplasias.3e5 Los cambios histológicos y
citológicos que ocurren durante la tumorigénesis se ilustran en la
Figura 2. Las células epiteliales malignas se multiplican clonalmente,
escapan de la apoptosis y acumulan alteraciones genéticas y/o
epigenéticas.6 Cuando las neoplasias malignas se originan a partir de
células no epiteliales, se llamados sar comas. El escape de las células malignas
* Autor correspondiente. Takuji Tanaka, Consultoría Clin-ToxPath (C-Top), 1-7-9
Ichihashi, ciudad de Gifu 500-8381, Japón.
Correo electrónico: T. Tanaka <takutt@toukaisaibou.co.jp>
1878-3317/$ e ver portada Copyright 2013, Universidad Médica de Taipei. Publicado por Elsevier Taiwán LLC. Reservados todos los
derechos. http://dx.doi.org/10.1016/j.jecm.2013.10.009
Listas de contenidos disponibles en ScienceDirect
4 4 4
, Takahiro Kochi , Hisataka Moriwaki
Históricamente, la evidencia de carcinogénesis química ha desempeñado un papel importante en la verificación de las
conclusiones extraídas de los estudios epidemiológicos. Los agentes químicos de los que se sospechaba que tenían un
papel determinado en las enfermedades crónicas humanas, como el cáncer, se han probado en animales para establecer
firmemente un riesgo causal o un vínculo con el riesgo. Los tres mejores ejemplos son: (1) humo de tabaco y cáncer de
pulmón; (2) asbesto y mesotelioma; y (3) aflatoxina y cáncer hepático. Todos los días se sintetizan nuevos compuestos
químicos y se incorporan a los alimentos una serie de compuestos naturales o sintéticos, ya sea como resultado de su
procesamiento o para conservarlos o mejorarlos. Los estudios de carcinogénesis química utilizando animales modelo
han contribuido en gran medida a comprender los mecanismos subyacentes al desarrollo y la prevención de la carcinogénesis.
Generalmente se considera que el proceso de carcinogénesis incluye tres pasos: iniciación, promoción y progresión.
Cada paso se caracteriza por alteraciones morfológicas y bioquímicas resultantes de cambios genéticos y epigenéticos,
incluidas mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores que controlan la proliferación, la muerte celular
y la reparación celular. Los ensayos in vivo a largo plazo con animales de laboratorio permiten la identificación de
compuestos cancerígenos y sus modos de acción. Con base en estos hallazgos, deberíamos poder establecer estrategias
efectivas para tratar y prevenir las neoplasias malignas resultantes de la exposición a sustancias químicas potencialmente
cancerígenas.
Copyright 2013, Universidad Médica de Taipei. Publicado por Elsevier Taiwán LLC. Reservados todos los derechos.
crecimiento descontrolado de células neoplásicas, y este es un punto
crítico que determina el potencial maligno de las células7, por lo que
se considera que la inducción de apoptosis es uno de los mecanismos
que pueden ser objeto de quimioprevención del cáncer8 . El término
“carcinogénico” se define como la capacidad de un compuesto
químico para inducir el desarrollo de cáncer en ciertos tejidos bajo
ciertas condiciones.9,10 Se considera que un compuesto es
“carcinogénico” cuando su administración a animales de laboratorio
produce un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de
varios tipos de neoplasias en comparación con el grupo de control no
expuesto al compuesto.
Los factores cancerígenos que son responsables del desarrollo
del cáncer se clasifican como exógenos o endógenos.10 Los factores
exógenos incluyen agentes asociados con la preparación y
conservación de alimentos, el nivel socioeconómico, el estilo de vida,
las radiaciones ionizantes y no ionizantes, los compuestos químicos
naturales y sintéticos y xenobióticos como Helicobacter pylori, virus
EpsteineBarr, virus linfotrópico T humano, virus del papiloma humano,
virus de
de la
la apoptosis
hepatitis B, virus de
resulta en la hepatitis C y ciertos parásitos.11,12
El consumo de alcohol, el tabaquismo y la ingesta de ciertos alimentos
contaminados con micotoxinas también son responsables de causar
ciertos tipos de neoplasias.12
Los factores cancerígenos endógenos incluyen condiciones y
agentes que causan la alteración del sistema inmunitario y la subsiguiente
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204 T. Tanaka et al.

Figura 1 Características biológicas de las células malignas. (A) Histología del carcinoma de células escamosas de piel humana; (B) inmunohistoquímica PCNA; (C) inmunohistoquímica de p53 y (D)
citología raspada de cáncer de piel humano. (A) tinción de hematoxilina y eosina y (D) tinción de Papanicolaou. Las barras son de 50 mm (AeC) y 20 mm (D). PCNA ¼ antígeno nuclear de células en
proliferación.

inflamación, como la colitis ulcerosa.2,12e16 Los estudios epidemiológicos
sugieren que el riesgo de desarrollar cáncer varía entre los diferentes grupos de
población, y estas diferencias están asociadas tanto a diferencias genéticas como
a factores y hábitos relacionados con el estilo de vida. De hecho, la migración de
ciertas poblaciones a nuevas regiones con diferentes estilos de vida puede resultar
en el desarrollo de nuevos tipos de cáncer que antes no eran prevalentes en ese
grupo.17 Por ejemplo, la exposición a estilos de vida occidentales tuvo un impacto
sustancial en el riesgo de cáncer de mama en inmigrantes asiáticos a los EE. UU.
durante su vida.18 Un estudio realizado por Maskarinec y Noh19 mostró que el
efecto migrante fue más fuerte para los cánceres de colon y estómago; los
cánceres de próstata y de mama se vieron afectados en menor grado;
y el riesgo de cáncer de pulmón difirió poco entre los japoneses en Japón y Hawai.
La migración condujo a un menor riesgo de cáncer de estómago, esófago,
páncreas, hígado y cuello uterino, pero a tasas más altas para todos los demás
cánceres.19 El desarrollo neoplásico se basa en la existencia de mutaciones
genéticas. En la mayoría de los casos, se supone que los efectos de tales
mutaciones varían entre tejidos y entre especies. Durante la división celular,
ocurren errores genéticos espontáneos con una frecuencia estimada de alrededor
de 10 nucleótidos por ciclo de división celular. Aunque existen numerosos sistemas
de reparación 5dentro
e10 de6 las células para corregir estos errores, si el daño persiste
y alcanza un gen responsable del desarrollo neoplásico,
entonces se puede desarrollar cáncer. De hecho, los estudios

Figura 2 Diferenciación y atipia de células normales, preneoplásicas y neoplásicas. La diferenciación celular disminuye durante la carcinogénesis. La atipia nuclear y el número de mitosis, incluidas las
mitosis anormales, aumentan durante la carcinogénesis. Una mitosis anormal en esta figura es la mitosis tripolar.
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Carcinogénesis química
hasta la fecha han demostrado consistentemente que el cáncer humano es
una enfermedad genética.20 Esta breve revisión, comenzando con los
estudios históricos de la carcinogénesis química, tiene como objetivo
resumir varios aspectos de la carcinogénesis química que se han estudiado
ampliamente para establecer asociaciones causales entre las exposiciones
ambientales y el aumento riesgo de cáncer
2. La historia de la carcinogénesis química
El primer trabajo experimental sobre carcinogénesis química fue realizado
en 1915 por el Dr. Katsusaburo Yamagiwa (patólogo) y su ayudante Koichi
Ichikawa.21 Pintaron orejas de conejo con alquitrán de hulla y observaron el
desarrollo de papilomas y carcinomas de células escamosas de la piel.
Posteriormente, otros investigadores estudiaron exhaustivamente la
carcinogénesis de otros tejidos, como los pulmones, la vejiga, el hígado, los
riñones y el páncreas utilizando animales de laboratorio, y demostraron que
el uso experimental de animales y carcinógenos era útil para estudiar los
cánceres humanos y podría proporcionar información sobre las causas de
los cánceres.
Los doctores Beremblum y Shubik utilizaron hidrocarburos aromáticos
policíclicos y aceite de crotón para investigar la carcinogénesis de la piel en
ratones y demostraron que el cáncer se desarrolla a través de varias etapas.
El ,2-benzantraceno (DMBA) causó sólo unos pocos o ningún tumor cutáneo.
Sin embargo, se desarrollaron múltiples tumores de piel cuando se aplicó
repetidamente aceite de croton después de este tratamiento con DMBA en
dosis bajas. Cuando se aplicó repetidamente aceite de crotón antes del
tratamiento con DMBA, no se desarrollaron tumores en la piel. Con base en
estas observaciones, sugirieron que la carcinogénesis era un proceso
complejo que incluía etapas de "iniciación" y "promoción". Durante la década
siguiente, basándose en los estudios de Rous y Beard23 y Greene24,
Foulds25 introdujo el término “progresión” tras investigar el adenocarcinoma
de mama inducido experimentalmente en ratones hembra.
Antes de que se supiera que los carcinógenos se unían al ADN, se creía
que los cánceres producidos por los carcinógenos químicos se debían a su
interacción con proteínas en tejidos específicos.26
Figura 3 Carcinogénesis química en varios pasos.
205
1960, cada vez más evidencia apuntaba a una correlación entre la capacidad
de unión al ADN de un carcinógeno y su potencia biológica.27
3. Comprender la carcinogénesis química
3.1. Los múltiples pasos de la carcinogénesis
El desarrollo del cáncer humano se caracteriza por las cinco “Ms”, a saber,
etiología multifactorial, alteraciones multietapas, multianuales, multigenéticas
y enfermedad multitrayecto. La carcinogénesis química también involucra
procesos de múltiples etapas y múltiples pasos. Aunque el proceso incluye
múltiples eventos moleculares y celulares que conducen a la transformación
de células normales en células neoplásicas malignas, la evidencia ha definido
al menos tres pasos en el proceso químico de la carcinogénesis.3,10 Estos
2
pasos son “iniciación”, 22 y “ progresión” donde una célula “promoción”,
normal sufre
daños
en
25
el ADN no reparados y síntesis
(Figura 3). Elde ADNpaso,
primer para producir unaes
“iniciación”, célula mutada
la etapa
(iniciada). La producción de una célula iniciada puede ocurrir a través de
interacciones con carcinógenos físicos, es decir, irradiación de luz ultravioleta,
así como carcinógenos químicos que poseen propiedades mutagénicas o
que dañan el ADN. Además, durante la proliferación celular, las mutaciones
pueden adquirirse a través de una mala reparación del ADN dañado, lo que
da como resultado células iniciadas espontáneamente (mutadas). Después
de la formación de una célula iniciada, los productos químicos y/o las
sustancias fisiológicas endógenas pueden provocar el crecimiento clonal
selectivo de la célula iniciada a través del proceso de promoción tumoral. La
promoción del tumor implica la expansión de la(s) célula(s) iniciada(s) a una
lesión focal. El proceso de promoción tumoral no es un proceso dañino o que
reacciona directamente con el ADN, sino que implica la modulación de la
expresión génica, lo que da como resultado un aumento en el número de
células a través de la división celular y/o una disminución de la muerte celular
apoptótica.28 Después de la proliferación celular continua, pueden adquirirse
mutaciones adicionales en las células preneoplásicas, lo que da como
resultado la inducción de una neoplasia. El término “conversión” durante la
etapa de progresión implica que los tumores benignos adquieren fenotipos
malignos. El tercer paso, "progresión", implica un daño adicional al genoma
y, a diferencia del paso de "promoción", es irreversible. el multipaso
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206
El proceso ha sido bien definido en sistemas de roedores, y la evidencia ha
demostrado que procesos similares ocurren en humanos.
En humanos, la detección clínica de un tumor que se ha desarrollado
puede no ocurrir hasta 20 a 50 años después de que un individuo se exponga
a un carcinógeno . al cáncer y, finalmente, a la metástasis, todos bien
caracterizados.2
3.1.1. El daño
del ADN de iniciación puede repararse mediante mecanismos enzimáticos.30
Sin embargo, las células iniciadas que proliferan tienen menos tiempo para
reparar el ADN dañado y eliminar los enlaces covalentes con su ADN (aductos
de ADN).31 Cuando las células iniciadas sobreviven sin reparación durante
semanas, meses , o años, pueden crecer de manera autónoma y clonal.32
Durante el proceso de iniciación, la división celular permanece simétrica al
crear dos nuevas células iniciadas. La estimulación mitogénica (que conduce
a un aumento en el número de nuevas células y la inhibición de la apoptosis)
por factores intrínsecos y/o extrínsecos da como resultado la expansión clonal
de las células iniciadas, que luego sobreviven. Un aumento en el daño del
ADN es especialmente importante en las células madre, porque las células
madre dañadas pueden sobrevivir durante mucho tiempo en los tejidos y
pueden permanecer ocultas.9
3.1.2. Promoción
La actividad más importante de los promotores tumorales es la estimulación
mitogénica.11 Para ejercer los efectos promotores tumorales que dependen
de la concentración, la estimulación del promotor tumoral debe continuar
durante un tiempo prolongado (semanas, meses o años) en los tejidos diana.
.33 Los efectos promocionales son reversibles. Cuando desaparece el
promotor tumoral, se produce la regresión del tumor, posiblemente a través
de mecanismos de apoptosis. Algunos promotores tumorales son específicos
de tejido, pero otros actúan simultáneamente en varios tejidos diferentes.34
Una exposición a largo plazo y/o a dosis altas, un promotor tumoral a
veces puede inducir preneoplasias y neoplasias incluso sin estímulos de
iniciación.11 Ejemplos de agentes que pueden causar tales lesiones son el
fenobarbital, el benceno, el asbesto y el arsénico.6 Esto se explica por dos
posibilidades: la genotoxicidad de estos compuestos puede no detectarse, lo
que conduce a una falta de reparación, o las células iniciadas pueden
desarrollarse espontáneamente en respuesta a la lesión. .
En este último caso, un aumento en la frecuencia de la división celular puede
aumentar los errores de replicación del ADN, así como las mutaciones. No
todas las células expuestas a un promotor tumoral pasan al paso de promoción,
y solo las células que son estimuladas para dividirse y escapar de la apoptosis
6
pasan al siguiente paso, "progresión".
3.1.3. Progresión
La secuencia de lesiones identificadas por exámenes histopatológicos entre
los pasos de iniciación y promoción se denominan preneoplasias y/o
neoplasias benignas.2,4,5 Su transformación en lesiones malignas (con
metástasis) es el último paso, denominado “conversión”, del proceso de
carcinogénesis.9,35 Durante el paso de progresión, se obtiene un fenotipo
neoplásico o maligno a través de mecanismos genéticos y epigenéticos.1,2
En este paso, la proliferación es independiente de la presencia o ausencia de
estímulos relacionados con la progresión.36 La progresión se caracteriza por
irreversibilidad, inestabilidad genética, producción de factores de crecimiento,
invasión, metástasis y alteraciones en la bioquímica, el metabolismo y la
morfología de las células afectadas.11,37 La neoangiogénesis es esencial
para la progresión neoplásica.
3.1.4. Metabolismo de los carcinógenos químicos
El metabolismo de los carcinógenos se ha discutido principalmente en términos
de las enzimas involucradas en la activación38 y desintoxicación39 de estos
químicos. Miller40 y Ames et al41 desarrollaron los conceptos
T. Tanaka et al.
de bioactivación, desintoxicación y genotoxicidad de carcinógenos.
Los carcinógenos químicos se absorben después de su exposición oral,
inhalada, cutánea o por inyección, y se distribuyen en una variedad de
tejidos.42 Las sustancias absorbidas por vía oral pasan a través del hígado y
solo entonces se distribuyen a los demás tejidos. Los carcinógenos que
ingresan primero a los pulmones después de la inhalación se distribuyen por
el torrente sanguíneo antes de llegar al hígado.43 Los carcinógenos que
actúan directamente sobre el ADN se clasifican como carcinógenos de acción
directa. Sin embargo, la mayoría de los productos químicos requieren
conversión enzimática para actuar como carcinógenos y, por lo tanto, a
menudo son los metabolitos de los compuestos los que causan los cambios
neoplásicos (Figura 4). Estos carcinógenos se clasifican como carcinógenos
de acción indirecta o procarcinógenos.44 La activación metabólica,
principalmente en el hígado, está controlada por reacciones de fase I, mientras
que las reacciones de fase II generalmente protegen los tejidos a través de la
transformación de compuestos activados en productos inertes que se eliminan
fácilmente. eliminados del cuerpo.35,45 La activación metabólica ocurre
predominantemente en el hígado en el retículo endoplásmico plano, donde
abundan los citocromos P450, y en menor grado en otros tejidos, como la
vejiga, la piel, el tracto gastrointestinal, el esófago, los riñones y los riñones.
pulmones.
Durante las reacciones de Fase I, las monooxigenasas del citocromo P450
introducen un grupo polar reactivo en el carcinógeno, haciéndolo lipofílico, y
luego lo convierten en un potente producto electrofílico que es capaz de
causar la formación de aductos de ADN.46 Las reacciones de Fase II son
catalizadas por reacciones hepáticas y hepáticas. enzimas extrahepáticas,
citoplasmáticas y citocrómicas, que actúan por separado o en cooperación.47
Las reacciones de conjugación permiten que estas enzimas descompongan
el grupo polar en glucosa, aminoácidos, glutatión y sulfato, que son metabolitos
menos tóxicos que son más solubles en agua y más se excreta fácilmente a
través de la orina y la bilis.48 La activación metabólica de los carcinógenos es
igualmente importante tanto para humanos como para animales, aunque
existen diferencias cualitativas y cuantitativas entre ellos, lo que lleva a
interpretaciones incorrectas cuando se utilizan modelos animales en la
investigación y análisis de los mismos. propiedades cancerígenas de los
compuestos químicos.49 Hay varios factores exógenos y endógenos que
influyen ence la susceptibilidad a la carcinogénesis.50
3.1.5. Mecanismos epigenéticos implicados en la carcinogénesis química
Los mecanismos epigenéticos mejor conocidos implican la metilación del ADN
y la acetilación, metilación y fosforilación de histonas. La desmetilación de las
regiones promotoras en las secuencias CpG puede conducir a una
sobreexpresión de protooncogenes, y el silenciamiento de la expresión génica
puede ocurrir como resultado de la hipermetilación, lo que a veces conduce a
la condensación cromosómica.35 Parece haber una relación entre la metilación
del ADN y modificaciones de histonas; los patrones de desacetilación de
histonas y la metilación de su tono están asociados con la metilación del ADN
y el silenciamiento de genes. Curiosamente, estos cambios epigenéticos en la
cromatina también pueden alterar la sensibilidad de las secuencias de ADN a
la mutación, lo que hace que los genes sean más o menos susceptibles a una
agresión tóxica.37
4. Blancos moleculares de carcinógenos químicos
Cuando los oncogenes se transfectan en líneas celulares de ratón
inmortalizadas, pueden inducir la transformación neoplásica. Sin embargo,
existen otros genes que pueden influir en la transformación neoplásica.30 Por
ejemplo, existen varios genes que intervienen en la carcinogénesis.30,51 Las
alteraciones en protooncogenes, genes supresores de tumores y genes
reguladores del ciclo celular son especialmente importantes durante la
carcinogénesis. .7,35,52 Aunque existen varias enfermedades genéticas
donde las mutaciones en un gen pueden causar la enfermedad, el desarrollo
neoplásico requiere la presencia de errores en los mecanismos de defensa
celular, los cuales están controlados por puntos de control
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Carcinogénesis química
Figura 4 Metabolismo y efectos biológicos de carcinógenos genotóxicos y no genotóxicos sobre la carcinogénesis.
eso puede prevenir la entrada de células con daño en el ADN al ciclo celular antes
de que ocurra la reparación del ADN y la célula se divida.53 La capacidad de las
células cancerosas para evadir el mecanismo de defensa celular contribuye
fuertemente a la carcinogénesis.
Se han identificado alteraciones en el gen ras en varias neoplasias inducidas
químicamente en roedores. Las mutaciones del gen ras existen en alrededor del
20% de las neoplasias humanas en el colon, mama, pulmón y vejiga.54 Un análisis
del gen ras aislado del ADN de las neoplasias reveló que los cambios en la
secuencia de nucleótidos corresponden a los lugares donde carcinógenos
interactúan con el ADN. Cabe destacar que cada compuesto químico parece crear
su propia huella digital única en el ADN.
Los genes supresores de tumores, como los que codifican p53, p21 y pRb,
juegan un papel crucial en la protección celular, ya que favorecen el bloqueo del
ciclo celular en la fase G155. La pérdida de la función de la proteína pRb provoca
un aumento de la tasa de proliferación celular y ausencia de diferenciación terminal.
p53 puede interrumpir el ciclo celular en G1 y permitir que las células reparen el
daño del ADN.37 El supresor de tumores más prominente y mejor estudiado es p53.
Cuando el ADN está dañado, p53 puede inducir la detención del ciclo celular o la
apoptosis para mantener la estabilidad del genoma de la célula.56 La pérdida de
p53 durante la carcinogénesis puede predisponer a las células preneoplásicas a
acumular mutaciones adicionales al bloquear la respuesta apoptótica normal al
daño genético. .35 La pérdida de la función p53 también activa protooncogenes e
inactiva otros genes supresores de tumores y, por lo tanto, tiene un papel integral
en la carcinogénesis química.27 La actividad biológica de la proteína p53 está
relacionada en gran medida con su capacidad para unir elementos reguladores de
la transcripción en el ADN La búsqueda de genes críticos regulados por p53
condujo al descubrimiento del gen que codifica p21, que inhibe las quinasas
dependientes de ciclina, proporcionando así un vínculo funcional entre p53 y el
ciclo celular.30 La ruta de reparación de desajustes también está influenciada por
la familia p53. p53 y p73 inducen la expresión de p53R2, un gen que es homólogo
a la subunidad reguladora R2 de la ribonucleótido reductasa.57 p53R2 funciona
de manera no específica para aumentar la reserva de dNTP libres cuando surge la
necesidad de reparación. Aunque p53R2 y R2 son similares, difieren en su
regulación y secuencia de aminoácidos N-terminal. p53R2 es inducido por p53 y
p73,
207
mientras que la síntesis de R2 ocurre durante la fase S. El complejo p53R2 y R1
funciona como una ribonucleótido reductasa activa.58 p53 también regula al alza
dos proteínas muy importantes en la vía de reparación de desajustes: el homólogo
2 de MutS humano (hMSH2) y el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA).59
Las mutaciones de hMSH2 dan como resultado una ausencia de poliposis
hereditaria. cáncer colorrectal, un síndrome de cáncer colorrectal. hMSH2 funciona
en el reconocimiento de errores de emparejamiento y se une a bases no
coincidentes.60 PCNA, un cofactor de la ADN polimerasa d , es otro gen diana de
p53 que interactúa con hMSH2 para facilitar la transferencia de hMSH2 a bases no
coincidentes.61
Los genes implicados en la carcinogénesis se clasifican en guardianes y
guardianes51,62 . Esta clasificación se basa en su participación en el mantenimiento
de la integridad genómica y la reparación del ADN, respectivamente62. Los
guardianes son responsables del mantenimiento de la estabilidad del genoma. Las
mutaciones en los genes cuidadores, que se consideran supresores tumorales
típicos, comprometen la estabilidad del genoma y, más concretamente, aumentan
la probabilidad de mutación en los guardianes, que incluyen tanto genes supresores
de tumores como oncogenes63. Los genes guardianes regulan el desarrollo
neoplásico al inhibir el crecimiento celular. 51 Por el contrario, la inactividad de los
genes guardianes no respalda la inducción de neoplasia, sino que favorece la
inestabilidad genética, lo que resulta en un aumento de mutaciones en todos los
genes, incluidos los guardianes.
Las neoplasias con un gen gatekeeper inactivo pueden progresar rápidamente
como consecuencia de su efecto sobre los genes que controlan directamente la
muerte celular51.
5. Proteómica en la carcinogénesis química
Los estudios de carcinogénesis química y, en consecuencia, la investigación de
descubrimiento de biomarcadores, por lo general se han centrado en la parte de
iniciación del modelo de iniciación/promoción de la carcinogénesis, lo que se hace
evidente al observar la impresionante cantidad de estudios de biomarcadores que
tienen como objetivo los efectos genotóxicos. Sin embargo, se ha demostrado que
la exposición a algunas sustancias químicas produce carcinogénesis sin involucrar
el paso de iniciación. El mecanismo de la carcinogénesis no genotóxica aún no se
conoce por completo, y continúa un activo debate sobre la contribución relativa de
los mecanismos endógenos procarcinogénicos, incluida la
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208 T. Tanaka et al.

generación de radicales libres y la perturbación de los mecanismos epigenéticos productos quimicos Muchos de los miARN desregulados por carcinógenos
por carcinógenos químicos. El siguiente paso crítico en la carcinogénesis es el están involucrados en la regulación de genes que son importantes para la
punto en el que estas células alteradas comienzan la expansión clonal. Es carcinogénesis química.
importante identificar y validar biomarcadores que indiquen el inicio de la
expansión clonal. Para este propósito, sería útil un análisis proteómico centrado
7. Conclusión y perspectivas de futuro
en los efectos de los carcinógenos químicos. La electroforesis bidimensional
con posterior desorción láser asistida por matriz y espectrometría de masas de
La carcinogénesis química tiene múltiples etapas y procesos multifactoriales,
tiempo de vuelo de ionización para la separación e identificación de proteínas
los cuales están asociados a alteraciones genéticas. La adquisición de la
se puede aplicar en estos estudios proteómicos.64 Se han identificado
capacidad de sobrevivir y crecer independientemente de otras células representa
alteraciones de proteínas muy abundantes que, independientemente de las
un evento crucial en el proceso de desarrollo del cáncer. La mayoría de los
amplias diferencias en el diseño del estudio y las tecnologías utilizadas, se
cambios morfológicos, bioquímicos y genéticos deben considerarse como un
pueden clasificar en tres clases funcionales: (1) proteínas relacionadas con la
reflejo de la adaptación de las células neoplásicas para sobrevivir. La predicción
respuesta al estrés celular; (2) inflamación; y (3) la estimulación del sistema
de la carcinogenicidad química es de gran importancia para la evaluación del
inmunitario.65 Cabe señalar que las alteraciones proteicas observadas no son
riesgo humano.
factores causales en el desarrollo del cáncer inducido químicamente, sino que
La investigación sobre la carcinogénesis química tiene una rica historia de
reflejan reacciones comunes a las perturbaciones celulares. Para obtener una
logros científicos que incluye los campos de la biología del cáncer, la evaluación
visión más profunda del proceso de carcinogénesis química, los análisis de
del riesgo de cáncer, la política de salud pública y la comprensión de las causas
"escopeta" aplicados anteriormente deben abandonarse en favor de enfoques
del cáncer relacionadas con el estilo de vida y la ocupación, así como la
proteómicos dirigidos que se centren en la identificación y cuantificación precisas
quimioprevención del cáncer. Las interacciones gen-ambiente y las variaciones
de proteínas seleccionadas. Las técnicas analíticas avanzadas, como la
interindividuales en la epidemiología molecular del riesgo de cáncer humano
vigilancia de reacciones selectivas y la vigilancia de reacciones múltiples,
están comenzando a entenderse con base en estudios de carcinogénesis
pueden tener el potencial de contribuir a la elucidación de la carcinogénesis
química, biología celular y molecular y epidemiología. Sobre la base de estas
química.
investigaciones de la carcinogénesis química, se han desarrollado muchos
biomarcadores de riesgo y detección de cáncer. Estos incluyen aductos de
carcinógeno-ADN, mutaciones somáticas y el espectro de mutación que vincula
la exposición al carcinógeno y la aducción de ADN con la mutación.
6. MicroARN

Los carcinógenos químicos y las interacciones virales pueden tener efectos

Varios estudios recientes informaron la participación de los microARN (miARN)
en la regulación de la iniciación, el desarrollo y la metástasis del cáncer.66 En
las células malignas, los miARN a menudo están desregulados, y sus patrones
de expresión se correlacionan con características tumorales clínicamente
relevantes.67 También se han publicado varios estudios sobre la relación entre
los miARN y la exposición a carcinógenos.68 Estos estudios indicaron que las
alteraciones en los genes que codifican los miARN desempeñan un papel
importante en la carcinogénesis química. Se han identificado varios carcinógenos
genotóxicos que desregulan la expresión de miARN. La información actualmente
disponible sugiere que la expresión de miARN está asociada con la iniciación
del tumor.68,69 La expresión de muchos miARN cambia fácilmente en las
células y los tejidos diana después de una exposición aguda o crónica a
carcinógenos genotóxicos. Muchos de los miARN expresados diferencialmente
están involucrados en la regulación de genes que son importantes para el
metabolismo de los carcinógenos, la reparación del ADN, la apoptosis y otras
funciones relacionadas con el cáncer.
La fase de progresión de la carcinogénesis es menos conocida.
Durante esta fase, las células tumorales crecen y se expanden más que las
células normales. El material genético del tumor es, por lo tanto, más frágil y
propenso a mutaciones adicionales. Estas mutaciones se producen en los
genes que regulan el crecimiento y las funciones celulares, como los oncogenes,
los genes supresores de tumores y los genes reparadores de errores de
emparejamiento del ADN. Estos cambios contribuyen a la malignidad del tumor.
Debido a que los miARN pueden funcionar como oncogenes o como genes
supresores de tumores, se ha descubierto que los miARN tienen un papel en la
progresión de la tumorigénesis inducida por sustancias químicas.68 Las
alteraciones en la expresión de miARN en tumores inducidos por carcinógenos
químicos juegan un papel importante en el desarrollo tumoral.68 Por lo tanto, la
evidencia actual muestra que los miARN desempeñan un papel importante
en cada etapa de la carcinogénesis química, incluida la iniciación, la promoción
y la progresión. Los cambios en los miARN ocurren antes de la formación del
tumor y no son simplemente una consecuencia de un estado transformado. La
expresión de una gran cantidad de miARN cambia fácilmente en los tejidos
diana después de la exposición aguda o crónica a carcinógenos, pero estos
cambios no se observan en tejidos no diana o después de la exposición a
carcinógenos.
sinérgicos en el desarrollo del cáncer: la infección por AFB1 y VHB en la dieta
da como resultado la aparición de cáncer hepatocelular. La carcinogénesis
química utilizando modelos de roedores también ha desempeñado, y continúa
desempeñando, un papel importante en el campo de la quimioprevención del
cáncer y en nuestra comprensión de los mecanismos del cáncer asociado a la
inflamación y la contribución de los miARN al cáncer. Sin embargo, se justifican
estudios adicionales de carcinogénesis química relacionada con las células
madre y las alteraciones epigenéticas que ocurren durante la carcinogénesis
química para proporcionar una mejor comprensión de la carcinogénesis y
obtener una idea de mejores estrategias para prevenir, detectar y tratar el cáncer.
Expresiones de gratitud
El financiamiento provino del Ministerio de Salud y Bienestar (una subvención
en ayuda para la estrategia integral de 10 años para el control del cáncer en el
segundo y tercer trimestre) y el Ministerio de Educación, Ciencia, Deportes y
Cultura (subvenciones en Aid, Nos. 13671986 y 23501324) de Japón.
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