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Acerca del autor


Mikel Garca Iturrioz Experto en Nutricin y Medicina Biolgica, colabora peridicamente escribiendo artculos sobre nutricin y suplementacin natural en revistas de sector de la salud natural. Asimismo, imparte seminarios de formacin a profesionales de la salud. Ha asesorado a la Consejera de Salud de la Generalitat de Catalua como experto en Naturopata y Homeopata en el proceso de regulacin de las terapias naturales en dicha comunidad autnoma. Es Director Tcnico de una prestigiosa firma distribuidora en Espaa de complementos alimenticios y preparados de fitoterapia

Salvestroles. Ms all de los antioxidantes


La informacin presentada en esta publicacin slo tiene fines educativos e informativos y no intenta reemplazar el consejo o tratamiento mdico. Antes de iniciar un programa de salud se debe consultar a un profesional. No se recomienda el uso combinado de suplementos herbarios o nutricionales y medicamentos de prescripcin sin el consentimiento de un especialista.

Mikel Garca Iturrioz. Abril 2010 El Mundo del Bienestar www.elmundodelbienestar.es

Diseo y maquetacin: Ana Cobo scar Munrriz Impresin: Grficas Ulzama Depsito Legal: NA-1335-2010 Papel 100% libre de cloro

ndice

Antioxidantes y cncer.................................................................... 6 Qu son los salvestroles? ............................................................... 7 El descubrimiento de la CYP1B1..................................................... 8 La evidencia de que la CYP1B1 es un marcador tumoral universal...... 8 Posible activacin de procarcingenos exgenos por la CYP1B1 ....... 13 Profrmacos activados por la CYP1B1............................................ 13 El resveratrol como salvestrol ........................................................ 15 Salvestroles y CYP1B1 ................................................................. 17 Los estudios en seres humanos ..................................................... 21 La escasa cantidad de salvestroles en la dieta actual....................... 22 Los puntos Salvestrol y cmo se relacionan con la actividad biolgica ............................................................. 25 Traduccin de los puntos Salvestrol a un entorno clnico.................. 26 Seguridad de los salvestroles......................................................... 28 Interacciones con frmacos........................................................... 28 La direccin de las investigaciones en el futuro .............................. 29 Conclusiones ............................................................................... 30 Referencias bibliogrficas ............................................................. 32

El respaldo de los lderes de opinin y de los medios de comunicacin:

Acerca de la CYP1B1 Dr. Lee Nadler, Vicepresidente Senior de Medicina Experimental en el Instituto del Cncer Dana-Farber de la Universidad de Harvard (EE.UU.): "Uno de los objetivos ms prometedores que se conocen hoy en da y que puede diferenciar de modo efectivo a las clulas enfermas de las clulas normales". Acerca de los salvestroles Profesor Dan Burke: "El avance ms importante en la nutricin desde el descubrimiento de las vitaminas". Dr. John Briffa: "La gran idea nmero 1 en salud". Observer Magazine 2005. Dr. Chris Steele: "Recientemente he destacado los suplementos de salvestroles en This Morning y he observado que la investigacin es muy persuasiva. Estoy muy emocionado acerca del futuro de estos compuestos, ya que es extremadamente difcil obtener todos estos fitonutrientes de la dieta, incluso si se tiene el acceso a todo tipo de alimentos orgnicos". Dr. Richard Passwater: "Los salvestroles pueden ser el producto ms interesante e importante que se ha comercializado". Patrick Holford: "Tomo todos los das una formulacin antioxidante que contiene salvestroles".

Salvestroles
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Todos sabemos que comer frutas y verduras es bueno para la salud. El asesoramiento mdico convencional recomienda comer al menos cinco porciones al da, puesto que hay evidencias de que una dieta rica en alimentos vegetales ayuda a combatir muchas enfermedades, entre las cuales est el cncer. Actualmente se sabe que hay ms de un mecanismo mediante el cual las plantas son capaces de ayudar a prevenir y revertir el cncer (protegindonos frente al ataque de los radicales libres, apoyando una respuesta inmune saludable, etc.). Un equipo de investigadores cientficos del Reino Unido afirma haber descubierto un componente que funciona como mecanismo de defensa en las plantas y que podra significar un gran avance, tanto para la prevencin como para el tratamiento del cncer. Estos investigadores piensan que los salvestroles (unos compuestos que se encuentran de modo natural en ciertas plantas) son la clave para explicar de qu modo las plantas combaten el cncer con menos efectos secundarios que los tratamientos convencionales que actualmente conocemos1.

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Antioxidantes y cncer
Aunque los antioxidantes pueden ayudar a prevenir el cncer neutralizando los radicales libres antes de que tengan la oportunidad de daar las clulas normales, inevitablemente, algunos radicales libres pueden atravesar el escudo de proteccin y llegar a la clula normal; y una vez que sta se ha transformado, los antioxidantes puede que no aporten la proteccin adicional necesaria contra la aparicin y el crecimiento del cncer. Lamentablemente, los antioxidantes son incapaces de protegernos una vez que se ha iniciado el perodo silente de crecimiento del cncer. Dado que durante este periodo de tiempo las clulas cancerosas ya estn presentes y cada vez en mayor nmero, la proteccin desde ah en adelante requerir de compuestos citotxicos que retarden el crecimiento del cncer y de compuestos citostticos que eliminen a las clulas cancerosas. Y adems, como en la mayora de los cnceres las primeras etapas de crecimiento probablemente involucran a clulas precancerosas, tambin sera beneficioso incluir compuestos que puedan retrasar o eliminar las clulas precancerosas y as evitar que se transformen plenamente en clulas cancerosas. Aunque el cncer haya comenzado en el cuerpo y se requiera la proteccin con citostticos y citotxicos, existe tambin la posibilidad de que se produzcan sucesivos ataques de los radicales libres que den lugar a nuevos casos de cncer y que causen dao a las clulas normales, por lo tanto, los antioxidantes siguen desempeando una importante funcin en la estrategia de proteccin.

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Qu son los salvestroles?


Los salvestroles son un grupo de compuestos que se hallan en ciertas plantas. Se descubrieron el ao 1998 como resultado de la investigacin conjunta del Profesor Dan Burke, farmaclogo, y el profesor Gerry Potter, profesor de Qumica Mdica y Director del Cancer Drug Discovery Group (Grupo de Descubrimiento de Frmacos para el Cncer) de la Universidad Montfort de Leicester (Reino Unido). Desde haca veinte aos, Potter diseaba frmacos de sntesis contra el cncer y comprob a lo largo de esos aos que las plantas poseen fitoqumicos similares2. En consecuencia, Potter comenz a investigar remedios naturales contra el cncer. Salvestrol es el nombre que Potter acu para describir este grupo de compuestos naturales (este trmino deriva de la palabra latina salve, que significa salvar, y strol hace referencia al resveratrol, el primer salvestrol que se descubri) con propiedades anticancergenas.2 Los salvestroles forman parte de las fitoalexinas, stas son unos compuestos que producen las plantas para protegerse de agentes agresores tales como hongos, bacterias, virus, rayos UV e insectos. Las fitoalexinas constituyen un grupo qumicamente heterogneo de varias clases de productos naturales. Se han identificado cerca de 150 metabolitos distribuidos dentro del grupo de los isoflavonoides, sesquiterpenoides, diterpenoides, poliacetilenos, dihidrofenantrenos, estilbenos y otros tipos de sustancias3. Es importante aclarar que todos los salvestroles son fitoalexinas pero, sin embargo, no todas las fitoalexinas son salvestroles. La definicin formal de salvestrol es "un promedicamento natural que contienen los alimentos y que posee propiedades anticancergenas"4. Hay que tener en cuenta que la definicin de salvestrol no est basada en un compuesto real, como por ejemplo la vitamina C, sino en un efecto real. La caracterstica fundamental de los salvestroles es que slo se activan en el interior de las clulas cancerosas, induciendo su detencin o su muerte. Los efectos anticancergenos no se basan en los compuestos qumicos de estas plantas en s mismos, sino en lo que se convierten las clulas cancerosas inducidas por la presencia de una enzima especfica. Por lo tanto, estamos hablando de un efecto de proteccin celular ms all de los antioxidantes.

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El descubrimiento de la CYP1B1
A principios de los aos 90, el profesor Dan Burke junto con su equipo de investigacin de la Universidad de Aberdeen (Reino Unido), descubri un nuevo tipo de enzima en el citocromo P450. Se trata de la enzima CYP1B1 de las clulas cancerosas. En el organismo, las enzimas de los citocromos P450, tipo CYP1, CYP2 y CYP3, catalizan muchas reacciones y estn involucradas en la activacin del metabolismo oxidativo y la detoxificacin de numerosos compuestos endgenos y exgenos. Se encuentran sobre todo en el hgado (apoyando la fase 1 de la metabolizacin), y tambin en otros rganos como el intestino delgado, los riones y los pulmones. Otras enzimas del citocromo p450 (tipo CYP11, CYP17, CYP19, y CYP21) participan en la sntesis de sustancias (por ejemplo, los esteroides, los cidos grasos y las prostaglandinas) que intervienen en la regulacin y sealizacin de las clulas.1 Lo que resulta extraordinario del descubrimiento de la CYP1B1 es que slo puede detectarse en clulas cancerosas (en humanos), pero no en las clulas de tejidos sanos5-8. En circunstancias normales no se aprecia la presencia de la CYP1B1 en clulas de tejido sano, o en todo caso es en cantidad insignificante.

La evidencia de que la CYP1B1 es un marcador tumoral universal


La afirmacin de que la CYP1B1 es una protena (enzima), marcador tumoral universal, se basa en la evidencia constatada en al menos quince investigaciones revisadas por pares y tambin en artculos revisados que se han publicado desde el ao 1997. La primera prueba de esta evidencia fue publicada en 1997 por el equipo de investigacin del profesor de Burke en la Universidad de Aberdeen, el cual demostr mediante tcnicas de inmunohistoqumica estndar respaldadas por la metodologa bioqumica del Western blot que la protena CYP1B1 est presente en las clulas cancerosas de muestras de biopsias

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de cncer de vejiga, cerebro, mama, colon, tejido conectivo, esfago, rin, pulmn, ganglios linfticos, ovario, piel, estmago, testculos y tero, pero que sin embargo no se detectaba en las clulas normales, tanto del tejido canceroso como de los tejidos normales6. Se tomaron muestras a un total de 127 pacientes con diferentes tipos de cncer, entre 6 y 12 pacientes por cada tipo de cncer, y se observ que la CYP1B1 se expresaba en el 96% de las muestras en todos los diferentes tipos de cncer. En contraste, la CYP1B1 no se detect en ninguna de las 130 muestras de la misma gama de los tejidos normales, ni en el hgado ni en el intestino delgado. Las investigaciones posteriores realizadas por el grupo de la universidad de Aberdeen y por varios laboratorios independientes, todas ellas utilizando tcnicas inmunohistoqumicas en las biopsias de pacientes, confirmaron y ampliaron las observaciones originales de que la CYP1B1 est ampliamente considerada como un biomarcador del fenotipo neoplsico9; del mismo modo, la CYP1B1 ha sido descrita por los investigadores del Instituto de Cncer Dana-Farber (Boston, EE.UU.) como "un antgeno comn asociado a tumores expresado en casi todos los tumores humanos examinados hasta ahora"10; (es decir, se considera un marcador de cncer universal capaz de ser detectado utilizando la tecnologa de anticuerpos). La localizacin intracelular de la CYP1B1 es siempre considerada como citoplasmtica en todos los documentos de las investigaciones, lo cual, en trminos histolgicos, es coherente con los hallazgos bioqumicos de que la CYP1B1 es parte del retculo endoplsmico de la clula. Los tumores malignos son colecciones de clulas cancerosas y normales, en todos los casos en que la muestra ha sido teida mediante inmunohistoqumica, el patrn de tincin muestra que la CYP1B1 est restringida a las clulas neoplsicas. El punto de vista de los expertos ms aceptado actualmente en relacin a la CYP1B1 en el cncer, plantea que CYP1B1 est sobreexpresada en la mayora de los tumores malignos humanos, mostrando slo una mnima expresin en los tejidos sanos crticos10. A continuacin se resume la literatura cientfica, posterior a la publicacin original de 1997, relacionada con la investigacin de la expresin de la protena CYP1B1 en el cncer. En los diferentes tipos y grados del cncer de mama analizados, la CYP1B1 estaba presente en las clulas tumorales del 77% de las muestras de 60 pacientes, sin embargo, no se detect en las clulas del estroma o tejido conectivo11. En un estudio independiente que se realiz, la CYP1B1 se expres en el 82% de 34 casos12.

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En diversos tipos y grados del cncer de ovario, la CYP1B1 estaba presente en ms del 92% de los tumores primarios de 172 pacientes, con una fuerte correlacin de su presencia tambin en las metstasis, siendo indetectable en el tejido ovrico normal13. En diferentes grados de adenocarcinoma colorrectal, la CYP1B1 estaba presente en un alto nivel en las clulas de cncer de todas las muestras de 61 pacientes, independientemente del grado de metstasis en los ganglios linfticos14. Un documento reciente del grupo de la universidad de Aberdeen confirm que la CYP1B1 se expresa con fuerza en las clulas de cncer de colon y en la metstasis de los ganglios linfticos, pero, sorprendentemente, tambin se encuentra un bajo nivel de expresin de la CYP1B1 en, aproximadamente, un tercio de las muestras de tejido normal del colon de pacientes a los que clnicamente se les haba diagnosticado que estaban libres de cncer15. En los cnceres de mama, de ovario y de colon, la CYP1B1 se expres fuertemente en las clulas neoplsicas sin que hubiera ninguna expresin en los compartimentos del estroma o en los tejidos circundantes normales. La CYP1B1 tambin present una fuerte expresin en la leucemia linfoctica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma de esfago, cncer de pulmn, linfoma y rabdomiosarcoma10. La CYP1B1 se expres con fuerza en el 100% de 22 casos de carcinoma de vejiga (de moderado a alto grado), y en el 75% de los 27 casos de carcinoma de prstata (grado Gleason moderado), pero estaba ausente en el tejido del estroma circundante16. Otro estudio independiente similar inform que CYP1B1 se expres en el 79% de las muestras de 33 pacientes con cncer de prstata7. Carnell y colaboradores16 examinaron 33 muestras de prostatectoma con un anticuerpo monoclonal especfico para la enzima. No se encontr la CYP1B1 en el tejido prosttico normal, pero la CYP1B1 s estaba presente en el citoplasma de las clulas tumorales, aunque no en el tejido del estroma circundante. La enzima tambin fue detectada en neoplasia intraepitelial prosttica premaligna y en los tejidos no cancerosos asociados a la hiperplasia prosttica benigna (HPB), el urotelio prosttico metaplsico, y el urotelio prosttico hiperplsico. La observacin de las enzimas presentes en la HPB y en el tejido tumoral es similar a los hallazgos de Tokizane y colaboradores10, quienes

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encontraron que los niveles de enzima en la primera eran aproximadamente la mitad de los encontrados en el tejido tumoral. Se concluy que estas observaciones implican un posible vnculo entre la CYP1B1 y la progresin hacia la malignidad. Esta observacin tambin plantea preguntas interesantes respecto a la relacin que hay entre la HPB y el cncer de prstata, ya que patolgicamente la HPB no es considerada un precursor del carcinoma de prstata17. Los polimorfismos en la CYP1B1 tambin se han asociado con un mayor riesgo de padecer cncer de prstata18. En relacin al estudio de 269 casos diferentes de cncer de clulas gliales, la CYP1B1 estaba presente entre el 61% y el 84% de los casos, dependiendo del tipo y grado del tumor. La expresin de la CYP1B1 se asoci con la disminucin del tiempo de supervivencia del paciente19. Por el contrario, la CYP1B1 no se detect en el tejido cerebral normal20. En el carcinoma de clulas renales, la CYP1B1 ha demostrado ser enzimticamente activa como una monooxigenasa21.

Hay evidencias de que la CYP1B1 es un marcador tumoral temprano capaz de detectar clulas, incluso en los estadios tempranos de transformacin desde la normalidad. La CYP1B1 est presente en el tejido prosttico hiperplsico y en el premaligno asociado con el carcinoma de prstata7,16. Aparentemente, los tejidos normales del colon situados, aproximadamente, a 30 cm de distancia de los adenocarcinomas de colon mostraron un indicio de tincin para la CYP1B114. Otros estudios realizados por Burke y colaboradores (no publicados) muestran que CYP1B1 es fcilmente detectable en las clulas precancerosas del cuello uterino y del colon. La validez de los mtodos inmunohistoqumicos que se utilizaron en esta investigacin fueron confirmados por otro estudio relacionado con el cncer de ovario realizado el ao 2005 que confirm que la CYP1B1 era indetectable en el tejido ovrico normal (aunque con una tincin muy fuerte en las clulas de cncer de ovario), sin embargo otras formas numerosas de CYP se tieron fuertemente tanto en las clulas cancerosas como en el tejido normal22. Adems, mientras que en el hgado normal se expresaron muchas CYP diferentes, CYP1B1 fue indetectable6,23. Una fuente importante de confusin acerca de la expresin selectiva de la CYP1B1 en el cncer se debe al hecho de que el ARN mensajero (ARNm)

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de la CYP1B1 se expresa tanto en las clulas cancerosas como en las clulas normales. A pesar de la amplia evidencia de lo contrario, algunos cientficos han supuesto errneamente que donde hay ARNm de la CYP1B1, tambin debera encontrarse la protena CYP1B19,20. Esta confusin parece quedar resulta con la publicacin de recientes investigaciones que muestran evidencias de mecanismos plausibles que explican la falta de relacin entre la presencia del ARNm de la CYP1B1 en las clulas normales y la autntica expresin de la protena. En el ao 2003 se propuso que la regulacin de la expresin de la CYP1B1 probablemente fuera postranscripcional24. En el ao 2005 se propusieron dos mecanismos diferentes de regulacin de la CYP1B1 empleando pruebas experimentales que mostraban su extrema sobreexpresin en las clulas cancerosas; uno de los mecanismos sugeridos es la regulacin transcripcional por la hipometilacin de la regin promotora del gen de la CYP1B1, lo que disminuira la cantidad de ARNm producido en las clulas normales7; el otro mecanismo sugerido es la regulacin postranscripcional debido a la degradacin proteosomal de la protena CYP1B1 en las clulas normales a travs de poliubiquitinacin, pero no a causa de la fosforilacin de la protena25. Sin embargo, el mecanismo ms convincente (tambin postranscripcional) plantea que la sobreexpresin de la CYP1B1 en clulas cancerosas se debe, principalmente, a que las clulas cancerosas carecen de un microARN que en las clulas normales inhibe la traduccin del ARNm de la CYP1B1 en una protena26. En conclusin, se puede afirmar que esta enzima est muy sobreexpresada en el tejido tumoral y en las clulas tumorales, lo que proporciona un objetivo para la terapia antitumoral y la prevencin selectiva. Esta observacin anterior no ha pasado desapercibida porque ofrece la posibilidad de emplear una terapia con muy bajo riesgo de toxicidad sistmica, es decir, una meta todava no alcanzada por la mayora de las formas de quimioterapia. Segn el Instituto del Cncer Dana-Farber, "los agentes quimioterpicos no suelen diferenciar entre el cncer y las clulas normales, lo que da como resultado una toxicidad considerable. Como la expresin de la CYP1B1 es limitada en el tejido normal y alta en los cnceres humanos, la inmunoterapia contra las clulas que expresa la enzima CYP1B1 es mucho ms especfica".27 Asimismo, en aos futuros, la protena inducible CYP1B1 podra ser utilizada en diagnosis como marcador tumoral para la deteccin del cncer primario.

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Posible activacin de procarcingenos exgenos por la CYP1B1


En el organismo, las enzimas de los citocromos P450, tipo CYP1, CYP2 y CYP3, intervienen en la metabolizacin de las sustancias txicas exgenas (xenobiticas, tales como los carcingenos, las toxinas de origen vegetal y los frmacos para el cncer). Las investigaciones in vitro muestran que la CYP1B1 participa en la activacin de procarcingenos, ste es uno de los motivos de proponer medidas preventivas para la inhibicin de esta enzima28-30. Sin embargo, la CYP1B1 no parece que desempee un papel demasiado importante en el desarrollo del cncer, ya que la enzima no se activa en las clulas normales31. Citando a Potter y colaboradores, "no importa si los carcingenos se activan en las clulas del cncer, puesto que ya son cancerosas"2. Por otra parte, la CYP1B1 y cierto nmero de enzimas P450 de otro tipo desempean la funcin de desactivar o reducir la eficacia de varios frmacos empleados en la quimioterapia (lo que se denomina resistencia tumoral); ejemplos de lo anterior son el docetaxel, la elipticina, la mitoxantrona y el tamoxifeno29,32. Es por ello, que algunos expertos defienden su inhibicin como una terapia a considerar. Sin embargo, la mayora de estas enzimas tienen mltiples funciones y su inhibicin podra producir efectos secundarios indeseables. En concreto en el caso de la CYP1B1, el conflicto es an mayor debido a que plantea inhibir la funcin de esta enzima que puede haber estado evolucionando durante ms de un milln de aos para establecer la vigilancia natural y la destruccin de las clulas cancerosas accidentales.

Profrmacos activados por la CYP1B1


El descubrimiento de la protena CYP1B1 ha conducido a investigar tambin a los agentes citostticos anticancergenos (naturales y sintticos) que son activados por la CYP1B1. Dichos agentes no son txicos por s mismos o su toxicidad es prcticamente nula, sino que es la enzima CYP1B1 la que los transforma en sustancias txicas que causan la apoptosis (muerte celular programada) de las clulas cancerosas5,6,9,33.

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Cuando fue citado en la Universidad Montfort en Leicester (Reino Unido), el profesor Burke entr en contacto con el profesor de qumica clnica Gerry Potter. Potter es un experto en el desarrollo de frmacos contra el cncer. Tras el descubrimiento de la CYP1B1, desarroll el primer profrmaco sinttico (DMU-135) que la CYP1B1 transforma en un potente inhibidor de la tirosina quinasa. En un estudio realizado sobre ratones con adenoma gastrointestinal, el DMU-135 fue bien tolerado, no indujo efectos adversos sistmicos y la multiplicidad del adenoma se redujo en un 4618,3% en comparacin con los controles (p<0,001)34. El componente activo del DMU-135 posee la estructura de un estilbeno. Los estilbenos son sustancias orgnicas bioactivas que contienen 1,2-difeniletileno como grupo funcional. Potter y Burke se preguntaron si los alimentos podran contener compuestos naturales similares que activaran las sustancias citotxicas mediante la accin de la CYP1B1. Los citostticos actuales tienen efectos secundarios graves y son txicos tanto para las clulas cancerosas como para las clulas sanas, afectando a los tejidos. Encontrar profrmacos naturales alternativos que se activen nicamente en las clulas tumorales representara un progreso cientfico inmenso en la lucha contra el cncer9. Hay que tener en cuenta que se estima que diariamente se desarrollan en el organismo aproximadamente 1.000 clulas cancerosas, por lo general stas son eliminadas rpida y eficazmente, y no desembocan en la formacin de tumores. Es decir, estos investigadores pensaron que antes que preguntarse por qu hay personas que desarrollan cncer, es mejor preguntarse por qu hay personas que no lo desarrollan. Potter y sus colaboradores2,35 sostienen la hiptesis de que la CYP1B1 puede funcionar como lo que ellos denominan una enzima de rescate, es decir, que utiliza micronutrientes de la alimentacin no txicos como profrmacos (sustancias qumicas) que se metabolizan a frmacos activos destinados a destruir las clulas cancerosas. Potter y sus colaboradores sugieren que estos profrmacos tuvieron su origen en la lucha entre plantas y animales, y que las plantas desarrollaron estos agentes para defenderse de las amenazas animales y microbiolgicas; posteriormente, los animales y por ltimo los seres humanos evolucionaron para utilizar algunos de estos productos qumicos como parte de su sistema de defensa natural, incluyendo la prevencin del cncer36. Estos investigadores han identificado un nmero de dichos compuestos que actan como profrmacos para esta enzima tumor especfica.

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El resveratrol como salvestrol


El inters de la ciencia por los salvestroles comenz con los estudios que realiz Potter relacionados con el resveratrol (es una sustancia qumica antioxidante que se encuentra en la piel de la uva y en el vino tinto). El ao 2002, el profesor Potter public un estudio demostrando que la CYP1B1 transforma el resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) en piceatanol, ste es un inhibidor de la tirosina quinasa que de este modo interfiere la comunicacin entre las clulas y su crecimiento y que puede prevenir el crecimiento del tumor2. El resveratrol es un fitoestrgeno natural que se encuentra en alimentos como las uvas, el vino tinto, los cacahuetes, las frutas rojas, las ciruelas, en algunos pinos y en la piel del tomate. El resveratrol posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales, neuroprotectoras y quimiopreventivas. Anteriormente se saba que el resveratrol contribua a prevenir la formacin de clulas cancerosas, en el estudio que hizo Potter se demostr que el resveratrol tambin desempea un importante papel en la eliminacin de dichas clulas2,5,37. Las uvas y las frutas rojas son una fuente importante de estilbenos que incluyen al resveratrol, y tambin una fuente de pterostilbeno, piceido, astringina y viniferina38,39. Otras sustancias vegetales similares al resveratrol, como el pino-estilbeno, la desoxirapontigenina y el pteroestilbeno, tambin estn ligadas a la enzima CYP1B1; otra de sus fuentes es el ruibarbo coreano (Rheum undulatum)38,40. Se ha demostrado que el pteroestilbeno (3,5-dimetoxi-4-hidroxiestilbeno) posee efectos inhibidores del cncer y tambin efectos antioxidantes y antiinflamatorios, as como inductores de la apoptosis en varias lneas de clulas cancerosas38,40. Potter y su equipo analizaron muchas variedades de alimentos y descubrieron que hay docenas de molculas naturales similares al resveratrol. Estas molculas se hallan en los alimentos comunes y en las plantas, algunas de las cuales tienen una actividad y un efecto anticanceroso incluso ms fuerte que el resveratrol. Incluso, a pesar de que en el primer trabajo de Burke y Potter que apareci publicado en el British Journal of Cancer se utiliz resveratrol con la intencin de establecer la prueba inicial, su investigacin posterior descubri una importante limitacin dosis dependiente de la actividad de la molcula. Esto llev a Burke y Potter a rechazar este compuesto como un salvestrol potencialmente til. Adems, el resveratrol es una molcula

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muy inestable que constantemente cambia su estructura isomrica, por lo que no es un candidato adecuado para la interaccin con una enzima de gran exigencia especfica de sustrato como es la CYP1B1. Investigadores adicionales han determinado que esta ventana teraputica limita de manera significativa el potencial del compuesto en trminos de su interaccin con la enzima CYP1B1, ya que por encima de una determinada concentracin parece activarse una reaccin de retroalimentacin negativa que impide a la enzima metabolizar el resveratrol como sustrato, haciendo a la molcula inactiva. Esto es, el resveratrol es efectivo a bajas dosis pero parece autoinhibirse en dosis elevadas. El grfico siguiente (Figura 1) muestra esta situacin.41

Figura 1.

A partir de este trabajo inicial, los investigadores han identificado otros compuestos salvestrol que tienen significativamente mayor selectividad y especificidad para la enzima CYP1B1, que interactan con un efecto teraputico significativamente mayor dentro de la clula y que adems no presentan esta reaccin de retroalimentacin negativa.

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Salvestroles y CYP1B1
Actualmente se sabe que, hasta una determinada cantidad, las clulas cancerosas se forman continuamente en nuestro cuerpo, pero la mayora de ellas son destruidas antes de que se conviertan en tumores malignos. En este sentido, los salvestroles que contienen los alimentos pueden constituir el mecanismo principal para prevenir el cncer. En el tratamiento del cncer, la mayora de los mtodos de la quimioterapia actual tiene graves efectos secundarios. Esto es as porque la mayora de los medicamentos contra el cncer son venenos celulares que no distinguen entre las clulas cancerosas y muchos otros tipos de clulas sanas (Figura 2).

Figura 2.

Debido a que los salvestroles slo se activan en las clulas cancerosas, ofrecen la posibilidad de realizar un tratamiento contra el cncer sin provocar los elevados efectos secundarios4 de otras terapias. Pero, por qu son tan selectivos los salvestroles? Las sustancias forman lo que se denomina un farmacforo, es decir, son un grupo de sustancias bioqumicas no relacionadas entre s, pero en las que

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la molcula responsable de su actividad biolgica es la misma en todas ellas.4 Los investigadores denominan a este grupo de fitonutrientes salvestroles (salve significa salvar, strol hace referencia al resveratrol, el primer salvestrol que se descubri). Los salvestroles que tienen sabor amargo o cido forman parte de las fitoalexinas, sustancias que las plantas producen como defensa contra hongos, bacterias, virus, insectos y rayos UV38. Estas fitoalexinas constituyen el sistema inmunolgico de la planta y se encuentran sobre todo en la piel de las frutas, las semillas, las hojas y la corteza de las races, es decir, las partes de la planta que pueden entrar en contacto con agentes agresores. Dependiendo de qu parte la planta entre en contacto con el agente agresor, dicha parte contendr menor (una cantidad bsica) o mayor cantidad de fitoalexinas. Los salvestroles tambin difieren en cuanto a actividad biolgica, disponibilidad biolgica, vida media y solubilidad en el agua o liposolubilidad. Son sustancias naturales, inofensivas para las clulas sanas, se hallan en los alimentos y contribuyen a prevenir el cncer. Muchas hierbas medicinales empleadas habitualmente en fitoterapia contienen un alto nivel de salvestroles.

Figura 3. Cmo trabajan los salvestroles4


A) Una molcula de salvestrol es absorbida por la clula cancerosa a partir del riego sanguneo y, a continuacin, es transformada por la enzima CYP1B1 en una toxina mortal para la clula tumoral. Adems, las toxinas se agotan durante la apoptosis por lo que su seguridad es muy elevada. B) Una molcula de salvestrol es absorbida por una clula sana a partir del riego sanguneo, pero no es transformada debido a la ausencia de la protena CYP1B1. El salvestrol abandona la clula sana sin causarle dao alguno.

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El profesor Burke sospecha que el gen CYP1B1 (que codifica la enzima CYP1B1) se encuentra activado en las clulas descarriadas con el fin de permitir la eliminacin selectiva de la clula tumoral (es lo que se denomina gen supresor tumoral). Por lo tanto, la CYP1B1 puede actuar como un caballo de Troya dentro de las clulas cancerosas, para ello slo hay que aportar salvestroles a la alimentacin a fin de liberar un flujo de agentes qumicos que son mortales para las clulas cancerosas. En otras palabras, la presencia de CYP1B1 en clulas cancerosas parece proporcionar a dichas clulas las semillas de su propia destruccin (siempre y cuando se coman alimentos ricos en salvestroles).

Figura 4.

Es interesante destacar que cuando la enzima CYP1B1 es inhibida artificialmente, los salvestroles no tienen xito en la destruccin de las clulas cancerosas.

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Figura 5.

Estos dos investigadores ingleses identificaron, mediante cribado de lneas celulares cancerosas, ms de veinte fitonutrientes (bioflavonoides, cidos carboxlicos, estilbenos, estilbenoides) presentes en frutas, hortalizas y plantas, siendo caracterstica comn de todos ellos que provocan la apoptosis en las clulas cancerosas despus de su activacin por la CYP1B1 (Figura 3)42. Asimismo, se ha de tener muy en cuenta que una nutricin adecuada es de gran ayuda para el ptimo funcionamiento del mecanismo de rescate. La biotina (vitamina H) estimula la produccin de enzimas del CYP, incluyendo la CYP1B1, mientras que el magnesio y la niacina estimulan el mecanismo de activacin del salvestrol. El hierro constituye el ncleo de la enzima CYP1B1, la vitamina C sirve para preservar a los salvestroles de la oxidacin prematura, as como para, potencialmente, proveer al CYP1B1 de los electrones necesarios para que se produzca su metabolismo36. Finalmente, el tabaquismo afectar a la funcin de la enzima CYP1B1 debido a la consecuente reduccin de la disponibilidad del oxgeno. Es por ello que se recomienda evitar totalmente el hbito tabquico, y sera muy aconsejable la prctica de ejercicio fsico. De esta manera, se mejorar el aporte de oxgeno en el mbito celular.

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Los estudios en seres humanos


Se han recogido algunos resultados anecdticos interesantes y tambin se han publicado hasta la fecha dos artculos recogiendo cinco informes de casos cada uno (en total 10 casos de pacientes con cncer)36,43. Todos los casos estudiados eran de cncer avanzado o terminal, tales como melanoma, cncer de pulmn, de prstata, de vejiga y de mama, colon, hgado y linfoma de Hodgkin. Algunos de estos casos son personas que no utilizaron la quimioterapia o la radioterapia como parte de su plan de tratamiento. En todos los casos la respuesta positiva fue rpida y evidente y, para algunos, aparentemente curativa. Asimismo, los preparados empleados mostraron una alta seguridad y no provocaron reacciones adversas. Estos resultados pueden considerarse como una indicacin inicial de que las implicaciones teraputicas de la investigacin realizada en tubos de ensayo y cultivo celular, que incluyen la deteccin de sustratos que pueden ser transformados en citotoxinas eficaces, son realmente correctas. Desafortunadamente, estos resultados, aunque fueron publicados, seguramente pasaron casi desapercibidos porque la revista (Journal of Orthomolecular Medicine) no est supervisada por Medline (PubMed) y est ausente de muchas listas de suscripcin de bibliotecas. Para aquellos que acepten que las historias de casos son importantes y pueden ser informativas, estos resultados sugieren que la estrategia teraputica que implica las propiedades inusuales de CYP1B1 puede ser, de hecho, significativa. Los preparados utilizados en los casos objeto de este estudio se formularon a partir de extractos de frutas comunes, tales como mandarina (Citrus reticulatum), uva (Vitis vinifera), arndano azul (Vaccinium angustifolium), fresa (Fragaria vesca) y mora (Rubus fructicosus), aportando salvestroles tanto hidroflicos como lipoflicos.

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La escasa cantidad de salvestroles en la dieta actual


La investigacin ha determinado que los salvestroles son fitoalexinas (compuestos que las plantas producen, con la finalidad de protegerse de las enfermedades y la depredacin). Sin embargo, debido a que se emplean plaguicidas, herbicidas y fungicidas en los cultivos para protegerlos de las enfermedades y la depredacin, dichas plantas no necesitan expresar cantidades significativas de fitoalexinas y, por lo tanto, los niveles que contienen son mucho menores que en las plantas cultivadas de manera orgnica, es decir, cuando se emplea este ltimo modo de cultivo la planta slo depende de su propia capacidad para protegerse. Por lo general, los productos orgnicos tienen un contenido de salvestroles mucho mayor en comparacin con las frutas cultivadas mediantes sistemas de agricultura intensiva (incluso hasta 30 veces ms si se cultivan sin fungicidas)42,44,45. Esta observacin es coherente con otros estudios que han examinado el impacto de los plaguicidas y los programas de aspersin para control de enfermedades en relacin a los niveles de compuestos fenlicos en las plantas, incluyendo el resveratrol46-48. Todo ello nos indica que este tipo de agricultura, que se basa en el empleo de fertilizantes y pesticidas qumicos, y que aade poca materia orgnica al suelo, produce alimentos cada vez ms pobres en vitaminas y minerales, as como en otros nutrientes49-50. El segundo aspecto a tener en cuenta es la aparicin de nuevas variedades de frutas y hortalizas para satisfacer los gustos actuales de los consumidores. Los niveles de las principales fitoalexinas amargas son ms bajos en estos tipos recientes de variedades, en comparacin con las variedades ms antiguas. Incluso esta diferencia se puede apreciar entre variedades cultivadas de manera orgnica. En conclusin, los mejores resultados tanto en el nmero de diferentes fitoalexinas presentes como en sus niveles los obtienen las variedades ms antiguas si son cultivadas de manera orgnica44,45. Un tercer aspecto a tener en cuenta es que, debido a que los salvestroles tienen un sabor amargo, el problema no es slo que no hay un consumo suficiente de estos alimentos, sino que tambin los salvestroles se retiran de la dieta en el proceso de transformacin de los alimentos comerciales, a menudo para satisfacer las demandas de los consumidores de hortalizas y frutas de sabor dulce. Los niveles ms altos de salvestroles se han

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encontrado en las variedades ms amargas y viejas de las frutas y hortalizas. Muchas veces, con fines comerciales, los fabricantes de alimentos tambin retiran los salvestroles para mejorar el sabor, color y transparencia de los zumos de frutas y del aceite de oliva refinados, y de este modo consiguen un sabor ms dulce sin necesidad de aadir azcares. En conclusin, como regla general, los alimentos refinados contienen poca o ninguna cantidad de salvestroles. Los estudios analizando todo lo anteriormente descrito han permitido a los cientficos calcular el nivel terico de salvestroles que se consuma en una dieta histrica de hace ms de 100 aos, es decir, antes del inicio de las actuales prcticas agrcolas modernas. Los datos indican que la tpica dieta en el Reino Unido del siglo XIX consista en no menos de 12 mg de salvestroles (algunos investigadores han designado esta cantidad como equivalente a 100 puntos; ver siguiente apartado para una explicacin del concepto puntos Salvestrol), mientras que la dieta moderna slo se aproxima a 2 mg en la mayora de los casos. Efectivamente, el equipo de investigacin de Burke y Potter comprob que actualmente la dieta alimenticia contiene entre el 80% y el 90% menos de salvestroles que la de los ltimos 50 a 100 aos. Siendo realistas, en la actualidad, una dieta a base de productos procedentes de cultivos realizados de una manera no orgnica supondr probablemente unos 20 puntos al da en el caso de que se coma una gran cantidad (por ejemplo, por lo menos cinco o ms porciones de frutas y hortalizas); una dieta a base de productos procedentes de cultivos realizados de una manera orgnica probablemente aportar entre 60 y 70 puntos, pero todo depender de lo que se coma. Parece lgico pensar que la menor cantidad de salvestroles sumado a la mayor presencia de sustancias cancergenas en la dieta puede haber contribuido al aumento de los casos de cncer que se ha producido durante las ltimas dcadas42. Asimismo, los bajos niveles presentes de estos nutrientes protectores en los alimentos convencionales parecen otra explicacin razonable a la falta de resultados obtenidos en algunos recientes estudios investigando el posible papel protector de frutas y verduras frente al cncer. De hecho, en un estudio recientemente publicado se encontr una dbil relacin entre la ingesta de fruta y verdura y la reduccin de la incidencia de cncer. Los datos a partir del Estudio Prospectivo Europeo sobre Cncer y Nutricin (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC) mostraron que por cada 200 gramos (aproximadamente dos servicios) de

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frutas y verduras totales consumidos por da, la incidencia de cncer se redujo en tan slo un 4%. Este nuevo estudio, publicado en el Journal of the National Cancer Institute, es el ms amplio sobre dieta y cncer hasta la fecha, e incluy 142.605 hombres y 335.873 mujeres. Los participantes tuvieron un seguimiento durante una media de nueve aos, durante este tiempo se diagnosticaron ms de 30.000 casos de cncer51. En un editorial publicado en la misma revista el Profesor Walter Willett de la Harvard School of Public Health (EE.UU.) mantiene la recomendacin de ingerir estos alimentos como protectores frente al cncer debido a que este estudio no excluye la posibilidad de que una a un pequeo grupo de frutas y verduras, o una substancia especfica en algunos de estos alimentos, posea un importante efecto protector52. En conclusin, si nos alimentamos de productos biolgicos estaremos mejor protegidos contra cualquier tipo de cncer que si consumimos productos obtenidos mediante agricultura intensiva y/o refinados. Adems, dado que algunos salvestroles se pueden extraer mediante agua caliente (los hidroflicos), lo mejor es aprovechar los lquidos de coccin y, en general, comer las verduras crudas o cocidas al vapor. Se considera que los salvestroles se encuentran, al menos, en 50 vegetales. La Tabla 1 muestra las principales fuentes vegetales en que se ha comprobado esta presencia hasta la fecha.
Frutas Aceituna Aguacate Arndano azul Arndano rojo Fresa Grosella negra Grosella roja Mandarina Manzana Naranja Pera Uva (y vino) Zarzamora Verduras, hortalizas y legumbres Alcachofa (cabeza) Apio Berenjena Berro Brcoli Col china Coles de Bruselas Coliflor Pimientos rojos y amarillos Repollo Rcula Soja (brotes) Plantas Albahaca Bardana Cardo mariano Diente de len Escaramujo Escutelaria Hierbaluisa Manzanilla Menta Perejil Romero Rooibos Salvia Tomillo

Tabla 1. Alimentos orgnicos ricos en salvestroles

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Los puntos Salvestrol y cmo se relacionan con la actividad biolgica


Los puntos Salvestrol se han ideado para ayudar a transmitir la selectividad de los salvestroles. La selectividad, en lugar de los miligramos, es el elemento importante en el tratamiento de la enfermedad activa. Los salvestroles representan una clase de compuestos que difieren en su selectividad, por lo tanto, los ingredientes de una cpsula expresados en miligramos de salvestroles activos transmiten muy poca informacin til. El sistema de puntos Salvestrol se basa en la relacin biodisponibilidad/actividad enzimtica selectiva y est ideado para que, de una manera que sea fcil de utilizar, sirva como gua de identificacin de los niveles de salvestrol que hay en los productos. La caracterstica definitoria de un salvestrol es que ste escapa al metabolismo en su primer paso por el hgado, y esta particularidad le confiere una biodisponibilidad sistmica que posteriormente le permite interactuar con las enzimas CYP1B1 para producir un metabolito mediante el que se obtiene el efecto especfico deseado en las clulas. Esta biodisponibilidad se combina con la interaccin estructural y funcional de la enzima, que es la particularidad que define al salvestrol. En consecuencia, estas molculas no pueden clasificarse en ningn sistema convencional de nomenclatura qumica porque los salvestroles no son un grupo homogneo y nico de estructuras qumicas; es decir, su actividad biolgica se determina por el modo en que interactan con la enzima CYP1B1 para producir metabolitos de diferentes potencias. Cada tipo de salvestrol no slo tiene potencias distintas, sino que la investigacin tambin ha demostrado que cuando salvestroles diferentes se combinan entre s, actan de manera sinrgica. Los salvestroles que estn con otras molculas salvestrol de actividad diferente logran as un efecto global mejorado. Asimismo, los investigadores han identificado que este efecto es de concentracin especfica. De este modo, la actividad salvestrol es especfica como entidad individual, pero puede cambiar si est en relacin con otros compuestos salvestrol, dependiendo de la concentracin relativa de todos los componentes salvestrol que estn presentes en la clula.

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Por ello, el sistema de puntos Salvestrol refleja el nivel de potencia de los diferentes compuestos aportando salvestroles. Lo anterior est basado en los datos obtenidos en lneas celulares humanas, y las dosis que se recomiendan a continuacin estn fundamentadas en la experiencia clnica.

Traduccin de los puntos Salvestrol a un entorno clnico


Los salvestroles son beneficiosos para todas las personas y deben formar parte de nuestra dieta diaria. Obtener mayores cantidades diarias se consigue tomando suplementos de alimentos con salvestroles concentrados. Un suplemento de salvestrol proporciona, generalmente, entre 100 y 2.000 puntos por cpsula. La cantidad de puntos que una persona necesite diariamente depender de lo que est tratando de lograr (vase el cuadro siguiente). La dosis ms baja es una dosis preventiva para un individuo sano, mientras que una dosis de 4.000 puntos (2.000 puntos, dos veces al da) ser la pautada si se sufre un cncer. Pero se ha tener siempre en cuenta que es importante recibir el asesoramiento correcto de un profesional de la salud para asegurarse de que se estn tomando los suplementos adecuados para cada tipo particular de cncer. Puntos Salvestrol por da Dieta saludable Proteccin adicional Recuperacin de Rescate 100 350 4.000 (2.000 x 2 tomas)

Las dosis recomendadas en la Tabla 2 presentan la experiencia adquirida en el entorno clnico de la investigacin y son el resultado de la evaluacin ms reciente en relacin a las lneas celulares humanas.

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ESTADO

PUNTOS DIARIOS
ndice de masa corporal (IMC) <18
BAJO PESO PARA SU ALTURA

18-30

>30

OBESO ENTRE EL PESO IDEAL Y SOBREPESO (POR ENCIMA DEL PESO IDEAL PARA PARA SU ALTURA SU ALTURA)

Preocupacin porque la dieta es significativamente carente en frutas y hortalizas frescas

TOTAL PUNTOS DIARIOS RACIONES POR DA

350 Una (1x350 puntos)

350 Una (1x350 puntos)

700 Una (2x350 puntos, tomadas juntas) 1.400 Dos (2x350 puntos por la maana y 2x350 puntos antes de acostarse)

Unido a un estilo de vida con elevados factores de riesgo tales como fumar (en la actualidad o en un pasado reciente) o tener antecedentes familiares

TOTAL PUNTOS DIARIOS RACIONES POR DA

700 Una (2x350 puntos, tomadas juntas por la maana)

700 Una (2x350 puntos, tomadas juntas por la maana)

Receptor activo de consejos profesionales

TOTAL PUNTOS DIARIOS RACIONES POR DA

4.000 4.000-6.000* 6.000-8.000* Dos (1x2.000 Dos (1x2.000 Tres (1x2.000 puntos por la puntos por la puntos por la maana, maana y maana y 1x2.000 por 1x 2.000 1x2.000 la tarde y puntos antes puntos antes 1x2.000 de acostarse) de acostarse)* puntos antes de acostarse)* 1.000** 1.350** 2.000** Una (1x1.000 Una (1x1.000 Una (1x2.000 puntos por la puntos junto puntos por la maana)** maana)** con 1x350 puntos por la maana)**

Consejo profesional completado y deseo de evitar la recada

TOTAL PUNTOS DIARIOS RACIONES POR DA

Tabla 2. (Gua adaptada de la original diseada por M.D. Burke, 2008)


* Si el problema es muy severo y extendido, se debe considerar un aporte adicional de 1x1.000 puntos por la maana antes del medioda e incluso, si es muy grave, aadir otro aporte de 1x1.000 puntos a ltima hora de la tarde. ** Durante el primer ao, tras la finalizacin satisfactoria de los consejos profesionales, se debe considerar un aporte adicional de 1x1.000 puntos antes de acostarse.

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Esta gua es adecuada para adultos con un peso corporal en el rango de 40115 kg. Fuera de este rango se deber ajustar el total de puntos Salvestrol en proporcin al peso corporal. Para nios menores de 4 aos, el empleo de productos con salvestroles nicamente se har bajo supervisin de un mdico.

Seguridad de los salvestroles


La toxicidad es insignificante porque las toxinas producidas se limitan a las clulas tumorales y se agotan durante la apoptosis. Los investigadores y desarrolladores iniciales de estos productos afirman que son seguros incluso en dosis muy elevadas. La experiencia clnica indica que los usuarios no presentan efectos desfavorables aunque se empleen cantidades equivalentes a ms de 10.000 puntos Salvestrol al da. Los estudios en seres humanos confirmaron su alta seguridad y no mostraron reacciones adversas36,43. En el caso especfico del resveratrol (aunque ahora descartado como salvestrol, fue el empleado en el primer estudio de Potter), no se ha informado de toxicidad o efectos adversos por su consumo. En estudios con ratas, la administracin oral diaria de trans-resveratrol en dosis de hasta 300 mg/kg de peso corporal, durante 4 semanas, no produjo efectos adversos aparentes53,54. Un ensayo reciente para evaluar la seguridad del resveratrol oral en 10 sujetos, comprob que una dosis aislada de hasta 5 gramos no provoca efectos adversos serios55.

Interacciones con frmacos


No se han publicado informes de interacciones adversas significativas con frmacos. Los expertos no prevn que pueda suceder ninguna interaccin con los medicamentos basados en el metabolismo relacionado con la

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participacin de las principales isoformas farmacuticas del citocromo P450 (por ejemplo, CYPs 2C9, 2C29, 2D6 y 3A4); y tampoco con la participacin de la CYP1A2, que es importante en el metabolismo de una minora de los productos farmacuticos. La accin contra el cncer de los salvestroles implica su activacin metablica por la isoforma CYP1B1 del citocromo P450 en las clulas cancerosas, sin embargo, debido a que la CYP1B1 no desempea una funcin importante en el metabolismo de los frmacos, los expertos piensan que no se producirn interacciones con otros medicamentos.

La direccin de las investigaciones en el futuro


El uso de los salvestroles en un entorno clnico continuar siendo recopilado en forma de estudios de casos que sern objeto de divulgacin en futuras publicaciones. La aplicacin de los salvestroles tanto en el campo de la prevencin como el tratamiento continuar desarrollndose, as como tambin est siendo investigada la posibilidad de emplear la aplicacin de la tecnologa de los salvestroles para el diagnstico del cncer en etapa temprana. En la actualidad, la investigacin est apoyada por la financiacin procedente tanto del Consejo Canadiense de Investigacin como de la Agencia para el Desarrollo en Leicestershire (Reino Unido). En Canad, se investiga empleando la espectroscopia de masas aceleradas para identificar fragmentos peptdicos de la CYP1B1 en la sangre y la orina de los pacientes, y en el Reino Unido la investigacin est enfocada en la identificacin de los sustratos salvestrol para la CYP1B1 y sus metabolitos en la sangre y la orina de los sujetos. La importancia de haber logrado esta financiacin para su investigacin no debe valorarse nicamente desde el aspecto econmico, ya que para que se concedieran dichas subvenciones el concepto Salvestrol ha sido sometido a revisin por parte de expertos independientes en el mbito de la investigacin y la deteccin del cncer.

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Conclusiones
Los salvestroles son una clase de fitonutrientes que, en los seres humanos, son metabolizados por la enzima tumor-especfica CYP1B1 en las clulas cancergenas. De este modo inician una cascada de procesos, incluyendo la apoptosis, que detienen o disminuyen el cncer. Los salvestroles son profrmacos naturales ya que su actividad depende de que sean activados por la enzima CYP1B1. En sus fuentes naturales, los salvestroles forman parte del mecanismo de defensa de las plantas. Algunos son hidroflicos, mientras que otros son lipoflicos, pero todos los salvestroles son fitoalexinas que son inducidas por los patgenos invasores. En la larga historia de coevolucin con las plantas que forman parte de la dieta humana, parece que hemos desarrollado un uso defensivo diferente para los salvestroles, es decir, los usamos para ayudar a liberar a nuestro cuerpo de las clulas que se han convertido en cancergenas. Lamentablemente, los alimentos procesados introducidos recientemente en la alimentacin humana, contienen cantidades muy bajas de salvestroles y de otros fitonutrientes beneficiosos, pudiendo ser esta deplecin la causa de las tasas cada vez mayores de cncer que se originan en el mundo desarrollado. Adems, los mtodos agrcolas modernos de cultivo han empobrecido significativamente los niveles de salvestroles en nuestros alimentos, siendo ms difcil que slo mediante la dieta nos beneficiemos de este mecanismo anticanceroso natural. Este mecanismo de defensa natural tiene una variedad de atributos ptimos. En primer lugar, no es perjudicial porque las toxinas del metabolismo de los salvestroles producidas por la enzima CYP1B1 estn confinadas en las clulas cancerosas y se agotan con la destruccin de dichas clulas. En segundo lugar, porque su mecanismo est basado en la ingesta de alimentos y en la activacin enzimtica de ciertos cofactores que forman parte de la alimentacin cotidiana. En tercer lugar, porque este mecanismo provee un claro y fcil modo de entender la relacin entre la dieta y el cncer, lo cual ayuda como impulso para el cambio de dieta. En cuarto lugar, porque actualmente la enzima CYP1B1 est considerada como un marcador universal del cncer, debido a su presencia en varios tipos y fases de cncer. Dada esta universalidad, este mecanismo de defensa se puede utilizar independientemente del origen oncognico que tenga el cncer.

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Nuestras necesidades nutricionales son complejas y un alimento que acte como mecanismo de rescate no puede operar de manera aislada. Por lo tanto, los cofactores son muy importantes para maximizar la eficacia. Lo primero es cambiar la dieta para que la integren productos de cultivo orgnico. Este hecho no slo reduce la ingesta de inhibidores potenciales del citocromo P450, sino que tambin proporciona adicionalmente salvestroles, nutrientes beneficiosos y cofactores. Lo segundo, es hacer ejercicio con el fin de proporcionar el oxgeno tan necesario para la actividad metablica ptima de la CYP1B1. La biotina (vitamina H) estimula la produccin de enzimas del CYP, incluyendo la CYP1B1, mientras que el magnesio y la niacina estimulan el mecanismo de activacin del salvestrol. El hierro constituye el ncleo de la enzima CYP1B1, la vitamina C sirve para preservar a los salvestroles de la oxidacin prematura, as como para, potencialmente, proveer al CYP1B1 de los electrones necesarios para que se produzca su metabolismo. En resumen, los suplementos con salvestroles (junto con el aporte de cofactores como biotina, niacina, vitamina C, magnesio y selenio), as como el ejercicio fsico (por el aporte de oxgeno), pueden contribuir de manera importante tanto en la prevencin como en la recuperacin de las personas que padecen cncer. Las aplicaciones respecto a la prevencin y el tratamiento son claras en las primeras etapas y, aunque las pruebas de la eficacia de la terapia en cncer avanzado son muy limitadas, deben estimular un fuerte inters para realizar ensayos ms amplios con seres humanos, sobre todo porque el estudio de casos tiende a confirmar que la eficacia es independiente del tipo de cncer que sea. El descubrimiento de los salvestroles es, en cualquier caso, una razn ms para decidirse por una dieta rica en alimentos biolgicos, frescos y sin procesar.

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Referencias bibliogrficas
1. Burke MD, Potter GA. Salvestrols: natural plantderived anticancer agents? British Naturopathic Journal. 2006;vol 23(1):10-13. 2. Potter GA, Patterson LH, Wanogho E et al. The cancer preventative agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. British Journal of Cancer. 2002;vol 86:774-778. 3. Garca Mateos R, Prez Leal R. Fitoalexinas: Mecanismo de defensa de las plantas. Revista Chapingo. Serie ciencias forestales y del ambiente. 2003;9(1):5-10 4. Potter GA, Burke MD. Salvestrols natural products with tumour selective activity. Journal of Orthomolecular Medicine. 2006;vol 21(1):34-36. 5. McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Cytochrome P450 enzymes: novel options for cancer therapeutics. Mol Cancer Ther. 2004; 3:36371. 6. Murray GI, Taylor MC, McFadyen MC et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res. 1997;57(14):3026-31. 7. Tokizane T, Shiina H, Igawa M et al. Cytochrome P450 1B1 is overexpressed and regulated by hypomethylation in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5793-801. 8. Gribben JG, Ryan DP, Boyajian R et al. Unexpected association between induction of immunity to the universal tumor antigen CYP1B1 and response to next therapy. Clin Cancer Res. 2005;11(12):4430-6. 9. McFadyen M, Murray G. Cytochrome P450 1B1: a novel anticancer therapeutic target. Future Oncology. 2005;1:259-263. 10. Maecker B, Sherr D, Vonderheide R et al. The shared tumor-associated antigen cytochrome P450 1B1 is recognized by specific cytotoxic T cells. Blood. 2003;102:3287-3294. 11. McFadyen M, Breeman S, Payne S et al. Immunohistochemical localization of cytochrome P450 CYP1B1 in breast cancer with monoclonal antibodies specific for CYP1B1. J Histochem Cytochem 1999;47:1457-1464. 12. Oyama T, Morita M, Isse T et al. Immunohistochemical evaluation of cytochrome P450 (CYP) and p53 in breast cancer. Front Biosci. 2005;10:1156-1161. 13. McFadyen M, Cruickshank M, Miller I et al. Cytochrome P450 CYP1B1 over-expression in primary and metastatic ovarian cancer. Br J Cancer. 2001;85:242-246. 14. Gibson P, Gill J, Kahn P et al. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) is overexpressed in human colon adenosarcomas relative to normal colon: implications for drug development. Mol Cancer Ther. 2003;2:527-534. 15. Kumarakulasingham M, Rooney P, Dundas S et al. Cytochrome P450 profile of colorectal cancer: identification of markers of prognosis. Clin Cancer Res. 2005;11:3758-3765. 16. Carnell D, Smith R, Daley F et al. Target validation of cytochrome P450 CYP1B1 in prostate carcinoma with protein expression in associated hyperplastic and premalignant tissue. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:500-509. 17. Chokkalingam AP, Nyren O, Johansson JE et al. Prostate carcinoma risk subsequent to diagnosis of benign prostatic hyperplasia: a populationbased cohort study in Sweden. Cancer. 2003; 98:1727-1734. 18. Chang BL, Zheng SL, Isaacs SD et al. Polymorphisms in the CYP1B1 gene are associated with increased risk of prostate cancer. Br J Cancer. 2003;89:1524-1529. 19. Barnett J, Urbauer D, Murray G et al. Cytochrome P450 1B1 expression in glial cell tumours: an immunotherapeutic target. Clin Cancer Res. 2007; 13:3559-3567. 20. McFadyen M, Murray G and Melvin W. Cytochrome P450 CYP1B1 mRNA in normal human brain. J Clin Pathol: Mol Pathol. 1999; 52:164. 21. McFadyen M, Melvin, W and Murray G. Cytochrome P450 CYP1B1 activity in renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2004;91:966-971. 22. Downie D, McFadyen M, Rooney P et al. Profiling cytochrome P450 expression in ovarian cancer:identification of prognostic markers. Clin Cancer Res. 2005;11:7369-7375. 23. Edwards R, Adams D, Watts P et al. Development of a comprehensive panel of antibodies against the major xenobiotic metabolising forms of cytochrome P450 in humans. Biochem Pharmacol. 1998;56:377-387.

SALVESTROLES. Ms all de los antioxidantes

33

24. McFadyen M, Rooney P, Melvin W et al. Qualitative analysis of the Ah receptor/ cytochrome P450 CYP1B1/CYP1A1 signalling pathway. Biochem Pharmacol. 2003;65:1663-1674. 25. Bandiera S, Weidlich S, Harth V et al. Proteosomal degradation of humn CYP1B1: effect of the Asn453Ser polymorphism an the posttranslational regulation of CYP1B1 expression. Mol Pharmacol. 2005;67:435-443. 26. Tsuchiya Y, Nakajima M, Takagi S et al. MicroRNA regulates the expression of human cytochrome P450 1B1. Cancer Res. 2006;66:9090-9098. 27. http://www.dana-farber.org/res/technology/ printable.asp?case_number=641 28. Bruno RD, Njar VC. Targeting cytochrome P450 enzymes: a new approach in anti-cancer drug development. Bioorg Med Chem. 2007;15:50475060. 29. Chun YJ, Kim S. Discovery of cytochrome P450 1B1 inhibitors as new promising anti-cancer agents. Med Res Rev. 2003;23: 657-668. 30. Peter GF, Chun YJ, Kim D, Gillam EM, Shimada T. Cytochrome P450 1B1: a target for inhibition in anticarcino-genesis strategies. Mutat Res. 2003;523-524:173-182. 31. Murray GI, Melvin WT, Greenlee WF, Burke MD. Regulation, function, and tissue-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:297-316. 32. McFadyen MC, McLeod HL, Jackson FC et al. Cytochrome P450 CYP1B1 protein expression: a novel mechanism of anticancer drug resistance. Biochem Pharmacol. 2001;62(2):207-12. 33. Doostdar H, Burke MD, Mayer RT. Bioflavonoids: selective substrates and inhibitors for cytochrome P450 CYP1A and CYP1B1. Toxicology. 2000; 144(1-3):31-8. 34. Sale S, Tunstall RG, Ruparelia KC et al. Effects of the potential chemopreventive agent DMU-135 on adenoma development in the ApcMin+ mouse. Invest New Drugs 2006;24(6):459-64. 35. Potter GA. The role of CYP1B1 as a tumour suppressor enzyme. Br J Cancer. 2002;86:S12. 36. Schaefer BA, Tan H, Burke MD, Potter GA. Nutrition and cancer: salvestrol case studies. J Orthomol Med. 2008;22:177. 37. Jang M, Cai L, Udeani GO et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 1997;275 (5297):218-20.

38. Remsberg CM, Yanez JA, Ohgami Y et al. Pharmacometrics of pterostilbene: preclinical pharmacokinetics and metabolism, anticancer, antiinflammatory, antioxidant and analgesic activity. Phytother Res. 2007 Aug 29; DOI: 10.1002/ptr.2277. 39. Vitrac X, Bornet A, Vanderlinde R et al. Determination of stilbenes (delta-viniferin, transastringin, trans-piceid, cis- and transresveratrol, epsilon-viniferin) in Brazilian wines. J Agric Food Chem. 2005;53(14):5664-9. 40. Mikstacka R, Przybylska D, Rimando AM et al. Inhibition of human recombinant cytochromes P450 CYP1A1 and CYP1B1 by trans-resveratrol methyl ethers. Mol Nutr Food Res. 2007; 51(5):517-24. 41. Salvestrol Natural Products. Comunicacin personal (2009). 42. Tan HL, Butler PC, Burke MD, Potter GA. Salvestrols: a new perspective in nutritional research. J Orthomol Med. 2008;22: 40-47. 43. Schaefer BA, Dooner C, Burke MD, Potter GA. Nutrition and Cancer: Further Case Studies Involving Salvestrol (Review Article). Journal of Orthomolecular Medicine. 2010;Volume 25, Number 1:17-23 44. Li NC, Wakeman M. High-Performance Liquid Chromatography Comparison of Eight Secondary Metabolites in the Flesh and Peel of 15 Varieties of Apples. Poster preented at The British Pharmaceutical Conference 2009, 6th-9th September 2009, Manchester Central. 45. Burke D, Wakeman M. The Levels of Cancer Preventive Polyphenols in Fruit Varies Signicantly Dependent Upon Variety and Crop Husbandry. Poster presented at the American Institute of Cancer Research (AICR) Conference on Food, Nutrition, Physical Activity and Cancer. November 5-6, 2009, Washington, DC. 46. Magee JB, Smith BJ. Resveratrol content of muscadine berries is affected by disease control spray program. HortScience. 2008;37:251. 47. Daniel O, Meier MS, Schlatter J, Frischknecht P. Selected phenolic compounds in cultivated plants: ecologic functions, health implications, and modulation by pesticides. Environ Health Perspect. 1999;107(suppl 1):109-114. 48. Young JE et al. Phytochemical phenolics in organically grown vegetables. Molecular Nutrition & Food Research. 2005;49(12):1136-1142.

34

SALVESTROLES. Ms all de los antioxidantes

49. Worthington V. Nutritional Quality of Organic Versus Conventional Fruits, Vegetables, and Grains. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. April 2001, 7(2): 161173. 50. Gyrn KG, Varga A, Lugasi A. [A comparison of chemical composition and nutritional value of organically and conventionally grown plant derived foods]. Orv Hetil. 2006 Oct 29;147(43):2081-90. [Article in Hungarian] 51. Boffetta P, Couto E, Wichmann J, Ferrari P et al. Fruit and Vegetable Intake and Overall Cancer Risk in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). Journal of the National Cancer Institute. Published online ahead of print, doi:10.1093/jnci/djq072

52. Willett WC. Fruits, Vegetables, and Cancer Prevention: Turmoil in the Produce Section. Journal of the National Cancer Institute. 10.1093/jnci/djq098 53. Crowell JA, Korytko PJ, Morrissey RL, Booth TD, Levine BS. Resveratrol-associated renal toxicity. Toxicol Sci. 2004;82(2):614-619. 54. Juan ME, Vinardell MP, Planas JM. The daily oral administration of high doses of trans-resveratrol to rats for 28 days is not harmful. J Nutr. 2002;132(2):257-260. 55. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, et al. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(6):1246-1252.