Inmunología Tumoral o Cáncer

Anticuerpos monoclonales, inmunoterapia. Son herramientas que se han usado la inmunología

turmoral. Actualmente La terapia mas significativa del cáncer es la “inmunoterapia”

En 2018, 2 jovenes descubrieron premio nobel 2 molesculas que son blancos de inmunoterapia
(como: CTLA-4, PD1 y PDL1)

Cuando alguien es diagnosticado de diabetes, esclerosis multiple, artritis reumatoide.

Que es el cáncer?

Un grupo de enfermedades que tienen en común. La proliferación descontrolada de células, de

manera “autónoma” e invadir localmente y a distancia (metastisacion) otros tejidos. El proceso
en el cual ocurre la transformación neoplásica se denomina “carcinogenésis” causado por
alteraciones genéticas y epigeneticas

Alteracion “genética”: translocación, duplicación, deleciones

“Epigenetica”: regulación, metilacion, acetilación de histonas, micro DNas. Se encarga de la

“regulación de expresión genética”

Los agentes químicos, físicos y biológicos, puede afectar al control de la división celular o el
control del potencial replicativo. Osea las células se llegan a dividir cuantas veces se le de la
gana, por lo cual se “altera el potencial replicativo”

Ejemplos:

Químicos: humo del tabaco

Físicos: rayos UV

Biológico: virus del papiloma humano

Epidemiologia mundial del cáncer

5 tumores de mayor incidencia: Cáncer de pulmón, mama y colorectal “Tanto en hombres y

mujeres”

5 tumores en mortalidad: Cáncer de pulmón, colorectal y estomago

Mayor n° de casos en Peru:

Hombres: Cáncer de Próstata (“mayor incidencia”), Estomago, colorectal

En mujeres: Cáncer de mama, cuello uterino y de estómago

*El cáncer del pulmón a nivel mundial es el de mayor incidencia de mortalidad, pero en Perú
esta en el 5to puesto. Influye mucho el estilo de vida, en caso de cáncer de pulmón: los
fumadores.

Herencia, predisposición genética

El 80% de las neoplasias, depende de factores modificables afectados por “factores

ambientales” (Esporádico)
Familiares, solo en un 15% (Ejm: casos de Retinoblastoma, ellos nacen con predisposición
genética de cancer)

Hereditarios, solo en un 5%.

Las cualidades del cancer, tambien llamados como “sellos del cancer”. En el año 2000 fueron 6

Señales proliferativas constitutivas: Siempre la célula debe recibir señales para que se divida y
se mantenga el ciclo activo. Las proveen las señales las “oncoproteinas” de oncogenes, las
tenemos en nuestro factor de crecimiento epidérmico. Su receptor se muta y da señal a célula
de dividirse a cada rato.

Evadir señales anti-proliferativas: Las señales que avisan a la célula que se exista un control.
Se retiran de las células tumorales (Ejm: proteína p53 “gen supresor de tumores”)

Resistencia a la apoptosis: La sensibilidad a las señales pro apoptóticas disminuyen, por lo que
las células son resistentes.

Potencial replicativo sostenido: desde el día 0 saben q se dividirán 5 veces (ejm, telomeros).
La célula va creciendo y el telomero se acorta. Y existe una crisis en el cromosoma y las células
tumorales mueren. Pero las células tumorales buscan que la telomerasa esté activo de forma
constitutiva, cuano el telomero se pone chico la telomerasa lo alarga y célula siempre es joven
y no muere. Y finalmente hay acumulación generando “tumores”.

Capacidad metastásica: Las células tumorales proliferan y se expanden hacia otros órganos
colonizándolos

Angiogenesis: Formación de nuevos vasos sanguíneos, debido a que cuando los tumores
crecen las células de adentro necesitan oxigeno, nutrientes y excretar lo que liberan. Por lo
cual necesitan nuevos vasos sanguíneos “neoangiogenesis”

En el 2011, se incrementaron 4 cualidades mas

Reprogramacion metabólica: La celula tumoral consume mucha glucosa. “Efecto warnbut”, si

ingiere o no oxigeno, fermenta glucosa y produce ácido láctico.

*PET: es la técnica mas sensible para identificar un tumor, consiste en darle a un paciente un
análogo de glucosa con molécula fluorescente y si el tumor está. Consume esa glucosa, entra la
fluorescencia y se aprecia el tumor. Relacionado a la “reprogramación metabólica”.

Evasión al sistema inmune: La célula tumoral debe evadir al sist. inmune para tener éxito

Alrededor del cáncer, “Siempre” hay una inflamación crónica y inestabilidad genética.

Inestabilidad genética: Las células no son inertes, van “evolucionando de forma somática”. La
composición de clones que desarrollan el tumor van cambiando, debido a que la inestabilidad
genética hay presiones selectivas. Los clones que sobreviven a las presiones selectivas se
mantienen vivos.

*Un tumor diagnosticado, así sea de 1mm, tendrá miles de millones de células
Las quimoterapias, y otros métodos de tratamiento, tratan de matar a las cel. Tumorales. Pero
hay células que por la “presión selectiva”, se mantienen resistentes y perduran dentro del
organismo.

El cáncer se asocia a un estado inflamatorio crónico, que estimula la progresión tumoral…los

macrófagos son los principales mediadores de este proceso.

Pueden haber 2 rutas:

Intrínseca: No hay agente que causo la inflamación. Se causo una mutación. Ejm: Tenia desde
antes alteracion genética, y cuando el cancer arranca, se genera “inflamación”.

Extrinseca: Hay algo de afuera que afecta la conformación genética y se consolida la

transformación neoplásica.

ES IMPORTANTE QUE SIEMPRE HAYA UNA INFLAMACION CRONICA, DEBIDO A QUE

ESTIMULA LA INESTABILIDAD GENETICA Y PARA QUE EL TUMOR TENGA ÉXITO NECESITA DE
INESTABILIDAD GENETICA. El tumor debe adaptarse a donde se encuentra.

Microambiente Tumoral***

Es un entorno donde se encuentran las células tumorales interactuando entre si y con cel.
Normales que funcionan de forma “anormales”

Hay “cel. Endoteliales, fibroblastos, adipocitos”. Actúan de forma anormal, debido a que sus
funciones son: “Ayudar a crecer al tumor o que progrese”

Tambien células del sist. inmune forman parte del microambiente tumoral.

En 1980, se reconoce que la cel. tumoral con otras (sist. inmune), por lo cual hay
“inmunoterapia”. Es muy importante entender la interacción para el “diagnostico”,
“pronostico y predictivo”

Predictivo: predecir que una aplicación o terapia eficaz.

Por lo cual, conocer el microambiente tiene valor “pronostico y predictivo”

También hay “oportunidades terapéuticas”, ya que hay estrategias para cáncer que no
pretenden atacar a cel. tumoral sino que pretenden solo destruir el microambiente tumoral.
(Ejm: anticuerpo monoclonal, “inhibe la formación de vasos sanguíneos” y si no hay vasos
sanguíneos el tumor se ahoga, no hay oxigeno ni como excreta, por lo cual se “destruye el
microambiente tumoral.

El tipo de terapia actualmente es “paciente dependiente”.

Microambiente Tumoral: “INMUNO CONTEXTO”

Las células y moléculas del sistema inmune se encuentran dentro del microambiente
tumoral. (Puedo encontrar linfocitos T, moléculas NK, macrófagos)

*Macrófagos tipo 1 = Son los “reyes de la inflamación crónica del cancer”

Tambien pueden haber “órganos linfoides ectópicos” (se encuentran donde no tienen que
estar). El tumor organiza a los org. Linfoides en su microambiente (“manipular el sistema
inmune”).

El inmuno contexto tiene valor “pronostico” y “predictivo”.

Actualmente, los exámenes deben ser específicos debido a que tenemos varios tipos de (Ejm:
Treg, Th´s )

Los antígenos que expresan las células tumorales resultan ´´atractivos´´

para el sistema inmune***
Antígeno Tumor asociado: Se encuentra tanto en la “cel. normal y tumoral”. Característica: En
cel. tumoral hay mayor cantidad o están mutados. (Ejm: Receptor de crecimiento epidérmico,
esta en todas nuestras cel. epidérmicas, por lo cual habrá “sobreexpresión”)

Antígeno Tumor especifico: Se encuentran exclusivamente en cel. tumorales (Ejm: antígeno

oncofetales, antígeno que aparecía en barriga de mamá y de pronto habrá tumores que lo
expresan) ….. causado por “inestabilidad genética y epigenética”

*Por la inestabilidad genética, hasta puede llegar a provocar que, por ejemplo antígenos del
cuello uterino se encuentren en el cerebro.

Algunos de estos antígenos se utilizan como BIOMARCADORES para el diagnóstico,

seguimiento y tratamiento del cáncer

Otra forma de generar, INMUNO CONTEXTO

Se realiza por medio de células tumorales llaman a las del sist. inmune. A partir de que cel.
tumorales secretan citocinas y se construye un órgano linfoide secundario a partir del ingreso
de cel. sist. inmune.

Reclutan especialmente a: (Linfocitos T reguladores, cel. mieloides supresoras y macrófagos

tipo 2) al microambiente tumoral. “Ayudan a que el tumor crezca”

Entonces, el inmunocontexto se forma por: el tumor es peligroso y es “atractivo a cel. sist.

inmune” por sus antígenos específicos o porque llama al sist inmune para reclutarlas.

Influencia de subpoblaciones sobre el pronostico de tumores:****

Mayoría de casos presencia de TCD8+ (CTL) y TH1 son indicadores de “BUEN PRONOSTICO”

Tbet+…. O foxp333 o con granzimas y perforinas= CD8. TH1= produce IFN-Y

Hay Treguladora o mieloide supresora son indicadores de “MAL PRONOSTICO”

INMUNOVIGILANCIA:
Se le denomina a la capacidad de “detectar transformación neoplásica y eliminarla en el
microambiente tumoral”

Las cel. dendríticas desde la periferia integran información, maduran y se van para el ganglio
linfático. Donde le dan señal a los linfocitos vírgenes para que actúen sobre el tumor. Osea van
y se diferencian en TH1 estimulan CD8 matando al tumor. Se liberan mas antígenos y
nuevamen cel. dendrítica los captura.
La interacción entre tumor y sist. inmune es “Virtuoso” (osea es mas continuo). Generará que
no sepamos que hayamos tenido tumor.

Para que los linfocitos T CD8 (CTL) se activen frente a los antígenos tumorales, las células
dendríticas deben realizar la PRESENTACION CRUZADA de antígenos…o sea presentar
antígenos exógenos en MHCI.

Se necesita de una presentación cruzada debido a que cel. dendrítica por fagocitosis y se lo
presenta solo a CD4 sin una presentación cruzada. Ya que el MHCI y linfocito TCD8 interactuan
y reconoce el cancer

En ratones inmunocompetentes: El tumor se demora años en aparecer o no aparece nunca

En ratones inmunodeficientes: El tumor aparece “espontáneamente” y puede haber mas

tumores y inmunovigilancia al desarrollo del cancer.

Mayor suceptibilidad al desarrollo de tumores en pacientes con inmunodeficiencia, natural o

inducida (en casos de transplante, tienen inmunosupresión crónica= todo el tiempo). También
lo de HIV+ probabilidad de generar cáncer al pulmón.

INMUNOEDICION

Cuando el sist. inmune mata cel. Pero hay una cels. que por la inestabilidad genética del tumor
“resisten” al sist. inmune. Y como no tiene MHCI en la membrana, la CD8 no lo puede matar.
Consiste en que la célula tumoral “EVITA” al tumor. Se encarga de cambiar la composición de
los clones que contribuyen a progresión tumoral.

EL SIST. INMUNE EDITA AL TUMOR y escoge las células que resisten al sistema inmune.

TEORÍA DE LAS 3 E***

La INMUNOEDICION, se compone de 3 etapas

ELIMINACION: si lo eliminamos no hay tumor

EQUILIBRIO: el sist. inmune esta en la lucha con tumor

ESCAPE: La cel. tumoral no presenta MHCI para que no lo mate el CD8, expreso el CD59 para
que no me ataque el complejo ataque membrana.

Evidencia de fase de equilibrio:

SI hay ratones inmunocompetentes que les aplico “Metilcolantreno” (Agente carcinogénico).

Si los ratones que no tienen cancer, los trato con anticuerpos monoclonales. (elimino linfocitos
e interferón) puede generarse cáncer.
Aquel paciente que ya tuvo historial de cancer, no puede donar órganos. Ya que no se sabe si
habría posibilidad de nuevamente activar un nicho y se genere metástasis.

FASE DE ESCAPE
En microambiente tumoral, hay mecanismos de escape sistémicos. Muchos tumores al
metastizar colonizan órganos linfoides (se llenan de cel. tumorales) y los convierten en parte
de su microambiente.

Por lo cual hay “escape del MICROAMBIENTE, ORG. LINFOIDES, TUMOR CAMBIA TRAFICO
LEUCOCITARIO”.

Reducción de la inmunogenicidad (El sist. inmune, “no logra ver el tumor”)

Ejm: Los soldados se ponen escudo e impide que los vean. No hay mhc CLASE 1, Antígenos
tumores específicos, los tumores los esconde.

Resistencia a mecanismos efectores

Ejm: Tengo dajas, como la molécula PDL1. Cuando viene el sist. inmune a matar al tumor. Al
encajarse, por medio de la apoptosis se muere, OTRO manera de matarlos sería “liberando
TGF beta” (desarticula respuesta de linfocitos TCD8)

 Si tambien expresa IDO, se consume el triptófano y el linfocito cuando llega al

microambiente tumoral (no puede hacer nada ya que no tiene triptófano)
 El tumor consume glucosa. En cambio, el linfocito que necesita de glucosa para
sobrevivir es el TH1. En cambio, el que no necesita de glucosa (Treguladores). El que
necesita mucha glucosa para madurar “cel. dendrítica”

Inhibición de la activación de los mecanismos efectores del SI

Influencia sobre las células presentadoras de antígeno (alteraciones en la maduración de las
células dendríticas)

Estimulación de mecanismos de supresión naturales del SI

 Incremento de poblaciones linfoides (Treg) y mielodes (células mieloides supresoras)
con actividad inmunosupresora en el microabiente tumoral.
 Señalización por CTLA-4 y PD1/PDL1………… Expresiones generan que el sist. inmune se
apage.

Alteraciones en el tráfico celular

 Producción de citocinas (tipo de citocinas; citocinas nitradas inactivas)
 Modificación en el estructura molecular del endotelio vascular
LA INMUNOTERAPIA

Son estrategias que manipulan relacion sist. inmune y tumores

La INMUNOTERAPIA busca reforzar la ELIMINACIÓN (inmunovigilancia) y reducir el ESCAPE

Se encarga de ACTIVAR A “ACTIVADORES DEL SIST. INMUNE” Y A INHIBIR “INHIBIDORES DEL

SIST. INMUNE”.

COMO ACTIVAMOS A RESPUESTA INMUNE

Uso de antígenos tumorales con señales de peligro y inyectamos para cancer

Cel. tumorales, las maceramos. Hacemos un preparado y si las personas reaccionan.

Uso de PAMP´S (Cel. dendrítica madure) o linfocitos que reconocen a tumor se inocula al
paciente y los linfocitos van

INHIBIR INHIBIDORES

Uso de anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales dirigidos a bloquear los puntos de control (PD1, PDL1).
Anticuerpos monoclonales contra CTLA-4, USO DE INHIBIDORES DE ENZIMA IDO Y USO DE
Treg.

Mecanismos de inmunoterapia, serian

Madurar los linfocitos T, bloqueo CTLA-4 (linfocitos se mantienen activos), utilizo citocinas
diferencian (TH1, IL.12, IFN-Y), transfiero linfocitos, anticuerpos con PD1, PDL-1 (evito que
maten al linfocito)

HERRAMIENTA MAS VALIOSA:

Los anticuerpos monoclonales, contra puntos de control (CTLA-4 Y PD-1 O PDL-1) tb llamados
“AcM anti-puntos de control” …. Dichos anticuerpos generan una “Respuesta crónica” de
parte de los linfocitos. (EL CTLA-4 funciona en el ganglio linfático)

PENBROLIZUMAB Y NIVOLUMAB

IPILIMUMAB

Diferencia entre vacunar contra cancer y usar anticuerpos

Vacuna contra cáncer: Le doy al paciente antígenos del tumor y los despierto a los linfocitos

Uso de anticuerpos: El paciente tiene una respuesta previa con el tumor. Son más específicos
en las cel. tumoral. Debido a que como hay antígenos raros, hay mayor respuesta de
vigilancia.

Mientras mas mutaciones allá, es mas efectiva la terapia. (Ejm: melanoma, altamente
mutagénico)

Nueva terpia: Se extraen linfocitos y los manipulan genéticamente para que reconozcan al
antígeno que necesite.
CAR (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR), construyo un monstruo que no existe. Los linfocitos T
presentan antígenos mediante cel. presentadora MHC, e ira al tumor para reconocer MHC y
matar. Los tumores bloquean MHC para escapar.

La cel. b no necesita MHC. El receptor de cel. T cambia y le ponen punta de anticuerpo. Es

cel. T que reconoce como si fuera B. (Pero mata como T, ha sido usado en linfomias y
leucemias)