Módulo de Fisiopatología general

Curso 2020-2021. Unidad 10. El proceso del desarrollo tumoral.

TEMA 10. EL PROCESO DEL DESARROLLO TUMORAL.

1. CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS

2. BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
3. BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
4. AGENTES CARCINÓGENOS
5. DEFENSA FRENTE A TUMORES. ANTÍGENOS TUMORALES. INMUNOVIGILANCIA
6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS TUMORES
7. GRADACIÓN Y ESTRATIFICACIÓN DE LOS TUMORES
8. PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

1. Clasificación y epidemiología de las neoplasias. Neoplasias malignas más frecuentes

Una neoplasia es un crecimiento anormal, excesivo y descoordinado de un tejido

comparado con el tejido normal. Las neoplasias también reciben el nombre de tumor, aunque, en
realidad, no todo tumor es una neoplasia. Las neoplasias se pueden clasificar en benignas o
malignas.
a) Neoplasia benigna. Cuando el tumor permanece en un lugar determinado sin tener la
capacidad de invadir otros tejidos. Se puede extirpar, por lo general, con cirugía local, y
tiene buen pronóstico.
b) Neoplasia maligna. Las neoplasias o tumores malignos son denominadas comúnmente
como cáncer. Es aquel tumor que se incrusta en un tejido siendo capaz de invadir los
vecinos y con capacidad de producir metástasis (invadir zonas lejanas).

Los términos neoplasia o tumor se usan indistintamente. Se denomina cáncer a aquellos tumores
que son malignos. Hay cinco características principales para distinguir neoplasias malignas y
benignas:
1. Diferenciación y anaplasia. Los tumores benignos están formados por células bien
diferenciadas que se parecen al resto de células no tumorales. Los tumores malignos
pueden estar formados por células muy diferenciadas o completamente indiferenciadas.
Se denomina anaplasia a los tumores constituidos por células indiferenciadas. Las
células tumorales anaplásicas presentan distintas formas y tamaños dentro de un mismo
tumor, lo mismo ocurre con su núcleo. Los tumores anaplásicos muestran diferentes
características en sus células que las diferencian de las normales y pueden ser
determinadas mediante la observación microscópica en el laboratorio: Pleomorfismo.
Diferencias considerables de forma y tamaño entre las células. Núcleos de gran tamaño.
La relación entre el núcleo y el citoplasma es 1:1, mientras que normalmente oscila entre
1:4 y 1:6. Núcleos celulares de apariencia extraña, con tamaños y formas muy variables.
Existencia de numerosas mitosis (células en proceso de división). Las mitosis son
atípicas, extrañas, no siguen los patrones normales y se distribuyen de forma anárquica.
2. Displasia. Es un trastorno de la diferenciación celular en el que aparecen alteraciones
celulares con cambios morfológicos y/o funcionales debido a desórdenes en la
maduración y proliferación celular. Suele tratarse de un incremento en la velocidad de
división celular asociado a una maduración incompleta. Aparece con más frecuencia en

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tejidos sometidos a algún tipo de irritación constante. Puede evolucionar hacia procesos
neoplásicos.
3. Velocidad de crecimiento. Las neoplasias benignas, generalmente, crecen de una forma
lenta. Las neoplasias malignas crecen más rápidamente, extendiéndose localmente y a
distancia.
4. Invasión local. Los tumores benignos permanecerán en su sitio original, bien localizados,
no son capaces de infiltrar ni penetrar en otros tejidos próximos. Los tumores malignos
no se encuentran bien localizados tienen un crecimiento infiltrativo de forma que invade
y penetra en los tejidos vecinos.
5. Metástasis. Se denomina metástasis a la creación de nuevos focos tumorales en tejidos
alejados del tumor original. La capacidad de metastatizar es exclusiva de las neoplasias
malignas, siendo la principal característica de estas.

Se sabe que los principales factores de riesgo de cáncer en el mundo son la ingesta de
alcohol, consumo de tabaco, dieta pobre en frutas y verduras y poca actividad física. En la
actualidad, el cáncer es una de las principales causas de enfermedad y mortalidad en todo el
mundo.
Las neoplasias malignas que con mayor frecuencia se dan en nuestro país son las que se
exponen a continuación. En el varón, el cáncer más común es el de próstata, seguido del de
pulmón, colorrectal, vejiga y estómago. Mientras que, en la mujer, el tipo de cáncer más
frecuente es el de mama, seguido de colorrectal, cuerpo de útero, pulmón y ovario. Si se valoran
ambos sexos en conjunto, la frecuencia de mayor a menor será: colorrectal, próstata, pulmón,
mama y vejiga.

2. Bases moleculares del cáncer

Para que se desarrolle un cáncer es necesario que se hayan producido varias mutaciones
genéticas en las células. Una única mutación es muy poco probable que pueda llegar a producir
un tumor maligno.
Los genes principales en los que se pueden producir estas mutaciones son:
• Protooncogenes o genes promotores del crecimiento.
• Genes supresores del crecimiento.
• Genes reguladores de la apoptosis.
• Genes reparadores del ADN.

Oncogenes
Se denominan oncogenes al producto de las mutaciones en los protooncogenes. Los
protooncogenes son genes normales que codifican proteínas que favorecen la proliferación
celular. Los oncogenes, serán por tanto protooncogenes mutados, producen oncoproteínas que
inducen el crecimiento autónomo en las células cancerosas.

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Se caracterizan porque promueven el crecimiento sin que existan señales que lo induzcan,
es decir, no dependen de factores de crecimiento, como ocurre en el resto de células normales
del organismo; por esto se dice que tienen autosuficiencia de crecimiento. Las células
cancerosas pueden crear estos factores, o producir una respuesta exacerbada a los bajos
niveles que existen de estos en condiciones fisiológicas y que son insuficientes para inducir
proliferación.

Genes supresores del cáncer

Se denominan genes supresores del cáncer a aquellos genes que se encargan de frenar el
crecimiento celular. Entre ellos podemos destacar el gen supresor Rb y el gen p53. Este tipo de
genes codifican proteínas que inhiben la proliferación celular.
Si se producen mutaciones en estos genes que se encargan de detener el crecimiento
tumoral, las células cancerosas no tendrán freno en su proliferación pudiendo crecer libremente.

3. Biología del crecimiento tumoral

En el cáncer, además de los

oncogenes y las mutaciones de los genes
supresores del cáncer, tienen lugar otra
serie de factores que propician o favorecen
su crecimiento:
 Evasión de la apoptosis. Las
células fisiológicas obedecen un ciclo vital
que culmina con la apoptosis (muerte
celular programada). Sin embargo, las
células cancerosas adquieren la
capacidad de evadir la apoptosis, y seguir
así multiplicándose. Esta capacidad de
evasión la obtienen porque se producen
mutaciones en los genes que regulan la
apoptosis.
 Potencial replicativo ilimitado. En condiciones normales, las células tienen la capacidad
de dividirse un número determinado de veces. En las células cancerosas el número de divisiones
se ve incrementado considerablemente gracias a la activación de la enzima telomerasa.
 Capacidad de producir angiogénesis. Para que un tumor pueda crecer, nutrirse y
excretar productos de desecho es indispensable la creación de nuevos vasos que cumplan
estas funciones. Este proceso de creación vascular se denomina angiogénesis y es promovido
por las células cancerosas.
 Capacidad para invadir y metastatizar. La mayoría de las neoplasias malignas tienen la
capacidad de invadir otros tejidos lejanos del tumor original creando en estas zonas nuevos
focos cancerosos.

4. Agentes carcinógenos

Las mutaciones genéticas están en el origen del desarrollo del cáncer. Se denominarán
agentes carcinógenos a aquellos productos que originan estas mutaciones. Se dividen en tres
clases según su naturaleza: químicos, radiaciones y biológicos.

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A. Químicos

Este tipo de carcinógenos actúa principalmente en los oncogenes y genes supresores

tumorales. Hay de dos tipos:
• Agentes químicos de acción directa. Estos elementos producen mutaciones de forma
directa, por sí solos.
• Agentes químicos de acción indirecta. Necesitan ser transformados metabólicamente
para ser capaces de producir mutaciones. Un ejemplo de este tipo de agentes son los nitritos,
que se emplean en la conservación de alimentos como los embutidos, en el interior del
organismo dan lugar a las nitrosaminas y estas pueden producir mutaciones.

B. Radiación

La radiación es un agente carcinógeno, ya sea en forma de rayos UV, X o radiación

ionizante. Esta forma de energía puede inducir neoplasias. La luz UV puede producir cáncer de
piel. La radiación ionizante puede dar lugar a leucemia, cáncer de tiroides, mama, pulmón y
glándulas salivales.
La radiobiología estudia la acción que producen las radiaciones ionizantes en los seres
vivos. Este tipo de radiaciones pueden presentar varios efectos en el organismo, además de la
inducción del cáncer, como esterilidad, cataratas, etc.
Las células más sensibles a la radiación son las menos diferenciadas, como las
germinales, que darán lugar a otros tipos celulares.
Las células menos sensibles a la radiación son las que están muy diferenciadas como
las neuronas, por eso se dice que el sistema nervioso central es el órgano más radiorresistente
del cuerpo.

C. Virus y bacterias oncogénicos

Entre los agentes carcinógenos también encontramos agentes de tipo biológico, como
virus y bacterias.
Existe una serie de virus que se denominan virus oncogénicos porque están
relacionados con el desarrollo de distintos tipos de cáncer. El virus tipo 1 de la leucemia humana
de células T puede inducir leucemia en las personas infectadas, el virus de Epstein-Barr ha sido
vinculado con determinados linfomas y carcinoma de nasofaringe, el virus del papiloma humano
está relacionado con cáncer de cuello de útero, el virus herpes humano 8 con el sarcoma de
Kaposi y linfoma mientras que el virus de la hepatitis B se asocia a cáncer de hígado.
La única bacteria carcinógena de la que se tenga constancia es la especie Helicobacter
pylori y está vinculada a cáncer de estómago.

5. Defensa frente a tumores. Antígenos tumorales. Inmunovigilancia

El sistema inmune protege al individuo frente al crecimiento de células tumorales. Las

células cancerígenas tienen antígenos que permiten el reconocimiento por parte del sistema
inmune como célula extraña y, por lo tanto, tienda a su destrucción.

A) Defensa frente a tumores

El principal mecanismo de defensa antitumoral del organismo es la inmunidad celular.

Entre estas defensas se encuentran:

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• Linfocitos T citotóxicos. Tienen un papel protector frente a los cánceres inducidos por
virus.
• Células natural killer. Tienen un papel de destrucción de células cancerosas, sin que se
haya producido una activación previa, constituyendo de esta forma la primera línea de defensa.
Una vez son activadas por la IL-2 tienen la capacidad de destruir muchos tipos de tumores.
• Macrófagos. Destruyen las células cancerosas mediante mecanismos afines a los que
emplean en la degradación de agentes microbianos, como por ejemplo la liberación de enzimas
lisosómicas.
• Mecanismos humorales. Anticuerpos monoclonales pueden emplearse en
determinados cánceres.

B) Antígenos tumorales

Los tumores tienen antígenos celulares que provocan respuesta por parte del sistema
inmune. Los mismos antígenos pueden encontrarse en distintos tumores. Los antígenos pueden
ser:
• Proteínas celulares que se expresan de manera aberrante o se sobreexpresan en las
células cancerosas.
• Proteínas producidas por virus oncogénicos.
• Producto de mutaciones en oncogenes y genes supresores tumorales.
• Producto de mutaciones en otro tipo de genes.

C) Inmunovigilancia

La inmunovigilancia es el mecanismo inmune mediante el cual se reconocen y destruyen las

células tumorales. Esto es debido a que el sistema inmunitario tiene la capacidad de detectar las
células tumorales como ajenas y destruirlas.
No obstante, el cáncer cuenta con mecanismos de evasión del sistema inmune como la
inmunodepresión, que consiste en la capacidad que tienen determinados tumores, o productos
de estos, para suprimir las respuestas inmunitarias del individuo.

6. Manifestaciones locales y generales de los tumores: efectos del tumor en el organismo

La agresividad y amenaza para el individuo es más elevada en las neoplasias malignas que
en las benignas, aunque tanto en unas como en otras se pueden producir graves efectos
originados por factores como:
• Localización y presión que ejerce el tumor sobre estructuras contiguas. Por ejemplo, un
tumor cerebral, aunque sea benigno, puede comprometer funciones vitales si está localizado en
una zona desde la que ejerce presión sobre una región que regule dicha función vital. También,
un tumor en una arteria si crece lo suficiente para obstruirla puede provocar la isquemia del
órgano al que irriga.
• Actividad funcional del tumor. Como determinados tumores pancreáticos que inducen la
producción de insulina de forma descontrolada pueden producir una hipoglucemia grave. La
actividad hormonal es más propia de neoplasias benignas.
• Hemorragias o infecciones secundarias a la ulceración de un tumor.
• Aparición de síntomas ocasionados por la rotura o el infarto del tumor.

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Caquexia en el cáncer

Es bastante común que en personas con cáncer se produzca caquexia. La caquexia es

un cuadro caracterizado por atrofia muscular, pérdida progresiva de grasa, astenia, anorexia y
anemia acompañado de una elevada pérdida de peso. Pese a lo que se creía, la caquexia no es
producida por la demanda nutricional del tumor. Está producida por la acción en el organismo de
sustancias liberadas por el tumor y por el huésped. Corno ejemplo, el TNF producido en
respuesta al tumor, inhibe la acción de la lipasa, impidiendo la absorción de las grasas.

Síndromes paraneoplásicos

En muchos cánceres aparecen síndromes paraneoplásicos. Se denomina de esta forma a

una serie de manifestaciones clínicas que tienen lugar en zonas del organismo que no guardan
relación directa con el tumor original.
Su diagnóstico es importante, puesto que pueden aparecer antes que otras manifestaciones
propias del tumor, en neoplasias ocultas. En ocasiones, pueden tener una importancia clínica por
sí mismos llegando a ser letales. Se pueden confundir con metástasis.
Entre estos síndromes destacan: hipercalcemia, endocarditis trombótica no bacteriana y
síndrome de Cushing.

7. Gradación y estadificación del tumor

Para establecer el nivel de malignidad de un tumor en un individuo, se emplean la gradación

y estadificación del mismo, que valoran aspectos corno el grado de diferenciación celular de las
células tumorales, el tamaño del tumor, así como la diseminación de este a ganglios y otras
regiones del organismo.

A) Gradación

La gradación del cáncer establece el nivel de malignidad en función de la diferenciación

citológica de las células del tumor y del número de mitosis en el mismo.
Hay distintos grados según el grado de anaplasia que haya en el mismo. Se le asigna un
grado numérico. Esta gradación puede variar en función del tipo de tumor, pero de forma general
se emplea lo que establece en el siguiente cuadro:

Grado Diferenciación
G1 Grado bajo o tumor bien diferenciado
G2 Grado intermedio o tumor moderadamente diferenciado
G3 Grado alto o tumor escasamente diferenciado
G4 Grado muy alto o tumor indiferenciado
GX Grado indeterminado, no es posible asignar un grado

B) Estadificación

La estadificación de un tumor maligno se establece teniendo en cuenta el tamaño del

tumor primario, el grado de diseminación a ganglios linfáticos y, por último, la existencia de
metástasis: Las células tumorales crecen y se dividen autónomamente, dando lugar a una masa
denominada tumor. Las células tumorales pueden llegar a la sangre o la linfa pudiendo

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diseminarse a ganglios linfáticos y otras zonas del organismo dando lugar a otro tumor en el
proceso denominado metástasis.

En función del grado, estadio, estado del paciente y edad se puede esperar un
determinado pronóstico y establecer un tratamiento óptimo. Para estadificar los tumores se
emplea el sistema TNM, donde T hace referencia al tamaño del tumor primario, N a la
diseminación a ganglios linfáticos y M a la existencia de metástasis. Pudiéndose clasificar de la
siguiente forma:

 T (tumor primario)
o TO: no hay tumor primario.
o T1, T2, T3 o T4: tamaño creciente del tumor primario.
o TX: no es posible evaluar un tumor primario.
 N (ganglios linfáticos)
o NO: no hay afectación ganglionar.
o N1, N2 y N3: afectación creciente de los ganglios linfáticos cercanos.
o NX: no es posible evaluar los ganglios linfáticos cercanos.
 M (metástasis)
o MO: no hay metástasis.
o M1: hay metástasis.
o MX: no es posible evaluar la existencia de metástasis.

Por ejemplo, un tumor T3N3M1 hace referencia a un tumor de gran extensión que tiene
afectación linfática importante y ha metastatizado. Mientras que un T1NOMO hace referencia a
un tumor bien localizado, no presentando afectación de ganglios linfáticos ni metástasis.

La clasificación TNM es la más empleada, se usa para la mayoría de los cánceres,

aunque hay excepciones como en el caso del linfoma. Hay otro método para clasificar los
cánceres, se emplean estadios del O al IV, de menor a mayor extensión, donde el estadio IV
indica la presencia de metástasis.

8. Prevención, diagnóstico y tratamiento

El control del cáncer se basa en la prevención, diagnóstico y tratamiento. Según la

Organización Mundial de la Salud, más del 40% de todos los cánceres se puede evitar y algunos
de los cánceres más comunes son curables si se detectan pronto y se tratan adecuadamente.

A) Screening (Cribado) y diagnóstico precoz

El cribado o screening es un método que permite detectar en la población, personas que

padecen una determinada enfermedad, (en este caso cáncer), y hasta ese momento está
pasando desapercibida.
No establece un diagnóstico definitivo, simplemente distingue entre probables enfermos
y posibles sanos. Las personas con resultado positivo en el cribado deben realizarse pruebas
diagnósticas definitivas.
La relevancia de estas pruebas es que permite realizar un diagnóstico precoz del cáncer,
ya que se detecta antes de que haya sintomatología y, por lo tanto, se ven incrementadas las
probabilidades de curación y supervivencia de los individuos.

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Los cribados que se llevan a cabo habitualmente para algunos tipos de cáncer son:
• Cáncer de mama: mamografías cada 2 años en mujeres que tengan más de 45 años.
• Cáncer de cuello de útero: citologías vaginales cada 3-5 años, en mujeres mayores de 25.
• Cáncer de próstata: Medida de antígeno prostático específico (PSA) en sangre. Tacto rectal.
Ambos tipos se deben realizar una vez al año en varones mayores de 50.
• Cáncer colorrectal: Prueba de sangre oculta en heces. Colonoscopia. Tacto rectal. La
periodicidad depende del grupo de riesgo y de la prueba.

B) Pruebas diagnósticas

Existen distintos tipos de pruebas diagnósticas. En función de la sintomatología y

sospecha clínica se llevarán a cabo unas u otras. En la mayoría de los casos es necesario
someter al paciente a varias pruebas distintas para obtener un diagnóstico certero y definitivo.

1) Pruebas analíticas

Representan el primer paso en el diagnóstico. El facultativo las solicita al hacer la

valoración de la historia clínica. Son pruebas sencillas que permiten determinar la concentración
de determinadas sustancias en fluidos o restos biológicos. Algunas pruebas son:
• Análisis de sangre.
• Análisis de orina.
• Análisis del líquido cefalorraquídeo.
• Análisis de heces.

Una determinación relevante son las de los denominados marcadores tumorales, son
sustancias que se detectan principalmente en la sangre, y cuya elevación por encima de los
niveles normales está directamente relacionada con la existencia de ciertos cánceres. Esta
determinación tiene que complementarse con la realización de otras pruebas diagnósticas, ya
que por sí solos no son vinculantes.

2) Pruebas de imagen

Permiten adquirir imágenes del interior del cuerpo. Hablamos de radiografías,

tomografías, resonancias, gammagrafías, SPECT, PET y ecografías.
• Radiografía. Se lleva a cabo mediante un aparato que emite rayos X. Estos se absorben de
distinta forma en función de los tejidos atravesados. Finalmente, los rayos que atravesaron el
cuerpo son recogidos en una placa obteniéndose lo que se denomina radiografía. Permite
detectar los cambios anatómicos que se dan en determinados tipos de cáncer. Se pueden
emplear contrastes para estudiar mejor una zona.
• Tomografía computarizada. También emplea rayos X para la obtención de las imágenes, pero
en esta técnica se adquieren imágenes transversales del cuerpo. Se distinguen con mayor
resolución las estructuras que en la radiografía, puesto que al ser cortes transversales de las
estructuras no hay superposición de las mismas. También se pueden emplear contrastes para
observar mejor ciertas estructuras.
• Resonancia magnética. En lugar de emplear rayos X se utiliza un importante campo magnético
para observar las estructuras corporales.
• Gammagrafía. La imagen del cuerpo se obtiene por la captación de radiación gamma que
emiten los radionúclidos (sustancias radiactivas) administrados al paciente. Se pueden
administrar por distintas vías; la más empleada es la intravenosa. Se emplean distintos
radiofármacos que en función de la zona que se quiera estudiar se dirigen a la región esperada y

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permiten obtener una imagen planar en la que no solo se obtiene información anatómica, como
en el caso de las pruebas de imagen anteriores, sino que además aporta información funcional
del tejido (estado de las células).
• SPECT y PET. Como en el caso de la gammagrafía se administran isótopos radiactivos o
radionúclidos al paciente, pero en lugar de obtener imágenes planares se obtienen imágenes
tomográficas.
• Ecografía. Las imágenes se obtienen mediante una sonda que emite ultrasonidos y a la vez
recoge los ecos sonoros que estos han provocado en los distintos tejidos por los que han
pasado.
• Endoscopia. La obtención de imágenes se realiza mediante una cámara que se introduce por
distintas zonas del cuerpo. Va conectada a un cable y además permite realizar biopsias y otras
intervenciones sencillas. En función de la cavidad que se estudie recibe distintos nombres.
• Evaluación microscópica de una lesión. Normalmente es necesario realizar esta prueba para
confirmar el diagnóstico. Si se toman muestras de células se denomina citología y si se hace de
un tejido se denomina biopsia (más agresiva).

C) Posibilidades terapéuticas

Existen distintas formas de tratar el cáncer. El tratamiento está dirigido a curar la

enfermedad, o, si no es posible, a prolongar la vida del paciente y mejorar la calidad de esta. En
función de las características del tumor y del paciente se lleva a cabo un tratamiento
determinado.
Los principales métodos terapéuticos son:
• Cirugía. Consiste en la extirpación quirúrgica del tumor. Está indicada en aquellos
casos en los que no hay metástasis.
• Radioterapia. Es el tratamiento consistente en someter al paciente a radiación para que
se produzca la destrucción de las células tumorales. Puede ser externa (si se administra la
radiación desde el exterior) o interna (si se introducen isótopos radiactivos en el interior del
organismo).
• Quimioterapia. Este tipo de tratamiento está muy extendido. Consiste en la
administración de distintos fármacos al paciente para destruir las células tumorales. Puede
administrarse por vía oral o intravenosa.

Hay otras opciones terapéuticas, que solo se aplican en situaciones muy concretas.
Entre ellas destacan:
Hormonoterapia. Se aplica en tumores hormonodependientes, se administra una
hormona determinada para parar (o al menos disminuir) el crecimiento del tumor.
Inmunoterapia. Se basa en la administración de sustancias artificiales similares a las
inmunoglobulinas del sistema inmune para destruir las células tumorales.