Polette Palominos, 2º año medicina USS 

Regulación de la secreción salival y gástrica

En la pestaña de semana del 23 de noviembre vamos a poder encontrar:

- ECG apuntes: ​Es un ppt que tiene información del ECG que no será evaluado.
- Retroalimentación control colinérgico: ​Con los puntajes correspondientes.
- Guía de laboratorio de la regulación de la secreción salival y gástrica: ​Tiene
como finalidad entender las bases científicas que validan los mecanismos de
regulación gastrointestinal. La vamos a realizar en paralelo en esta clase (un 80%
aprox).

En la parte inferior encontramos algunas preguntas bastante generales, ubicaciones

de glándulas, función o acción, etc.

Entonces ahora realizaremos un foro de secreción salival y gástrica, respondiendo gran

parte de las preguntas de la guía, pero ​nosotros tenemos que terminar las preguntas
faltantes​, porque la semana del ​30 de noviembre tendremos un control ​sobre esta guía y
de la explicación del día de hoy. El control va a ser a las 4 de la tarde para todos, y será ​el
único control asociado a la unidad 3​.

Regulación de la secreción salival y gástrica

Para entender las secreciones

gastrointestinales, es bueno empezar
con este esquema que me permite
entender mejor el mecanismo de
secreción. Las ​glándulas secretoras ​se
caracterizan principalmente por 2
componentes:

- Componente acinar: ​Regulado

por inervación nerviosa y un
mecanismo muscular (células
epiteliales). En general, el
contenido que difunde cada acino
es un componente inicialmente
isotónico, que tiene una cantidad
determinada de volumen de agua y electrolitos, además de algunos elementos de
acción neurotransmisora u hormonal.
- Componente ductal: ​Tiene la finalidad de regular el contenido secretor,
aumentando la absorción de un componente persistente o permeando el valor
absorbido.

La velocidad del volumen eyectado en las glándulas secretoras van a ser modificadas por la
evolución del flujo, que va a depender de la concentración liberada generada por menor y
mayor presión como también de la contracción de las células mucoepiteliales.
Secreción salival

Algunos tips y características generales que se encuentran en diferentes libros y materia

que ya hemos visto en la cátedra

¿Cómo se forma la saliva?: ​La saliva es producida por 3 glándulas principales: ​parótida
(secreción serosa), submaxilar o submandibular (secreción mixta), y sublingual ​(secreción
mixta?). Además de las glándulas bucales que generan una secreción mucosa.

Las ​células mioepiteliales ​estimulan la sección salival, y por las células que revisten los
acinos y conductos iniciales, que pueden contraerse para aumentar el volumen y aumentar
la presión persistente hacia la cavidad bucal.

Este ​es un esquema, ​que muestra los mecanismos de regulación. Las glándulas salivales
de las 3 glándulas antes mencionadas tienen una velocidad de flujo que va de un 1 ml a 4
ml por minuto la secreción, esto a partir de un estímulo que se genera. ​Existen diferentes
componentes de la saliva, entre los que se destacan: potasio (K), cloro (Cl), sodio (Na) y
bicarbonato (HCO3). En general, podemos decir que ​dependiendo de la estimulación que
tenga la glándula puede aumentar o disminuir la secreción de los distintos
componentes mencionados. Desde el punto de vista final, en donde tenemos 4 moles por
ml en el flujo salival producto de la estimulación parasimpática, mio-contráctil o por estímulo
químico, se ha mostrado que en general que:

- Tasa de concentración de Na: ​Es similar o levemente menor a la del plasma.

- Tasa de concentración de HCO3: ​Es levemente más elevado que el plasma.
- Tasa de concentración de Cl: ​Más baja que las concentraciones plasmáticas
iónicas del plasma.
- Tasa de concentración de K: ​Siempre esta mas elevado, que en el plasma.
La composición de la saliva varía con la tasa de flujo salival

En el año 1992 se registra en el libro “Digestive system physiology” de Stanford, la

acumulacion de una serie de antecedentes biográficos que permiten la descripción de las
diferentes secreciones. Y el ​esquema que se ve fue el 1º, ​en donde se ve la comparación
de las concentraciones iónicas de la saliva con la del plasma, en que los ejes y son las
concentraciones equivalentes comparativas y el eje y se ve el flujo por ml/min.

Podemos ver que la línea de concentración y flujo ​no está, ​esto debido a que en la imagen
original tenía otro color y al momento en que el profe lo escaneo desapareció, pero al igual
que la imagen anterior, la ​concentración de cloro tiende a aumentar lentamente.
Pregunta 1: ¿En qué difiere la composición iónica de la saliva al plasma?¿Podría
usted inferir cuales iones son transportados activamente a través de la saliva?

Primero hay que entender que dependiendo del estímulo estas iones pueden aumentar la
velocidad de su flujo. Cuando vemos las concentraciones iónicas del plasma:

- Las concentraciones de K: ​Siempre son más bajas, ya sea a velocidad de flujo

bajo o elevado.
- Las concentraciones de Cl: También, siempre son más bajas en comparación al
plasma, ya sea en condiciones de flujo alto o bajo.
- Las concentraciones de bicarbonato: ​A medida que yo aumento el flujo por el
estímulo la cantidad de bicarbonato tiende a ser mayor en la saliva en comparación
con el plasma.
- Las concentraciones de Na: ​Independiente de que aumente su concentración,
nunca va a ser mayor que las concentraciones observadas en el plasma.

Si nosotros cambiamos o aumentamos la velocidad de flujo, uno podría pensar que el

cambio de las concentraciones iónicas podría ser exponencial. Aumentando
exponencialmente, o disminuyendo sin influir por las características propias del conducto
que lo secreta. Sin embargo, cuando vemos la gráfica se ven curvas exponenciales o
sigmoideas, por lo cual las medidas ​no son lineales, ​porque de una u otra forma la saliva
está siendo modificada dependiendo de la velocidad de flujo, o el contacto íntimo que posee
con las células mioepiteliales, por lo que podemos decir que ​efectivamente hay un
principio de transporte activo​, se puede deducir de la gráfica.

La composición de la saliva varía con la tasa de flujo salival

Dependiendo de la tasa de flujo salival, las concentraciones de Na, bicarbonato y Cl se van

a modificar (disminuir), es decir, que a menor tasa de flujo, la saliva posee osmolaridad más
baja y concentraciones de los componentes (Na, Cl, HCO3) más bajos. Sin embargo, las
concentraciones de K se mantienen altas

Las tasas de flujo salival, van de entre 1-4 ml/min, y mientras más aumenta la velocidad de
flujo salival, o secreción acinar-ductal, ​más parecida es la saliva al plasma.

Entendiendo este mecanismo, en donde se sabe que las ​curvas de flujo de los diferentes
iones ​no son lineales (no hay pendientes) nos habla de ​un mecanismo de acción activo​,
¿Como se regula?: ​Nosotros sabemos que las células acinares liberan de forma
unidireccional diferentes iones en agua, siendo la ​saliva primaria isotónica, ​muy similar a
las concentraciones iónicas. A medida que va avanzando la saliva por el ducto se ​modifica,
y esto es porque en el ducto hay una serie de canales transportadores que permiten tomar y
absorber el Na y Cl, pero al mismo tiempo aumenta la concentración del bicarbonato y K en
el ducto en comparación con el acino, por lo cual esta modificación genera que pasemos de
una salina isotónica a una hipotónica. ​Siempre que consideremos una velocidad de flujo
baja y única.

A ​medida que aumenta la velocidad de flujo ​por estímulos o contracción mioepitelial, la

cantidad de iones y de sus solutos que entran en contacto con la pared del ducto es menor,
porque pasa menos tiempo en contacto, generando que haya una menor probabilidad de
​ mayor velocidad de flujo, más probable es que la saliva
que sea reabsorbido. Por lo que a
sea isotónica​.

Mecanismos de regulación de la concentración de iones en el ducto y acino

Entonces, tenemos que las secreciones salivales las podemos separar en ​acinares y de
los ductos, ​podemos encontrar tanto en los acinos como los ductos, una lámina basolateral
(borde derecho) y apical (borde izquierdo). En la lámina basolateral encontramos también
las ​células mioepiteliales, ​que poseen inervación nerviosa simpática y parasimpática.

¿Qué podemos observar?: ​Siempre en las secreciones salivales gastrointestinales,

siempre ​existe una bomba ATPasa​ que permite la salida de Na y entrada de K.

En las ​células acinares, ​podemos ver transportadores en la cara apical que son
principalmente de tipo canal (a favor del gradiente de concentración), permitiendo la salida
de K, HCO3 y Cl. Al mismo tiempo se puede mover agua y Na por espacios intersticiales o a
través de la célula, manteniendo la característica de ​secreción acinar isotónica.

Cuando llegamos a los ​ductos, ​de la misma forma que en las células acinares, podemos
encontrar bombas ATPasa (entrada de K y salida de Na), además de un canal de salida de
Cl, y ​carriers ​en la cara apical (puede mover iones en contra del gradiente de
concentración), lo que permite que se pueda modificar el contenido en los ductos de Cl,
HCO3, Na, K y H+.
Pregunta 2: ¿Qué efecto tiene la estimulación parasimpática sobre la secreción
salival? Indique el o los neurotransmisores involucrados, receptores y segundos
mensajeros que participan.

Hay que tener claro que las secreciones salivales están reguladas por ​inervación
parasimpática y simpática ​(y no por hormonas gastrointestinales), donde el principal tono
regulador es el tono parasimpático, pero ambos producen aumento de la secreción.

- Estimulación parasimpática: ​Formada por los pares craneales VII y IX. El aumento
de la estimulación parasimpática genera un aumento de la secreción salival (al
aumentar procesos de transporte en células acinares y conductuales) generando
vasodilatación. ​Esta estimulación está dada por terminales nerviosos, sinapsis, que
está sobre las células del acino que poseen ​receptores colinérgicos M o
muscarínicos ​(la acetilcolina produce aumento de la secreción salival por estos
receptores), que son receptores acoplados a proteína G.

Entonces ​¿Cuál es el mecanismo?

Cuando activo los ​receptores muscarínicos ​en la estimulación parasimpática estímulo al

segundo mensajero IP3, ​que son receptores acoplados a proteína Gq, que aumenta la
cantidad de calcio divalente (Ca2+) a nivel citosólico, aumentando la conducción de carga
positiva o conductancia del canal iónico luminal, que es aumento de la permeabilidad de los
transportadores ​favoreciendo la mayor secreción electrolítica o acuosa.

También encontramos que las terminales nerviosas parasimpáticas no solo interactúan con
los receptores muscarínicos, sino que también la inervación nerviosa no solamente actúa a
nivel acinares sino que también en las ​células mioepiteliales ​por lo que a través de
receptores muscarínicos y Ach se contraen las células mioepiteliales alrededor de los
acinos y se ​exprime el contenido​, por lo que si aumento la contracción, aumento la salida
del flujo.

La Ach también promueve la formación de ​calicreína, ​que libera ​bradicinina ​a partir de

cianógeno plasmático. Junto con el VIP (péptido intestinal vasoactivo), la bradicinina dilata
los vasos de las glándulas salivales.

- Estimulación simpática: ​Estas secreciones salivales van a aumentar y son ricas en

mucinas, electrolitos, agua, además de que hay un crecimiento de las glándulas
salivales. La adrenalina o noradrenalina que se libera está dada por receptores
beta-adrenérgicos y que​ producen AMPc (segundo mensajero).

Secreción salival

Está estimulada por el sistema simpatico y parasimpatico (principalmente este ultimo), y

ademas estas inervaciones de terminacion nerviosa aumentan su estimulación por la
presencia de alimento en la boca, olores, reflejos condicionados, náuseas, y ​disminuyen
su estimulación ​en el sueño, deshidratación, medio y presencia de anticolinérgicos, que
son aquellas moléculas que bloquean los receptores de acetilcolina.

En ​este esquema ​se muestra que los ​centros salivales ​ya sean simpaticos y
parasimpaticos poseen diferentes estímulos: condicionamiento, alimentos, nauseas, olor
como por ​estímulos positivos, ​y deshidratación, miedo y sueño como ​estímulos negativos​,
que estimulan el sistema ​parasimpático ​sobre las glándulas secretoras salivales, liberando
acetilcolina. Dependiendo de la ubicación de los receptores muscarínicos se pueden
estimular células acinares, o mioepiteliales, pero generando ​siempre la estimulación de la
saliva.

Por otra parte, el ​sistema simpático ​también es estimulado, pero a través de la

noradrenalina y a través de los receptores adrenérgicos con la​ liberación de AMPc.
Pregunta 3: La siguiente figura fue tomada del texto referido anteriormente y muestra
el efecto de la para simpatectomía unilateral sobre la glándula salival del perro. La
glándula contralateral fue operada ficticiamente y se usó como control ¿Que se
puede deducir de la figura? De acuerdo a esto, reevalúe el papel de la inervación
parasimpática sobre la actividad glandular.

Entonces, la pregunta está referida a ¿Cómo puedo comprobar que el sistema

parasimpático está encargado de la secreción?

Se va a utilizar un modelo animal, cuya inervación nerviosa por el par craneal está cortada
hacia las glándulas salivales, y de estas glándulas se toma el volumen obtenido y se analiza
desde el punto de vista del contenido de enzima llamada ​amilasa. ¿Que se observa?
Desde que se hizo la operación en el sistema parasimpático, inervación ipsi ocontralateral,
pasan aproximadamente 86 días. En aquellos modelos animales en que la inervación
parasimpática a las glándulas unilaterale​s (de un lado, ya sea derecho o izquierdo)
observamos que se genera una secreción en contenido de amilasa de forma creciente, ​sin
embargo cuando la comparamos con la ​glándulas contralateral ​en que la inervación
parasimpática NO ha sido interrumpida, ​el aumento sigue siendo exponencial pero es
mucho más evidente.

¿Qué quiere decir lo anterior? ​Que la inervación parasimpática está influenciando como
principal modulador de la secreción salival (en este caso amilasa). Lo podemos ver en la
imagen de abajo, ​que muestra la concentración en días, y la concentración de amilasa. A
medida que pasan los días sobre el ​individuo control o NO operado, ​se observa que las
concentraciones de amilasa aumentan en un tiempo persé. ​Por el contrario, en un modelo
animal en que la ​se ve interrumpido una de las inervaciones hacia las glándulas
salivales ​(manteniéndose una de ellas intactas), se observa que las glándulas salivales
intactas ​tienen una secreción de amilasa mayor en comparación con la inervación nerviosa
que está cortada sobre la contralatera​l. En el caso en que ​ambas glándulas poseen
inervación, ​la secreción sigue siendo exponencial y los afecta en la secreción unilateral.

¿Que me permite confirmar esto? ​La información de la clase, que me dice que las
secreciones salivales están determinadas ​principalmente por el sistema parasimpático,
cuando este se encuentra intacto.

Secreción gástrica

La secreción gástrica se divide en 2 áreas, cada una de ellas con ciertos tipos celulares
determinados que permiten la secreción de diferentes componentes, que permiten del punto
de vista convergente aumentar la liberación de ácido clorhídrico (HCL) o aclorhidria y el
factor intrínseco para la absorción de ciertos componentes.

- Área de la glándula gástrica: ​Posee a las ​células parietales u oxínticas que

secretan HCL y factor intrínseco, ​células principales o peptídicas que secretan
pepsinógeno, y lipasa gástrica, y ​células mucosas del cuello​ que secretan moco.
- Área de la glándula pilórica: ​Posee a las células G que secretan gastrina, las
células mucosas que secretan moco y las células D que secretan somatostatina.
Como también tenemos ​mecanismos de retroalimentación ​como la ​somatostatina que va
a inducir la inhibición de la gastrina y de la aclorhidria, y por el contrario, la ​gastrina que va a
inducir un aumento de la aclorhidria y de la liberación enzimática.

Resumen de las secreciones gástricas

Frente a la administración de un bolo alimenticio, principalmente peptídico o aminoacídico

(alimento), las células gástricas que son las ​células Y estimulan la secreción de gastrina.
La gastrina tiene la capacidad de inducir a las ​células enterocromafines (ECL cells) ​y las
células parietales, ​lo que conlleva a un ​aumento en la secreción de H+ (protones) o
aclorhidria de forma directa, y de forma indirecta, la secreción de ​histamina ​desde las ECL
cells.

¿Cuál es el efecto del aumento de protones o aclorhidria? ​Generar la metabolización o

degradación del bolo alimenticio, pero con el aumento de protones se tiene un rango de
retroalimentación negativa ​estimulando las ​células D que secretan somatostatina, la cual
bloquea por inhibición a las ​células parietales y células gástricas o G​, actualmente se
sabe también que la somatostatina afecta las células ECL.
Ahora explicaremos a partir de diferentes experimentos clásicos el cómo se llegó a la
conclusión antes vista en el dibujo.

Experimento 1: Gastrina

Pregunta 1: ¿Qué efecto tiene la bombesina (GRP) y la somatostatina sobre la

secreción de gastrina?

Los siguientes datos fueron tomados del artículo de Giraud del AM J Physiol del año 87, e
ilustran diferentes agentes sobre la secreción de gastrina por células G o gástricas, aisladas
de mucosa gástrica canina.

Entonces lo que ocurre, es que se ​darán concentraciones crecientes de ​bombesina​, o

péptido liberador de gastrina (GRP). La inervación vagal sobre el sistema gastrointestinal
puede estimular ​gastrina, ​pero lo que se libera NO es acetilcolina como parte de la
inervación parasimpática gástrica, sino que ​GRP​ o bombesina.

En el ​gráfico, ​veremos ​como hay concentraciones crecientes de ​bombesina ​de 0 a 0.1 y

10 a 1000 iM.

- 0 a 0.1 iM: ​La liberación de gastrina de las células G o gástricas del cultivo en
bombesina, ​genera un ​aumento de la acción de la gastrina liberada​. ​¿Qué quiere
decir esto? ​Que la acción vagal o parasimpática es responsable por diferentes
estímulos de inducir la liberación de gastrina (corroborando información previa).
¿Qué ocurre con la somatostatina? ​Aún no va a responder (lo veremos más
adelante).

Pregunta 2: ¿En qué condiciones fisiológicas?¿De donde proviene GRP y

somatostatina?

La inervación nerviosa vagal que inerva a las ​células G (​que se ubican el antro del
estómago), ​estimulan la secreción de gastrina y eso es porque no se libera acetilcolina, sino
que GRP (NT) , que luego va a estimular la secreción de H+ mediante acción endocrina.
Esto permite la ​regulación de secreción indirecta sobre la liberación de gastrina y sobre la
regulación de la clorhidrina.

Pregunta 3: ¿Existe alguna relación entre la secreción de gastrina y las

concentraciones de bombesina o somatostatina? Explique la respuesta.

¿Como puedo demostrar que la somatostatina es responsable de la regulación de la

gastrina? Sabemos que la GRP regula la gastrina de forma positiva.

¿Que se hizo aquí? ​En un estudio se aíslan ​células G ​en un medio de cultivo con las
condiciones fisiológicas para su mantención y se le administran concentraciones crecientes
de ​somatostatina ​(estos son los papers originales que demostraron la acción secreción y
reguladora). En este trabajo se observó lo siguiente, u​n eje x que muestra la administracion
creciente de somatostatina (que secretan las ​células D, ​como respuesta a un aumento de
protones o aclorhidria en el estómago), en el ​eje y se muestra el porcentaje de liberación de
gastrina ​en esta célula G a causa de la somatostatina.

¿Que se logra observar? ​A medida que la concentración de somatostatina en el medio de

cultivo aumenta, la liberación de gastrina disminuye. ​Este experimento demostró que la
somatostatina tiene una función inhibidora.

La ​siguiente figura, ​se refiere a estudios de ​efecto aminoácidos sobre la secreción gástrica
y sobre la gastrina. Feldman estudió la respuesta secretora de ácido y gastrina en 8 sujetos
frente a la infusión intragástrica de una solución salina o una mezcla de aminoácidos. Este
es un paper que se publicó en el 78 y ayudó al entendimiento de cómo l​os aminoácidos
péptidos son responsables de la secreción gástrica como también de la presión
intraluminal a través de mecanorreceptores.
En el ​esquema, ​se ven 2 barras que hablan de la temporalidad y concentración e
infusiones que se administran a nivel gastrointestinal, en una (1º barra o porción del gráfico)
se va a administrar durante 90 minutos (se toma el tiempo) sobre el contenido secretor
secreción salina. Después de 90 minutos se cambia la infusión de salino y se va a
administrar una infusión de aminoácidos-péptidos diluidos.

¿Qué se logra observar?A medida que inició el experimento con la infusión intragástrica
salina (agua con sal) aumentó el volumen gastrointestinal produciendo un aumento en la
secreción de HCL ​¿Por qué? ​Porque sabemos que a medida que aumenta la presión por
consumo de alimentos o bolo alimenticio, ocurre la activación de una serie de receptores en
el estómago, y estos mecanorreceptores son capaces de estimular la secreción de
gastrina, ​y prevé estimular la ​aclorhidria de células parietales​. La liberación o estímulo
genera un impulso de liberación de HCL relativamente bajo, sin embargo, si en los 90
minutos cambia la solución salina a una solución rica en aminoácidos y péptidos ​aumenta
considerablemente la aclorhidria​, lo que quiere decir que los ​aminoácidos son los que van
a estimular la aclorhidria ​a través de la gastrina.
Experimento 2: La somatostatina ejerce múltiples acciones sobre varias células
presentes en la mucosa gástrica.

Pregunta 4: ¿Qué se puede decir del mecanismo de acción de la somatostatina sobre

distintos tipos celulares involucrados en la secreción gástrica?

En el siguiente estudio se determina el efecto de la somatostatina sobre las células

enterocromafines (ECL) en cultivo.

Como recordaremos, las ​células enterocromafines ​son células que pueden ser
estimuladas por la misma célula G y lo que hacen es liberar histamina, y esta última posee
receptores en las células parietales estimulando la secreción clorhídrica o protónica. Aquí
encontramos el experimento que ​describe como la ECL es regulada de forma negativa por
la somatostatina. Como sabemos la ​somatostatina ​regula negativamente las células G o
gástricas y las células parietales, pero ​no se sabía que también podía regular las
enterocromafines.

¿Que se logra observar? ​En el eje x se ve la concentración creciente de somatostatina

administrada en medio de cultivo en donde se encuentran las ECL cells que liberan
histamina. ​A medida que se aumenta la concentración de somatostatina del medio, voy a
analizar cómo se induce la modificación de la liberación de histamina en las ECL cells. A
medida que la concentración de somatostatina aumenta, la liberación de histamina en
las ECL cells disminuye.

¿Qué significa lo anterior? ​La somatostatina es un inhibidor de la liberación de histamina,

por lo que tiene un mecanismo de regulación negativo que actúa directamente sobre las
ECL cells.

Pregunta 5: ¿Qué hace la somatostatina?¿Actúa sólo sobre las enterocromafines o

también actúa sobre otras?

Actúa también sobre las células G o gástricas. ​¿Cómo puedo saber eso? ​El ​gráfico
siguiente ​corresponde a un estudio sobre la liberación de histamina en condiciones de un
medio de cultivo basal, en condiciones en donde se va a administrar estimulante de células
enterocromafines llamado ​G17, ​y en condiciones con ​G17 + somatostatina, ​para ver el
efecto de la somatostatina perse.

Se logra ver que en condiciones con ​G17, ​las células enterocromafines ​liberan histamina
considerablemente, pero si al medio de cultivo le administro ​G17 ​y ​somatostatina baja.
¿Que comprueba esto? ​Que la somatostatina es un ​inhibidor de la liberación de histamina.
¿Cómo puedo asegurarme que este efecto es directo sobre la somatostatina y no un
efecto paracrino y endocrino? ​Lo que se hizo es que al mismo tiempo que se otorga el
inductor de histamina ​G17, ​más somatostatina voy a añadir una molécula llamada “​toxina
pertussis”.

¿Cuál es la gracia de la toxina pertussis? ​Esta bloquea la acción ​de la somatostatina,

entonces como la bloquean la liberación de histamina se normaliza. Esto quiere decir, que
la somatostatina es mediador de la liberación de histamina dada por gastrina, permitiendo
confirmar las evidencias conocidas a partir de las bases de los científicos.

En esta presentación se explicaron 80% aproximadamente de las preguntas de gráfico.

Posterior a esto hay un pequeño cuestionario sobre la somatostatina, etc, que hay que
terminar de entender.