TEORA DE LOS RADICALES LIBRES O DE LA PEROXIDACIN Enunciada en 1956 por Harman, propugna que los radicales libres que

se forman durante el proceso oxidativo del metabolismo normal reaccionan con los componentes celulares, lo que origina la muerte de clulas vitales y, finalmente, el envejecimiento y la muerte del organismo. Los radicales libres son muy reactivos. Ello los convierte, a su vez, en fuente de nuevos radicales, y da lugar a una cadena que conduce al consumo de muchas molculas estables. Todas las clulas del organismo son susceptibles de ser alcanzadas por este proceso. Las alteraciones que pueden producirse son: a. b. c. d. e. Oxidacin acumulativa de colgeno, elastina y DNA. Rotura de las cadenas de mucopolisacridos a travs de una degradacin oxidativa. Acumulacin de sustancias metablicamente inertes. Cambios en las caractersticas de la membrana, de las mitocondrias y lisosomas, y Fibrosis de arteriolas y capilares secundaria a lesiones originadas por productos resultantes de la peroxidacin del suero y de los componentes de la pared vascular.

Estudios con agentes antioxidantes (superxido dismutasa, alfa tocoferol, vitamina E, etc.) utilizando como modelos animales muy elementales, han permitido, en algunos casos, prolongar la extensin de vida mxima conocida de la especie correspondiente. Este tipo de respuesta no se ha conseguido en la especie humana. En ese momento se conoca relativamente poco sobre los sitios celulares de generacin de los radicales libres y sus subsecuentes reacciones moleculares. Teniendo en cuenta los avances que se han producido en este campo, la hiptesis original de los radicales libres en el envejecimiento se ha ido modificando en respuesta a este progreso. De acuerdo con dicha teora, existe interrelacin entre la generacin de oxidantes, la proteccin antioxidante y la reparacin del dao oxidativo (los 2 ltimos pueden ser inducidos en respuesta al dao). La expectativa de vida puede ser aumentada al disminuir el grado de los fenmenos oxidantes. Esto se lograra con la mejora de los hbitos higinico-dietticos y con el aumento de las defensas antioxidantes. Se considera que la mitocondria es la fuente generadora de especies reactivas del oxgeno (ERO) ms importante. El incremento en la formacin de O 2- y H2O2 se justifica con el hallazgo de que en el envejecimiento se modifican las condiciones del flujo de electrones en la cadena de transporte de estos. Los investigadores postulan que las ERO generadas pueden producir dao tanto a la membrana interna de la mitocondria como a los componentes de la cadena de transporte de electrones o al ADN mitocondrial, lo que incrementa ms la produccin de ERO y consecuentemente ms dao a la mitocondria e incremento del estrs oxidativo por aumentar la produccin de oxidantes. El genoma mitocondrial es muy susceptible al ataque por radicales libres producido en la propia mitocondria. Esto produce cambios con el tiempo, se compromete la formacin de ATP y la sntesis de protenas. Numerosos estudios se han realizado para determinar si las defensas antioxidantes declinan con la edad. Entre ellos, el anlisis de los principales componentes de estas: actividad o

expresin de las enzimas superxido dismutasa, catalasa, glutatin peroxidasa, glutatin reductasa, glutatin-S-transferasa y la concentracin de compuestos de bajo peso molecular con propiedades antioxidantes. Sohal y otros sobreexpresaron superxido dismutasa y catalasa en Drosophila melanogaster y aument la expectativa de vida en 30 % y disminuy el dao por oxidacin de protenas. La clula tiende a generar oxidantes y antioxidantes en una forma interdependiente. Mientras que los oxidantes estimulan la produccin endgena de antioxidantes; la administracin de antioxidantes suprime varios componentes de las defensas endgenas. Estos hallazgos sugieren que el estado oxidativo de la clula es mantenido por mecanismos de retroalimentacin. El Oxgeno que representa el 20 % de la atmsfera es esencial para la vida, pero al mismo tiempo es la fuente principal de radicales libres entre ellos los ms importantes: Superxido Perxido Perxido de Hidrgeno Hidroxilo O2HO2H2 O2 OH.Radical madre Oxida las grasas Origen de otros Radicales Principalmente Daa al ADN

Mecanismo de accin de los radicales libres.

Las clulas poseen un impresionante aparato antioxidante enzimtico y de molculas antioxidantes, la mayora derivados de vegetales y frutas para neutralizar a los Radicales libres. Las defensas antioxidantes enzimticas incluyen a: Superxido dismutasa ( SOD ): enzima que neutraliza al radical Superxido (O2 ) en H2O2. Existen 3 formas de SOD en el humano: La citoslica Cu,Zn- SOD; la mitocondrial Mn-SOD y la SOD extracelular, todas codificadas y reguladas independientemente. La Catalasa y la Glutation peroxidasa ( GPX ) convierten al H2 O2 en agua Antioxidantes hidroflicos: Ascorbato, Uratos y Glutatin ( GSH) Antioxidantes lipoflicos: Tocopheroles, flavonoides, carotenoides y ubiquinol Enzimas reconstituyentes de electrones de las formas oxidadas de los antioxidantes hidroflicos y lipoflicos entre ellas: GSH reductasa, dehidroascorbato reductasa. Enzima responsable del mantenimiento del grupo thiol de las protenas ( Thioredoxina reductasa)
.-

Estas enzimas antioxidantes y molculas antioxidantes neutralizan la mayor parte de los radicales libres generados. Sin embargo la neutralizacin no llega a ser total quedando una fraccin de estos libres y activos. Los Hidroxilos libres alcanzan a daar la membrana mitocondrial lipdica muy rpido y al mtADN causando mutaciones en sus cadenas. El Superxido libre daa la membrana de la mitocondria y retarda el proceso oxidativo de respiracin mitocondrial, ambos fenmenos ocasionan el envejecimiento mitocondrial. La hiptesis del estrs oxidativo en el envejecimiento refiere que el completamiento del programa gentico que gobierna la secuencia y duracin de varias fases ontogenticas, est ligado al gasto de una suma definida de energa. El nivel de estrs oxidativo depende de la velocidad de generacin de oxidantes y de los niveles de defensa antioxidante, los cuales estn genticamente controlados, pero estn influenciados tambin por factores epigenticos. El estrs oxidativo ejerce una influencia reguladora en la expresin gnica y es diferente en los distintos estadios del desarrollo. El envejecimiento est asociado con alteraciones en el nivel de estrs oxidativo y cambios en la expresin gnica El envejecimiento se caracteriza por alteraciones indicativas de un desgaste gradual del genoma como son la disminucin del nmero de receptores celulares, la aparicin de protenas anormales, la desrrepresin de oncogenes, la disminucin de la transcripcin, la traduccin y el procesamiento del ARN. Aunque el nivel del estrs oxidativo est influenciado por mecanismos genticos, el incremento en la formacin de ERO es un fenmeno epigentico. Durante el desarrollo, cambios en el nivel de estrs oxidativo, programados genticamente, inducen la expresin de nuevas protenas o la supresin de determinados genes, por lo que es posible que en la fase adulta de la vida, modificaciones en el estrs oxidativo por factores epigenticos, supriman tambin la expresin de determinados genes. A partir de estas observaciones Sohal y Allen postularon que el envejecimiento no est gobernado por un programa gentico per se, pero que ocurre por la influencia del estrs oxidativo en el programa gentico.

BIBLIOGRAFIA: FARRERAS-ROZMAN. MEDICINA INTERNA, REV CUBANA INVEST BIOMED 2000 PAG. 187- 190.

15

ED,

ELSEVIER

ESPAA,

S.A.,

2004.