Está en la página 1de 740

4 cm lomo

´
4.ª edición

J. M. Moraleda Jiménez
Jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Catedrático de Medicina. Universidad de Murcia
Realización: LUZÁN 5, S. A.
Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14
28027 Madrid
e-mail: luzan@luzan5.es
http://www.luzan5.es

Título original: Pregrado de Hematología, 4.ª edición.


© 2017, Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia
ISBN: 978-84-7989-874-8. Depósito legal: M-3874-2017
Los contenidos expresados en cada uno de los capítulos reflejan la opinión de
sus autores. En ningún caso, el coordinador, la editorial o los patrocinadores de la
obra han de compartir necesariamente el contenido de cada uno de los capítulos,
debiéndose remitir el lector a la bibliografía original o a los autores de cada
supuesto en caso de precisar información adicional sobre lo publicado.
El titular del copyright se opone expresamente a cualquier utilización del contenido
de esta publicación sin su expresa autorización, lo que incluye la reproducción,
modificación, registro, copia, explotación, distribución, comunicación pública,
transformación, transmisión, envío, reutilización, publicación, tratamiento o
cualquier otra utilización total o parcial en cualquier modo, medio o formato
de esta publicación. La infracción de los derechos mencionados puede ser
constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del
Código Penal). Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación
puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno,
electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias o las grabaciones en cualquier
sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permiso
escrito de los titulares del copyright.
A Kote, Javier e Íñigo, por su cariño, su
infinita paciencia y por haberme permitido
robarles el tiempo que les pertenece.
Prólogo

En esta nueva edición del libro Pregrado de Hematología se han revisado y puesto
al día los contenidos de todos los capítulos, y se han incorporado los importantes
avances en el conocimiento de la fisiopatología, de las técnicas diagnósticas y de las
novedades terapéuticas que se han producido en los últimos años en las enfermeda-
des de la sangre y órganos hematopoyéticos.
La nueva era de la medicina genética y molecular tiene un particular impacto en
nuestra especialidad, y nos ha parecido apropiado introducir estos conceptos de forma
comprensible, resaltando su crítica importancia en el desarrollo de las enfermedades,
y su valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico. Es una relación que consideramos de
la máxima trascendencia para una formación integral en la medicina personalizada
en la que ya estamos inmersos. Por otro lado, se han mantenido y actualizado las
explicaciones fisiopatológicas, que permiten entender de manera lógica la enferme-
dad y facilitan su aprendizaje. También se incorporan nuevos diagramas diagnósticos
y árboles de decisión terapéutica basados en el uso combinado de la morfología, la
citometría de flujo, la genética molecular, las nuevas técnicas de imagen y los hallaz-
gos clínicos. Los medicamentos dirigidos a dianas moleculares se incluyen ya en los
algoritmos de tratamiento habitual en muchas enfermedades hematológicas.
Aunque el objetivo de esta obra es proporcionar los conocimientos básicos de la
Hematología y facilitar su práctica clínica, también pueden ser de utilidad para la pre-
paración del MIR, para la formación de posgrado y para la docencia. Con este fin, se ha
puesto un especial interés en la estructura uniforme de los temas, el resumen de conoci-
mientos en tablas y algoritmos, y en la orientación terapéutica según la evidencia cientí-
fica más reciente y las guías internacionales. Habida cuenta de que algunos tratamientos
son de reciente introducción, y ante la posibilidad de cambios o errores tipográficos, se
recomienda que el lector haga las comprobaciones oportunas en caso de duda.
En esta nueva edición han colaborado muchos más autores, hematólogos de recono-
cido prestigio y con gran experiencia clínica y docente, lo que se traduce en un notable
enriquecimiento de los contenidos de la obra. A todos ellos quiero agradecerles su gran
esfuerzo y disponibilidad. Asimismo quiero destacar el apoyo incondicional de la junta
directiva de la Sociedad Española de Hematología para la ejecución de este proyecto y
su incorporación al repositorio bibliográfico de la Sociedad, lo que facilitará su difusión y
contribuirá a la formación de los hematólogos españoles. De igual modo, me parece obli-
gado resaltar el trabajo de la editorial Luzán5 en las mejoras técnicas de esta publicación.
También deseo expresar mi agradecimiento a los miembros del Servicio de He-
matología y Hemoterapia del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de
Murcia, y particularmente destacar a la Dra. Paqui Iniesta por su apoyo personal y
científico a lo largo de todos estos años, su compromiso total con los pacientes y con
un proyecto de máxima calidad asistencial, basado en el rigor que el registro de los
datos y su evaluación imponen a la ciencia médica, y el desarrollo de la investigación
hospitalaria en Hematología.

-5-

Prólogo

No puedo dejar de rendir homenaje a mi maestro, el Prof. Antonio López Borrasca,


y a mi gran amigo y también maestro el Prof. Fernando Hernández Navarro. Ambos
dedicaron su vida a la docencia, la investigación y la práctica clínica de la Hematología,
y estas páginas están impregnadas de sus enseñanzas.
Finalmente, deseo agradecer a los alumnos su curiosidad y sus preguntas, que
han sido un continuo estímulo para el desarrollo de todas las ediciones de este libro,
y a nuestros pacientes, que son el primer y último objetivo de cualquier aprendizaje
en Medicina.

Prof. Dr. José María Moraleda Jiménez

-6-
Autores

Adrián Alegre Amor Mercedes Berenguer Piqueras


Jefe del Servicio de Hematología Médico adjunto
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Servicio de Hematología y Hemoterapia
Profesor de Medicina Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Universidad Autónoma de Madrid Arrixaca. IMIB. Murcia

Alberto Álvarez Larrán Carles Besses Raebel


Médico adjunto Jefe del Servicio de Hematología Clínica
Servicio de Hematología Clínica Hospital del Mar. Barcelona
Hospital del Mar. Barcelona
Miguel Blanquer Blanquer
Javier Anguita Velasco Médico adjunto
Jefe de Sección, responsable del Servicio de Unidad de Trasplante Hematopoyético
Transfusión y Área de Diagnóstico/Laboratorios y Terapia Celular
Servicio de Hematología Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital General Universitario Gregorio Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Marañón. Madrid Arrixaca. IMIB. Murcia
Profesor asociado Profesor asociado de Medicina
Universidad Complutense de Madrid Universidad de Murcia

Reyes Arranz Sáez Valentín Cabañas-Perianes


Jefa de Sección Médico adjunto
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Profesora asociada Arrixaca. IMIB. Murcia
Universidad Autónoma de Madrid
José Rafael Cabrera Marín
Beatriz Arrizabalaga Amuchastegui Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia
Médico adjunto Hospital Universitario Puerta de Hierro-
Servicio de Hematología y Hemoterapia Majadahonda. Madrid
Hospital Universitario de Cruces. Baracaldo Profesor titular de Hematología
Universidad Autónoma de Madrid
José Luis Arroyo Rodríguez
Director del Banco de Sangre y Tejidos de Miguel Ángel Canales Albendea
Cantabria. Santander Jefe de Sección
Servicio de Hematología y Hemoterapia
José Luis Bello López Hospital Universitario La Paz. Madrid
Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia Profesor asociado de Hematología
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. Universidad Autónoma de Madrid
Santiago de Compostela
Profesor titular de Hematología José Manuel Cárdenas Díaz de Espada
Universidad de Santiago de Compostela Director del Centro Vasco de Transfusión y
Tejidos Humanos. San Sebastián

-7-

Autores

María Teresa Cedena Romero Luis Javier García Frade


Médico adjunto Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia
Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Profesor titular de Hematología
Universidad de Valladolid
Juan José Cerezo Manchado
Médico adjunto Valentín García Gutiérrez
Servicio de Hematología y Hemoterapia Médico adjunto
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Servicio de Hematología y Hemoterapia
Arrixaca. Murcia Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS.
Profesor colaborador de Hematología Madrid
Universidad Católica San Antonio de Murcia
Ana María García Hernández
Eulogio Conde García Médico adjunto
Jefe del Servicio de Hematología Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Santander Arrixaca. IMIB. Murcia
Catedrático de Medicina
Universidad de Cantabria Ramón García Sanz
Médico adjunto
Julio Delgado González Servicio de Hematología y Hemoterapia
Médico consultor Hospital Universitario de Salamanca
Servicio de Hematología Profesor asociado
Hospital Clínic, IDIBAPS. Barcelona Universidad de Salamanca
Profesor asociado
Universidad de Barcelona Fernando Ataulfo González Fernández
Médico adjunto
María Díez Campelo Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Médico adjunto Profesor asociado de Medicina
Servicio de Hematología Universidad Complutense de Madrid
Hospital Universitario de Salamanca
Instituto de Investigación Biomédica de José Ramón González Porras
Salamanca (IBSAL) Médico adjunto
Unidad de Trombosis y Hemostasia
Ángela Figuera Álvarez Servicio de Hematología y Hemoterapia
Jefa de Sección Hospital Universitario de Salamanca
Servicio de Hematología y Hemoterapia Profesor asociado
Hospital de la Princesa. Madrid Universidad de Salamanca
Profesora titular de Hematología Investigador principal. Instituto de Investigación
Universidad Autónoma de Madrid Biomédica de Salamanca (IBSAL)

Faustino García Candel Juan Carlos Hernández Boluda


Médico adjunto Médico adjunto
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Hospital Clínico Universitario, INCLIVA. Valencia
Arrixaca. IMIB. Murcia
Miguel T. Hernández García
Carmen García de Insausti Jefe del Servicio de Hematología
Director médico Hospital Universitario de Canarias. La Laguna,
Fundación Española de Hematología y Santa Cruz de Tenerife
Hemoterapia Profesor asociado de Medicina
Universidad de La Laguna

-8-
Autores

Jesús María Hernández Rivas María Luisa Lozano Almela


Médico adjunto Médico adjunto
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario de Salamanca Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia
Profesor titular de Medicina Profesora titular de Hematología
Universidad de Salamanca Universidad de Murcia
Investigador de proyectos. Instituto de
Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) Pascual Marco Vera
Director de la Unidad de Diagnóstico Molecular Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia
y Celular del Cáncer, CIS, Salamanca Hospital General Universitario. Alicante
Profesor titular de Medicina
José Ángel Hernández Rivas Universidad Miguel Hernández de Elche
Jefe de Sección de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid Guillermo Martín Núñez
Universidad Complutense de Madrid Jefe del Servicio de Hematología
Hospital Virgen del Puerto. Plasencia
Isidro Jarque Ramos
Médico adjunto José María Moraleda Jiménez
Servicio de Hematología y Hemoterapia Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Arrixaca. Murcia
Víctor Jiménez Yuste Catedrático de Medicina
Jefe del Servicio de Hematología Universidad de Murcia
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Profesor asociado de Medicina María Moya Arnao
Universidad Autónoma de Madrid Hematóloga
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Manuel Jurado Chacón Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia Arrixaca. Murcia
Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Granada Santiago Osorio Prendes
Médico adjunto
Juan José Lahuerta Palacios Servicio de Hematología
Jefe de Sección. Servicio de Hematología Hospital General Universitario Gregorio
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Marañón. Madrid

Ramón Lecumberri Villamediana José Antonio Páramo Fernández


Médico consultor Codirector del Servicio de Hematología y
Servicio de Hematología y Hemoterapia Hemoterapia
Clínica Universidad de Navarra. Pamplona Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona
Profesor titular de Hematología Catedrático de Hematología
Universidad de Navarra Universidad de Navarra

María Fernanda López Fernández Raúl Pérez López


Jefa del Servicio de Hematología y Transfusión Médico adjunto
Servicio de Hematología y Hemoterapia Servicio de Hematología
Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. Hospital Clínico Universitario Virgen de la
La Coruña Arrixaca. IMIB. Murcia

-9-

Autores

José Antonio Pérez Simón Jorge Sierra Gil


Jefe de Servicio Jefe del Servicio Hematología y Hemoterapia
Director de la Unidad de Gestión Clínica de Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Hematología y Hemoterapia Catedrático de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen del Rocío-Virgen Universidad Autónoma de Barcelona
Macarena. Sevilla
Profesor titular de Medicina Carlos Solano Vercet
Universidad de Sevilla Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Clínico Universitario. Valencia
Felipe Prósper Cardoso Profesor titular de Medicina
Codirector de Hematología y Director de Terapia Universidad de Valencia
Celular
Clínica Universidad de Navarra. Pamplona Anna Sureda Balari
Universidad de Navarra Jefa del Servicio de Hematología Clínica
Institut Català d’Oncologia. L’Hospitalet de
Fernando Ramos Ortega Llobregat
Jefe de la Unidad de Hematología Clínica
Servicio de Hematología y Hemoterapia Marta Torrabadella de Reynoso
Hospital Universitario de León Hematóloga
IBIOMED, Instituto de Biomedicina, Universidad Banc de Sang i Teixits. Barcelona
de León Directora técnica de la Fundación CAT

José María Raya Sánchez Carlos Vallejo Llamas


Jefe de Sección. Laboratorio de Hematología y Jefe de Sección
Banco de Sangre Programa de Trasplante Hematopoyético
Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario de Donostia. San Sebastián
Hospital Universitario de Canarias. La Laguna,
Santa Cruz de Tenerife Lourdes Vázquez López
Profesor asociado Médico adjunto
Universidad de La Laguna Servicio de Hematología
Hospital Universitario de Salamanca
Vanesa Roldán Schilling
Médico adjunto Vicente Vicente García
Servicio de Hematología y Oncología Médica Jefe del Servicio de Hematología y Oncología
Hospital General Universitario Morales Médica
Meseguer. Murcia Hospital General Universitario Morales
Profesora titular de Hematología Meseguer. Murcia
Universidad de Murcia Catedrático de Hematología
Universidad de Murcia
Eduardo José Salido Fiérrez
Médico adjunto María Belén Vidriales Vicente
Servicio de Hematología y Hemoterapia Jefa de la Unidad de Diagnóstico Celular
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Servicio de Hematología
Arrixaca. IMIB. Murcia Hospital Universitario de Salamanca

Pedro Sánchez Godoy Neus Villamor Casas


Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia Consultora sénior en Hematología
Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Unidad de Hematopatología
Madrid Hospital Clínic. Barcelona

Andrés Sánchez Salinas


Médico adjunto
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Clínico Universitario Virgen de la
Arrixaca. IMIB. Murcia
- 10 -
Índice

Prólogo 5
Autores 7
Capítulo 1
Hematopoyesis. Hematíes: estructura y función 15
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 2
Anemia: concepto, clínica y clasificación 35
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 3
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcíticas 57
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 4
Anemia megaloblástica 85
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 5
Anemias hemolíticas corpusculares o intrínsecas 101
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 6
Hemoglobinopatías. Talasemias 123
A. González, G. Martín Núñez

Capítulo 7
Anemias hemolíticas extracorpusculares o extrínsecas 157
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras

Capítulo 8
Inmunohematología. Grupos sanguíneos 175
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez

Capítulo 9
Insuficiencias medulares. Aplasia medular 189
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes

Capítulo 10
Leucocitos. Patología de los granulocitos. Agranulocitosis 205
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos

- 11 -
Índice

Capítulo 11
Leucemias. Concepto y clasificación. Leucemias agudas 227
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil

Capítulo 12
Síndromes mieloproliferativos crónicos. Leucemia mieloide crónica 265
J. C. Hernández Boluda, V. García Gutiérrez

Capítulo 13
Policitemia vera 287
R. Pérez López, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 14
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial 297
A. Álvarez Larrán, C. Besses Raebel

Capítulo 15
Síndromes mielodisplásicos. Neoplasias
mielodisplásicas/mieloproliferativas 311
F. Ramos Ortega, M. Díez Campelo

Capítulo 16
Síndromes linfoproliferativos con expresión leucémica.
Leucemia linfocítica crónica 335
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas

Capítulo 17
Linfoma de Hodgkin 363
J. M. Moraleda Jiménez, A. Sureda Balari

Capítulo 18
Linfomas no Hodgkin 383
R. Arranz Muñoz, M. Á. Canales Albendea

Capítulo 19
Discrasias de células plasmáticas. Gammapatías monoclonales.
Mieloma múltiple 417
A. Alegre Amor, J. J. Lahuerta Palacios

Capítulo 20
Macroglobulinemia de Waldenström y otras gammapatías
monoclonales. Amiloidosis 443
R. García Sanz, V. Cabañas-Perianes

Capítulo 21
Patología del sistema mononuclear fagocítico 457
J. L. Bello López, J. M. Moraleda Jiménez

Capítulo 22
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo 475
J. R. Cabrera Marín, J. M. Moraleda Jiménez, M. Jurado Chacón

- 12 -
Índice

Capítulo 23
Tratamiento con quimioterapia. Terapéutica de soporte 487
L. Vázquez López, C. Solano Vercet

Capítulo 24
Trasplante de progenitores hematopoyéticos 511
E. Conde García, J. A. Pérez Simón

Capítulo 25
Fisiología de la hemostasia 559
M. L. Lozano Almela, J. J. Cerezo Manchado

Capítulo 26
Diagnóstico de los trastornos de la hemostasia 579
J. A. Páramo Fernández, L. J. García Frade

Capítulo 27
Trastornos de la hemostasia primaria 591
M. F. López Fernández, P. Marco Vera

Capítulo 28
Enfermedades congénitas de la coagulación 615
F. García Candel, V. Jiménez Yuste

Capítulo 29
Trastornos adquiridos de la coagulación 627
V. Roldán Schilling, V. Vicente García

Capítulo 30
Enfermedad tromboembólica 637
R. Lecumberri Villamediana, J. R. González Porras

Capítulo 31
Tratamiento transfusional 659
M. Torrabadella de Reynoso, J. Anguita Velasco

Capítulo 32
Citogenética en Hematología 681
J. M. Hernández Rivas, F. Prósper Cardoso

Capítulo 33
El inmunofenotipo en Hematología 695
M. B. Vidriales Vicente, N. Villamor Casas

Bibliografía 711
Abreviaturas 727
Índice de materias 731

- 13 -
1
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES:
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez

Introducción. Células madre o células stem. Diferenciación de las células hemáticas.


Factores estimuladores del crecimiento de colonias. Factores inhibidores. Eritropoyesis.
Hematíe: estructura y función. Estructura del eritrocito. Funciones del eritrocito

INTRODUCCIÓN semanas de gestación, con agregados de


células madre formando islotes sanguí-
La hematopoyesis es el proceso bio- neos. Se piensa que estos agregados pri-
lógico que da lugar a la formación de las migenios son también precursores de las
células sanguíneas: hematíes, leucocitos células endoteliales. Entre el segundo y el
y plaquetas. Estas células tienen una vida séptimo mes, el hígado y en menor grado
media relativamente corta, por lo que, el bazo, los ganglios linfáticos y el timo,
para mantener sus niveles estables a lo son los lugares más importantes de pro-
largo de toda la vida, es necesario una re- ducción; a partir del séptimo mes, la mé-
novación permanente y ajustada a la de- dula ósea (MO), que es el tejido que se
manda de las necesidades periféricas. La encuentra entre las trabéculas óseas, se
vida media de los hematíes es de unos convierte en el órgano hematopoyético
120 días, la de las plaquetas, de 8 a 10 principal hasta el nacimiento; desde en-
días, y la de los leucocitos varía según su tonces es el único foco de hematopoyesis
tipo. Así, los granulocitos, tras unas 8 o 10 en condiciones normales. Esto indica que
horas en el torrente circulatorio, migran a las células madre son capaces de emigrar.
los tejidos donde sobreviven durante 1 o En el recién nacido, el tejido hemato-
2 días, mientras que los linfocitos viven poyético activo (MO roja) rellena las cavi-
durante varios años. La producción diaria dades de todos los huesos. Entre los 5 y los
de hematíes y plaquetas se aproxima a 20 años, los huesos largos van perdiendo
las 2.500 millones por kilo de peso, y la lentamente su capacidad de producir cé-
de leucocitos, a 1.000 millones/kg. lulas hemáticas y, a partir de los 20 años,
La hematopoyesis en el ser humano el tejido hematopoyético se reduce a las
tiene diferentes localizaciones anatómi- vértebras, al esternón, a las costillas y a la
cas a lo largo del desarrollo embrionario. pelvis. El hígado y el bazo mantienen una
Como puede verse en la figura 1, la pro- capacidad residual para la producción de
ducción de células sanguíneas comienza células sanguíneas y, solo en circunstan-
en el saco vitelino durante las primeras cias patológicas, reasumirán sus funciones

- 15 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

HEMATOPOYESIS

PRENATAL POSNATAL
100 %

Médula ósea Vértebra


Esternón

Hígado
Saco Costilla
vitelino
Bazo Tibia Fémur

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30 40 50
Meses Nacimiento Años

u Figura 1. Localización de la hematopoyesis en el ser humano.

hematopoyéticas ocasionando la denomi- etc., se sitúa en nichos específicos for-


nada hematopoyesis extramedular. mados por las células del estroma, en-
La MO proporciona un microambien- tre los sinusoides medulares (fig. 2).
te óptimo para el anidamiento, la proli- En un momento crítico de la secuencia
feración y la diferenciación de las células madurativa, se produce el paso de las
madre hematopoyéticas. El microam- células hematopoyéticas diferenciadas
biente hematopoyético está constituido desde los cordones medulares a la san-
por un conjunto de células (endoteliales, gre periférica (SP) a través de la pared
reticulares adventiciales, macrófagos, lin- sinusoidal, que está constituida por el
focitos, adipocitos, osteoblastos), factores endotelio, la membrana basal y la capa
solubles (factores de crecimiento, citoci- adventicia. Las células sanguíneas, a su
nas, interleucinas, quimiocinas) y proteí- paso de salida, deben producir apertu-
nas de la matriz extracelular (fibronecti- ras en las endoteliales, lo que supone
na, colágeno, laminina, etc.), esenciales una barrera selectiva de primer orden;
para el desarrollo normal de las células además, la capa adventicia modula la
madre y la regulación de sus funciones. intensidad del paso de las células me-
La comunicación intercelular y con la ma- dulares a la circulación. En determina-
triz extracelular se realiza mediante molé- dos procesos patológicos (infiltración
culas adhesivas y sus ligandos, así como neoplásica, fibrosis) se altera la estruc-
por factores solubles. tura de la pared sinusoidal, lo que facili-
El tejido hematopoyético, por medio ta el paso de células inmaduras a la SP.
de receptores de anclaje o moléculas de
adhesión: VLA-4 (del inglés very late an- CÉLULAS MADRE O CÉLULAS
tigen 4), VCAM-1 (vascular cell adhesion STEM
molecule 1), ICAM-1 (intercellular adhe-
sion molecule  1), ICAM-3 (intercellular Las células madre o stem se definen
adhesion molecule 3), PECAM-1 (platelet por su capacidad de autorrenovación para
endothelial cell adhesion molecule 1), dar origen a otras células madre, y su ca-

- 16 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

Megacariocito Adipocito
Osteocito
Célula reticular
adventicia

Célula endotelial Macrófago

Neurona Célula
simpática de Schwann
Receptor de calcio TGFB-R

CD34 Célula madre SCF,


hematopoyética CXCL12,
Osteoclasto Celula estromal IL7, OPN
c-kit R
CXCR4
Notch1

ECM: matriz extracelular


Células reticulares
Fibronectina
Hialurónico
Colágeno 1+4 Célula
Laminina madre
Glicosaminoglicanos mesenquimal
Osteoblasto
(MSC)

u Figura 2. Estructura de la médula


ósea normal. A la derecha se observa
una imagen real de biopsia ósea.

pacidad de diferenciación hacia uno o


varios linajes de células diferenciadas
maduras. En la actualidad, se distin-
guen tres grupos de células madre:

• La célula madre totipotencial, que


es capaz de producir cualquier célu-
la del cuerpo, incluyendo los tejidos
extraembrionarios.
• La célula madre pluripotencial, capa germinal (endodermo, meso­
que tiene la capacidad de produ- dermo o endodermo). Se encuen-
cir células de cualquiera de las tres tran en todos los tejidos en muy
capas germinales (endodermo, pequeña proporción y son las en-
mesodermo y ectodermo). Puede cargadas de reemplazar las células
dar origen a cualquier célula fetal destruidas en los mismos. La célula
o adulta, pero no tiene el poten- madre hematopoyética es el proto-
cial para producir tejido extraem- tipo de célula madre multipotencial
brionario, como la placenta. que da origen a todas las células de
• La célula madre multipotencial, la sangre y del sistema inmune, y
que tiene la capacidad de producir mantiene la hematopoyesis duran-
células específicas de una misma te toda la vida del individuo.

- 17 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Desde el punto de vista morfológico, empleo de estos anticuerpos ha evi-


la célula madre o stem hematopoyética denciado que las células madre he-
es pequeña, mononucleada e irreconoci- matopoyéticas son positivas para los
ble por microscopia convencional, por lo antígenos CD34, c-kit (CD117) y Thy-1
que su estudio precisa técnicas de cultivo (CD90), y son negativas para HLA-DR,
in vitro, selección celular, estudios inmu- CD15 y CD77. Las células CD34+ son
nológicos y ultraestructurales. Su cantidad las que se utilizan para el trasplante de
se cifra en 1-5 por cada 10.000 células progenitores hematopoyéticos.
nucleadas de la MO, y, aunque en mucho
menor número, también están presentes DIFERENCIACIÓN DE LAS
en la SP, donde aumentan significativa- CÉLULAS HEMÁTICAS
mente tras la aplicación de quimioterapia
o el empleo de factores de crecimiento La hematopoyesis se desarrolla de
hematopoyéticos recombinantes. una manera dinámica a lo largo de va-
La utilización de anticuerpos mono- rios escalones de diferenciación, bajo
clonales que reconocen moléculas de el influjo del microambiente medular
superficie expresadas selectivamente (fig. 3). La información obtenida con el
en las células madre hematopoyéti- empleo de cultivos celulares, inmunofe-
cas ha permitido separar estas células notipo, secuenciación genética y otras
de otras células presentes en la MO. El técnicas, ha permitido construir un mo-

Hematopoyesis
Célula madre multipotente

SCF SCF
FL FL
Célula madre mieloide G-CSF IL-7 Célula madre linfoide
TPO
IL-3
IL-6

Pro-B Pro-T
FL SCF TPO IL-6 IL-11 G-CSF
TPO IL-3

SCF IL-3 CFU-GM


SCF CFU-B IL-3 CFU-Eo CFU-Ba CFU-Mast Pre-B Pre-T
CFU-Meg IL-3 IL-6 IL-1 IL-2
IL-9 GM-CSF
GM-CSF GM-CSF IL-2 IL-6
SCF IL-4 IL-7
IL-3 IL-5 IL-8
TPO
IL-4 IL-6 IL-9
EPO
IL-6 G-CSF M-CSF IL-5 IL-3 IL-9 IL-12
IL-11 EPO IL-12

Glóbulos Células
Plaquetas rojos Neutrófilo Monocito Eosinófilos Basófilos Mastocito plasmáticas Células T

u Figura 3. Esquema de la hematopoyesis y lugares de actuación de los factores de


crecimiento más importantes.
CFU: unidades formadoras de colonias; SCF: stem cell factor, factor estimulador de células stem;
EPO: eritropoyetina; FL: ligando de flt3; IL: interleucina; TPO: trombopoyetina.

- 18 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

delo jerárquico del sistema hematopoyé- El paso de las células madre a tra-
tico. Según este modelo, en el vértice de vés de los progenitores multipotentes,
la jerarquía se encuentran las células ma- oligopotentes y específicos de línea se
dre en estado quiescente (fase G0 del ci- acompaña de un aumento en el índi-
clo celular), que tienen capacidad de au- ce proliferativo que persiste hasta los
torrenovación indefinida. Estas células, al precursores morfológicamente recono­
ser estimuladas por diversos factores del cibles, y permite la amplificación en
nicho medular, entran en ciclo celular, y el número de células diferenciadas a
van proliferando y diferenciándose esca- partir de una célula madre única. Para-
lonadamente en un complejo proceso lelamente, se va produciendo una se-
de expansión y maduración que puede cuencia de cambios morfológicos, que
demostrarse en los cultivos de colonias reflejan el estado madurativo de las
in vivo, en los que podemos identificar células. Inicialmente son muy inmadu-
los siguientes tipos: ras (poseen mucho núcleo y nucléolos,
con escaso citoplasma), y, a medida
• Células progenitoras UFC-LM (uni- que avanza la maduración, disminuye
dades formadoras de colonias linfoi- el núcleo, desaparece el nucléolo y au-
des y mieloides): con capacidad de menta el citoplasma.
autorrenovación y diferenciación ha- El proceso de diferenciación a una
cia la línea celular linfoide y mieloide. u otra línea parece ser aleatorio (esto-
• Células progenitoras UFC-GEMM cástico), pero las condiciones locales
(unidades formadoras de colonias del nicho, las concentraciones de fac-
gra­nulocíticas, eritroides, monocíti- tores de crecimiento hematopoyético
cas y megacariocíticas), cuya capaci- y las señales directas emitidas por las
dad de diferenciación está restringi- células del estroma medular inclinan
da a la línea mieloide, y las células la diferenciación a una línea determi-
progenitoras UFC-L (unidades forma- nada.
doras de colonias linfoides) que se Las células madre son capaces de
diferencian a la línea linfoide. Ambos producir células hematopoyéticas en
tipos de células tienen capacidad de cultivos a largo plazo (LTCIC). Esta ca-
autorrenovación muy limitada. pacidad, unida a la posibilidad de re-
• Células progenitoras ya compro- conocerlas y seleccionarlas inmunofe-
metidas en su diferenciación a notípicamente por la presencia en su
cada una de las líneas celulares es- membrana del antígeno CD34, es lo
pecíficas, eritroide (BFU-E, del in- que se aprovecha para su recolección
glés burst forming unit-erythroid), y empleo en los trasplantes de células
granulomonocítica (UFC-GM) o madre periféricas (fig. 2).
megacariocítica (UFC-Meg).
• Células precursoras: que corres- FACTORES ESTIMULADORES
ponden a las células morfológica- DEL CRECIMIENTO DE
mente reconocibles con el micros- COLONIAS
copio (mieloblastos, promonocitos,
eritroblastos, megacariocitos, etc.). El microambiente o nicho medular no
• Células maduras: las cuales no tie- solo ofrece un lecho medular a la hemato-
nen capacidad de división y son poyesis, sino que aporta factores estimu-
funcionalmente activas (leucocitos, lantes e inhibidores a través de una acción
hematíes y plaquetas). local directa de naturaleza paracrina.

- 19 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Las técnicas de cultivo in vitro han el stem cell factor o c-kit, la interleucina
demostrado la existencia de factores so- (IL) 3, el factor granulocito/monocito
lubles necesarios para la supervivencia, (GM-CSF) y la IL-6.
proliferación y maduración de las colo- Los factores de clase II actúan sobre
nias. Son los denominados factores es- progenitores más maduros y son espe-
timuladores del crecimiento de colonias cíficos para cada línea celular: granulo-
(CSF, del inglés colony stimulating factor) cito (G-CSF), macrófago (M-CSF), EPO
o factores de crecimiento hematopoyéti- y trombopoyetina (TPO). Estos factores
co. Dichos factores son sintetizados por no solo son necesarios para la prolife-
los macrófagos, linfocitos T estimulados ración y diferenciación de las células
(linfocinas), células endoteliales y fibro- progenitoras, sino que también mejo-
blastos; aunque también se producen ran la función de las maduras.
en lugares distantes y son transportados Es interesante resaltar que los genes
a la MO, como la eritropoyetina (EPO), para los factores GM-CSF y M-CSF, así
que se produce en las células intersticia- como el oncogén c-fms (que codifica el
les del riñón. Los CSF son glicoproteínas receptor celular para el factor M-CSF),
codificadas por genes que se han clona- están localizados en la región q2-q3 del
do y actualmente se producen a escala cromosoma 5. Las anomalías en esta re-
comercial (tabla I). Aunque cada factor gión predisponen a padecer síndromes
actúa sobre los receptores de una célula mielodisplásicos y leucemias mieloblás-
concreta, en general se necesitan varios ticas. El gen de la EPO está localizado en
de ellos actuando de forma coordinada el cromosoma 7, región q11-q12, que es
para inducir la diferenciación hacia una una zona asociada con las anomalías cro-
línea determinada (fig. 3). mosómicas presentes en las leucemias
A los factores que actúan sobre célu- secundarias. Estos datos parecen estable-
las más primitivas o inducen diferencia- cer una relación entre estos factores y los
ción en cualquier dirección se les clasifi- procesos hematológicos neoplásicos que
ca como clase I. Entre ellos cabe destacar se estudiarán en capítulos posteriores.

Tabla I. Factores de crecimiento hematopoyético y citocinas

Estímulo de estadios iniciales de la hematopoyesis


• Stem cell factor (c-kit)
• IL-3, IL-6, IL-11, IL-12
• GM-CSF (progenitores mieloides)
• IL-7 (progenitores linfoides)

Estímulo de estadios más avanzados


• Basófilos y mastocitos: IL-4
• Eosinófilos: IL-5
• Neutrófilos: G-CSF
• Monocitos: M- CSF
• Precursores eritroides: eritropoyetina
• Megacariocitos: trombopoyetina

GM-CSF: factor estimulador del crecimiento de granulocitos/monocitos; IL: interleucina; M-CSF: factor
estimulador del crecimiento de macrófagos.

- 20 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

FACTORES INHIBIDORES de regulación que equilibren la tasa


de producción con la destrucción fisio-
Las células hematopoyéticas también lógica y la aumenten en condiciones
son moduladas por sustancias inhibido- patológicas (fig. 4).
ras como las isoferritinas acídicas y las La primera célula progenitora com-
chalonas procedentes de los granuloci- prometida hacia la línea eritroide es la
tos maduros, u otras como los interfero- BFU-E (del inglés burst forming unit-
nes o el factor de necrosis tumoral (TNF) erythroid), definida así por su capacidad
y el factor de crecimiento transformante de formar una gran colonia con cientos
beta (TFG-β). Algunas de estas sustan- de células rojas en medio de cultivo.
cias tienen acciones opuestas, depen- A partir de ella surge la CFU-E (del in-
diendo de la serie celular sobre la que glés colony forming unit-erythroid), un
actúen; por ejemplo, la prostaglandina progenitor más diferenciado que en
E, in vitro, inhibe el crecimiento de las cultivos semisólidos forma pequeñas
UFC-GM, mientras que estimula el de la colonias eritroides. En contraste con
BFU-E; del mismo modo, la MIP-1 alfa la BFU-E, que en su membrana tiene
(del inglés macrophage inflammatory antígenos de superficie como el CD34,
protein-1 alfa) inhi­be la formación de CD133, CD33 y receptores para la IL-3
colonias multipotentes y estimula la de y el GM-CSF, la membrana de la CFU-E
los precursores más comprometidos. expresa una gran cantidad de recepto-
Como puede verse en la tabla II, res para la EPO, la transferrina (CD71)
existen diferentes circunstancias que y la glicoforina A. La maduración de la
influyen influyen en el aumento o dis- CFU-E da lugar al proeritroblasto, que
minución de las células sanguíneas. La es el primer precursor eritroide recono-
regulación de las células progenitoras cible morfológicamente en la MO.
medulares, para que mantengan un ni- El proceso de transformación del pro­
vel adecuado de elementos formes ma- eritroblasto, una célula grande con nú-
duros en la SP, es un proceso complejo cleo redondeado, nucléolos bien defini-
en el que intervienen tanto las señales dos y citoplasma intensamente basófilo,
del microambiente medular (a través en el hematíe, una célula con un volu-
de contactos intercelulares), como se- men 10 veces menor, anucleada y llena
ñales de retroalimentación generadas de hemoglobina, se produce en 45 di-
en los tejidos periféricos basados en sus visiones sucesivas, durante las cuales el
necesidades y vehiculadas por diferen- citoplasma va madurando y se expulsa el
tes moléculas (factores de crecimiento, núcleo. Se elabora así una pirámide en la
hormonas, factores de transcripción) que cada proeritroblasto, en un periodo
que actúan como ligandos para los que de 5 días de maduración en la MO, pro-
las células madre tienen receptores. duce de 16 a 32 reticulocitos. El reticulo-
cito ya no se divide, pero aún permanece
ERITROPOYESIS 24 horas en la médula antes de pasar a
la SP, donde finalmente se transformará
Es el proceso de formación de los en un eritrocito maduro (fig. 4).
hematíes. Su objetivo es mantener un Los cambios morfológicos que se pro-
número relativamente constante de ducen desde la célula madre eritroide
eritrocitos circulantes que aseguren hasta el eritrocito maduro implican una
las necesidades de oxígeno de los te- intensa actividad bioquímica. Los precur-
jidos. Ello requiere unos mecanismos sores eritroides, al ir madurando, tienen

- 21 -
Tabla II. Circunstancias que influyen en la producción de células sanguíneas
Capítulo 1

Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Monocitos Linfocitos Hematíes Plaquetas

Aumento
• Infecciones e • Enfermedades • SMP (LMC, PV) • I nfecciones • Reactivas: víricas, • Hipoxia • Tumores
inflamaciones alérgicas • Mixedema (TBC, bacterianas, • Tumores • Hemorragias
• Fármacos • Enfermedades •H ipersensibilidad leishmaniosis, toxoplasma, renales, • Infecciones
(esteroides, autoinmunes retardada (IV) brucelosis hipersensibilidad hepáticos, • Inflamaciones
histamina, • Endocrinopatías paludismo) a fármacos hemangiomas • Ferropenia
adrenalina) • Parasitosis •H emopatías: • No reactivas: LLA, cerebelosos • Esplenectomía
• Trauma físico • Picaduras (LMA, LMMC, LLC, linfoma • Estrés • Trauma
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez

• Estrés emocional • Hemopatías Hodgkin) • Andrógenos


• Tumores • Neoplasias • Colagenosis • Policitemia vera
• Idiopáticas mucosecretoras • Familiar

- 22 -
• Congénitas
• Idiopáticas

Disminución
• Infecciones • Fiebre tifoidea • Hipersensibilidad • Esteroides • Inmunodeficiencias • Anemias • Causa central
• Inmunoalergias: • Brucelosis de tipo 1 •E ndotoxinas • Irradiaciones • Hiperesplenismo
agranulocitosis • Hipertiroidismo bacterianas • Citostáticos • Infecciones
de Schulz • Cushing • Fármacos
• Hiperesplenismo • Heparina • I nmunológicas
• Idiopáticas (CID, PTT, SHU)

CID: coagulación intravascular diseminada; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crónica; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia
mieloide crónica; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; PV: policitemia vera; SHU: síndrome hemolítico urémico;
SMP: síndromes mieloproliferativos; TBC: tuberculosis.
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

Célula madre

GM-CSF + IL-3
BFU-E
Eritropoyetina
Médula ósea (5 días)

CFU-E
Eritropoyetina

Proeritroblasto

Eritroblasto
basófilo
Eritroblasto
policromatófilo
Eritroblasto
ortocromático
SP (3 días)

Reticulocito
Hematíes
o eritrocitos

u Figura 4. Esquema de la eritropoyesis.


BFU-E: burst forming unit-erythroid; CFU-E: colony forming unit-erythroid; GM-CSF: factor estimulador
del crecimiento de granulocitos/monocitos; IL: interleucina; SP: sangre periférica.

que producir hemoglobina (Hb), lo que desarrollo del hematíe, entre ellas las pro-
requiere la síntesis de cuatro cadenas po- teínas de membrana que actúan como
lipeptídicas de globina y cuatro moléculas receptores, algunos de los cuales son es-
del grupo hemo. El eritroblasto en desa- pecíficos para la transferrina (fig. 5).
rrollo tiene intrínsecamente todo lo que Paralelamente a la maduración ci-
necesita para la síntesis de Hb, excepto toplásmica se produce la maduración
el hierro, que es transportado desde el nuclear. A medida que esta progresa,
plasma por la transferrina, entra en él a la cromatina, inicialmente distribuida
través de receptores de la membrana y es en finos agregados y en la que pueden
transferido a las mitocondrias, donde, por observarse nucléolos, se agrega, se con-
combinación con el anillo de protoporfiri- densa y se hace más basófila, hasta que
na, se sintetiza el grupo hemo. La presen- finalmente el núcleo es expulsado de la
cia del grupo hemo tiene un efecto sobre célula. El núcleo arrojado fuera del eri-
la transcripción del ácido ribonucleico troblasto está rodeado de una pequeña
(ARN) mensajero del núcleo a los riboso- corona de hemoglobina, lo que explica
mas que, ya provistos de la información que aparezca un aumento temprano
genética adecuada, inician la síntesis de de estercobilina cuando la eritropoye-
las cadenas de globina. Se sintetizan tam- sis está aumentada: los macrófagos fa-
bién todas las proteínas necesarias para el gocitan rápidamente el núcleo aislado.

- 23 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Transferrina + 2 moléculas de Fe++


Receptor de Transferrina
transferrina libre

Ferritina
Cr16 Cr11

NÚCLEO
Gen Gen
Fe++
cadena α cadena β

MITOCONDRIA Globina α Globina β


Fe ++

Succinil Ferroquelatasa HEMO 4 HEMO


Glicina Globina αβ
CoA
Protoporfirina IX
ALA-sintetasa Vitamina B6
4 globinas
(α2 + β2)
Ácido Protoporfobilinógeno IX
delta-aminolevulínico
(ALA)
Coproporfobilinógeno III
HEMOGLOBINA
Porfobilinógeno Uroporfirinógeno III

ERITROBLASTO
u Figura 5. Síntesis de hemoglobina en el eritroblasto.
Fe: hierro.

El eritroblasto anucleado es el reticulo- El reticulocito es el estadio en el que


cito que, al contener polirribosomas y se produce el paso a la SP, al perder esta
monorri­bosomas, y por tanto capacidad célula sus receptores para la fibronec-
para sintetizar globina, y también mito- tina, una proteína adherente que man-
condrias (sintetiza hemo y utiliza oxíge- tiene a los precursores de la serie roja
no), mantiene la capacidad de síntesis anclados a su nicho medular. Una vez en
de Hb. El reticulocito es ligeramente ma- la SP, el reticulocito se transforma duran-
yor que el eritrocito maduro y se identifi- te las siguientes 24-48 horas en hematíe
ca fácilmente por su basofilia difusa, que maduro.
es conocida como policromatofilia. Este proceso se realiza en los estre-
El nombre de reticulocito proviene chos sinusoides del bazo, que permiten
del hecho de que su exposición a colo- un íntimo contacto del reticulocito con
rantes supravitales (azul cresil brillante o los macrófagos esplénicos. Aquí el reticu-
azul de metileno) produce la agregación locito pierde sus receptores para la trans-
de los orgánulos internos, que aparecen ferrina, los ribosomas y las mitocondrias,
como un fino retículo en el citoplasma con lo que desaparece su capacidad para
de la célula (fig. 6). sintetizar Hb y de metabolismo oxidativo.

- 24 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

u Figura 6. Tinción
de azul de cresil
brillante. Obsérvense
los reticulocitos.

Como veremos en capítulos poste- troblastos. La EPO es necesaria para la


riores, el nivel de reticulocitos en SP es supervivencia de estos progenitores e
el índice clínico más utilizado para valo- induce la proliferación y diferenciación
rar la actividad de la eritropoyesis y está de CFU-E en proeritroblastos. Los altos
aumentado en las hemorragias y en las niveles de EPO disminuyen el tiempo
anemias hemolíticas. de tránsito medular de los eritroblastos
con liberación precoz de reticulocitos
Regulación de la eritropoyesis jóvenes a la SP. Los andrógenos, los
esteroides y la tiroxina parecen esti-
El mecanismo fundamental por el mular la eritropoyesis, aumentando la
cual los tejidos periféricos expresan su producción de EPO y potenciando su
necesidad de oxígeno y regulan la masa efecto. De igual modo, la TPO favorece
de eritrocitos circulantes es la secreción la eritropoyesis a diferentes niveles.
de EPO. Esta es una glicoproteína con La eritropoyesis es influenciada, ade-
residuos de ácido siálico de 34.000 dal- más, por otros mecanismos indepen-
ton de peso molecular, sintetizada en dientes de la EPO poco conocidos, entre
un 90 % por las células peritubulares del los que se especula con la existencia de
riñón y en un 10 % por los hepatocitos. algún producto de la destrucción de los
La disminución de la presión parcial de hematíes que actúe como factor estimu-
oxígeno (pO2) dispara un mecanismo ce- lante. Ello explicaría el incremento de la
lular conocido como sensor de oxígeno a producción de hematíes en las anemias
través del HIF-1 (del inglés hypoxia-indu- hemolíticas crónicas que cursan con ni-
cible factor-1), que tiene como resultado veles normales de EPO. Para una pro-
la activación de la transcripción del gen ducción celular adecuada y armónica,
de la EPO y un incremento en su pro- además de la EPO, se necesitan otros
ducción (fig. 7). Como otros factores de componentes como el hierro, el ácido
crecimiento, la EPO actúa por medio de fólico, las vitaminas B12, B6, B1 y E, cobre,
receptores de superficie y segundos men- proteínas y carbohidratos.
sajeros citoplasmáticos. La BFU-E contie-
ne pocos receptores y es poco influencia- HEMATÍE: ESTRUCTURA Y
da por la EPO, pero a medida que estos FUNCIÓN
progenitores maduran, el nivel de recep-
tores va aumentando, siendo máximo El hematíe (eritrocito, glóbulo rojo)
en la CFU-E y algo menor en los proeri- es la célula más numerosa de la sangre

- 25 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Célula madre BFU-E CFU-E Proeritroblastos

IL-3 EPO
GM-CSF
Masa de glóbulos
rojos

Célula peritubular renal Sensor de pO2


Hepatocito oxígeno

Oxígeno atmosférico
Flujo sanguíneo renal Volemia
Oxigenación renal Función cardiopulmonar
Concentración de Hb
Afinidad de la Hb por el
oxígeno

u Figura 7. Esquema de la regulación de la eritropoyesis.


BFU-E: burst forming unit-erythroid; CFU-E: colony forming unit-erythroid; EPO: eritropoyetina;
GM-CSF: factor estimulador del crecimiento de granulocitos/monocitos; Hb: hemoglobina;
IL: interleucina; pO2: presión parcial de oxígeno.

(4-5 × 1012/l). Su vida media en la circu- proteínas y carbohidratos (fig. 8), dis-
lación es de 120 a 140 días. Tiene forma tribuidos de tal forma que le aseguran
de disco bicóncavo, anucleado, de 7,5 µm al eritrocito su forma circular discoide
de diámetro, 2 µm de espesor en la perife- y lo ayudan a mantener la deformabili-
ria, 1 µm en su parte central y un volumen dad y la elasticidad necesarias para los
de 90 fl. El exceso de superficie en rela- múltiples pasos que realiza a través de
ción con el volumen contribuye a su defor- los estrechos capilares de la microvas-
mabilidad, lo que es clave para su función. culatura. Además, dicha composición
La actividad más importante del eri- le permite al eritrocito el control de su
trocito es la distribución de oxígeno (O2) propio medio interno de aniones, ca-
a los tejidos y la retirada de dióxido de tiones y agua. Su cara externa, cargada
carbono (CO2) de los mismos. Para cum- negativamente, deja difundir aniones li-
plir dicha función, el eritrocito cuenta bremente y aporta las fuerzas repulsivas
con una estructura básica constituida por electrostáticas necesarias para evitar que
tres partes que interactúan entre sí, a sa- se adhiera o agregue al endotelio. La
ber: la membrana, la hemoglobina y los membrana eritrocitaria es responsable,
componentes no hemoglobínicos. además, de su diversidad antigénica.

ESTRUCTURA DEL ERITROCITO Lípidos

Membrana Constituyen aproximadamente el


40 % de la membrana del hematíe y
Como todas las membranas bio- están representados básicamente por
lógicas, está compuesta por lípidos, fosfolípidos, colesterol no esterificado

- 26 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

Glicoforina A
Glicoforina B
Fosfolípidos Colesterol

Banda
3

2,1
4,2

4,1
Espectrina
4,2 Actina
4,1

u Figura 8. Esquema de la membrana del hematíe.

y escasos glicolípidos. Se disponen for- vascular. La proporción de colesterol/


mando una doble capa en la que los fosfolípidos es un factor determinante
fosfolípidos y el colesterol no esteri- de la deformabilidad de la membrana,
ficado se distribuyen equimolecular- de modo que un aumento de coleste-
mente. Las porciones hidrófilas de los rol tiende a hacer a la membrana más
fosfolípidos están en contacto con las rígida y a producir los cambios de for-
soluciones acuosas del interior y del ma, que se conocen como acantocitosis.
exterior de la célula, mientras que los Los lípidos de la membrana del hema-
grupos hidrófobos, conjuntamente con tíe están en continuo y lento intercambio
el colesterol, se orientan hacia la parte con los lípidos del plasma, de forma que
interna de la bicapa. En la doble capa, los cambios en la composición lipídica
los cuatro fosfolípidos más importantes del plasma que pueden ocurrir en algu-
están distribuidos irregularmente; así, nas enfermedades (por ejemplo, hepato-
la fosfatidilcolina y la esfingomielina se patías) son responsables de los cambios
ubican predominantemente en la capa que se observan en la morfología de los
externa, y la fosfatidiletanolamina y la hematíes en dichas patologías.
fosfatidilserina, junto con los constitu-
yentes fosfoinosíticos menores, hacia la Proteínas
capa interna. El colesterol se encuentra
distribuido igualmente entre las dos Constituyen el 50  % de la mem-
capas (fig. 8). El confinamiento de la brana del hematíe y comprenden dos
fosfatidilserina hacia la parte interna le grandes grupos: las proteínas integra-
asegura la supervivencia al eritrocito, les y las del esqueleto o periféricas,
puesto que el macrófago reconoce y fa- ambas estudiadas mediante técnicas
gocita a los eritrocitos que la exponen de electroforesis en geles de poliacri-
hacia la superficie externa. Tal confina- lamida, que las separa según su peso
miento evita igualmente la adhesión de molecular en diferentes bandas fácil-
los eritrocitos a las células del endotelio mente identificables.

- 27 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Las proteínas integrales se hallan la hemoglobina. Estas proteínas se


parcial o totalmente integradas en la disocian fácilmente de la membrana,
bicapa lipídica, a la que se unen me- son relativamente solubles en medio
diante enlaces de carácter apolar, de acuoso y desempeñan un papel clave
manera que pueden desplazarse a lo en la forma del hematíe. Las más im-
largo de la misma libremente. Se han portantes son la espectrina, la actina
caracterizado más de 50 proteínas in- (proteína 5), la ankirina (proteína 2,1),
tegrales; la mayoría son glicoproteínas la proteína 4,1, la aducina, la demati-
ricas en ácido siálico, con los residuos na, la tropomiosina y la tropomoduli-
hidrocarbonados dispuestos hacia el na. La más abundante es la espectrina,
exterior de la membrana, lo que contri- que es una proteína fibrilar compues-
buye a formar los antígenos de los gru- ta por dos cadenas (alfa y beta) que
pos sanguíneos y otros determinantes interactúan entre sí y con el resto de
antigénicos en una estructura denomi- las proteínas citadas, lo que confiere
nada glicocálix (fig. 8). Las más impor- estabilidad estructural al esqueleto y
tantes son la banda 3 y las glicoforinas, permite la característica deformabili-
las cuales participan en el manteni- dad del eritrocito.
miento de la forma eritrocitaria me-
diante anclajes o interacciones vertica- Carbohidratos
les con proteínas del citoesqueleto, lo
que permite la fijación de este último Suponen el 10 % de la membrana
a la capa lipídica. La banda 3 mantiene del hematíe y están presentes como gli-
contacto con la ankirina (proteína 2,1) colípidos y glicoproteínas. Suelen actuar
y las proteínas 4,1 y 4,2, mientras que como determinantes antigénicos de sis-
la glicoforina C se une a la proteína 4,1. temas de grupos sanguíneos como el
La función de las proteínas integrales ABO, Lewis, Ii, etc.
es variada, algunas sirven como proteínas
de transporte, otras como moléculas de Hemoglobina
adhesión, algunas como receptoras de
señales, y a otras no se les conoce su ac- Representa aproximadamente un ter­­
tividad. Entre las que cumplen funciones cio del volumen del eritrocito. Es una
de transporte están: la banda 3 (trans- molécula de 68 kDa constituida por cua-
portadora de iones cloro y bicarbonato); tro subunidades, cada una de ellas com-
acuaforina (transporte de agua); glut 1 puesta por una cadena de globina (su-
(transportadora de glucosa y de ácido de- bunidad proteica) y por un grupo hemo
hidroascórbico); proteína antigénica Kidd (fig. 9). Las cuatro cadenas de globina
(transportadora de urea); glicoproteína se disponen en parejas de dos globinas
asociada al Rh (transportadora de gases, idénticas (p. ej., α2 β2), y forman una es-
probablemente CO2), y ATPasa (bombas tructura globular con unos huecos o cavi-
enzimáticas reguladoras del intercam- dades donde se ubican los grupos hemo.
bio de sodio y potasio transmembrana). Cada uno de estos está compuesto por
Como molécula de adhesión funciona un anillo de protoporfirina y hierro que
la proteína de membrana ICAM-4, que se une a la cadena de globina por un
inter­actúa con integrinas y lamininas. enlace covalente en sitios específicos de
Las proteínas periféricas forman la la cadena polipeptídica. Las cadenas de
malla interna o citoesqueleto del he- globina dejan también un espacio en su
matíe y están en íntimo contacto con región central, para el 2,3-difosfoglicerato

- 28 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

β2 α2
A A
Globina

H H
α1 β2 HEMO
H H

A A
α1 α1 β1 β1

u Figura 9. Representación esquemática de la hemoglobina y de la relación entre las


cadenas alfa y beta.

(2,3-DPG) de gran importancia funcional y clínica de los síndromes talasé-


(figs. 10 y 11). El 65 % de la hemoglobi- micos (véase el capítulo 6).
na se sintetiza en el eritroblasto, y el 35 % • Grupo hemo: compuesto por proto-
en el reticulocito (fig. 5). porfirina IX y Fe++. La síntesis de
protoporfirina se realiza en las mi-
• Globinas: el ser humano puede tocondrias tras múltiples reacciones
sintetizar seis tipos diferentes de enzimáticas a partir de la glicina y el
cadenas de globina: alfa (α), beta succinil-CoA, que son transformados
(β), gamma (g), delta (δ), épsilon en ácido delta-aminolevulínico (ALA)
(ε) y zeta (ζ), codificadas por ge- por medio del ALA-sintetasa y la vita-
nes situados en los cromosomas mina B6. El hierro en estado reduci-
11 y 16. Cada molécula de he­mo­ do (Fe++) se incorpora al anillo de la
glo­bina contiene cuatro cadenas, porfirina por acción de la enzima he-
iguales dos a dos. La síntesis de mosintetasa o ferroquelatasa (fig. 5).
las diferentes cadenas de globina Cuando al grupo hemo se oxida
va cambiando durante el desarro- (Fe+++), la hemoglobina se convier-
llo, de manera que en el feto pre- te en metahemoglobina y pierde su
domina la hemoglobina F (α2g2), capacidad de unión con el oxígeno.
mientras que en el adulto el 96 %
es hemoglobina A (α2β2). El cono- Componentes no hemoglobínicos
cimiento de la secuencia de apa-
rición de las cadenas de globina Corresponden al agua, sales, sustra-
permite comprender la patogenia tos, cofactores y enzimas que permiten

- 29 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Oxihemoglobina Desoxihemoglobina

O2
α β O2
α β
EM

EM
H

H
EM

EM
H

H
G
-DP
2,3

EM
EM

H
EM

EM
H
H

O2
O2
β α β α

u Figura 10. Cambios moleculares de la hemoglobina.


2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.

100 *Variantes de Hb con


baja afinidad por oxígeno:
4 1. Descenso del pH;
aumento de 2,3-DPG,
80
Hb % saturación de oxígeno

CO2 o temperatura.
3 2. Curva normal de
2
disociación Hb.
60 Con una pO2 = 27 mm Hg
1
la mitad de las moléculas
de Hb se encuentran
saturadas.
40 *Variantes de Hb con mayor
afinidad por oxígeno:
3. Aumento del pH;
descenso de 2,3-DPG,
20 CO2 o temperatura.
4. Metahemoglobina.

0
0 20 P50 40 60 80 100

pO2 (mm Hg)

u Figura 11. Cursos de disociación de la hemoglobina en diferentes condiciones.


2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato; Hb: hemoglobina; pO2: presión parcial de oxígeno.

- 30 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

al glóbulo rojo realizar las actividades Vía de Embden-Meyerhof


metabólicas para obtener la energía ne-
cesaria para su supervivencia. Como el El hematíe utiliza el 90 % de la glu-
eritrocito carece de núcleo y de la mayo- cosa a través de esta vía, produciendo
ría de organelas como mitocondrias, no el 75 % de la energía que requiere. La
puede sintetizar lípidos o proteínas, ni degradación de la glucosa a lactato me-
utilizar el metabolismo oxidativo. diante una serie de reacciones anaeró-
El eritrocito obtiene la energía a través bicas genera una ganancia neta de dos
de diversas vías metabólicas que permiten moléculas de ATP por cada molécula de
la formación de cuatro sustancias funda- glucosa oxidada. El papel esencial del
mentales para la función de la hemoglo- ATP en el hematíe se ha demostrado al
bina y para el mantenimiento de las ca- menos en dos condiciones: muerte pre-
racterísticas físicas que necesita el hematíe coz del hematíe (síndrome hemolítico),
para sobrevivir en la circulación. Estas son: debido a defectos heredados de esta vía,
y pérdida de viabilidad de los hematíes
• Adenosina trifosfato (ATP), que apor- almacenados in vitro, relacionada con la
ta la energía para: depleción progresiva de ATP.
––El mantenimiento de la forma y
flexibilidad del hematíe. Derivación de la hexosa-
––El mantenimiento de los lípidos monofosfato
de la membrana.
––La puesta en marcha y manteni- Esta vía oxidativa utiliza el 5-10 %
miento de las bombas metabóli- de la glucosa y produce el 25 % de la
cas que controlan el flujo del so- energía. Es fundamental para la super-
dio y del potasio transmembrana. vivencia normal del hematíe, ya que a
• Dinucleótido de nicotinamida re- través de ella se genera la forma redu-
ducido (NADH), necesario para cida del NADH (NADPH), que se preci-
reducir el hierro de la metahemo­ sa para reducir el glutatión. Si esta vía
globina. es deficiente, el GSH será insuficiente
• Glutatión reducido (GSH), necesa- para neutralizar los oxidantes que des-
rio para proteger a la Hb de la des- naturalizan la Hb y producen su pre-
naturalización oxidativa producida cipitación como agregados unidos a
por los peróxidos. la membrana (cuerpos de Heinz), los
• 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), re- cuales son eliminados junto con la por-
querido para facilitar la liberación ción de la membrana a la que están
de oxígeno desde la Hb en los teji- unidos por los macrófagos del bazo.
dos e implicado en las reacciones Una enzima clave de esta vía es la glu-
con las proteínas del citoesqueleto cosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD),
de la membrana para el manteni- cu­yo déficit congénito constituye la enzi-
miento de la deformablidad nor- mopatía hereditaria más frecuente.
mal del hematíe.
Vía de Luebering-Rapaport
Las vías metabólicas se dividen, con
fines didácticos, en una principal, la vía Permite la acumulación de 2,3-DPG
glicolítica de Embden-Meyerhof, y dos en el hematíe, el cual tiene un efecto
auxiliares, la derivación de la hexosa-mo- muy importante sobre la afinidad de la
nofosfato y la del 2,3-DPG (fig. 12). Hb por el oxígeno, al asegurar el man-

- 31 -
C. García de Insausti, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 1

Glucosa
ATP
GSSG Hexocinasa
ADP
GSH
G6PD
6PGD G-6-P
Glucosa
G6PD NADPH NADP
fosfatoisomerasa

R-5-P F-6-P
TK TA
ATP
Vía de las ADP Fosfofructocinasa
Derivación
pentosas
hexosa-monofosfato

Fructosa 1,6-P2
TPI
GA-3P DHAP
Hemoglobina NAD
NADH-diaforasa Gliceraldehído-3-fosfatodeshidrogenasa
Metahemoglobina NADH

1,3-DPG
2,3-DPGM
ADP
2,3-DPG Fostogliceratocinasa
ATP
2,3-DPGP
3PG
Monofosfogliceratomutasa

2PG

Enolasa

PEP
ATP
Piruvatocinasa
ADP

Piruvato

Lactatodeshidrogenasa

Lactato

u Figura 12. Vías metabólicas del eritrocito.


1,3-DPG: 1,3-difosfoglicerato; ADP: adenosina difosfato; ATP: adenosina trifosfato;
DPGM: disfosfoglicerato-mutasa; DPGP: 2,3-difosfoglicerato-fosfatasa; G6PD: glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa; GA3P: gliceraldehído-3-fosfato; GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión reducido;
NADP: dinucleótido de nicotinamida; NADPH; dinucleótido de nicotinamida reducido; PEP: pentosa-
fosfato; PG: fosfogluconato; TA: transaldolasa; TK: transcetolasa; TPI: triosafosfato-isomerasa.

- 32 -
HEMATOPOYESIS. HEMATÍES: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Capítulo 1

tenimiento de una buena oxigenación Al incorporar la primera molécula de


tisular en condiciones normales de O2, la Hb sufre un cambio conformacional
transporte de oxígeno y garantizar que que expande la molécula y favorece la in-
cuando este disminuya en los tejidos corporación de nuevas moléculas de O2.
periféricos, la proporción que se extrae Esto ocurre en lugares con alta pO2, como
en los capilares periféricos aumente. en los capilares pulmonares, de modo
El 2,3-DPG tiene posiblemente otra que cuanto mayor sea la pO2, mayor será
función importante, pues al unirse a la proporción de oxihemoglobina.
la espectrina y a la actina debilita las En los tejidos, la pO2 es baja, y la con-
uniones cruzadas entre ellas y facilita la centración de 2,3-DPG relativamente ele-
movilidad lateral de las proteínas inte- vada. Este último se incorpora a su cavidad
grales, con lo cual el hematíe adquiere central y contrae la molécula de Hb, favo-
la deformabilidad necesaria para des- reciendo la liberación de oxígeno y la for-
lizarse a través de los microcapilares. mación de desoxihemoglobina (fig. 10).
Estos cambios moleculares se re-
FUNCIONES DEL ERITROCITO presentan gráficamente mediante una
curva sigmoidal en la que se puede
La principal función del eritrocito es determinar la afinidad del O2 por la
el transporte de gases, es decir, del O2 Hb mediante la pO2 a la que la Hb se
desde los pulmones a los tejidos y del satura en el 50 % (P50). Si la curva de
CO2 en sentido inverso. Esta función la disociación de la Hb se desplaza a la
ejerce completamente a través de la Hb, derecha, la P50 aumenta y la afinidad
que además interviene en la regulación por el O2 disminuye (fig. 11).
del pH sanguíneo merced a su capacidad Para llevar a cabo su función, el he-
amortiguadora. La Hb sanguínea tiene matíe de 7,5 µ de diámetro tiene que
dos formas en constante equilibrio: la deformarse, pasar a través de capilares
oxihemoglobina (predominio arterial) y de 3 µ, resistir la presión a través de la
la desoxihemoglobina, que se encuentra válvula aórtica y sobrevivir el paso por el
en mayor proporción en la sangre venosa bazo y otros órganos del sistema reticu-
(fig. 10). La proporción de ambas depen- loendotelial. El eritrocito ha de tener, por
de de la concentración de O2 o pO2 y de tanto, capacidad de deformarse, deslizar-
otros factores, como la concentración de se y circular a través y junto a otras célu-
2,3-DPG, el pH y la temperatura. Cuando las, sin que se produzca su agregación,
el hierro del grupo hemo está en estado fragmentación o fusión, características
reducido (Fe++) puede unirse reversible- que son aseguradas por su estructura y
mente con el O2 y el CO2. su maquinaria metabólica.

- 33 -
2
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA
Y CLASIFICACIÓN
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez

Introducción. Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Pruebas de laboratorio. Clasificación.


Actitud frente al paciente con anemia. Tratamiento de las anemias

INTRODUCCIÓN disponible, en la práctica clínica el diag-


nóstico de la anemia se realiza con la
La anemia es el descenso de la masa cifra hemoglobina y otros parámetros
eritrocitaria de un individuo. La Organiza- eritrocitarios disponibles en un hemogra-
ción Mundial de la Salud (OMS) la define ma, en comparación con los de la pobla-
como una condición en la que el núme- ción normal (tabla I):
ro de glóbulos rojos o su capacidad de
transportar oxígeno es insuficiente para • Hemoglobina: indica la cantidad to-
cubrir las necesidades fisiológicas, que tal de hemoglobina en gramos por
varían con la edad, el sexo, la altitud y litro de sangre total (g/l), o por cada
otras circunstancias como el consumo de 100 ml (g/dl).
tabaco o el embarazo. • Recuento eritrocitario: es el núme-
Constituye uno de los problemas ro de glóbulos rojos en un volumen
más frecuentes con los que ha de en- determinado de sangre total.
frentarse el médico. Su enorme preva- • Hematocrito: es el porcentaje del
lencia deja traslucir la gran importancia volumen de sangre total ocupado
que tiene, tanto en sus aspectos clínicos por los hematíes.
como sociales. Según datos de la OMS,
se calcula que un 30 % de la población La OMS acepta que existe anemia
mundial presenta anemia, y de ellos, en cuando la concentración de hemoglo-
la mitad es por carencia de hierro. En bina en sangre es inferior a los valores
los países desarrollados su incidencia es expuestos en la tabla II.
mucho menor, aunque en algunos sec- La cifra de hemoglobina y el resto de
tores sociales, de bajo nivel económico los parámetros no son valores fijos, sino
o mujeres en edad fértil, se acerca a las que dependen de varios factores como
cifras anteriores. la edad, el sexo y otras circunstancias.
Dado que la determinación de la Ocasionalmente puede haber anemia
masa eritrocitaria es una compleja y po­co con una cifra normal de hemoglobina,

- 35 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

Tabla I. Valores de referencia de los principales parámetros


hematológicos en niños y adultos de raza caucásica

Edad Hemoglobina Recuento Hematocrito VCM (fl)


(g/dl) eritrocitario (1012/l) (%)

Nacimiento 16,5 ± 1,7 4,7 ± 0,7 51 ± 4,0 108 ± 8

Segunda semana 16,5 ± 1,7 4,9 ± 0,7 51 ± 4,0 105 ± 8

3-6 meses 11,5 ± 1,7 3,8 ± 0,7 35 ± 4,0 91 ± 8

0,5-1 año 12,5 ± 1,7 4,5 ± 0,7 36 ± 4,0 78 ± 8

2-3 años 12,6 ± 1,7 4,6 ± 0,7 37 ± 4,0 81 ± 8

4-6 años 12,9 ± 1,7 4,6 ± 0,7 37 ± 4,0 81 ± 8

7-10 años 13,5 ± 1,7 4,6 ± 0,7 40 ± 4,0 86 ± 8

Mujer 13,7 ± 1,5 4,6 ± 0,5 41 ± 4,0 90 ± 8


11-14 años
Hombre 12,9 ± 1,7 4,9 ± 0,7 41 ± 4,0 88 ± 8

Mujer 13,7 ± 1,5 4,6 ± 0,5 41 ± 4,0 90 ± 8


15-18 años
Hombre 15,4 ± 1,7 4,9 ± 0,7 43 ± 4,0 88 ± 8

Mujer 12,2 ± 1,5 4,6 ± 0,5 40,0 ± 4,0 88 ± 8


19-49 años
Hombre 13,7 ± 1,7 5,2 ± 0,7 46,0 ± 4,0 88 ± 8

> 50 años Mujer 12,2 ± 1,5 4,6 ± 0,5 40,0 ± 4,0 88 ± 8

50-59 años Hombre 13,7 ± 1,7 5,2 ± 0,7 46,0 ± 4,0 88 ± 8

> 60 años Hombre 13,2 ± 1,7 5,2 ± 0,7 46,0 ± 4,0 88 ± 8

Índices eritrocitarios
VCM (fl) = Hcto (%) × 10 / N.º hematíes (× 1012/l)
HCM (pg) = Hb (g/dl) × 10 / N.º hematíes (× 1012/l)
CHCM (g/dl) = Hb (g/dl) × 100 / Hcto (%)
Otros parámetros importantes
Anchura de la curva de distribución eritrocitaria (ADE) = Desviación estándar de la
distribución del volumen eritrocitario / VCM (fl) = 13 ± 1,5
N.º absoluto de reticulocitos = 0,5 – 2 % = 25 – 85.000/μl
Índice de producción reticulocitaria = % reticulocitos del paciente × [Hcto del paciente /
/ 45] / 1 + [(45 – Hcto del paciente) × 0,05]

CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina


corpuscular media; Hcto: hematocrito; VCM: volumen corpuscular medio.

- 36 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

Tabla II. Definición de anemia según la Organización Mundial de la Salud

Mujeres Hombres

Niveles de hemoglobina < 12 g/dl < 13 g/dl

Recuento eritrocitario < 3,8 × 1012/l < 4,5 × 1012/l

Hematocrito < 35 % < 40 %

Tabla III. Vida media y producción diaria de las células de la sangre

Tipo de célula Vida media Valores normales Producción diaria

Hematíes 120 días 4,5 × 1012/l 1,8 × 1011

Granulocitos 8-10 horas 7,5 × 109/l 9 × 1011

Plaquetas 7-10 días 300 × 109/l 2,1 × 1011

en caso de que ocurra en personas con y 3) exceso en la destrucción de hema-


una cifra basal alta de hemoglobina y tíes (hemólisis), siendo la pérdida de
anemización leve. sangre el factor etiológico más frecuente
Existen diversas situaciones fisiológi- en los países desarrollados.
cas (embarazo) o patológicas (hipervis- Los defectos de producción se caracte­
cosidad, hiperhidratación, cirrosis, ne- rizan por una disminución en la cifra de
frosis, hiperesplenismo) que cursan con reticulocitos (reticulocitopenia). La super-
un aumento del volumen plasmático, vivencia de los hematíes es de 120 días,
en las que se produce una disminución por lo que el mantenimiento de un núme-
relativa en la concentración de hemog- ro estable requiere la renovación diaria de
lobina y en el valor del hematocrito por 1/120 de todos los eritrocitos (tabla III).
hemodilución, sin que se trate de una El cese completo de la producción de he-
anemia realmente, y sin que se afecte matíes conlleva una disminución de su
la oxigenación tisular. También hay que valor basal en un 10 % a la semana y una
considerar valores falsamente normales reticulocitopenia. Como más adelante
en casos de hemoconcentración, como veremos, la morfología y los parámetros
puede ocurrir en pacientes deshidrata- de hematimetría ayudan a discriminar los
dos y grandes quemados. diferentes tipos de anemias hipoprolifera-
tivas. Así, la presencia de hematíes de pe-
ETIOPATOGENIA queño tamaño o microcíticos sugiere que
el defecto de producción se debe a un
La anemia es el resultado de una o trastorno en la síntesis del grupo hemo o
más combinaciones de tres mecanismos de la globina (ferropenia, talasemia y de-
básicos: 1) pérdida de sangre, 2) dismi- fectos de la síntesis de hemoglobina re-
nución de la producción de los hematíes lacionados). En contraste, si los hematíes

- 37 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

son de gran tamaño o macrocitos, sugie- cinasa, que desde el principio tienen
re bien un defecto en la síntesis de ácido un aumento de 2,3-DPG, comportan
desoxirribonucleico (ADN) por trastornos menos síndrome anémico para el
en el metabolismo de la vitamina B12 o mismo descenso de la hemoglobi-
del folato, o bien una interferencia en la na, y lo mismo ocurre en algunas
síntesis de ADN por agentes quimioterá- hemoglobinopatías que tienen una
picos citorreductores. hemoglobina con disminución de la
Una respuesta medular adecuada a afinidad por el oxígeno.
la anemia se evidencia por una reticu- • Redistribución del flujo sanguíneo
locitosis o policromatofilia en la sangre hacia los tejidos más sensibles a
periférica, y es típica de las anemias de- la hipoxia (cerebro, miocardio), en
bidas a sangrado o hemólisis. El índice perjuicio de otros como la piel, el
de producción reticulocitario (IPR) co- sistema esplácnico y el riñón. El ri-
rrige el recuento de reticulocitos con el ñón soporta mejor la redistribución
hematocrito real y teórico del paciente, del flujo porque en condiciones
y con el tiempo de maduración, ya que, normales recibe el doble de oxíge-
fisiológicamente, cuando hay anemia no no del mínimo necesario; aun así,
solo aumenta la producción de reticu- la vasoconstricción renal condiciona
locitos sino que se acorta el tiempo de una disminución del flujo y filtración
maduración medular y se alarga el tiem- glomerular que, unido a la hiper-
po en que las formas más inmaduras secreción de aldosterona, produce
permanecen en la sangre periférica. En una retención de sal y líquidos y los
una persona sana, el IPR oscila en torno consiguientes edemas.
a 1, pero cuando es mayor de 3, indica • Aumento del gasto cardiaco, que
reticulocitosis periférica y, por tanto, una en situaciones graves puede incluso
respuesta medular adecuada a una ane- cuadruplicarse. El gasto cardiaco au-
mia de origen periférico. menta gracias a la disminución de
La anemia supone la hipoxia de órga- la poscarga por el descenso de las
nos y tejidos, y para evitar su alteración resistencias periféricas y de la visco-
funcional se ponen en marcha unos me- sidad sanguínea. En casos graves, la
canismos compensadores que facilitan la disminución de la concentración de
oxigenación tisular y determinan en gran oxígeno en la circulación coronaria
parte los signos y síntomas del síndrome servirá de estímulo para aumentar
anémico: más el flujo cardiaco. La presión
sistólica suele mantenerse, pero la
• Incremento de la capacidad de la diastólica tiende a descender y la
hemoglobina para ceder oxígeno a tensión diferencial aumenta.
los tejidos, como consecuencia de la • Aumento de la eritropoyesis has-
desviación hacia la derecha de la cur- ta 6-10 veces, mediado por el in-
va de disociación de la hemoglobina. cremento de la producción de eri-
Esta disminución de la afinidad de la tropoyetina (EPO), que pasa de
hemoglobina por el oxígeno es debi- 10 mU/ml en condiciones basales a
da al descenso de pH y al aumento 10.000 mU/ml en la anemia. La hi-
del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) poxia tisular determina un aumento
(véase fig. 11, capítulo 1). Esto ex- de la expresión del factor inducido
plica por qué algunas anemias con- por la hipoxia 2 alfa (HIF-2α), que
génitas, como el déficit de piruvato- estimula la síntesis de EPO a nivel

- 38 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

renal. Además, se reduce la madura- logía (ferropenia, déficit de vitamina B12


ción eritrocitaria en unos 3 o 4 días, o ácido fólico, entre otros).
por lo que aumenta el número de Veremos cómo afecta clínicamente la
reticulocitos y su tamaño. anemia a los diferentes sistemas:

La eficacia en el grado de compen- • Piel, mucosas y faneras. La palidez
sación de la anemia está determinada es el signo más característico de la
por una serie de factores, siendo de la anemia. Las localizaciones idóneas
máxima importancia la velocidad de ins- para explorarla son las mucosas de
tauración de la misma. Así, en la hemo- la conjuntiva ocular y del velo del
rragia aguda, la disminución de un 30 % paladar, y la región subungueal. La
de la masa de eritrocitos puede producir presencia de uñas excavadas es ca-
rápidamente shock hipovolémico, mien- racterística de la anemia ferropénica,
tras que si la instauración es lenta, con mientras que la aparición de ictericia
anemias de igual intensidad, es usual en- lo es de las anemias hemolíticas.
contrar enfermos asintomáticos. • Sistema muscular. Cansancio o as-
La edad y el estado cardiovascular tenia, laxitud, debilidad muscular
del enfermo condicionan también los generalizada, calambres e intoleran-
síntomas de anemia. Los enfermos jó- cia al esfuerzo. El cansancio y la pér-
venes toleran concentraciones bajas de dida de fuerza son los síntomas más
hemoglobina mejor que el paciente an- comunes en el síndrome anémico.
ciano, en el que puede coexistir un com- • Sistema cardiocirculatorio. Los pri-
promiso de oxigenación miocárdica. meros síntomas y signos que se po-
El grado de reducción en la capaci- nen de manifiesto son secundarios a
dad de transporte y liberación de oxí- una circulación hiperdinámica: dis-
geno por la hemoglobina determina la nea de esfuerzo (que se va hacien-
clínica en el sujeto concreto. La hemog- do de reposo en caso de progresar),
lobina S, por ejemplo, oxigena mejor taquicardia, aumento de la tensión
que la hemoglobina A y, por tanto, ni- diferencial, soplo sistólico funcional,
veles más bajos de hemoglobina S son etc. Si la anemia progresa, pueden
mejor tolerados que niveles superiores aparecer insuficiencia cardiaca, car-
de hemoglobina A. diopatía isquémica o arritmias. Estas
La intensidad en la disminución de la alteraciones se ponen de manifiesto
concentración de hemoglobina es un fac- de forma más precoz e intensa si
tor condicionante de las manifestaciones existe una cardiopatía previa. En las
clínicas en sí mismo: cifras de 6 g/dl de anemias de etiología hemorrágica
hemoglobina se toleran peor que 8 g/dl, habrá hipotensión postural y en los
aunque esto pueda verse modificado por casos de hemorragia aguda intensa,
los factores anteriormente referidos. shock hipovolémico.
• Sistema nervioso. En las fases inicia-
MANIFESTACIONES CLÍNICAS les se puede manifestar en forma de
acúfenos, mareos, cefalea y dificultad
Son el resultado de la hipoxia tisu- para concentrarse. Menos frecuentes
lar y, sobre todo, de los mecanismos de son la irritabilidad, cambios de hu-
compensación previamente citados. La mor, somnolencia, insomnio, confu-
clínica de la anemia puede acompañarse sión, letargia, pérdida de memoria
de otros síntomas secundarios a su etio- y miodesopsias o visión de “moscas

- 39 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

volantes”. Las parestesias y la dificul- • Hemoglobina (Hb): la cifra de hemo­


tad para la marcha son típicas de la globina es el parámetro más impor-
anemia por déficit de vitamina B12. tante para el diagnóstico de anemia.
• Sistema gastrointestinal. La anemia El límite inferior de la normalidad en
puede acompañarse de anorexia, adultos es de 13 g/dl en varones, de
digestiones pesadas, náuseas y alte- 12 g/dl en mujeres no embaraza-
raciones del ritmo intestinal como el das, de 11 g/dl en embarazadas y de
estreñimiento por vasoconstricción 11,5 g/dl en niños de 2 a 9 años, e
esplácnica. inferior en los de menor edad.
• Sistema genitourinario. Retención • Volumen corpuscular medio (VCM):
de líquidos con edemas, amenorrea es el tamaño promedio de los glóbu-
y disminución de la libido. los rojos. Es un dato clave para esta-
blecer una primera orientación diag-
PRUEBAS DE LABORATORIO nóstica de la anemia y nos permite
clasificar la anemia en función de si
El estudio del paciente con anemia el VCM es bajo, normal o elevado.
incluye las pruebas que se detallan a • Hemoglobina corpuscular media
continuación. (HCM): es la cantidad de hemoglo-
bina promedio de un hematíe. Una
Hemograma HCM baja indica la disminución del
contenido de hemoglobina por cé-
Los contadores electrónicos aportan lula y se traduce en hipocromía en
automáticamente el número de hema- el frotis de sangre periférica. Esto se
tíes, la cifra de hemoglobina, el hemato- puede ver en la deficiencia de hierro
crito y los índices corpusculares: volumen y hemoglobinopatías.
corpuscular medio, hemoglobina corpus- • Concentración de hemoglobina cor­
cular media y concentración de hemog- puscular media (CHCM): es la can-
lobina corpuscular media) (Fig. 1). tidad de hemoglobina relativa al ta-

u Figura 1. Hemograma normal que se obtiene con un contador electrónico.

- 40 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

maño del hematíe. Los valores muy leucocitos, el recuento diferencial y las
bajos de CHCM son típicos de la ane- plaquetas, datos que son importantes
mia por deficiencia de hierro, y los para el estudio de una anemia.
valores muy altos reflejan típicamente
esferocitosis o aglutinación de glóbu- Frotis de sangre periférica
los rojos.
• Amplitud en la curva de distribución El frotis es la extensión de una gota
de los eritrocitos (ADE): es una me- de sangre extendida sobre un porta y te-
dida de la variación del tamaño de ñida con un colorante apropiado, como
los hematíes, que se refleja en el el May-Grünwald-Giemsa. Permite el es-
grado de anisocitosis en el frotis de tudio de la morfología de los hematíes y
la sangre periférica. Una ADE eleva- las alteraciones de su color y tamaño, y
da se puede observar en la deficien- confirmar los índices eritrocitarios, como
cia de hierro y en pacientes con ane- la microcitosis y la macrocitosis aporta-
mia que han recibido transfusiones. das por el VCM y la anisocitosis revelada
por la ADE (figs. 2 y 3). Si los eritrocitos
El recuento de reticulocitos es otro son pálidos se denominan hipocrómicos,
parámetro fundamental para orientar el y habitualmente es la consecuencia de
diagnóstico, porque permite clasificar las una disminución del contenido de he-
anemias en regenerativas o arregenerati- moglobina por ferropenia o talasemia.
vas. Se determina por recuento directo en La policromasia (tonalidad gris azulada
el frotis teñido de azul de metileno o azul en los eritrocitos) se observa en caso de
de cresilo brillante, o, con más precisión, reticulocitosis. Las alteraciones morfoló-
por medio de contadores automatizados gicas más frecuentes de los eritrocitos se
utilizando la tinción con un colorante recogen en la tabla IV.
fluorescente como el naranja de tiazol, Los eritroblastos o eritrocitos nuclea-
que se une al ácido ribonucleico (ARN) dos en sangre periférica pueden aparecer
de los reticulocitos. Se expresa en por- en las anemias hemolíticas con intensa
centaje sobre el número de eritrocitos reticulocitosis, y son un reflejo de una
(la cifra normal es 0,5-2 %), o en número intensa eritropoyesis. También pueden
absoluto (en este caso la cifra normal es verse en caso de infiltración medular por
25.000-85.000/µl). Si la cifra absoluta es leucemias u otras neoplasias; en estos
superior a 100.000/µl, indica un incre- casos, este hallazgo se acompaña tam-
mento adecuado de la eritropoyesis en bién de precursores granulocíticos y se
respuesta a la anemia, y suele observarse denomina síndrome leucoeritroblástico.
en las anemias hemolíticas. En general, Además de las alteraciones en la for-
es más fiable utilizar el número absoluto ma de los hematíes, también pueden ver-
de reticulocitos que el porcentaje, por- se inclusiones en su citoplasma (tabla V).
que este último puede ofrecer valores En el frotis también es necesario ob-
falsamente elevados si el número de eri- servar la morfología de los leucocitos y
trocitos es bajo. Si no se dispone del va- las plaquetas, ya que puede ayudar al
lor absoluto, se debe utilizar el índice de diagnóstico:
producción reticulocitario (IPR) (tabla I).
Si el índice es inferior al 2 %, refleja una • Disminución o ausencia de granula-
anemia hipoproliferativa, y si es superior ción de los neutrófilos, que puede
al 2-3 %, indica una anemia regenerativa. ocurrir en los síndromes mielodis-
El hemograma revela también la cifra de plásicos o las leucemias.

- 41 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

Normal Reticulocito Acantocito Dianocito Esferocito

Esquistocito Estomatocito Dacriocito Eliptocito Equinocito

Macrocito Microcito Eritroblasto Cuerpo Punteado basófilo


Howell-Jolly

Anillo de Cabot Cuerpos de Heinz Parásito Drepanocito


(paludismo)

u Figura 2. Algunas variaciones frecuentes en el tamaño (anisocitosis) y en la forma


(poiquilocitosis) de los hematíes. También se muestran ejemplos de inclusiones eritrocitarias.

• Bastones de Auer, que se observan del hierro, el índice de saturación de la


en las leucemias agudas. transferrina y la ferritina. Los parámetros
• Hipersegmentación de los neutrófi- de mayor valor son la ferritina y la satura-
los, que es característica de la ane- ción de la transferrina:
mia megaloblástica.
• La sideremia normal en adultos es
Otras pruebas de laboratorio de 50-170 µg/dl. Está descendida
en la anemia ferropénica y en la
Si se sospecha un déficit de hierro anemia de las enfermedades cróni-
o una alteración del metabolismo del cas. Se eleva en las hepatopatías, la
hierro, como en la anemia de las en- hemocromatosis y las anemias di-
fermedades crónicas, se deben estudiar seritropoyéticas. Nunca debe usarse
los niveles de hierro sérico (sideremia), aisladamente para el diagnóstico de
transferrina, la capacidad total de fijación una anemia ferropénica.

- 42 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

u Figura 3. Frotis de sangre


periférica en el que se aprecian
hematíes de diferentes
tamaños (anisocitosis) y
formas (poiquilocitosis).
La flecha indica un eritrocito
con cuerpos de Pappenheimer.

• La capacidad de fijación del hierro ye un déficit de hierro y si es menor


por la transferrina, o capacidad to- de 12 ng/ml indica déficit de hierro.
tal de fijación del hierro, aumenta Puede comportarse como reactante
en la anemia ferropénica; disminu- de fase aguda y, en estas circuns-
ye en situaciones de sobrecarga fé- tancias, pierde valor (infecciones,
rrica, y en la anemia de enfermeda- inflamaciones, neoplasias). En estos
des crónicas, y otras condiciones. La casos es apropiado estudiar los de-
transferrina por sí misma no es un pósitos de hierro en la médula ósea.
buen indicador del hierro corporal y
tiene poco valor, pero la capacidad Otros parámetros útiles son:
de fijación si es útil.
• El índice de saturación de la transfe- • Los niveles séricos del receptor so-
rrina (IST) es el tanto por ciento de luble de la transferrina (RST), cuyos
la transferrina saturada por el hierro, niveles normales son de 4-9 µg/l.
normalmente un 30 %. Si es inferior • Los niveles séricos de la vitamina B12
al 16 % se usa como criterio de défi- y el ácido fólico son importantes en
cit de hierro; en la anemia ferropéni- el estudio de las anemias macrocíti-
ca suele ser inferior al 10 %. Puede cas. Los valores normales de ácido
estar descendido en la anemia de fólico sérico son mayores de 3,5 µg/l
las enfermedades crónicas, pero en y de vitamina B12 de 200-900 ng/l.
menor porcentaje. Está elevado en
la hemocromatosis (más del 60 %). Son importantes también las siguien-
• Los valores normales de ferritina tes pruebas:
sérica en adultos varones son de
20-400 ng/ml y en mujeres de 15- • Bioquímica sérica. Es imprescindi-
120 ng/ml. En situaciones de sobre- ble en todo estudio de una anemia
carga férrica es superior a 400 ng/ml. valorar la función renal y hepática.
Está disminuida en el déficit de hie- La lactatodeshidrogenasa (LDH) au-
rro, siendo la determinación más menta en la hemólisis y en la eritro-
sensible y específica. Si es superior poyesis ineficaz por la liberación de
a 80-100 ng/ml casi siempre exclu- la LDH intraeritrocitaria. La bilirrubi-

- 43 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

Tabla IV. Alteraciones morfológicas de los eritrocitos

Dianocitos Eritrocitos en forma de diana Hepatopatía


Talasemias
Ferropenia
Esplenectomía
Hemoglobinopatía C
Esferocitos Eritrocitos sin palidez central Esferocitosis hereditaria
Anemia hemolítica autoinmune
Eliptocitos Eritrocitos en forma ovalada Eliptocitosis hereditaria
o elíptica Ferropenia
Talasemia
Mielofibrosis
Drepanocitos Eritrocitos en forma de hoz Hemoglobinopatía S
Drepanocitosis
Esquistocitos Hematíes rotos o fragmentos Anemia microangiopática
de formas diversas Hemólisis por válvulas cardiacas
Dacriocitos Eritrocitos en forma de Mielofibrosis primaria
lágrima Anemia con infiltración medular
Equinocito, hematíe Eritrocitos con pequeñas Insuficiencia renal
con espículas o prolongaciones Déficit de piruvatocinasa
crenado (burr cell)
Acantocito Eritrocitos con prolongaciones Hepatopatía
(spur cell) largas de distribución irregular Abetalipoproteinemia
Estomatocito Eritrocitos en forma de boca Estomatocitosis hereditaria
Esferocitosis hereditaria
Hepatopatía
Alcoholismo
Excentrocito La hemoglobina está Déficit de glucosa-6-fosfato-
desplazada y el aspecto es deshidrogenasa
de célula “mordida” Anemias hemolíticas por oxidantes
Rouleaux Eritrocitos agregados en Mieloma
forma de pila de monedas Macroglobulinemia

na indirecta puede estar aumentada mem­brana del eritrocito. Es impres­


por un aumento del catabolismo de cindible para el estudio de las ane-
la hemoglobina. La determinación mias hemolíticas de mecanismo
de la hormona estimulante de la inmune.
glándula tiroides (TSH) es útil para • Haptoglobina. Los valores normales
descartar patología tiroidea. son de 80-130 mg/dl. Está disminui-
Test de Coombs. Detecta inmuno­
•  da o ausente en la hemólisis tanto
glo­bulinas y complemento sobre la intravascular como extravascular y

- 44 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

Tabla V. Inclusiones eritrocitarias

Punteado Agregados de ARN Intoxicación por plomo


basófilo Anemias sideroblásticas y síndromes
mielodisplásicos
Talasemia
Cuerpos de Restos nucleares Postesplenectomía
Howell-Jolly Anemia megaloblástica
Diseritropoyesis
Parásitos Paludismo
intracelulares Babesiosis
Cuerpos de Visible con azul de cresilo Enzimopatías: déficit de glucosa-6-fosfato-
Heinz Representa hemoglobina deshidrogenasa Hemoglobinopatías
precipitada Anemias hemolíticas por fármacos

en casos de hemólisis intramedular moglobina al calor y al isopropanol.


por eritropoyesis ineficaz. Es un re- Se emplean en el estudio de las he-
actante de fase aguda. moglobinas inestables.
• Estudio de coagulación. Permite iden­ • Hemoglobinuria y hemosiderinuria.
tificar una tendencia al sangrado o Si la hemoglobina libre en suero, en
una coagulación intravascular dise- caso de hemólisis intravascular, es
minada asociada a angiohemólisis. muy alta, aparece en la orina (he-
moglobinuria). Es reabsorbida en
Otras pruebas de laboratorio más parte por las células del túbulo re-
específicas del estudio etiológico de las nal, y con la tinción de Perls se pue-
anemias son: den ver los gránulos de hemosideri-
na en el sedimento urinario.
• Resistencia globular osmótica. Se • Niveles de EPO sérica. Los valores
usa para el diagnóstico de la esfero- normales son 3,7-16 U/l.
citosis hereditaria. • Análisis del ADN para el estudio de
• Electroforesis de hemoglobinas, cuan­ los genes de las cadenas globínicas
ti­­ficación de HbA2 y HbF. Es ne­cesaria α y β en las talasemias.
para el estudio de las hemoglobino- • Estudios por citometría de flujo de
patías y las talasemias. La electrofore- proteínas de anclaje de membrana
sis permite separar las diferentes he- y otros estudios de diferenciación
moglobinas por su distinta movilidad celular, para el diagnóstico de la
en un campo eléctrico. hemoglobinuria paroxística noctur-
• Determinación de enzimas eritroci- na. Ya no se realizan las pruebas de
tarias. Hay un método rápido cuali- Ham y sucrosa.
tativo para el diagnóstico del déficit
de la glucosa-6-fosfato-deshidroge­ Estudio de la médula ósea
na­ sa (G6PD) y la piruvatocinasa,
que son los más frecuentes. El estudio medular no siempre es
• Pruebas de la estabilidad de la he- preciso para el diagnóstico de las ane-

- 45 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

mias, aunque se puede realizar cuando producción (“anemias centrales”) o bien


no se ha obtenido el diagnóstico etioló- en la destrucción o pérdidas por sangra-
gico tras las pruebas anteriores. do (“anemias periféricas”), o en ambas.
Las reservas de hierro se valoran en la Como puede verse en la tabla VI, las
médula con la tinción de Perls, que es po- anemias por defecto en la producción o
sitiva en los macrófagos medulares y en centrales, también denominadas arrege-
los precursores eritroides. Los eritroblastos nerativas, se caracterizan por tener reticu-
con hierro citoplasmático se llaman side- locitos bajos. Por el contrario, las anemias
roblastos y lo normal es que tengan de 1 periféricas, por destrucción o pérdidas,
a 3 gránulos de hemosiderina. Ambos es- también llamadas regenerativas, cursan
tán disminuidos en la anemia ferropénica, con reticulocitos elevados. Conviene resal-
mientras que en la anemia de la enferme- tar que algunas anemias tienen un com-
dad crónica, el hierro de depósito o ma- ponente mixto. Así, en la hemo­gl­o­­­­binuria
crofágico está elevado. Los sideroblastos paroxística nocturna, aunque predomina
patológicos tienen numerosos gránulos y el componente hemolítico, el trastorno
cuando se disponen rodeando al núcleo básico afecta a la célula madre.
se denominan sideroblastos en anillo.
El aspirado y la biopsia de la médula Clasificación morfológica
deben realizarse siempre ante la sospe-
cha de anemia aplásica y otras enfer- La clasificación morfológica tiene una
medades con fallo medular o anemias importante utilidad clínica y se basa en
arregenerativas no debidas a un déficit cambios característicos que se dan en el
de hierro o vitamínico. También es im- tamaño de los eritrocitos y en su conte-
prescindible para el diagnóstico de los nido de hemoglobina. Estos cambios van
síndromes mielodisplásicos y las leuce- a ser detectados por los contadores au-
mias agudas, o como parte del estudio tomáticos y confirmados con la observa-
de una anemia de enfermedad crónica, ción directa del frotis sanguíneo.
buscando una neoplasia o una infección, Como puede verse en la tabla VII, un
y ante la sospecha de una mielofibrosis grupo de anemias se caracteriza porque la
por un cuadro leucoeritroblástico con da- mayoría de hematíes son más grandes de
criocitos en sangre periférica. lo normal, se las denomina anemias ma-
crocíticas y se definen por un VCM alto.
CLASIFICACIÓN Otro grupo se caracteriza por que la mayo-
ría de los hematíes tienen un tamaño me-
La clasificación de las anemias se rea- nor de lo normal, son anemias microcíti-
liza en función de criterios etiopatogéni- cas, que se definen por tener un VCM bajo.
cos o bajo un punto de morfológico. Finalmente, aquellas anemias en las que
el VCM es normal son conocidas como
Clasificación etiopatogénica anemias normocíticas. En la tabla VII se
resume la clasificación morfológica de las
El número de hematíes presentes en anemias y sus etiologías más frecuentes.
la sangre en un momento dado es el re-
sultado de un equilibrio dinámico entre ACTITUD FRENTE AL PACIENTE
su producción y liberación a la circulación CON ANEMIA
sanguínea y su destrucción o pérdida. La
anemia, por tanto, puede ocasionarse bá- Una vez que se ha detectado una
sicamente por una alteración bien en la anemia en un paciente, habitualmente

- 46 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

Tabla VI. Clasificación etiopatogénica de las anemias

Anemias arregenerativas o “centrales” (producción disminuida)

Alteración en la célula Cuantitativas • Selectiva: eritroblastopenia pura


madre (insuficiencia • Global: aplasia medular
medular)
Cualitativas • Congénitas: diseritropoyesis congénita
• Adquiridas: síndromes
mielodisplásicos
Infiltración tumoral Enfermedades
hematológicas

Tumores sólidos
Déficit y/o trastornos Déficit de hierro • Anemia ferropénica
metabólicos de • Anemia de trastorno crónico
factores eritropoyéticos (bloqueo macrofágico)
(anomalías madurativas) • Anemia sideroblástica
Déficit de • Anemia megaloblástica
ácido fólico
o vitamina B12
Hormonas que actúan como factores eritropoyéticos
(eritropoyetina, hormonas tiroideas, andrógenos,
corticoides)

Anemias regenerativas o “periféricas” (destrucción aumentada o pérdidas)

Hemorragias Agudas
Hemólisis Intracorpusculares • Membranopatías (esferocitosis,
(anomalías eliptocitosis, hemoglobinuria
intrínsecas) paroxística nocturna)
• Enzimopatías (déficit de glucosa-
6-fosfato-deshidrogenasa,
piruvatocinasa, porfirias)
• Hemoglobinopatías estructurales
(drepanocitosis) o síndromes
talasémicos
Extracorpusculares • Agentes tóxicos (físicos, químicos)
(anomalías • Agentes infecciosos (bacterias,
extrínsecas) parásitos)
• Causas mecánicas (valvulopatías,
prótesis valvulares, microangiopatías)
• Inmunológicas (anticuerpos,
fármacos)
• Hiperesplenismo (activación del
sistema mononuclear fagocítico)

- 47 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

Tabla VII. Clasificación morfológica de las anemias

Macrocíticas
Megaloblásticas No megaloblásticas
• Déficit de vitamina B12: anemia Eritropoyesis acelerada
perniciosa, malabsorción, etc. • Anemias hemolíticas con reticulocitosis
• Déficit de ácido fólico: nutricional, • Respuesta a hemorragia aguda o
alcoholismo, etc. tratamiento con hematínicos con
• Alteraciones hereditarias en la síntesis reticulocitosis
de ADN: aciduria orótica, etc. Superficie aumentada de la membrana
• Alteraciones en la síntesis de ADN • Enfermedad hepática
producidas por fármacos: hidroxiurea, • Postesplenectomía
zidovudina, quimioterapia, etc. Causa no claramente establecida
• Hipotiroidismo
• Anemias aplásicas (algunas)/síndromes
mielodisplásicos (algunos)
Microcíticas
Alteraciones en el metabolismo del Alteraciones en la síntesis de
hierro porfirinas y grupo hemo: anemia
• Anemia ferropénica: pérdidas crónicas sideroblástica
de sangre, dieta inadecuada, etc. • Alteraciones en el metabolismo de la
• Anemia de trastorno crónico vitamina B6
• Atransferrinemia • Intoxicación por plomo
Alteraciones en la síntesis de globina • Déficits enzimáticos
• Síndromes talasémicos
Normocíticas
• Anemia de las enfermedades crónicas • Hemorragias agudas (salvo reticulocitosis)
(la mayoría) • Anemia aplásica (la mayoría)
• Anemias hemolíticas (salvo • Síndromes mielodisplásicos
reticulocitosis) • Infiltración medular

por un análisis de sangre realizado por Anamnesis


contadores celulares, se debe poner
en marcha un proceso diagnóstico que De forma sistemática deben recoger-
conduzca a determinar el o los agentes se datos relativos a:
etiológicos que la han producido, de for-
ma que se pueda indicar el tratamiento • Antecedentes familiares de anemia
adecuado y posteriormente comprobar o ictericia: sospecha de anemias he-
la respuesta al tratamiento, junto con el molíticas congénitas.
consejo de medidas para que no se vuel- • Comienzo de la sintomatología: una
va a producir (figs. 4 y 5). historia antigua de brotes de anemia
La sistemática de estudio debe in- orientará a anemias de tipo congé-
cluir una historia clínica completa con nito, mientras que una anemia de
anamnesis y una meticulosa exploración origen reciente sugiere un trastorno
clínica. adquirido.

- 48 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

Anemia: aproximación diagnóstica

Anamnesis Exploración física Estudio analítico inicial

Historia familiar y etnia Piel y mucosas Hemograma


Antecedentes de cirugía – Palidez – Índices corpusculares
Tipo de dieta – Ictericia - Microcítica
Ingesta de fármacos – Hematomas - Normocítica
Comienzo de síntomas – Glositis - Macrocítica
Síndrome hemorrágico Faneras Reticulocitos
Síndrome hemolítico – Uñas – Regenerativa
Síntomas neurológicos – Pelo – Arregenerativa
Enfermedad de base Cráneo y cara Examen de frotis
Disnea, taquicardia, – Dianocitos
edemas – Drepanocitos
Adenopatías – Esferocitos
Parestesia, confusión – Esquistocitos, etc.
Signos relacionados con
la enfermedad de base

u Figura 4. Estudio inicial de las anemias.

Ante toda anemia

Historia clínica y exploración física + hemograma completo y morfología


eritrocitaria + reticulocitos + Fe, CTFH, IST, ferritina y RST

Analizar VCM

VCM ≤ 81 fl VCM > 81 fl y < 100 fl VCM ≥ 100 fl

Algoritmo de Algoritmo de Algoritmo de


anemias microcíticas anemias normocíticas anemias macrocíticas
(véase fig. 6) (véase fig. 7) (véase fig. 7)

u Figura 5. Algoritmo diagnóstico ante una anemia.


Fe: hierro sérico; CTFH: capacidad total de fijación de hierro; IST: índice de saturación de la transferrina:
RST: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

- 49 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

• Pérdidas hemorrágicas: historia obs­­ • Grupo racial: la incidencia de deter-


tétrica y menstrual, síntomas de úl­cera minados tipos de anemia se relacio-
péptica, hernia de hiato o car­cinoma na con la etnia (hemoglobinopatía
de colon, existencia de hematemesis S, talasemia, anemia perniciosa).
o melenas. • Fenotipo: la existencia de prognatis-
• Datos que sugieran hemólisis: ori- mo, facies mongoloide o deforma-
nas oscuras, ictericia con heces nor- ciones craneales se observa en ane-
males u oscuras. mias hemolíticas congénitas.
• Historia neurológica: las parestesias, • Piel y faneras:
las alteraciones del estado mental o ––Palidez: siempre que la concentra-
la inestabilidad al caminar orientan ción de hemoglobina esté por de-
la posibilidad de una anemia perni- bajo de 9-10 g/dl; es el dato más
ciosa. característico de la anemia.
• Historia dietética: en nuestro medio ––Palidez e ictericia: anemia con com-
la deficiencia de hierro es la causa ponente hemolítico.
más frecuente de anemia nutricio- ––Palidez con púrpura o equimosis:
nal, aunque en ancianos que viven si existe tombocitopenia asociada
solos o en alcohólicos no es rara la a la anemia.
anemia por déficit de ácido fólico. ––Telangiectasias, puntos rubíes o
• Uso de drogas o exposición a tóxi- arañas vasculares en palmas y plan-
cos: pueden ser causa de hemólisis tas: si el enfermo tiene hepatopatía.
o aplasia. ––Hemorragias subungueales en
• Antecedentes de intervenciones qui- forma de astillas: sugieren la posi-
rúrgicas: gastrectomía o resección bilidad de endocarditis bacteriana
intestinal, que pueden haber afecta- o lupus eritematoso diseminado.
do la absorción de hierro, folatos o ––Uñas excavadas (coiloniquia): dé-
vitamina B12. ficit de hierro.
• Anamnesis acerca de tratamientos • Boca: lengua depapilada en la defi-
previos por anemia: la toma inade- ciencia grave de hierro o en la anemia
cuada de hierro, ácido fólico o vita- perniciosa; hipertrofia gingival que
mina B12 puede haber alterado los plantea, junto con otros signos, la po-
síntomas o signos físicos y biológi- sibilidad de una leucemia monocítica.
cos característicos de la anemia por • Corazón: cardiomegalia, soplo sistó-
déficit de alguno de estos factores. lico más audible en ápex, e incluso
• Anamnesis dirigida a descubrir la diastólico en la anemia grave. A ve-
existencia posible de insuficiencia ces es imposible evaluar la existen-
renal, hepatopatía o hipotiroidismo, cia de cardiopatía subyacente hasta
dada la frecuencia, especialmente que se corrige la anemia.
en el caso de las dos primeras afec- • Abdomen: la circulación colateral y
ciones, con que son la causa de una la esplenomegalia sugieren hepa-
anemia no filiada. topatía crónica; una esplenomega-
lia masiva plantea la posibilidad de
Exploración física trastornos mielo o linfoproliferativos.
• Adenopatías: enfermedades infeccio-
Tan importante como la anamnesis sas o síndromes linfoproliferativos.
es la exploración sistemática, que debe • Sistema nervioso: la hiporreflexia
incluir la observación de: ten­dinosa nos obliga a excluir un

- 50 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

hipotiroidismo; ante signos de de- El estudio básico inicial de laboratorio


generación subaguda combinada, el requiere un hemograma con los índices
enfermo es portador de anemia per- corpusculares, un recuento de reticulo-
niciosa mientras no se demuestre lo citos y un estudio de la sangre periféri-
contrario. ca mediante el frotis (fig. 5). Con estos
• Fondo de ojo: hemorragia con pali- parámetros se puede realizar una clasi-
dez central en la endocarditis infec- ficación morfológica, a partir de la cual
ciosa; el papiledema, los exudados, escalonaremos un algoritmo de pruebas
la hemorragia y la tortuosidad de los con el objetivo de llegar al diagnóstico
vasos son signos que nos obligan a etiológico, que se muestra en las figuras
descartar el síndrome de hipervis- 6, 7 y 8, y su correspondiente tratamien-
cosidad asociado a macroglobuline- to específico.
mia de Waldenström.
• Tacto rectal: es prácticamente obli- Evaluación de la anemia microcítica
gado en todo paciente con anemia
(en el adulto, la causa más frecuen- Las anemias microcíticas se producen
te son las pérdidas digestivas). por una alteración en el metabolismo del

Anemia microcítica

Fe N o h
Fe i
CTFH N o h
Ferritina h
CTFH h CTFH i o N CTFH >15
Ferritina i Ferritina ≤ 60 Ferritina < 60
Reticulocitos i Reticulocitos N o h RST h RST h RST h
h hematíes

Mielograma Sospechar Anemia Anemia de Valorar


con hierro talasemia ferropénica enfermedades coexistencia
medular (sobre todo si crónicas enfermedad
hay historia crónica +
familiar) ferropenia
Fe SMF h
y > 15 %
Solicitar
sideroblastos
electroforesis, ¿Hb < 8 g/dl?
en anillo
Hb y cuantificación
de HbA2 y HbF
Si normal:
Anemia estudio molecular Pensar en otra(s) causa(s) asociada(s)
sideroblástica

u Figura 6. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas.


CTFH: capacidad total de fijación de hierro; Fe: hierro sérico; Hb: hemoglobina; N: normal;
RST: receptor soluble de la transferrina; SMF: sistema mononuclear fagocítico.

- 51 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

Anemia macrocítica Descartar seudomacrocitosis

¿Historia de alcoholismo y/o hepatopatía


(u otras causas menos frecuentes de macrocitosis)?

Sí No

Anemia secundaria a una de estas


enfermedades (frecuente en nuestro medio)

Valorar reticulocitos

Disminuidos Aumentados

Análisis de vit. B12, á. fólico y mielograma Macrocitosis secundaria


a reticulocitosis

vit. B12 i vit. B12 o vit. B12 N MO Anemia Anemia


o á. fólico i á. fólico N y á. fólico N hipoplásica hemolítica posthemo-
Megaloblastosis Megalo- Mielodispla- o poco rrágica aguda
en MO blastosis sia en MO concluyente
Anemia
megaloblástica
Fámacos SMD Biopsia Coombs Coombs
u otras medular (-) (+)
causas
vit. B12 i Á. fólico i
Anemia Anemia
Anemia megaloblástica ¿Aplasia hemolítica hemolítica
folicopénica medular? no autoinmune autoinmune

Test de Schilling

Vegetarianismo
Anormal Normal
o problema técnico

Corrige con FI No corrige con FI

Anemia perniciosa Malabsorción

u Figura 7. Algoritmo diagnóstico de las anemias macrocíticas.


FI: factor intrínseco; MO: médula ósea; N: normal; SMD: síndromes mielodisplásicos.

- 52 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

Anemia normocítica

Reticulocitos i Reticulocitos h

Fe i LDH h Historia de
CTFH i o N Bi ind. h sangrado
Ferritina h Haptoglobina i agudo

Anemia de Anemia hemolítica Anemia


enfermedades posthemorrágica
crónicas aguda
Coombs (PAD)

Positivo Negativo

Anemia hemolítica Anemia hemolítica


autoinmune no autoinmune

Buscar causa

¿No se ha podido filiar hasta ahora?

Mielograma

MO normocelular MO pobre MO rica


o algo hipocelular

¿Eritroblastopenia? Biopsia de MO

Poco claro Aplasia Otras ¿Invasión medular? ¿SMD?

u Figura 8. Algoritmo diagnóstico de las anemias normocíticas.


Bi ind.: bilirrubina indirecta; CTFH: capacidad total de fijación de hierro; Fe: hierro sérico;
LDH: lactatodeshidrogenasa sérica; MO: médula ósea; N: normal; PAD: prueba antiglobulina directa; SMD:
síndromes mielodisplásicos.

- 53 -
P. Sánchez Godoy, A. Sánchez Salinas, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 2

hierro, la síntesis de globina o de porfiri- tos (anemia hemolítica) o signos displá-


nas y el grupo hemo (tabla VII y fig. 6). sicos no relacionados con fármacos (en-
Su investigación requiere inicialmen- fermedades hematológicas). En caso de
te la determinación de sideremia, capaci- un aumento de reticulocitos, deberíamos
dad total de fijación del hierro y ferritina. orientar el estudio hacia la búsqueda de
Una baja sideremia con capacidad de fi- datos de hemólisis (aumento de la LDH
jación alta y ferritina baja, junto con los y la bilirrubina indirecta y descenso de la
hallazgos de un frotis compatible, confir- haptoglobina) o sangrado. En caso de un
ma la existencia de una anemia ferropé- descenso en el IPR, se solicitarán hormo-
nica. El paso siguiente es determinar la nas tiroideas y niveles de ácido fólico y
causa que la produce. vitamina B12 para descartar estados ca-
Una ferritina normal o elevada obliga renciales. Si estos estudios no están alte-
a descartar otras causas de microcitosis. rados y/o se sospecha un problema pri-
Los hallazgos del frotis pueden sugerir mario, hay que realizar preferiblemente
talasemias, que se deben confirmar con un aspirado y biopsia de la médula ósea,
un estudio de hemoglobinas. Las ane- que puede mostrar algunos patrones tí-
mias sideroblásticas son menos frecuen- picos: hipocelularidad marcada junto con
tes y su confirmación viene dada por la pancitopenia periférica sin hallazgos en
existencia de un aumento importante el frotis (aplasia medular), presencia de
del hierro en depósitos y sideroblastos nidos de células extrahematopoyéticas
anillados en la médula ósea. junto con pancitopenia periférica o cua-
Más difícil es llegar al diagnóstico dro leucoeritroblástico y síndrome cons-
cuando existe una combinación de alte- titucional añadido (metástasis), normo-
raciones, circunstancia frecuente en los celularidad o hipercelularidad con rasgos
pacientes ancianos o con comorbilidades. displásicos característicos (síndrome mie-
lodisplásico).
Evaluación de la anemia macrocítica
Evaluación de la anemia normocítica
En las anemias macrocíticas la de-
terminación de reticulocitos tiene un Es la más difícil de realizar, dado que,
mayor valor que en el grupo anterior. La además, las anemias que clásicamente
historia clínica, los reticulocitos y los ha- cursan con micro o macrocitosis pueden
llazgos del frotis van a ser determinan- cursar también con un VCM normal, es-
tes en el algoritmo diagnóstico, que se pecialmente en sus estadios iniciales o
expone en la figura 7. Una vez descar- cuando existe una asociación entre ellas.
tada la presencia de tóxicos (alcohol y El recuento reticulocitario y el frotis, de
fármacos como hidroxiurea, metotrexato nuevo, son la pieza angular para iniciar
o trimetoprim), el primer paso será soli- su estudio. La ferritina suele necesitarse
citar el recuento de reticulocitos y una frecuentemente, así como la investiga-
revisión del frotis de sangre periférica. ción de patología de otros órganos. En el
La extensión de sangre periférica pue- caso de que sea hipo-arregenerativa, se
de orientar al diagnóstico etiológico: deben descartar fundamentalmente los
macrocitosis uniforme (alcoholismo), procesos que cursan con fallo medular y
dianocitos (hepatopatía crónica), ma- los trastornos crónicos, mientras que en
croovalocitos e hipersegmentación de las regenerativas es necesario descartar
neutrófilos (anemia megaloblástica), la hemorragia aguda, el secuestro o la
policromasia y esquistocitos o esferoci- hemólisis (fig. 8).

- 54 -
ANEMIA: CONCEPTO, CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN
Capítulo 2

TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS ser transfundido, por lo que el uso de la


transfusión queda relegado, y siempre
El tratamiento será diferente según como concentrado de hematíes, a pacien-
el tipo de anemia y va a depender de la tes sintomáticos, con anemia progresiva y
causa que lo produce. En el caso de los en los que los beneficios esperados justi-
déficits nutricionales será la administra- fiquen los riesgos de toda transfusión de
ción del hematínico deficitario, y en el de sangre o hemoderivados.
procesos crónicos, el tratamiento de la Si el paciente, como consecuencia
enfermedad de base. de la anemia, desarrolla una insuficien-
La transfusión sanguínea es un trata- cia cardiaca congestiva, debe ser tratado
miento que va a estar indicado en caso adecuadamente con reposo y diuréticos.
de hemorragia aguda que afecte al es- En algunos tipos de anemia va a es-
tado hemodinámico del paciente, o en tar indicado el uso de EPO recombinan-
aquellas anemias refractarias al trata- te, como en la anemia de la insuficiencia
miento con hematínicos. El paciente con renal y en algunos síndromes mielodis-
anemia crónica asintomática nunca debe plásicos.

- 55 -
3 ANEMIA POR DEFICIENCIA
DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS
MICROCÍTICAS
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez

Ferropenia y anemia ferropénica. Anemia de las enfermedades crónicas. Anemias


sideroblásticas. Porfirias

FERROPENIA Y ANEMIA tejidos. Aunque la baja ingesta de hie-


FERROPÉNICA rro no es la única causa de ferropenia,
fomentar su incremento en la dieta ha
El hierro es un micronutriente esen- demostrado ser efectivo como método
cial para el organismo humano, con de prevención, especialmente en países
habilidad para intercambiar electrones. en vías de desarrollo.
Interviene en el transporte de oxígeno, La ferropenia se entiende como un
en la respiración celular, en la síntesis de desequilibrio en el metabolismo del hie-
ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la rro, de cualquier etiología, que conduce
proliferación celular. Dada su gran capa- a un déficit del mismo con la alteración
cidad para formar radicales libres, que consiguiente de todos los sistemas me-
son tóxicos, el hierro debe estar siem- tabólicos en los que interviene. Para fa-
pre unido a proteínas. El déficit de hierro cilitar su comprensión, a continuación se
genera el agotamiento de sus reservas y exponen los aspectos más relevantes del
una falta de disponibilidad para los eri- balance fisiológico del hierro.
troblastos que, en caso de persistir, oca-
siona la anemia ferropénica. La impor- Metabolismo del hierro
tancia de esta condición radica en que
el déficit de hierro altera el desarrollo Un varón de unos 70 kg de peso tiene
cognitivo durante la infancia, disminuye 3-4 g de hierro corporal total, una mujer
la actividad física e intelectual del adulto de unos 60 kg tiene alrededor de 2,3 g.
y su productividad, y aumenta la morbi- La gran mayoría de este hierro está den-
mortalidad asociada al embarazo. Ello tro de las células y su distribución, repre-
es debido a que el hierro es necesario sentada en la figura 1, es como sigue:
no solo para la eritropoyesis sino tam-
bién para el correcto funcionamiento de • El hierro de la hemoglobina: el 65 %
los músculos, del corazón, del sistema del hierro en el organismo está en el
nervioso central y de otros órganos y grupo hemo de la hemoglobina (im-

- 57 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

plicada en el transporte de oxígeno), cula de transferrina liga firmemente dos


mientras que un 4-6 % se haya en la moléculas hierro (Fe+++), y lo transporta
mioglobina (implicada en el alma- desde las células de la mucosa intestinal,
cenamiento de oxígeno) y en otras bien hasta los eritroblastos de la médu-
enzimas tisulares (citocromos, cata- la ósea, que tienen grandes cantidades
lasas), fundamentales en la activa- de receptores de la transferrina, para su
ción del oxígeno en las oxidaciones incorporación al hemo, o bien a los ma-
biológicas. crófagos del sistema mononuclear fago-
• El hierro de los depósitos o de re- cítico (SMF), donde queda depositado
serva: supone el 25-30 % restante. para su posterior utilización (véase fig. 5
Se encuentra almacenado en forma capítulo 1).
de ferritina y hemosiderina en los Los niveles de transferrina en el plas-
macrófagos del bazo, del hígado y ma oscilan entre 170 y 290 mg/dl, pero
de la médula ósea, y en las células habitualmente se determina su capaci-
parenquimatosas hepáticas. En el dad para fijar o transportar hierro, tam-
varón, el hierro almacenado es de bién denominada capacidad total de
1 g, mientras que en la mujer oscila fijación del hierro (CTFH).
desde 0 hasta 500 mg. Cuando comparamos la CTFH (cuyo
valor normal es 250-370 µg/dl) con la
La ferritina es un complejo hidroso- concentración sérica de hierro (valor
luble de hierro y una proteína, la apofe- normal 40-150 µg/dl), obtenemos una
rritina. Constituye una reserva de hierro estimación del porcentaje de transferrina
asequible que puede utilizarse en caso que está saturada: es el índice de satu-
de necesidad para la síntesis del grupo ración de la transferrina (IST), cuyo valor
hemo. Está constituida por una concha normal oscila entre el 20 % y el 45 %.
esferoidal (apoferritina), que contiene un En condiciones normales, existe un
30 % de su peso en hierro, en forma de balance equilibrado entre pérdidas y ab-
hidróxido férrico, en una cavidad central. sorción de hierro, y, dado que el hierro del
La ferritina puede contener hasta 45.000 organismo continuamente se está reutili-
átomos de hierro. zando, tanto la captación como la pérdida
La hemosiderina es una proteína muy diaria de hierro son pequeñas (figs. 1 y 2).
similar a la ferritina, pero su contenido En un sujeto sano, el balance de hierro se
en hierro es mucho más elevado. Está establece de modo que, con la absorción
constituida por agregados heterogéneos de hierro de la dieta, las pérdidas queden
de hierro, componentes lisosomales y compensadas y, además, se acumulen en
otros productos de la digestión intracelu- los depósitos hasta 2.000 mg a lo largo de
lar. Es la principal forma de depósito de la vida. En las mujeres, la mayor parte de
hierro en el cuerpo, aunque el hierro de este hierro de depósito se acumula des-
la hemosiderina es más difícil de movili- pués de la menopausia.
zar para uso metabólico. Las pérdidas diarias de hierro por
El hierro existe en cantidades míni- descamación de células desde el intes-
mas en el plasma y en los líquidos ex- tino, el tracto urinario y la piel son apro-
tracelulares, unido a la transferrina, una ximadamente de 1 mg en el varón y de
betaglobulina sintetizada principalmen- 1,5-2 mg en la mujer (teniendo en cuen-
te en el hígado que tiene la misión de ta las pérdidas menstruales). Solamente
transportar hierro, mantenerlo hidrosolu- se pierden cantidades significativas de
ble y liberarlo en los tejidos. Una molé- hierro cuando hay hemorragias, y es fá-

- 58 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

Entradas de hierro

% a
0 bin
Alimentación: 10-15 mg/día
Hierro

-7 lo
65 og
corporal

em
Estómago

H
total
Fe+++
Duodeno

a
in
Fe++

er
% id
0 os
-3 m
Transporte

25 y he
por

a
in
transferrina

r rit
Fe
Absorción: 10 %

a
% in
5 lob
(1 mg/día)

De pós itos

g
io
M

an % s
5 a

s
0, zim

% a
1 rin
En

0, fer
Pérdidas: 1 mg/día

s
Tr
Descamación
Embarazo Menstruación
de epitelios

u Figura 1. Metabolismo del hierro.

Absorción

Plasma
(transferrina)

Macrófagos, SMF, Eritoblastos,


bazo, hígado, MO MO
(ferritina) (ferritina)

Hematíes
(Hb)

u Figura 2. Circuito cerrado del hierro una vez que se absorbe en los diferentes
compartimentos.
Hb: hemoglobina; MO: médula ósea; SMF: sistema mononuclear fagocítico.

- 59 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

cil estimarlas si tenemos en cuenta que ra situada en la membrana basolateral,


2 ml de sangre contienen 1 mg de hierro. cuya función está regulada por la hepci-
La dieta normal contiene hierro en dina, una hormona peptídica sintetizada
cantidad superior al necesario, aproxima- en el hígado. La hepcidina tiene un pa-
damente 7 mg de hierro por cada 1.000 pel central en la homeostasis del hierro
calorías, del que se absorben entre el en el organismo. Una vez que el Fe+++
5 % y el 10 %. atraviesa la membrana del enterocito,
La absorción del hierro se realiza en se incorpora a la transferrina, que es su
la mucosa del duodeno y yeyuno proxi- proteína transportadora en el plasma.
mal, pero para ello necesita estar en for- El complejo transferrina-Fe+++ llega a la
ma reducida (Fe++). Dado que la mayoría red capilar, desde donde se distribuye a
del hierro no hemínico o inorgánico de los eritroblastos y macrófagos de la mé-
la dieta está en forma férrica (Fe+++), en dula ósea para ser usado en la eritropo-
las vellosidades en cepillo del enterocito yesis (fig. 3).
existe una enzima llamada ferrorreducta- Los precursores eritroides y otras
sa, que lo transforma a su forma ferrosa células con alta necesidad de hierro
y solo así puede penetrar en el citoplas- tienen un elevado número de recepto-
ma de la célula a través de una proteína res para la transferrina en su superficie.
transportadora llamada DMT-1 (divalent Así, los eritroblastos pueden tener has-
metal transporter 1, encargada también ta 800.000 receptores de transferrina
del transporte de otros metales como el por célula, mientras que los eritrocitos
cobre y el zinc). Para esta maniobra se maduros carecen de ellos. El receptor
necesitan protones, que aporta el ácido de la transferrina es una proteína de la
del estómago. Es por ello que los antiáci- membrana celular que puede identificar-
dos interfieren en la absorción del hierro. se mediante el anticuerpo monoclonal
Por igual motivo, diferentes sustancias CD71 y que tiene una alta afinidad para
(oxidantes o reductoras) pueden modi- la transferrina diférrica. Una vez que el
ficar la absorción del hierro no hemínico. ligando (Tf-Fe) se une al receptor, todo
Los ácidos orgánicos (vitamina C, ácido el complejo se invagina y forma un en-
cítrico, láctico) y los azúcares (sorbitol, dosoma. La acidificación del endosoma
fructosa) son potenciadores de la absor- permite el desacoplamiento del hierro,
ción del hierro no hemo, mientras que que queda libre para incorporarse a las
los antiácidos, polifenoles (té, café) y mitocondrias en la síntesis del hemo. La
fitatos (cereales y fibras) tienen efectos transferrina sin hierro (apotransferrina) y
inhibitorios en la absorción del hierro. el receptor quedan en la vesícula y son
Una vez en el interior del enteroci- transportados de nuevo a la membrana,
to, el Fe++ puede seguir dos destinos: 1) donde se libera la apotransferrina para
unirse a la ferritina y ser eliminado en la ser reutilizada, y el receptor queda ancla-
descamación fisiológica en la luz intesti- do en la superficie (véase fig. 5, capítulo
nal, o 2) pasar a la circulación sanguínea 1). El receptor sérico de la transferrina es
para ser utilizado por los eritroblastos. un fragmento proteolítico que contiene
El Fe++ que no se une a la ferritina es la porción extracelular de la molécula, y
oxidado a Fe+++ por la hefastina, una fe- sus niveles están en proporción con la
rrooxidasa de la membrana basolateral. actividad eritropoyética.
El Fe+++ es transportado desde el ente- Cuando los hematíes se hacen viejos,
rocito al capilar sanguíneo a través de la los macrófagos del bazo y del hígado los
ferroportina, una proteína transportado- fagocitan y se encargan de reciclar el

- 60 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

Duodeno/yeyuno proximal

Fe+++ Fe++

Ferrorreductasa

DMT-1
Fe++

Ferritina

Hefaestina

Enterocito Fe+++

Ferroportina

Fe+++ Hepcidina
Transferrina
Capilar sanguíneo

uFigura 3. Absorción del hierro en la mucosa duodenal.


DMT-1: divalent metal transporter 1.

hierro de la hemoglobina. El hierro es cambio de la mucosa intestinal. La hep-


trasportado a través de la ferroportina cidina regula también la liberación del
situada en la membrana de los macró- hierro almacenado en los macrófagos,
fagos al exterior de la célula, donde se que también utilizan la ferroportina para
une a la transferrina, y pasa a formar transportar el hierro fuera del citoplas-
parte del grupo circulante para volver a ma. Por último, la hepcidina disminuye
ser utilizado. la expresión de DMT-1 en los enterocitos,
Dado que las pérdidas de hierro son reduciendo la absorción de hierro intes-
relativamente fijas, el organismo regula tinal. La síntesis de hepcidina se incre-
el contenido de hierro corporal modu- menta en la sobrecarga de hierro y en
lando la cantidad que se absorbe a nivel los procesos inflamatorios e infecciosos,
de la mucosa intestinal. Este mecanismo mientras que desciende en los estados
(mucosa inteligente) es directamente de deficiencia de hierro. Su expresión
dependiente de la hepcidina, una proteí- esta mediada por diversas citocinas, en-
na de 25 aminoácidos producida en el tre las que destaca la interleucina (IL) 6.
hígado, que inactiva a la ferroportina de El nivel plasmático de hepcidina es di-
la membrana basal del enterocito, impi- rectamente proporcional al de ferritina.
diendo el paso del hierro a la circulación Entre los factores que inhiben la síntesis
y favoreciendo su eliminación con el re- de hepcidina se encuentran la hipoxia y

- 61 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

el aumento de eritropoyetina (EPO). Re- • Sideremia, capacidad de fijación del


cientemente se ha descubierto una nue- hierro por la transferrina o capacidad
va hormona, la eritroferrona, producida total de fijación del hierro (CTFH) e
por los eritroblastos en la hemorragia índice de saturación de la transferri-
aguda, que inhibe la hepcidina y, en con- na (IST) (fig. 4). La sideremia está in-
secuencia, aumenta la absorción del hie- fluenciada por múltiples factores que
rro y la liberación de este por los macró- conviene tener en cuenta en su valo-
fagos. Además de la hepcidina, existen ración. Así, tiene variaciones fisiológi-
otros factores locales que influyen en la cas a lo largo del día (aumenta por
absorción, como el grado de solubilidad la mañana, disminuye por la noche),
del hierro en la luz intestinal o la veloci- se incrementa durante el tratamiento
dad del tránsito. con quimioterapia y se reduce cuan-
En conjunto, la homeostasis del hie- do existen procesos inflamatorios o
rro es un complejo mecanismo en el que neoplásicos. En todas estas circuns-
la hepcidina tiene un papel clave. Este tancias, el descenso del hierro puede
mecanismo requiere un control meticu- simular una ferropenia inexistente y
loso de la absorción intestinal del hierro, su valor aislado es escaso.
su utilización eficaz en la eritropoyesis, • Ferritina sérica. La concentración de
un reciclaje adecuado de los eritrocitos ferritina sérica se correlaciona adecua-
viejos o dañados y el depósito controla- damente con los depósitos de hierro,
do del hierro en los macrófagos y hepa- por lo que es el mejor método indi-
tocitos (figs. 1, 2 y 3). recto para su valoración. Tiene una
En la tabla I se resume el metabolis- alta sensibilidad y también tiene una
mo del hierro. buena correlación con el IST. Sin em-
En cuanto a la exploración del me- bargo, dado que es un reactante de
tabolismo del hierro, las técnicas de la- fase aguda, sus niveles pueden ele-
boratorio más frecuentemente utilizadas varse sin ferropenia en estados infla-
para su estudio son las siguientes: matorios, infecciosos o neoplásicos.

Tabla I. Metabolismo del hierro

Aporte Absorción Transporte Distribución Eliminación

10-15 mg/día 1 mg día como Transferrina: Hemoglobina: 1 mg/día


Forma orgánica Fe ++
en duodeno • β-globulina 65 % Heces, orina,
(hemo): carne • t1/2 8-10 días Ferritina y piel, uñas
Favorecida por:
cruda, hígado • Índice de hemosiderina: cabellos,
• Ácidos: ácido
saturación: 30 % menstruación
Forma clorhídrico,
35% en
inorgánica vitamina C Miologlobina:
condiciones
(no hemo): • Azúcares 4 %
normales
carne, pescado, Disminuida por: Enzimas: 0,5 %
legumbres, • Aumento en
• Álcalis Transferrina:
terapia con ferropenias
• Fosfatos 0,1 %
hierro • Fitatos
• Polifenoles

- 62 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

CTFH CTFH
IST =
500 Fe Fe

400

400

400

400

μg/dl
Normal Anemia Enfermedad Hemocromatosis
ferropénica crónica

u Figura 4. Sideremia. Capacidad total de fijación del hierro (CTFH) e índice de saturación
de la transferrina (IST) en diferentes situaciones.
Fe: hierro.

• 
Receptor soluble de la transferri- falta o disminución del hierro medular.
na (RST). Es un buen marcador de Cursa con hiposideremia, IST descendido
la actividad eritropoyética y mejora y ferritina baja. Es el resultado final del
cuando se utiliza el índice RST/loga- balance negativo de hierro persistente,
ritmo de la ferritina. Ambos aumen- que tiene dos etapas previas con deple-
tan en el déficit de hierro. ción de los depósitos de hierro y eritro-
• 
Depósitos de hierro en la médula poyesis deficiente en hierro, que pueden
ósea. El aspirado de la médula ósea identificarse en el laboratorio (tabla II).
con tinción de Perls, que colorea de La anemia ferropénica sigue siendo
azul los gránulos de hemosiderina, la causa de consulta hematológica más
permite evaluar directamente los de- frecuente y el tipo de anemia más co-
pósitos de hierro en el SMF y el por- mún en todo el mundo. Afecta a una
centaje de sideroblastos (cuyo valor de cada 8 personas, y es habitual que
normal es 30-50 %). Actualmente se el diagnóstico y el tratamiento los lle-
realiza de manera excepcional en la ven a cabo los médicos de familia, de
evaluación de este tipo de anemias. ahí la importancia de su conocimiento.
Se estima que existen en torno a 2.000
Conviene recordar que para que las millones de personas con alguna forma
determinaciones del metabolismo del hie- de déficit de hierro y de ellos 1.000 mi-
rro sean fiables, el paciente debe no tomar llones tiene anemia ferropénica, aunque
hierro oral la semana previa o entre 4-6 existen grandes diferencias entre las re-
semanas si ha recibido hierro parenteral. giones pobres y ricas del mundo. En los
países en desarrollo afecta al 2-28 % de
Concepto y frecuencia la población. En España, la prevalencia
de ferropenia es del 5,6 %, siendo más
La anemia ferropénica es aquella de- frecuente en mujeres menores de 50
bida a una eritropoyesis deficiente por años (14,8 %). La prevalencia de ane-

- 63 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

Tabla II. Estados de deficiencia de hierro

Normal Reducción de Eritropoyesis Anemia


depósito de Fe deficiente en Fe ferropénica

Hemoglobina Normal Normal Normal-baja Baja

VCM Normal Normal Normal-bajo Disminuido

Fe sérico (µg/dl) 40-150 60-115 < 60 < 40

CTFH (µg/dl) 250-370 360 390 410

IST (%) 25-40 15-35 < 15 < 10

Ferritina (ng/ml) 20-400 < 20 12 < 12


Protoporfirina libre < 75 30 100 200
eritrocitaria (µl/dl)

Depósito medular de Fe +++ +++ 0 0

% sideroblastos 30-50 30 < 10 < 10

ADE 11-15 Aumentado Aumentado Aumentado

ADE: amplitud de la distribución eritrocitaria; CTFH: capacidad total de fijación del hierro; Fe: hierro; IST:
índice de saturación de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

mia ferropénica en lactantes y preesco- produce una disminución de estas pér-


lares oscila entre el 4,3 % y el 5,7 %; en didas y, por consiguiente, este grupo de
escolares es del 0,6-0,7 %; en varones mujeres tiene menos déficit de hierro
adultos y mujeres no menstruantes es que las mujeres que no usan métodos
inferior al 0,4 %, y en adolescentes y mu- contraceptivos. En la consulta hematoló-
jeres menstruantes llega al 2,9 %. gica la inmensa mayoría de las anemias
ferropénicas en mujeres es debida a hi-
Etiología permenorrea.
En varones y mujeres no menstruan-
Por pérdida excesiva tes las hemorragias digestivas son la
etiología más frecuente. Algunas causas
La causa más frecuente de anemia fe- comunes son: esofagitis por reflujo, úl-
rropénica en el adulto en nuestro medio cera péptica, neoplasias, parásitos intes-
es la pérdida crónica de pequeñas canti- tinales (causa frecuente en países sub-
dades de sangre (tabla III). desarrollados), pequeñas erosiones de
En la mujer fértil tiene especial im- la mucosa por el uso habitual de antiin-
portancia el sangrado ginecológico. La flamatorios, hemorroides, pólipos, diver-
hipermenorrea y las metrorragias son tículos, malformaciones y tumoraciones
la causa más importante de anemia fe- vasculares.
rropénica en este grupo de población. Otras causas más raras de pérdidas
El uso de anticonceptivos hormonales sanguíneas son:

- 64 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

Tabla III. Etiología de la anemia ferropénica

Grupos de riesgo Causa/comentarios Estudios

Mujeres en edad fértil Pérdidas ginecológicas, Examen ginecológico,


menometrorragias, cuantificación de ferritina
embarazo, lactancia regularmente
Hombres adultos Pérdidas hemorrágicas Endoscopia digestiva
y mujeres de origen digestivo bidireccional, sangre oculta en
posmenopáusicas benignas o malignas1,2 heces, cápsula endoscópica
Causa más frecuente de Ocasionalmente laparotomía
ferropenia después de exploradora asistida con
las pérdidas de origen endoscopia
ginecológico
Bebés prematuros o de Repleción insuficiente de Suplementos de Fe
madre ferropénica Fe en etapa fetal

Adolescentes Aumento de las Cuantificación de ferritina


necesidades Suplementos de Fe
Menstruación, dietas
adelgazamiento
Edad > 50 años Pérdidas hemorrágicas de Examen urológico completo
origen urológico Estudio de HPN
Hematuria
Mayor incidencia en Pérdidas hemorrágicas de Examen del aparato
hombres origen pulmonar respiratorio
Cualquier grupo Malabsorción de diversa Descartar gastritis atrófica,
etiología enfermedad celiaca,
Malnutrición: vegetarianos, Helicobacter pylori, etc.
veganos Resecciones gástricas o de
intestino delgado
Cualquier grupo Pérdidas: Prótesis valvulares
- Destrucción, hemólisis HPN
- Donación sanguínea Estudios de hemólisis
continuada Cuantificación de ferritina
Cualquier grupo Ferropenia de causa Todos los estudios negativos
desconocida
1. La ferropenia como “signo de alarma” que permite el diagnóstico precoz de neoplasias
potencialmente curables de tubo digestivo. 2. Es importante agotar todos los medios diagnósticos.
Fe: hierro; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.

- 65 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

• Pérdidas yatrógenas por análisis san- Aumento de las necesidades


guíneos repetidos durante la hospi-
talización. Se ha demostrado que la Puede ser la única causa, o intervenir
media de extracciones sanguíneas como factor coadyuvante en la génesis
puede llegar a 200 ml en los pacien- de la ferropenia. En los recién nacidos
tes ingresados en plantas ordinarias prematuros, recién nacidos de madres
y casi 1.000 ml en los ingresados en ferropénicas y en niños entre los 6 y 24
unidades de cuidados intensivos con meses, existe una mayor necesidad de
cateterización arterial. aporte férrico como consecuencia de la
• Donaciones repetidas de sangre sin falta de depósitos y del aumento de ne-
aporte adecuado de hierro. cesidades por la tasa de crecimiento, y
• Anemia ferropénica de algunos co- cuando esto coincide con un aporte in-
rredores de fondo debida a peque- suficiente de hierro en la dieta se llega
ñas pérdidas digestivas y hematuria. a producir anemia ferropénica. También
• Hemorragias en mucosas debidas a en la adolescencia, con necesidades au-
enfermedades congénitas como la mentadas por un crecimiento rápido,
telangiectasia hemorrágica heredi- puede favorecer el desarrollo de anemia
taria (síndrome de Rendu-Osler), o ferropénica la existencia de otros factores
la hemosiderosis pulmonar idiopá- concomitantes como una alimentación
tica, que cursa con anemia ferro- inapropiada o el inicio de la menstrua-
pénica, tos, hemoptisis e infiltrados ción. En el embarazo pasa hierro unidi-
intersticiales y alveolares. reccionalmente hacia el feto a pesar de
• Ferropenia asociada a la hemoglo- que exista déficit en las reservas mater-
binuria paroxística nocturna por el nas; si existen embarazos repetidos que
aumento de las pérdidas de hemo- no han sido suplementados con hierro,
siderina por la orina o disfunción de se puede producir anemia ferropénica
válvulas mecánicas. en la madre.

Disminución del aporte en la dieta Disminución de la absorción

Una alimentación insuficiente, y en La segunda causa de ferropenia, tras


especial la deficiente en hierro, es una las pérdidas menstruales, en pacientes
causa habitual de anemia ferropénica en de menos de 50 años suele ser la malab-
niños de 6 a 24 meses y la causa más sorción debida a diversas patologías del
frecuente en los países subdesarrolla- aparato digestivo, como la gastritis cróni-
dos. En estos países se añaden además ca relacionada o no con el Helicobacter
otros factores, como la parasitación in- pylori, la gastritis atrófica o la enferme-
testinal, que provoca pérdidas hemáti- dad celiaca. La absorción inadecuada del
cas, y en muchas ocasiones un déficit hierro puede observarse en pacientes
concomitante de folatos que añade un que han sufrido gastrectomía subtotal
componente megaloblástico. En nuestro o total y, más recientemente, en los que
medio esta causa es infrecuente, y suele se han sometido a cirugía bariátrica, ya
darse en clases sociales muy deprimidas que el tránsito intestinal suele estar ace-
o por dietas de adelgazamiento muy lerado y, según el tipo de intervención,
desequilibradas en adolescentes, en ve- puede quedar parte del duodeno ex-
getarianos o en pacientes con trastornos cluido del tránsito alimenticio. También
de la conducta. pueden producirse déficits de absorción

- 66 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

en la enfermedad inflamatoria intestinal mas que se atribuyen a la falta de hierro


y en otras enfermedades que cursen con en el organismo:
ileítis y enteritis difusas.
• En los lactantes y en los niños la
Alteración en el transporte ferropenia determina retraso en el
crecimiento, alteraciones del de-
Como causa muy rara de anemia fe- sarrollo psicomotor y menor ren-
rropénica se incluye la atransferrinemia dimiento escolar, y fenómenos de
congénita, una enfermedad que se he- pica (ingesta de hielo, tierra), todo
reda con un patrón autosómico recesivo ello reversible si la ferropenia se
y que cursa con transferrina indetectable diagnostica y se trata precozmente.
o muy disminuida y ausencia de hierro • Alteraciones tróficas de la piel y fa-
medular. También son muy infrecuen- neras: piel seca y descamativa, fragili-
tes las formas genéticas de anemia fe- dad del cabello, alopecia y, en ocasio-
rropénica refractaria al hierro (IRIDA nes, encanecimiento precoz. Es usual
iron-refractory-iron deficiency anemia), la fragilidad de uñas, que a veces se
un trastorno recesivo causado por muta- aplanan o incluso adquieren curvatu-
ciones en el gen TMPRSS6, que codifica ra cóncava (coiloniquia) (fig. 5).
la proteasa hepática que inhibe la trans- • Mucosas: queilitis angular (rágades),
cripción de la hepcidina. estomatitis y glositis, con lengua lisa,
depapilada, roja y brillante, que oca-
Manifestaciones clínicas siona ardor y/o dolor. La presencia
de anemia ferropénica, disfagia y la
La mayoría de las veces las manifes- existencia de membranas esofágicas
taciones clínicas siguen un curso insi- se denomina síndrome de Plum-
dioso, pudiéndose llegar en ocasiones mer-Vinson o de Paterson-Kelly.
a valores de hemoglobina muy bajos En niños no es rara la atrofia de la
sin mucha sintomatología. Aparte de las mucosa gástrica, así como la malab-
manifestaciones comunes del síndrome sorción y las melenas, que revierten
anémico como el cansancio, la intole- tras el aporte de hierro. En las mu-
rancia al esfuerzo, la pérdida de fuerza y jeres se pueden producir también
la palidez, existen ciertos signos y sínto- trastornos del endometrio con oli-

u Figura 5. Uñas
cóncavas en vidrio de
reloj (coiloniquia) en un
paciente con ferropenia.

- 67 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

goamenorrea o metrorragia, con- ––Trombocitosis discreta, en pacien-


sideradas a veces como de origen tes con hemorragia activa o trom-
ginecológico pero que se recuperan bopenia en anemias muy graves.
tras el aporte de hierro. • Frotis de sangre periférica (fig. 6):
• Alteraciones neurológicas: incapa- anisocitosis, microcitosis, hipocro-
cidad para concentrarse, labilidad mía, dianocitosis, poiquilocitosis
emocional, cefaleas, trastornos del (con hematíes en forma de puro y
sueño, parestesias, ataxia y síndro- dacriocitos).
me de piernas inquietas. • Recuento de reticulocitos: es bajo
en relación a la gravedad de la ane-
Datos de laboratorio mia, produciéndose la crisis reticu-
locitaria en cuanto se inicia el trata-
Los hallazgos en el laboratorio inclu- miento con hierro. El descenso de
yen: la concentración de hemoglobina
reticulocitaria (CHr) es un indicador
• Hemograma: anemia microcítica hi- precoz y sensible de ferropenia.
pocrómica con: • Metabolismo del hierro (fig. 4):
––Disminución de la hemoglobina ––Ferritina sérica disminuida (< 12
(< 13 g/dl en el hombre y < 12 g/ ng/ml).
dl en la mujer) y del hematocrito ––Hierro sérico: disminuido.
(< 43 % y 35 % respectivamente). ––C  TFH: aumentada.
––Volumen corpuscular medio (VCM): ––I ST: bajo.
< 80 fl. ––RST: elevado.
––Hemoglobina corpuscular media ––Cociente RST/logaritmo de la fe-
(HCM): < 27 pg. rritina: elevado (> 2).
––Concentración de hemoglobina cor- • Médula ósea: cuando se realiza el
puscular media (CHCM): < 30 g/l. estudio, excepcionalmente, se pue-
––Amplitud de la distribución eritro- de observar una ausencia de hierro
citaria (ADE): > 15 %. en los macrófagos y una disminu-
––Leucopenia discreta, en un pe- ción de los sideroblastos (< 10 %).
queño porcentaje de pacientes. También existe hiperplasia de la se-

u Figura 6. Anemia
ferropénica. Frotis
de sangre periférica
con anisopoiquilocitosis
e hipocromía.

- 68 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

rie roja con deficiente hemoglobini- del guayaco puede detectar sangrado de
zación. origen digestivo superior e inferior, pero
• Otros estudios: la protoporfirina eri- tiene numerosos falsos negativos en el
trocitaria libre y la zinc-protoporfiri- tracto superior, y el método basado en la
na aumentan de forma precoz y se hemoporfirina (HemoQuant), que detec-
usan habitualmente como prueba ta sangrado de origen inferior y superior,
de detección para grandes masas no está generalizado.
de población. La hemoglobina glu- Así, dependiendo del tipo de pacien-
cosilada puede aumentar en la ane- te, las actuaciones serán:
mia ferropénica y, por consiguiente,
inducir a error en el seguimiento de • Varones menores de 50 años. Si pre-
los pacientes diabéticos. sentan historia de pérdidas digesti-
vas se realizará una endoscopia alta
Diagnóstico o baja, según la sintomatología clíni-
ca, para encontrar y resolver la causa
El diagnóstico se basa en los hallaz- del sangrado. Si existe una historia
gos de la historia clínica y los datos de clara de otra etiología (p. ej., inges-
laboratorio expuestos en el apartado ta inadecuada junto a aumento de
anterior. Una vez que se ha confirmado necesidades), deben realizarse dos
la naturaleza ferropénica de la anemia, determinaciones de sangre oculta
es fundamental realizar un diagnóstico en heces, cribado serológico de la
etiológico, teniendo presente que la cau- enfermedad celiaca y estudio no in-
sa más habitual es la pérdida crónica de vasivo de infección por H. pylori. Si la
sangre (tabla III). historia no sugiere el origen, se reali-
En la figura 7 se expone un algoritmo zaría primero una gastroscopia. Si la
de diagnóstico etiológico práctico. La his- clínica orienta a pérdidas de origen
toria clínica nos orientará sobre el escalo- digestivo, debe dirigirse el estudio
namiento de las exploraciones que se han endoscópico a la localización sos-
de realizar. El punto de corte de la edad lo pechosa. Una vez encontrada una
hemos fijado en 50 años, porque la ma- causa convincente, no deben hacer-
yoría de los estudios así lo establecen. se más estudios, salvo que haya una
El estudio del tubo digestivo, salvo recidiva inexplicada de la anemia o
contraindicaciones, se hará mediante fi- la realización de una colonoscopia
brogastroscopia y/o fibrocolonoscopia. en casos con antecedentes familia-
La fibrogastroscopia debe incluir la biop- res de cáncer de colon.
sia gástrica, la detección de H. pylori y la • Mujeres en edad fértil. Si las mens-
biopsia de la segunda porción del duo- truaciones son abundantes y no hay
deno (para el cribado de la enfermedad datos para pensar en pérdidas de
celiaca). Para el intestino delgado se uti- origen digestivo, se debe remitir a
lizará la cápsula endoscópica o el ente- la paciente al ginecólogo. Si no hay
roscopio, complementado en ocasiones pérdidas menstruales valorables y
con una TC de abdomen. Las determina- existen síntomas abdominales o
ciones de sangre oculta en heces no es- edad superior a 50 años o pérdida
tán validadas en la anemia ferropénica, y de peso o sangre oculta en heces,
debe tenerse en cuenta que el método se debe realizar además un estudio
inmunológico solo sirve para el estudio digestivo como si se tratase de un
del tracto digestivo inferior; el método varón de su misma edad.

- 69 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

Edad/Sexo

Varones < 50 Mujeres en edad fértil ≥ 50 años

¿Clínica sugestiva Sin claro origen menstrual ¿Clínica orienta a tracto


de origen digestivo? Pérdida de peso superior o inferior?

Sí No Sí No Sí No

Endoscopia alta Endoscopia


o baja según clínica bidireccional
empezando
según clínica

Clínica orienta Clínica no Sugestivo de


otra etiología orienta al origen pérdidas
menstruales

Tratar causa Endoscopia, Endoscopia


más SO x 2 1º gastroscopia Valoración bidireccional
ginecológica empezando por
colonoscopia
¿SO positiva
o recidiva?

No Sí

Si tras estudiar el aparato digestivo no se llega a descubrir el origen del sangrado, deben repetirse tanto la
gastroscopia como lo colonoscopia, y si fuesen negativas, hay que estudiar el intestino delgado (cápsula
y/o enteroscopio). Si la causa permaneciese oscura, deben valorarse causas poco frecuentes de la anemia
ferropénica, descartar malabsorción del hierro e insistir sobre la posible ingestión de salicilatos o AINE.

u Figura 7. Algoritmo de diagnóstico etiológico de la anemia ferropénica.


SO: sangre oculta.

- 70 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

• Mayores de 50 años. En este grupo sos. La ferritina sérica está elevada


siempre exploraremos el tubo diges- en esta enfermedad y el VCM pue-
tivo, empezando por la colonoscopia de ser normal. La determinación de
(si la clínica no orienta al origen), se- PCR suele estar elevada.
guido siempre de la gastroscopia, a • Rasgo talasémico: morfológicamen-
pesar de que se encuentren lesiones te comparte con la anemia ferro­
benignas en el colon (la frecuencia pénica muchos datos, pero la dia-
de lesiones significativas en ambos nocitosis, el punteado basófilo y la
tramos digestivos varía entre el 1 % policromasia son más frecuentes en
y el 23 %, aumentando con la edad). la talasemia. Un rasgo distintivo de
El estudio bidireccional en el mismo las talasemias es la asociación de
día es una opción. Las diferencias una microcitosis importante a un
con el grupo de menores de 50 años número elevado de hematíes a pe-
son dos: 1) que se empieza con la sar de existir una concentración de
colonoscopia, y 2) que aunque de- hemoglobina baja. En contraste con
tectemos una lesión benigna en uno la anemia ferropénica, el hierro y la
de los tramos, se ha de realizar un ferritina séricos son normales o ele-
estudio bidireccional (colonoscopia vados. El ADE es normal en el rasgo
y gastroscopia). talasémico (talasemia menor) pero
aumenta en otras talasemias. La ele-
En cualquiera de estos supuestos, si vación de hemoglobina A2 establece
no se encuentra la causa y/o no hay una el diagnóstico. Cuando coexiste el
respuesta adecuada al tratamiento, debe déficit de hierro y el rasgo talasémi-
añadirse el cribado de enfermedad celia- co, la hemoglobina A2 es normal y
ca y de infección por H. pylori. Si con los se precisa corregir el déficit de hie-
estudios citados, repetidos, no se llega a rro para proceder después al diag-
descubrir el origen de la hemorragia, debe nóstico de la talasemia.
explorarse el intestino delgado, preferible- • Anemia sideroblástica: el hierro y la
mente con la videocápsula endoscópica. ferritina están elevados. El estudio
Si la causa de la anemia permaneciese medular mostrará los típicos sidero-
oscura deben valorarse causas poco fre- blastos en anillo.
cuentes de la anemia ferropénica, insis-
tiendo en la posible ingestión de antiinfla- Tratamiento
matorios no esteroideos o de salicilatos.
En ningún caso está indicado iniciar
Diagnóstico diferencial un tratamiento con hierro por la mera
sospecha de ferropenia basada en el mi-
El diagnóstico diferencial de la ane- crocitosis o el examen del frotis. Cuando
mia ferropénica se establece con otras la deficiencia de hierro está documentada
anemias microcíticas y se resume en la y se ha determinado su etiología, el tra-
tabla IV. Las entidades más frecuentes tamiento de la causa que motivó la defi-
son la anemia de la enfermedad crónica ciencia de hierro es un objetivo prioritario.
y el rasgo talasémico. Simultáneamente debe procederse al
tratamiento sustitutivo con hierro, por un
• Anemia de la enfermedad crónica: periodo de tiempo que asegure la nor-
superponible morfológicamente a la malización de la hemoglobina y la reple-
anemia ferropénica en muchos ca- ción de los depósitos.

- 71 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

Tabla IV. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

Valores normales Anemia Anemia de las Rasgo Anemia


ferropénica enfermedades talasémico sideroblástica
crónicas (α y β)
VCM (80-95 fl) Disminuidos Normales/bajos Muy reducidos Bajos en
HCM (27-34 pg) en relación a congénitas
anemia Elevados en
adquirida
Fe sérico Disminuido Disminuido Normal/elevado Elevado
(60-170 μg/dl)
CTFH Elevada Disminuida Normal Normal
(250-370 μg/dl)
IST (20-45 %) Muy Normal/ Elevado Elevado
disminuido disminuido
Ferritina sérica Disminuida Normal/elevada Normal/elevada Elevada
(20-200 mujeres / <12 ng/ml > 100 ng/ml > 500 ng/ml
40-300 hombres)

RST/log ferritina >2 <1 Desconocido Desconocido


Depósitos Ausentes Normales/ Presentes Elevados
medulares de Fe elevados
Hierro en Ausente Disminuido Presente Sideroblastos
eritroblastos en anillo

Electroforesis de Hb Normal Normal ↑ HbA2 en tipo β Normal

CTFH: capacidad total de fijación del hierro; Fe: hierro; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular
media; IST: índice de saturación de la transferrina; log: logaritmo; RST: receptor soluble de la transferrina;
VCM: volumen corpuscular medio.

El control de la respuesta al trata- más barata y de menor riesgo. Deben


miento es fundamental, de forma que usarse preparaciones de hierro ferroso
una falta de respuesta al mismo plantea: y evitar los complejos vitamínicos. Dado
que la tolerancia es muy variable a los
• Error diagnóstico o existencia de diferentes preparados, debe elegirse de
patología adicional no tratada (infla- manera individualizada el mejor tolera-
mación, tumor, etc.). do para obviar en lo posible los efectos
• No realización del tratamiento por desfavorables que se presentan en for-
parte del enfermo. ma de náuseas, vómitos, estreñimiento
• Persistencia de la causa del balance o diarrea y dolor epigástrico. Las sales
negativo de hierro. ferrosas más utilizadas son el sulfato, el
succinato y el gluconato ferroso. Si se uti-
El hierro por vía oral es un tratamien- lizan preparados de hierro férrico no de-
to muy eficaz. Además es la terapéutica ben tomarse en ayunas. Recientemente

- 72 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

han aparecido nuevos preparados férri- ––Enfermedad celiaca.


cos liposomados (hierro pirofosfato lipo- ––Infección por H. pylori.
somado) con mejor tolerancia y dispo- ––Refractariedad demostrada al tra-
nibilidad, que se absorben íntegramente tamiento oral.
a través de las células M intestinales por ––IRIDA: anemia refractaria a hierro
endocitosis, y que pueden ser una alter- genéticamente inducida.
nativa razonable, aunque son caros. • Necesidad de recuperación rápida:
Deben administrarse en torno a ––Anemia ferropénica grave en el
100 mg de hierro elemental al día. En el segundo o tercer trimestre del
caso del sulfato Fe++, un comprimido de embarazo.
200 mg es equivalente a 60 mg de hierro ––Sangrado crónico que no se equi-
elemental. La dosis total de hierro ha de libra con hierro oral (como en pa-
administrarse en 3-4 tomas separadas, cientes con trastornos de la coa-
en ayunas para facilitar su absorción. Si gulación).
existe intolerancia se puede administrar ––Testigos de Jehová.
con los alimentos, aunque la absorción ––Tratamiento con eritropoyetina
será menor. El tratamiento con antiáci- humana recombinante (rHuEPO)
dos dificulta la absorción del hierro. La en pacientes con insuficiencia re-
dosis en niños es de 50-100 mg de hie- nal crónica.
rro elemental al día. Es preciso avisar al
paciente de que el tratamiento con hie- Actualmente se dispone de varios pre-
rro colorea de negro las heces. parados de hierro endovenoso seguros
La respuesta óptima implica una ele- y eficaces como el hierro sacarosa, que
vación de los reticulocitos y de 1 g de está ampliando su uso e indicaciones. Se
hemoglobina por semana. El tratamiento estudia una nueva generación de com-
debe proseguir hasta normalizar la con- puestos que permiten la administración
centración de hemoglobina y al menos de altas dosis en una sola dosis, como el
otros 3 meses para rellenar los depósi- ferumoxitol, el hierro carboximaltosa y el
tos, que comprobaremos con la normali- hierro isomaltósido. La dosis total de hie-
zación de la ferritina. rro parenteral que se ha de suministrar
En situaciones fisiológicas de balance se puede calcular con la siguiente fórmu-
negativo de hierro (embarazo, lactancia, la, que incluye un suplemento de 500 o
donación de sangre en mujeres) es acon- 1.000 mg (en el varón se estima entre
sejable el tratamiento profiláctico hasta 800-900 mg) para restaurar las reservas:
recuperar los niveles normales de ferritina.
La administración endovenosa de hie- Hierro total [mg] = peso corporal [kg] ×
rro está indicada en los siguientes casos: × (15 Hb [g/dl] - Hb real [g/l]) × 2,4 +
+ 1.000 [500] mg
• Fallo del tratamiento oral:
––Intolerancia demostrada al hierro Las reacciones adversas más frecuen-
oral. tes al hierro endovenoso son las altera-
––Refractariedad demostrada al tra- ciones transitorias del gusto, hipoten-
tamiento oral. sión, fiebre con tiritona, reacciones en el
• Malabsorción por: punto de inyección y náuseas. Las reac-
–– Gastrectomía, derivación duodenal. ciones anafilactoides son raras.
–– Gastritis atrófica, enfermedad in- En personas en las que la gravedad
flamatoria intestinal. de la anemia plantee riesgos vitales (is-

- 73 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

quemia miocárdica, daño cerebral o de hierro final debe realizarse transcurrido


otros órganos vitales) puede estar indica- al menos 1 mes desde la última dosis.
da la transfusión de hematíes, teniendo En la figura 9 se resume el algoritmo
en cuenta que es la terapéutica más cara de actuación cuando la anemia es grave.
y de más alto riesgo para el paciente.
En las figuras 8 y 9 se resume un al- Profilaxis
goritmo práctico de tratamiento según la
gravedad de la anemia. En los casos no Las indicaciones de la administración
graves se inicia el tratamiento oral con profiláctica del hierro son escasas. Las
hierro y al mes se realiza un control de embarazadas con ferritinemia inferior a
hemograma y se analizan las pruebas 70 ng/ml al inicio de la gestación deben
solicitadas para averiguar la etiología. El recibir suplementos de hierro, aunque
objetivo es comprobar que la hemoglo- es habitual realizar profilaxis a todas las
bina va subiendo e iniciar el tratamiento embarazadas sanas, independientemen-
etiológico. te de la ferritinemia. Los niños nacidos
Si al cabo de 1 mes no hay respues- con bajo peso deben recibir un suple-
ta terapéutica adecuada, debe pensar- mento de 2 mg/kg. La administración
se en las siguientes causas: a) falta de de hierro a las mujeres donantes de san-
adherencia al tratamiento; b) las pérdi- gre, sobre todo si son menstruantes, es
das continúan e igualan o superan a los también recomendable. Los donantes de
aportes; c) existe una malabsorción del médula ósea o los individuos en los que
hierro, o d) el diagnóstico de anemia fe- se practican citaféresis muy repetidas o
rropénica fue incorrecto o coexiste otro extracciones por autotransfusión y aque-
tipo de anemia. El cribado de la enfer- llos con anemia por insuficiencia renal
medad celiaca y la infección por H. pylori tratados con eritropoyetina deben recibir
es obligado cuando la respuesta es in- suplementos de hierro hasta alcanzar ci-
adecuada. Hay casos excepcionales de fras normales de ferritina. Después de la
mala respuesta, de la llamada anemia cirugía gástrica, incluida la bariátrica, es-
ferropénica refractaria al hierro (IRIDA), pecialmente cuando hay anastomosis de
una enfermedad autosómica recesiva en tipo Billroth II, debe suministrarse hierro,
la que la hepcidina está elevada y que ya que se observa anemia ferropénica en
responde al hierro parenteral. el 60 % de los casos.
Tras comprobar que la respuesta es
correcta se prescribe hierro durante 4-6 ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES
meses. Al menos 10 días después de fi- CRÓNICAS
nalizar el tratamiento (para no interferir
con el estudio del hierro), se realizará Concepto y etiología
otro control de hemograma y metabo-
lismo del hierro. Si los depósitos están La anemia de las enfermedades cró-
replecionados, la cifra de ferritina será nicas (AEC), también conocida como
superior a 50 ng/ml y el paciente puede anemia de la inflamación, generalmente
ser dado de alta. Si la causa persistiese y es moderada y característicamente cur-
no la podemos solucionar, buscaremos sa con sideremia baja y ferritina alta. Es
la dosis de hierro profiláctico necesario la anemia más frecuente después de la
para mantener los depósitos de hierro anemia ferropénica y la más habitual en-
de forma adecuada. En caso de haber tre los pacientes hospitalizados, particu-
utilizado hierro parenteral, el control del larmente en ancianos.

- 74 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

Anemia leve-moderada

Hierro v.o. 80-100 mg/día


(si contraindicado, hierro parenteral)

Hemograma simple en 1-2 meses


Hemoglobina aumenta 1-2 g en 1 mes No
En 6-8 semanas estará resuelta

Ver en el texto
Continuar tratamiento hasta
causa de mala
4-6 meses1
respuesta

Hemograma Analizar causa


+ y dar hierro
Estudio completo 3 meses más
del hierro2

Sí ¿Todo normalizado?
Anemia corregida,
No pero ferritinemia
aún baja
¿Precisa profilaxis?
ALTA
Vuelve o persiste anemia

1
Si persiste la causa, como puede ser en casos de pérdidas menstruales, el tratamiento se seguirá
hasta completar los 6 meses. Si se ha suprimido totalmente el sangrado, como en el caso de un varón
intervenido de hemorroides sangrantes, puede llegar con 4 meses de tratamiento.
2
Se debe suspender el hierro oral unos 10 días antes del análisis con el estudio completo del hierro.
En casos de hierro endovenoso es necesario suspenderlo 1 mes antes.

u Figura 8. Algoritmo de tratamiento y revisiones de la anemia ferropénica leve-moderada.


Hb: hemoglobina.

- 75 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

Anemia grave ¿Requiere


hospitalización?

Transfundir ¿Permite su estado


1 CH1 No iniciar tratamiento
sin transfusión?

¿Imprescindible
Sí No
rápida respuesta?

Tratar con Hierro v.o.


Hemograma
hierro i.v. 200 mg/día
8-14 días
(si contraindicado,
Fe parenteral)
Hemograma
8-14 días ¿Respuesta
adecuada?

¿Respuesta
adecuada?

Tras 1 mes, se puede


No Sí
Sí disminuir 100 mg/día
y seguir igual que en
anemia moderada-leve

Hemograma +
Estudio completo
del hierro2
Mínimo 1 mes
tras terminar

1
La transfusión solo en casos excepcionales, como en insuficiencia cardiaca o ángor, ya que con hierro
i.v. la respuesta es muy rápida.
2
Se debe suspender el hierro oral unos 10 días antes del análisis con el estudio completo del hierro.
En casos de hierro endovenoso es necesario suspenderlo 1 mes antes.

u Figura 9. Algoritmo de tratamiento y revisiones de la anemia ferropénica grave.


CH: concentrado de hematíes.

- 76 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

Este tipo de anemia se observa en ye la liberación de hierro a los progenito-


procesos inflamatorios crónicos no in- res eritroides. En este proceso también
fecciosos, infecciones, neoplasias y situa- interviene la IL-1β y las lipoproteínas
ciones de daño tisular. La etiología más liberadas por las bacterias. Al desarro-
frecuente es: llo de la anemia contribuye también la
disminución de la síntesis de eritropo-
• Enfermedades autoinmunes: artri- yetina, la alteración en la diferenciación
tis reumatoide, lupus eritematoso de los precursores eritroides y la dismi-
sistémico, enfermedad inflamatoria nución de la vida media de los eritroci-
intestinal, tiroiditis, hepatitis, vascu- tos maduros, mediadas por las citocinas
litis, etc. proinflamatorias.
• Infecciones: osteomielitis, abscesos
pulmonares, endocarditis, tubercu- Clínica
losis, etc.
• Neoplasias: carcinomas, linfomas, Las manifestaciones clínicas de estos
mielomas, sarcomas. enfermos son las de la enfermedad sub-
• Otras: insuficiencia renal, obesidad, yacente, como síndrome constitucional,
envejecimiento. fiebre y otros síntomas específicos del
trastorno de base, a los que se añade un
Patogenia síndrome anémico cuya gravedad está
estrechamente relacionada con la activi-
El principal hecho patogénico de la dad de la enfermedad de base. La única
AEC consiste en una eritropoyesis defi- particularidad es una mayor afectación
ciente en hierro, producida por el bloqueo subjetiva del estado general de la que
del tránsito del hierro desde los macrófa- cabría esperar para el grado de anemia.
gos a los eritroblastos. El hierro que es
incapaz de incorporarse a los eritroblas- Diagnóstico y diagnóstico
tos es almacenado en gran cantidad por diferencial
el SMF. Además, hay una inhibición de la
eritropoyesis y una discreta disminución Es una anemia generalmente mode-
de la vida media de los hematíes. rada, con cifras de hemoglobina en torno
El episodio inicial (infección, tumor, a 10 g/dl, siendo raras las cifras de he-
disregulación inmune) provoca una acti- moglobina inferiores a 8 g/dl, salvo que
vación de las células del SMF y de linfoci- exista otra causa concomitante de ane-
tos T CD3+, que van a liberar una amplia mia. Desde el punto de vista morfológico
gama de citocinas proinflamatorias. Los es una anemia normocítica normocró-
macrófagos activados liberan IL-6, IL-1, IL- mica cuando es moderada y microcítica
10, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) hipocrómica cuando es más grave. El
y lipocalina, mientras que los linfocitos T índice de reticulocitos suele ser bajo en
activados producirán interferón-γ. relación con el grado de anemia, aunque
La IL-6 tiene un papel clave al inducir a veces es normal.
la síntesis hepática de la hepcidina. La Los parámetros hematimétricos y del
hepcidina se une a la ferroportina, mo- metabolismo del hierro son fundamen-
lécula exportadora de hierro en los ma- tales para establecer el diagnóstico:
crófagos, causando su internalización y
degradación, lo que provoca el bloqueo • Ferritina sérica aumentada (> 100 ng/
del hierro en los macrófagos y disminu- ml).

- 77 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

• Hierro sérico: bajo. con hierro, porque puede agravar el atra-


• CTFH: normal o baja. pamiento de hierro en los depósitos. La
• IST: normal o bajo excepción a esta regla es la coexistencia
• RST: normal o bajo. del proceso crónico con ferropenia (por
• Cociente RST/logaritmo de la ferriti- sangrado u otros factores). En estos ca-
na: bajo (< 1). sos, antes de iniciar la ferroterapia, es
necesario confirmar el déficit de hierro
El estudio de la médula ósea con (niveles de ferritina sérica entre 30 y
tinción de Perls objetivará hierro en los 100 ng/ml). También deben investigarse
macrófagos aumentado y sideroblastos deficiencias asociadas de otros factores
disminuidos. como ácido fólico y vitamina B12, y repo-
En la tabla IV se exponen las claves nerlas en su caso.
del diagnóstico diferencial con otras La transfusión de concentrado de he-
anemias microcíticas, particularmente la matíes no está indicada, salvo en la ane-
anemia ferropénica. mia severa muy sintomática. En casos
El dato fundamental es que la ferri- muy concretos de pacientes con anemia
tina se encuentra elevada. Como la fe- severa sintomática, que precisen trans-
rritina es un reactante de fase aguda y fusiones frecuentes y que tengan bajos
aumenta de forma inespecífica en las niveles de eritropoyetina sérica puede
enfermedades que causan la AEC, se ha indicarse el uso de rHuEPO (a dosis de
sugerido un punto de corte de 100 ng/ml 100-150 U/kg, por vía subcutánea o in-
por encima del cual se hablaría de AEC, travenosa, tres veces en semana) con
mientras que una ferritinemia entre 30 el objetivo de evitar transfusiones y la
y 100 ng/ml sugiere una anemia mixta sobrecarga correspondiente de hierro.
(AEC con ferropenia asociada), que no El tratamiento con rHuEPO en estos pa-
es infrecuente en la práctica clínica. El cientes debe ser en periodos cortos y
cociente RST/logaritmo de la ferritina monitorizando la eficacia con los niveles
puede ser de ayuda en el diagnóstico de hemoglobina, hasta un máximo de
diferencial. Así, un índice inferior a 1 12 g/dl.
es indicativo de AEC, mientras que va- El tratamiento con rHuEPO está indi-
lores superiores a 2 son indicativos de cado en los pacientes con insuficiencia
ferropenia. La determinación de la PCR, renal crónica (tabla VI) y en la anemia
que está elevada en la AEC, también del cáncer tratado con quimioterapia o
puede ser de utilidad. En contraste, rara que requiera transfusión. El tratamiento
vez está justificado el aspirado medular, con rHuEPO suele ser eficaz en más del
pero puede ser útil cuando no se tiene 80 % de los pacientes, aunque no está
claro el diagnóstico con las pruebas an- exento de complicaciones como hiper-
teriores. La determinación de hepcidina, tensión arterial y mayor riesgo de trom-
que estaría elevada, no es aún de uso bosis, entre otros. La administración de
habitual en la clínica. rHuEPO debe ir acompañada de suple-
mentos de hierro para ser eficaz.
Tratamiento Recientemente se están investigan-
do nuevos tratamientos para la AEC
El tratamiento de elección es el tra- como los anticuerpos contra la IL-6 o
tamiento de la enfermedad subyacente su receptor y los inhibidores de la hep-
(tabla V), aunque esto no siempre es po- cidina, o la recientemente descubierta
sible. Está contraindicado el tratamiento eritroferrona.

- 78 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

Tabla V. Tratamiento de la anemia de las enfermedades crónicas

El tratamiento de elección es la corrección de la enfermedad subyacente

Corrección de déficits • Ácido fólico, vitamina B12 y hierro


Transfusión de •S
 olo en pacientes sintomáticos con escasa reserva
concentrados cardiopulmonar, en caso de cirugía mayor, complicaciones
de hematíes hemorrágicas y en protocolos de pretrasplante renal
Diálisis crónica y • La diálisis aminora los síntomas de la anemia pero raramente
trasplante renal la resuelve por completo.
• Deben darse suplementos de hierro en los pacientes
con deficiencia de hierro documentada en tratamiento
con rHuEPO
• Dosis de hierro i.v.: hierro sacarosa 100 mg × 8 diálisis
sucesivas (dosis total 1 g), en todos los enfermos con
ferritina < 300 ng/ml. Mantenimiento: cantidad de hierro
necesaria para mantener la ferritina en límites normales
• Dosis de hierro v.o.: en prediálisis o en diálisis peritoneal,
sulfato ferroso 1 comp./12 h (200 mg de hierro elemento/día)

Tratamiento hormonal • Los andrógenos están indicados en las IRC avanzadas de


varones sin antecedentes de cáncer de próstata y niveles
normales de antígeno prostático específico (PSA)

rHuEPO • Véase texto y tabla VI

IRC: insuficiencia renal crónica; rHuEPO: eritropoyetina humana recombinante.

ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS formando un anillo en torno al núcleo de


los eritroblastos que abarca más de un
Las anemias sideroblásticas constitu- tercio de su circunferencia (fig. 11).
yen un grupo heterogéneo de anemias Existen dos grandes grupos de ane-
con diversa patogénesis y pronóstico, mias sideroblásticas, las congénitas y las
que tienen en común una característica adquiridas (tabla VII).
citomorfológica: la presencia de side-
roblastos en anillo en la médula ósea. Anemias sideroblásticas congénitas
Todas ellas comparten un defecto en la
síntesis del grupo hemo (fig. 10), lo que Distinguimos tres tipos de anemias
provoca el acúmulo de hierro en forma sideroblásticas congénitas o hereditarias:
de gránulos de ferritina en las mitocon- ligadas al cromosoma X, autosómicas y
drias perinucleares de los eritroblastos, debidas a mutaciones en el ADN mito-
y como consecuencia una eritropoyesis condrial.
ineficaz. Los sideroblastos en anillo son La forma más frecuente de todas
fácilmente reconocibles en las tinciones ellas, y que sirve de paradigma a todas
de Perls para el hierro en la médula ósea, las anemias sideroblásticas hereditarias,
ya que aparecen los gránulos de ferritina es una mutación que afecta al gen ALA2,

- 79 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

Tabla VI. Tratamiento con eritropoyetina humana recombinante


en la insuficiencia renal crónica
Indicaciones1 Pacientes con IRC en diálisis, y aquellos con anemia grave de origen
renal sintomática aún no sometidos a diálisis
Pauta inicial 50-150 UI/kg/sem s.c.2 (2.000 UI/3 veces/sem):
• Inicio del tratamiento: cuando Hb < 11 g/dl (prediálisis); cuando en
posdiálisis se objetiva un aumento de 1-2 g/dl
• Objetivos del tratamiento: niveles de Hb 10-12 g/dl o hematocrito
33-36 %, con límite máximo en Hb 12 g/dl
Efectos Hipertensión (30 %), reacciones cutáneas, síntomas gripales,
adversos migrañas, convulsiones (excepcional), eventos tromboembólicos
y aumento de la creatinina y fósforo. Raramente aplasia de células
rojas puras y estímulo tumoral
Resistencia a Incapacidad de alcanzar Hb diana con dosis > 300 U/kg/sem
rHuEPO (20.000 U/sem) o dosis de mantenimiento superior a dicha cifra
(30-50 % (sí vía i.v. la dosis umbral será de 400 U/kg/sem)
casos) Causas de resistencia: déficit de hierro, pérdidas ocultas en heces,
hiperparatiroidismo secundario, inflamación/infección/neoplasia,
toxicidad por aluminio, otras
1. Aproximadamente el 90% de pacientes en hemodiálisis responden al tratamiento con EPO.
2. La vía s.c. es la de elección en pacientes no sometidos a hemodiálisis; se utilizará la vía i.v. en
pacientes anticoagulados en hemodiálisis cuando la dosis que precisen requiera volumen de infusión
> 1 ml y si precisan dosis altas por vía s.c.
Hb: hemoglobina; IRC: insuficiencia renal crónica; rHuEPO: eritropoyetina humana recombinante.

el cual sintetiza la enzima delta-aminole- doble población microcítica y nor-


vulínico sintetasa, que cataliza la prime- mocítica, punteado basófilo y cuer-
ra etapa de la síntesis de protoporfirina pos de Pappenheimer.
junto con su cofactor, la piridoxina o vi- • Una sobrecarga férrica sistémica,
tamina B6, en los precursores eritroides con ferritina e IST elevados.
(fig. 10). El gen ALA2 se localiza en el • En la médula ósea hay un aumento
cromosoma X y se han descrito más de del hierro en macrófagos, sidero-
20 mutaciones distintas. Mucho más ra- blastos en anillo, así como hiper-
ras son las mutaciones en el ADN mito- plasia eritroide con una importante
condrial y otras alteraciones que tienen eritropoyesis ineficaz.
herencia autosómica.
El cuadro típico de la anemia sidero- El 50 % de los pacientes, que son
blástica ligada al cromosoma X incluye aquellos en los que la mutación altera
las siguientes características: la asociación catalítica entre ALA2 y piri-
doxal fosfato, responden parcialmente a
• En sangre periférica se observa una dosis farmacológicas de vitamina B6 (pi-
anemia microcítica hipocrómica, ridoxina, 50-200 mg/día por vía oral). Las
con un índice de reticulocitos bajo. dosis más altas pueden producir neuro-
En el frotis puede observarse una patía periférica. Los pacientes que no

- 80 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

ERITROBLASTO
MITOCONDRIA
Fe++

Succinil-CoA Glicina Ferroquelatasa HEMO 4 HEMO 4 globinas


(α+β)
Protoporfirina IX
ALA-sintetasa Vitamina B6
Protoporfirina
oxidasa
Ácido Protoporfobilinógeno IX HEMOGLOBINA
delta-aminolevulínico
(ALA) Protoporfirina
oxidasa

Coproporfobilinógeno III

ALA

ALA-deshidrasa
Uroporfobilinógeno
sintetasa
Porfobilinógeno Uroporfobilinógeno III Coproporfobilinógeno III

HMB-sintetasa Uroporfobilinógeno descarboxilasa

Uroporfobilinógeno I Coproporfobilinógeno I

Uroporfirina I Coproporfirina I

u Figura 10. Metabolismo del hemo. Las anemias sideroblásticas y las porfirias son
causadas por alteraciones de las diferentes enzimas.
HBM: hidroximetilbilano.

u Figura 11.
Sideroblastos
en anillo. Tinción
de Perls.

- 81 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

Tabla VII. Clasificación etiológica de las anemias sideroblásticas

Aneminas sideroblásticas congénitas


• De herencia ligada al cromosoma X:
– Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X (XLSA)
– Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X con ataxia (XLSA/A)
• Por mutaciones del ADN mitocondrial:
– Síndrome de Pearson
• De herencia autosómica:
– Deficiencia de glutaredoxina 5
– Anemia sideroblástica sensible a tiamina
– Asociada a protoporfiria eritropoyética
– Miopatía, acidosis láctica y anemia sideroblástica
Anemias sideroblásticas adquiridas
• Idiopáticas (clonales):
– Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA)
– Citopenias refractarias con displasia multilínea y sideroblastos en anillo (CRDM)
– Anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis marcada (ARSA-T)
• Secundarias:
– Tóxicas: alcoholismo, intoxicación por plomo (saturnismo)
– Asociadas a fármacos: antituberculosos (isoniacida, pirazinamida), antibióticos
(cloranfenicol, lincomicina, ácido fusídico, linezolid), citotóxicos (melfalán, mostaza
nitrogenada)
– Déficit de cobre (nutricional, inducido por zinc, quelación de cobre)
– Asociadas a otras hemopatías: síndromes mieloproliferativos, mieloma, linfoma
– Asociadas a otras enfermedades: colagenosis, tumores sólidos

responden y requieren transfusiones de sia multilínea (CRDM) y en la ane-


hematíes periódicas deben recibir tam- mia refractaria con sideroblastos en
bién quelantes del hierro, para prevenir anillo asociada a trombocitosis (AR-
la hemocromatosis secundaria. SA-T). Aunque es infrecuente, exis-
ten casos de transformación clonal a
Anemias sideroblásticas adquiridas leucemia aguda mieloide.
• Secundarias: generalmente tras
Podemos dividir este grupo de ane- exposición a drogas o a tóxicos, o
mias en dos subtipos: bien debida a déficit de cobre (ta-
bla VII), y por tanto, habitualmente
• Idiopáticas (o clonales): incluye so- reversibles.
bre todo la denominada anemia
refractaria con sideroblastos en ani- El hemograma suele mostrar una
llo, la cual se explica dentro de los anemia moderada normocítica y nor-
síndromes mielodisplásicos (véase mocrómica, o discretamente macrocítica
capítulo 15). Pero también se pue- (alcoholismo). El índice reticulocitario
den ver sideroblastos en anillo en es bajo. En el frotis de sangre periférica
las citopenias refractarias con displa- vemos una doble población: una consti-

- 82 -
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS MICROCÍTICAS
Capítulo 3

tuida por hematíes microcíticos e hipo- deficiencia puede interferir con el mane-
crómicos y otra población macrocítica. La jo del hierro por parte de la mitocondria.
médula ósea muestra grados variables Esta forma de anemia sideroblástica sue-
de hiperplasia eritroide con aumento de le asociarse también a neutropenia, y en
los depósitos de hierro y sideroblastos el aspirado medular se puede observar
en anillo, aunque en menor grado que cierto grado de bloqueo madurativo en
las anemias sideroblásticas congénitas y la serie mieloide, a la vez que vacuoliza-
adquiridas idiopáticas. ción citoplasmática en precursores mie-
El alcohol y su metabolito acetalde- loides y eritroides.
hído pueden inhibir diferentes pasos de El tratamiento de las anemias sidero-
la síntesis del grupo hemo y dar lugar a blásticas secundarias consiste en elimi-
la aparición de sideroblastos en anillo, nar la causa si se conoce. En general, to-
los cuales desaparecen en la médula dos los pacientes portadores de anemia
ósea tras pocas semanas de abandonar refractaria precisan un tratamiento trans-
el consumo. La anemia puede tardar un fusional de soporte. En el alcoholismo,
poco más en recuperarse, sobre todo si como apuntamos, se requieren suple-
existe un déficit de ácido fólico asociado. mentos de ácido fólico. La intoxicación
En el caso de la intoxicación por plo- por plomo se trata con el quelante EDTA
mo (saturnismo) se produce un bloqueo cálcico-disódico.
enzimático adquirido a diferentes niveles
(ALA-deshidrasa, protoporfirinógeno oxi- PORFIRIAS
dasa y ferroquelatasa). Los niveles de plo-
mo en sangre y orina son elevados, y en Además de los trastornos adquiridos
esta última se hallan cifras altas de ácido del metabolismo del grupo hemo, existe
delta-aminolevulínico (ALA) y copropor- un grupo de enfermedades hereditarias
firina III. Clínicamente, puede presentar- (en general con carácter autosómico
se con cólicos abdominales, simulando dominante) causadas por un defecto
una apendicitis y/o neuropatía periférica. congénito de alguna de las enzimas que
Es característico en estos pacientes el intervienen en dicho metabolismo, de-
hallazgo de una línea hiperpigmentada nominadas porfirias (fig. 10). El bloqueo
en las encías (ribete de Burton); también metabólico resultante determina la acu-
aparece un importante punteado basófi- mulación de las diferentes porfirinas, así
lo en el frotis (precipitados de ácido ribo- como de sus precursores en las células y
nucleico en los hematíes). en el plasma, y su excreción por la orina,
De especial interés resulta el déficit lo que sirve para establecer el diagnósti-
de cobre como causa de anemia sidero- co. Además, dicho acúmulo condiciona
blástica. Acontece sobre todo en cuatro en gran parte las características clínicas,
circunstancias: pacientes que han lleva- con toxicidad neuropática si es de pre-
do alimentación enteral o parenteral por cursores y una especial sensibilidad cu-
largo tiempo, tras gastrectomía, asociada tánea a la luz si es de porfirinas.
a tratamiento con quelantes del cobre, o En este apartado vamos a conside-
a ingesta (suplementación) excesiva de rar como ejemplos solo los dos tipos de
zinc, el cual interfiere con la absorción porfirias que afectan al sistema hemato-
del cobre. El cobre es un componente poyético.
fundamental de la citocromo oxidasa, La porfiria eritropoyética congénita
es decir, del complejo IV de la cadena (PEC), también llamada enfermedad
respiratoria mitocondrial, por lo que su de Günther, es un trastorno autosómi-

- 83 -
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 3

co recesivo caracterizado por el déficit es preventivo y consiste fundamental-


de uroporfobilinógeno III sintetasa (fig. mente en impedir la exposición directa
10). Ello provoca la acumulación de uro- al sol, aunque parece que la administra-
porfirina I y coproporfirina I en los eritro- ción de carbono activado puede dismi-
blastos y otros tejidos, como los dientes nuir el nivel de uroporfirina I.
y los huesos, así como su eliminación La protoporfiria eritropoyética congé-
urinaria. La luz estimula la liberación de nita (PPEC) es consecuencia de un de-
histamina mediada por estas porfirinas fecto hereditario (autosómico dominan-
y provoca los fenómenos de hipersen- te) de ferroquelatasa (fig. 10). En esta
sibilidad cutánea. Como consecuencia, enfermedad se produce un aumento de
estos pacientes presentan lesiones eri- protoporfirina IX, que se acumula en el
tematosas al exponerse a la luz solar, hígado (también es llamada protoporfi-
que se transforman en vesículas, que ria eritrohepática), en los eritroblastos,
se ulceran y pueden infectarse hasta los hematíes y otros tejidos. Estos pa-
llegar a la necrosis y la pérdida de teji- cientes también presentan fotosensibili-
do. Además, existe hirsutismo y puede dad y desarrollan eritema, prurito e infla-
cursar con una anemia hemolítica de mación de la piel expuesta a la luz solar.
intensidad moderada y esplenomegalia. A diferencia de la PEC, no existe fluores-
La presencia de uroporfirina I da una cencia de la orina y de los dientes con luz
fluorescencia roja al ser iluminada con ultravioleta, y es rara la anemia hemolí-
luz ultravioleta, que puede observarse tica. Sin embargo, el trastorno hepático
en los eritroblastos y en los hematíes. es grave y puede desarrollarse hepatitis,
La fluorescencia también aparece en los colestasis, cirrosis e incluso muerte por
dientes y en la orina al ser iluminados fallo hepático. Se utiliza el betacaroteno
con luz ultravioleta. La orina tiene un para disminuir la fotosensibilidad, y la
color oscuro con luz natural y su estudio colestiramina, que facilita la eliminación
confirma el diagnóstico. El tratamiento digestiva de la protoporfirina.

- 84 -
4
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez

Introducción. Etiopatogenia. Diagnóstico de la anemia megaloblástica. Anemia por


deficiencia de vitamina B12. Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. Macrocitosis
con médula ósea normoblástica

INTRODUCCIÓN • Trombopoyesis: megacariocitos gi-


gantes con múltiples núcleos y gra-
El término anemia megaloblástica defi- nulación alterada en la médula ósea.
ne un grupo de anemias causadas por una Trombopenia con anisocitosis pla-
síntesis defectuosa del ácido desoxirribo- quetaria en la sangre periférica.
nucleico (ADN) nuclear que determina una
hematopoyesis megaloblástica caracteriza- ETIOPATOGENIA
da por: 1) aumento de tamaño de los pre-
cursores de las tres series, que afecta más Generalmente se debe a deficiencias
al citoplasma; 2) asincronía madurativa nu- de vitamina B12 y/o de ácido fólico (ta-
cleocitoplasmática: los núcleos tardan en bla I), pero existe un grupo de anemias
madurar, manteniendo un aspecto primi- megaloblásticas que no responden al tra-
tivo (cromatina poco condensada), mien- tamiento con estas vitaminas (tratamien-
tras que los citoplasmas maduran correc- to con fármacos antineoplásicos, errores
tamente; 3) hematopoyesis ineficaz con innatos del metabolismo de las purinas y
hemólisis intramedular que determina la pirimidinas, déficit de transcobalamina II
liberación de lactatodeshidrogenasa (LDH) (TCII), anemia megaloblástica refractaria
y megaloblástica. Todo ello da lugar a: de causa desconocida).

• Eritropoyesis: megaloblastos en la Deficiencia de vitamina B12


médula ósea y anemia macrocítica en
la sangre periférica, con volumen cor- La vitamina B12 tiene dos funciones
puscular medio (VCM) aumentado, enzimáticas importantes en el metabo-
macrocitos, ovalocitos y poiquilocitos. lismo del ser humano:
• Granulopoyesis: precursores gigan-
tes en la médula ósea. Leucopenia • Isomerización de la metilmalonil-CoA,
con elementos hipersegmentados actuando como cofactor de la metil-
en la sangre periférica. malonil-CoA mutasa (fig. 1).

- 85 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

Tabla I. Etiología de las anemias megaloblásticas

• Déficit de vitamina B12


• Déficit de ácido fólico (la más frecuente)
• Anomalías en el metabolismo de la vitamina B12 o del ácido fólico
• Trastornos congénitos de la síntesis del ADN:
– Oroticoaciduria
– Síndrome de Lesch-Nyhan
– Anemia diseritropoyética sensible a la vitamina B12
• Trastornos adquiridos de la síntesis del ADN:
– Fármacos que inhiben la síntesis de pirimidinas (5-FU, zidovudina), purinas (6-MP,
6-TG, azatioprina, aciclovir) o ribonucleótido reductasa (hidroxiurea, citarabina)

5-FU: 5-fluorouracilo; 6-MP: 6-mercaptopurina; 6-TG: 6-tioguanina.

Isoleucina Valina

Propionil-CoA Metilmalonil-CoA B12 Succinil-CoA

Ácido metilmalónico

u Figura 1. Isomerización de la metilmalonil-CoA por la vitamina B12.

• Metilación de la homocisteína a me- ración nuclear es la formación de


tionina, actuando como cofactor de timidilato, reacción catalizada por
la metionina sintetasa (fig. 2). la enzima timidilato sintetasa, de la
que es cofactor el ácido fólico en su
En caso de deficiencia de vitamina forma activa 5,10-metileno-THF. La
B12 (tabla II) se producen tres trastornos vitamina B12 es, a su vez, un cofactor
básicos: para la conversión de 5-metil-THF
(forma circulante del ácido fólico),
• La falta de conversión a succinil-CoA en otras formas de THF.
produce una acumulación de metil- • 
Cuando hay una deficiencia pro-
malonil-CoA y su conversión a ácido longada de vitamina B12 se produ-
metilmalónico (fig. 1). cirá un defecto en la conversión de
• Las células no sintetizan tetrahidro- homocisteína a metionina (fig. 2).
folatos (THF), el folato se almacena Este bloqueo provoca un aumen-
en forma de 5-metil-THF y se produce to de los niveles plasmáticos de
una síntesis alterada de ADN (fig. 2). homocisteína y un descenso en la
La etapa fundamental de la madu- 5-adenosil-metionina, un importan-

- 86 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

5-metil-THF

Homocisteína Metil-B12

Desoxiuridina
Metionina B12

THF Desoxiuridilato

Dihidrofolato 5,10-metileno-THF Timidilato


reductasa sintetasa

Dihidrofolato

Desoxitimidilato
u Figura 2. Vitamina B12 y folato:
interrelación metabólica.
THF: tetrahidrofolato.
ADN

Tabla II. Causas de la deficiencia de vitamina B12

Aporte insuficiente
• Vegetarianos estrictos
• Bebés con lactancias largas de madres con déficit de vitamina B12
Malabsorción
Gástrica:
• Anemia perniciosa infantil de tipo I (déficit congénito de factor intrínseco)
• Anemia perniciosa adquirida (autoinmune, del adulto)
• Gastrectomía parcial o total
Intestinal:
• Anemia perniciosa infantil de tipo II (enfermedad de Imerslund-Gräsbeck)
• Síndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fístulas, cirugía)
• Esprúe tropical crónico
• Resecciones del íleon terminal o ileítis (enfermedad de Crohn)
• Parasitosis por botriocéfalo
• Insuficiencia pancreática
• Síndrome de Zollinger-Ellison
Utilización celular defectuosa. Alteraciones metabólicas
• Déficit congénito de transcobalamina II
• Homocistinuria y metilmalonuria congénitas
• Exposición a óxido nitroso (oxidación de vitamina B12, inhibición de cobalamina sintetasa)

- 87 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

Tabla III. Aspectos metabólicos de la vitamina B12 y el ácido fólico

Vitamina B12 Ácido fólico

Aporte diario en la dieta 5-30 µg 500-800 µg

Principales alimentos Productos de origen animal Verduras, fruta, levadura

Efecto del cocinado Mínimo Fácil destrucción

Requerimientos mínimos 1-2 µg 50-200 µg


diarios
2-5 mg 10-15 mg
Depósitos corporales
(suficiente para 2-4 años) (suficiente para 3 meses)

Lugar de absorción Íleon Duodeno y yeyuno

Niveles séricos normales 200-925 pg/ml 5-20 ng/ml

Mecanismo de absorción Unión al factor intrínseco Conversión a


metil-tetrahidrofolato
Máxima absorción 2-3 µg/día 50-80 % del contenido
de la dieta
Formas fisiológicas Formas reducidas de
Metil-adenosil-cobalamina
intracelulares poliglutamatos
Ácido fólico
Formas terapéuticas Cianocobalamina
(pteroilglutamato)

te metabolito en la conservación de hasta años después de que ha cesado su


la mielina. Los trastornos neuroló- aporte (tabla III).
gicos característicos en la anemia Para su absorción intestinal, la vitami-
megaloblástica por déficit de vita- na B12 precisa de una glicoproteína de 45
mina B12 son la expresión de esta kDa de peso molecular, que segregan las
desmielinización. Así pues, las fun- células parietales del estómago (fundus
ciones enzimáticas de la vitamina y cardias), denominada factor intrínseco
B12 se correlacionan con los datos de Castle (FI). Una vez en el estómago,
clínicos de su deficiencia. la vitamina B12 se libera de los alimentos
por acción del ácido y de la pepsina, y se
La única fuente extrínseca de vitami- liga transitoriamente a las haptocorrinas
na B12 son los productos de origen ani- o proteínas R, pero, al pasar al duode-
mal. Las necesidades diarias se estiman no, las proteasas pancreáticas desligan
en 1 a 2 µg aproximadamente. Dado que esta unión y se produce la fijación de la
el contenido corporal total de vitamina vitamina B12 al FI (fig. 3). Cada molécu-
B12 está en torno a 2-3 mg y que son mí- la del FI liga dos moléculas de vitamina
nimas las pérdidas diarias, se explica que B12. El complejo FI-B12 alcanza la mucosa
el déficit de vitamina B12 no se desarrolle del íleon terminal y se acopla, en un pro-

- 88 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

Cbl de los alimentos Comida


Deficiente en Cbl
Circulación enterohepática Leche materna
Saliva
HC
Ácido. Pepsina
Hígado Estómago
Anemia perniciosa (ausencia
de FI)
FI
Yeyuno Alteraciones en el FI
Esprúe HC-Cbl Gastrectomía total o parcial
HC+Cbl
Exceso de bacterias Derivación gástrica
Parásitos HC-Cbl Gastritis atrófica
HC-Cbl
HC-Cbl Antiácidos
FI
Proteasas
FI-Cbl
Íleon Páncreas
FI-Cbl
Resección ileal Pancreatitis crónica
Crohn FI-Cbl
Célula del íleon
Cubilina Enfermedad de Imerslund-Gräsbeck
FI-Cbl
Lisosoma Enfermedad de cobalamina F
Vaso sanguíneo
HC-Cbl 80 %
TC-Cbl 20 %

u Figura 3. Absorción de la vitamina B12 (cobalamina) y factores etiológicos del déficit


de vitamina B12.
La cobalamina liberada de las proteínas de los alimentos por el ácido se une a la haptocorrina en
el estómago y va al duodeno, donde las proteasas pancreáticas digieren la haptocorrina y liberan
la cobalamina, que entonces se une al factor intrínseco. El complejo FI-Cbl se une a un receptor
específico en el íleon distal (el receptor Cubam) y se internaliza, siendo liberado por los lisosomas y
posteriormente transportado a la sangre, donde se une a la transcobalamina y a la haptocorrina. Ambas
proteínas se unen a la cobalamina pero solo la transcobolamina libera la cobalamina en las células.
Cbl: cobalamina; HC: haptocorrina; IF: factor intrínseco; TC: transcobalamina.

ceso que requiere Ca++ y pH alcalino, a complejo Cbl-FI o de la TCII dan lugar a
un receptor específico del complejo que anemia megaloblástica por malabsorción.
se denomina cubilina. Tras su unión a los La TCII une solo el 20 % de la vita-
receptores, el complejo se internaliza por mina B12. Además de la TCII, que es su
endocitosis en la célula intestinal, donde transportador específico para los tejidos,
se libera la vitamina B12. Una vez absorbi- la vitamina B12 se une a la haptocorrina
da y liberada al torrente circulatorio, la vi- y otras proteínas (TCI y TCIII), que la fijan
tamina B12 se une a una proteína, la TCII, pero no la transportan, de modo que,
que la transporta hasta el hígado (que es cuando existe un déficit congénito o ad-
el órgano principal de depósito de vitami- quirido de TCII, se produce una anemia
na B12), a la médula ósea y a otros tejidos megaloblástica. La fuente de TCI y TCIII
(fig. 3). Las alteraciones en la síntesis y son los leucocitos neutrófilos, observán-
codificación del FI, de los receptores del dose niveles elevados de estas proteínas

- 89 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

Alimentos

Poliglutamatos

B12-alimentos
Proteasa pancreática
B12-R Proteína R

B12-R FI

R
FI
Hígado
B12 Otros tejidos
B12-FI

B12-TCII
B12-FI

B12 TCII
Ca
pH > 5
Poliglutamatos Metil-THF
Libre
u Figura 4. Absorción Unido a proteínas
Folato desconjugasas
de la vitamina B12 y folatos
(poliglutamatos). Interacción
Monoglutamatos
metabólica.
DHFR Metil-THF
DHFR: dihidrofolato reductasa;
FI: factor intrínseco; TCII: transcobalamina II;
THF: tetrahidrofolato.

en los síndromes mieloproliferativos, es- el intestino delgado para poder ser ab-
pecialmente en la policitemia vera y en la sorbidos (fig. 4). La vitamina C facilita
leucemia mieloide crónica. su absorción, mientras que el alcohol
la disminuye. Una vez en el interior de
Deficiencia de folatos la célula intestinal, los monoglutamatos
son transformados en ácido metil-THF,
El ácido fólico o ácido pteroilglutámi- que es la forma circulante en el plasma,
co (ácido pteroico más ácido glutámico) por medio de la enzima dihidrofolato re-
se encuentra en los alimentos en forma ductasa (DHFR).
de poliglutamatos (ácido pteroico más En el hombre, las formas reducidas
varias moléculas de ácido glutámico), de ácido fólico, los THF, son las que fun-
que es la única fuente de obtención cionan como coenzimas activas que in-
para el ser humano. Los poliglutamatos tervienen, entre otros, en los siguientes
son hidrolizados a monoglutamatos en procesos metabólicos:

- 90 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

Histidina

Ácido urociánico

Ácido formiminoglutámico
(FIGLU) Ácido glutámico

Tetrahidrofolato 5-formimino-THF
(THF)

u Figura 5. Catabolismo de la histidina.

• Catabolismo de la histidina (fig. 5): Las necesidades diarias de folato


al desprenderse del grupo formimi- en el adulto son de aproximadamente
no (ácido formiminoglutámico), este 100 µg, aunque en situaciones fisioló-
es transformado en ácido glutámico gicas, como el embarazo o periodos de
y como tal es eliminado por orina. crecimiento, aumenta hasta alcanzar
• Metilación de la homocisteína a me- 400 µg. Los vegetales verdes, las frutas,
tionina (fig. 2): esta reacción preci- las judías, las nueces, el hígado y el riñón
sa la intervención de una enzima son ricos en folatos, aunque la cocción o
(metionina sintetasa), dependiente el simple calentamiento al enlatarlos los
de la vitamina B12, por lo que tiene destruye. Por tanto, cualquier dieta que
especial interés en la interrelación incluya frutas y vegetales no cocinados
metabólica entre la vitamina B12 y asegura un aporte suficiente (tabla III).
los folatos. La absorción de folatos se realiza prin-
• Síntesis de desoxitimidilato a par- cipalmente en el yeyuno proximal y no
tir de desoxiuridilato (fig. 2): en el precisa de cofactores para ello pero sí de
proceso, el 5-10-metil-THF no solo la digestión enzimática de los alimentos
se desmetila, sino que se reduce a por la folato desconjugasa intestinal, que
dihidrofolato, que, con la participa- transforma los poliglutamatos en mo-
ción de la enzima DHFR, se recon- noglutamatos, única forma absorbible.
vertirá a THF. Como hemos comentado previamente, el
THF es la coenzima activa que procede de
El déficit de folato, de cualquier ori- la forma circulante inactiva 5-metil-THF.
gen (tabla IV), produce una disminución
de THF intracelular, lo que a su vez causa DIAGNÓSTICO DE LA ANEMIA
una reducción de la síntesis de desoxi- MEGALOBLÁSTICA
timidilato y altera la síntesis del ADN,
provocando una hematopoyesis megalo- El diagnóstico de anemia megalo-
blástica (fig. 2). blástica (fig. 6) ha de sospecharse ante

- 91 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

Tabla IV. Causas de la deficiencia de folatos

Aporte insuficiente
• Ancianos malnutridos. Dietas especiales
• Alcoholismo (patogenia multifactorial)
• Aumento fisiológico de las necesidades:
– Periodo de crecimiento. Prematuros
– Embarazo
• Aumento patológico de las necesidades:
– Estados hemolíticos crónicos
– Síndromes mieloproliferativos
– Neoplasias
– Dematitis exfoliativas
Malabsorción
• Síndrome de intestino delgado
– Esprúe tropical (adultos). Enfermedad celiaca (niños)
– Enfermedad de Crohn
– Gastrectomía parcial
– Linfoma
• Hipotiroidismo
• Alcoholismo
Utilización defectuosa. Alteraciones metabólicas
• Tratamiento con fármacos: citostáticos, antiepilépticos, anticonceptivos, antibióticos,
hipoglucemiantes
• Avitaminosis C
• Intoxicación alcohólica
• Hepatopatías crónicas
• Carencia de vitamina B12

toda anemia macrocítica (VCM alto) con manifestaciones clínico-biológicas más


aparición en sangre periférica de eritro- relevantes de las anemias megaloblás-
citos de gran tamaño (macrocitos) y de ticas. También pueden afectar a otras
granulocitos hipersegmentados o pleo- células en división (mucosa del cérvix
cariocitos (fig. 7). En la médula ósea uterino, bronquial o vesical), dando lu-
se advierte una hematopoyesis mega- gar a cambios megaloblásticos que a
loblástica con eritroblastos, precursores veces son difíciles de diferenciar de los
mieloides y megacariocitos de gran ta- tumorales.
maño (fig. 8). La anemia megaloblástica tiene un
La deficiencia de vitamina B12 y fo- comienzo insidioso y lento, que permi-
latos provoca, como hemos visto, un te al paciente adaptarse y, por tanto, los
bloqueo de la síntesis del ADN, lo que síntomas clásicos (debilidad, cansancio,
afectará de manera especial a los tejidos palpitaciones, disnea de esfuerzo) no
con regeneración celular rápida, como la suelen aparecer hasta que la anemia
médula ósea y el tubo digestivo, cuyas es muy grave. Es común una coloración
alteraciones constituyen algunas de las amarillenta de la piel (color limón), con-

- 92 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

Anemia macrocítica

Alcoholismo Frotis: displasia megaloblástica,


o hepatopatía reticulocitosis

Reticulocitos h Reticulocitos $/normales

Sangrado
Cbl y á. fólico normales Cbl y á. fólico $
Hemólisis
Frotis +/- Biopsia HHTT, á. metilmanólico,
de médula ósea homocisteína

SMD
Estudio de autoinmunidad +/- Frotis
Aplasia
Biopsia gástrica

Anemia perniciosa Anemia megaloblástica

u Figura 6. Aproximación diagnóstica a la anemia macrocítica.


Cbl: cobalamina; HHTT: holotranscobalamina; SMD: síndrome mielodisplásico.

u Figura 7. Macrocitos ovales


y neutrófilo hipersegmentado
(pleocariocito) en el frotis
de sangre periférica de
un paciente con anemia
megaloblástica.

secuencia de la palidez, y una leve icteri- baguda combinada son manifestaciones


cia por el componente hemolítico. clásicas del déficit de vitamina B12.
Además de los signos relacionados
con el síndrome anémico, la glositis (len- Hemograma
gua roja y dolorosa) es una manifesta-
ción clínica usual en la deficiencia tan- En general, se sospecha cuando exis-
to de vitamina B12 como de folatos. La te una anemia macrocítica normocrómi-
neuritis periférica y la degeneración su- ca moderada-grave. Las cifras de hemo­

- 93 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

u Figura 8. Precursores
gigantes en la médula
ósea. Obsérvense los
megaloblastos con
cromatina nuclear reticulada.

globina en los déficits de larga evolución ausencia de polisegmentación cuestiona


pueden llegar a ser inferiores a 5 g/dl. el diagnóstico de anemia megaloblástica.
El VCM es generalmente superior a Su presencia, por el contrario, obliga a
120 fl, pero la asociación a una deficien- descartarlo cualquiera que sea la morfo-
cia de hierro, a una enfermedad crónica logía de los hematíes y la concentración
o a un rasgo talasémico puede hacer que de hemoglobina. Los monocitos y los eo-
el VCM sea normal. La hemoglobina cor- sinófilos pueden presentar también una
puscular media es normal o elevada y la segmentación anómala. Hay anisocitosis
concentración de hemoglobina corpus- plaquetaria, y se pueden observar pla-
cular media es normal. quetas de pequeño y gran tamaño.
Existe leucopenia moderada. Con
frecuencia se observa trombopenia dis- Índice de reticulocitos
creta. En los déficits profundos de larga
evolución puede apreciarse pancitope- Está discretamente disminuido o es
nia grave. normal. Es un dato orientativo para el
diagnóstico diferencial con otras ane-
Examen del frotis mias macrocíticas ya que en hemorra-
gias o hemólisis estará elevado, mien-
Son característicos los macrocitos ova- tras que en mielodisplasias o aplasias
les normocrómicos y los neutrófilos hiper- será muy bajo.
segmentados o pleocariocitos (fig. 7). Hay
anisocitosis, poiquilocitosis y en ocasio- Médula ósea
nes pueden verse algunos hematíes frag-
mentados. Hoy en día no es necesario su estudio
En los estadios iniciales de la defi- para el diagnóstico de la anemia megalo-
ciencia, los únicos cambios pueden ser blástica. Existe una hiperplasia eritroide
la alteración de la morfología en los he- muy marcada con una relación mieloeri­
matíes y la polisegmentación de los gra- troide disminuida (1/1 o menor), y la
nulocitos (el 5 % o más de los neutrófilos mayoría de los eritroblastos en madura-
tienen cinco o más lóbulos). Este es un ción son destruidos en la propia médula
dato fundamental en el diagnóstico. La (“aborto” intramedular).

- 94 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

Los precursores eritroides son de megaloblástica. Conviene prestar aten-


gran tamaño (megaloblastos) y presen- ción a valores límites ligeramente por
tan asincronía madurativa, siendo el nú- debajo del normal, pues existen déficits
cleo inmaduro mientras el citoplasma reales de vitamina B12 que cursan con
madura normalmente (fig. 8). La cro- niveles séricos normales de la misma,
matina nuclear, finamente reticulada, se como el déficit de TCII, la intoxicación
dispone en acúmulos que dan una apa- por óxido nitroso y los síndromes mielo-
riencia morfológica típica (“lluvia sobre proliferativos.
la arena”). Son frecuentes los megalo- Un nivel de folato sérico inferior a
blastos polinucleados, consecuencia de 3 µg/ml con un nivel de vitamina B12
mitosis que se inician sin que se con- normal sugiere el déficit de folato como
suma la división celular. Todos los datos causa de la anemia megaloblástica. Aun-
descritos, junto con el punteado basófi- que la determinación del folato eritroci-
lo, los anillos de Cabot y los cuerpos de tario (valor normal 150-700 µg/ml) no
Howell-Jolly, son signos de eritropoyesis es una prueba de rutina, es el único in-
ineficaz. dicador real del estado de los depósitos
En la serie mieloide hay invariable- celulares de folato y es de gran utilidad
mente metamielocitos gigantes, antece- en aquellos niveles séricos de folato de
sores de los neutrófilos polisegmentados interpretación dudosa (3-5 µg/ml).
de sangre periférica. En deficiencias combinadas de am-
Se observan también megacariocitos bas vitaminas se encuentran niveles séri-
grandes con cromatina laxa, no formado- cos bajos de vitamina B12 y folato.
res de plaquetas.
Test de Schilling
Otros datos
Aunque útil, el test de Schilling está
Se observa un aumento discreto de en desuso por su complejidad. Consiste
bilirrubina, hierro y ferritina, y un des- en la administración oral de una peque-
censo de la haptoglobina sérica como ña dosis de vitamina B12 marcada con
consecuencia de la hemólisis intramedu- un radioisótopo. A las 2 horas se inyec-
lar y de la disminución de la vida media ta por vía intramuscular vitamina B12
eritrocitaria, ya que los macrocitos ovales en dosis suficiente como para saturar
son atrapados fácilmente por el sistema la TCII, con lo que, tras su absorción, la
mononuclear fagocítico. vitamina B12 marcada se eliminará en la
Es típica la elevación marcada de la orina. Si la vitamina B12 marcada no se
LDH, que se correlaciona con el grado de excreta en la orina es porque hay tras-
anemia. tornos de absorción. En una segunda
etapa se procede de forma similar, pero
Pruebas para determinar la etiología administrando FI junto con la vitamina
B12 oral. Si la vitamina B12 marcada apa-
Nivel de vitamina B12 y de folato rece en la orina indica que la adición de
en suero FI ha hecho posible la absorción y es
la ausencia de FI la causa de la anemia
Un nivel de vitamina B12 en suero in- megaloblástica. Si, por el contrario, la
ferior a 100 pg/ml con un nivel normal o excreción urinaria de vitamina B12 mar-
elevado de folato establece el déficit de cada continúa baja, el problema reside
vitamina B12 como causa de la anemia en la absorción en el íleon.

- 95 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

Niveles de ácido metilmalónico de su absorción. Se corrigen con un tra-


y homocisteína tamiento antibiótico.
La parasitación por Diphyllobothrium
Como puede deducirse de su activi- latum (botriocéfalo) es otra causa fre-
dad enzimática (figs. 1 y 2), el déficit de cuente de deficiencia de vitamina B12 en
vitamina B12 cursa con niveles séricos au- la población que rodea al mar Báltico.
mentados de ácido metilmalónico y de Algunos pacientes con gastritis atró-
homocisteína, excepto en los defectos fica, aclorhidria, posgastrectomía parcial
congénitos. o en tratamientos con inhibidores de
la bomba de protones (“antiácidos”)
ANEMIA POR DEFICIENCIA mantienen la capacidad suficiente de
DE VITAMINA B12 secreción de FI como para absorber con
normalidad la vitamina B12 libre pero no
Etiopatogenia pueden absorberla si está ligada a un
alimento.
Los mecanismos que conducen a la En vegetarianos estrictos pueden de-
deficiencia de vitamina B12 se reseñan sarrollarse deficiencias leves de vitami-
en la tabla II. Si la analizamos, observa- na B12 que se manifiestan por un ligero
remos que, a excepción de los vegeta- aumento del VCM en los hematíes, en
rianos estrictos y los casos excepcionales ocasiones asociado a síntomas neuroló-
en los que su utilización por las células gicos vagos.
es defectuosa, todos los pacientes con Los bloqueos del metabolismo de la
déficit de vitamina B12 tienen malabsor- vitamina B12 (como el inducido por la
ción a consecuencia de: anestesia con óxido nitroso) son también
causa de déficits atípicos de vitamina B12
• Anemia perniciosa: gastritis autoin- que cursan con estudios de absorción y
mune con atrofia gástrica. niveles séricos normales de la vitamina.
• Gastrectomía extensa: todos los Suelen ser casos de difícil diagnóstico, ya
pacientes que sobreviven más de 4 que con frecuencia las únicas manifesta-
años a la intervención desarrollan ciones son neurológicas.
una anemia megaloblástica si no se En los niños la causa más frecuen-
lleva a cabo un tratamiento profilác- te de déficit de vitamina B12 es la en-
tico mensualmente con vitamina B12. fermedad de Imerslund-Gräsbeck, que
cursa con anemia megaloblástica y pro-
Los síndromes del intestino corto y teinuria. Es un trastorno hereditario de
cirugía de derivación gástrica se descri- la absorción del complejo FI-B12 en el
ben sistemáticamente como causa de íleon. Menos frecuentes son la deficien-
deficiencia de vitamina B12. Sin embar- cia congénita de FI y la de TCII, ambas
go, en la práctica, con la excepción del con herencia autosómica recesiva. Todas
síndrome de asa ciega, pocas veces son se tratan adecuadamente con vitamina
la causa de anemia megaloblástica. En B12 intramuscular. En los niños y adultos
los pacientes con síndrome de asa ciega, con diagnóstico poco claro, también hay
como consecuencia de resecciones qui- que considerar otros errores congénitos
rúrgicas, se produce un estancamiento del metabolismo de la vitamina B12 (ho-
de contenido intestinal y un sobrecreci- mocistinuria, metilmalonuria congénita)
miento bacteriano, que consume la vita- o del ADN (aciduria orótica, enfermedad
mina B12 ingerida por el individuo antes de Lesch-Nyhan, etc.).

- 96 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

Anemia perniciosa simétricas “en calcetín”, debidas a la neu-


ropatía periférica, y progresa lentamente
También denominada anemia de Ad- con signos de desmielinización de los
dison-Biermer, es la causa más frecuente cordones posteriores (inestabilidad de la
de deficiencia grave de vitamina B12 en marcha, Romberg positivo, ataxia, trastor-
el adulto. Es una gastritis autoinmune nos de la sensibilidad vibratoria y propio-
que determina la destrucción de las célu- ceptiva) y de la columna lateral (espasti-
las parietales gástricas y la consiguiente cidad e hiperreflexia). Algunos pacientes
ausencia de secreción de factor intrínse- presentan pérdida de memoria, atrofia
co para unirse a la vitamina B12. El ata- óptica, anosmia y trastornos del compor-
que inmune se dirige contra la ATPasa tamiento como depresión, irritabilidad y
hidrógeno-potasio gástrica, lo que a su manías o paranoia (locura megaloblásti-
vez ocasiona la aclorhidria típica de es- ca). Las lesiones degenerativas son visi-
tos pacientes. El papel patogénico de la bles en la resonancia magnética.
infección crónica por Helicobacter pylori El déficit de cobalamina también fa-
no está claro. En numerosas ocasiones vorece el desarrollo de osteopenia y os-
se acompaña de otros trastornos autoin- teoporosis, aumentando el riesgo de frac-
munes como la diabetes mellitus de tipo tura de cadera y aplastamiento vertebral.
1, vitíligo, enfermedad de Adisson o tiroi- Puede existir una esplenomegalia muy
ditis. Inicialmente la gastritis autoinmune discreta.
puede ocasionar malabsorción del hierro
y eventualmente progresar a malabsor- Diagnóstico de laboratorio
ción de la vitamina B12. La edad media
del diagnóstico de la anemia perniciosa • 
Anemia macrocítica, con aumento
es de 75 años, y pueden verse formas le- del VCM > 100 fl, pancitopenia y
ves de la enfermedad hasta en un 20 % hallazgos morfológicos en sangre
de los ancianos. Esta entidad presenta periférica comunes a las anemias
un riesgo asociado de desarrollo de le- megaloblásticas (macrocitosis, ova-
siones, por lo que debe realizarse una locitosis, pleocariocitos), con au-
gastroscopia al diagnóstico y una vigilan- mento de LDH y bilirrubina indirecta
cia regular posteriormente. y descenso de la haptoglobina por
Existe, además, una forma congénita hemólisis intramedular.
autosómica recesiva rara caracterizada
por la ausencia de producción de FI, sin
presencia de atrofia gástrica.

Clínica

Además de la clínica del síndrome


anémico y de los signos y síntomas comu-
nes a las anemias megaloblásticas como
la glositis y las úlceras orales (fig. 9),
los pacientes pueden presentar síntomas
relacionados con la malabsorción y sín-
tomas neurológicos. El cuadro neurológi-
co típico es la degeneración combinada u Figura 9. Paciente con anemia
subaguda, que se inicia con parestesias perniciosa y glositis.

- 97 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

• Los niveles plasmáticos de vitamina se administra asociada a FI gástrico.


B12 sérica serán inferiores a 100 pg/ Pese a su utilidad, está en desuso y
ml. Las técnicas actuales pueden dar disponible en muy pocos centros.
falsos positivos y negativos en casi
el 50 % de los casos, posiblemente Tratamiento
debido a que solo un 20 % de la co-
balamina se encuentra en el plasma Antes de iniciar ningún tratamiento
unida a la TCII. Recientemente se ha deben tomarse muestras para la deter-
demostrado que la determinación minación de los niveles séricos de vita-
de holotranscobolamina (índice de mina B12 y ácido fólico, homocisteína y
saturación de TCII con la cobalami- ácido metilmalónico, particularmente en
na) es una prueba muy específica los pacientes con neuropatía.
de déficit de vitamina B12 y que se Si está disponible, se realizará la pri-
altera precozmente. mera parte del test de Schilling.
• Los niveles plasmáticos de ácido Si la gravedad clínica de la anemia
metilmalónico y de homocisteína aconseja la transfusión (ancianos, pa-
total son muy útiles en el diagnósti- cientes con cardiopatía isquémica aso-
co de los pacientes sin tratar, ya que ciada), debe realizarse vigilando estre-
estarán elevados en más del 98 % chamente que no se desencadene una
de los pacientes con sintomatología. sobrecarga del ventrículo izquierdo o un
Descienden con el tratamiento, por edema agudo de pulmón, administrando
lo que son excelentes biomarcado- lentamente los concentrados de hema-
res. La homocisteína puede también tíes, con tratamiento diurético previo y
elevarse en la hiperhomocisteine- control de electrólitos.
mia y en el fallo renal. Si la transfusión no es necesaria, se
• Detección de autoanticuerpos: instaurará de inicio un tratamiento con
––El 90 % de los pacientes tienen vitamina B12 intramuscular y ácido fóli-
anticuerpos contra la ATPasa hi- co oral hasta conocer el resultado de
drógeno-potasio gástrica de las los niveles séricos de ambas vitaminas,
células parietales del estómago. momento en el que se podrá ajustar el
––El 70  % tienen anticuerpos contra tratamiento.
el FI. Su especificidad es superior al Una vez confirmada la deficiencia de
95 % pero su sensibilidad es baja, vitamina B12, se iniciará tratamiento con
entre el 50 % y el 84 %. cianocobalamina en dosis de 1.000 µg/
• Estudio digestivo: día en inyección intramuscular profunda
––Gastroscopia: atrofia de la mucosa durante 2 semanas; luego una inyección
gástrica. semanal hasta que se corrija la anemia
––Biopsia gástrica: mucosa atrófica y posteriormente una al mes. El trata-
con pérdida de glándulas, infiltra- miento oral a altas dosis (1.000-2.000
ción linfoplasmocitaria. µg/día) también puede ser eficaz, ya que
––Funcionalismo: aquilia histamina-­ entre el 0,5 % y el 4 % de la vitamina B12
resistente. oral administrada se absorbe por difu-
• Medida directa del FI tras estimula- sión pasiva. La duración del tratamiento
ción con pentagastrina. dependerá de la etiología, y será de por
• Test de Schilling: demuestra la ausen- vida en los pacientes con anemia perni-
cia de absorción de vitamina B12 libre ciosa, gastrectomizados, ileostomizados
marcada y su corrección cuando esta o con alteraciones congénitas. Actual-

- 98 -
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Capítulo 4

mente la dosis oral va empleándose con los que se encuentra el ácido fólico. La
más frecuencia, particularmente en los tabla IV resume las causas más frecuen-
pacientes vegetarianos y malnutridos o tes de la deficiencia de folatos.
en los que coexistan trastornos que im- Además del alcoholismo y la malnu-
pidan la vía parenteral. Al inicio del tra- trición, en la práctica clínica otra de las
tamiento puede producirse fiebre por hi- causas más frecuentes de megaloblasto-
permetabolismo e hipopotasemia que a sis es el tratamiento con fármacos que
veces requiere suplementos de potasio. a través de distintos mecanismos inter-
Más raramente se observan insuficiencia fieren en la utilización adecuada de fola-
cardiaca o edema pulmonar, sobre todo tos por las células. Citostáticos como el
en ancianos. metotrexato y antibióticos como el cotri-
A los 6-10 días del inicio de la terapia moxazol ejercen una acción antagonista
con vitamina B12 se produce un aumento del ácido fólico por su efecto inhibidor
de reticulocitos característico (pico reti- sobre la DHFR (fig. 2); los anticonvulsi-
culocitario), que nos sirve para el control vantes, anticonceptivos, hipoglucemian-
de la efectividad del tratamiento. La ane- tes y otros conducen a la megaloblastosis
mia megaloblástica se corrige a las 6-8 a través de mecanismos menos conoci-
semanas de iniciar la terapia. Los sín- dos que o bien afectan a su absorción o
tomas neurológicos pueden empeorar provocan su utilización defectuosa.
transitoriamente, para luego mejorar de
forma lenta en semanas o meses. Tam- Clínica
bién deben normalizarse la LDH y el res-
to de las alteraciones analíticas. Es superponible a la descrita para
Si la concentración de hemoglobina cualquier tipo de anemia megaloblástica.
no se normaliza después de 2 meses de Los síntomas dependerán de la gravedad
tratamiento, debe descartarse: del déficit y de la causa que lo produjo.
Por ejemplo, en niños con esprúe no tro-
• Ferropenia asociada. pical (enfermedad celiaca), relacionada
• Falta de adherencia al tratamiento. con la ingesta de gluten, aparecerá pér-
• Hipotiroidismo asociado. dida de peso, glositis y diarrea con heces
• Enfermedad inflamatoria crónica sub­­ muy abundantes y malolientes, acompa-
yacente. ñando a la anemia.
Como norma general, la deficiencia
ANEMÍA MEGALOBLÁSTICA POR de folato no produce síntomas de daño
DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO del sistema nervioso central, aunque du-
rante el embarazo se asocia a defectos
El déficit de ácido fólico se sospecha del tubo neural en el feto.
en pacientes con datos morfológicos
característicos de anemia megaloblásti- Diagnóstico
ca y generalmente con antecedentes de
alcoho­lismo y/o malnutrición. Es fre- El diagnóstico de certeza se basa en el
cuente en ancianos que viven solos, ali- hallazgo de niveles bajos de ácido fólico
mentados exclusivamente con leche y en suero. A veces los niveles séricos no
galletas. El déficit de ácido fólico en el son concluyentes, y es necesario determi-
embarazo ha disminuido sensiblemen- nar folatos intraeritrocitarios, que consti-
te, dada la profilaxis que se hace actual- tuyen un parámetro muy sensible de las
mente con complejos vitamínicos, entre reservas de folatos en el organismo.

- 99 -
M. Blanquer Blanquer, M. Moya Arnao, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 4

El diagnóstico etiológico exige otras altamente recomendable el tratamiento


investigaciones, que siempre deben in- profiláctico con ácido fólico en las situa-
cluir un estudio gastrointestinal y, si se ciones con consumo elevado, como los
sospecha esprúe, enfermedad celiaca, lin- embarazos, estados hemolíticos, etc.
foma intestinal o amiloidosis, estudios de
absorción intestinal y biopsia del yeyuno. MACROCITOSIS CON MÉDULA
ÓSEA NORMOBLÁSTICA
Tratamiento
La macrocitosis puede ser consecuen-
El tratamiento empírico se iniciará cia de la anemia megaloblástica u otras
con ácido fólico y vitamina B12, evitando condiciones patológicas con las que hay
administrar únicamente ácido fólico ya que establecer el diagnóstico diferencial
que, en caso de que se tratara de un défi- (tabla V), algunas de ellas consideradas
cit de vitamina B12, podría agravar o dar lu- ya en capítulos previos. En general, cuan-
gar a la aparición de la clínica neurológica. do la macrocitosis no es consecuencia
Una vez demostrada la deficien- del déficit de vitamina B12 o ácido fólico,
cia de folato, se tratará, cualquiera que los macrocitos son redondos en vez de
sea la causa, con ácido fólico en dosis ovales, y no existen neutrófilos con nú-
de 1-5 mg/día por vía oral. En caso ne- cleos polisegmentados en sangre perifé-
cesario, puede darse por vía parenteral rica. Por otra parte, la médula ósea suele
en forma de ácido folínico o formil THF ser normoblástica y reflejar un aumento
(ampollas de 3 y 50 mg), especialmente de reticulocitos que sigue a una hiper-
tras el tratamiento con metotrexato en plasia eritroide medular o a trastornos
dosis altas en quimioterapia. También es mixtos de patogenia multifactorial.

Tabla V. Causas de macrocitosis con médula ósea normoblástica

Alcoholismo
• Toxicidad directa del alcohol sobre la médula ósea
• Déficit de ácido fólico por aporte insuficiente
• Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B12 y ácido fólico en depósito hepático
Hepatopatías
• Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, con enlentecimiento en el
desarrollo de hematíes
• Mieloma múltiple, leucemias mieloides; competencia por parte de las células
tumorales por utilizar el folato y la cobalamina
• Anemias sideroblásticas (algunos SMD)
• Reticulocitosis (por hemorragias o hemólisis)
• Aplasia medular (algunas)

SMD: síndromes mielodisplásicos.

- 100 -
5 ANEMIAS HEMOLÍTICAS
CORPUSCULARES O
INTRÍNSECAS
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui,
J. M. Moraleda Jiménez

Introducción. Clasificación de los trastornos hemolíticos. Fisiopatología de la hemólisis.


Clínica del síndrome hemolítico. Alteraciones hereditarias de la membrana. Enzimopatías
congénitas. Hemoglobinuria paroxística nocturna

INTRODUCCIÓN nes, si la hemólisis no es muy intensa, la


capacidad medular de producción com-
Las anemias hemolíticas constituyen pense la hemólisis y no exista anemia, lo
un grupo heterogéneo de trastornos que se denomina hemólisis compensada.
cuyo denominador común es el acorta- Si la vida media de los hematíes está tan
miento de la vida media de los hematíes acortada que la capacidad de producción
en la circulación sanguínea, que habi- de la médula se ve superada por la he-
tualmente es de unos 120 días. mólisis, se producirá anemia.
El proceso de destrucción acelerada No es infrecuente que pacientes por-
de hematíes, denominado hemólisis, su- tadores de estados de hemólisis com-
pone un estímulo para un incremento en pensada, en momentos determinados,
su producción. Este aumento de la eritro- sufran un brusco aumento de destruc-
poyesis en la médula ósea, mediado por ción de hematíes, llamadas crisis he-
la eritropoyetina, y otros factores estimu- molíticas, que excede la capacidad de
lantes originan una salida a la sangre pe- producción de la médula ósea, o, por el
riférica de formas no maduras de hema- contrario, una parada brusca de la eri-
tíes, los reticulocitos. Por tanto, una de las tropoyesis (crisis aplásicas) causada por
características fundamentales de la ane- infecciones o agotamiento de folatos, lo
mia hemolítica es presentarse como una que les impide compensar la hemólisis y
anemia regenerativa que cursa con una desarrollan una anemia grave.
cifra de reticulocitos elevada. La hemo­
globina liberada tras la destrucción de he- CLASIFICACIÓN DE LOS
matíes es catabolizada, y ello se traduce TRASTORNOS HEMOLÍTICOS
en un aumento de bilirrubina e ictericia.
La respuesta medular a la anemia En la clasificación etiopatogénica de
puede implicar que la producción de serie las anemias hemolíticas se consideran
roja aumente entre 6 y 8 veces su activi- dos grandes grupos dependiendo del
dad normal. Esto conlleva que, en ocasio- mecanismo de destrucción acelerada

- 101 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

Tabla I. Clasificación etiopatogénica de las anemias hemolíticas

Anemias hemolíticas corpusculares (por anomalías intrínsecas de los hematíes)


• Congénitas:
– Alteraciones de la membrana eritrocitaria:
- Esferocitosis hereditaria (extravascular)
- Eliptocitosis hereditaria (extravascular)
- Estomatocitosis hereditaria (extravascular)
- Acantocitosis hereditaria (corea-acantocitosis, síndrome de McLeod,
abetalipoproteinemia) (extravascular)
– Alteraciones enzimáticas del metabolismo eritrocitario:
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (intravascular, excepto en
infrecuentes mutaciones)
- Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa (extravascular)
- Deficiencia de piruvatocinasa (extravascular)
- Otros defectos enzimáticos
– Alteraciones en la síntesis de hemoglobinas:
- Hemoglobinopatías estructurales (extravascular fundamentalmente)
- Síndromes talasémicos (extravascular)
• Adquiridas:
– Hemoglobinuria paroxística nocturna (intravascular)
Anemias hemolíticas extracorpusculares (por anomalías extrínsecas a los
hematíes, adquiridas)
• Destrucción inmune (mediada por anticuerpos):
– Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) (autoanticuerpos):
- AHAI por anticuerpos calientes (extravascular)
- AHAI por anticuerpos fríos (extravascular o intravascular)
- Hemoglobinuria paroxística “por frío” por hemolisinas bifásicas (intravascular)
– Anemia hemolítica aloinmune (aloanticuerpos):
- Reacción postransfusional (intravascular o extravascular)
- Enfermedad hemolítica del recién nacido (extravascular)
– Anemia hemolítica inmune mediada por anticuerpos a fármacos
• Causas no inmunes:
– Mecánicas:
- Microangiopatías: CID, PTT, SHU (intravascular)
- Prótesis valvulares (intravascular)
- Hemoglobinuria de la marcha y del deporte (intravascular)
– Agentes físicos o químicos (intravascular)
– Gérmenes-parásitos (malaria, Clostridium perfringens) (intravascular)
– Activación excesiva del sistema monocito-macrófago (hiperesplenismo)
(extravascular)

CID: coagulación intravascular diseminada; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica;


SHU: síndrome hemolítico urémico.

- 102 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

de los hematíes: aquellas en las que la Aunque en ocasiones exista un com-


hemólisis es debida a defectos estruc- ponente mixto, el predominio de uno de
turales o intrínsecos de los hematíes, o ellos generará una expresión clínica dife-
anemias corpusculares, y las anemias ex- rente en cada caso.
tracorpusculares por trastornos extrínse- La hemólisis intravascular implica la
cos a los hematíes. En la tabla I se reco- rotura del eritrocito (lisis) en el comparti-
ge la clasificación y el tipo de hemólisis mento vascular. Se produce liberación de
predominante en cada anemia. hemoglobina al plasma (hemoglobine-
mia) con posibilidad de eliminación por
FISIOPATOLOGÍA DE LA orina (hemoglobinuria). La hemoglobina
HEMÓLISIS libre en plasma se une a la haptoglobina,
formando un complejo que es transporta-
Desde el punto de vista fisiopatológi- do al hígado. En el parénquima hepático
co, los mecanismos de destrucción eri- se libera el grupo hemo de la hemoglo-
trocitaria son de dos tipos: bina, que se convierte en hierro y biliver-
dina, que posteriormente se cataboliza a
• Hemólisis intravascular: destrucción bilirrubina indirecta (fig. 1). Cuando se
en la circulación sanguínea. supera la capacidad fijadora de la hap-
• Hemólisis extravascular: al ser fago­ toglobina, la hemoglobina libre restante
citados los hematíes por los macró- en el plasma es eliminada por el riñón,
fagos del sistema mononuclear fa- donde es capturada por las células tubu-
gocítico (en el hígado, el bazo y la lares renales, que la degradan y acumu-
médula ósea). lan el hierro en forma de hemosiderina,

Hematíes Globina

Dímero Tetrámetro
Metahemoglobina
Hb Hemoglobina

Hemo

Dímeros Hb + Hp Hemo + Hemo +


Hb libres hemopepsina albúmina
metahemalbúmina

Riñón
Hepatocito
Hierro
Bilirrubina
Hemoglobinuria Hemosiderinuria

Urobilinógeno fecal

u Figura 1. Hemólisis intravascular: fisiopatología.


Hb: hemoglobina. Hp: haptoglobina.

- 103 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

Hematíe CO Albúmina
(espiración)

Macrófago (SMF)
Bilirrubina libre Hepatocito
Globina Hemoglobina
(indirecta) Bilirrubina indirecta
+
Globina + Hemo
Ácido glucurónico

Bilirrubina directa
Hierro

Pool de Intestino (bilis)


Transferrina
aminoácidos
Riñón
Urobilinógeno fecal
Eritroblastos Urobilinógeno
(estercobilinógeno)

Urobilina
Estercobilina

u Figura 2. Hemólisis extravascular: fisiopatología.


CO: monóxido de carbono; SMF: sistema mononuclear fagocítico.

produciendo toxicidad renal. Cuando es- es frecuente la presencia de esplenome-


tas células se descaman, en el sedimento galia, principal órgano de captura y des-
urinario se puede observar, mediante tin- trucción de hematíes alterados.
ción de Perls, la presencia de hemoside-
rinuria. Cuando la hemólisis es intensa y CLÍNICA DEL SÍNDROME
supera la capacidad de fijación del riñón, HEMOLÍTICO
la hemoglobina se elimina directamente
por la orina, es la hemoglobinuria, que da Las manifestaciones clínicas son muy
a la misma un color oscuro característico. variables y dependen de la intensidad de
La hemólisis extravascular implica, en la anemia, de su forma de presentación
realidad, una exacerbación de los meca­ aguda o crónica y del mecanismo fisio-
nismos fisiológicos de retirada de eri- patológico.
trocitos senescentes por el sistema mo- El cuadro clínico puede presentarse
nocito-macrófago. Los macrófagos del de forma brusca, con anemia sintomáti-
bazo, del hígado y de la médula ósea ca (mareo, astenia, cansancio, palpitacio-
fundamentalmente identifican hematíes nes), malestar general, dolor abdominal,
anómalos, dañados o recubiertos de in- ictericia y/o palidez y orinas de color rojo
munoglobulina (Ig) G y/o C3d, y los fago- a tonos más oscuros color “coca cola”,
citan. En el interior de los lisosomas son debidas a la hemoglobinuria. Esta pre-
degradados en lípidos, proteínas y grupo sentación aguda orienta a un mecanismo
hemo. Este último libera hierro y biliver- de hemólisis intravascular, posiblemente
dina, que es catabolizada a bilirrubina debido a algún agente externo que ha
(fig. 2). En los casos de hemólisis crónica dañado o desencadenado la hemólisis

- 104 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

(deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshi-
Tabla II. Manifestaciones clínicas
drogenasa [G6PD], anemia hemolítica
del síndrome hemolítico
medicamentosa), o bien a un proceso
inmune o mecánico adquirido (anemia • Síndrome anémico (astenia, disnea,
hemolítica autoinmune, microangiopa- taquicardia, mareo)
tía, hemoglobinuria paroxística noctur- • Ictericia mucocutánea
na) (tabla II). • Esplenomegalia
La presencia de anemia con palidez • Hemoglobinuria e insuficiencia renal
mucocutánea, ictericia conjuntival y es- (en hemólisis intravascular)
plenomegalia orienta a un proceso cró- • Complicaciones por hemólisis crónica:
nico de hemólisis, fundamentalmente – Alteraciones del desarrollo óseo y/o
extravascular (fig. 3). Cuando aparece en gonadal
personas jóvenes o niños, habrá que in- – Deformaciones craneofaciales,
formarse de los antecedentes familiares, expansión ósea
– Infecciones de repetición
por la posibilidad de una anemia here-
– Litiasis biliar
ditaria por defectos eritrocitarios de la
– Úlceras en miembros inferiores
membrana, hemoglobinopatías, etc. La
– Crisis aplásicas (por parvovirus B19
persistencia de una anemia hemolítica
o por agotamiento de folatos)
crónica conduce a unas complicaciones
– Hiperesplenismo
sistémicas que dependerán de la intensi- – Hemocromatosis secundaria
dad de dicha hemólisis. – Trombosis
En la historia clínica es fundamental
recoger todos los datos que nos orien-
ten hacia la posible etiología del cuadro
hemolítico:

• La velocidad de comienzo de los


síntomas, para diferenciar procesos
agudos de crónicos.
• Antecedentes familiares de anemia
o ictericia, para saber si la causa es
congénita o adquirida.
• Antecedentes personales perina-
tales, de anemia, ictericia o reque-
rimientos transfusionales en el pri-
mer año de vida.
• Presencia de ictericia, esplenome-
galia y signos de hemólisis extra-
vascular crónica como litiasis biliar,
sobrecarga de hierro y masas de eri-
tropoyesis extramedular.
• Antecedentes de litiasis biliar, en
cuadros de hemólisis crónica.
u Figura 3. Ictericia en un paciente con
• En niños el retraso del crecimiento,
anemia hemolítica.
las malformaciones óseas y las úlce-
ras en piernas son datos de anemia
grave hemolítica congénita.

- 105 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

Tabla III. Datos diagnósticos del síndrome hemolítico

• Aumento de eritropoyesis:
– Aumento de reticulocitos
– Frotis de sangre periférica con macrocitosis y policromatofilia (indicativos de
reticulocitosis) y, en ocasiones, presencia de eritroblastos, trombocitosis y
leucocitosis por aumento del estímulo de producción en la médula ósea
• Anomalías morfológicas en los hematíes:
– Esferocitos, poiquilocitos, esquistocitos, drepanocitos
– Alteraciones en la fragilidad osmótica
• Aumento de destrucción eritrocitaria:
– Aumento de bilirrubina indirecta
– Aumento de lactatodeshidrogenasa
– Disminución de haptoglobina
– Hemoglobinemia (hemoglobina libre en el plasma)
– Hemoglobinuria (hemoglobina libre en la orina)
– Hemosiderinuria (acúmulos de hemosiderina en el sedimento urinario)
– Metahemalbuminemia

• Antecedentes de infecciones, fár- haptoglobina, nos orientan al diagnós-


macos o ingesta de determinados tico de hemólisis (tabla III). La deter-
alimentos (habas), como posibles minación de la vida media eritrocitaria
desencadenantes, así como episo- con hematíes marcados con un isótopo
dios previos de orinas oscuras de radiactivo (cromo 51) confirmaría su
“color coca-cola”. disminución en caso de hemólisis, pero
• Relación o no con la exposición al esta técnica está en desuso hoy en día.
frío, que oriente a cuadros de ane- El examen morfológico de los he-
mias hemolíticas por anticuerpos matíes en una extensión de sangre pe-
fríos o hemolisinas bifásicas. riférica (frotis) es esencial. Aunque las
diferentes “formas anómalas” de los
La tabla II resume las manifestacio- hematíes no siempre son específicas
nes clínicas más importantes de los sín- de una sola enfermedad, su presencia
dromes hemolíticos. (membranopatías) o su ausencia nos
ayuda a establecer el diagnóstico etioló-
Diagnóstico gico (véanse figs. 2 y 3, capítulo 2). Entre
los defectos corpusculares, la esferocito-
El hallazgo en el paciente de una sis hereditaria es la causa más frecuente
anemia con reticulocitosis, es decir, con de anemia hemolítica congénita. Un test
aumento de eritropoyesis, implica el de Coombs directo negativo nos propor-
diagnóstico diferencial entre hemólisis, ciona el diagnóstico diferencial con la
hemorragia o crisis reticulocitaria por anemia hemolítica autoinmune (AHAI)
recuperación tras una anemia carencial. (véase fig. 7, capítulo 2). En el caso de
Los datos analíticos de destrucción ce- AHAI por anticuerpos fríos, es frecuente
lular, como el aumento de bilirrubina la presencia de rouleaux (hematíes api-
indirecta y de la lactatodeshidrogenasa lados). Otros defectos hereditarios de la
(LDH), junto con la disminución de la membrana no esferocíticos son mucho

- 106 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

más infrecuentes: eliptocitosis heredita- los capilares estrechos de la microvas-


ria (hematíes con mayor diámetro lon- culatura. Cuando existen defectos en la
gitudinal) y estomatocitosis hereditaria membrana celular, pierden esta capaci-
(hematíes con una zona clara central dad de deformación y se acorta su vida
que simula la forma de una boca o esto- media al ser retirados precozmente de la
ma, fig. 4). La presencia de esquistocitos circulación por el bazo, cuyos estrechos
(hematíes pequeños fragmentados) es sinusoides no pueden atravesar. Además
indicativa de hemólisis mecánica (fig. 5). de alterarse sus propiedades mecánicas,
En determinadas hemoglobinopatías se también puede dañarse el flujo pasivo
observan cuerpos de Heinz (precipitados de iones a través de la membrana.
de moléculas de hemoglobinas) en los
hematíes, que también se pueden “pro- Esferocitosis hereditaria
vocar” en déficits de G6PD (véase fig. 2,
capítulo 2). De todas formas, en todos La esferocitosis hereditaria, o enfer-
estos casos es importante descartar las medad de Minkowski-Chauffard, es la
causas secundarias como origen de estas forma más común de anemia hemolítica
morfologías anómalas eritrocitarias, por- hereditaria en Europa (con una inciden-
que presentan una mayor incidencia que cia de 1/2.000 individuos en la población
la etiología hereditaria (tabla IV).

ALTERACIONES HEREDITARIAS DE
LA MEMBRANA
La membrana eritrocitaria está com-
puesta por una doble capa lipídica atra-
vesada por proteínas transmembrana.
En la parte interna de la membrana
hay una red de proteínas, denomina-
das proteínas del esqueleto, que están
unidas a las proteínas transmembra-
na a través de otras proteínas de unión
(fig. 6; véase también fig. 8, capítulo 1).
Esta estructura permite a los hematíes u Figura 5. Poiquilocitosis. Hematíes
ser flexibles y deformarse al atravesar fragmentados y en lágrima.

u Figura 4.
Estomatocitosis
hereditaria. Las flechas
indican estomatocitos
en forma de boca.

- 107 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

Tabla IV. Diagnóstico diferencial de las alteraciones morfológicas del eritrocito

Morfología Enfermedad congénita Enfermedad adquirida

Esquistocitos Anemias hemolíticas microangiopáticas,


hemólisis por válvulas cardiacas,
intoxicación por ciclosporina
Esferocitos Esferocitosis hereditaria Anemia hemolítica inmune (por
Eliptocitosis esferocítica autoanticuerpos, aloanticuerpos o fármacos)

Eliptocitos Eliptocitosis congénita Anemia megaloblástica, ferropenia


Estomatocitos Estomatocitosis congénita Cirrosis hepática, hepatopatía de origen
enólico

Excentrocitos Deficiencia de G6PD

Equinocitos Deficiencia de Uremia, hepatopatía neonatal, circulación


piruvatocinasa extracorpórea
Punteado Deficiencia de pirimidina-5- Saturnismo (intoxicación por plomo),
basófilo nucleotidasa leucemia, diseritropoyesis
Talasemias
Cuerpos de Hemoglobinas inestables
Heinz (tinción Deficiencia de G6PD
con colorantes
vitales)

G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Bicapa lipídica

4.2

Anquirina

Alfa-espectrina Beta-espectrina

u Figura 6. Representación esquemática de la membrana eritrocitaria.

- 108 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

u Figura 7. Imagen de
extensión de sangre
periférica de un paciente
con esferocitos (hematíes
sin palidez central y de
menor diámetro que los
normales).

caucasiana). La esferocitosis hereditaria Clínica


es heterogénea en cuanto a gravedad
clínica, alteraciones en las proteínas de Los pacientes presentan un síndro-
membrana y forma de transmisión fami- me hemolítico crónico de intensidad
liar. Generalmente se transmite de forma variable, desde el portador asintomático
autosómica dominante (75 %), aunque a casos de hemólisis grave. La gravedad
hay casos de transmisión recesiva (20 %) del cuadro se valora en función del gra-
y casos de novo (5 %) sin aparente his- do de anemia, reticulocitosis y actividad
toria familiar. Es la consecuencia de mu- hemolítica.
taciones en los genes que codifican las Los casos leves de esferocitosis here-
proteínas del esqueleto de la membra- ditaria (60 %) se diagnostican de forma
na eritrocitaria. Las mutaciones más fre- casual en pacientes adultos que presen-
cuentes se encuentran en la beta-espec- tan cálculos y cólicos biliares (presentes
trina, la proetína banda 3, la anquirina y en más del 50 % de los sujetos), estudio
la proteína 4.2. La característica común de familiares asintomáticos o durante la
de todas las formas de esferocitosis he- gestación. La presencia de esferocitos y
reditaria es la pérdida de superficie de reticulocitosis junto con una leve esple-
la membrana celular y un cambio de la nomegalia y/o hiperbilirrubinemia son
forma del eritrocito de discoide a esfero- los datos que orientan al diagnóstico. En
cítica (fig. 7). Ello implica la pérdida de estos pacientes con hemólisis compensa-
su capacidad de deformabilidad, por lo da se pueden producir crisis hemolíticas,
que los esferocitos son atrapados y reti- desencadenadas por infecciones virales,
rados de la circulación por el bazo, y su sobre todo las que cursan con espleno-
vida media se acorta. megalia (como la mononucleosis infec-
La morfología eritrocitaria anormal se ciosa) o crisis aplásicas en las infecciones
debe a un defecto, a veces combinado, por parvovirus B19 o virus influenza, que
de proteínas del esqueleto de la mem- provocan una disminución de producción
brana. Por tanto, las mutaciones en di- eritroide. También se pueden desarrollar
ferentes genes que codifican diferentes crisis aplásicas por agotamiento de las re-
proteínas de la membrana conducen a servas de folatos si no existe un aporte
un mismo fenotipo, que es el esferocito. compensatorio adecuado.

- 109 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

En los casos moderados (30  %) o chos factores que influyen en estas


graves (10 %) de esferocitosis heredita- técnicas y que pueden dar tanto fal-
ria, la clínica puede aparecer precozmen- sos positivos como enmascarar el
te, incluso en el periodo perinatal, con diagnóstico.
anemia, ictericia y esplenomegalia a los • El análisis por electroforesis de las
pocos días de vida. Algunos neonatos proteínas de membrana eritrocitaria
pueden requerir transfusiones periódi- orienta al diagnóstico molecular en
cas, sobre todo durante el primer año de casos de afectación grave y diagnós-
vida, por la incapacidad de mantener una tico no concluyente por la morfolo-
respuesta eritropoyética adecuada. Los gía eritrocitaria o los antecedentes
casos moderados mantienen una ane- familiares.
mia con hemoglobina entre 8 y 11 g/dl, • El estudio mutacional del gen que
pero los casos graves con frecuencia re- codifica la proteína afecta.
quieren transfusiones periódicas. • El test EMA (eosina-5’-maleimida)
por citometría de flujo es hoy día la
Diagnóstico prueba con mayor sensibilidad y es-
pecificidad diagnóstica, ya que esta
La mayoría de los casos (75 %) pre- molécula no se puede unir a las pro-
sentan historia familiar de esferocitosis teínas defectuosas de la membrana
hereditaria o, al menos, de ictericia, cál- en la esferocitosis hereditaria.
culos biliares y anemia. En casos claros
con antecedentes familiares, hiperbili- Tratamiento
rrubinemia y esplenomegalia, y con ha-
llazgos típicos de esferocitos en exten- La medida más efectiva para reducir
sión de sangre periférica (con volumen el grado de hemólisis es la esplenecto-
corpuscular medio [VCM] bajo y con- mía, que permite alargar la vida media de
centración de hemoglobina corpuscular los hematíes. Sin embargo, dado que se
media [CHCM] alta), aumento de los incrementa el riesgo de infecciones po-
reticulocitos y test directo de antiglobu- tencialmente muy graves, como sepsis
lina (test de Coombs directo) negativo, por bacterias encapsuladas (neumococo,
se puede establecer el diagnóstico sin meningococo, Haemophilus), esta medi-
pruebas adicionales. da debe valorarse en función de los sín-
En ausencia de antecedentes fami- tomas clínicos y de las complicaciones, y
liares, el diagnóstico diferencial más solo se indica en anemias graves que re-
importante es con la AHAI, que se pre- quieren transfusiones periódicas. Cuando
senta también con esferocitos y datos existe clínica de cólicos biliares por litiasis
de anemia hemolítica regenerativa, pero o barro biliar, la colecistectomía se puede
con test de Coombs directo positivo. Hay realizar en el mismo acto quirúrgico de
que tener en cuenta otros defectos de la esplenectomía. Antes de la cirugía, se
membrana y realizar otras pruebas de la- recomienda vacunación contra neumo-
boratorio. Las técnicas de diagnóstico de coco, meningococo y Haemophilus.
laboratorio se basan en: En los niños se intenta demorar esta
cirugía al menos hasta los 6 años de
• La mayor fragilidad del esferocito a edad y, además de la vacunación ade-
medios hipotónicos o ácidos (prue- cuada, se recomienda profilaxis antibió-
ba de fragilidad osmótica) y al frío tica durante unos años para reducir el
(criohemólisis), aunque existen mu- riesgo infeccioso.

- 110 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

u Figura 8.
Eliptocitosis hereditaria.
Eliptocitos (flechas).

En pacientes con anemia grave o en Esto es el resultado de defectos en las


crisis aplásicas está indicada la transfu- uniones laterales de proteínas de la mem-
sión de hematíes y los suplementos de brana del esqueleto (proteína 4.1, espec-
ácido fólico, y se debe vigilar la sobrecar- trinas) y de la elongación irreversible del
ga férrica e incluso plantear tratamiento hematíe, que aumenta su diámetro longi-
quelante si es necesario. En el caso de tudinal. En el sudeste asiático la ovalocito-
neonatos con anemia está indicado el sis hereditaria está limitada a regiones con
uso agentes eritropoyéticos (eritropoyeti- paludismo endémico y es consecuencia
na) que estimulen la producción de he- de una mutación en la proteína banda 3.
matíes hasta los 9-12 meses de vida. La resistencia osmótica es normal.
La esplenectomía también mejora la sin-
Eliptocitosis congénita tomatología en aquellos casos con ane-
mia grave.
La eliptocitosis congénita es otro tras- La forma grave de la eliptocitosis con-
torno de la membrana eritrocitaria que génita es la piropoiquilocitosis congénita
engloba un grupo de trastornos hetero- en pacientes homocigotos o dobles he-
géneos, caracterizados por la presencia terocigotos para mutaciones en la espec-
de hematíes en forma ovalada o elíptica trina que conducen a la imposibilidad de
en la extensión de sangre periférica. Se formar dímeros de ella. Es una entidad
transmite de forma autosómica domi- abigarrada muy infrecuente, con anemia
nante. La presentación clínica también es hemolítica en general grave desde el na-
variable: desde portadores asintomáticos cimiento, que se da más en población
a anemias muy graves en los raros casos africana. Los hematíes tienen estabilidad
homocigotos. disminuida al calor.
En todos los casos se produce una
inestabilidad de la membrana eritrocita- Estomatocitosis congénita
ria, que conduce a la transformación de
la forma discoide a eliptocito (fig. 8), y Se debe a defectos hereditarios de
en casos graves, a la fragmentación de la permeabilidad de la membrana del
la membrana y de las formas eritroides hematíe a los cationes divalentes (Na+ y
aberrantes (poiquilocitos, esquistocitos). K+). Se caracteriza por un síndrome he-

- 111 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

molítico crónico en el que los hematíes ENZIMOPATÍAS CONGÉNITAS


presentan una palidez central en forma
de boca por la pérdida de una de sus Deficiencia de la glucosa-6-fosfato-
concavidades. La herencia es autosómica deshidrogenasa
dominante en la mayoría de los casos. Se
distinguen dos formas: Es la eritroenzimopatía con hemólisis
aguda más frecuente. Es una enferme-
• Xerocitosis, donde se produce una dad genética ligada al cromosoma X que
deshidratación celular, con aumento afecta en el mundo a unas 400 millones
de la CHCM y de la resistencia osmó- de personas. Su prevalencia es mayor en
tica, con anemia leve. Recientemen- zonas endémicas de malaria por conferir
te se ha identificado el gen Piezo1 una relativa protección contra esta infec-
como responsable de esta entidad. ción. En España afecta al 0,1-1,5 % de la
• Estomatocitosis con hiperhidratación población, y es causante del “fabismo” o
(hidrocitosis). En este caso los he- hemólisis por ingesta de habas.
matíes hiperhidratados de gran volu- La G6PD es una enzima que inter-
men y una disminución de la CHCM viene en la vía de las pentosas-fosfato y
con resistencia osmótica reducida que proporciona a las células capacidad
producen una clínica de anemia más reductora, esencial en muchas reacciones
o menos grave. No se conoce el de- enzimáticas para evitar el estrés oxidati-
fecto molecular. vo celular. Existen múltiples variantes pa-
tológicas de esta enzima (mediterránea,
Las estomatocitosis son desórdenes asiática, africana), y también mutaciones
muy infrecuentes donde la esplenecto- de novo, que conducen a una inadecuada
mía está contraindicada por complica- función de la enzima. Cuando los hematíes
ciones trombóticas posteriores. son sometidos a sustancias oxidativas, no
En la tabla V se resumen las principa- tienen capacidad para neutralizarlas y se
les características de las anemias hemo- produce precipitación de las moléculas de
líticas por alteraciones hereditarias de la hemoglobina (cuerpos de Heinz) (fig. 9),
membrana. rigidez de la célula y hemólisis.

u Figura 9. Cuerpos
de Heinz en los
hematíes (véase texto).

- 112 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

Tabla V. Fisiopatología, clínica, diagnóstico y tratamiento de las anemias


hemolíticas hereditarias por defectos de la membrana eritrocitaria
Entidad Mecanismo Clínica Hallazgos Tratamiento
diagnósticos
Esferocitosis Deficiencia de Anemia Esferocitos, Ácido fólico
hereditaria proteínas de leve-grave Coombs directo Esplenectomía
membrana de Ictericia, litiasis negativo en casos graves,
los hematíes biliar Aumento con buena
(anquirina, Úlceras en de fragilidad respuesta
banda 3, beta- extremidades osmótica y al Transfusiones
espectrina, Esplenomegalia frío
alfa-espectrina, Test de EMA
proteína 4.2) Análisis de las
proteínas del
esqueleto de
membrana
Estudio genético
Eliptocitosis Deficiencia de Anemia Eliptocitos, Ácido fólico
congénita y proteínas de leve-grave esferocitos Esplenectomía
trastornos membrana de Ictericia, litiasis (forma en casos graves,
relacionados los hematíes biliar esferocítica) con buena
(alfa-espectrina, Úlceras en Aumento de respuesta
beta-espectrina, extremidades fragilidad Transfusiones
proteína 4.1, Esplenomegalia osmótica en
glicoforina C) casos graves
Análisis de las
proteínas del
esqueleto de
membrana
Estudio genético
Estomatocitosis Alteraciones Anemia Estomatocitos Esplenectomía
hereditaria en la moderada- (fragilidad (resultado
y trastornos permeabilidad grave (en osmótica variable),
relacionados iónica de la estomatocitosis aumentada) en general
membrana y xerocitosis Xerocitos desaconsejada
hereditaria) (fragilidad
osmótica
disminuida)
Mutación en
gen Piezo1

EMA: eosina-5’-maleimida.

- 113 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

Clínica G6PD, aunque es conveniente realizarla


una vez que se ha superado la crisis agu-
La mayoría de los pacientes varones da, ya que los reticulocitos tienen pro-
con deficiencia de G6PD no presentan porcionalmente una cantidad de enzima
clínica de forma habitual, aunque pue- mayor (también de otras enzimas como
den sufrir una crisis hemolítica intravas- la piruvatocinasa) y pueden ofrecer una
cular aguda, caracterizada por malestar, medición falsamente normal.
dolor abdominal o lumbar y orinas os-
curas, cuando se exponen a procesos Tratamiento
infecciosos, a algunos fármacos (antipa-
lúdicos, sulfonamidas, sulfonas, cloranfe- Carece de tratamiento específico. Las
nicol, ácido nalidíxico, nitrofurantoínas, crisis agudas suelen ser autolimitadas,
azul de metileno, etc.) o a la ingestión de aunque se debe mantener un buen gra-
habas (fabismo) que les someten a un do de hidratación del paciente y vigilar
estrés oxidativo. En general, las crisis son los posibles requerimientos de transfu-
autolimitadas. sión de concentrados de hematíes. Estas
En algunas variantes esporádicas de la crisis se previenen evitando la exposición
deficiencia de G6PD, se produce una for- a los agentes oxidativos.
ma crónica de anemia hemolítica congé- En los casos de hemólisis crónica se
nita no esferocítica. Sus manifestaciones puede plantear realizar una esplenec-
clínicas son similares a otros procesos he- tomía si se requieren múltiples transfu-
reditarios que mantienen un grado de he- siones o se precisa colecistectomía por
mólisis crónico. Además, pueden también cálculos biliares.
desarrollar crisis agudas tras la exposición
a agentes oxidantes como los descritos Deficiencia de piruvatocinasa
anteriormente.
En individuos con deficiencia de G6PD La enfermedad se transmite de forma
se ha observado una mayor frecuencia de autosómica recesiva, y su incidencia es
ictericia neonatal, con riesgo de afecta- baja: solo hay descritos unos 500 casos,
ción neurológica (kernicterus) por niveles aunque es muy probable que existan
elevados de bilirrubina. En poblaciones más no comunicados. La piruvatocinasa
con alta prevalencia de deficiencia de es una de las enzimas que participa en la
G6PD es aconsejable una detección pre- vía de la glucólisis anaerobia, y su defi-
coz de los casos para instaurar medidas ciencia origina que no se produzca ener-
que eviten la encefalopatía neonatal por gía suficiente, en forma de trifosfato de
hiperbilirrubinemia. adenosina (ATP), en los hematíes para
mantener su función e integridad celular.
Diagnóstico La clínica se produce en pacientes
homocigotos o doble heterocigotos, con
La prevalencia de la enfermedad en un grado de hemólisis crónica de varia-
ciertas poblaciones, así como los ante- ble intensidad en función de la variante
cedentes de exposición a agentes oxida- mutacional de la enzima. Los casos más
tivos y la consecuente clínica de hemó- graves se diagnostican en la infancia; in-
lisis intravascular aguda, son los datos cluso se han descrito casos de afectación
característicos para el diagnóstico de la grave en el feto, incluso hydrops fetalis,
enfermedad. Se confirma mediante la y en el recién nacido, con anemia e icte-
medición de la actividad enzimática de la ricia que requieren exanguinotransfusión

- 114 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

y dependencia transfusional. Los casos Fisiopatología


más leves presentan una hemólisis cró-
nica compensada, y solo se transfunden La enfermedad se produce por una
ocasionalmente en caso de infecciones proliferación clonal de células progenito-
o embarazo. ras hematopoyéticas que presentan una
El diagnóstico se realiza mediante la mutación somática en el gen PIG-A, si-
determinación de piruvatocinasa eritroci- tuado en el brazo corto del cromosoma X
taria. La esplenectomía está indicada para (Xp22.1), que conduce a la alteración de
reducir o eliminar las necesidades transfu- la síntesis del glucosil-fosfatidil-inositol
sionales en los individuos más afectados. (GPI), una molécula requerida para el an-
La sobrecarga de hierro es otro problema claje de numerosas proteínas a la mem-
que hay que vigilar en estos pacientes brana celular, entre las que destacan:
con transfusiones de forma crónica.
• Proteínas inhibidoras fisiológicas
Deficiencia de pirimidina-5- de la activación del complemento,
nucleotidasa como el factor acelerador de la de-
gradación del complemento (DAF,
Esta enzima pertenece a la vía del CD55) y el inhibidor de la lisis de
metabolismo nucleotídico. La deficiencia membrana (MIRL, CD59), cuya au-
hereditaria es rara, se transmite de forma sencia produce hemólisis y activa-
autosómica recesiva y produce una ane- ción de la hemostasia.
mia hemolítica compensada, aunque con • Importantes moléculas inmunoló-
crisis eritroblastopénicas transitorias en la gicas como el CD14, el CD16 y el
infancia. La sospecha diagnóstica inicial CD58 (LAF-3).
viene dada por un punteado basófilo gro- • Enzimas de membrana como la ace-
sero en los hematíes, debido a una de- tilcolinesterasa, la fosfatasa alcalina
gradación anormal del ácido ribonucleico granulocítica y la 5-ectonucleotidasa.
ribosómico. El diagnóstico definitivo de
esta entidad se realiza con la medición de El sistema del complemento forma
la actividad enzimática intraeritrocitaria. parte de la inmunidad innata o adquirida
y su función es defendernos de las infec-
La tabla VI resume las principales ciones, eliminar restos celulares y com-
características de las enzimopatías con- plejos inmunes circulantes. Esto lo hace
génitas. a través de dos mecanismos: disparando
la inflamación y señalando o “etiquetan-
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA do” sustancias patógenas y eliminándo-
NOCTURNA las mediante un mecanismo lítico. Esta
etiqueta es la molécula de C3, la proteí-
La hemoglobinuria paroxística noctur- na más abundante en el plasma tras la
na (HPN) es una enfermedad muy infre- albúmina y las inmunoglobulinas, que
cuente, con una incidencia aproximada circula de forma inactiva. Cuando C3 se
de 1-5 casos por millón de habitantes/ activa, cambia de conformación estruc-
año. La edad media de aparición se si- tural y se expone un enlace covalente.
túa entre los 30-50 años. Se caracteriza Además actúa la convertasa de C3, que
por hemólisis intravascular y fenómenos escinde C3 en C3a y C3b, y este último
recurrentes de trombosis, así como pan- se ancla mediante el enlace covalente a
citopenia en grado variable. la membrana celular que está activando

- 115 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

Tabla VI. Fisiopatología, clínica, diagnóstico y tratamiento de las anemias


hemolíticas hereditarias por defectos de las enzimas eritrocitarias
Entidad Mecanismo Clínica Hallazgos Tratamiento
diagnósticos
Deficiencia Deficiencia Hemólisis Excentrocitos, Evitar sustancias
de glucosa- enzimática agudas, si hay cuerpos de oxidantes y
6-fosfato- de la vía del exposición Heinz la ingesta de
deshidrogenasa metabolismo a agentes Deficiencia habas frescas
oxidorreductor. oxidantes, de la enzima Tratamiento de
Los agentes infecciones, G6PD las crisis agudas
oxidantes ingesta de Estudio de la intravasculares
producen habas mutación en el
desnaturalización Anemia gen
de la hemolítica
hemoglobina crónica
(cuerpos (excepcional)
de Heinz) y
destrucción de
hematíes por el
bazo
Deficiencia de Deficiencia Anemia Punteado Esplenectomía
pirimidina-5- enzimática hemolítica, basófilo en casos graves,
nucleotidasa de la vía del generalmente Deficiencia con respuesta
metabolismo compensada de la enzima parcial
nucleotídico Crisis eritro- pirimidina-5-
blastopénicas nucleotidasa
Estudio del gen
Deficiencia de Deficiencia Anemia Deficiencia Esplenectomía
piruvatocinasa enzimática leve-grave de la enzima en casos graves,
de la vía de Ictericia, litiasis piruvatocinasa con respuesta
la glucólisis biliar Estudio del gen parcial
anaerobia Úlceras en Transfusiones
extremidades crónicas
Esplenomegalia

G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

el complemento. Esto inicia un circuito la célula por un choque osmótico. El sis-


de amplificación que, cuando supera un tema complemento es muy eficaz y está
umbral, dispara la activación del comple- muy regulado para evitar una activación
mento por la vía terminal con dos con- descontrolada. Entre las proteínas regu-
secuencias importantes: la activación de ladoras del complemento se encuentran
C5 con liberación de C5a, potente mo- DAF (CD55) y MIRL (CD59). DAF disocia
lécula proinflamatoria, y la formación de la convertasa C3 y controla el circuito
un complejo multiproteico que se fija a de amplificación de C3b, y MIRL impide
la membrana creando un poro y lisando que se forme el complejo de ataque a

- 116 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

Vía de las lectinas Vía clásica Vía alternativa

Eliminación de
C3 Inhibidor
inmunocomplejos
Proximal

C3-convertasa – natural:
Opsonización microbiana
CD55
C3b Amplificación
C3a

C5-convertasa
Terminal

C5 Inhibidor
C5b natural:
C6
C7 – CD59
C8
C9

Destrucción de células
C5a C5b-9
Potente anafilotoxina Complejo de ataque a
membrana

Inflamación
Inflamación
Trombosis

Quimiotaxis

Trombosis
Anafilaxia

Lisis celular
Proinflamatoria Proinflamatoria
Consecuencias Consecuencias
Activación leucocitaria Activación
Activación endotelial plaquetaria
Protrombótica Activación leucocitaria
Activación endotelial
Protrombótica

u Figura 10. Sistema del complemento e inhibidores clave en la hemoglobinuria


paroxística nocturna.

la membrana en la vía final. Cuando hay la vía lítica de ataque a la membrana, y al


depósito de C3b en la superficie celular, faltar CD59, se va a formar una gran can-
ciertas proteínas reguladoras como DAF tidad de complejo de ataque a la mem-
o el factor H en plasma son capaces de brana, que orada la célula y la lisa por
eliminar esta “etiqueta”; no obstante, choque osmótico.
siempre hay un poco de escape y, por El estado protrombótico de la HPN
tanto, de activación del complemento tiene una fisiopatología multifactorial.
sobre dicha superficie. Es entonces cuan- La hemólisis intravascular produce libe-
do interviene MIRL bloqueando la forma- ración de hemoglobina libre al plasma,
ción del complejo de ataque a la mem- que atrapa y consume el óxido nítrico,
brana definitivamente (fig. 10). causando una vasoconstricción periférica,
Las células de los pacientes con HPN alterando el endotelio vascular y produ-
no tienen DAF (CD55) ni MIRL (CD59), ciendo liberación de radicales libres. Ade-
debido a que les falta su anclaje glicolipí- más del daño endotelial, las plaquetas
dico, y, en consecuencia, la sensibilidad se activan y generan una gran cantidad
de las membranas celulares a la acción de microvesículas por un mecanismo de
lítica del complemento aumenta signi- exocitosis. Cuando una célula detecta que
ficativamente. Al faltar DAF, se acumula el complejo de ataque se está depositan-
mucho más C3b, por lo que se dispara el do sobre ella, la célula trata de englobar
circuito de amplificación y se activa más dicho complejo de ataque y eliminarlo, y

- 117 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

para ello genera vesículas de exocitosis flamación y favorece la trombosis. Otros


que exponen las partes internas de las defectos de moléculas ancladas a la cé-
membranas celulares, que a su vez ac- lula por el GPI conducen a una alteración
tivan el sistema de la coagulación. Pero en la fibrinólisis, que es otro factor adicio-
también existen otros mecanismos im- nal para el estado protrombótico.
plicados, como la formación de potentes
moléculas proinflamatorias (C5a y C5b), Clínica
activadores de los neutrófilos y fagocitos,
que generan gran cantidad de elastasa, la El cuadro clínico es variable en función
cual a su vez genera más C5a en otro cir- de la expansión del clon HPN, existiendo
cuito de amplificación que dispara la in- casos con poca sintomatología y otros
muy graves e incapacitantes. El comienzo
suele ser insidioso y la enfermedad tiene
un curso crónico, con brotes recurrentes.
La supervivencia media sin tratamiento es
de 10-15 años tras el diagnóstico.

• Hemólisis intravascular. Los pacien-


tes presentan un cuadro de anemia
hemolítica crónica (astenia, palidez,
subictericia, esplenomegalia), con
crisis de hemólisis aguda asociadas
a infecciones intercurrentes, estrés,
cirugía, menstruación o ejercicio
intenso. Estas crisis agudas, gene-
ralmente de hemólisis intravascular,
se caracterizan por dolor lumbar y
hemoglobinuria (orinas oscuras, de
color “coca-cola” (fig. 11). La hemo­
glo­binuria se produce en una cuar-
ta parte de los pacientes. Las exa-
u Figura 11. Hemoglobinuria: la orina cerbaciones nocturnas se deben al
puede ser roja o color “coca cola”. incremento de la hemólisis duran-
te el sueño por la acidificación del
suero asociada a la ralentización de
la función respiratoria. La hemóli-
sis crónica se demuestra mediante
una hemosiderinuria persistente en
el sedimento de orina, detectable
por la tinción de Perls (fig. 12), que
hace que los pacientes padezcan un
estado de ferropenia asociado que
puede agravar más la anemia.
• Trombofilia. Las complicaciones trom­
bóticas son frecuentes y suponen la
u Figura 12. Tinción de Perls que muestra principal causa de mortalidad en pa-
hemosiderina en la orina. cientes con HPN. Las trombosis sue-

- 118 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

len ser recurrentes y afectan prefe- se identificará hemosiderinuria (fig. 12).


rentemente al territorio venoso en La anemia suele ser moderada o grave,
lugares inusuales, como las venas con un ligero descenso de leucocitos y
suprahepáticas (síndrome de Bu- plaquetas y aumento de reticulocitos. La
dd-Chiari), la vena porta o las me- LDH estará elevada y suele ser paralela
sentéricas, provocando un dolor ab- al grado de hemólisis intravascular, así
dominal intenso. como el descenso de la haptoglobina y
• Citopenias y fracaso medular. Existe el aumento de bilirrubina indirecta.
una estrecha relación entre la HPN Hasta hace poco tiempo, el diagnós-
y la aplasia medular. De hecho, la tico se realizaba con la prueba de aci-
mayoría de los pacientes con HPN dificación del suero o test de Ham y la
presentan citopenias de grado va- prueba de la sucrosa, pero actualmente
riable en el curso de su evolución, el método de elección para el diagnósti-
y hasta un 25 % pueden desarrollar co de la HPN es la citometría de flujo de
una aplasia medular secundaria. En alta sensibilidad, utilizando anticuerpos
sentido inverso, los pacientes con monoclonales dirigidos contra las pro-
aplasia medular pueden presentar teínas ancladas por GPI en los hematíes
un pequeño clon HPN a su diag- (CD55, CD59) y en los leucocitos (CD14,
nóstico o durante su evolución. En CD16, CD24).
contraste con la HPN, en la aplasia Para el diagnóstico de HPN se requie-
medular nunca hay esplenomega- re demostrar la deficiencia de al menos
lia, suelen existir alteraciones cito- dos proteínas ancladas a GPI en al me-
genéticas específicas y los datos de nos dos poblaciones celulares diferentes.
hemólisis son menos manifiestos Habitualmente se estudian dos anticuer-
(véase capítulo 9). pos contra proteínas GPI de los hematíes
• Otras manifestaciones clínicas. Más (CD55 y CD59, fig. 13), de los neutrófi-
de la mitad de los pacientes con los (CD16, CD24) o de los monocitos
HPN desarrollan cierto grado de (CD14). También se utiliza el FLAER, una
insuficiencia renal crónica que sue- protoxina de Aeromonas hydrophila inac-
le ser progresiva y requerir diálisis. tiva que tiene una alta afinidad por los
Tampoco es raro que desarrollen anclajes GPI de los leucocitos.
hipertensión pulmonar grave y afec- Con estas técnicas se detecta has-
tación del músculo liso. La deple- ta aproximadamente un 1 % de células
ción de óxido nítrico secundaria a la HPN, y se pueden diferenciar poblacio-
hemoglobinemia crónica ocasiona nes que tienen una ausencia completa
disfagia, espasmos esofágicos, dis- de proteínas GPI (células HPN tipo III),
función eréctil, dolor abdominal y deficiencia parcial (células HPN tipo II) o
típicamente una profunda astenia, expresión normal de proteínas GPI (cé-
muy invalidante. lulas HPN tipo I). La proporción de he-
matíes HPN es variable, y en un mismo
Diagnóstico paciente pueden coexistir varias pobla-
ciones de HPN.
Los datos analíticos de hemólisis in- Otros estudios importantes para el
travascular dependerán de la gravedad diagnóstico son el aspirado de médula
de la misma. Se puede detectar hemo­ ósea, que debe incluir la tinción de Perls
globinuria (fig. 11), y si la hemólisis no es y el análisis citogenético, además de la
muy intensa, mediante tinción de Perls citometría. También debe realizarse el

- 119 -
M. T. Cedena Romero, B. Arrizabalaga Amuchastegui, J. M. Moraleda Jiménez
Capítulo 5

A B

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104

FL1-CD55 (DAF) -> FL1-CD55 (DAF) ->


AMRSP011 AMRSP015

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104

FL1-CD59 (MIRL) -> FL1-CD59 (MIRL) ->

u Figura 13. Expresión de proteínas ancladas por GPI (CD55, CD59). A. Expresión positiva
de CD55 y CD59 (pico rojo) en neutrófilos de un control sano. B. Expresión negativa de
CD55 y CD59 (pico gris) en la mayoría de los neutrófilos de un paciente con hemoglobinuria
paroxística nocturna, y solo una pequeña proporción (pico rojo) expresan CD55 y CD59.
GPI: glucosil-fosfatidil-inositol.

estudio del metabolismo del hierro y los que hay remisión espontánea, pero
otras pruebas para determinar el grado es más frecuente la evolución a aplasia
de afectación sistémica, como el estudio medular, leucemia aguda o síndrome
de la función renal, la ecografía abdomi- mielodisplásico. Complicaciones trom-
nal y cardiaca, y una angio-TC pulmonar bóticas graves, como el síndrome de Bu-
si hay sospecha de hipertensión pulmo- dd-Chiari, ensombrecen el pronóstico de
nar por la clínica o por elevación del pro- la enfermedad.
BNP (propéptido natriurético cerebral El principal objetivo del tratamiento
N-terminal). de la HPN es reducir la hemólisis y mi-
nimizar el riesgo de complicaciones sis-
Tratamiento y pronóstico témicas de la enfermedad. Para minimi-
zar las complicaciones es necesario un
La HPN es una enfermedad grave, tratamiento de soporte basado en tres
aunque su evolución clínica y su pronós- pilares:
tico son muy variables y dependen de la
intensidad del defecto en el clon HPN. • Hiperhidratación y transfusión de con-
Muy pocos pacientes fallecen en los pri- centrados de hematíes lavados en
meros meses del diagnóstico. El curso caso de anemia sintomática y episo-
típico es en brotes, y existen casos en dios agudos de hemoglobinuria.

- 120 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES O INTRÍNSECAS
Capítulo 5

Tabla VII. Indicaciones para el tratamiento con eculizumab

• Anemia hemolítica intravascular crónica con valores de LDH 1,5 veces por encima del
límite superior normal (LSN) y sintomatología clínica debida a anemia hemolítica,
pudiendo manifestarse, entre otros síntomas, como una importante afectación de la
calidad de vida
• Trombosis atribuible a HPN
• Insuficiencia renal crónica atribuible a HPN o episodios repetidos de insuficiencia
renal aguda
• Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis
• Insuficiencia pulmonar: disnea y/o dolor torácico que provoquen una limitación de la
actividad normal (New York Heart Association clase III o IV) y/o diagnóstico establecido
de hipertensión pulmonar cuando hayan sido excluidas otras causas de la misma
• Afectación del músculo liso: episodios recurrentes de dolor intenso (abdominal,
lumbar o espasmo esofágico con historia de disfagia) que requieran hospitalización o
toma habitual de analgésicos opioides, cuando se hayan descartado otras causas
• Embarazo, dado el alto riesgo trombótico que representa, mayor aún en una paciente
con HPN, tanto para la madre como para el feto, y la evidencia a favor de eculizumab
para su prevención en la gestación. Su uso deberá valorarse de forma individualizada

HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH: lactatodeshidrogenasa.

• Administración de suplementos de síntomas derivados de la depleción de


ácido fólico y hierro cuando sean óxido nítrico, la astenia, la insuficiencia
deficitarios. renal y la hipertensión pulmonar. Tam-
• Profilaxis antitrombótica y trata- bién ha demostrado una disminución
miento anticoagulante de las trom- del riesgo de trombosis y, lo que es más
bosis. importante, mejora la calidad de vida y
la supervivencia de estos pacientes. Las
Desde el año 2007 se dispone de indicaciones aprobadas para el uso del
un tratamiento específico para contro- eculizumab se recogen en la tabla VII.
lar la hemólisis en pacientes con HPN El trasplante de médula ósea alogéni-
sintomática, el eculizumab, anticuerpo co es el único tratamiento potencialmen-
monoclonal humanizado que actúa blo- te curativo, pero, dada la elevada mor-
queando la fracción C5 del complemen- bimortalidad del procedimiento, debe
to, con lo que impide la activación del plantearse solo en los pacientes jóvenes
complemento terminal y por tanto la he- con mala evolución a pesar del tratamien-
mólisis. El eculizumab mejora la hemó- to con eculizumab o con aplasia medular
lisis, las necesidades transfusionales, los grave asociada.

- 121 -
6
HEMOGLOBINOPATÍAS.
TALASEMIAS
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez

Introducción. Estructura de la hemoglobina humana normal. Trastornos de la hemoglobina.


Patogenia de las hemoglobinopatías y de las talasemias. Hemoglobinopatía S. Síndromes
talasémicos

INTRODUCCIÓN Los desplazamientos de la población


mundial cada vez más habituales en
Los trastornos congénitos de las he- nuestros días hacen que trastornos que
moglobinas (Hb) pueden clasificarse en eran muy raros en nuestro medio sean
dos grandes grupos: talasemias, en las cada vez más frecuentes en la práctica clí-
que existe una disminución o ausencia nica diaria. El número de estas alteracio-
de síntesis de al menos una de las cade- nes descritas se incrementa cada día, aun-
nas de globina que forman la Hb pero la que la gran mayoría no afectan a la salud
cadena sintetizada es normal (trastorno del individuo en estado heterocigoto. La
cuantitativo), y hemoglobinopatías estruc- evaluación clínica de los pacientes, el aná-
turales, en las que se produce la síntesis lisis directo del ácido desoxirribonucleico
en cantidades normales de una cadena (ADN) y el análisis estructural de las va-
de globina anormal (trastorno cualitativo). riantes de la Hb han sido fundamentales
Constituyen las alteraciones mono- para la comprensión de estas hemopatías.
génicas más frecuentes en el mundo. De
hecho, se estima que cerca del 5 % de la ESTRUCTURA DE LA
población mundial es portadora de una HEMOGLOBINA HUMANA
alteración en la síntesis de la hemoglo- NORMAL
bina. Y el 2,4 por mil de los nacimientos
en el mundo va a presentar una de estas Todas las Hb humanas tienen una
alteraciones sintomáticas. No obstante, estructura básica similar (véase fig. 9,
la incidencia es muy variable de unas re- capítulo 1): dos pares de cadenas poli-
giones a otras, con algunos países, como peptídicas de globina idénticas, cada una
los norteuropeos, donde su prevalencia de las cuales se asocia a una porfirina
en muy baja y otros donde son tan co- que contiene hierro (grupo hemo). Cada
munes que la mayoría de la población molécula de hemo se asocia a una subu-
son portadores de al menos una de es- nidad de globina, a nivel de un residuo
tas alteraciones. de histidina.

- 123 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

La Hb tiene un peso molecular de La síntesis de las diferentes cadenas


68.000 daltons. El ser humano puede va cambiando a lo largo del desarrollo,
sintetizar seis tipos diferentes de cade- de manera que las Hb presentes durante
nas de globina: alfa (α), beta (β), gamma la vida embrionaria y fetal son diferentes
(γ), delta (δ), épsilon (ε) y zeta (ζ). A su de las del adulto (fig. 1). En la tabla I se
vez, las cadenas γ tienen dos subtipos se- exponen las Hb humanas más importan-
gún el aminoácido 136 sea una alanina tes y sus características. El conocimiento
(Aγ) o una glicina (Gγ). de la secuencia de aparición de las cade-

50
% de cadenas de globina

Cadena α
40
Cadena γ
30

20
Cadena ζ
10 Cadena β
Cadena δ
Cadena ε
0
Meses -6 -3 Nacimiento 3 6

u Figura 1. Síntesis de las cadenas de globina durante el desarrollo prenatal y neonatal.

Tabla I. Características de las hemoglobinas humanas

% en el
Cadenas de globina Aumenta Disminuye
adulto

Hb A α2 β2 95-97
Hb A2 α2 δ2 0,5-3,5 β-talasemia Déficit de hierro
Anemia megaloblástica Anemia
sideroblástica
Hb F α2 γ2 <1 β-talasemia
“Estrés medular”
Hb H β4 0 α-talasemia

Hb Bart γ4 0 α-talasemia

Hb Gower I ζ2 ε2 0 Embrión

Hb Gower II α2 ε2 0 Embrión

Hb Portland ζ 2 γ2 0 Embrión

- 124 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

nas de globina nos ayuda a comprender tizan en los eritroblastos (65 %) y en


por qué una hemoglobinopatía de cade- los reticulocitos (35%).
nas α o γ se manifiesta en el momento • Hb  A2 (α2 δ2): en la electroforesis de
del nacimiento, mientras que las de ca- la Hb del adulto normal hay una pe-
dena β no se manifiestan hasta los pri- queña porción no superior al 3 % que
meros meses de vida posnatal. no emigra con el componente prin-
cipal y permanece muy próxima al
Hemoglobinas embrionarias punto de origen. Esta fracción ha sido
denominada A2, y está constituida
Durante el periodo embrionario, cuan­ por dos cadenas α y dos cadenas δ.
do la eritropoyesis se produce en el saco
vitelino, se sintetizan la Hb Gower I (ζ2 ε2), Debido a la alta proporción de Hb A
la Hb Gower II (α2  ε2) y la Hb Portland en el adulto (96 %), los trastornos que
(ζ2  γ2). La Hb Gower I es la primera en afectan a la síntesis de cadenas γ o δ tie-
aparecer y su síntesis dura menos de 6 nen pocas consecuencias clínicas en él.
semanas; la Hb Gower II y la Portland se
sintetizan entre las semanas 4 y 13 de la TRASTORNOS DE LA
gestación (tabla I). HEMOGLOBINA
Todas ellas desaparecen al final del
primer trimestre de la gestación y care- De forma genérica, los trastornos de
cen de importancia clínica después del la Hb se denominan hemoglobinopatías
nacimiento. que incluyen las hemoglobinopatías es-
tructurales y los síndromes talasémicos.
Hemoglobina fetal (α2 γ2) El término hemoglobinopatía suele em-
plearse más para las alteraciones estruc-
La hemoglobina fetal se sintetiza en el turales.
hígado. Es la Hb principal desde la sema- La síntesis de cada una de las cadenas
na 8 de la gestación hasta el nacimiento; de la Hb se codifica por genes distintos
constituye en este periodo hasta el 75 % situados en los cromosomas 11 (cluster
de la Hb. Se conoce como Hb F y consta o familia de genes β) y 16 (cluster o fa-
de dos cadenas α y dos cadenas γ. A par- milia de genes α).
tir del nacimiento desciende rápidamen- Los individuos normales heredan dos
te, de forma que a los 6 meses de vida no genes para la cadena β y δ, y cuatro ge-
constituye más del 3 % y en el adulto es nes para la cadena γ y α (fig. 2). Los genes
inferior al 1 %. para las cadenas ε, γ, δ y β ocupan locus
Existen dos subtipos de Hb F: la α2 Gγ2, ad­yacentes en el cluster β, situado en la
que predomina en el feto, y la α2 Aγ2, cu- zona telomérica del brazo corto del cro-
yos residuos se ven en el adulto. mosoma 11. Los genes α y ζ se localizan
en el cluster α, situado cerca del telómero
Hemoglobina del adulto del brazo corto del cromosoma 16 (fig. 2).
En cada cluster existe una región regu-
Hay también dos subtipos de Hb del ladora, que en el caso del cluster α se
adulto: denomina HS-40 y se sitúa unas 40 kb
5’ del gen ζ, y en el cluster β esta región
• Hb A (α2 β2): es la principal del adul- recibe el nombre β-LCR (locus control re-
to y está constituida por dos cade- gión) y se encuentra situado 5’ al gen ε
nas α y dos cadenas β, que se sinte- a unos 20 kb. Estas regiones son necesa-

- 125 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

Locus genéticos ζ α α Cromosoma 16


ε Gγ Aγ δ β Cromosoma 11

Cadenas ζ ε Gγ Aγ δ β α

GoA

GoA
Hemoglobinas ζ2 ε2 ζ2 γ2 α2 ε2 α2 γ2 α2 δ2 α2 β2
Hb Gower I Hb Portland Hb Gower II Hb F Hb A2 Hb A

Embrión Feto Adulto

u Figura 2. Control genético de la hemoglobina humana.

rias para que se expresen los genes, de de nucleótidos precisos (GT o AG). Otros
forma que mutaciones o deleciones en cambios son la formación de la región
estas regiones pueden determinar que CAP (5’ UTR), que señalará el inicio de
no se sintetice la cadena a pesar de que la traducción y el poli-A en el final. Todo
el gen se encuentre intacto. ello da lugar al ARN mensajero (ARNm)
Cada gen de globina está compues- maduro, que pasa del núcleo al citoplas-
to por tres exones, dos intrones y dos ma y es traducido en los ribosomas con
extremos 5’ y 3’ UTR (regiones no tra- el resultado final de la formación de la
ducidas, del inglés untranslated region) cadena de globina (fig. 3).
que se transcriben y no se traducen. El La herencia de las Hb anormales si-
primer paso de la transcripción del ADN gue la genética mendeliana clásica. Si los
a ácido ribonucleico (ARN) es la unión dos progenitores son heterocigotos para
al primero de la enzima ARN-polimera- una variante de Hb, el 25 % de los hijos
sa. Esto se realiza al nivel de la deno- serán homocigotos, el 25 % serán nor-
minada región promotora, que posee males y el 50 % portadores. A veces, el
dos secuencias de nucleótidos (TATA box individuo hereda dos variantes diferentes
y CCAAT box), esenciales para iniciar la de la cadena β, una de cada progenitor
transcripción del ADN. Las mutaciones a (estado doble heterocigótico). También
este nivel alteran la transcripción, y son la patología del gen β se puede asociar
la causa de las talasemias. La efectividad con α-talasemia, que por lo general influ-
de los promotores puede ser incremen- ye positivamente en la expresión clínica
tada por otras secuencias denomina- de la hemoglobinopatía.
das “favorecedoras”. En el extremo 3’ En muchas ocasiones, el estado ho-
UTR del ADN se encuentra la secuencia mocigoto es incompatible con la vida, así
ATAAAA, que proporciona la señal para las variantes inestables de la Hb y las que
el final de la transcripción. El ARN así for- tienen propiedades anormales para ligar
mado o primario debe madurar y des- oxígeno se encuentran solo en estado he-
hacerse de los intrones no codificantes terocigótico. Cerca del 90 % de estas Hb
en un complejo procesamiento denomi- anormales son sustituciones de un solo
nado splicing. Las zonas de rotura para amino ácido (Aa), debido a la sustitución
el splicing vienen marcadas por parejas de una sola base en el correspondiente

- 126 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

ζ α2 α1
Cromosoma 16

A T
T EXÓN INTRÓN A
G A
5´ 3´
CCAAT TATA IVS IVS ATAAAA

GT AG GT AG
ARN-polimerasa Transcripción
5´ 3´ ARN primario

Separación de intrones o splicing

5´CAP AAAA-A

AAAA-A ARN mensajero


NÚCLEO

CITOPLASMA
AAAA-A
Traducción
Ribosoma

ARN-transferencia Cadena de globina


Aminoácido

u Figura 3. Mecanismo de síntesis de las cadenas de globina.

codón del ADN (mutación puntual) que descubridor, seguido del lugar y tipo del
determina una alteración en el mensaje Aa sustituido así como la posición que
genético y la sustitución de un Aa en la ocupa en la hélice de la globina. Así la
cadena de la globina. Con menos fre- Hb S se designaría como β6(A3) Glu-Val.
cuencia se producen adiciones de nu- Al principio se utilizaron las letras del al-
cleótidos (inserciones) o pérdidas (dele- fabeto de una forma ordenada reserván-
ciones); también son menos comunes la dose la A para la fracción mayor de la Hb
sustitución de varios Aa, o la ausencia de del adulto, F para la predominante en el
alguno de ellos en la cadena de globina. feto y S para la causante de la enferme-
dad falciforme (sickle), Hb C, E, D, etc.,
PATOGENIA DE LAS hasta que se agotaron.
HEMOGLOBINOPATÍAS Las alteraciones estructurales de la
Y DE LAS TALASEMIAS cadena β son más frecuentes que las de
la α, y entre las primeras se encuentran
Hemoglobinopatías estructurales las tres variantes de mayor prevalencia:
Hb S, Hb C y Hb E. La Hb S y la Hb C
Las hemoglobinopatías tienen una predominan en individuos de raza negra
nomenclatura especial que se basa en aunque también se observan en blancos
asignarles un nombre decidido por su europeos, y la Hb E en el sudeste asiático.

- 127 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

La consecuencia final de la mutación Inestabilidad de la molécula de


es, en la mayoría de los casos, una al- hemoglobina
teración de las propiedades fisicoquími-
cas de la Hb, que dependiendo del Aa Algunas alteraciones estructurales
mutado y de la posición que ocupe en im­plican cambios en lugares esenciales
la configuración espacial de la molécula, para la estabilidad molecular, que se des-
cambiarán sus propiedades físicas, que naturaliza y precipita en forma de agrega-
se manifestarán como: alteraciones en dos (cuerpos de inclusión). Son fácilmen-
la movilidad electroforética (Hb S, Hb C, te visibles con tinciones especiales (azul
Hb J, Hb D, Hb E), polimerización intra- de cresil brillante) y provocan diferentes
celular (Hb S, Hb C), alteración de su grados de hemólisis crónica, a veces des-
afinidad por el oxígeno (Hb Chesapeake, encadenada o agravada por infecciones
Hb Kansas), inestabilidad de la molécula o por la ingesta de sustancias oxidantes
(Hb inestables) o acumulación de me- (sulfamidas). Se han descrito más de 100
tahemoglobina, con diferente expresión variantes, de las cuales la Hb Köln es la
clínica, hemólisis, poliglobulia, etc. más frecuente.

Polimerización de las moléculas Acumulación de metahemoglobina


de hemoglobina
Cuando la sustitución del Aa condi-
Algunas variantes de la Hb como la ciona una disminución de la afinidad
Hb S, al desoxigenarse, polimerizan y por el oxígeno de la Hb, esta se encuen-
forman estructuras insolubles-cristalinas tra desoxigenada y determina la apa-
alargadas denominadas cuerpos tactoi- rición de cianosis. En otras situaciones
des, que alteran la forma de los hematíes los cambios reemplazan las histidinas
y confieren una gran rigidez a su mem- proximales o distales, lo que trae como
brana, lo que favorece la obstrucción de consecuencia que el átomo de hierro del
la microcirculación capilar. La Hb C tam- hemo no se reduzca al estado ferroso y
bién se agrega en condiciones de hipoxia, se mantenga en la forma férrica: meta-
ocasionando alteraciones de la forma del hemoglobina (Hb M). Dado que esta Hb
hematíe (dianocitosis), pero la hemólisis no puede ligar oxígeno, el estado homo-
suele ser muy moderada y no se produ- cigoto es incompatible con la vida. En el
cen las crisis vasooclusivas de la Hb S. estado heterocigoto, la Hb M constituye
aproximadamente el 40 % del total de
Alteración de la afinidad de la Hb, y la cianosis también es la manifes-
hemoglobina por el oxígeno tación clínica fundamental.

En ocasiones, la sustitución de algún Talasemias


Aa de la cadena de globina provoca un au-
mento de la afinidad de la Hb por el oxíge- La disminución o ausencia de síntesis
no, lo que dificulta su liberación tisular y, de una cadena de globina en las talase-
como consecuencia de la hipoxia genera- mias va a determinar, por un lado, una
da, cursa con poliglobulia familiar (Hb San menor hemoglobinización de los precur-
Diego). El diagnóstico se hace evidente al sores eritroides y hematíes maduros, que
realizar una curva de disociación de la Hb, va a condicionar la existencia de microci-
que estaría desviada hacia la izquierda, y tosis e hipocromía, que constituyen una
medir la P50, que estaría disminuida. característica y un marcador diagnóstico

- 128 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

de la enfermedad. Por otro lado, se va de estos genes γ, o a mutaciones en otros


producir un desequilibrio entre las cade- determinantes fuera del locus o cluster β,
nas deficitarias y no deficitarias, precipi- como las mutaciones en el 2 intrón del
tando las cadenas no deficitarias, las cua- gen bcl11A, situado en el brazo corto del
les van a interaccionar con las proteínas cromosoma 2, o las mutaciones (poli-
de la membrana produciendo su deses- morfismos) en la zona intergénica entre
tructuración, lo que constituye el factor el gen HBS1L y el gen MYB, situada en el
más importante en la anemia. Así, en el brazo largo del cromosoma 6.
caso de la β-talasemia, las cadenas α so-
brantes o en exceso son muy inestables, Hemoglobinopatías adquiridas
por lo que van a precipitar precozmente
en los precursores eritroides en la médu- No existen aquí trastornos genéticos,
la ósea induciendo su apoptosis, lo que sino que la alteración de la Hb surge
va a condicionar un importante compo- como consecuencia de otros procesos.
nente de eritropoyesis ineficaz. Sin em- Algunos ejemplos son la exposición a tó-
bargo, en la α-talasemia, las cadenas en xicos que da lugar a metahemoglobina,
exceso β y γ son algo más estables y, por carboxi-Hb o sulfa-Hb, o el aumento de
tanto, se pueden agrupar en homotetrá- la Hb H en las eritroleucemias.
meros hemoglobínicos no funcionales,
conocidos como Hb H y Hb Bart, respec- HEMOGLOBINOPATÍA S
tivamente. Estos tetrámeros pueden pre-
cipitar más tardíamente en el hematíe Utilizamos el término de hemoglobi-
maduro como cuerpos de inclusión fuera nopatía S o trastorno falcifome para refe-
de la médula, y así el grado de eritropo- rirnos a toda condición en la cual un indi-
yesis ineficaz es mucho menor, existien- viduo es portador de la mutación del gen
do un componente de hemólisis mucho de la Hb S en al menos uno de sus genes
mayor que en la β-talasemia. de globina β. Si el otro gen β es normal
(portador heterocigoto de la mutación,
Hemoglobinopatías talasémicas S/A), el individuo tiene lo que se denomi-
na rasgo falciforme, una condición benig-
En estos casos las mutaciones afec- na que no es una enfermedad. Pero si ese
tan tanto a la estructura de la molécu- otro gen β es portador de otra mutación,
la como a su síntesis. Son alteraciones que puede ser una Hb S (homocigoto,
que también cursan con microcitosis e S/S), talasemia β (S/β tal), Hb C (S/C)
hipocromía, y entre ellas se encuentran u otras (doble heterocigoto), cuya com-
la Hb E y la Hb Lepore. binación causa falciformación, es lo que
denominamos enfermedad falciforme
Persistencia hereditaria de (EF), drepanocitosis o anemia de células
hemoglobina fetal falciformes (ACF), cuyo fenotipo clínico es
diferente dependiendo de que la falcifor-
La persistencia de Hb F en el adulto mación sea más o menos potenciada por
tiene mecanismos moleculares diferen- la mutación coheredada (tabla II).
tes. Puede ser debida a grandes delecio- La hemoglobinopatía S es la más fre-
nes de los genes β y δ con la pérdida de cuente en el mundo, afecta al 8 % de la
zonas reguladoras intergénicas (silencia- población negra americana y al 25 % de
doras) de la expresión de los genes γ, a la africana en su forma heterocigota, y,
mutaciones puntuales en los promotores con menor frecuencia, puede observarse

- 129 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

Tabla II. Cuadros de enfermedad falciforme

Tipo % Hb S Gravedad clínica

Hemoglobinopatía S heterocigota
30-50 0/+
(rasgo falciforme)
Hemoglobinopatía S homocigota
85 +++/++++
(anemia de células falciformes)

Hb S/β-talasemia 80 +++

Hb S/Hb C 50 +/++

Hb S/Hb D 30 ++/+++

Hb S/Hb F 70 +/++

en los países del Mediterráneo (no nece- hematíes son anormalmente adhesivos,
sariamente en personas de raza negra), y a través de la interacción con múltiples
donde la incidencia se está incrementan- células sanguíneas (neutrófilos, mono-
do como consecuencia de los fenóme- citos y plaquetas) y del sistema inmune,
nos migratorios. La distribución geográfi- promueven inflamación, obstrucción vas-
ca mundial mantiene un paralelismo con cular y daño del endotelio provocando
las zonas de mayor presencia de paludis- múltiples alteraciones que afectan a la
mo, pues parece que los portadores he- mayor parte de los órganos vitales. Espe-
terocigotos tienen una cierta protección cialmente los neutrófilos han tomado un
frente a la malaria, lo que les conferiría protagonismo en la génesis de las crisis
una ventaja evolutiva. vasooclusivas, pues a través de su propie-
La hemoglobinopatía S se transmite dad de liberación extracelular controlada
de forma autosómica codominante. Su de ADN e histonas del núcleo de los neu-
base genética estriba en la sustitución de trófilos activados -NETs (DNA neutrophil
una única base, la tiamina por la adeni- extracelular traps)-, se agregan con he-
na, en el codón sexto del gen de globina matíes y células endoteliales desencade-
β, lo que provoca el cambio de un úni- nando una cascada de interacciones en
co Aa, el glutámico (GAG) por la valina diferentes etapas, lo que contribuye a la
(GTG) en la sexta posición de la cadena vasculopatía. La hemólisis crónica que
β de globina. La consecuencia es la for- se genera por el daño de la membrana
mación de la Hb S, o β6(A3) Glu-Val, que eritrocitaria provocada por los tactoides
al desoxigenarse polimeriza y se dispone insolubles libera hemoglobina a la circu-
en estructuras rígidas alargadas que ha- lación, desencadenando fenómenos in-
cen que el hematíe adopte forma de hoz flamatorios y consumo de óxido nítrico,
(en inglés sickle) (figs. 4 y 5). responsable del estrés oxidativo y de la
La rigidez de los hematíes falciformes li­beración de micropartículas cargadas de
aumenta la viscosidad sanguínea y pro- hemo. Por todo ello, la enfermedad fal­
voca obstrucción en la circulación capilar ciforme se considera una enfermedad
(crisis vasooclusivas). Pero, además, los inflamatoria crónica en la que células no

- 130 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

Adhesión al endotelio,
neutrófilos y plaquetas

A B C
Hemólisis

Falciformación de hematíes

Gelación de la Hb S

Deshidratación Hematíes
SS Estímulo inflamatorio:
activación del endotelio,
neutrófilos y plaquetas

Activación de la coagulación Producción de citocinas


proinflamatorias:
expresión y activación de
moléculas de adhesión sobre las
células del endotelio, neutrófilos
y plaquetas

u Figura 4. Fisiopatología de la hemoglobinopatía S. Los hematíes falciformes (SS) se


deshidratan fácilmente, incrementando la tendencia a polimerizar de la Hb S cuando está
desoxigenada. El daño oxidativo sobre las proteínas de la membrana altera su elasticidad
y aumenta su adhesión a las células endoteliales, neutrófilos, monocitos y plaquetas,
formando agregados que activan en cascada las vías inflamatorias, lo que determina crisis
oclusivas, hemólisis y activación de la coagulación.
Adaptada de: Telen MJ. Blood. 2016.

afectadas por la mutación tienen un im- Rasgo falciforme o rasgo


portante papel en la fisiopatología de la drepanocítico
misma, lo que ha abierto nuevas vías para
su tratamiento (fig. 4). Como hemos comentado, los porta-
La identificación de la Hb S se basa dores del rasgo falciforme son sujetos
en poner de manifiesto la modificación asintomáticos en los que excepcional-
de su carga eléctrica originada por la mu- mente, en condiciones de hipoxia, infec-
tación o provocando in vitro la falcifor- ciones o deshidratación, a veces como
mación de los hematíes (figs. 5 y 6). consecuencia del ejercicio físico extre-

- 131 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

u Figura 5. Hematíes
en forma de hoz o
drepanocitos en la anemia
de células falciformes.
Prueba de falciformación.

mo, puede producirse falciformación in


vivo causando alguna manifestación clí-
nica como hematuria, pero en ocasiones
se ha relacionado con situaciones graves.
El hemograma es normal. Las pruebas
de escrutinio para falciformación son posi-
tivas. La electroforesis de Hb demuestra el
55-60 % de Hb A y el 30-50 % de Hb S. La
actitud frente a estos pacientes, además
del consejo genético, es educarlos de for-
ma que eviten situaciones que produzcan
hipoxia tisular o deshidratación importan-
te (por ejemplo, ejercicio extenuante a
grandes alturas), e insistir en que ellos no
tienen una enfermedad, y solo la necesi-
dad de tomar las precauciones citadas.

Enfermedad falciforme.
Drepanocitosis. Anemia de células
falciformes

En general, el sujeto homocigoto para u Figura 6. Electroforesis de hemoglobina


Hb S permanece asintomático hasta la se- en acetato de celulosa a pH alcalino.
gunda mitad del primer año de vida, dado Movilidad electroforética de las Hb A, F, S y
que en el periodo fetal y posnatal inme- C. La letra P indica la electroforesis de dos
pacientes.
diato el porcentaje de Hb F es suficiente
como para atenuar la falciformación.
neas, y su gravedad puede variar entre
Clínica pacientes con el mismo genotipo. Como
regla general, los individuos homocigo-
Las manifestaciones clínicas de es- tos (S/S) y talasemia S/β0 tienen un fe-
tos pacientes son múltiples y heterogé- notipo más grave que aquellos con S/C

- 132 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

o talasemia β+/S. La clínica principal es rápidamente y no retrasar el inicio


consecuencia de la hemólisis y fenóme- de la analgesia.
nos vasooclusivos, que provocan dolor • Crisis cerebrales. Existe un alto ries-
agudo y crónico, isquemia tisular e infar- go de ictus. Sin tratamiento, hasta
tos. El síndrome anémico es moderado, un 11 % de los pacientes con en-
en general bien compensado, ya que la fermedad falciforme podrían sufrir
Hb S cede el oxígeno a los tejidos más un ictus antes de los 20 años, y un
fácilmente que la Hb A. La variedad de 25 % antes de los 40. La prevención
sintomatología la agrupamos para su es- primaria para reducir el riesgo del
tudio en fenómenos agudos en forma de primer ictus se basa en la detección
crisis y los cuadros crónicos (tabla III). precoz de anomalías circulatorias ce-
rebrales con el empleo regular de la
Manifestaciones agudas ecografía doppler transcraneal para
Pueden aparecer a partir de los 4 me- medir la velocidad de circulación
ses, pero son más frecuentes después de cerebral. Velocidades superiores a
los 4 años. Son fenómenos muy graves 200 cm/s tienen un 40 % de ries-
que ponen en riesgo la vida del paciente go de ictus en los siguientes 3 años
y requieren una atención urgente. desde su detección, mientras que el
riesgo es inferior al 2 % en los pa-
• Crisis oclusivas. Son las más fre- cientes con velocidades normales
cuentes y pueden afectar a todos los (menos de 170 cm/s). Los niños con
órganos de los pacientes. En los ni- riesgo reciben transfusiones profilác-
ños suelen ser desencadenadas por ticas crónicas, y algunos, cuando se
infecciones, mientras que no siem- normalizan, cambian a hidroxiurea
pre se demuestra causa previa en los o son valorados para trasplante de
adultos, que a veces la relacionan progenitores hematopoyéticos. Los
con el frío, el viento o la humedad. que ya han tenido un ictus se man-
• Dolor vasooclusivo. Su comienzo tienen con las transfusiones cróni-
es repentino y atribuible a la obs- camente. Otras alteraciones impor-
trucción de la microcirculación por tantes son los ataques isquémicos
la falciformación. La vasooclusión transitorios y los infartos silentes,
más frecuente se produce a nivel que son asintomáticos y solo se de-
óseo y articular, causando un dolor tectan con técnicas de neuroimagen,
intensísimo y signos inflamatorios, pero que pueden causar morbilidad
cuadro que simula una fiebre reu- neurocognitiva importante.
mática o una artritis séptica. Los sig- • Crisis pulmonares. La circulación por
nos radiológicos de isquemia e in- la arteria pulmonar tiene una baja
farto, que van produciendo la lesión tensión de oxígeno y un flujo lento,
ósea, aparecen una vez resuelta la lo que facilita la falciformación. Se
crisis. La localización puede ser muy observan diferentes complicaciones
variada, siendo muy característico agudas y crónicas, entre las que des-
el síndrome de la mano y del pie taca el síndrome torácico agudo, pro-
(dactilitis) por la oclusión de los pe- ceso que en general requiere hospi-
queños vasos de manos y pies, que talización por su gravedad. Cursa
se ve exclusivamente en niños muy con fiebre, taquipnea, dolor torácico,
pequeños, con una edad inferior a leucocitosis, dificultad respiratoria e
4 años. El dolor debe ser valorado infiltrados pulmonares. El desenca-

- 133 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

Tabla III. Manifestaciones clínicas de los pacientes con enfermedad falciforme

Agudas Crónicas
Dolor Episodios de dolor Dolor de infartos tisulares,
vasooclusivo agudo, síndrome osteonecrosis y úlceras
torácico agudo
Infecciones Sepsis, neumonía, meningitis Úlceras en las piernas,
osteomielitis
Anemia Crisis aplásicas, crisis de Anemia hemolítica crónica
secuestración esplénica, crisis
hiperhemolíticas

Hemostasia Tromboembolismo venoso


Sistema nervioso Ictus isquémicos y hemorrágicos, Infartos cerebrales silentes,
central isquemia aguda transitoria deterioro cognitivo
Pulmón Síndrome torácico agudo, Hipertensión pulmonar,
asma, embolias grasas, enfermedad pulmonar
tromboembolismo pulmonar obstructiva crónica
Riñón Infartos renales, hematuria, Hipertensión, fallo renal
toxicidad con la medicación, crónico, tubulopatías,
fallo renal y síndrome diabetes insípida neurogénica,
nefrótico agudo carcinoma medular renal

Huesos Dactilitis, necrosis avascular Osteoporosis, osteomielitis


Cardiacas Infarto de miocardio, arritmias, Disfunción diastólica, fallo
disfuncion autonómica cardiaco, sobrecarga férrica
en transfundidos
Hepatobiliares Crisis de secuestración Litiasis biliar
hepática, colecistitis, colestasis
intrahepática
Bazo Crisis de secuestración Atrofia esplénica, hipofunción
esplénica, infartos esplénicos y riesgo infeccioso
Oculares Oclusión de la arteria Retinopatía proliferativa
retiniana, desprendimientos (más frecuente en doble
de retina heterocigotos S/C)
Obstétricas Complicaciones fetales y
maternas durante el embarazo

Genitourinarias Priapismo Disfunción eréctil


Endocrinas Retardos de la pubertad y
dificultades en el crecimiento

- 134 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

denante es multicausal, desde infec- un cuadro similar a una reacción


ciones a fenómenos tromboembóli- hemolítica transfusional tardía con
cos o embolismo graso. destrucción también de las propias
• Crisis abdominales. Cuadros de ab- células rojas.
domen agudo, atribuibles a infartos
de mesenterio, a veces difíciles de Por último, otras manifestaciones
diferenciar del cólico biliar. agudas que pueden afectar a los sujetos
con enfermedad falciforme son las infec-
Los pacientes con enfermedad fal- ciones y el priapismo:
ciforme tienen una anemia hemolítica
crónica compensada, en la que pueden • Infecciones. Es la complicación más
influir otros factores que la empeoran, frecuente en la infancia y la causa
como una producción inadecuada de más habitual de muerte a todas las
eritropoyetina por enfermedad renal, edades. Las causas se asocian con
deficiencias de folato u otras carencias. hipoesplenismo secundario a infar-
Pero en ocasiones se produce una caída tos esplénicos repetidos, perfusión
brusca en los niveles de Hb que puede tisular reducida, uso de catéteres,
ser causada por: hipoventilación, etc. El hipoesplenis-
mo funcional se inicia pronto, como
• Crisis aplásicas. Son más frecuentes a los 4 meses, siendo entre los 2 y 4
en la infancia como consecuencia de años cuando mayor es el riesgo de
infecciones virales, especialmente infecciones serias, sobre todo por
por parvovirus B19, o de la exposi- gérmenes encapsulados. Las infec-
ción a fármacos. En estos pacientes ciones víricas (parvovirus, influen-
se produce una caída brusca de la Hb za H1N1 y virus Zika) también son
con disminución de los reticulocitos. más virulentas en estos pacientes,
La depleción de folatos secundaria al probablemente por incrementar la
consumo por la hiperplasia eritroide falciformación con una respues-
crónica es otra posible causa. ta inflamatoria aumentada. A nivel
• Crisis de secuestración esplénica. Se mundial, la malaria es una causa
produce por fenómenos de vasoo- común de morbimortalidad en ni-
clusión dentro del bazo y acúmulo ños con enfermedad falciforme.
masivo de hematíes en el mismo. Las infecciones más frecuentes son
Cursan con un aumento repentino bacteriemias, meningitis e infeccio-
del tamaño del bazo, dolor abdomi- nes pulmonares por gérmenes en-
nal intenso y shock hipovolémico. capsulados. Entre ellas destacan las
La Hb desciende por debajo de 3 g/ osteomielitis por Salmonella y las
dl, persistiendo en este caso la reti- neumonías y septicemias por Strep-
culocitosis. tococcus pneumoniae, Haemophi­
• Crisis hiperhemolíticas. Es una ace- lus influenzae o Neisseria menin-
leración repentina del proceso he- gitidis, Mycoplasma pneumoniae
molítico, de etiología variada y fisio- y Chlamydia pneumoniae. El uso
patología no muy bien establecida, rutinario de penicilina profiláctica y
que empeora la anemia, con reticu- la vacunación contra el neumococo
locitosis persistente. Algunos episo- y H. influenzae ha reducido la fre-
dios se han producido en pacientes cuencia de estas infecciones, pero
multitransfundidos que desarrollan no las ha eliminado.

- 135 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

• Priapismo. La erección espontánea retiniana, con retinopatía prolifera-


que permanece más de 2 a 4 horas tiva asociada, hemorragia vítrea y
es frecuente, y puede ser una emer- desprendimiento de retina. Es con-
gencia médica que requiera aten- veniente evaluar a los niños a partir
ción inmediata. Los pacientes deben de los 10 años.
conocer la posibilidad de esta com- • Otras manifestaciones crónicas. La
plicación para intentar prevenirla. hipertensión pulmonar es otra alte-
ración crónica importante que incre-
Manifestaciones crónicas menta el riesgo de mortalidad y que
Con la calidad de la asistencia ha me- afecta al 10 % de adultos con enfer-
jorado la supervivencia, pero también las medad falciforme. Puede ser valora-
posibilidades de padecer complicaciones da por ecocardiografía, midiendo la
crónicas en los adolescentes y adultos velocidad de regurgitación tricuspí-
que logran sobrevivir a las crisis agudas. dea, el propéptido natriurético ce-
Son consecuencia de la isquemia cróni- rebral (pro-BNP), que está aumen-
ca de los órganos afectos, sin olvidar las tado, y la distancia caminada en 6
toxicidades por diferentes tratamientos. minutos, confirmándose posterior-
mente por cateterismo. Son causas
• Crecimiento y desarrollo. Son co- de hipertensión pulmonar la obs-
munes las alteraciones en el cre- trucción microvascular, la deficien-
cimiento y retrasos en la pubertad cia en óxido nítrico, los tromboem-
cuya patogénesis puede incluir hi- bolismos crónicos y la respuesta al
pogonadismo, hipopituitarismo e estado de hipoxia por la anemia. Las
insuficiencia hipotalámica, por lo complicaciones cardiacas, especial-
que es conveniente monitorizar el mente disfunciones del ventrículo
crecimiento en estos pacientes. izquierdo con o sin hipertensión
• Complicaciones esqueléticas. Inclu- pulmonar. A ella también contribu-
yen desde dactilitis en los niños has- yen la sobrecarga transfusional de
ta osteoporosis y necrosis avascular hierro, la hipertensión y la insufi-
y osteomielitis en los adultos. La ciencia renal. El riñón es otro órga-
osteomielitis afecta preferentemen- no frecuentemente afectado en esta
te a los huesos largos, en múltiples enfermedad. Hasta una quinta parte
lugares como consecuencia de la de pacientes pueden desarrollar in-
infección de infartos óseos, de los suficiencia renal. Son frecuentes los
cuales a veces es difícil de distinguir. defectos en la concentración de la
El microorganismo más común es orina, hematurias no dolorosas, in-
Salmonella. La osteoporosis es muy fartos renales y una mayor inciden-
frecuente debido a la expansión de cia de carcinoma medular renal. Es
la médula ósea hematopoyética y importante evitar los fármacos ne-
a las deficiencias en vitamina D. Es frotóxicos y tratar adecuadamente la
importante vigilar y corregir los nive- hipertensión arterial.
les de calcio y vitamina D y medir la • Las úlceras en las piernas, que con
densidad ósea. frecuencia se infectan por Staphylo-
• Retinopatía. En la enfermedad fal- coccus aureus o Pseudomonas, son
ciforme es frecuente observar reti- dolorosas y suelen aparecer des-
nopatía como consecuencia de la pués de los 10 años, espontánea-
isquemia y oclusión de la arteria mente o después de traumatismos.

- 136 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

• Riesgo trombótico. En la enferme- trombocitosis discreta. La elevación de


dad falciforme hay un estado de la lactatodeshidrogenasa (LDH) refleja la
hipercoagulabilidad y los pacientes hemólisis crónica.
tienen un riesgo trombótico venoso Los métodos electroforéticos y cro-
elevado, especialmente los adultos, matográficos de alta resolución (HPLC)
las embarazadas y los sujetos esple- son los utilizados para el diagnóstico. En
nectomizados. la electroforesis de Hb se muestra la ban-
• El embarazo, principalmente en el da de Hb S, que emigra más lentamente
primer trimestre, supone un riesgo que la Hb F, representando el 75-95 %
importante, con una mortalidad ele- (fig. 6). La concentración de Hb A2 es
vada debida a la mayor incidencia normal o ligeramente incrementada. La
de complicaciones, síndrome toráci- Hb F es variable. No hay Hb A.
co agudo, infecciones, preeclampsia La prueba de falciformación añadien-
y trombosis. Hay también un riesgo do agentes reductores a una gota de san-
elevado de mortalidad fetal y de gre del paciente, descrita por Emmel en
prematuridad. 1917, continúa siendo útil para confirmar
los hallazgos electroforéticos (fig. 5).
Datos de laboratorio Los métodos basados en el estudio
de ADN se usan para el diagnóstico pre-
La anemia es normocítica, normocró- natal.
nica y regenerativa. Moderada hasta los 6
meses de edad, persistiendo, aunque más Tratamiento
grave, a lo largo de toda la vida. La con-
centración de Hb oscila entre 5 y 10 g/dl. La supervivencia de los pacientes con
En el frotis de sangre periférica se enfermedad falciforme es menor que la
observa un número variable de hema- de la población general, pero merced al
tíes en forma de hoz (fig. 7), junto con diagnóstico precoz y a los nuevos trata-
otras alteraciones como punteado basó- mientos el pronóstico ha mejorado y los
filo y eritroblastos circulantes, además pacientes superan la sexta década de
de cuerpos de Howell-Jolly (reflejo del la vida. El manejo desde el nacimiento
bazo atrófico). El recuento de reticulo- debe ser multidisciplinar a cargo de equi-
citos es alto. Suele haber leucocitosis y pos de hematólogos, pediatras, médicos

u Figura 7.
Drepanocitosis.
Frotis de sangre
periférica. Hematíes
en forma de hoz.

- 137 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

de familia y servicios de urgencia, que inmediatamente la administración


controlarán periódicamente a los pacien- de antibióticos parenterales empíri-
tes. Es fundamental la educación del pa- cos, sin retrasos por la realización de
ciente y sus familiares. Debe extremarse radiología u otras pruebas.
la vigilancia en el paso de la edad pediá- • Suplementos vitamínicos. Deben re-
trica a la de adulto para evitar disfuncio- cibir ácido fólico (1 mg/día), vitamina
nes en los cuidados. D y calcio si se requieren, así como
Dados los avances que se están pro- suplementos vitamínicos sin hierro a
duciendo, fruto del mejor conocimiento menos que tengan ferropenia.
de la fisiopatología de la enfermedad, • Hidroxiurea. Ha demostrado su be-
es útil consultar las guías que diferentes neficio para disminuir los eventos
grupos de expertos mantienen actuali- clínicos graves a cualquier edad, con
zadas (http://www.cdc.gov/NCBDDD/ buena tolerancia y baja mutagenici-
sicklecell/recommendations.html) dad. También ha probado su eficacia
El manejo general de los pacientes en el incremento de Hb F y en la dis-
con enfermedad falciforme se basa en la minución del número de neutrófilos
prevención de las complicaciones (profi- y su activación. Los niños de entre
laxis con penicilina, inmunizaciones, hi- 18 y 24 meses y los adultos con en-
droxiurea y transfusiones), el tratamiento fermedad falciforme sintomáticos
de las mismas e intentar la curación de- deben recibir hidroxiurea. Se acon-
finitiva, con el trasplante de progenitores seja una dosis inicial de 10 a 15 mg/
hematopoyéticos o con la terapia génica. kg al día, con un incremento poste-
A continuación se describe breve- rior según la toxicidad y eficacia, y
mente cada una de las posibilidades te- mantenerla, con la monitorización
rapéuticas. adecuada, mientras el tratamiento
sea efectivo. También son candida-
• Antibióticos. Todos los niños con en- tos a tratamiento los niños de entre
fermedad falciforme deben comen- 9 y 18 meses con enfermedad fal-
zar el tratamiento con penicilina ciforme independientemente de la
(125 a 250 mg de penicilina V/dos gravedad de la enfermedad. No se
veces al día) o eritromicina, en los aconseja su uso durante el embara-
primeros 3 meses de vida y conti- zo por el posible efecto teratogénico.
nuar al menos hasta los 5 años. • Transfusión. Mejora la oxigenación y
• Vacunaciones. Todos los pacientes disminuye el porcentaje de Hb S, y
deben recibir vacunaciones para por tanto los fenómenos vasooclusi-
Streptococcus pneumoniae, Neisseria vos, reduciendo la morbilidad de al-
meningitidis, Haemophilus influen- gunas complicaciones graves como
zae, antigripal con virus inactivados y el ictus o el síndrome torácico agudo,
de la hepatitis B. y de otras crisis como el priapismo o
• Manejo del síndrome febril. Hay que las úlceras cutáneas. Asimismo es
recordar a pacientes y familiares útil para preparar al paciente para la
que la fiebre debe ser considerada cirugía. Dada la elevada posibilidad
una emergencia médica, y si el pa- de que estos pacientes tengan que
ciente tiene más de 38,5 °C deben ser transfundidos en alguna ocasión
acudir a un servicio de urgencias, en en su vida, deben ser correctamente
el que, tras la evaluación clínica y la fenotipados para intentar transfun-
extracción de cultivos, debe iniciarse dir los hematíes más compatibles

- 138 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

para los antígenos más inmunóge- en pacientes menores de 16 años


nos, evitando así el desarrollo de con intensa anemia, crisis vasooclu-
aloanticuerpos. La transfusión regu- sivas repetidas e infecciones graves,
lar profiláctica es útil, y está indica- que tengan donante sano histocom-
da para reducir la morbilidad de la patible.
mayoría de las complicaciones de • Nuevas estrategias terapéuticas. Se
la enfermedad falciforme. Se utiliza investiga incrementar la Hb F con
para la prevención primaria del ic- pomalidomida. También el uso de
tus, en aquellos niños con velocida- inhibidores de moléculas de adhe­
des de circulación cerebral elevadas sión, derivados de las heparinas (se-
y en la prevención secundaria del puvarina), o medicamentos dirigidos
ictus, los infartos cerebrales silentes, contra las vías inflamatorias.
el síndrome torácico, las crisis dolo- • La terapia génica es otro enfoque
rosas, el priapismo y la hipertensión terapéutico de corrección definitiva
pulmonar. En enfermos críticos la de la enfermedad. Recientemente se
exanguinotransfusión proporciona están ensayando nuevos protocolos
mayores beneficios, al descender con resultados muy esperanzadores.
la Hb sin aumentar la viscosidad
con menor sobrecarga férrica. Los SÍNDROMES TALASÉMICOS
pacientes politransfundidos deben
recibir tratamiento quelante. Engloban un grupo de trastornos que
• Tromboprofilaxis. Los pacientes con en la mayoría de los casos se heredan
enfermedad falciforme que requie- con carácter autosómico codominante, y
ran reposo deben recibir profilaxis son muy heterogéneos desde el punto de
antitrombótica adecuada, a menos vista molecular, fisiopatológico y clínico.
que tengan alguna contraindicación. Presentan una alta prevalencia que
• El uso de factores estimulares de se concentra en una franja relativamen-
crecimiento de granulocitos (G-CSF) te estrecha alrededor del mundo, la cual
está contraindicado debido al riesgo se extiende desde el Mediterráneo hasta
de fallo multiorgánico y muerte. Indonesia. En el caso de la β-talasemia,
• Trasplante de progenitores hema- las mayores prevalencias de heteroci-
topoyéticos. Es el único tratamiento gotos ocurren en Italia (2-15 %), Grecia
curativo (supervivencia mayor del (8 %), Chipre (18 %) y en zonas del su-
95 % a los 15 años), pero es un pro- deste asiático donde los portadores de la
cedimiento de alto riesgo, aunque Hb E alcanzan en algunas zonas hasta el
este va disminuyendo con los ade- 70 %. En el caso de la α-talasemia, las zo-
lantos técnicos y con la experiencia nas con mayor prevalencia se localizan en
de los centros. La variabilidad de la las regiones tropicales y subtropicales de
enfermedad, la carencia de factores África, Asia y Oceanía, donde se alcanzan
pronósticos bien establecidos que frecuencias mayores del 20 % de la pobla-
compensen el riesgo del procedi- ción, e incluso en algunos países como
miento, así como los buenos resul- Nepal, en la provincia de Andhara Pradesh
tados de la hidroxiurea y los nuevos de la India y en la costa norte de Nueva
fármacos experimentales, hacen que Guinea Papúa llegan hasta el 80-90 %.
las indicaciones estén muy restrin- Están muy bien caracterizados a nivel
gidas, y actualmente solo se indica molecular, genético y celular, de forma
para la enfermedad falciforme grave que sirven de modelo en el estudio de

- 139 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

las bases genéticas y moleculares de las α+ o β+ cuando hay una disminución de


enfermedades hereditarias. la síntesis pero el alelo alterado todavía
codifica algo de síntesis de la cadena.
Clasificación (tabla IV) Desde el punto de vista clínico, las
talasemias se dividen según su expresi-
Desde un punto de vista biológico, se vidad en:
clasifican según las cadenas deficitarias,
siendo las más importantes por su fre- • Talasemia mayor (major), que cons-
cuencia las talasemias β y α, ya que cons- tituye la forma más grave de la enfer-
tituyen la Hb A, que es la que se expresa medad y se caracteriza por la depen-
mayoritariamente en la vida posnatal. dencia transfusional toda la vida.
También se incluyen en las talasemias las • Talasemia menor (minor) o rasgo
variantes o hemoglobinopatías estructu- talasémico, que corresponde a los
rales, en las que además del defecto cua- portadores asintomáticos de la en-
litativo también hay una disminución en fermedad y analíticamente se carac-
la síntesis de esa cadena estructuralmen- teriza por microcitosis e hipocromía
te anormal. Además, las talasemias α y β incluso con discreta anemia.
se clasifican como α0 o β0 cuando el alelo • Talasemia intermedia, que constitu-
alterado no codifica nada de cadena, o ye un grupo muy variable de tala-

Tabla IV. Clasificación de los síndromes talasémicos

α-talasemia1 β-talasemia1

δβ-talasemia γδβ-talasemia

εγδβ-talasemia δ-talasemia2 y γ-talasemia

Hemoglobinopatías estructurales con fenotipo talasémico

1. Se clasifican en α0 y β0 si la alteración molecular determina una ausencia total de síntesis por el


alelo o cromosoma anormal, y en α+ y β+ si la alteración molecular determina una disminución de
síntesis pero todavía se sintetiza cierta cantidad de cadena. 2. Sin implicaciones clínicas (pueden
interferir en el diagnóstico de la β-talasemia por disminución de Hb A2).

Genotipo de la
Expresión fenotípica Genotipo de la b-talasemia
a-talasemia
Portador silente (-α/αα) (β++/β)

Talasemia menor o (-α/-α) (--/αα) (β+/β) (βº/β) (β++/β++)


rasgo talasémico
Talasemia intermedia (-α/--) (-α/-α)* (β+/β++) (β0/β++) (δβ0/δβ0)
(δβ0/β0 o +) (βº/β ααα/αα) (βdom/β)
(β0/β+ -α/αα o -α/-α o --/αα o -α/--)
Talasemia mayor --/-- (β0/β+) (β0/β0)

*α-talasemia no deleción por mutaciones hiperinestables.

- 140 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

semias sintomáticas entre los dos o deleciones de pocos nucleótidos que


grupos previos, con un grado algo van a alterar uno de los mecanismos mo-
más elevado de anemia que el ras- leculares involucrados en la expresión del
go talasémico pero algo menor que gen, como son la transcripción, el proce-
la talasemia mayor, con necesidades samiento del pre-ARNm y la traducción.
transfusionales ocasionales. De esta forma, las mutaciones que
• 
Talasemia silente, donde el déficit afectan a la trascripción se localizan en
de síntesis es tan leve que los que la la zona promotora y van a determinar
padecen no solo están asintomáti- una reducción leve de la síntesis de ca-
cos sino que tampoco tienen micro- dena. Las que afectan al procesamiento
citosis ni hipocromía. del ARN se localizan fundamentalmente
en los intrones y en las zonas 5’ y 3’ UTR,
La mayor parte de las talasemias pue- y dan lugar a una disminución variable
den diagnosticarse por el hemograma, de la síntesis dependiendo de su locali-
los datos morfológicos y la electroforesis zación. Las mutaciones que afectan a la
y/o cromatografía de Hb, y pocas veces es traducción, que constituyen el grupo más
necesario medir la síntesis de cadenas de frecuente, se localizan en los exones de-
globina in vitro o usar técnicas de biología terminando una ausencia de síntesis por
molecular para establecer el diagnóstico. el alelo mutado. No obstante, también
Sin embargo, estas últimas son importan- se han descrito mutaciones en los exo-
tes para la tipificación precisa de la α-tala- nes que no interfieren en la traducción
semia, y para el diagnóstico prenatal en sino en el procesamiento del ARNm al
muestras de vellosidades coriónicas. formarse nuevas zonas consenso crípti-
cas del splicing. En ocasiones, estas úl-
β-talasemias timas mutaciones, además de interferir
en el procesamiento del ARNm, pueden
Al hallarse un solo gen β en cada ale- dar lugar a un cambio de Aa en la estruc-
lo desde un punto de vista genético, exis- tura de la cadena de globina, originando
tirán β-talasemias heterocigóticas para una hemoglobinopatía estructural que se
genes o alelos β+ o β0, que corresponden sintetiza por tanto en menor cantidad y
fenotípicamente a portadores asintomá- tiene una expresión fenotípica de talase-
ticos de talasemia menor y en ocasiones mia, como en el caso de la Hb E. Otras
a talasemias intermedias leves, y β-tala- hemoglobinopatías estructurales pueden
semias homocigóticas o dobles hetero- tener un fenotipo de talasemia por fusión
cigotos, que corresponden a las formas de genes, como en la Hb Lepore, donde
graves de talasemia mayor o talasemia se produce un entrecruzamiento no ho-
intermedia grave. mólogo entre el gen δ y β que da lugar
a un gen que va a codificar una cadena
Alteraciones moleculares híbrida con el extremo 5’ de la cadena δ
y el extremo 3’ de la cadena β. Este gen
Se han descrito más de 150 mutacio- de fusión presenta una expresión mucho
nes de genes β-talasémicos en diferen- menor, porque la zona promotora corres-
tes grupos étnicos, que se identifican por ponde al gen δ, que se expresa en menor
métodos de biología molecular. cantidad que el gen β. Otro mecanismo
La mayoría de estos defectos molecu- molecular consiste en que la mutación
lares corresponden a mutaciones puntua- determine la formación de cadenas
les de un único nucleótido o inserciones hiper­inestables que, aunque se sintetizan

- 141 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

en cantidad normal, precipitan antes de γ al formar hemoglobina fetal disminu-


unirse a las cadenas normales en los pre- ye el desequilibrio entre cadenas α y β y,
cursores eritroides (Hb Durham). por tanto, atenúa la expresión fenotípica.
A diferencia de las α-talasemias, las El aumento de Hb F puede estar gené-
deleciones en el cluster de los genes ticamente modulado por determinantes
β son poco frecuentes. Estas pueden en cis dentro del mismo cluster de genes
afectar solo al gen β, dando lugar a una β o por otros factores genéticos situados
β0-talasemia; o más frecuentemente a en otros cromosomas.
los genes δ y β, dando lugar a una δβ0-ta- Las manifestaciones clínicas en las
lasemia; a los genes γ, δ y β, dando lugar formas graves son debidas a la anemia y
a una γδβ0-talasemia, y a todo el cluster a la eritropoyesis ineficaz. La anemia es-
β o a la región reguladora β-LCR, dando timula la síntesis de eritropoyetina, y esta
lugar en estos dos últimos casos a una a su vez aumenta la eritropoyesis ineficaz
εγδβ0-talasemia. determinada por la precipitación de las
cadenas α no deficitarias, que inducen
Fisiopatología (fig. 8) la apoptosis de los precursores eritroi-
des. La eritropoyesis ineficaz determina
El desequilibrio entre las cadenas α no la expansión de la cavidad medular, con
deficitarias y las β deficitarias constituye graves alteraciones óseas y fracturas pa-
el factor más importante en la expresión tológicas, y también se producirán focos
fenotípica. Cuanto mayor sea el desequi- de eritropoyesis extramedular en el bazo,
librio entre cadenas α y β, mayor será la hígado y masas paravertebrales. Existe
expresión fenotípica, de forma que esta un aumento de la absorción de hierro in-
será mínima en los portadores silentes y testinal por una disminución de hepcidi-
máxima en las talasemias mayores. na mediada por la eritropoyesis ineficaz,
Aunque la ausencia o disminución de que, junto con las transfusiones, origina
síntesis de cadenas β es el mayor deter- hemocromatosis secundaria en las for-
minarte en este desequilibrio entre ca- mas graves.
denas, existen otros factores genéticos,
como es el grado de expresión de los ge- β-talasemia heterocigota
nes α y el grado de síntesis de cadenas, (menor o rasgo talasémico)
que pueden influir de forma importante
en dicho desequilibrio y, por tanto, en la Su frecuencia en España es inferior
expresión fenotípica, por lo que habrá a la de otros países mediterráneos, esti-
que tenerlos en cuenta en el estudio mándose en un 0,1-2 % de la población.
molecular. La existencia de la asociación Aunque en la mayoría de los casos son in-
de una triplicación o cuadruplicación de dividuos heterocigotos con genotipo β+/β
genes α en uno o los dos alelos va a de- o βº/β, se han descrito casos homocigo-
terminar un mayor desequilibrio entre tos para mutaciones β++/β++. Se suele
cadenas α y β y, en consecuencia, una descubrir el defecto incidentalmente en
expresión mayor en los casos heteroci- sujetos asintomáticos, en un hemograma
gotos; y al contrario, la asociación de una de rutina (tabla V), que demuestra:
α-talasemia, al disminuir la síntesis de
cadenas α, disminuirá la expresión de la • Hb normal o muy discretamente dis-
enfermedad en los casos homocigotos o minuida (hasta 10 g/dl).
dobles heterocigotos. De forma inversa, • Recuento elevado o normal de he-
el aumento de la expresión de los genes matíes.

- 142 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

Cadena γ Cadena α Cadena β

Exceso de Falta de
cadenas α producción

h Hb F (α2 γ2) Precipitación

Alta afinidad Hemólisis de Aborto intramedular


por el O2 hematíes en SP de eritroblastos

Ictericia

Esplenomegalia
Hiperesplenismo Eritropoyesis
ineficaz

Hipoxia tisular Anemia

h EPO

Hiperplasia
h Absorción de hierro Transfusión
eritroide en MO
de hematíes

Deformidad ósea, fracturas Hemocromatosis


Hipermetabolismo Endocrinopatía
Gota Hepatopatía
h Necesidades de ácido fólico Cardiopatía

u Figura 8. Fisiopatología de la β-talasemia homocigota.


EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; MO: médula ósea; O2: oxígeno; SP: sangre periférica.

• Reducción importante del volumen tada. No obstante, en los casos de


corpuscular medio (VCM) (65 fl) y δβ-talasemia heterocigota (δβ)º/β
de la hemoglobina corpuscular me- la ADE está característicamente au-
dia (HCM) (24 pg). mentada.
• La amplitud de distribución eritroci-
taria (ADE) suele ser normal o dis- En el frotis de sangre periférica apa-
cretamente elevada, lo que ayuda a rece la típica morfología con hematíes
diferenciarla de la anemia ferropéni- microcíticos-hipocrómicos, dianocitos fre-
ca, en la que se encuentra aumen- cuentes y punteado basófilo.

- 143 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

Tabla V. Diagnóstico de talasemias en heterocigotos (rasgo talasémico)

Hb g/dl VCM HCM Electroforesis Hb

β-talasémico 11,2 ± 1 64,7 ± 4,4 20,3 ± 2,2 A 2: ↑


F: N o ↑
α-talasémico 12,7 ± 1,1 67,2 ± 3,09 21,3 ± 1,08 A2: N o ↓
F: N*

Sujeto N 13,7 ± 1,1 87,7 ± 10 28,8 ± 2,9 A2: N


F: N

* Ocasionalmente puede estar elevada.


Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.

Tabla VI. Diagnóstico diferencial entre ferropenia y rasgo talasémico*

Déficit de hierro Rasgo β-talasémico

Hierro sérico ↓ N

Capacidad total de fijación del hierro ↑ N

Índice de saturación del hierro ↓ No↑

Ferritina sérica ↓ No↑

Hb A2 ↓ ↑

Fórmula diferenciadora (85% de especificidad):

ADE Hb
X = VCM + -----------------------------
millones de hematíes

X > 15 = hemocromatosis secundaria; X < 15 = talasemia

ADE: amplitud de la distribución eritrocitaria; Hb: hemoglobina; VCM: volumen corpuscular medio.

La electroforesis o la cromatografía Hb A2 normal también hay que conside-


de Hb muestra una moderada elevación rar el diagnóstico de δβ-talasemia hete-
de la Hb A2 (3,5-6 %) y una Hb F normal rocigótica (δβ)º/β, que cursa con niveles
o ligeramente aumentada (< 5 %). normales de Hb A y moderadamente
El déficit concomitante de hierro elevados de Hb F (5-20 %), o formas si-
conlleva una disminución de la Hb A2, lentes de β-talasemia.
lo que, además de errores diagnósticos, En cada nuevo diagnóstico es necesa-
da lugar a tratamientos con hierro inne- rio informar adecuadamente al paciente,
cesarios (tabla VI). En los pacientes con explicándole su condición de talasémi-

- 144 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

u Figura 9. Radiografía
de cráneo que muestra
ensanchamiento del diploe
con estrías perpendiculares
(cráneo “en cepillo”).

co heterocigoto y que no tiene por qué Aunque la prevalencia de β-talasemias


producirle síntomas, y realizar un estudio mayores es alta en países del área medi-
familiar que permita el consejo genético. terránea, como Grecia, Italia o Chipre, en
La coincidencia en ambos miembros de nuestro país la incidencia es mucho más
la pareja del rasgo talasémico implica un baja que en estos países.
25 % de posibilidades de descendencia
con talasemia mayor. Clínica
Si el diagnóstico se realiza en una Dado que la Hb F no contiene cade-
embarazada y el padre es también por- nas β, los niños están clínicamente nor-
tador del rasgo, debe enviarse a aquella males en el momento del nacimiento,
a un centro de referencia para el estudio pero la instauración de una anemia pro-
prenatal del feto. gresiva, con detención del crecimiento,
Es aconsejable que el médico de fa- ictericia y hepatoesplenomegalia, suele
milia conozca su condición de portador, llevar a la detección de la enfermedad en
lo que evitará los ya referidos innecesa- los primeros meses de vida. Como con-
rios tratamientos con hierro. secuencia de la expansión medular por
Estos pacientes no precisan tratamien- la hiperplasia eritroide masiva, se produ-
to, salvo en situaciones como la hemorra- cen cambios óseos que afectan al cráneo
gia aguda, crecimiento o embarazo, en (cráneo “en cepillo”, adelgazamiento de
las que existe un aumento importante de la cortical) (fig. 9), a la facies (facies
la eritropoyesis y puede estar indicado el mongoloide, prominencia de la mandí-
tratamiento con ácido fólico. bula), a la columna y a las extremidades
(fig. 10). Son frecuentes las infecciones,
β-talasemia homocigota (mayor o las fracturas patológicas por rarefacción
anemia de Cooley) ósea y las cardiopatías por efecto de la
anemia y la hemosiderosis. Si no se les
Se caracteriza por la necesidad de trata con un régimen transfusional ade-
transfusiones periódicas para poder so- cuado, la mayoría mueren en la juventud
brevivir de los pacientes. Es debida a la por miocardiopatía, trombosis pulmona-
herencia de un gen β-talasémico de cada res o infecciones. Si se inicia un progra-
progenitor por lo que ambos padres ma de trasfusiones periódicas, el creci-
serán portadores del rasgo talasémico. miento y el desarrollo es normal hasta

- 145 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

los 10-11 años. A partir de esta edad


los individuos afectados están en ries-
go de desarrollar complicaciones graves
relacionados con la sobrecarga de hie-
rro postransfusional, dependiendo del
cumplimiento del tratamiento quelante.
Las complicaciones de la sobrecarga de
hierro incluyen afectación orgánica del
corazón (miocardiopatía dilatada y pe-
ricarditis), del hígado (hepatitis crónica,
fibrosis y cirrosis), y de las glándulas en-
docrinas (diabetes mellitus, hipotiroidis-
mo, hipoparatiroidismo, hipopituitaris-
mo y, menos comúnmente, insuficiencia
de las glándulas suprarrenales).

Datos de laboratorio
La anemia es grave, con valores de Hb
entre 3 y 6 g/dl con VCM y HCM bajos.
En el frotis de sangre periférica, los
hematíes son muy hipocrómicos y mi-
crocíticos, con importante punteado
basófilo y dianocitosis. Hay eritroblastos
circulantes e intensa anisopoiquilocito-
sis (fig. 11). Los reticulocitos están ele-
u Figura 10. Obsérvense las vados, aunque poco en relación con el
alteraciones fenotípicas del cráneo, de grado de anemia.
la facies, de la columna y del abdomen El patrón electroforético o cromato-
(hepatoesplenomegalia) en este niño gráfico muestra que la mayor parte de la
con talasemia. Hb es Hb F (60-95 %), un pequeño por-

u Figura 11. Sangre


periférica de β-talasemia
mayor. Se observa
anisopoiquilocitosis,
dianocitos y eritroblastos
circulantes.

- 146 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

centaje de Hb A2 y una cantidad variable entre la talasemia mayor y menor deno-
de Hb A, dependiendo de si el genotipo minadas talasemias intermedias.
incluye β0β+. La presentación clínica de la β-ta-
La resistencia osmótica está aumen- lasemia intermedia es muy variable y
tada. comprende desde casos leves con poca
En la médula ósea hay hiperplasia eri- repercusión clínica a casos graves que
troide con diseritropoyesis y un aumento requieren trasfusiones de forma ocasio-
importante de los depósitos de hierro, nal. La gran variabilidad en la expresión
que pueden observarse mediante la tin- fenotípica también se refleja a nivel mo-
ción de Perls. lecular, de manera que existen diferen-
Entre otros datos, cabe destacar que tes defectos genéticos que comprenden
habrá un aumento de la bilirrubina indi- desde formas heterocigotas hasta formas
recta y urobilinógeno como consecuen- homocigotas junto con la asociación de
cia de la hemólisis. La sobrecarga de otros factores o moduladores genéticos:
hierro se reflejará con un incremento del
hierro y la ferritina séricos, y una dismi- • En la mayoría de las series publica-
nución de la capacidad de fijación total das, la base molecular corresponde
de la transferrina. Puede haber datos de a homocigosis o doble heterocigo-
disfunción endocrina y de hemosiderosis cia para genes β+-talasémicos, que
de órganos como el páncreas, el hígado determinan una disminución leve
o el miocardio. de síntesis de cadena, o a la com-
En los estudios radiológicos, la radio- binación de un gen β0-talasémico,
grafía de cráneo es típica (fig. 9). A ve- que determina la ausencia de sínte-
ces una radiografía simple de abdomen sis de cadena, con un gen β++, que
o una ecografía pueden mostrar cálculos determina una disminución muy
biliares, como consecuencia del catabo- leve de cadena.
lismo de la bilirrubina. En la actualidad • En segundo lugar, la base genética
la valoración de los depósitos de hierro consiste en casos homocigotos o
hepático por resonancia magnética está doble heterocigotos con una sobre-
sustituyendo a la biopsia hepática y cons- expresión de las cadenas γ de globi-
tituye un pilar en el manejo de los pa- na, bien porque uno de los alelos o
cientes con talasemia mayor. Además, los dos correspondan a una δβ-tala-
la resonancia magnética a nivel cardiaco semia, o porque se asocian a alte-
mediante el tiempo de relajación trans- raciones moleculares en el mismo
versal T2* permite la estimación de los locus o en otro diferente que condi-
depósitos de hierro en el corazón, exis- cionan un incremento de la síntesis
tiendo una buena correlación con la frac- de cadenas γ.
ción de eyección. Cuando el T2* disminu- • Es relativamente frecuente que sea
ye por debajo de 20 ms se produce una debida a la asociación de una β-ta-
disminución en la fracción de eyección, lasemia heterocigota con una tripli-
siendo esta disminución muy significativa cación o cuadruplicación de genes α
cuando el T2* está por debajo de 10 ms. (ααα/αα o ααα/ααα).
• Con mucha menor frecuencia la
β-talasemia intermedia base molecular corresponde a va-
riantes de hemoglobinas hiperines-
Desde el punto de vista clínico, hay tables en estado heterocigoto (β-ta-
formas menos graves con clínica variable lasemia dominante).

- 147 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

• La alteración molecular menos fre- • Plantear el trasplante de médula ósea


cuente corresponde a homocigosis alogénico (estudio HLA de la familia).
o doble heterocigocia para genes ta-
lasémicos β+ o b0 asociados a α-ta- Tratamiento transfusional
lasemia. La decisión de iniciar transfusiones en
pacientes con un diagnóstico de certeza
En los casos graves de β-talasemia in- de talasemia debe basarse en los hallaz-
termedia las manifestaciones clínicas son gos clínicos y en los datos de laboratorio.
superponibles a las de la talasemia mayor. La presencia de una anemia grave, con
Algunas complicaciones como las úlceras una Hb inferior a 7 g/dl durante más de
en las piernas, los tumores o masas extra- 2 semanas, con exclusión de otras cau-
medulares de hematopoyesis, las compli- sas concomitantes como las infecciones,
caciones trombóticas, la hipertensión pul- déficit de ácido fólico, sangrado o défi-
monar y el desarrollo de aloanticuerpos, cit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
autoanticuerpos y síndrome hiperhemolí- (G6PD) entre otras, se considera un cri-
tico, son más frecuentes en la talasemia terio suficiente para iniciar las trasfusio-
intermedia que en la talasemia mayor. La nes. Sin embargo, en pacientes con Hb
sobrecarga de hierro, pese a que los pa- superior a 7 g/dl se debe considerar la
cientes no se trasfunden o lo realizan de existencia de otros factores que pueden
forma ocasional, no es infrecuente, aun- indicar la necesidad de iniciar un soporte
que es más tardía en la evolución de los transfusional; entre ellos se incluyen un
pacientes que en la talasemia mayor. retraso en el crecimiento, deformidades
óseas y aumento de la esplenomegalia.
Tratamiento En el momento actual, la actitud tera-
péutica es hipertransfundir a estos niños,
Una parte esencial en el tratamien- manteniéndoles siempre con Hb supe-
to de las formas graves consiste en la riores a los 9-10 g/dl, lo que asegura una
prevención de las formas homocigotas buena calidad de vida, y sin síntomas, y
mediante el diagnóstico precoz de los asegurando un desarrollo psicofísico ar-
portadores, consejo genético y diagnós- mónico.
tico prenatal. La instauración de progra- Para lograr esto, hay que transfundir a
mas de control en países con una alta los niños cada 2-4 semanas, y se deben
prevalencia ha demostrado ser eficaz en registrar cuidadosamente los niveles de
la reducción de los nacimientos de niños Hb pretransfusionales (no deben ser infe-
afectos de la β-talasemia mayor. riores a 9 g/dl). También, de forma ideal,
El tratamiento se basa en la transfu- las transfusiones deben realizarse con
sión periódica de hematíes para corregir hematíes lavados o filtrados, para evitar
la anemia y quelantes del hierro para pre- las reacciones inmunes y las aloinmuni-
venir la siderosis y la hemocromatosis. zaciones. El riesgo de aloinmunización es
Estos niños dependerán totalmente significativamente menor en los primeros
de las transfusiones, pero antes de la pri- años de vida, por lo que la decisión de ini-
mera transfusión es preciso: ciar las transfusiones regulares no se debe
retrasar hasta después del segundo o ter-
• Asegurar que se han realizado todas cer año una vez establecido el diagnóstico
las pruebas diagnósticas. de talasemia mayor, debido a la posible
• Considerar la inmunización contra la dificultad de encontrar donantes de san-
hepatitis B. gre adecuados. Cuando los requerimien-

- 148 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

tos transfusionales son muy importantes, lasemia mayor está bien establecido, de
puede ser necesaria la esplenectomía, forma que los pacientes con una adecua-
que se sigue, generalmente, del alarga- da quelación de hierro presentan una su-
miento del periodo intertransfusional. pervivencia significativamente mejor que
La adecuada oxigenación tisular que los no quelados. Si no se instaura un tra-
lograremos con la hipertransfusión su- tamiento quelante adecuado, la mayoría
primirá, en parte, la hiperplasia eritroide de los pacientes no superarán la segun-
patológica y evitará la desmineralización da o tercera década de la vida.
ósea. Asimismo, estos altos niveles de Hb El tratamiento quelante debe comen-
previenen el desarrollo de hiperesplenis- zarse:
mo, y se ha comprobado que se siguen
de una disminución de la absorción del • Generalmente después de los 2
hierro. Las complicaciones de la hiper- años de edad.
transfusión, además de la ya comentada • Cuando el paciente ha recibido en-
hemosiderosis, son las descritas en el tre 10 y 20 transfusiones.
tema de tratamiento transfusional. Esta • Cuando la ferritina es mayor de
pauta transfusional, unida a una buena 1.000 μg/l o cuando la concentra-
quelación con ajuste quelante, ha conse- ción de hierro hepático (CHH) es
guido que más del 65 % de los pacientes superior a 3 mg Fe/g de peso seco
superen los 35 años de vida. de tejido hepático.

Esplenectomía El objetivo es mantener como niveles


La esplenectomía debe plantearse en óptimos de depósito de hierro una com-
niños mayores de 5 años, en las siguien- binación de:
tes circunstancias:
• Una CHH menor de 7 mg Fe/g y una
• Las necesidades de sangre superan ferritina inferior a 1.000 μg/l.
los 200 a 220 ml de eritrocitos/kg al • Se debe evitar que los pacientes
año, especialmente si el bazo supe- presenten valores de hierro hepáti-
ra los 6 cm por debajo del reborde co superiores a 15 mg Fe/g y una
costal. ferritina mayor de 2.500 μg/l, ya que
• Si la esplenomegalia es masiva y por encima de estos valores se ob-
sintomática. serva una alta probabilidad de en-
• Si, además de la anemia, el niño tie- fermedad cardiaca y muerte precoz.
ne neutropenia y trombopenia por
hiperesplenismo. En la actualidad disponemos de tres
quelantes de hierro, la deferoxamina
El papel de la esplenectomía ha dis- (DFO), la deferiprona (DFP) y el deferasi-
minuido en los últimos años. Conviene rox (DFX) (tabla VII):
recordar su asociación con un incremento
de infecciones y fenómenos trombóticos. • La DFO es el primer quelante que se
desarrolló y con el que se tiene una
Tratamiento con quelantes del hierro larga experiencia. Pese a que tiene
La sobrecarga de hierro es una con- un perfil de toxicidad relativamente
secuencia inevitable de un régimen bajo, presenta una vida media infe-
transfusional crónico. Su impacto sobre rior a 1 hora y no se absorbe por vía
la supervivencia en los pacientes con ta- oral, por lo que es necesaria su ad-

- 149 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

Tabla VII. Características de los quelantes de hierro

Deferoxamina (DFO) Deferiprona (DFP) Deferasirox (DFX)

Quelante: hierro 1:1 (hexadentado) 3:1 (bidentado) 2:1 (tridentado)


Dosis habitual 25-60 75 20-30
(mg/kg/día)

Vida media 20-30 minutos 3-4 horas 12-16 horas


Vía de Subcutánea- Oral Oral
administración intravenosa (3 veces/día) (1 vez/día)
(8-12 horas, 5 días/
semana)

Eliminación Orina, heces Orina Heces

Licencia FDA, EMA No FDA FDA, EMA


Indicaciones Sobrecarga de hierro Sobrecarga de hierro Sobrecarga de
en talasemia 2ª línea hierro secundaria a
transfusión
Efectos Reacciones locales; Gastrointestinales Gastrointestinales
secundarios pérdida de audición (náuseas, vómitos y (diarrea, náuseas,
principales de los tonos dolor abdominal); vómitos y dolor
agudos, lesión neutropenia (8,5-5 %) abdominal) (5-14 %);
retiniana (ceguera y agranulocitosis erupción cutánea
nocturna, pérdida (1-0,5 %); artralgia (4 %); elevación
de campo visual, o artropatía (4 %); transitoria de
hiperpigmentación dolores musculares; transaminasas (2 %);
retiniana), alteraciones déficit de zinc y elevación transitoria
de la retina; reacciones elevación transitoria y reversible de la
alérgicas; retraso de transaminasas creatinina (36 %)
en el crecimiento; (7 %)
anomalías óseas

EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration.

ministración por vía parenteral con años, y se deben realizar controles


bombas de infusión continua, lo que oftalmológicos y auditivos al menos
dificulta notablemente el cumpli- anuales por su toxicidad.
miento del tratamiento. Se utiliza a • La DFP es el primer quelante oral y
dosis de 25-50 mg/kg/noche, 5 días su uso está restringido para casos
a la semana, a pasar en 8-12 horas de sobrecarga férrica con talasemia
mediante una bomba de infusión mayor en los que el tratamiento
subcutánea. Es necesario un control con DFO está contraindicado o es
estricto del desarrollo óseo cuando inadecuado en mayores de 10 años.
se inicia a edades menores de 3 Es menos eficaz que la DFO a nivel

- 150 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

hepático pero es más eficaz en la altas (≥ 60 mg/kg/día) como la pauta


eliminación de hierro intracardiaco. más aceptada; sin embargo, en la ac-
Un 0,5-1 % de los pacientes presen- tualidad está siendo desplazada por la
tan agranulocitosis, lo que obliga a combinación de DFP de 80-110 mg/kg
monitorizar semanalmente la cifra y DFO de 40-60 mg de 3 a 5 días de-
de neutrófilos, y una vez que esta pendiendo del riesgo de gravedad y/o
aparece, no se puede reintroducir el la urgencia para disminuir los depósitos.
fármaco. La utilización del DFX a dosis altas (≥ 40
• El DFX es el último quelante oral que mg/kg) o asociado a alguno de los otros
se ha desarrollado y se ha aprobado dos quelantes podría constituir una al-
para el tratamiento de la sobrecarga ternativa que se debe confirmar en es-
férrica crónica debida a transfusio- tudios controlados.
nes sanguíneas frecuentes en pa- Además de la corrección de la ane-
cientes con β-talasemia mayor, de mia y el tratamiento y prevención de la
edad igual o superior a 6 años, y en sobrecarga de hierro, habrá que conside-
mayores de 2 años cuando la DFO rar el tratamiento de las diferentes com-
esté contraindicada o no sea ade- plicaciones derivadas de la enfermedad
cuada. También ha sido aprobada si fuera necesario (soporte con ácido
en pacientes con síndromes talasé- fólico, aporte hormonal, tratamiento de
micos no dependientes de transfu- osteoporosis, profilaxis antitrombótica),
siones, de edad igual o superior a 10 así como facilitar un apoyo psicológico y
años cuando el tratamiento con DFO la integración social, por lo que es nece-
está contraindicado o no es adecua- sario un enfoque multidisciplinar.
do. Presenta una buena absorción
oral con una vida media larga de 12 Trasplante de médula ósea alogénico
a 16 horas, por lo que se puede utili- Constituye el único tratamiento cu-
zar una única dosis diaria a dosis de rativo y debe plantearse en las formas
20-30 mg/kg. Este tratamiento, por graves. Su resultado depende fundamen-
su comodidad, ha sido ampliamente talmente de la situación clínica previa del
aceptado por pacientes y familiares. paciente. Si el paciente se encuentra en
Aunque tiene muy pocos efectos ad- condiciones óptimas (mínima hepatoes-
versos, hay que controlar la creatini- plenomegalia, sin siderosis importante
na sérica por la posibilidad rara de y sin fibrosis) y el trasplante se realiza a
insuficiencia renal aguda. partir de un hermano HLA idéntico, pue-
de obtener una supervivencia libre de
En los pacientes con un grado eleva- enfermedad del 94 %, frente al 50 % en
do de sobrecarga de hierro, definido por pacientes de mayor riesgo. No obstante,
una ferritina sérica superior a 3.000 μg/l en los últimos años, con el aumento del
(al menos en las cuatro últimas deter- tratamiento inmunosupresor pretrasplan-
minaciones), una CHH superior a 15 te, se ha conseguido una mejoría de los
mg Fe/g de tejido hepático, un T2* infe- resultados con supervivencias libres de
rior a 15 ms en la resonancia magnética enfermedad cercanas al 70 % en el gru-
o una fracción de eyección en el eco- po desfavorable. Los resultados del tras-
cardiograma menor del 55 %, se debe plante con donantes no emparentados
plantear realizar una quelación intensi- son peores, sin embargo, con la mejoría
va. En estos casos se considera a la DFO en la selección de donantes HLA compa-
intravenosa en infusión continua a dosis tibles por técnicas de alta resolución, la

- 151 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

quelación pretrasplante y los nuevos es- Manifestaciones clínicas


quemas de acondicionamiento, los resul-
tados se están equiparando a los de her- Las manifestaciones clínicas de las
mano HLA idéntico. La sangre de cordón α-talasemias dependen del número de
umbilical es una fuente alternativa de genes delecionados o del grado en que
progenitores hematopoyéticos, con me- la mutación específica disminuye la ex-
nor riesgo de enfermedad de injerto con- presión del gen afectado en las α-talase-
tra receptor. Aunque la experiencia con mias no deleción. Así, la ausencia de un
este tipo de trasplantes todavía es muy solo gen (-α/αα) o portador silente no
escasa, algunos estudios sugieren que produce sintomatología ni alteraciones
podría ser una opción terapéutica con re- hematológicas, mientras que la deleción
sultados comparables a los del trasplante de los cuatro genes (--/--) produce la
convencional. Dadas las complicaciones muerte intrauterina.
relacionadas con el alotrasplante (morta- La deleción de un gen α es la forma
lidad en torno al 5 % y rechazo del 10 %), más frecuente y en España alcanza el
hay que considerar individualmente el 4,7 % de la población.
balance riesgo/beneficio.
Portadores silentes de α-talasemia
Moduladores de la hemoglobina fetal (-α/αα)
En los últimos años se han probado Este tipo de α-talasemias se define
diversos fármacos, como la hidroxiurea, la por la deleción de un solo un gen α (-α/
azacitidina, la decitabina y los derivados αα) y se denomina α+-talasemia hetero-
de ácidos grasos de cadena corta (fenil- cigota. El paciente está totalmente asin-
butirato y butirato), que por diferentes tomático; solo es posible diagnosticarlo
mecanismos inducen la expresión de los mediante estudios familiares o de biolo-
genes que codifican las cadenas γ, con lo gía molecular. Se observa en el 30 % de
que se disminuiría el desequilibrio entre los afroamericanos. Los hematíes no son
cadenas de tipo β y de tipo α. Algunos de microcíticos o muy discretamente micro-
estos tratamientos experimentales han cíticos, y los niveles de Hb A2 y Hb F son
dado buenos resultados en ensayos clíni- normales. En neonatos puede haber un
cos iniciales, aunque no han sido lo sufi- 1-2 % de Hb Bart en los primeros 3 me-
cientemente favorables para fomentar el ses de vida.
desarrollo de ensayos a gran escala.
Rasgo α-talasemia (-α/-α) o (--/αα)
α-talasemias Consecuencia de la deleción de dos
genes. La pérdida de un gen α en cada
La mayoría de las α-talasemias (más cromosoma se denomina α+-talasemia
del 90 %) son el resultado de la deleción homocigota, dado que existe un defecto
(pérdida total de un gen) de alguno de los parcial de síntesis en cada alelo. La pér-
cuatro genes de la cadena α (αα/αα), de dida de dos genes α en el mismo cro-
los cuales dos son heredados del padre y mosoma se manifiesta por una abolición
dos de la madre. Solo una minoría (me- total de la síntesis de cadena α, de ahí
nos del 10 %) de las α-talasemias son de- el nombre de α0-talasemia heterocigota.
bidas a mutaciones puntuales, inserciones El grado de reducción de la Hb es muy
o deleciones de pocos nucleótidos, en los discreto, y la microcitosis con VCM de
genes α, y a este tipo de α-talasemias se 60-70 fl es el único hallazgo, ya que los
les denomina α-talasemias no deleción. niveles de Hb A2 y Hb F suelen ser norma-

- 152 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

les. En neonatos puede haber un 5-6 % y dianocitosis. Otras alteraciones clínicas


de Hb Bart en los primeros 3 meses. La (esplenomegalia) y bioquímicas reflejan
α+-talasemia es frecuente en África y en la anemia hemolítica de intensidad mo-
los países mediterráneos, mientras que la derada que se presenta en estos pacien-
αº-talasemia predomina en Asia. tes, a veces exacerbada por infecciones
o por la ingesta de sustancias oxidantes.
Enfermedad de Hb H (-α/--) (fig. 12) La incubación de los hematíes, con azul
Es el resultado de la deleción de tres de cresil brillante, pone de manifiesto los
genes por la asociación de una α+-talase- cuerpos de inclusión de Hb H por preci-
mia en un alelo y una α0-talasemia en el pitación de la Hb.
otro. Estos pacientes tienen entre un 5 %
y un 40 % de Hb H (β4), de movilidad α-talasemia homocigota (fig. 12)
más rápida que la Hb A en la electrofore- La deleción de los cuatro genes α da
sis, y en fetos se observa Hb Bart (exceso lugar a la muerte intraútero (hydrops fe-
de cadenas γ formando tetrámeros). Los talis) o tras el parto por hipoxia, a no ser
pacientes tienen una expresión fenotípi- que se realicen trasfusiones intraútero.
ca de talasemia intermedia. La anemia La única Hb que poseen es la Hb Bart
es moderada (8 a 10 g/dl) y microcítica (γ4), con algo de Hb Portland (no sinte-
(VCM de 60-70 fl). El frotis de sangre pe- tizan ni Hb A, ni Hb F). No se ha descrito
riférica muestra hipocromía importante en personas de origen español.

Normal

Genotipo ζζ εε γγ γγ αα αα ββ δδ

Hemoglobinas ζ2 ε2 ζ2 γ2 α2 ε2 α2 γ2 α2 β2 α2 δ2
Hb Gower I Hb Portland Hb Gower II Hb F Hb A Hb A2

α-talasemia homocigota (hidropesía fetal)

Genotipo ζζ εε γγ γγ αα αα ββ δδ
Exceso Exceso Exceso

Hemoglobinas ζ2 γ2 γ4 β4 ?δ

Hb Portland Hb de Bart HbH ?Hb δ

Enfermedad de HbH

Genotipo ζζ εε γγ γγ αα αα ββ δδ
Exceso
Exceso Exceso

Hemoglobinas γ4 α2 β2 α2 γ2 β4 ?δ

Hb de Bart Hb A Hb A2 HbH Hb δ

u Figura 12. Estructura de las hemoglobinas y genotipos en las α-talasemias.

- 153 -
F. A. González Fernández, G. Martín Núñez
Capítulo 6

Diagnóstico α-talasemias no deleción

El diagnóstico de certeza del rasgo Hasta la actualidad se han descrito


α-talasémico se alcanza mediante estu- más de 70 tipos diferentes de α-talase-
dios de biología molecular, o por la sínte- mias no deleción. La mayoría afectan al
sis de cadenas α de globina, que pone de gen α2 y pueden alterar el procesamien-
manifiesto un cociente α/β inferior a 1. to del ARN o la traducción sin que se ha-
Las deleciones específicas de los ge- lla descrito hasta la actualidad ninguna
nes pueden identificarse por Southern mutación en los promotores de los ge-
blot utilizando diferentes enzimas de nes α. La mayoría de estas mutaciones
restricción que den lugar a grandes frag- son privativas de pocas familias salvo las
mentos de ADN y sondas complemen- mutaciones que se presentan con rela-
tarias para reconocer el tamaño de los tiva frecuencia en algunas poblaciones.
fragmentos obtenidos con las enzimas La gravedad del fenotipo α-talasemia se
de restricción. El estudio molecular tam- relaciona proporcionalmente con el nú-
bién se puede realizar por PCR-gap utili- mero de genes afectados y el grado en
zando primers que flanqueen los puntos que la mutación específica disminuye la
de corte de las deleciones, y finalmente, expresión de dichos genes. De esta for-
por MLPA (multiple-ligation probe ampli- ma, la expresión de las α-talasemias no
fication) utilizando múltiples sondas que deleción que afectan al gen α2 son más
se pueden unir a diferentes zonas a lo graves que las que afectan al gen α1 y a
largo del todo cluster y solo se amplifican las α-talasemias deleción, ya que se ex-
si se han unido a estas zonas específi- presa de dos a tres veces más. En los ca-
cas. Es muy sugerente que una persona sos de enfermedad de la Hb H donde el
es portadora del rasgo de α-talasemia si: alelo α+ es por no deleción, la expresión
es mayor que si fuera por deleción, de
• Tiene anemia discreta o moderada, forma que se pueden comportar feno-
microcítica e hipocrómica. típicamente como una talasemia inter-
• La Hb A2 es normal y no hay aumen- media grave o mayor. En algunos casos
to de Hb F. de α+-talasemia homocigota no deleción
• El estudio del hierro es normal. por cadenas hiperinestables como la Hb
• Encontramos idénticos hallazgos en Constant Spring o la Hb Agrinio, la ex-
un pariente relacionado en primer presión fenotípica no es de un rasgo ta-
grado. lasémico α sino de una enfermedad de
la Hb H (talasemia intermedia).
Actitud terapéutica
Formas infrecuentes
Los portadores silentes o de rasgo
α-talasémico no precisan tratamiento. • δβ-talasemia. Hay una supresión
Las personas con enfermedad de de la síntesis de cadenas β y δ
Hb H generalmente toleran bien la ane- ocasionadas por deleciones de es-
mia sin requerir transfusiones. Estas pue- tos genes en el cromosoma 11. Se
den ser necesarias en crisis hemolíticas observa con relativa frecuencia en
(ingesta de sustancias oxidantes) y rara- el área mediterránea española. La
mente en niños para prevenir el retraso forma heterocigota cursa de mane-
mental o en el crecimiento. También son ra asintomática, con elevación de la
necesarias durante el embarazo. Hb F (5-20 %) y el resto de las Hb

- 154 -
HEMOGLOBINOPATÍAS. TALASEMIAS
Capítulo 6

normales. El hemograma es muy la altura de la Hb A2 y puede ser mal


parecido al de la β-talasemia menor interpretada, por lo que para su co-
(microcitosis e hipocromía), con la rrecta identificación hay que recurrir
que hay que hacer el diagnóstico di- a otras técnicas, como la electrofo-
ferencial. La Hb A2 es normal o está resis convencional, donde su movili-
disminuida, y el aumento de Hb F y dad electroforética es similar a la de
de la ADE nos ayudará a definir la la Hb S, la electroforesis capilar, la
δβ-talasemia. En los sujetos homo- cromatografía de alta resolución de
cigotos, la clínica corresponde a una fase reversa de cadenas o técnicas
talasemia intermedia, sintetizándo- de biología molecular.
se exclusivamente Hb F. • Persistencia hereditaria de Hb F. Este
• εγδβ-talasemia. Existe una ausen- término agrupa una serie de trastor-
cia de síntesis de las cadenas ε, γ, nos en los que hay una síntesis per-
δ y β debido a grandes deleciones sistente de Hb F en la vida adulta por
de todo el cluster β o del β-LCR. No sobreexpresión de los genes γ, sin
se han descrito casos homocigotos alteraciones hematológicas impor-
porque se piensa que son incompa- tantes. En algunos casos es debido
tibles con la vida. Los casos heteroci- a grandes deleciones de los genes
gotos presentan anemia microcítica β y δ con la pérdida de zonas regu-
muy marcada al nacimiento, incluso ladoras intergénicas (silenciadoras)
con requerimientos trasfusionales, de la expresión de estos genes γ.
para luego, con el crecimiento, me- De esta forma, en estas deleciones
jorar y alcanzar en la primra infancia el aumento de síntesis de Hb F es
niveles de Hb superponibles a las suficiente para compensar la falta
β-talasemias heterocigotas, aunque de síntesis de cadenas β y δ y que
con Hb A2 y F normal. La mayoría de no exista desequilibrio de cadenas,
estos casos corresponden a mutacio- y por tanto, no habrá ni microcitosis
nes de novo, lo que dificulta el diag- ni hipocromía. En otras ocasiones es
nóstico al no presentar los progeni- debido a mutaciones puntuales en
tores en estos casos microcitosis. los promotores de los genes γ o a
• Hb Lepore y variantes. Es conse- mutaciones en otros determinantes
cuencia de un crossing-over no ho- fuera del locus o cluster β que deter-
mólogo entre los genes β y δ, con minan una sobreexpresión de los ge-
el resultado de un gen híbrido que nes γ por mecanismos epigéneticos.
codifica una globina mixta δβ, pero Ambas formas pueden ser homoci-
cuya síntesis está disminuida. Hay gotas y heterocigotas. Además de la
formas heterocigotas y homocigotas diferente movilidad electroforética,
con expresión clínica similar a las la Hb F se puede demostrar en el
β-talasemias. En la mayoría de los interior de los hematíes por medio
equipos de cromatografía de alta de la técnica de Kleihauer (elución
resolución la Hb Lepore se eluye a ácida sobre porta).

- 155 -
7 ANEMIAS HEMOLÍTICAS
EXTRACORPUSCULARES
O EXTRÍNSECAS
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras

Introducción. Anemias hemolíticas extracospusculares inmunes. Anemias hemolíticas


extracorpusculares no inmunes

INTRODUCCIÓN rio: inmunoglobulinas (autoanticuerpos),


complemento o agentes farmacológicos
En este grupo de anemias hemolíticas inmunógenos. En todos los casos, el pro-
el daño de la célula roja es ocasionado ceso tiene lugar en la membrana del eri-
por factores externos a la misma, o ex- trocito y origina una lesión irreversible de
trínsecos. Aunque es un grupo muy he- la misma que determina la hemólisis (ta-
terogéneo, a efectos prácticos podemos bla II). En este capítulo se hará mención
considerar dos grandes apartados: las a las anemias hemolíticas autoinmunes
que tienen una patogenia inmune (des- (AHAI) y a las anemias hemolíticas inmu-
trucción vehiculada por anticuerpos) y nes inducidas por fármacos. Las anemias
aquellas en las que el daño es ocasiona- hemolíticas causadas por aloanticuerpos
do por un mecanismo no inmunológico. (isoanticuerpos o aloanticuerpos) y la he-
Tienen en común el hecho de ser moglobinuria paroxística nocturna serán
anemias hemolíticas adquiridas y, en su tratadas en otros capítulos.
gran mayoría, secundarias a otras enfer-
medades, en contraposición con las ane- Anemias hemolíticas autoinmunes
mias hemolíticas corpusculares o intrín-
secas, de origen congénito y hereditario La AHAI está producida por autoanti-
(tabla I). cuerpos, es decir, anticuerpos generados
por el organismo contra antígenos pro-
ANEMIAS HEMOLÍTICAS pios presentes en la membrana eritroci-
EXTRACORPUSCULARES INMUNES taria como consecuencia de un trastorno
del sistema inmunológico, y a veces se
Las anemias hemolíticas inmunes son asocia a enfermedades autoinmunes.
enfermedades adquiridas, caracterizadas Constituye la causa más frecuente de he-
por la destrucción prematura del eritroci- mólisis adquirida.
to por acción de componentes plasmáti- El diagnóstico de la AHAI se basa en
cos relacionados con el sistema inmunita- la detección en un paciente de anticuer-

- 157 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

Tabla I. Clasificación de las anemias hemolíticas

Anemias Extracorpusculares Factores Origen Anemia


hemolíticas extrínsecos inmune hemolítica
adquiridas autoinmune
(AHAI)
Origen no Hiperesplenismo
inmune Microangiopáticas
Mecánicas
Efecto tóxico
directo
(paludismo,
Clostridium)
Fármacos
Intracorpusculares Factores Hemoglobinuria paroxística
intrínsecos nocturna
(anomalías de
membrana)
Anemias Intracorpusculares Todas son Membranopatías hereditarias
hemolíticas intrínsecas Enzimopatías hereditarias
congénitas (eritropáticas; Talasemias
trastorno del Hemoglobinopatías
contenido del
hematíe)

Tabla II. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes

Autoinmunes Por autoanticuerpos calientes:


• Idiopáticas
• Secundarias
Por autoanticuerpos fríos:
• Enfermedad por crioaglutininas
(idiopática o secundaria)
• Hemoglobinuria paroxística a frigore
(idiopática o secundaria)
Inducidas por fármacos o Mecanismo autoinmune
inmunomedicamentosas Mecanismo de hapteno
Mecanismo del neoantígeno
Aloinmune o isoinmune Enfermedad hemolítica del recién nacido
Reacciones transfusionales
Hemoglobinuria paroxística a frigore

- 158 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

pos dirigidos contra sus propios hema- • AHAI por autoanticuerpos fríos (IgM)
tíes. La técnica utilizada para detectarlos o crioaglutininas, con capacidad aglu­
es la prueba de antiglobulina directa o tinante y hemolítica entre 0 °C y 20 °C
test de Coombs directo (TCD), que, salvo • AHAI por autoanticuerpos bifásicos
raras excepciones, será siempre positivo (anticuerpo o hemolisina de Donath­-
en estos pacientes (fig. 1). -­Landsteiner) que se fijan a la mem-
De acuerdo con la temperatura óp- brana a baja temperatura y producen
tima de reacción de los anticuerpos, las hemólisis a 37 °C.
AHAI se pueden clasificar en:
Esta terminología, todavía útil en la
• AHAI por autoanticuerpos calientes práctica, ha sido sustiuida, en parte, por
(IgG), con actividad hemolítica solo una terminología inmunoquímica en
a 37 °C. base al tipo de molécula que detecta el

Test de Coombs indirecto Test de Coombs directo

Antígenos
de membrana
Hematíe Hematíes normales
normal lavados Hematíes del
paciente lavados

+
Suero del paciente con
autoanticuerpos
(IgG, IgM, IgA, Autoanticuerpos
± complemento)
+
Hematíe Hematíes
sensibilizado sensibilizados

+ Reactivo de Coombs
(antisuero antiglobulina
Antiglobulina humana humana de conejo)
(reactivo de Coombs)

Aglutinación

u Figura 1. Test de Coombs directo (para detectar anticuerpos ± complemento sobre


la membrana de los hematíes) y test de Coombs indirecto (para detectar anticuerpos ±
complemento en el suero del paciente). El reactivo de Coombs puede ser poliespecífico
(antiglobulina humana global) o monoespecífico (dirigido específicamente contra las
inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA o la fracción C3d del complemento). El test es positivo si
los hematíes se aglutinan.

- 159 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

test de Coombs en la membrana del he- células rojas normales con los que pre-
matíe: IgG, IgM y/o complemento (C). sentan reacción cruzada. Esta hipótesis
Si se detectan en el test de Coombs es probablemente cierta en la AHAI con
directo únicamente fracciones del com- anticuerpos de especificidad I-i, asociada
plemento sobre la membrana, tienen a infecciones por Mycoplasma pneumo-
que considerarse dos mecanismos fisio- niae y otras infecciones víricas. No pare-
patológicos: ce en cambio razonable en la AHAI por
anticuerpos calientes, de especificidad
• Que el anticuerpo que se combinó antilocus Rh, si tenemos en cuenta que
con el antígeno eritrocitario activó la los antígenos Rh existen prácticamente
vía clásica del complemento y des- solo en el hombre y primates.
pués se disoció de la membrana. La tercera hipótesis sitúa la anomalía
• Que el complemento ha sido activa- dentro del propio sistema inmune, que
do por alguna reacción inmunológi- pierde la capacidad de reconocer los an-
ca en el plasma y, secundariamente, tígenos como propios. El problema resi-
alguno de sus componentes, gene- diría en los mecanismos que controlan
ralmente C3b, se fija en la mem- la formación de anticuerpos. Esta teoría
brana del hematíe, que actúa como explica en parte las AHAI asociadas a los
diana inocente. síndromes linfoproliferativos y las enfer-
medades autoinmunes.
En la tabla III se resumen las caracte- Los estudios realizados con hematíes
rísticas generales de los autoanticuerpos marcados con isótopos radiactivos han
más comunes en la AHAI. Debe recordar- aclarado los mecanismos de hemólisis:
se que más del 80 % de las AHAI están
producidas por anticuerpos calientes. • En las AHAI por anticuerpos calien-
tes la hemólisis es generalmente
Etiopatogenia extravascular, es decir, los eritroci-
tos sensibilizados (autoanticuerpo
El mecanismo fisiopatológico de la “unido” a la membrana) con au-
hemólisis difiere según el tipo de auto­ toanticuerpos calientes (IgG) son
anticuerpo implicado. Hay tres hipótesis destruidos por el sistema mono-
fundamentales en relación con la autoin- nuclear fagocítico (SMF) hepático
munización de las células rojas. y esplénico, y en la médula ósea
La primera considera que la anoma- por eritrofagocitosis. La concentra-
lía primaria reside en la membrana del ción del anticuerpo sensibilizante
eritrocito. Algunos de los antígenos de en la membrana del hematíe, la
la membrana del hematíe serán modi- capacidad de fijar complemento, la
ficados por la acción de enzimas bacte- cantidad de antígeno frente al que
rianas, por sustancias químicas o por la se dirige el anticuerpo, así como el
incorporación a ella de antígenos bacte- estado del SMF, influyen tanto en el
rianos o víricos, convirtiéndose en auto­ tipo de hemólisis como en la inten-
antigénicos. sidad de la misma. Los macrófagos
La segunda hipótesis considera que del SMF presentan receptores para
los anticuerpos en la AHAI no lo serían el fragmento Fc de las IgG (especial-
en sentido estricto. Serían anticuerpos mente las IgG1 e IgG3) y para las
frente a antígenos heterólogos, de es- fracciones C3 y C4b del comple-
tructura similar a aquellos antígenos de mento, por medio de los cuales re-

- 160 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

Tabla III. Características generales de las anemias hemolíticas autoinmunes

Autoanticuerpos Autoanticuerpos fríos Hemolisinas bifásicas


calientes (crioaglutininas) (anticuerpos de
Donath-Landsteiner)
Inmunoglobulina IgG; a veces IgM e IgA IgM IgG
Especificidad Anti-Rh Anti-I-i Anti-P
antigénica
Fijación de Raro Sí Sí
complemento
Activación Raro Sí Sí
completa de
la cascada del
complemento
Temperatura 37 °C < 20 °C (4 °C) 0-20 °C (fijación en frío
óptima de y hemólisis a 37 °C)
reacción
Frecuencia +++ ++ +

Hemólisis Esplénica (extravascular) Hepática o intravascular Intravascular


Etiología • Idiopática • Aguda (infecciosa): Sífilis terciaria
• Secundaría: -M  ycoplasma Posviral (rubéola,
- SLP: LLC, LNH pneumoniae sarampión)
-E  nfermedades - Mononucleosis
autoinmunes: LES, infecciosa
AR, colitis ulcerosa - Otros
- Tumores: timoma, • Crónica:
quiste desmoide - Idiopática
de ovario - SLP: linfomas,
- Fármacos macroglobulinemia de
Waldenström
- Neoplasias
Diagnóstico • Esferocitos • Esferocitos • Esferocitos
• TCD: anti-IgG • TCD: anti-C positivo • TCD: anti-C positivo
positivo o anti-IgG • Autoaglutinación: +++ • Autoaglutinación: 0
+ C positivo o solo • Autohemólisis: ++ • Autohemólisis: +++
para anti-C positivo • Crioaglutininas positivas • Criohemolisinas
• TCI: positivo en 2/3 bifásicas positivas
• Autoaglutinación: rara
• Autohemólisis: rara
Tratamiento • Corticoides: • Evitar exposición al frío • Evitar exposición
efectividad 80 % • Plasmaféresis al frío
• Esplenectomía • Agentes alquilantes, • Transfusiones
• Rituximab inmunosupresores
• Inmunosupresores
• Transfusiones

AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; LLC: leucemia linfoide crónica; LNH: linfoma no
Hodgkin; SLP: síndromes linfoproliferativos; TCD: test de Coomb directo; TCI: test de Coomb indirecto.

- 161 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

conocen a los hematíes sensibiliza- que poseen receptores para el fragmen-


dos (recubiertos de anticuerpos y/o to Fc de la molécula de IgG, los que las
complemento) y los fagocitan par- retirarán de la circulación. La mayoría de
cial o totalmente. El SMF del hígado las células sensibilizadas son solo par-
funciona como un filtro grosero que cialmente fagocitadas, y salen a la circu-
aclara células muy anormales. Los lación de nuevo, siendo reconocibles en
hematíes con menos anomalías de esta porque, al poseer proporcionalmen-
superficie son aclarados en el bazo, te menos membrana que citoplasma,
que actúa como un filtro fino. adoptan la forma de esferocitos, que al
• En las AHAI por anticuerpos fríos la pasar de nuevo por el filtro esplénico son
hemólisis es generalmente de pre- fagocitados definitivamente.
dominio intravascular. Los anticuer- Podemos decir que el complemento
pos IgM son moléculas pentaméri- desempeña un papel clave en la función
cas que tienen múltiples puntos de biológica de los anticuerpos IgM y que
unión para el complemento y lo fijan contribuye también a la destrucción ce-
fácilmente. Una vez acopladas a la lular mediada por anticuerpos IgG. La
membrana, las primeras fracciones progresión de las enzimas de la casca-
del complemento sirven como op- da del complemento hasta su fase final
soninas y facilitan el reconocimiento o complejo de ataque C5b-C9 es rara,
e ingestión de los hematíes por el porque existen proteínas de membra-
SMF, lo que provoca una hemólisis na ligadas al fosfatidil-inositol, como el
extravascular, predominantemente CD55 y CD59, que forman parte del sis-
hepática (células de Kupffer hepá- tema de regulación del complemento e
ticas). En ocasiones, la cascada del impiden una activación descontrolada de
complemento se activa hasta for- este (véase fig. 7 capítulo 5). Los anti-
mar el complejo final C5b-C9, que cuerpos IgG e IgM tienen efectos absolu-
perfora la membrana provocando la tamente distintos sobre la supervivencia
hemólisis intravascular. del hematíe, lo que explica muchas de
las diferencias clínicas entre las anemias
Los anticuerpos IgG pueden o no fijar hemolíticas mediadas por IgG y las me-
complemento, dependiendo de la espe- diadas por IgM, y conlleva una serie de
cificidad antigénica más que de la sub- implicaciones terapéuticas.
clase de IgG. En este proceso interviene
la distribución de los antígenos sobre Anemia hemolítica autoinmune
la superficie del eritrocito. Dado que la mediada por autoanticuerpos de
fijación del complemento requiere dos tipo IgG (anticuerpos calientes)
lugares de unión del anticuerpo en es-
trecha proximidad, si los antígenos están Los autoanticuerpos de tipo IgG reac-
suficientemente próximos en la mem- cionan con los antígenos de los hematíes
brana, se formará el doblete de IgG, ne- a la temperatura del organismo (37 °C) y
cesario para la fijación del complemento, son llamados autoanticuerpos calientes.
y al igual que en las células sensibiliza-
das por IgM, será el SMF hepático (cé- Clínica
lulas de Kupffer) el que las retire de la La forma idiopática adquirida se da
circulación. Si no ha habido fijación del en ambos sexos y a todas las edades.
complemento, el daño celular será me- Aunque se denomina idiopática, una
nor, y serán los macrófagos esplénicos, investigación cuidadosa conducirá al

- 162 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

diagnóstico de la enfermedad que oca- toanticuerpos contra los hematíes y


siona el trastorno en más del 50 % de contra las plaquetas).
los casos (tabla III). Las enfermedades • Frotis de sangre periférica: se trata de
que con más frecuencia se asocian con una anemia regenerativa, el índice
la AHAI por anticuerpos calientes son los de reticulocitos está muy elevado, lo
síndromes linfoproliferativos (linfomas, que determina la presencia de aniso-
leucemia linfoide crónica), seguidos de citosis-macrocitosis y policromatofi-
las colagenopatías autoinmunes como el lia. También se observarán abundan-
lupus eritematoso sistémico. tes esferocitos y, si la hemólisis es
El grado de hemólisis es variable, intensa, incluso eritroblastos.
estando bien compensada en algunos • Test de Coombs directo: general-
pacientes, mientras que en otros la res- mente es positivo con antisuero
puesta medular compensatoria es insu- anti­humano poliespecífico. La utili-
ficiente, por lo que aparece la anemia; zación de antisueros monoespecífi-
en estos casos se produce un comien- cos revela la presencia mayoritaria
zo brusco de malestar y debilidad, con en la membrana del hematíe de an-
una disminución rápida de la concen- ticuerpos IgG aunque a veces están
tración de hemoglobina y síntomas de asociadas a IgM, IgA o complemen-
anemia aguda. En el examen físico hay to (tabla III). De forma excepcional,
ictericia y esplenomegalia, en relación algunos pacientes pueden tener el
con la intensidad de la hemólisis. En los test de Coombs directo negativo, si
casos secundarios, a los datos del sín- hay pocas moléculas de IgG, dada la
drome anémico y del síndrome hemo- insensibilidad del test para detectar
lítico de carácter agudo y extravascular, las escasas moléculas de IgG sobre
el enfermo presentará, además, la clíni- sus células.
ca asociada de la enfermedad de base • Test de Coombs indirecto: es positi-
(adenopatías, fiebre, sudación profusa, vo también en el 75 % de los enfer-
dermatitis, artritis). mos. Tanto el autoanticuerpo libre
En pacientes embarazadas, el anti- en suero como el obtenido por elu-
cuerpo IgG puede cruzar la barrera pla- ción de los hematíes reaccionan con
centaria y provocar una AHAI en el feto. los hematíes normales, mostrando
en la mayoría de los casos una es-
Datos de laboratorio pecificidad para todos los antígenos
• 
Hemograma: el hemograma reve- del sistema Rh (panaglutinina).
la una anemia de grado variable, • La bilirrubina indirecta y la lactato-
generalmente normocítica normo- deshidrogenasa (LDH) están eleva-
crómica, aunque si la respuesta re- das, y la haptoglobina y hemopexi-
ticulocitaria es intensa se producirá na séricas, reducidas.
una macrocitosis por el aumento de • El medulograma mostrará hiperpla-
reticulocitos (hematíes de mayor sia de la serie roja y, en ocasiones,
tamaño). Los leucocitos pueden ser descubrirá un síndrome linfoprolife-
normales o estar elevados de forma rativo no diagnosticado.
reactiva, y el número de plaquetas
es normal. La asociación en un en- Tratamiento
fermo de AHAI idiopática y trombo- La AHAI puede presentarse como una
citopenia inmune primaria recibe el emergencia que aconseja la transfusión
nombre de síndrome de Evans (au- inmediata del paciente, pese a los ries-

- 163 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

gos que implica. El autoanticuerpo unido la prednisona de forma progresiva hasta


a las células y el que está libre en suero suspenderla o hasta el mínimo necesario
hacen difícil el correcto tipaje ABO y Rh para mantener el nivel de hemoglobina
del paciente y, además, hacen práctica- alcanzado. Si para mantener el estado
mente imposible encontrar unidades de de remisión el paciente precisa dosis de
concentrados de hematíes compatibles. prednisona superiores a 15 mg/día, deben
Si la transfusión es imprescindible, se considerarse otras medidas terapéuticas.
tendrá en cuenta que la vida media de La corticoterapia constituye el tratamiento
los hematíes transfundidos será reduci- de elección y consigue la remisión del pro-
da y que se deben escoger las unidades ceso en el 80 % de los casos idiopáticos y
con el fenotipo más compatible posible, en el 50 % de los secundarios.
ya que estos pacientes tienen más facili- La esplenectomía es el tratamiento de
dad para desarrollar aloanticuerpos. Tam- elección en los casos refractarios a corti-
bién es importante descartar la presencia coides. Consigue la remisión de aproxi-
de aloanticuerpos asociados, particular- madamente el 70 % de los casos idiopáti-
mente en pacientes con transfusiones o cos y del 30 % de las formas secundarias,
embarazos previos. La transfusión debe pero muchos pacientes recaen. No obs-
administrarse lentamente, con una mo- tante, los pacientes esplenectomizados
nitorización estrecha del paciente para suelen responder de nuevo a los esteroi-
descubrir los signos de hemólisis intravas- des, y se controlan bien con dosis bajas
cular que pudieran producirse. de prednisona.
El tratamiento de elección son los Alternativamente a la esplenectomía
glucocorticoides a dosis altas (predniso- se puede emplear con similares resultados
na, 1-1,5 mg/kg/día durante 3 semanas. el rituximab. El rituximab es un anticuerpo
El objetivo es que la hemoglobina alcan- monoclonal quimérico murino/humano
ce un valor de 110 g/l. Los esteroides tie- anti-CD20, obtenido por ingeniería gené-
nen una triple acción terapéutica: tica, que representa una inmunoglobulina
glucosilada con las regiones constantes
• Actúan de forma inmediata supri- de la IgG1 humana y las secuencias de la
miendo la fagocitosis de los hema- región variable de las cadenas ligeras y las
tíes sensibilizados por IgG en el SMF. cadenas pesadas murinas. Su mecanismo
• Tienen un efecto retardado suprimien- de acción es actuar contra los linfocitos B
do la síntesis de autoanticuerpos. (que son CD20+), con lo que consigue
• Inhiben la interacción antígeno-an- inhi­bir los mecanismos de la respuesta in-
ticuerpo, evitando la sensibilización. munitaria dependientes de estas células,
Este efecto no ha sido demostrado tales como la producción de anticuerpos
experimentalmente. o la función de linfocitos T dependiente
de su interacción con linfocitos B. El rituxi-
La respuesta clínica se evidencia en mab provoca la destrucción de las células
general tras la primera semana de trata- B a través de distintos mecanismos:
miento. Si durante la primera semana no
se manifiesta esta mejoría, la dosis inicial • 
Lisis mediada por complemento.
de prednisona debe mantenerse durante Una vez unida a la célula B, la mo-
un mínimo de 3 semanas antes de consi- lécula de rituximab, a través de su
derarla ineficaz. Una vez que la cifra de he- región constante humana de la IgG1,
moglobina del paciente se ha estabilizado fija la proteína del complemento
en niveles normales (remisión), se reduce C1q, que pone en marcha la casca-

- 164 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

da del complemento y, finalmente, ticuerpos calientes que reciben rituximab


la lisis de los linfocitos B. responden a este, con una significativa
• Citotoxicidad celular dependiente proporción de respuestas y remisiones
de anticuerpo (CCDA). A través de mantenidas tanto en las formas prima-
su porción Fc, la molécula de ritu- rias como en las secundarias. El rituximab
ximab se une a células del sistema puede retrasar o eliminar la práctica de
inmunitario tales como células cito- la esplenectomía en algunos pacientes,
líticas (natural killer) o macrófagos, y prácticamente ha hecho desaparecer
que poseen receptores Fc. el uso de los inmunosupresores clásicos.
• Inducción de apoptosis. El rituximab Sin embargo, aún es motivo de contro-
es capaz de inducir apoptosis en lin- versia si debe utilizarse antes o después
focitos B. Esta acción se relaciona con de la esplenectomía en el algoritmo te-
el control del flujo de calcio a través rapéutico (fig. 2). Probablemente sea
de la membrana celular, y es la única más recomendable la esplenectomía en
que probablemente esté relacionada pacientes con edad inferior a 65-70 años
con el papel biológico de CD20. sin comorbilidades, con buena situación
basal y con un tiempo desde el diag-
El rituximab constituye un tratamien- nóstico no superior a 6-12 meses.
to alternativo a la esplenectomía y a los Cuando han fracasado los tratamien-
inmunosupresores clásicos. Más de la tos previos, o existe contraindicación para
mitad de los pacientes con AHAI por an- su uso, se emplean otros inmunosupre-

Primera línea: corticoides

No respuesta Respuesta dependiente No respuesta


de dosis

Esplenectomía Rituximab Dosis decrecientes


y suspender

No respuesta No respuesta

Rituximab Esplenectomía

No respuesta No respuesta

Otros inmunosupresores

u Figura 2. Algoritmo terapéutico en las anemias hemolíticas autoinmunes.

- 165 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

sores. La utilización de azatioprina a dosis Siguiendo a la infección por Mycoplas-


de 50-200 mg/día, ciclofosfamida a dosis ma pneumoniae, y con menos frecuencia
de 50-150 mg/día, ciclosporina o micofe- la mononucleosis infecciosa o la infección
nolato mofetil, consigue la remisión de la por citomegalovirus, el enfermo sintetiza
hemólisis en el 40-60 % de los enfermos transitoriamente anticuerpo IgM policlo-
resistentes a esteroides y esplenectomía. nal, de especificidad anti-I/i, que suele
No obstante, estos tratamientos poseen producir un cuadro hemolítico agudo. La
importantes efectos secundarios que de- síntesis del anticuerpo desaparece cuan-
ben vigilarse, especialmente la supresión do el enfermo se recupera de la infección.
medular. La enfermedad de aglutininas frías
La timectomía, el tratamiento con an- suele diagnosticarse en personas de
drógenos, 2-clorodeoxiadenosina o inmu- edad avanzada, en las que el grado de
noglobulinas intravenosas, y el recambio hemólisis es generalmente discreto y su
plasmático terapéutico se han usado con comienzo insidioso. No es rara su aso-
grados variables de éxito en casos extre- ciación a síndromes linfoproliferativos,
mos de no respuesta a las medidas te- en los que las crioaglutininas pueden
rapéuticas habituales. El tratamiento con estar producidas por el clon maligno, y
dosis masivas de inmunosupresores (ci- menos frecuentemente a otras enferme-
clofosfamida), seguido de trasplante au- dades. El anticuerpo en estos enfermos
tólogo de progenitores hematopoyéticos es de origen monoclonal y de especifici-
pertenece al campo experimental. dad anti-I, raramente anti-i. En un rango
El tratamiento definitivo de la anemia variable de bajas temperaturas in vivo,
hemolítica autoinmune secundaria es el el anticuerpo IgM se fija a los hematíes
de la enfermedad subyacente y la elimi- y fija C1q sobre la membrana. Cuando
nación de los posibles agente causales. los hematíes sensibilizados circulan por
áreas corporales más calientes, la IgM
Anemia hemolítica autoinmune se desprende del hematíe, pero la se-
por autoanticuerpos fríos (IgM) o cuencia de activación del complemento
enfermedad por crioaglutininas prosigue, y si la cantidad de C1q fijada
fue suficiente, será posible la activación
Las aglutininas frías IgM, fijadoras de de la secuencia completa con hemólisis
complemento, existen a bajo título en intravascular. Lo usual, sin embargo, es
prácticamente todos los sueros humanos que la activación se pare con la fijación
normales. Estos anticuerpos carecen de de C3b, y dado que los macrófagos del
significación clínica, su temperatura ópti- hígado (células de Kupffer) tienen recep-
ma de reacción (4 °C) impide la aglutina- tores para el C3b, se produzca allí la fa-
ción y la hemólisis in vivo. gocitosis de los hematíes sensibilizados
En determinadas situaciones clínicas, con esta fracción. El C3b, por la acción
ya sea sin causa conocida (síndrome de del factor inactivador del C3b (factor I) y
aglutininas frías primario) o asociado a del factor H, es transformado rápidamen-
otras enfermedades (tabla III), el indivi- te en C3b inactivo, que de nuevo, por la
duo puede sintetizar una crioaglutinina acción del factor I, es escindido en C3c y
IgM a alto título, y con capacidad para reac- C3d. El C3d permanece en la membrana
cionar a temperaturas que pueden alcan- del hematíe, y dado que no existe recep-
zar los hematíes al circular por los capilares tor para el C3d en los macrófagos, las
de extremidades, donde la temperatura es células sensibilizadas por esta fracción
menor, induciendo la hemólisis in vivo. escapan a la hemólisis.

- 166 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

Clínica mente pequeñas cantidades de autoanti-


La mayoría de los pacientes padecen cuerpo IgM (Coombs directo débilmente
una anemia hemolítica crónica con o sin positivo), que, además, es lábil y desapa-
ictericia. En otros, la exposición al frío pue- rece de la superficie de los hematíes, de
de seguirse de crisis hemolítica intravas- forma que solo queda la fracción C3 (C3b,
cular aguda con hemoglobinuria, la cual C3c y C3d); sin embargo, el suero contie-
se puede demostrar en la tinción de Perls ne concentraciones elevadas de dicho an-
del sedimento de orina (hemosiderinuria, ticuerpo. La determinación del ABO y Rh
fig. 3), a la vez que las partes expuestas en pacientes con aglutininas frías puede
adquieren una coloración azulada y pre- ser particularmente difícil por la tendencia
sentan dolor, fenómeno conocido como de dichos anticuerpos a aglutinar todos los
acrocianosis, causado por la agregación hematíes. Será conveniente determinar el
de los hematíes en los vasos superficiales grupo sanguíneo tras lavar los hematíes
dificultando el flujo sanguíneo. con suero fisiológico templado. El diag-
La exploración física es normal en el nóstico se establece obteniendo el título
síndrome de aglutininas frías idiopático, de crioaglutininas y un test de Coombs
de forma que el hallazgo de esplenome- directo positivo para IgM (no siempre) y
galia y/o adenopatías es muy sugestivo complemento (C3). La velocidad de sedi-
de síndrome linfoproliferativo asociado. mentación globular está muy aumentada.

Datos de laboratorio Tratamiento


La anemia generalmente es discreta, Evitar la exposición al frío es una me-
así como la esferocitosis y la hiperbilirrubi- dida profiláctica básica.
nemia. Se observa autoaglutinación en el Es fundamental el tratamiento de la
frotis (hematíes en “pilas de monedas”), a enfermedad de base si la hay (neumo-
menos que se haya realizado estrictamen- nía, linfoma, etc.). Mejora la hemólisis,
te a 37 °C. La autoaglutinación es máxima posiblemente por disminución de la sín-
a 4 °C y desaparece a 37 °C. Debido a la tesis de crioglutinina. Clásicamente, en
dependencia de la unión antígeno-anti- casos graves se han empleado agentes
cuerpo con respecto a la temperatura, los inmunosupresores como la ciclofosfami-
hematíes de estos pacientes fijan relativa- da, con resultados pobres sin embargo.

u Figura 3.
Hemosiderinuria
(tinción de Perls en
orina). Se observan
los acúmulos de
hemosiderina
teñidos en azul.

- 167 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

Cabe destacar el papel del rituximab, al de ataque de membrana provocando una


igual que en la AHAI, que ha mostrado hemólisis intravascular rápida y grave.
buenos resultados y respuestas durade- Tras la exposición al frío, los pacientes
ras en más de la mitad de los pacientes. presentan una gran afectación del estado
En los casos en los que no pueda evi- general, con fiebre, escalofríos, dolor lum-
tarse la transfusión, esta debe hacerse con bar y retortijones, seguida de emisión de
concentrados de hematíes calentados por orinas oscuras. Esta sintomatología dura
los medios adecuados y manteniendo al varias horas, y a veces se acompaña de
paciente en un ambiente templado. urticaria y fenómeno de Raynaud.
El tratamiento con inmunoglobulinas El laboratorio demostrará las carac-
intravenosas y el recambio plasmático terísticas de una hemólisis intravascular
terapéutico pueden tener valor en pa- con descenso rápido de la hemoglobina
cientes con hemólisis grave que no remi- durante la crisis, así como la presencia
te con las medidas previas. de hemoglobinemia, hemoglobinuria y
Los esteroides y la esplenectomía son hemosiderinuria. Además, existirá reti-
ineficaces. culocitosis, esferocitosis, aumento de la
bilirrubina indirecta y marcado descen-
Hemoglobinuria paroxística a so del complemento y la haptoglobina.
frigore El test de Coombs directo es positivo al
complemento durante la crisis, sin de-
Clásicamente se ha considerado li- tectar IgM. Para realizar el diagnóstico
gada a la sífilis terciaria, pero se ha ob- definitivo y diferenciarla de las AHAI por
servado también en el curso de muchas anticuerpos fríos, se precisa la identifica-
infecciones víricas (gripe, mononucleosis ción de la hemolisina mediante el test de
infecciosa, varicela, etc.). Donath-Landsteiner y demostrar su na-
Actualmente los raros casos detecta- turaleza bifásica. Consiste en incubar el
dos en adultos se caracterizan por episo- suero del paciente con hematíes a 4 °C
dios recurrentes de hemólisis masiva tras y posteriormente incubar la mezcla a
la exposición al frío. Sin embargo, se ha 37 °C, tras lo cual se produce una inten-
descrito una forma más común de ane- sa hemólisis. A veces es necesario poner
mia hemolítica autolimitada en niños tras suero fresco humano ABO compatible
infecciones víricas con el mismo anticuer- como fuente de complemento (fig. 4).
po. Las características de este anticuerpo El tratamiento es el de la enfermedad
bifásico, también denominado anticuer- subyacente y evitar la exposición al frío.
po de Donath-Landsteiner, se exponen Los casos infantiles asociados a infeccio-
en la tabla III. Es una IgG con especifici- nes víricas son autolimitados y tienen
dad para el grupo sanguíneo P, que activa muy buen pronóstico.
muy eficazmente la cascada del comple-
mento a bajas temperaturas. Cuando el Anemia hemolítica inmune inducida
paciente se expone al frío, el anticuerpo por fármacos
de Donath-­ Landsteiner se fija a los he-
matíes a su paso por los capilares de las Hasta en el 20-35 % de las anemias
extremidades e inicia la activación de la hemolíticas inmunes se descubre un fár-
vía clásica del complemento. Al volver a la maco como factor causal de la hemólisis
circulación central a 37 °C, el anticuerpo (tabla IV). Los medicamentos pueden
se disocia de la membrana, pero la cas- provocar hemólisis de diferentes tipos
cada del complemento llega al complejo (fig. 5).

- 168 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

Tabla IV. Algunos fármacos


implicados en las anemias
hemolíticas inmunes
Anemia hemolítica autoinmune
(anticuerpos independientes del
fármaco)
• Alfa-metildopa
• Levodopa
• Fludarabina
• Antiinflamatorios no esteroideos
Anemia hemolítica inmune
(anticuerpos dependientes del
u Figura 4. Prueba de Donath-Landsteiner. fármaco)
Obsérvese la hemólisis del tubo 1 Mecanismo hapteno:
(hematíes O más suero del paciente; • Penicilina
doble incubación a 4 °C primero y 37 • Tetraciclinas
°C después) y del tubo 4 (igual que el • Cefalosporinas
anterior pero añadiendo suero fresco • Eritromicina
compatible para aportar complemento). El Mecanismo neoantígeno:
tubo 2 contiene lo mismo que el 1 pero • Antipalúdicos (quinina, quinidina)
no se ha enfriado previamente a 4 °C. El • Analgésicos (ácido acetilsalicílico,
tubo 3 también, pero en vez de suero del paracetamol)
paciente contiene plasma del paciente • Sulfamidas
(el EDTA inhibe el complemento). El tubo
• Diuréticos (tiacidas)
5 es de control negativo (suspensión de
• Neurolépticos (clorpromacina)
hematíes O más suero fresco control y
• Antihistamínicos
doble de incubación).

Mecanismo autoinmune. Hemólisis posibilidad de desarrollar el anticuerpo


autoinmune asociada a tratamiento es proporcional a la dosis y duración del
con alfa-metildopa (anticuerpos tratamiento farmacológico.
independientes del fármaco) El ejemplo más característico de este
mecanismo es el de la alfa-metildopa,
Se postula que los fármacos, en in- empleada en el tratamiento de la hiper-
dividuos predispuestos, inducen al sis- tensión, así como el de algunos antiinfla-
tema inmune a generar verdaderos au- matorios no esteroideos.
toanticuerpos, generalmente IgG, contra
proteínas de la membrana del hematíe, Clínica
habitualmente las proteínas del gru- Desde los 3 a 6 meses de iniciar el
po sanguíneo Rh. Los autoanticuerpos tratamiento, el 10-36 % de los enfermos
se unen a la superficie del hematíe en muestran un test de Coombs directo po-
ausencia del fármaco (anticuerpos inde- sitivo. La hemólisis se desarrolla gradual-
pendientes del fármaco) y son virtual- mente, suele ser moderada y es predo-
mente indistinguibles de la AHAI, con minantemente extravascular (secuestro
un test de Coombs directo positivo. La esplénico).

- 169 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

Mecanismo Mecanismo Mecanismo


hapteno neoantígeno autoinmune

Mecanismo independientes
Mecanismos dependientes de fármaco de fármaco

Antígeno eritrocitario Fármaco

u Figura 5. Mecanismos etiopatogénicos de la anemia hemolítica inmune inducida por


fármacos. El medicamento se une a la membrana, y el anticuerpo solo al medicamento,
que actúa como hapteno.

Datos de laboratorio mejoría de la hemólisis al retirar el fár-


• Anemia en relación con el grado de maco también es útil en el diagnóstico
hemólisis. diferencial con la AHAI.
• En el frotis de sangre periférica se
hallan reticulocitos aumentados, po- Tratamiento
licromasia y esferocitosis. La retirada del fármaco es el único
• Test de Coombs directo positivo, con tratamiento necesario y no es obligatorio
antisuero poliespecífico anti-IgG. si no existe hemólisis. El proceso hemo-
• El test de Coombs indirecto es tam- lítico suele remitir unas semanas tras la
bién positivo, con o sin el fármaco. retirada, aunque el test de Coombs di-
Los signos inespecíficos de hemóli- recto puede persistir positivo hasta 18
sis serán positivos también. meses después.
En casos raros puede ser precisa la
Diagnóstico diferencial transfusión y el tratamiento con esteroi-
En el diagnóstico de las anemias he- des.
molíticas inmunes inducidas por fárma-
cos es fundamental una historia de expo- Mecanismo inmune (anticuerpos
sición previa a los mismos. La positividad dependientes del fármaco)
del test de Coombs excluye las anemias
hemolíticas congénitas, y las característi- En estos casos es necesaria la presen-
cas de laboratorio expuestas en la tabla V cia del fármaco y del anticuerpo simul-
ayudarán a diferenciarlas de la AHAI. La táneamente para que se desencadene

- 170 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

la anemia hemolítica (anticuerpos de- vocar el desarrollo de anticuerpos. El


pendientes del fármaco). El anticuerpo fármaco (penicilina) se une después
se dirige contra el fármaco y no puede firmemente a la membrana del he-
detectarse a menos que dicho agente matíe. El anticuerpo formado (IgG)
esté también presente en la mezcla de se une al medicamento absorbido
la reacción. en la membrana y provoca su se-
Se distinguen dos tipos de mecanismo: cuestro esplénico (fig. 5). La anemia
hemolítica inducida por penicilina se
• Mecanismo hapteno o absorción produce con dosis altas del fárma-
de fármaco. Prototipo: penicilina. co, ocurre tras 7-10 días de iniciar el
En este mecanismo el medicamen- tratamiento y cesa entre 1-2 sema-
to o alguno de sus derivados se fija nas tras retirarlo. Las características
a la membrana eritrocitaria y actúa clínicas y de laboratorio (tabla V)
como hapteno, es decir, se une al son similares a las producidas por
anticuerpo sin que este contacte di- la alfa-metildopa, así como el trata-
rectamente con ninguna estructura miento. También la pueden desen-
eritrocitaria. Se produce con fárma- cadenar otros antibióticos (cefalos-
cos de bajo peso molecular, que porinas, tetraciclinas, eritromicina).
precisan unirse a una proteína (hap- • Mecanismo complejo inmune o neo­
teno) para ser inmunógenas y pro- antígeno. Prototipo: quinidina. Con-

Tabla V. Anemia hemolítica inmune mediada por fármacos

Autoinmune Mecanismo hapteno Mecanismo neoantígeno

Prototipo Alfa-metildopa Penicilina Quinina

Anticuerpo Ausente Presente Presente


antifármaco
Tipo de IgG IgG IgM o IgG
anticuerpo
Test de Coombs Positivo para IgG Positivo para IgG Positivo para
directo complemento
Test de Coombs Positivo sin Positivo a hematíes Positivo con fármaco en
indirecto fármaco recubiertos con el el medio
fármaco
Lugar de Bazo Bazo Intravascular + SMF
destrucción
Mecanismo Inducción Unión a la membrana Formación de un
de acción del autoanticuerpo del hematíe complejo anticuerpo-
fármaco contra antígeno fármaco-membrana
de membrana

SMF: sistema mononuclear fagocítico.

- 171 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

trariamente a los del grupo anterior, Datos de laboratorio


los fármacos de este grupo se unen • Hemograma: anemia intensa (la he-
débilmente a la membrana del he- moglobina puede ser de hasta 2-4
matíe y solo se precisa una pequeña g/dl). A veces coexisten leucopenia
cantidad del agente para desenca- y trombopenia.
denar la crisis hemolítica, que es me- • Frotis de sangre periférica: impor-
diada por el complemento (tabla V). tante reticulocitosis (recuento de
La clásica denominación complejo reticulocitos de hasta un 30 %). Es-
inmune es equívoca, ya que en la ferocitosis.
mayoría de los casos el fármaco se • Mecanismo hapteno: crisis subagu-
une a una proteína de la membra- da de hemólisis moderada. Test de
na y el complejo parece formar un Coombs directo positivo para IgG y
neoantígeno contra el cual va dirigi- complemento.
do el anticuerpo (fig. 5); se forma • Mecanismo neoantígeno: crisis agu-
un nuevo antígeno cuando el medi- da de hemólisis intravascular (he-
camento interacciona con la super- moglobina libre en plasma, hemoglo­
ficie del hematíe. Este neoantígeno binuria, hemosiderinuria) así como
generaría autoanticuerpos contra los hallazgos inespecíficos de la he-
el hematíe, que solo actuarían en mólisis. El test de Coombs directo es
presencia del fármaco. Los autoan- positivo únicamente para comple-
ticuerpos, habitualmente IgM o IgG, mento, ya que el anticuerpo es de
actúan siempre en presencia de baja afinidad y se eluye de las células
complemento; se unen al fármaco con facilidad al lavarlas, mientras que
y a la proteína formando un com- el complemento permanece unido.
plejo ternario estable que desenca- • El test de Coombs indirecto es po-
dena la activación de la cascada del sitivo únicamente en presencia del
complemento y la hemólisis intra- fármaco.
vascular. Los fármacos que actúan
a través de este mecanismo son la Tratamiento
quinidina, el ácido acetilsalicílico y La principal medida es retirar el fár-
el paracetamol. maco sospechoso, que no debe adminis-
trarse nunca más.
Clínica Si la clínica de anemia aguda es muy
A diferencia de las producidas por intensa, se debe transfundir, teniendo en
mecanismo autoinmune o hapteno, en cuenta que la sangre será incompatible
las anemias hemolíticas de mecanismo en la prueba cruzada, y debe adminis-
neoantígeno el enfermo tiene un comien- trarse en pequeñas cantidades y con vi-
zo agudo con anemia intensa y datos de gilancia.
hemólisis intravascular (hemoglobinu- Si hay signos, incipientes o estableci-
ria) en los días que siguen al inicio del dos, de fracaso renal, se debe adecua-
tratamiento con el fármaco sospechoso. damente.
Además, la crisis hemolítica puede ocu- Generalmente se produce una mejo-
rrir en estos casos tras una sola dosis del ría sustancial en 1 o 2 semanas; si no
medicamento, si el paciente había sido fuera así, y el enfermo tuviera una ane-
expuesto previamente al mismo. No es mia importante, puede iniciarse (aunque
raro el desarrollo del fracaso renal agudo su uso es controvertido) el tratamiento
secundario a la hemólisis intravascular. con esteroides.

- 172 -
ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES O EXTRÍNSECAS
Capítulo 7

ANEMIAS HEMOLÍTICAS Trastornos hemolíticos


EXTRACORPUSCULARES NO microangiopáticos
INMUNES
Debido a microtrombos o enferme-
Hiperesplenismo dad intrínseca de la pared de los vasos, se
produce una resistencia al flujo a través
En las esplenomegalias el bazo pue- de los mismos. Se observa en el síndro-
de destruir hematíes normales, así como me de coagulación intravascular disemi-
plaquetas y neutrófilos, al azar. nada (CID).
El diagnóstico se hace por exclusión. En la púrpura trombótica trombocito-
Pueden verse esferocitos en el frotis de pénica (PTT) y en el síndrome hemolítico
sangre periférica y el test de Coombs di- urémico (SHU), además de la hemólisis
recto es negativo. intravascular grave, hay trombocitopenia
El tratamiento es el de la enfermedad y deterioro rápido de la función renal.
subyacente. Otras situaciones que pueden desa-
rrollar cuadros de hemólisis microan-
Hemólisis mecánica giopática de intensidad variable son las
neoplasias avanzadas, pacientes con
Hemoglobinuria de la marcha hemangiomas cavernosos, pacientes so-
metidos a tratamiento con ciclosporina
La marcha prolongada o carreras largas (trasplantes), la hipertensión maligna y
pueden inducir una anemia hemolítica in- en las reacciones de hipersensibilidad.
travascular transitoria discreta tras el ejerci- En estos trastornos, además de los sig-
cio. El mecanismo parece ser el trauma de nos de hemólisis intravascular con incre-
los hematíes al circular repetidamente por mento de la LDH, son típicos los esquis-
los pequeños vasos de la planta del pie. tocitos o hematíes fragmentados en el
Suele darse en deportistas profesionales. frotis (fig. 6).
Hay hemoglobinemia y hemoglobi-
nuria, que remiten espontáneamente sin Desórdenes metabólicos y otros
precisar tratamiento. Deben recomendar- agentes químicos y físicos
se plantillas o calzado de suela blanda.
En las hepatopatías crónicas termina-
Alteraciones del corazón y de los les a veces se produce una anemia he-
grandes vasos (anemia hemolítica molítica, con células espiculadas (acan-
macroangiopática) tocitos o spur-cells). Parece que hay una
alteración de la relación colesterol/fosfo-
Como consecuencia de un flujo san- lípidos en la membrana, lo que hace al
guíneo turbulento en estenosis o regur- hematíe muy rígido.
gitaciones aórticas, de una derivación En la hepatitis alcohólica aguda a ve-
aortofemoral o traumas en válvulas pro- ces se produce una hemólisis brusca, con
tésicas malfuncionantes, puede produ- fiebre, hepatomegalia e ictericia (síndro-
cirse hemólisis intravascular. me de Zieve). Los triglicéridos plasmáticos
La anemia es, en general, moderada, están muy elevados, aunque no hay datos
con presencia de esquistocitos en sangre objetivos de que sea la hipertrigliceride-
periférica y reticulocitos aumentados. El mia la que provoque la hemólisis. El cua-
test de Coombs directo es negativo. Ha- dro remite con la abstinencia alcohólica,
brá signos de hemólisis intravascular. buena nutrición y reposo en cama.

- 173 -
E. J. Salido Fiérrez, M. Berenguer Piqueras
Capítulo 7

u Figura 6. Anemia
hemolítica microangiopática.
Se observan hematíes
fragmentados (esquistocitos).

u Figura 7. Paciente
con malaria. Se
aprecian Plasmodium
intraeritrocitarios (flechas).

La hipofosfatemia extrema, al inducir • Invasión de los hematíes por el


una depleción de trifosfato de adenosina microorganismo, como en la mala-
en el hematíe y alterar sus propiedades ria, la bartonelosis o la babesiosis
de deformabilidad, puede ser la causa de (fig. 7).
hemólisis esplénica. • Elaboración de toxinas hemolíticas
La intoxicación por arsénico, plomo, (toxina alfa de Clostridium perfrin-
cobre, compuestos clorados y otros pro- gens).
ductos industriales, los venenos de insec- • Producción de autoanticuerpos o
tos, así como las grandes quemaduras o depósito de complejos inmunes en
la exposición a altas tensiones de oxígeno, la membrana del hematíe.
también pueden desencadenar cuadros
hemolíticos por diferentes mecanismos. El grado de hemólisis es muy variable
y, en general, relacionado con la grave-
Agentes infecciosos dad de la infección. También es variable
el lugar de hemólisis: esplénico en la
Una gran variedad de microorganis- malaria, intravascular en la infección por
mos pueden ocasionar anemia hemolí- Clostridium. El tratamiento se basa en los
tica. Entre los principales mecanismos se antibióticos, aunque a veces son precisas
encuentran los siguientes: las transfusiones.

- 174 -
8
INMUNOHEMATOLOGÍA.
GRUPOS SANGUÍNEOS
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez

Sistema de grupos sanguíneos. Enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido.


La cadena transfusional

INTRODUCCIÓN tarde se observó que existían otros antí-


genos, además del A y el B, que también
La inmunohematología aporta las ba- había que tener en cuenta, se comprobó
ses científicas para hacer más segura y efi- la eficacia de la separación de la sangre
ciente la práctica transfusional. Dada la im- anticoagulada en sus componentes y se
portancia de la transfusión sanguínea en detectaron otros gérmenes que podían
la práctica médica, y pese a que existe un estar presentes en el donante y no solo
capítulo entero dedicado a la misma (véa- como consecuencia de una contamina-
se capítulo 31), parece procedente recor- ción de la sangre a transfundir.
dar sus fundamentos para entender mejor En este capítulo examinaremos suce-
la enorme trascendencia de un buen co- sivamente las respuestas actuales: la in-
nocimiento de la inmunohematología. munohematología (sistemas de grupos
La transfusión sanguínea como he- sanguíneos, anticuerpos, hemólisis me-
rramienta terapéutica se basa en tres diada por anticuerpos, pruebas pretrans-
requisitos: 1) la compatibilidad inmuno- fusionales, enfermedad hemolítica del
lógica con el receptor, 2) la viabilidad de recién nacido), el procesamiento y trans-
la sangre anticoagulada, y 3) el control fusión de los componentes sanguíneos
que evite la transmisión de gérmenes. Su (elaboración e indicaciones) y los méto-
resolución tuvo lugar durante la primera dos para el control de agentes transmi-
década del siglo xx con: 1) el estableci- sibles (selección de donantes, escrutinio
miento de las reglas de compatibilidad de enfermedades infecciosas).
ABO, 2) el uso del citrato como anticoa-
gulante bien tolerado, y 3) la asepsia del SISTEMA DE GRUPOS
proceso. Ello facilitó el uso generalizado SANGUÍNEOS
de la transfusión en los hospitales de
campaña del norte de Francia durante la Un sistema de grupos sanguíneos se
Primera Guerra Mundial y, terminada la define como el conjunto de antígenos
guerra, su difusión en la vida civil. Más que se detectan sobre la superficie de

- 175 -
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

los eritrocitos, determinado por un locus cimos que un sujeto es del grupo A (fe-
genético único o por locus estrechamen- notipo), aunque genotípicamente puede
te ligados. Las formas alternativas de los ser AA, AO, etc. Los antígenos producidos
genes en un locus concreto reciben el por alelos diferentes de un mismo locus
nombre de alelos. Un individuo hereda se denominan antitéticos.
pares de alelos idénticos o no idénticos; Hasta el momento han sido 26 los
los individuos que heredan dos alelos sistemas de grupos sanguíneos descritos,
idénticos son homocigotos para ese ale- pero consideraremos en este capítulo
lo, y heterocigotos si heredan dos alelos solo los sistemas ABO y Rh, dada su im-
diferentes. Cuando hablamos de fenoti- portancia para la práctica transfusional.
po de grupos sanguíneos nos referimos La tabla I enumera los antígenos y
solamente al producto reconocible de anticuerpos de otros sistemas de gru-
los alelos, mientras que el genotipo se pos sanguíneos relevantes tanto desde
refiere a la suma de los alelos heredados el punto de vista transfusional como de
de un gen específico; por ejemplo, de- su implicación en el desarrollo de la en-

Tabla I. Sistemas de grupos eritrocitarios

Nombre N.º Antígenos Anticuerpos Transfusión

ABO 001 A, B, H, A1 Anti-A, anti-B Hematíes negativos para


el antígeno
Anti-A1, anti-H Hematíes compatibles en
Si son reactivos a 37 °C antiglobulina a 37 °C
MNS 002 M, N, S, s Anti-M, anti-S, anti-s y Hematíes negativos para
anti-U el antígeno
Si son reactivos a 37 °C
Anti-N Hematíes compatibles
Si es reactivo a 37 °C antiglobulina a 37 ºC
P 003 P1 Anti-P1 Hematíes compatibles en
Si es reactivo a 37 °C antiglobulina a 37 °C
Rhesus 004 D, C, E, c, e, Anti-D, anti-C, anti-E, Hematíes negativos para
anti-c, anti-e el antígeno
Lutheran 005 Lua, Lub Anti-Lua, anti-Lub Hematíes compatibles en
antiglobulina a 37 °C
AntiKell 006 K, k Anti-K, anti-k Hematíes negativos para
el antígeno
Lewis 007 Lea, Leb Anti-Lea, anti-Leb Hematíes compatibles en
antiglobulina a 37 °C
Duffy 008 Fya, Fyb Anti-Fya, anti-Fyb Hematíes negativos para
el antígeno
Kidd 009 Jka, Jkb Anti-Jka, anti-Jkb Hematíes negativos para
el antígeno

- 176 -
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8

fermedad hemolítica fetal y del recién transfusional seguro. Los antígenos eri-
nacido (EHFRN). Incluye también la acti- trocitarios tienen capacidad inmunógena
tud transfusional en pacientes con aloan- y pueden estimular la síntesis de aloan-
ticuerpos para antígenos de los grupos ticuerpos capaces de producir hemólisis
eritrocitarios enumerados. de las células transfundidas, o de atrave-
sar la placenta y producir EHFRN.
Antígenos de grupos sanguíneos La tabla II resume la importancia
eritrocitarios de los grupos sanguíneos en hemato-
logía. En los últimos años el avance en
Son estructuras carbohidrato o pro- la comprensión molecular de los antíge-
teicas polimórficas situadas en la mem- nos de grupos sanguíneos ha permitido
brana del eritrocito. Pueden expresar- responder a cuestiones no resueltas con
se solamente sobre los eritrocitos (por la hemaglutinación a lo largo de casi un
ejemplo, el sistema Rh) o también sobre siglo: el genotipo, la identificación de fe-
otras células (antígeno P1), sobre tejidos tos con riesgo de desarrollar enfermedad
(antígenos MNS) o sobre células sanguí- hemolítica o el fenotipo eritrocitario de
neas y tejidos (antígenos ABO), lo que pacientes transfundidos masiva y/o cró-
sugiere que, además de su papel en la nicamente, entre otras.
transfusión, pueden también intervenir
en el trasplante de órganos. Anticuerpos antieritrocitarios
Los carbohidratos en los sistemas
ABO, Lewis y P son productos indirectos Casi todos los anticuerpos frente a antí-
del gen; los productos directos del gen genos eritrocitarios son inmunoglobulinas
son enzimas transferasas que producen IgG o IgM, y solo una minoría tienen un
los determinantes antigénicos por la componente IgA. La IgM es más eficaz en
transferencia de azúcares al sustrato car- la activación del complemento (C) que la
bohidrato. Los antígenos péptidos son, IgG, dado que se necesitan dos dominios
sin embargo, productos directos del gen, Fc para activar el C1 y al menos dos mo-
en los que la variación alélica determina léculas IgG para la activación. Las subcla-
la secuencia de aminoácidos heredada ses IgG1 e IgG3 activan el complemento
y/o la conformación de la proteína. Hay fuertemente, mientras que la IgG2 lo hace
diferencias raciales en la frecuencia de débilmente, y probablemente la IgG4 sea
los fenotipos eritrocitarios, cuyo estudio incapaz de activar el complemento.
fue útil en el pasado para investigaciones Los anticuerpos antieritrocitarios acti-
de paternidad o forenses. vos a 37 °C son teóricamente capaces de
La posibilidad de detectar e identifi- mediar la destrucción o el secuestro de
car fácilmente por hemaglutinación los los hematíes alogénicos incompatibles
antígenos y anticuerpos de grupos san- transfundidos. Asimismo, los anticuer-
guíneos ha hecho posible el tratamiento pos antieritrocitarios IgG son capaces de

Tabla II. Importancia de los grupos sanguíneos en hematología/trasplante

• En incompatibilidad maternofetal de grupos sanguíneos


• En transfusión alogénica
• En trasplante de órganos
• En anemia hemolítica autoinmune

- 177 -
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

atravesar la placenta y, en teoría, pueden Es fundamental señalar que lo que


causar EHFRN. define a un individuo como Rh positivo
o negativo es la presencia o ausencia de
Sistema ABO antígeno D en la membrana, indepen-
dientemente de la presencia o ausencia
Es el sistema de grupos sanguíneos de los antígenos C, c, E, e, que también
más importante en la práctica clínica, forman parte del sistema Rh. Desde el
descubierto en 1900 por Karl Landstei- punto de vista genético se sabe que el
ner. Los individuos se clasifican respecto locus RH se sitúa en el cromosoma 1,
a este sistema en cuatro grupos: A, B, O en el que existen dos genes homólogos
y AB, aunque se conocen varios subgru- estrechamente ligados: RHD y RHCE. De
pos que solo excepcionalmente tienen este último existen cuatro alelos: CE, Ce,
importancia clínica. ce y cE (figs. 1 y 2).
Los anticuerpos ABO se sintetizan en
los primeros 3 a 6 meses de vida, se cree Variantes fenotípicas especiales
que como respuesta a sustancias en la
dieta o en el medio ambiente de estruc- Los individuos conocidos como “Du”
tura química similar a los antígenos ABH. tienen una reducción cuantitativa de an-
Se dice que son “naturales“, y general- tígeno D en la membrana y no formarán
mente son una mezcla de IgM e IgG, fija- anti-D aunque sean expuestos a hematíes
dores de complemento, y con capacidad D alogénicos. Los individuos D parciales
de producir hemólisis intravascular. tienen antígeno D al que le falta uno o más
Si se produce una inmunización secun- epítopos; pueden caracterizarse utilizando
daria como resultado de una transfusión paneles de reactivos anti-D monoclonales
incompatible, un embarazo con feto in- y por la determinación del genotipo por
compatible o vacunas que contengan antí- medio de técnicas genómicas. Si estos su-
genos A y/o B, aumentará el componente jetos se exponen al estímulo de células D
IgG y su capacidad para reaccionar a 37 °C. alogénicas que poseen el epítopo que a
ellos les falta, pueden formar anti-D.
Sistema Rh
Anticuerpos Rh
Fue descrito por Levine y Stetson en
1939. Es el segundo sistema en impor- Los anticuerpos anti-Rh son conse-
tancia en medicina transfusional, y sigue cuencia de la respuesta de un individuo
siendo el más importante en hematología negativo para un antígeno Rh específico
neonatal debido a la elevada inmunoge- a un estímulo antigénico mediado por
nicidad del antígeno D y a la alta prevalen- hematíes positivos para dicho antígeno,
cia de individuos D negativos. La facultad básicamente a través de transfusión alo-
para estimular aloanticuerpos con capa- génica o embarazo. Los anticuerpos del
cidad hemolítica de los cinco antígenos sistema Rh son IgG y, generalmente, no
principales del sistema Rh (D, C, c, E, e) activan complemento. El más frecuente
puede complicar extraordinariamente la es el anti-D, seguido del anti-c y el anti-E;
evolución de los pacientes en programas el anti-C es poco habitual en ausencia
de transfusión crónica (talasemias, ane- del anti-D. Es infrecuente el anti-e como
mia drepanocítica, etc.) y de los embara- aloanticuerpo; sin embargo, en las ane-
zos de mujeres negativas para algunos de mias hemolíticas autoinmunes es común
estos antígenos presentes en el feto. la especificidad anti-e del autoanticuerpo.

- 178 -
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8

Sistema Rh
2 genes
RHD RHCE

RHD PROT D

RHCE PROT CE

Proteínas transmembrana de estructura muy similar

u Figura 1. Proteínas (PROT) del sistema Rh.

Sistema Rh
8 haplotipos

Dce R0

DCe R1

RHD DcE R2 C/c


DCE Rz
E/e
dce r

dCe r`
RHCE RHCE dcE r``
ANTITÉTICOS

dCE rv

D+ D-

u Figura 2. Haplotipos del sistema Rh.

- 179 -
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

Significado clínico de los nes hemolíticas transfusionales agudas


aloanticuerpos de grupos sanguíneos clínicamente importantes. Los sistemas
de hemovigilancia implantados en países
La transfusión de sangre alogénica y de nuestro entorno comunican cada año
el embarazo implican siempre la expo- que hasta el 60 % de los efectos adver-
sición a un importante número de antí- sos asociados a la transfusión se produ-
genos capaces de estimular la formación cen por la transfusión de componentes
de anticuerpos. La frecuencia con que erróneos o la identificación errónea del
en la práctica transfusional encontramos receptor, y la incompatibilidad ABO cons-
unos u otros anticuerpos depende de los tituye la causa evitable más frecuente de
factores enumerados en la tabla III. morbimortalidad asociada a la transfu-
Aproximadamente el 10-15 % de los sión (tabla IV). Es extraordinariamente
pacientes repetidamente transfundidos importante que en los servicios de trans-
terminan generando aloanticuerpos fren- fusión se trabaje con procedimientos
te a algún antígeno eritrocitario (esta fre- que garanticen la compatibilidad ABO de
cuencia aumenta hasta un 30 % en los los componentes transfundidos.
casos con drepanocitosis). En la pobla-
ción caucasiana las especificidades A, B, Actitud transfusional en pacientes
D, c, E, e, Kell, Kidd, Duffy y MSs son las aloinmunizados
asociadas con mayor frecuencia a reac-
ción transfusional hemolítica. Todo paciente que ha desarrollado un
La transfusión de hematíes ABO in- aloanticuerpo eritrocitario debe, ideal-
compatibles o de plasma incompatible mente, ser transfundido con hematíes
con título alto de hemolisinas ABO es la negativos para el antígeno correspon-
responsable de la mayoría de las reaccio- diente. Sin embargo, no siempre es po-

Tabla III. Factores que condicionan la aloinmunización postransfusional

• Prevalencia de los individuos negativos para un antígeno específico


• Inmunogenicidad de los diferentes antígenos
• Capacidad de respuesta inmune del paciente transfundido o de la mujer embarazada

Tabla IV. Compatibilidad ABO en transfusión de concentrado de hematíes

Grupo ABO del receptor:


Anticuerpos Grupo ABO
antígenos en la membrana
en plasma compatible
eritrocitaria

O Anti-A + Anti-B O

A Anti-B AyO

B Anti-A ByO

AB Ninguno A, B, AB, O

- 180 -
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8

sible preservar el principio de transfundir cién nacido (RN). Los efectos clínicos en
sangre negativa para el antígeno, y cuan- el feto/RN son muy variables, y abarcan
do esto sucede, deben seguirse una serie desde cuadros graves de anemia fetal o
de directrices en función de la importan- muerte intraútero, hasta dar lugar única-
cia clínica que atribuyamos al anticuerpo. mente a test de Coombs directo e indirec-
Muchas veces, como recoge la tabla I, to positivos en el RN, sin problemas clíni-
es suficiente el principio de transfundir cos asociados. Históricamente, se hablaba
sangre que sea compatible cuando rea- de enfermedad Rh porque habitualmente
lizamos la prueba cruzada a 37 °C. Si era producida por anticuerpos de especifi-
no se dispone de sangre compatible, a cidad anti-Rh (D), por ser el antígeno D el
veces es necesario, por la urgencia de la más inmunógeno del sistema Rh. Si la ma-
transfusión, transfundir sangre lo menos dre es Rh (D) negativo, y el padre Rh (D)
incompatible serológicamente que sea positivo, el feto puede heredar el antígeno
posible, hasta que la búsqueda entre Rh (D) del padre. La madre puede generar
miembros de la familia o en centros con anticuerpos frente al antígeno Rh (D), que
amplios paneles de donantes consiga la si son IgG atraviesan la placenta y pueden
sangre adecuada. determinar una reacción hemolítica.
Cuando se transfunde sangre incom- Aunque en el 90 % de los casos el
patible, la transfusión debe ser lenta, antígeno Rh (D) es el responsable de la
con observación estrecha del paciente, incompatibilidad fetomaterna, también
y a veces precedida del tratamiento con otros antígenos del sistema Rh pueden
inmunoglobulinas o corticoides, para in- producir EHFRN, especialmente el antí-
tentar reducir la hemólisis y la respuesta geno c, así como antígenos del sistema
inmunológica. En esta situación cobra ABO y de otros sistemas de grupo san-
especial importancia valorar si es posi- guíneo (Kell, Fya, Jka).
ble corregir la anemia por otras vías y el La aloinmunización materna y la EH-
grado de urgencia de la transfusión, así FRN pueden producirse ya en el primer
como si es factible algún procedimiento embarazo, aunque estos casos son muy
de transfusión autóloga. poco frecuentes.

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA Patogenia de la enfermedad


FETAL Y DEL RECIÉN NACIDO hemolítica fetal y del recién nacido

Definición La mujer gestante puede haber sinte-


tizado aloanticuerpos como consecuen-
La enfermedad hemolítica fetal y del cia de una hemorragia transplacentaria
recién nacido (EHFRN) o eritroblastosis fetomaterna en embarazos previos, o
fetal se origina como consecuencia de tras la recepción de transfusiones o de
la destrucción de los hematíes fetales órganos y tejidos incompatibles.
provocada por los aloanticuerpos eritro- El aloanticuerpo materno IgG que ha
citarios IgG de la madre que atraviesan la pasado a la circulación fetal se une al an-
placenta y reaccionan con antígenos de tígeno específico presente en los hema-
origen paterno presentes en los hema- tíes fetales y produce la destrucción de
tíes del feto pero ausentes en los mater- los mismos, principalmente en el bazo.
nos (fig. 3). Generalmente, en la primera gesta-
La EHFRN se inicia con afectación ción tiene lugar la sensibilización mater-
del feto en el útero y tras el parto del re- na primaria y se sintetizan IgM que no

- 181 -
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

– atraviesan la placenta. Si en embarazos



posteriores se repite la exposición al antí-
– geno fetal que la sensibilizó previamente,
+
– la madre sintetizará anticuerpos de clase
+ IgG (respuesta inmune secundaria) de la
misma especificidad, que atravesarán la
+
barrera placentaria y podrán producir he-
mólisis más o menos grave (fig. 3).
La tabla V enumera los factores que
condicionan la aloinmunización materna.

Clínica de la enfermedad hemolítica


fetal y del recién nacido

+ En aproximadamente el 25 % de los ca-

sos de aloinmunización materna anti-Rh
+ +
(D) la hemólisis es tan importante que

+
producirá un cuadro conocido como
+ hydrops fetalis (el 50 % de los casos
+ se producirá antes de la semana 34 de
gestación), caracterizado por: anemia in-
– traútero grave con insuficiencia cardiaca,
hepatoesplenomegalia, edemas y, con
frecuencia, muerte intraútero.
En otro 25 % de los casos la hemólisis
es menos intensa y el feto puede nacer
a término, con clínica de anemia hemolí-
– tica que obliga al tratamiento inmediato.
– Si no se trata, el RN es incapaz de conju-
gar el exceso de bilirrubina (Bi) indirecta
+ – asociada a la hemólisis (la Bi intraútero
es metabolizada por la madre). Si la Bi
indirecta impregna los núcleos basales
+
– cerebrales, se producirá el denominado
+ kernicterus, que dará lugar a un daño ce-
rebral irreversible.
En el 50 % restante de los casos, los
fetos nacen solo levemente afectados y
se recuperan sin tratamiento.

– Célula sanguínea Rh negativa Control de las gestantes para


+ Célula sanguínea Rh positiva prevenir la enfermedad hemolítica
Anticuerpos fetal y del recién nacido
En toda gestante, sea Rh (D) positivo
uFigura 3. Aloinmunización en el o negativo, se deben realizar en el primer
embarazo. trimestre:

- 182 -
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8

Tabla V. Factores que condicionan la aloinmunización materna

• Volumen de la hemorragia fetomaterna


• Antígeno implicado: mayor o menor capacidad inmunogénica
• Expresión homocigota o heterocigota del antígeno
• Repetición del estímulo antigénico
• Compatibilidad ABO fetomaterna*
• Capacidad de respuesta inmune materna

*La incompatibilidad ABO entre la madre y el feto protege parcialmente de la inmunización frente a
otros antígenos.

• Tipificación del grupo ABO y Rh (D). ción. Además, es clave la adecuada pla-
• Escrutinio de anticuerpos eritrocita- nificación de la finalización del embarazo
rios irregulares (EAI), también deno- cuando se rebase dicho periodo.
minado Coombs indirecto por ser la
técnica de estudio empleada. Tratamiento del recién nacido
Si el resultado del EAI es positivo, se En el neonato con EHFRN debe eva-
procederá a investigar la especificidad luarse de forma inmediata su situación
del anticuerpo y se decidirá el segui- clínica, y realizar una analítica en la san-
miento apropiado para el resto del em- gre del cordón umbilical que incluya he-
barazo, en relación con la especificidad mograma para valorar la hemoglobina
del anticuerpo. (Hb), los reticulocitos, el frotis y el estu-
A partir de la semana 16 de la gesta- dio de signos biológicos de hemólisis: bi-
ción es posible determinar si el feto tiene lirrubina indirecta y lactatodeshidrogena-
los genes codificadores de los antígenos sa (LDH). Si la Hb es superior a 13 g/dl y
D, c, E o Kell, por medio del estudio del la bilirrubina indirecta inferior a 4 mg/dl,
ácido desoxirribonucleico (ADN) fetal en el tratamiento habitual es la fototerapia,
la sangre de la madre (cffDNA, del inglés exponiendo al RN a la luz fluorescente
cell-free fetal DNA). Esta información varias horas al día (fig. 4).
puede ser útil para el seguimiento clínico La exanguinotransfusión se planteará
del embarazo y para la profilaxis en las cuando se cumplan todos los criterios
madres no sensibilizadas. que se exponen en la tabla VI. Los obje-
tivos son: 1) corregir la anemia, 2) retirar
Tratamiento de la enfermedad los hematíes sensibilizados, y por tanto
hemolítica fetal y del recién nacido la fuente de incremento de bilirrubina
indirecta, c) retirar la bilirrubina indirecta
Tratamiento intrauterino para evitar el kernicterus, y d) eliminar
los anticuerpos circulantes.
Los fetos tienen gran tolerancia a la Habitualmente se usa la vena umbili-
anemia, por lo que el objetivo básico del cal para realizar la exanguinotransfusión.
tratamiento fetal consistirá en emplear Se deben seleccionar concentrados de he-
la transfusión intrauterina de hematíes matíes del grupo sanguíneo O Rh (D) ne-
exclusivamente en los casos en que sea gativos en incompatibilidad Rh, o para el
previsible la evolución a hydrops fetalis antígeno implicado en la hemólisis. Deben
antes de las 32-34 semanas de la gesta- ser siempre compatibles con la madre.

- 183 -
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

A B

u Figura 4. A. Sangre periférica en el recién nacido con eritroblastosis fetal. B. Fototerapia


en el tratamiento de la enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido leve.

Tabla VI. Criterios necesarios para la indicación


de exanguinotransfusión en el recién nacido

• Hemoglobina < 12 g/dl


• Bilirrubina indirecta > 4 mg/dl
• Test de Coombs directo de 3 a 4 cruces
• Reticulocitos > 5 %
• Si en las horas posteriores al parto hay un incremento de la bilirrubina indirecta
de 1 mg/h, o alcanza los 18 mg/dl

Profilaxis de la isoinmunización taria durante la gestación o el posparto


Rh (D) (por ejemplo, placenta previa o abruptio
placentae), para ajustar la dosis de IgG
La administración de IgG anti-D en anti-D, que deberá aumentarse si se de-
gestantes Rh (D) negativo no sensibi- tectan más de 30 ml de sangre fetal.
lizadas, cuya pareja es Rh (D) positivo,
o cuando se desconoce el grupo Rh (D) LA CADENA TRANSFUSIONAL
de la pareja, está indicada en todas las
situaciones enumeradas en la tabla VII. El proceso completo de la transfu-
En España, la dosis estándar de IgG an- sión, denominado habitualmente cade-
ti-D es de 300 µg en inyección intramus- na transfusional (fig. 5), debe garantizar
cular, aunque durante el primer trimestre una práctica transfusional eficaz, segura
una dosis de 50 µg podría ser suficiente. e individualizada a cada paciente.
Se recomienda realizar un test de Los hospitales, a través de sus ser-
Kleihauer (prueba que detecta células vicios de transfusión, deben transfundir
fetales en la circulación materna), o una solo componentes sanguíneos con nive-
técnica equivalente, cuando exista la sos- les de seguridad y calidad contrastados
pecha de una hemorragia transplacen- (véase capítulo 31).

- 184 -
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS
Capítulo 8

Tabla VII. Indicaciones de la profilaxis con inmunoglobulina anti-D en gestante


Rh (D) negativo no sensibilizada, cuya pareja es Rh (D) positivo o desconocido

• Aborto espontáneo o inducido


• Embarazo ectópico
• Hemorragia vaginal de origen uterino
• Exploraciones con riesgo de hemorragia transplacentaria: amniocentesis,
biopsia de corion, versión cefálica externa, etc.
• Profilaxis antenatal en la semana 28 de la gestación
• Profilaxis posparto: en las 72 horas que siguen al parto

Procesamiento y
Donación preparación de componentes Transfusión

te n n
nt
o
nt
o n es n co
an ció ció ie ie ció al ció ni
n
tra
c ca u n ra clí
do ifi sa
m
na
m rib sio ni
st to
de
l Ex Ve
r e e ist fu i n
oc ac D ns m ie
n Pr m tra Ad i m
c ció Al p re gu
le as Se
Se b
ue
Pr
Donante Receptor
Centro de transfusión Servicio de transfusión

Hemovigilancia

u Figura 5. Esquema de la cadena transfusional.

La seguridad transfusional se susten- posible receptor (p. ej. enfermedades


ta sobre múltiples medidas aplicadas en infecciosas) o del propio donante (p. ej.
las diferentes etapas: selección de los enfermedad cardiovascular o neurológi-
donantes, elaboración de componentes ca grave (véase tabla I, capítulo 31).
sanguíneos y escrutinio de enfermeda-
des infecciosas. Elaboración de componentes
sanguíneos
Selección de los donantes
Los componentes sanguíneos des-
A pesar de la aplicación de numero- tinados a la transfusión deben cumplir
sas determinaciones analíticas, la selec- con unos parámetros de calidad en
ción correcta de los donantes altruistas cuanto a la cantidad de produc­to tera-
sigue siendo un instrumento básico para péutico que contienen (cantidad de Hb,
garantizar la seguridad de los productos leucocitos, plaquetas, etc.). También es-
sanguíneos. Se basa en una entrevista tán reguladas (por normativa legal y por
personal detallada sobre antecedentes las recomendaciones de las sociedades
clínicos o factores de riesgo que pudie- científicas) las condiciones y plazos de
ran poner en peligro la seguridad del almacenamiento, que varían de un com-

- 185 -
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

ponente sanguíneo a otro con el fin de de la hepatitis C (VHC) ha pasado de 1


preservar la función bio­ lógica del pro- por 100 unidades transfundidas al orden
ducto transfundido. de 0-2 por millón de unidades trans­
Asimismo, se han ido estableciendo fundidas actualmente.
una serie de prácticas con el objetivo de No obstante, sigue existiendo un
evitar la contaminación bacteriana du- riesgo po­tencial debido al denominado
rante el proceso de donación o procesa- “periodo ventana” (tiempo que transcu-
miento: desinfección de la piel, elimina- rre entre el momento en que el donante
ción de los primeros mililitros de sangre adquiere la infección y en el que esta es
que se destinan a las muestras para ana- detectable en los análisis de escrutinio).
lítica o manejo en circuito cerrado. Otro riesgo potencial es el represen-
Especial mención merece la aplica- tado por las enfermedades infecciosas
ción de métodos de reducción de pató- transmisibles por transfusión “emergen-
genos (técnicas de inactivación) en los tes” (infecciones de aparición reciente en
componentes sanguíneos. Estos méto- la población o infecciones ya existentes
dos generalmente combinan la aplica- pero cuya incidencia o distribución geo-
ción de un agente fotosensible (azul gráfica está aumentando rápidamente),
de metileno, riboflavina, amotosaleno) para las que todavía no se poseen prue-
combinado con una fuente de luz ultra- bas de laboratorio que permitan el es-
violeta. Su eficacia para “inactivar” un crutinio de los donantes de sangre. Entre
amplio espectro de virus encapsulados, los casos más recientes destacan por su
bacterias, hongos y parásitos, preservan- potencial repercusión en la cadena trans-
do la calidad y viabilidad del componen- fusional el Trypanosoma cruzi, el virus
te, ha motivado que se haya ido instau- linfotrópico T humano, el virus chikun-
rando como técnica habitual en muchos gunya, el virus del Nilo Occidental, SARS,
de los centros de transfusión. Actual- el virus Ébola y el Zika, entre otros.
mente solo se encuentran disponibles
para tratamiento de plasma y plaquetas, Componentes sanguíneos
pero están en desarrollo para concentra- e indicaciones
do de hematíes y sangre total.
Los componentes sanguíneos para
Escrutinio de enfermedades transfusión se obtienen a partir del
infecciosas “fraccio­
namiento” de las unidades de
sangre donadas. De este modo se op-
La realización de pruebas analíticas a timiza el uso de un bien escaso, los pa-
los donantes para descartar la presencia cientes reciben solo el componente san-
de agentes infecciosos potencialmente guíneo necesario y se reduce el riesgo
trasmisibles a través de la transfusión de reacción transfusional. Todo el proce-
es uno de los elementos que más ha so y sus indicaciones se resumen en la
condicionado la mejora en la seguridad tabla VIII y se describen con profundi-
transfusional en los últimos 30 años. Las dad en el capítulo 31.
técnicas empleadas, serológicas y ge-
nómicas, son cada vez más sensibles y Pruebas pretransfusionales
complejas. Su eficacia ha sido tal, que en
estas tres décadas el riesgo de transmi- Es obligatoria la determinación del
sión transfusional del virus de la inmu- grupo ABO y Rh del receptor, así como
nodeficiencia humana (VIH) o del virus la detección e identificación de cualquier

- 186 -
Tabla VIII. Componentes sanguíneos para transfusión: características, condiciones de conservación y principales indicaciones

Parámetros de calidad Condiciones y Indicaciones Nivel orientativo


tiempo máximo de transfusión
conservación
Concentrado Hb ≥ 40 g por unidad 42 días a 2-6 °C Reestablecer la capacidad > 10 g/dl casi nunca indicado
de hematíes Leucocitos < 1 × 106 por transportadora de oxígeno 10-6 g/dl depende de factores
leucodeplecionados unidad de riesgo o síntomas*
en solución aditiva Hemólisis al final del periodo < 6 g/dl generalmente
de conservación < 0,8 % indicado
Concentrado Plaquetas ≥ 2,5 × 1011 por 20-24 °C en Terapéutica:
de plaquetas unidad agitación • Sangrado por trombopenia o < 50 ×109/l
leucodeplecionadas Leucocitos < 1 × 106 por 5 días o 7 si se trombopatía
(pool o aféresis) unidad combina Profiláctica:
pH al final de periodo con un sistema • Cirugía ocular y del SNC < 80 ×109/l
de conservación ≥ 6,4 de detección o • Otros procedimientos invasivos < 50 ×109/l

- 187 -
reducción de • Tratamiento quimioterápico < 10 ×109/l
contaminación • Factores de riesgo: fiebre, mucositis, < 10-20 ×109/l
bacteriana enfermedad venooclusiva…
Plasma fresco FVIIIc > 70 % de unidad 3 años a ≤ −25 °C Disminución de los factores Profiláctico: TP o TTPA
congelado** recién extraída plasmáticos de coagulación con > 1,5 veces el tiempo normal
Proteína total ≥ 50 g/l sangrado o riesgo, cuando el Terapéutico: sangrado y
Hematíes < 6 × 109/l concentrado del factor específico no disminución documentada
Leucocitos < 0,1 × 109/l esté disponible de algún factor o TP/TTPA
Plaquetas < 50 × 109/l alargado
Crioprecipitado* FVIIIc ≥ 70 UI por unidad 3 años a ≤ −25 °C Aporte de fibrinógeno en hemorragia Sangrado y fibrinógeno
Fibrinógeno ≥ 140 mg masiva < 100 mg/dl
por unidad

*Factores de riesgo: enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cerebrovascular. Síntomas: taquicardia, hipotensión, isquemia en ECG, acidosis.
Capítulo 8
INMUNOHEMATOLOGÍA. GRUPOS SANGUÍNEOS

**En España, solo permitido para transfusión tras periodo de cuarentena o previo tratamiento a técnica de reducción de patógenos.
Hb: hemoglobina; SNC: sistema nervioso central; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada.
J. M. Cárdenas Díaz de Espada, J. L. Arroyo Rodríguez
Capítulo 8

posible anticuerpo antieritrocitario clíni- La hemovigilancia es el procedimien-


camente relevante (type and screening). to consistente en la detección, recogida y
Adicionalmente, algunos servicios de análisis de la información sobre los efec-
transfusión realizan una “prueba cruza- tos adversos e inesperados de la cadena
da” en la que enfrentan suero del pa- transfusional. Su objetivo fundamental es
ciente con hematíes del donante para generar una información veraz que contri-
comprobar la compatibilidad antes de buya a mejorar la segu­ridad de la transfu-
llevar a cabo la transfusión. sión sanguínea. Al igual que en muchos
otros de los aspectos relacionados con la
Reacciones y efectos adversos de la práctica transfusional, existe un marco le-
transfusión. Hemovigilancia gal a nivel europeo y nacional por el que
se determinan los principios y requisitos
La administración de componentes mínimos que deben cumplir los siste-
sanguíneos no está exenta de riesgos. En mas de hemovigilancia. La detección de
la tabla XIII del capítulo 31 se muestran cualquier efecto o reacción adversa grave
las reacciones adversas más frecuentes e asociada a la transfusión debe ser comu-
importantes relacionadas con la transfu- nicada conforme a los procedimientos y
sión, así como las medidas de preven- protocolos establecidos en los sistemas
ción más instauradas. de hemovigilancia de cada hospital.

- 188 -
9
INSUFICIENCIAS MEDULARES.
APLASIA MEDULAR
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes

Introducción. Aplasia medular adquirida. Anemia de Fanconi. Disqueratosis congénita.


Insuficiencias medulares selectivas

INTRODUCCIÓN Epidemiología

Las insuficiencias medulares cons- La incidencia de la AM en nuestro


tituyen un grupo heterogéneo de en- medio se estima entre 2 y 3 casos nue-
fermedades que se caracterizan por el vos al año por cada millón de habitan-
fracaso de la función hematopoyética, tes. En algunos países, como Japón o
hecho que comporta una inadecuada México, la incidencia parece ser dos a
producción de hematíes, leucocitos y/o tres veces superior.
plaquetas. Estas diferencias podrían deberse
Pueden ser cuantitativas (por dismi- a factores ambientales y no raciales, ya
nución de la hematopoyesis: hipoplasia/ que los ciudadanos procedentes de es-
aplasia medular) o cualitativas (por he- tos países que residen en Europa o Esta-
matopoyesis anómala: displasia medu- dos Unidos parecen presentar la misma
lar), y pueden afectar a una, a dos o a las incidencia que la población nativa.
tres líneas hematopoyéticas, dando lugar La AM es una enfermedad que se
a monocitopenia, bicitopenia o pancito- presenta fundamentalmente en el adul-
penia, respectivamente. to joven, aunque existe un segundo pico
La tabla I refleja la clasificación de de incidencia a partir de los 60 años, y
las principales insuficiencias medulares afecta por igual a ambos sexos.
cuantitativas.
Etiología
APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA
En la mayoría de los casos no se
La aplasia medular adquirida (AM) o identifica una causa desencadenante de
anemia aplásica es una insuficiencia me- la enfermedad, y esta es calificada de
dular cuantitativa que afecta, en mayor o idiopática. En una minoría de ocasiones,
menor medida, a las tres series hemato- la AM se atribuye a algún factor etiológi-
poyéticas. co (tabla II).

- 189 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

Tabla I. Clasificación de las principales insuficiencias medulares cuantitativas

Insuficiencias medulares Adquiridas Congénitas o constitucionales

Globales • Aplasia medular • Anemia de Fanconi


adquirida • Disqueratosis congénita

Selectivas
Eritroblastopenias • Aplasia pura • Síndrome de Blackfan-Diamond
de la serie roja
Trombocitopenias • Idiopática • Amegacariocítica ± ausencia del radio
• Farmacológicas/
tóxicas
Neutropenias • Idiopática • Síndrome de Kostmann
• Farmacológicas/ • Disgenesia reticular
tóxicas • Síndrome de Shwachman-Diamond

Patogenia cen interferón gamma y factor de


necrosis tumoral alfa, que no solo
Cualquiera que sea la etiología, el inhiben el crecimiento de los proge-
daño medular se produce por dos meca- nitores hematopoyéticos, sino que,
nismos fundamentales: además, inducen su muerte progra-
mada o apoptosis mediada por Fas.
• Autoinmune: el ataque al tejido he- Recientemente se ha sugerido que
matopoyético se atribuye a linfoci- en algunos casos los progenitores
tos T autorreactivos del propio pa- hematopoyéticos que resisten a este
ciente. Este mecanismo parece ser ataque sufren una rápida expansión
el responsable de la mayoría de los clonal con ventaja proliferativa y son
casos de AM, como se deduce de los que determinan la evolución a
los estudios in vitro y de la respues- mielodisplasias, leucemias agu-
ta al tratamiento inmunosupresor. das o hemoglobinuria paroxística
Por ejemplo, la infusión aislada de nocturna (HPN). Se ha sugerido la
progenitores hematopoyéticos de existencia de mutaciones somáticas
un gemelo univitelino no es sufi- en estos pacientes (PIG-A, DNMT3,
ciente para recuperar la función me- ASXL1, BCOR-BCORL1); así lo con-
dular en el 50 % de los pacientes, firman estudios de secuenciación
y sí lo es cuando se administra un génica masiva, que incluso han de-
tratamiento altamente inmunosu- tectado hematopoyesis clonal con
presor previo al trasplante. Por otro anomalías citogenéticas en pacien-
lado, en la AM se ha demostrado tes que no desarrollan enfermeda-
una disminución de linfocitos T re- des clonales.
guladores (CD4+, CD25+, FOXP3+) • Tóxico: por lesión directa sobre las
y un aumento de linfocitos T citotó- células progenitoras hematopoyéti-
xicos activados. Estos últimos sufren cas, que determina la disminución o
una expansión oligoclonal y produ- ausencia de las mismas. Este meca-

- 190 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

Tabla II. Etiología de la aplasia medular adquirida

Idiopática > 70 %

Secundaria < 30 %


Radiaciones • Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difícilmente
ionizantes superable sin trasplante hematopoyético
• Pequeñas dosis de forma prolongada (exposición laboral,
tratamiento de la espondiloartritis anquilopoyética, etc.): dan lugar a
una pancitopenia de tipo crónico
Fármacos • Dependientes de dosis y tiempo: citostáticos, cloranfenicol
• Independientes de dosis (mecanismo idiosincrásico): cloranfenicol,
butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes,
antipalúdicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos,
penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina, etc.
Productos • Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.)
químicos • Algunos insecticidas (diclorodifeniltricloroetano, lindane,
pentaclorofenol)
Virus* • Virus hepatotropos primarios: virus de la hepatitis no A, no B y no C
(la mayoría), virus de las hepatitis A y B (excepcionalmente)
• Otros virus: VIH, VEB, VHH-6 (en especial tras un trasplante
hematopoyético)
Otras causas • Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia
tímica, fascitis eosinofílica (10 %), artritis reumatoide, lupus
eritematoso, embarazo y enfermedad del injerto contra receptor

* El citomegalovirus y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias líneas hematopoyéticas, pero
no suelen producir verdaderas AM. No parece existir relación entre el virus de la hepatitis C y la AM.
AM: aplasia medular adquirida; VEB: virus de Epstein-Barr; VHH-6: virus del herpes humano tipo 6;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

nismo es el responsable de la AM en síntomas y signos dependientes del sín-


una minoría de casos. drome de insuficiencia medular: cansan-
cio, disnea de esfuerzo, mareos y pa­lidez
En cualquiera de los casos, el resul- secundarios a la anemia; una especial sus-
tado final de una función defectuosa del ceptibilidad a infecciones graves (neumo-
compartimento de células progenitoras nías, sepsis; fig. 1), cuyo foco inicial puede
es la falta de producción de células san- ser la boca y la faringe; síntomas secunda-
guíneas y el establecimiento del síndro- rios a la neutropenia, y tendencia a hemo-
me de insuficiencia medular. rragias mucocutáneas (epistaxis, gingivo-
rragias, metrorragias, púrpura, equimosis),
Características clínicas (tabla III) provocadas por la trombopenia.
En la exploración física, aparte de los
El inicio de la enfermedad puede hallazgos mencionados, es característica
ser lentamente progresivo o agudo, con la ausencia de adenopatías, hepatome-

- 191 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

Tabla III. Sistemática para el diagnóstico de la aplasia medular adquirida

Historia clínica • Antecedentes patológicos familiares


• Exposición a tóxicos/fármacos/infecciones
Semiología •P resencia de síndrome anémico, diátesis hemorrágica
(equimosis, gingivorragias, epistaxis, hemorragias retinianas…),
infecciones (bacterianas o fúngicas) y/o úlceras mucosas
• Ausencia de síntomas B, visceromegalias y adenopatías
Hemograma1 • Anemia (arregenerativa, normocítica o macrocítica,
normocrónica o hipocrómica), trombocitopenia y/o neutropenia
Estudio de médula • Descenso de la celularidad hematopoyética
ósea1,2 • Incremento del tejido graso y de los depósitos de hierro
• Ausencia de mielodisplasia significativa, salvo en la serie roja
• Ausencia de infiltración de la médula ósea (neoplasia,
fibrosis, sustancias de depósito)
Citometría de flujo • En sangre: identificación y cuantificación de clonas GPI-AP
negativas3
• En médula: ausencia de infiltración neoplásica
Cariotipo • Ausencia de marcadores citogenéticos característicos de
mielodisplasia
Test de fragilidad • Negativo
cromosómica
espontánea y provocada
con diepoxibutano o
mitomicina C4

1. Se considera diagnóstico de AM cuando existen dos o más citopenias (hemoglobina < 10 g/dl,
neutrófilos < 1,5 × 109/l, plaquetas < 50 × 109/l), junto con una médula ósea con celularidad
< 25 % (o 25-50 % con < 30 % de células residuales hematopoyéticas), una vez excluidas otras
causas que lo justifiquen (véase “Diagnóstico y diagnóstico diferencial”). 2. Ocasionalmente, en el
aspirado de médula ósea puede observarse celularidad normal o incluso aumentada, ya que en
la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (médula ósea “en damero”). Por ello, es
fundamental la valoración de la biopsia ósea. 3. La citometría de flujo se usa hoy día para el cribado
y diagnóstico de HPN. Pequeñas cantidades de células con fenotipo HPN son muy frecuentes y no
excluyen el diagnóstico. 4. Si existe sospecha clínica de anemia de Fanconi.
AM: aplasia medular adquirida; GPI-AP: proteínas ancladas al glucosil-fosfatidil-inositol; HPN:
hemoglobinuria paroxística nocturna.

galia y esplenomegalia. La presencia de Hallazgos de laboratorio (tabla III)


esta última nos sugerirá otro diagnóstico.
De igual modo, la existencia de púrpura • En sangre periférica:
en la cavidad oral o de hemorragias en –– Anemia normocrómica y normocí-
el fondo de ojo suele asociarse a recuen- tica, a veces macrocítica. Recuento
tos muy bajos de plaquetas y orientarnos de reticulocitos con valores bajos
sobre el peligro de hemorragia en el sis- (anemia a/hiporregenerativa).
tema nervioso central. –– Leucopenia, con disminución se-

- 192 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

u Figura 1. Neumonía
por Nocardia en un
paciente con aplasia
medular.

u Figura 2. Biopsia
ósea de un paciente
con aplasia medular. Se
aprecia la sustitución del
tejido hematopoyético
por tejido graso.

lectiva de los neutrófilos que tie- es obligatoria, ya que el aspirado


nen una apariencia morfológica se puede realizar por azar, en islo-
normal. La gravedad de la neutro- tes de celularidad residual (médula
penia es de alto valor pronóstico. en “damero”). Es típica la ausencia
–– Trombopenia. Habitualmente con casi total de megacariocitos.
cifras inferiores a 50 × 109/l. –– El número de células CD34 posi-
• 
En el aspirado de médula ósea y tivas en la médula ósea está muy
biopsia ósea: disminuido.
–– Marcada hipocelularidad, con pér- –– Las anomalías citogenéticas están
dida del tejido hematopoyético y presentes en un 4 % a un 11 %
sustitución del mismo por grasa de los pacientes con AM, predo-
que ocupa más del 75 % de la mé- minando las anomalías numéricas
dula (fig. 2). La celularidad exis- (+8, -7, del 5q, +6, +15) y la di-
tente, definida por algunos como somía uniparental en 6p (véase
inflamatoria, está formada por lin- capítulo 32).
focitos, células plasmáticas, histio- –– Los cultivos celulares muestran
citos y mastocitos. La biopsia ósea una marcada reducción de unida-

- 193 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

des formadoras de colonias granu- todo en pequeña cuantía) es frecuente. Fi-


lo-macrofágicas (UFC-GM), eritroi- nalmente, la negatividad del test de fragili-
des (BFU-E) y de células iniciadoras dad cromosómica nos ayudará a descartar
de cultivo a largo plazo (LTCIC). la anemia de Fanconi (AF).
• Otros: la sideremia, el índice de sa-
turación de la transferrina y la ferri- Pronóstico
tina suelen estar elevados, así como
la hemoglobina fetal (Hb F). El pronóstico de la enfermedad está
en relación con la intensidad de la disfun-
Diagnóstico y diagnóstico ción medular. En la tabla V se exponen los
diferencial criterios pronósticos de la AM. Si se em-
plea únicamente tratamiento de soporte
Junto con la historia clínica, las claves (transfusiones, antibióticos y factores es-
para el diagnóstico son las citopenias pe- timulantes de colonias de granulocitos
riféricas con médula ósea hipocelular (as- [G-CSF]), la supervivencia de la AM grave
pirado más biopsia ósea). En la tabla III es inferior al 20 % en el primer año tras el
se expone la sistemática de estudio. El diagnóstico, y la mayoría de los pacientes
diagnóstico de AM se considera cuando fallecen por hemorragia o infección. Una
concurran los siguientes parámetros: cifra de neutrófilos inferior a 0,2 × 109/l
define al subgrupo de peor pronóstico
• Dos o más citopenias (hemoglobina (AM muy grave). Actualmente, con un
< 10 g/dl, neutrófilos < 1,5 × 109/l, manejo precoz y adecuado, los pacientes
plaquetas < 50 × 109/l). con AM tienen unas posibilidades de cura-
• Médula ósea hipocelular (< 25 % de ción superiores al 75 %. Hay que tener en
células hematopoyéticas). cuenta que estos pacientes pueden desa-
• Ausencia de otras causas que lo jus- rrollar a largo plazo una HPN, síndromes
tifiquen. mielodisplásicos o, incluso, leucemias
agudas, particularmente los que no res-
El diagnóstico diferencial se plantea ponden adecuadamente al tratamiento.
con otras causas de pancitopenia congé-
nitas o adquiridas (tabla IV). La clínica y Tratamiento
el estudio medular suelen ser suficientes
para excluir la mayoría de procesos. No Se basa en tres pilares:
obstante, debe realizarse un cariotipo, ya
que pueden descubrirse alteraciones cro- • Eliminar la causa, si se conoce.
mosómicas típicas de una leucemia o un • Tratamiento de soporte: corregir las
síndrome mielodisplásico, que a veces de- consecuencias de la anemia, trom-
butan como un cuadro aplásico. También bopenia y leucopenia mediante
son obligatorias la identificación y cuantifi- transfusiones de hematíes y plaque-
cación de las clonas deficientes en proteí- tas, y antimicrobianos.
nas que se anclan a la membrana a través • Tratamiento específico.
de glucosil-fosfatidil-inositol por citome-
tría del flujo en leucocitos y, eventualmen- El tratamiento de soporte se detalla en
te, en hematíes de sangre periférica. La el capítulo 23. Es similar al que se realiza
presencia de dicha clonas, características en la leucemia aguda, y tiene por objeto
de la HPN, no excluyen el diagnóstico de mantener cifras suficientes de hemoglo-
AM, entidad en la que su existencia (sobre bina y plaquetas, así como la prevención

- 194 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

Tabla IV. Diagnóstico diferencial de la aplasia medular adquirida

Con insuficiencias medulares globales • Anemia de Fanconi


congénitas o constitucionales • Disqueratosis congénita
Con otras causas de • Síndromes mielodisplásicos
pancitopenia adquirida • Hemoglobinuria paroxística nocturna
• Leucemias agudas
• Síndromes linfoproliferativos: tricoleucemia,
leucemia linfática crónica, linfoma no Hodgkin,
mieloma múltiple, macroglobulinemia de
Waldenström
• Anemia megaloblástica
• Mielofibrosis
• Carcinomatosis medular
• Enfermedades de depósito
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoide
• Hiperesplenismo
• Hepatopatía crónica
• Tuberculosis medular
• Sepsis

Tabla V. Clasificación pronóstica clásica de la aplasia medular adquirida

• AM grave: AM con dos o más de los siguientes criterios:


– Neutrófilos < 0,5 × 109/l (< 500/µl) (criterio obligatorio)
– Plaquetas < 20 × 109/l (< 20.000/µl)
– Reticulocitos absolutos < 20 × 109/l (< 20.000/µl)
• AM muy grave: AM grave con:
– Neutrófilos < 0,2 × 109/l (< 200/µl)
• AM menos grave (moderada)*: cumple criterios de AM, pero:
– Neutrófilos > 0,5 × 109/l (> 500/µl)

* Hoy en día se considera que el pronóstico a largo plazo de la AM menos grave con requerimientos
transfusionales (de hematíes y/o plaquetas) es similar al de la AM grave.
AM: aplasia medular adquirida.

y el tratamiento precoz de las infeccio- parentados genéticamente, así como irra-


nes. Sin embargo, si la condición clínica diar y desleucotizar (filtrar) los productos
del paciente lo permite, la terapia trans- que se trasfundan. El empleo de factores
fusional debe ser restrictiva en los candi- de crecimiento (G-CSF o eritropoyetina)
datos a trasplante hematopoyético, por la debe individualizarse. En caso de sobre-
posibilidad de aloinmunización. Por otra carga férrica (ferritinas repetidamente
parte, es muy recomendable emplear do- superiores a 1.000 ng/ml), es adecuado
nantes de hematíes y plaquetas no em- emplear quelantes del hierro.

- 195 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

Tabla VI. Trasplante de médula ósea de hermano HLA-idéntico


como tratamiento de la aplasia medular adquirida

Tratamiento de elección Pacientes < 40 años, con AM grave o muy grave, que
dispongan de un hermano HLA-idéntico

Probabilidad de curación 70-90 %

Supervivencia a largo plazo 80-90 %


Principales factores • Menor edad del paciente
favorables • Menor intervalo diagnóstico-trasplante
• Menor número de transfusiones pretrasplante
• Menor número de infecciones pretrasplante
• Irradiación de los hemoderivados recibidos pretrasplante
• Ausencia de tratamiento inmunosupresor previo
• Identidad de sexo donante-receptor
• Acondicionamiento sin ICT
Ventajas respecto al TIS • Menor incidencia de recaída
• Menor incidencia de episodios clonales a largo plazo
(SMD, LAM, HPN, alteraciones cromosómicas)
Desventajas respecto • Disponibilidad de hermano HLA-idéntico (< 30 %)
al TIS • Posibilidad de fallo/rechazo del injerto (5-15 %)
• Desarrollo de EICR crónica extensa (> 35 %)

*Si existe un gemelo univitelino, el trasplante de este se considera el tratamiento de elección en


menores de 70 años.
AM: aplasia medular adquirida; EICR: enfermedad del injerto contra el receptor;
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; ICT: irradiación corporal total; LAM: leucemia aguda
mieloblástica; SMD: síndromes mielodisplásicos; TIS: tratamiento inmunosupresor.

Los principales tratamientos específi- principales inconvenientes del trasplan-


cos de la enfermedad son el trasplante te en la AM son:
de médula ósea (tabla VI) de hermano
histocompatible (HLA-idéntico) y el tra- • El fallo/rechazo del injerto, más fre-
tamiento inmunosupresor (tabla VII). cuente en los pacientes sensibiliza-
El trasplante de médula ósea alogé- dos por transfusiones múltiples.
nico consiste en la infusión de células • La enfermedad del injerto contra el
progenitoras hematopoyéticas del do- receptor (EICR), una complicación
nante, precedida de la administración al con alta morbimortalidad provocada
paciente de un régimen de preparación por los linfocitos del donante, que re-
basado habitualmente en la combina- conocen como extraño al receptor y
ción de ciclofosfamida y globulina anti- atacan sus tejidos (véase capítulo 24).
timocítica (ATG). El trasplante de médula • Las infecciones, en ocasiones mor-
ósea es el tratamiento de elección en tales, debidas tanto a la neutropenia
los pacientes menores de 40 años con como a la inmunosupresión pos-
aplasia medular grave y disponibilidad trasplante; esta última favorecida
de hermano HLA-idéntico (tabla VI). Los por la EICR.

- 196 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

Tabla VII. Tratamiento inmunosupresor de la aplasia medular adquirida

Tratamiento de elección • Pacientes > 40 años con AM adquirida grave o muy grave
• Pacientes < 40 años con AM adquirida grave o muy
grave, que no dispongan de un hermano HLA-idéntico
Combinación de elección • ATG de conejo o de caballo (× 4 o 5 días, según el tipo
de ATG)1
+
• Ciclosporina A (durante al menos 12-24 meses)
Probabilidad de • 40-90 %. La mediana para alcanzar respuesta es de 120
respuesta días
Supervivencia a largo • 55-90 %2
plazo
Principales factores • Menor edad del paciente
favorables • Menor intervalo diagnóstico-tratamiento
• Menor número de transfusiones pretratamiento
Desventajas respecto al • Mayor incidencia de recaída (25-35 %)
TMO • Mayor incidencia de eventos clonales a largo plazo (SMD,
LAM, HPN, alteraciones cromosómicas) (15-20 %)

1. Durante el tratamiento con globulina antitimocítica las plaquetas deben ser >  30 × 109/l. 2. Los
pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (similares a las del TMO).
AM: aplasia medular adquirida; ATG: globulina antitimocítica; HPN: hemoglobinuria paroxística
nocturna; LAM: leucemia aguda mieloblástica; SMD: síndrome mielodisplásico; TMO: trasplante de
médula ósea de hermano HLA-idéntico.

El tratamiento inmunosupresor (ATG ANEMIA DE FANCONI


más ciclosporina A) está indicado en los
pacientes con AM grave mayores de 40 Es el fallo medular hereditario más
años, o en los pacientes que no dispo- frecuente, caracterizado por pancito-
nen de hermano HLA compatible. Sus penia, predisposición al desarrollo de
ventajas e inconvenientes con respecto enfermedades malignas y presencia de
al trasplante de médula ósea se expo- malformaciones congénitas.
nen en la tabla VII. Cuando las opciones
anteriores no son viables o fracasan, hay Herencia y patogenia
otras alternativas terapéuticas, que se re-
sumen en la tabla VIII. Patogénicamente se caracteriza por
En el algoritmo de la figura 3 se re- un defecto para la reparación del ácido
fleja una guía para el enfoque global del desoxirribonucleico (ADN), lo que favorece
tratamiento en la AM. Sea cual fuere la el desarrollo de malformaciones congéni-
alternativa empleada, es importante ini- tas, inestabilidad genómica con tendencia
ciar el tratamiento lo antes posible tras a muerte celular aumentada (incluyendo
el diagnóstico, porque ello influye favora- fallo medular), sensibilidad excesiva a tóxi-
blemente en la respuesta y en la supervi- cos y tendencia a tumores. Se produce por
vencia de los pacientes. mutaciones en diversos genes, (más de 16

- 197 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

Tabla VIII. Otros tratamientos para la aplasia medular adquirida

Ciclosporina A • Ciclosporina A1
± andrógenos • Andrógenos (como oximetolona o danazol)2
Otros fármacos • Eltrombopag (análogo del receptor de la trombopoyetina)3
inmunosupresores • Micofenolato mofetilo
• Ciclofosfamida (altas dosis)
• Sirolimus
• Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, daclizumab,
anti-TNF)
TPH de donante • TMO de donante no emparentado4
alternativo al hermano • TPH de sangre de cordón umbilical y alotrasplantes
HLA-idéntico parcialmente compatibles (mismatched, haploidéntico)5
Autotrasplante • Se basa en la posibilidad teórica de recolectar suficientes
PHSP durante una fase de respuesta al TIS y emplearlos
en una recaída posterior6
Tratamiento únicamente • La supervivencia de la AM grave manejada con
de soporte tratamiento exclusivamente de soporte es menor del
20% en el primer año. Por ello, este enfoque debe estar
restringido a casos en los que la supervivencia esperable,
por otros motivos, sea muy pobre

1. Puede emplearse en monoterapia. 2. Suelen emplearse asociados a otros tratamientos


(generalmente ciclosporina A o ATG). 3. Aprobado actualmente en tratamiento de rescate (solo o
asociado a TIS) por buenos resultados en estudios recientes. Existen ensayos clínicos en primera
línea, en asociación con ATG/ciclosporina A, con resultados preliminares muy prometedores.
4. Los resultados son similares a los del TMO de hermano HLA-idéntico en pacientes jóvenes
con identidad HLA con su donante (por métodos moleculares de alta resolución), si el trasplante
se lleva a cabo en centros con experiencia. 5. Las series publicadas usando estas fuentes de
progenitores son todavía pequeñas para poder sacar conclusiones sobre el papel de estos
trasplantes en el manejo de la AM. 6. La experiencia de este enfoque terapéutico es muy escasa,
por lo que no se recomienda fuera de ensayos clínicos.
AM: aplasia medular adquirida; ATG: globulina antitimocítica; PHSP: progenitores hematopoyéticos
de sangre periférica; TIS: tratamiento inmunosupresor; TMO: trasplante de médula ósea; TNF: factor
de necrosis tumoral; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.

- 198 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

Aplasia medular adquirida

Menos grave Grave/muy grave

Requerimientos transfusionales Edad < 40 años


Infecciones graves o repetidas

No Sí No Sí

Hermano
CsA (± andrógenos) TIS (1.er bloque) No
HLA-idéntico
Frente a

Tratamiento de soporte Sí Respuesta

No Alo-TMO-
hermano
Eltrombopag TIS Alo-TMO-
Sí No
(2.º bloque) de DNE
Factores que influyen en 10/10
la decisión terapéutica:
Gravedad de la AM
Otros Alo-TPH-DA*
(pronóstico)
Requerimientos Frente a
transfusionales e Otros tratamientos inmunosupresores
infecciones
Frente a
Edad
Disponibilidad de Otros tratamientos de rescate (andrógenos...)
hermano HLA-idéntico o Frente a
fuente alternativa de PH
Tratamientos de soporte
Respuesta al TIS

u Figura 3. Algoritmo terapéutico de la aplasia medular adquirida.


* Alo-TPH-DA (donante alternativo): familiar haploidéntico, familiar o donante no emparentado
parcialmente incompatible (mismatched), progenitores de sangre periférica, sangre de cordón
umbilical, etc.
Alo-TMO-hermano: trasplante de médula ósea de hermano histocompatible; alo-TPH-DA: trasplante
de progenitores hematopoyéticos de donante alternativo; AM: aplasia medular; CsA: ciclosporina A;
DNE: donante no emparentado; PH: progenitores hematopoyéticos; TIS: tratamiento inmunosupresor.

- 199 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

“grupos de complementación” descritos), alteración. El estudio medular mues-


siendo los más frecuentes FANCA (60- tra hipoplasia de intensidad variable.
65 %), FANCC (10-15 %) y FANCG (10 %). • Aumento de incidencia de neopla-
La herencia suele ser autosómica recesiva, sias: la incidencia de leucemias agu-
aunque también existen casos autosómi- das y síndromes mielodisplásicos
cos dominantes o recesivos ligados al X. (SMD) es 700-6.000 veces mayor
que en la población general, y a los
Epidemiología 50 años un 40 % de los pacientes
habrán desarrollado un SMD. Tam-
Su incidencia es de 1 caso por cada bién son muy frecuentes los tumo-
100.000-250.000 nacimientos. Sin em- res epidermoides de cabeza y cue-
bargo, la presencia de individuos hetero- llo, digestivos y urológicos (a los 40
cigotos puede alcanzar el 0,3-1 %. años en torno a un 28 % de los pa-
cientes los habrán presentado).
Clínica • Alteraciones endocrinas: hipofisarias,
alteraciones de crecimiento, tiroi-
Las manifestaciones principales de la deas, adrenales, diabetes, dislipemia,
AF son: alteraciones del desarrollo sexual, etc.

• Malformaciones congénitas: afec- Diagnóstico


tan a un 60-75 % de los pacientes, y
pueden ser cutáneas (hiperpigmen- Se debe descartar en niños o adultos
tación, manchas “café con leche”), jóvenes con fallo medular, SMD, leuce-
esqueléticas (hipoplasia del dedo mia aguda mieloblástica, malformacio-
pulgar o del radio, micrognatia, es- nes congénitas típicas, toxicidad anor-
pina bífida, anomalías vertebrales, malmente elevada con la quimioterapia,
retraso del crecimiento), gonadales o tumores de cabeza y cuello sin factores
(micropene, atrofia testicular, útero ambientales desencadenantes. También
bicorne, hipoplasia vaginal o uteri- en familiares de enfermos. El diagnósti-
na), renales (riñón en herradura, age- co de confirmación se lleva a cabo por
nesia o ectopia renal), neurológicas estudios citogenéticos de roturas cromo-
(microcefalia, hidrocefalia, retraso sómicas espontáneas o inducidas por
mental), oculares (microftalmía, hi- diepoxibutano o mitomicina C (fig. 4). Si
pertelorismo), digestivas, cardiacas, este test es positivo, se harán estudios
etc. Sin embargo, el fenotipo es muy moleculares de mutaciones en los genes
variable, y hasta un 25 % de los casos habitualmente afectados.
no presentan ninguna malformación.
• Insuficiencia medular: suele debutar Tratamiento
entre los 2 y los 10 años pero hay ca-
sos más tardíos, incluso en adultos. El trasplante alogénico de progenito-
A los 40 años se estima que el 90 % res hematopoyéticos (preferentemente de
habrán desarrollado algún grado de médula ósea) es el único tratamiento cu-
fallo medular. Las citopenias son de rativo, y el de elección en caso de fallo me-
intensidad variable y curso progre- dular grave, SMD, leucemia aguda o apa-
sivo, y es frecuente que la trombo- rición de alteraciones cromosómicas de
citopenia sea la citopenia inicial. En alto riesgo. Los regímenes de acondiciona-
ocasiones la macrocitosis es la única miento deben ser de intensidad reducida,

- 200 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

u Figura 4. Anomalías
cromosómicas en la anemia
de Fanconi. Se aprecia
una gran variedad de
roturas tras la exposición a
diepoxibutano (flechas).

por la susceptibilidad incrementada a toxi- dular, la predisposición a neoplasias y dis-


cidades intensas. Se debe descartar AF en tintas alteraciones somáticas. Se produce
los potenciales donantes familiares, aun- por mutaciones en distintos genes (DKC1,
que los portadores heterocigotos podrían TERC, TERT, etc.) que se heredan con pa-
ser donantes válidos. El trasplante no me- trones variables (autosómico dominante,
jora algunas manifestaciones de la enfer- autosómico recesivo, o recesivas ligadas
medad como la predisposición a tumores al X) y que provocan alteraciones en la
sólidos o las manifestaciones endocrinas, enzima telomerasa. Esta enzima es crucial
que de hecho pueden empeorar. En no para el control de la longitud de los te-
candidatos a trasplante, se pueden utilizar lómeros, que son secuencias de ADN re-
los andrógenos (oximetolona, decanoato petitivas situadas al final de los cromoso-
de nandrolona, danatrol), con un 50 % de mas, protegiéndolos de roturas y fusiones
respuestas, aunque suelen ser tardías y anormales. El funcionamiento anormal de
dependientes de una terapia continuada. la telomerasa produce telómeros cortos.
El tratamiento inmunosupresor no es efec- Este acortamiento (que se ve también de
tivo. Otros aspectos del tratamiento son forma fisiológica con el envejecimiento)
el soporte transfusional o la quelación de altera la proliferación celular, afectando a
hierro si está indicada. Los factores estimu- los tejidos más proliferativos como la mé-
lantes (G-CSF, eritropoyetina) no se reco- dula ósea y la piel, y produciendo enveje-
miendan de forma rutinaria, pero pueden cimiento precoz e inestabilidad genómica.
ser útiles puntualmente. La terapia génica La manifestación clínica fundamental
se ha utilizado con éxito en modelos ani- es la anemia aplásica, que además es la
males y existen ya ensayos clínicos en hu- primera causa de muerte. También es
manos. Se postula como una posible arma típica la predisposición a tumores (unas
terapéutica frente a la AF en el futuro. 11 veces más frecuentes que en pobla-
ción general), siendo los más frecuentes
DISQUERATOSIS CONGÉNITA los SMD, las leucemias agudas y los car-
cinomas escamosos de cabeza y cuello.
Se trata de una enfermedad heredita- También son frecuentes distintas altera-
ria que combina la tendencia a fallo me- ciones somáticas, entre las que destacan

- 201 -
C. Vallejo Llamas, S. Osorio Prendes
Capítulo 9

la típica tríada de alteraciones cutáneas INSUFICIENCIAS MEDULARES


con lesiones hiperpigmentadas en la ca- SELECTIVAS (tabla I)
beza y el tronco, distrofias ungueales y le-
siones leucoplásicas en las mucosas, que Serie roja (eritroblastopenias)
se puede encontrar en aproximadamente
la mitad de los pacientes (al menos una Estas enfermedades se caracterizan
de estas alteraciones cutáneas se da en por una disminución aislada de los pre-
el 75 %). Otras alteraciones frecuentes cursores eritroides, anemia intensa con
son las hepáticas y pulmonares (fibrosis reticulocitos bajos y cifras normales de
pulmonar idiopática), el encanecimien- leucocitos y plaquetas. Se clasifican en
to prematuro del pelo, la estatura corta congénitas y adquiridas. La forma adqui-
o la osteoporosis. En cualquier caso, la rida también se denomina aplasia pura
presentación clínica es enormemente de la serie roja (APSR). Se divide en for-
heterogénea, y en ocasiones no se apre- mas agudas y crónicas, y en formas pri-
cian las alteraciones descritas. De hecho, marias y secundarias.
algunos autores sugieren que estas en- Las APSR agudas secundarias pue-
fermedades se deberían llamar de una den deberse a virus, como el parvovirus
forma más genérica telomeropatías o B19, que produce típicamente aplasia
síndromes de telómeros cortos, reserván- eritroide con presencia de proeritroblas-
dose el término de disqueratosis congé- tos gigantes y que suele afectar a enfer-
nita para las formas que se presentan con mos con anemias hemolíticas crónicas.
las alteraciones típicas descritas. Además, Otros virus implicados son el virus de
cada vez se va haciendo más evidente Epstein-Barr, el citomegalovirus, el vi-
que la presencia de telómeros cortos es rus de la hepatitis C (VHC), el virus de
un hallazgo no infrecuente incluso en for- la inmunodeficiencia adquirida (VIH), y
mas de anemia aplásica aparentemente también entidades como la parotiditis o
idiopática en pacientes adultos. la rubéola, entre otras. Otras causas son
El diagnóstico se sospecha por el cua- los fármacos (sulfonamidas, cotrimoxa-
dro clínico. El test de cribado sería la me- zol, azatioprina, interferón, anticuerpos
dición de los telómeros, donde se verá antieritropoyetina, etc.) o los tóxicos
que su longitud se encuentra por debajo ambientales.
del percentil 10 de la población normal Las APSR crónicas secundarias pue-
de esa misma edad. Por último, se confir- den asociarse a timomas (el 5-40 % de
mará con el estudio genético mutacional. las APSR se asocian a timoma, y el 1-5 %
El único tratamiento curativo es el de los timomas asocian una APSR), y
trasplante alogénico de progenitores he- también a enfermedades autoinmunes,
matopoyéticos, preferentemente de mé- síndromes linfoproliferativos u otras neo-
dula ósea y usando acondicionamientos plasias. La infección por parvovirus B19
de intensidad reducida por el mayor ries- también puede producir formas crónicas,
go de toxicidad. Sin embargo, el trasplan- fundamentalmente en enfermos inmuno-
te no disminuye el alto riesgo de pade- suprimidos como los VIH positivos. Otra
cer neoplasias epiteliales ni problemas causa de APSR son los trasplantes de mé-
hepáticos o pulmonares. En pacientes dula ósea alogénicos ABO incompatibles.
no candidatos a trasplante se pueden No obstante, al menos el 50 % de las
usar andrógenos en pautas análogas a APSR son primarias o idiopáticas.
las descritas en la AF. La terapia génica La mayoría de las formas agudas se
también podría ser una opción de futuro. recuperan espontáneamente. Las formas

- 202 -
INSUFICIENCIAS MEDULARES. APLASIA MEDULAR
Capítulo 9

crónicas asociadas a parvovirus B19 pue- series. Se dividen en formas adquiridas


den responder a gammaglobulinas. En y congénitas. Las adquiridas pueden ser
los casos crónicos es fundamental el tra- idiopáticas, tóxico-farmacológicas, víricas
tamiento de la enfermedad subyacente o asociadas a enfermedades neoplásicas
(por ejemplo, extirpación del timoma). o autoinmunes, como el lupus eritema-
En muchos de estos pacientes el meca- toso o la leucemia de linfocitos grandes
nismo patogénico es autoinmune, por granulares. Los principales tratamientos
lo que los fármacos inmunosupresores son los de la enfermedad subyacente, los
(corticoides, ciclosporina A, ciclofosfami- corticoides u otros inmunosupresores.
da, azatioprina), los anticuerpos mono- Las formas congénitas son la trom-
clonales (rituximab y alemtuzumab), las bocitopenia con ausencia de radio (sín-
inmunoglobulinas o la esplenectomía se drome TAR) y la trombocitopenia ame-
han empleado con grados variables de gacariocítica congénita. Se desarrollan al
éxito. También pueden ser útiles los an- nacer o durante el primer año de vida. La
drógenos y con frecuencia es necesario trombocitopenia amegacariocítica con-
el soporte transfusional prolongado. génita se asocia a alteraciones en el gen
La forma congénita se denomina receptor de la trombopoyetina (c-mpl),
anemia o síndrome de Blackfan-Dia- pero no está tan clara esta asociación en
mond y suele ponerse de manifiesto en el síndrome TAR. En general su herencia
los primeros 18 meses de vida como es autosómica recesiva, y no tienen tra-
anemia macrocítica hiporregenerativa tamiento específico, siendo el principal
con ausencia de precursores eritroides tratamiento la transfusión de plaquetas.
en la médula ósea. En torno al 50 % de En el síndrome TAR, si no se producen
los casos presentan anomalías físicas hemorragias cerebrales en el primer
asociadas (microcefalia, bajo peso, dedo año, el pronóstico suele ser bueno, con
pulgar con tres falanges, etc.). También un alto índice de remisiones espontá-
muestran una incidencia aumentada neas. La trombocitopenia amegacariocí-
de tumores hematológicos o sólidos. El tica congénita suele tener un pronóstico
45 % de los casos son familiares, habi- fatal a corto plazo.
tualmente con herencia autosómica do-
minante. Hoy se sabe que la patogenia Serie blanca (neutropenias)
consiste en mutaciones en genes impli-
cados en la síntesis de ribosomas (ribo- Las neutropenias aisladas por déficit
somopatía) con activación de la vía de de producción pueden ser adquiridas
p53 (patogénicamente tiene similitud (tóxico-farmacológicas, infecciosas o in-
con la anemia del síndrome 5q-). Aparte munes) o congénitas. En las formas ad-
del soporte transfusional, las principales quiridas el tratamiento es la eliminación
opciones terapéuticas son los corticoides de la noxa responsable, si la hubiera, el
(respuestas del 50-75 %) y el trasplante empleo temporal de G-CSF y, en algunos
hematopoyético alogénico. casos, los inmunosupresores.
Entre las neutropenias congénitas se
Serie plaquetaria (amegacariocitosis) encuentran el síndrome de Kostmann,
la disgenesia reticular y el síndrome de
Aquí se incluyen enfermedades que Shwachman-Diamond. Todas ellas son
cursan con trombopenia aislada por au- entidades muy poco frecuentes y se
sencia o disminución grave de los me- describen más detalladamente en el ca-
gacariocitos sin alteración de las demás pítulo 10.

- 203 -
10 LEUCOCITOS. PATOLOGÍA
DE LOS GRANULOCITOS.
AGRANULOCITOSIS
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos

Introducción. Granulopoyesis. Función de los granulocitos. Trastornos cualitativos de los


granulocitos. Trastornos cuantitativos de los granulocitos. Leucocitosis

INTRODUCCIÓN GRANULOPOYESIS
Los leucocitos son las células de la Los granulocitos se originan en la mé-
sangre encargadas de reconocer y elimi- dula ósea a partir de un progenitor co-
nar cualquier agente extraño del organis- mún a todas las células sanguíneas, en
mo; son, por tanto, un componente fun- un proceso escalonado de diferenciación,
damental en la lucha contra la infección proliferación y maduración (véase capí-
y el desarrollo de la reacción inflama- tulo 1). Según el modelo derivado de los
toria. El examen al microscopio de una cultivos in vitro, la célula madre totipo-
extensión de sangre periférica (frotis), tente o linfomieloide (unidad formadora
adecuadamente teñida, permite diferen- de colonias [UFC] linfoides y mieloides
ciar cinco tipos de leucocitos según sus [LM]), bajo el influjo de los factores del
características morfológicas: granulocitos microambiente medular, daría lugar a cé-
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos), linfo- lulas progenitoras cada vez más compro-
citos y monocitos (fig. 1). metidas hacia la serie mieloide (UFC de
La fagocitosis y muerte de microor- granulocitos, eritrocitos, monocitos y me-
ganismos es la función principal de los gacariocitos [GEMM], UFC de granulocitos
granulocitos, mientras que los linfocitos y macrófagos [GM], UFC de granulocitos
son los responsables de la inmunidad [G]), de las que, finalmente, se originan
celular y de la producción de anticuer- los precursores granulocíticos morfológi-
pos. Los monocitos participan tanto en camente reconocibles en la médula ósea.
la fagocitosis como en la respuesta in- Estos precursores continúan prolife-
munitaria. rando y diferenciándose en una secuencia
Los recuentos de leucocitos en los madurativa en la que van adquiriendo las
sujetos sanos se mantienen dentro de características necesarias (aparato metabó-
unos límites bastante precisos (tabla I) lico, locomotor, propiedades de membra-
gracias a los mecanismos de regulación na) para ejercer su función como granulo-
que se exponen más adelante. cito maduro, y que es la que sigue (fig. 2):

- 205 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

u Figura 1. Frotis de sangre


periférica. Diferentes tipos
de leucocitos. De izquierda
a derecha y de arriba a
abajo: granulocito neutrófilo
cayado, monocito, linfocito,
granulocito neutrófilo,
eosinófilo y basófilo.

Tabla I. Valores normales de los leucocitos

Adultos 4-11 × 109/l

Recién nacidos 10-24 × 109/l

Niños de 1 año 6-18 × 109/l

Niños de 4-7 años 5-15 × 109/l

Niños de 8-12 años 4,5-13,5 × 109/l

Recuento diferencial en adultos

Neutrófilos 40-75 % 2-7,5 × 109/l

Linfocitos 20-50 % 1,5-4 × 109/l

Monocitos 2-10 % 0,2-0,8 × 109/l

Eosinófilos 1-6 % 0,04-0,4 × 109/l

Basófilos < 1 % 0,01-0,1 × 109/l

• Mieloblasto. Es la primera célula mieloblasto, aunque su tamaño es


morfológicamente reconocible de mayor, su citoplasma más amplio y
la granulopoyesis. Su tamaño es de contiene numerosos gránulos azu-
10-15 µm, posee un núcleo redon- rófilos peroxidasa positivos (gránu-
do de gran tamaño, con cromatina los primarios).
laxa y dos a tres nucléolos bien vi- • Mielocito. Su núcleo, redondeado,
sibles. El citoplasma es escaso, dé- posee una cromatina más conden-
bilmente basófilo y desprovisto de sada sin nucléolos visibles. El cito-
granulación. plasma ha perdido toda su basofilia
• Promielocito. Es el siguiente estadio y contiene numerosos gránulos. A
en la secuencia madurativa. Sus ca- partir de este estadio comienza la
racterísticas son similares a las del formación de granulación secunda-

- 206 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

Célula madre totipotencial

Células progenitoras
UFC-GEMM
UFC-GM
UFC-G

Mieloblasto

Compartimento
mitótico
Promielocito
6-7 días

Mielocito

Médula Metamielocito
ósea
Compartimento
posmitótico
Cayado de reserva
6-7 días

Segmentado

Sangre
periférica
Compartimento
circulante (50 %)
hi 10 horas
Compartimento
marginal (50 %)

u Figura 2. Estadios madurativos y cinética de los granulocitos.


UFC-G: unidad formadora de colonias de granulocitos; UFC-GEMM: unidad formadora de colonias
de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; UFC-GM: unidad formadora de colonias de
granulocitos y macrófagos.

ria específica (neutrófila, eosinófila y • Cayado o banda. Algo más peque-


basófila) y cesa la primaria. ño que su predecesor, el núcleo se
• Metamielocito. El núcleo es inden- ha estrechado en forma de banda o
tado y excéntrico, de aspecto reni- herradura.
forme, y el citoplasma está lleno • Granulocito segmentado neutrófilo.
de granulaciones secundarias, y las Se origina por segmentación nuclear
primarias, aunque existen, ya no son a partir del cayado; son los elemen-
visibles. Esta célula ha perdido la ca- tos más maduros de la granulopo-
pacidad mitótica. yesis. Son células redondeadas de

- 207 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

12-14 µm, cuyo núcleo presenta de El periodo de tiempo que transcurre


dos a cinco lóbulos unidos por finos desde la identificación del mieloblasto
puentes cromatínicos. El citoplasma hasta la formación del granulocito madu-
contiene numerosos gránulos neu- ro se estima en 12-14 días. La mitad de
trófilos, que se tiñen de color ma- este tiempo transcurre en el comparti-
rrón con la tinción panóptica (May- mento posmitótico, pero puede acortar-
Grünwald-Giemsa). se si existe un aumento de la demanda
• Granulocito segmentado eosinófilo. de granulocitos.
Su tamaño es ligeramente mayor que Tras su liberación de la médula ósea,
el del neutrófilo (16 µm); el núcleo los granulocitos pasan al torrente sanguí-
suele ser bilobulado, y el citoplasma neo, donde aproximadamente la mitad
posee unos gránulos grandes de for- de ellos circulan libremente (comparti-
ma redondeada muy típicos, que se mento circulante), mientras que la otra
tiñen de color anaranjado con tin- mitad se adhiere a la pared de los capila-
ción panóptica. res y vénulas (compartimento marginal),
• Granulocito segmentado basófilo. Es de forma que existe un equilibrio diná-
una célula similar al eosinófilo, con mico entre ellos modulado por la ho-
la característica distintiva de que los meostasis fisiológica. La permanencia de
gránulos son intensamente basófilos los granulocitos en la circulación sanguí-
y se disponen encima del núcleo, lo nea es de unas 6 horas; posteriormente
que dificulta su visualización. se distribuyen en los tejidos, donde, tras
una vida corta (1-2 días), son destruidos
Cinética y distribución durante su acción defensiva, como resul-
tado de su envejecimiento, o eliminados
La producción diaria de granulocitos por la mucosa del tubo digestivo.
neutrófilos se estima en torno a 1 × 1011
células. Desde el punto de vista de la ci- Regulación de la granulopoyesis
nética celular, se pueden establecer dos
compartimentos medulares de los ele- Los mecanismos por los cuales se re-
mentos granulocíticos: gula la granulopoyesis no son del todo
conocidos, aunque parece fundamental
• Compartimento mitótico o prolife- la interrelación de una serie de factores
rativo. Incluye los precursores con estimuladores e inhibidores, proporcio-
capacidad de división: mieloblasto, nados por las células del microambiente
promielocito y mielocito. medular (véase capítulo 1).
• Compartimento posmitótico o ma- Entre los factores estimuladores de la
durativo. Las células de este com- granulopoyesis cabe destacar cuatro: el
partimento (metamielocito, cayado factor de crecimiento de células madre
y segmentado) continúan maduran- (c-kit ligand, stem cell factor), la interleu-
do, pero ya no se dividen. Doblan en cina (IL) 3, el factor de crecimiento granu-
número al compartimento anterior y lomonocítico (GM-CSF) y el factor de cre-
proporcionan una reserva de granu- cimiento granulocítico (G-CSF). El factor
locitos que pueden ser liberados rá- de crecimiento de células madre es una
pidamente en circunstancias diver- glicoproteína producida por las células
sas. Un ejemplo son las leucocitosis del estroma medular que junto a la IL-3
con desviación a la izquierda de las y al GM-CSF estimula la proliferación de
infecciones e inflamaciones agudas. las células progenitoras hematopoyéticas

- 208 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

más primitivas. También interviene en el La síntesis mediante recombinación


desarrollo de otros tejidos. La estimula- genética de factores de crecimiento ha
ción de la IL-3 se produce en las células permitido su uso a gran escala y ha sido
progenitoras pluripotentes, aunque tam- uno de los mayores avances en la prácti-
bién tiene efecto sobre los progenitores ca clínica de la Hematología y la Oncolo-
más comprometidos. La IL-3 es produci- gía. La utilización del factor estimulante
da por los linfocitos T, los fibroblastos, las de colonias granulocíticas (rhG-CSF) ha
células endoteliales, los mastocitos y las tenido un gran impacto en diferentes en-
células NK (natural killer). El GM-CSF es- fermedades que afectan al número o a la
timula la producción de neutrófilos, mo- función de los neutrófilos. Por otro lado,
nocitos y eosinófilos, y el G-CSF solo la se ha demostrado que el rhG-CSF esti-
de granulocitos neutrófilos. El GM-CSF es mula la movilización y la liberación de
secretado por los linfocitos T activados, células progenitoras de la médula ósea
pero también, como el G-CSF, por fagoci- CD34+ hacia la sangre periférica, lo que
tos mononucleares, células endoteliales ha permitido su recolección mediante
y fibroblastos, cuando estas células están técnicas de leucaféresis sin necesidad de
activadas por determinadas citocinas, la extracción medular, lo que ha supues-
como el factor de necrosis tumoral (TNF) to un cambio radical en la práctica del
y la IL-1 o por endotoxinas bacterianas. trasplante de progenitores hematopoyé-
Además de aumentar la capacidad proli- ticos (véase capítulo 24).
ferativa de los progenitores mieloides, el
GM-CSF y el G-CSF acortan el tiempo de FUNCIÓN DE LOS GRANULOCITOS
producción de los neutrófilos y su madu-
ración en la médula, acelerando así su Los granulocitos neutrófilos son las
liberación a la sangre periférica. También células más importantes en la defensa
incrementan la producción de proteínas natural del huésped contra los microor-
granulares y estimulan la liberación de ganismos (especialmente bacterias y
proteasas y otros contenidos celulares, hongos), lo que explica el elevado riesgo
con lo que mejora el funcionalismo glo- de infección asociado a la neutropenia o
bal de los neutrófilos. disfunción de los neutrófilos. Gran parte
Conviene resaltar que existe una com- de esta función está mediada por los grá-
pleja red de elementos celulares y facto- nulos existentes en su citoplasma, que
res solubles que interrelacionan la gra- son de dos tipos:
nulopoyesis y el proceso inflamatorio, y
modulan la respuesta granulopoyética en Gránulos azurófilos primarios. Son
• 
función de estímulos diversos, como la lisosomas que contienen mielo-
neutropenia, las endotoxinas bacterianas, peroxidasas y poderosas enzimas
los complejos antígeno-anticuerpo, etc. hidrolíticas necesarias para la des-
Los factores inhibidores de la granu- trucción de microorganismos (hi-
lopoyesis se conocen menos; entre ellos drolasas ácidas, proteasas neutras,
se encuentran la proteína inflamatoria proteínas catiónicas como lisozima,
del macrófago (MIP-1α), el factor trans- defensinas, etc.).
formador del crecimiento beta (TGF-β), • 
Gránulos secundarios o específicos.
el TNF alfa (TNF-α), el pentapéptido P Contienen lisozima, lactoferrina, trans­­
Glu-Glu-Asp-Cys-Lys y otras moléculas cobalamina I y otras sustancias que
como los interferones, las prostaglandi- intervienen en la activación de la fa-
nas y el factor plaquetario 4. gocitosis. Son peroxidasa negativos.

- 209 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

Para facilitar su comprensión, la fun- los microorganismos, células dañadas,


ción normal de los granulocitos neutrófilos fracciones del complemento, IL-8, etc.,
puede dividirse en cuatro fases: adhesión, formando un gradiente químico que di-
quimiotaxis, fagocitosis y bacteriólisis. rige el movimiento o diapédesis de los
neutrófilos a los tejidos.
Adhesión
Fagocitosis
La migración de los neutrófilos des-
de la sangre a los tejidos es un proceso En esta fase se produce el recono-
activo en el que interviene un complejo cimiento e ingestión de la bacteria o
dispositivo de moléculas de adhesión material extraño. Este reconocimiento
situadas en la membrana de los leuco- se favorece en gran medida cuando el
citos, que se activan secuencialmente microorganismo se encuentra recubier-
y que tienen sus receptores específicos to (opsonizado) por moléculas de IgG
situados en el endotelio vascular. Este y complemento (C3b), ya que el neu-
mecanismo les permite rodar y adherirse trófilo posee receptores específicos de
con progresiva firmeza a la superficie en- membrana para las mismas. Acto segui-
dotelial mediante selectinas, integrinas y do, la membrana se invagina y simultá-
otras moléculas y sus receptores para fi- neamente emite seudópodos, y engloba
nalmente atravesar la barrera endotelial. la partícula en una vacuola fagocítica o
fagosoma (fig. 3).
Quimiotaxis
Bacteriólisis
Es el mecanismo por el cual los neu-
trófilos migran desde la sangre periférica La formación de la vacuola fagocítica
en la dirección precisa del foco de infec- atrae a los gránulos primarios y secun-
ción o inflamación, donde se acumulan darios, que se unen a la misma y liberan
tras pasar entre las células endoteliales en ella su contenido (degranulación). La
de la microcirculación. Múltiples sustan- muerte microbiana depende, por una
cias o quimiocinas actúan como factores parte, de la acción lítica de las diferentes
quimiotácticos: productos liberados por enzimas granulares (proteínas catiónicas,
defensinas, lisozimas), pero el mecanis-
mo más importante lo constituye la ge-
neración de metabolitos del oxígeno, de
gran poder microbicida. Como se ve en
la figura 4, el oxígeno es reducido por el
fosfato de dinucleótido de nicotinamida
y adenina (NADPH), y se forman radica-
les superóxido (O2- ), que dan lugar al pe-
róxido de hidrógeno (H2O2), el cual actúa
de sustrato para la mieloperoxidasa, que
oxida los haluros en ácido hipocloroso
y cloraminas, siendo estas últimas unos
potentes microbicidas. Un mecanismo
de detoxificación impide que el exceso
u Figura 3. Obsérvese un granulocito de H2O2 generado destruya al granuloci-
fagocitando bacterias. to y dañe los tejidos adyacentes.

- 210 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

O2 + NADPH O2-

Dismutasa Mieloperoxidasa

H2O2

Haluros
Derivación de Detoxificación
las pentosas

Muerte
bacteriana

Glutatión Glutatión Catalasa


oxidado reducido

u Figura 4. Mecanismo bactericida oxidativo y su detoxificación.


H2O2: peróxido de hidrógeno; NADPH: fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina;
O2: oxígeno; O 2- : radicales superóxido.

TRASTORNOS CUALITATIVOS DE san con disfunción de los granulocitos


LOS GRANULOCITOS (tabla II) y una buena historia clínica
orientará el diagnóstico. En la figura 5
Las alteraciones en la función de los se expone un algoritmo de la evaluación
granulocitos comprometen su capacidad inicial de los pacientes con infecciones
de adhesión al endotelio de los vasos de repetición.
sanguíneos, su migración a través de ellos
y su actividad microbicida, y dan lugar a Manifestaciones clínicas
infecciones bacterianas y/o fúngicas recu-
rrentes en pacientes que analíticamente Los pacientes con defectos congéni-
presentan un recuento adecuado de leu- tos suelen padecer desde los primeros
cocitos neutrófilos e inmunoglobulinas. días de vida infecciones bacterianas y
Los neutrófilos, junto con los monocitos y fúngicas recurrentes y/o difíciles de tra-
los macrófagos, son las células fundamen- tar en la piel, en los oídos, en las vías
tales en la inmunidad innata, que cons- respiratorias altas, en los ganglios linfáti-
tituye la primera línea de defensa contra cos y en los huesos, siendo más raras las
los microorganismos infecciosos, por lo infecciones generalizadas o las del siste-
que su patología da lugar generalmente a ma nervioso. No obstante, la incidencia
infecciones de los tejidos barrera como la y la gravedad de las infecciones varían
piel, los oídos, las vías respiratorias, la boca según el defecto (tabla III). La edad del
(estomatitis oral, gingivitis, infección perio- paciente al comienzo de la enfermedad,
dontal) y los ganglios linfáticos, y abscesos la historia familiar, los hallazgos del exa-
profundos en localizaciones infrecuentes. men físico y el tipo de microorganismo
Numerosas enfermedades congéni- que causa las infecciones son datos que
tas y algunos trastornos adquiridos cur- ayudan a establecer el diagnóstico dife-

- 211 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

Tabla II. Alteraciones funcionales de los granulocitos

Defectos en la adherencia al endotelio y la quimiotaxis


• Déficit de moléculas de adhesión leucocitaria
• Hiper-IgE (síndrome de Job)
• Síndrome de Chédiak-Higashi
• Diabetes, lupus eritematoso sistémico, endotoxemia, uremia, alcoholismo,
déficit de zinc
• Tratamiento con esteroides, antiinflamatorios y antibióticos
• Neoplasias
• Hemólisis (malaria)
• Ejercicio físico intenso
Defectos en los gránulos leucocitarios y en la actividad microbicida
• Déficit de mieloperoxidasa
• Déficit de gránulos secundarios
• Enfermedad granulomatosa crónica
• Síndrome de Chédiak-Higashi
• Déficit de G6PD

G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

rencial. Además, algunas características tamiento antibiótico, cabe plantearse la


clínico-biológicas asociadas sugieren el transfusión de granulocitos. Los absce-
diagnóstico; por ejemplo, el cuadro de sos deben drenarse. En algunos casos
albinismo oculocutáneo, nistagmo, neu- de enfermedad congénita se ha utilizado
ropatía periférica y granulaciones lisosó- con éxito el trasplante alogénico de mé-
micas gigantes en el síndrome de Ché- dula ósea, de donante sano HLA compa-
diak-Higashi (tabla III y fig. 6). Cuando tible, que es una técnica con capacidad
la clínica de infección recurrente aparece de curar la enfermedad. En la enferme-
en la edad adulta, deben considerarse dad granulomatosa crónica se ha mos-
trastornos adquiridos como la diabetes trado efectivo el interferón gamma. Dado
y enfermedades autoinmunes o la impli- que la mayoría de estas entidades son
cación de fármacos como antibióticos o consecuencia de mutaciones genéticas,
antiinflamatorios (tabla II). la terapia génica se plantea como una
esperanzadora opción de futuro.
Tratamiento
TRASTORNOS CUANTITATIVOS DE
El objetivo terapéutico primordial es LOS GRANULOCITOS
la prevención y el tratamiento precoz
de la infección. La decisión de indicar Neutropenia
antibacterianos y antifúngicos profilácti-
cos debe basarse en la frecuencia y en En los adultos, la neutropenia se de-
la gravedad de las infecciones previas. fine como un recuento absoluto de neu-
De igual modo, la epidemiología de las trófilos inferior a 1,5 × 109/l en la san-
infecciones debe servir de guía para la gre periférica. En niños menores de 12
elección del antibiótico. Si la infección meses, se considera como límite inferior
es muy grave y no se controla con tra- de la normalidad la cifra de 1 × 109/l. La

- 212 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

Infecciones
(recurrentes/graves/con mala
respuesta al tratamiento habitual)
por microorganismos
oportunistas fúngicos o
bacterianos

Historia clínica exhaustiva


Antecedentes personales y familiares
Exploración física

ESTUDIOS INICIALES:
Neutrofilia (LAD-2)
Hemograma completo
Permiten descartar otras causas Trombocitopenia (síndrome
Morfología leucocitaria en
de inmunodeficiencia: de Wiskott-Aldrich)
sangre periférica (microscopía
Déficit de inmunoglobulinas Anemia hemolítica,
óptica)
Alteraciones linfocitarias estomatocitosis (déficit de
Cuantificación de
G6PD)
Neutropenias congénitas o inmunoglobulinas
adquiridas Gránulos gigantes en
(inmunoelectroforesis sérica)
neutrófilos (síndrome de
Poblaciones linfocitarias B y T
Chédiak-Higashi)
(citometría de flujo)

ESTUDIOS ESPECÍFICOS DE FUNCIÓN FAGOCITARIA:


Tinciones citoquímicas: mieloperoxidasa (déficit de mieloperoxidasa)
Pruebas colorimétricas y medición de la actividad de G6PD por
espectrofotometría (déficit de G6PD)
Test de nitroazul de tetrazolio: fagocitos formazán negativos
(enfermedad granulomatosa crónica)
Test de inmunofluorescencia con dihidrorodamina-123 por citometría
de flujo: negativo (enfermedad granulomatosa crónica)
Expresión de moléculas de adhesión leucocitaria en neutrófilos por
citometría de flujo: CD11b/CD18 (LAD-1) y Sialil-Lewis x-CD15s
(LAD-2)
Metabolismo oxidativo: producción de superóxido, peróxido de
hidrógeno y análisis del sistema NADPH.
Quimiotactismo: in vivo (cámara de Boyden), in vitro (cámara de
Rebuck)
Actividad bactericida: destrucción in vitro de Staphylococcus aureus
Diagnóstico definitivo estudiando los genes implicados y estudio
familiar para identificar portadores en los casos indicados

u Figura 5. Evaluación de pacientes con infecciones de repetición.


G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; NADPH: fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina.

- 213 -
Tabla III. Alteraciones hereditarias de la función granulocítica
Capítulo 10

Enfermedad Clínica Deficiencia funcional Mecanismo del defecto Diagnóstico

Enfermedad • Infecciones recurrentes por S. Defecto en el complejo Mutación de genes del • Test de nitroazul de
granulomatosa aureus, Aspergillus, Serratia enzimático NADPH complejo oxidasa del tetrazolio (NBT)
crónica (trastorno marcescens, Salmonella oxidasa. Producción fagocito. Algunos ligados • El diagnóstico
más común) • Formación de granulomas defectuosa de especies al cromosoma X definitivo se hace
en tracto gastrointestinal y reactivas de oxígeno con estudiando los
genitourinario alta capacidad bactericida. genes implicados
• Abscesos en piel, ganglios, Los fagocitos ingieren los
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos

pulmón, hueso, hígado, etc. microorganismos pero no


• Herencia: la forma más frecuente pueden eliminarlos
está ligada al cromosoma X. Hay 4
variantes de herencia autosómica
recesiva

- 214 -
Déficit de • Candidiasis diseminada en los Alteración en el contenido • Tinción de la
mieloperoxidasa pacientes que, además, tienen de los gránulos: ausencia peroxidasa
otras alteraciones (diabetes) de mieloperoxidasa • Estudio genético
• Herencia: autosómica recesiva
Síndrome de • Infecciones de repetición por Fusión de vesículas Mutación en LYST que • Granulaciones
Chédiak-Higashi S. aureus, albinismo oculocutáneo y función lisosómica lleva a un defecto en la atípicas
parcial, nistagmo, neuropatía defectuosas en neutrófilos exocitosis de gránulos • Gránulos
periférica progresiva, periodontitis y otros tipos celulares secretores y en la función lisosómicos
•H  erencia: autosómica recesiva lisosómica gigantes
Déficit de • Infecciones de la piel, oídos, vías Alteración de la quimiotaxis • Ausencia de
granulaciones respiratorias altas y muerte intracelular granulaciones
específicas • Cicatrización retrasada secundarias
Hiper-IgE • Infecciones estafilocócicas y Defectos variables en la Mutaciones en STAT3, • Hiper-IgE sérica
(síndrome de Job) fúngicas, sobre todo cutáneas y quimiotaxis TYK2 y PGM3 (> 2.000 U/ml)
pulmonares (abscesos, neumonías) • Eosinofilia
• Facies característica, eczema,
anomalías musculoesqueléticas,
vasculares y neurológicas
• Herencia: autosómica dominante
Deficiencias • Periodontitis, incapacidad de Adhesión y migración Mutaciones en el gen que • Estudio de las
en la adhesión producir pus, mala cicatrización defectuosa del neutrófilo a codifica la cadena beta moléculas de
del leucocito de heridas, caída tardía del cordón los lugares de infección a (CD18) de las integrinas, adhesión por
al endotelio y umbilical través del endotelio mutaciones en la proteína citometría
la quimiotaxis • Infecciones bacterianas y fúngicas KINLIN-3 del citoesquele-
(existen tres tipos: repetidas de piel y mucosas to, etc.
LAD-1, LAD-2 y • LAD-1, debida a disminución de
LAD-3) las integrinas de los leucocitos,
causa muerte temprana

- 215 -
• LAD-2 cursa con neutrofilia
importante, retraso mental y del
crecimiento
• LAD-3 se asocia con síndrome
hemorrágico por déficit de agrega-
ción plaquetaria
• Herencia: autosómicas recesivas
Déficit de G6PD • Anemia hemolítica no esferocítica Si actividad < 5 %, falta de • Pruebas
leucocitaria y en ocasiones clínica similar a la producción de especies colorimétricas,
enfermedad granulomatosa crónica. reactivas de oxígeno espectrofotometría
Solo una pequeña proporción de y estudio molecular
individuos tienen clínica
• Herencia: ligada a X

G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; NADPH: fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina.


Capítulo 10
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

El algoritmo de evaluación del pa-


ciente con neutropenia se muestra en la
figura 7.
El riesgo de infección es especial-
mente grave por debajo de 0,5 × 109/l
y cuando la duración de la neutropenia
supera los 7 días. Son habituales las in-
fecciones por microorganismos de la
propia flora endógena de la piel, boca,
orofaringe y tracto gastrointestinal.
Las neutropenias congénitas graves
son un conjunto de trastornos hereditarios
caracterizados por un bloqueo de la mie-
lopoyesis, que se detecta en edades tem-
pranas y cuya patogenia se debe a alte-
raciones en genes (ELANE, G6PC3, HAX1,
CXCR4, etc.) implicados en la estabilidad y
el tráfico de los gránulos citoplasmáticos.
Dichas alteraciones impiden una correcta
diferenciación granulocítica que se tradu-
u Figura 6. Múltiples abscesos en un ce en una detención madurativa en esta-
paciente con enfermedad granulomatosa dio de promielocito/mielocito y en una
crónica. apoptosis celular aumentada. En la tabla V
se resumen las características clínicas de
las formas congénitas más relevantes.
consecuencia fisiopatológica de la neu- La mayoría se deben a mutaciones
tropenia es el aumento del riesgo de in- del gen ELANE, que codifica para la elas-
fecciones. tasa de los neutrófilos, y el resto, a al-
La neutropenia se clasifica según su teraciones en otros genes, en algunos
intensidad en: casos aún no conocidos. En ocasiones
afectan solo a la granulopoyesis y provo-
• Leve: 1-1,5 × 109/l. can neutropenias aisladas, pero en otros
• Moderada: 0,5-1 × 109/l. casos producen otras alteraciones como
• Grave: < 0,5 × 109/l. disfunción de los ribosomas, alteraciones
de la inmunidad o insuficiencia medular.
En algunas etnias (yemeníes, judíos, Debutan con infecciones graves en la
africanos, etc.) son normales recuentos infancia temprana y su manejo ha me-
de neutrófilos en torno a 1 × 109/l de jorado de forma importante con la ad-
forma crónica, que no se asocian con pa- ministración rutinaria de G-CSF. El único
tología (neutropenia étnica benigna). tratamiento curativo es el trasplante de
Las neutropenias pueden ser de ori- progenitores hematopoyéticos.
gen central, periférico o mixto, y las pri-
meras, a su vez, congénitas y adquiridas Agranulocitosis inducida por
(tabla IV). En la edad pediátrica la causa fármacos
más frecuente de neutropenia es la infec-
ción, mientras que en el adulto, además El término agranulocitosis suele re-
de esta, lo es el consumo de fármacos. servarse para una entidad clínica descrita

- 216 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

Tabla IV. Clasificación etiopatogénica de la neutropenia

Alteraciones en la producción y maduración


• Defectos congénitos con manifestaciones clínicas desde la infancia: neutropenias
congénitas graves:
– Sin otras alteraciones:
- Neutropenia congénita asociada a ELANE:
› Forma cíclica menos grave (neutropenia cíclica)
› Forma permanente (neutropenia congénita grave)
- Enfermedad de Kostmann (asociada a HAX1)
– Con otras alteraciones asociadas:
- Síndromes de insuficiencia medular:
› Disqueratosis congénita
› Aplasia de Fanconi
- Disgenesia reticular (alteraciones de la inmunidad)
- Síndrome de Schwachman-Diamond (disfunción de los ribosomas)
- Síndrome de Chédiak-Higashi (alteraciones del transporte vesicular)
• Defectos congénitos que se pueden diagnosticar en la edad adulta:
– Neutropenia constitucional
– Neutropenia étnica
– Neutropenia cíclica
• Defectos adquiridos:
– Aplasia medular, leucemias aguda, metástasis
– Carenciales: malnutrición calórica global, déficit de ácido fólico y vitamina B12
– Agranulocitosis
– Depresión inmune por linfocitos T
– Infección activa/estados postinfecciosos

Distribución anómala
• Hiperesplenismo

Destrucción exagerada
• Autoanticuerpos: fármacos, lupus eritematoso sistémico, otras colagenosis
• Aloanticuerpos: neutropenia aloinmune neonatal

Mecanismo combinado y complejo


• Infecciones (agudas y crónicas)
• Fármacos
• Activación del complemento: hemodiálisis, sepsis
• Síndrome de Felty

- 217 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

Neutropenia

¿Criterios de gravedad? Ingreso para estudio e inicio


Sí precoz de tratamiento antibiótico
¿Fiebre?
de amplio espectro

No

Neutropenia étnica, familiar


Nueva aparición No
benigna o cíclica

Exposición reciente Neutropenia secundaria


Sí ¿Autolimitada? Sí
a fármacos o infecciones a fármacos o infección

No

No
¿Otras citopenias?

No
Síndrome
Sí mielodisplásico
Leucemia aguda
Biopsia/aspirado
Niveles de ácido fólico de médula ósea, Neutropenia
y vitamina B12 citomorfología y idiopática
citometría de flujo

Leucemia de
linfocitos
grandes granulares
Anemia
megaloblástica

u Figura 7. Algoritmo para el diagnóstico del paciente adulto con neutropenia.


Adaptado de: Gibson C, Berliner N. Blood. 2014.

- 218 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

Tabla V. Características clínicas de las neutropenias congénitas

Enfermedad Características

Neutropenia AD. Mutaciones de los genes ELANE y GFl1. Infecciones graves de


congénita grave diversa localización, en el primer mes de vida. Neutropenia grave con
eosinofilia y monocitosis. RAN frecuentemente < 0,2 × 109/l. MO con
parada madurativa en mielocito-promielocito. Riesgo de transformación
a SMD y LA. Tratamiento: G-CSF. Trasplante alogénico de MO
Síndrome de Fue la primera neutropenia congénita descrita y con frecuencia se usa
Kostmann para denominar a todos los casos de neutropenia congénita, pero
hoy día se sabe que corresponde a un subtipo concreto debido a
alteraciones del gen HAX1 bastante infrecuente y asociado a retraso
mental y convulsiones de inicio en la segunda década de la vida
Síndrome de AR. Neutropenia intermitente y moderada + insuficiencia pancreática
Shwachman- exocrina con esteatorrea + displasia metafisaria. A veces pancitopenia.
Diamond Baja estatura. Transformación a aplasia medular, SMD y LA.
Tratamiento de la esteatorrea, antibióticos. Trasplante alogénico de MO
Neutropenia AD o esporádica. Mutaciones del gen ELANE que ocasiona un
cíclica incremento de la apoptosis. Dado su fenotipo mucho más leve se
suele diagnosticar en el adulto. Episodios recurrentes de neutropenia
grave de 3-5 días cada 21 días (rangos 14-40 días), que cursan con
fiebre, infecciones bucofaríngeas y de la piel. MO con hipoplasia
granulocítica en los episodios. Se trata con antibióticos profilácticos y
G-CSF. Para su diagnóstico, obtener al menos 2 recuentos leucocitarios
2 veces por semana durante 6 semanas en los que se observen los
ciclos de neutropenia. No descrita transformación a SMD ni LAM
Neutropenia Similar a la neutropenia étnica pero con patrón claramente
familiar benigna hereditario. Suele ser de evolución benigna. La MO puede ser
normal o con hipoplasia selectiva de los precursores granulocíticos.
No hay esplenomegalia. El curso es benigno. La base genética aún
no se conoce

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; G-CSF: factor de crecimiento granulocítico;
LA: leucemia aguda; MO: médula ósea; RAN: recuento absoluto de neutrófilos; SMD: síndrome
mielodisplásico.

por Schultz en 1922, caracterizada por la la tabla VI. En la mayoría de los casos, los
aparición brusca, tras la administración fármacos, por un mecanismo inmunoló-
de algunos fármacos, de una neutrope- gico, inducen la formación de anticuer-
nia extrema con grave afectación del es- pos que reaccionan contra los granuloci-
tado general, mialgias, fiebre y lesiones tos, sus precursores medulares o ambos.
ulceronecróticas orofaríngeas (fig. 8). En otros, el medicamento produce una
Los fármacos más frecuentemente alteración dependiente de dosis de la
implicados en el desarrollo de las neutro- diferenciación de los progenitores granu-
penias o agranulocitosis se muestran en locíticos o bien de las tres series, pero se

- 219 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

manifiesta inicialmente por granulocito- general, postración, fiebre alta con


penia, ya que la permanencia intravascu- escalofríos e intenso dolor de gar-
lar del granulocito es menor que la del ganta producido por úlceras necró-
hematíe y la de la plaqueta. El desarrollo ticas en la faringe y en las amígda-
de agranulocitosis es impredecible, por lo las (angina agranulocítica); a veces
que se considera una reacción individual existen úlceras en la región genital
o idiosincrásica frente a los fármacos; no o anal y un exantema generalizado.
obstante, los sujetos con antecedentes • Anamnesis. El dato fundamental es la
inmunoalérgicos parecen tener una ma- ingesta previa de fármacos, especial­
yor susceptibilidad. Obviamente aquí no mente los indicados en la tabla VI.
se consideran los agentes antineoplási- • Hemograma. La hemoglobina y las
cos utilizados en quimioterapia, cuyo me- plaquetas son normales; el recuen-
canismo de acción es citotóxico directo. to de leucocitos es variable, con ten-
dencia a la leucopenia; pero, sobre
Diagnóstico todo, destaca una disminución im-
portante, o incluso ausencia total,
• Cuadro clínico. Se caracteriza por de neutrófilos. La neutropenia se-
la instauración aguda de un cuadro lectiva es un rasgo típico que ayuda
tóxico-infeccioso grave: mal estado al diagnóstico diferencial con otras
causas de neutropenia, particular-
mente las asociadas a infecciones
víricas y las septicemias bacterianas.
• Medulograma. Es característica la au-
sencia parcial o total de precursores
granulocíticos, mientras que los pre-
cursores eritroides y los megacarioci-
tos son normales. Es una prueba cla-
ve para el diagnóstico diferencial con
otras enfermedades. Cuando el aspi-
rado medular se realiza en periodo de
regeneración, no es raro encontrar un
gran número de promielocitos y al-
u Figura 8. Úlcera en la cavidad oral.
gún mieloblasto, lo que puede llevar
Agranulocitosis.

Tabla VI. Fármacos asociados con neutropenia o agranulocitosis

• Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos: pirazolonas, fenacetina,


aminopirina, antipirina, colchicina, indometazina, ibuprofeno, sales de oro
• Antibióticos: sulfamidas, penicilinas y derivados, antipalúdicos, cloramfenicol
• Anticonvulsivantes: fenitoína, carbamazepina, ácido valproico
• Psicofármacos: amitriptilina, imipramina, doxepina, desipramina, fenotiazinas
• Antitiroideos: propiltiouracilo, tiouracilo, carbimazol, metimazol
• Hipoglucemiantes: biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
• Agentes cardiovasculares: captopril, hidralazina, quinidina, procainimida
• Diuréticos: acetazolamida, hidroclorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico

- 220 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

al diagnóstico erróneo de leucemia utilización y la de otros compuestos re-


aguda mieloblástica. Otro hallazgo lacionados.
frecuente es la plasmocitosis reactiva.
LEUCOCITOSIS
Pronóstico y tratamiento
La leucocitosis, definida como un
El pronóstico varía en función de la incremento en el recuento de glóbulos
gravedad de la infección asociada y de su blancos, puede aparecer en multitud de
respuesta al tratamiento. Por otra parte, situaciones clínicas: infecciones, toma de
ambas vienen determinadas por la inten- fármacos, embarazo, trastornos autoin-
sidad y la duración de la neutropenia. El munes y metabólicos, y neoplasias. El
desarrollo de septicemias es muy frecuen- diagnóstico se orientará en función del
te y en ocasiones dan lugar a un shock tipo celular que esté aumentado (neu-
séptico, que tiene una tasa de mortalidad trófilos, linfocitos, eosinófilos, basófilos o
cercana al 20 %. En la mayoría de los casos monocitos), la morfología de las células
el cuadro se resuelve en 1 a 3 semanas. La observadas al microscopio y el cuadro
aparición de promielocitos en la médula clínico del paciente (fig. 9).
ósea y de monocitosis en la sangre perifé-
rica es indicativa de recuperación precoz. Neutrofilia
El tratamiento tiene dos bases funda-
mentales: la identificación y retirada del Los neutrófilos son los leucocitos
agente causal y la instauración inmediata más abundantes en la sangre periférica
de tratamiento antibiótico eficaz. La re- del adulto. La leucocitosis neutrofílica
cuperación medular varía según la natu- se define por un recuento absoluto de
raleza del fármaco, pero en general los neutrófilos por encima de 7,5 × 109/l y
granulocitos reaparecen en la sangre pe- puede aparecer en una gran variedad
riférica en 1 a 2 semanas, A veces existe de procesos (tabla VII). En neonatos y
una monocitosis previa, que, junto con hasta el primer mes de vida, el valor me-
la desaparición de la fiebre, es un índice dio de neutrófilos es de 12 × 109/l y se
de buen pronóstico. En este periodo de considera normal hasta 26 × 109/l. Las
alto riesgo es urgente adoptar una serie embarazadas también pueden presentar
de medidas de soporte intensivo contra una leucocitosis fisiológica en el tercer
la infección, como la terapia intraveno- trimestre y después del parto.
sa con antibióticos de amplio espectro, Los mecanismos fisiopatológicos im-
el aislamiento del paciente, una higiene plicados en la neutrofilia son diversos y a
escrupulosa, dieta, etc., que requieren veces operan conjuntamente:
un equipo especializado (véase capítu-
lo 23). Está indicado el tratamiento con • Aumento de la producción medular.
G-CSF en dosis de 5 µg/kg/día por vía Ocurre en la mayoría de los casos;
subcutánea hasta la recuperación del re- ya sea como respuesta fisiológica
cuento de neutrófilos. La transfusión de adecuada (procesos infecciosos e
granulocitos, aunque es difícil y tiene un inflamatorios crónicos) o prolifera-
alto coste, puede ser otra medida eficaz ción neoplásica (síndromes mielo-
en casos excepcionales. proliferativos).
Si se administra de nuevo el fárma- • Liberación rápida del compartimen-
co, el cuadro clínico reaparecerá, por lo to de reserva medular a la sangre
que debe prohibirse indefinidamente su periférica. Es propia de los procesos

- 221 -
Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos > 11 x 109/l)

Confirmar con nuevo hemograma y examen del frotis de sangre periférica


Capítulo 10

¿Leucocitosis confirmada?

No es necesario continuar el estudio No Sí

Historia clínica y exploración física: ¿podemos explicar la leucocitosis por la


historia o características constitucionales del paciente? (p. ej. embarazo,
recién nacido, esplenectomía, tabaquismo?
¿Historia de pérdida de peso, fatiga, sudores nocturnos,
diátesis hemorrágica, fiebre, o presencia de
No Sí
adenopatías, organomegalias, otras citopenias,
leucocitosis persistente durante semanas/meses,
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos

leucocitos inmaduros en sangre periférica (blastos)? No es necesario continuar el estudio

No Sí

Sugiere etiología maligna: realizar aspirado/biopsia medular con


Sugiere etiología NO maligna: ¿qué subtipo leucocitario está elevado?
estudio citométrico/citogenético/molecular y valorar otras

- 222 -
exploraciones complementarias para completar el diagnóstico

Neutrofilia (> 7,5 x 109/l) Linfocitosis (> 4,5 x 109/l): Monocitosis (> 0,8 x 109/l): Eosinofilia > 0,5 x 109/l):
(ver causas en Tabla X) infecciones virales, infecciones por VEB, TBC, cuadros alérgicos, reacciones Basofilia
Bordetella pertussis. fúngicas, protozoos, medicamentosas, parásitos, (> 0,1 x 109/l):
Reacciones de rickettsia. Enfermedad cuadros dermatológicos, descartar
hipersensibilidad autoinmune. Esplenectomía esofagitis eosinofílica neoplasia

Analítica completa con medición de Contactos de riesgo, historia Contacto con enfermos, Medicación, historia de
reactantes de fase aguda (proteína C de imunización. cirugía, historia de viajes. viajes, examen completo de
reactiva, VSG), estudio de autoinmunidad. Radiografía de tórax Radiografía de tórax. la piel, pruebas alérgicas y
Cultivos microbiológicos de los posibles Serología viral proteína C reactiva, VSG, de parasitosis, esofagoscopia
focos. Pruebas de imagen autoinmunidad.
Serología viral, técnicas de PCR

u Figura 9. Evaluación del paciente con leucocitosis.


PCR: reacción en cadena de la polimerasa; TBC: tuberculosis; VEB: virus de Epstein-Barr; VSG: velocidad de sedimentación globular.
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

Tabla VII. Leucocitosis con neutrofilia. Clasificación etiológica

Neutrofilias secundarias Neutrofilias primarias

Infección: es la causa más frecuente de Hereditaria: autosómica dominante con


neutrofilia. Normalmente asocia fiebre y esplenomegalia, aumento del diploe
desviación izquierda craneal y tendencia hemorrágica
Trastornos metabólicos: uremia, Idiopática crónica: es un diagnóstico de
cetoacidosis, hipertiroidismo exclusión
Inflamación, necrosis e hipoxia Deficiencias de adhesión de leucocitos:
tisular: tabaco, envenenamiento LAD-1, LAD-2 y LAD-3 (véanse trastornos
(plomo, mercurio, dióxido de carbono), funcionales de leucocitos)
colagenosis, infarto, traumas, trabajo de Urticaria familiar al frío y leucocitosis:
parto, quemaduras leucocitosis en torno a 30 × 109/l, fiebre,
Estrés, hiperactividad: ejercicio físico, urticaria y exantema tras exposición al frío.
frío/calor extremos, dolor, ataques de Se diagnostica por biopsia cutánea
pánico, postoperatorio, infarto agudo de Neoplasias mieloproliferativas: leucemia
miocardio, golpe de calor. Hemorragias mieloide crónica, leucemia neutrofílica
agudas, hemólisis, fase de recuperación crónica, etc.
de anemias megaloblásticas
Asociada a otras patologías: tetralogía
Neoplasias sólidas: sobre todo gástricas, de Fallot, dextrocardia, síndrome de Down
pulmonares, mamarias y renales por
producción de factores de crecimiento o
por metástasis medulares que producen
síndrome leucoeritroblástico
Fármacos: glucocorticoides, adrenalina,
sales de litio, estimulantes beta-
adrenérgicos, catecolaminas, heparina
Asplenia: postesplenectomía o funcional

agudos, la liberación de endotoxi- de los neutrófilos circulantes a los


nas y el tratamiento esteroideo. tejidos y reducen la marginación.
• Distribución anómala del compar-
timento vascular. La neutrofilia in- Según la causa, las neutrofilias se di-
ducida por el ejercicio o la infusión viden en primarias (no asociadas a pato-
intravenosa de adrenalina es conse- logía) o secundarias, siendo mucho más
cuencia del incremento del compar- frecuentes las últimas (tabla VII).
timento circulante a costa del mar- La neutrofilia secundaria a procesos
ginal. Esta respuesta también ocurre infecciosos o inflamatorios agudos suele
en los procesos agudos (hipoxia, acompañarse de un aumento de caya-
inflamación, infección, etc.). dos y de la aparición ocasional de formas
• Trastornos en la salida a los tejidos. más inmaduras (metamielocitos, mieloci-
Los esteroides y algunos trastornos tos) en la sangre peritérica, que se define
congénitos dificultan la migración como “desviación a la izquierda”. Más ra-

- 223 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

ramente, y en relación con leucocitosis ex- causas más importantes de monocitosis


tremas de hasta 50 × 109/l o superiores, se expresan en la tabla IX.
pueden también detectarse mieloblastos
en la sangre periférica; esta reacción leu- Linfocitosis
cemoide puede simular algunas formas
de leucemia, con las que hay que estable- Se produce cuando el recuento abso-
cer el diagnóstico diferencial (tabla VIII). luto de linfocitos en la sangre periférica
Otros cambios secundarios a la infección supera los 5 × 109/l. Las causas etiológi-
que pueden verse en el citoplasma de los cas se resumen en la tabla X.
neutrófilos son granulaciones tóxicas, va-
cuolización y cuerpos de Döhle. Eosinofilia
El tratamiento con GM-CSF y G-CSF
determina también neutrofilia, estimula Es el aumento del recuento de eosinó-
la producción medular, moviliza el com- filos en la sangre periférica por encima de
partimento de reserva a la sangre peri- 0,4 × 109/l y suele ser reactiva (tabla XI).
férica, alarga la vida de los granulocitos La eosinofilia reactiva es típicamente
maduros y mejora su función fagocítica transitoria. El mecanismo más importante
y microbicida. de eosinofilia crónica es la liberación de
IL-5 por parte de los linfocitos T estimula-
Monocitosis dos, mastocitos y algunas células neoplá-
sicas. En los casos crónicos puede producir
Se entiende como tal el aumento ab- daños sistémicos debido a la degranula-
soluto de los monocitos en sangre pe- ción de los eosinófilos, provocando sínto-
riférica por encima de 0,8 × 109/l. Las mas cardiovasculares y fibrosis cardiaca.

Tabla VIII. Diagnóstico diferencial de reacción leucemoide y leucemia

Reacción leucemoide Leucemia


Clínica Suele ser evidente el proceso Esplenomegalia, adenopatías
infeccioso, inflamatorio, etc. y diátesis hemorrágica más
frecuente

Leucocitos Habitualmente < 50 × 109/l Puede ser > 100 × 109/l


Proporción de Escasa. Habitualmente mielocitos Elevada. Blastos > 20 %
células inmaduras < 15 % y blastos < 5 %

Anemia Moderada o ausente Intensa y progresiva


Eritroblastos No (excepto en neonatos) Frecuentes en síndromes
circulantes mieloproliferativos
Plaquetas Normales o elevadas Disminuidas, excepto en
síndromes mieloproliferativos

Médula Hiperplasia granulocítica Infiltración leucémica

Cariotipo Normal Con frecuencia, anormal

- 224 -
LEUCOCITOS. PATOLOGÍA DE LOS GRANULOCITOS. AGRANULOCITOSIS
Capítulo 10

Una vez excluidas las causas reacti- La leucemia eosinofílica crónica es


vas, debe considerarse el origen clonal. una entidad poco frecuente para cuyo
La OMS reconoce una categoría de neo- diagnóstico se requiere la presencia de
plasias mieloides y linfoides con eosin- blastos en la médula ósea y en la sangre
ofilia y anomalías en los genes PDGFRA, periférica y/o una alteración citogenética
PDGFRB y FGFR1, cuyo diagnóstico defi- clonal o marcador molecular.
nitivo precisa estudios de citogenética y Si no se identifica ninguna causa re-
biología molecular. activa ni clonal para una eosinofilia, se

Tabla IX. Causas de monocitosis

Infecciones: tuberculosis, brucelosis, endocarditis bacteriana, malaria, leishmaniasis


visceral, sífilis, algunas rickettsiosis
Tumores: linfoma de Hodgkin, neoplasias sólidas, leucemia aguda mieloblástica (M4-
M5), leucemia mielomonocítica crónica
Enfermedades inflamatorias: artritis reumatoide, sarcoidosis, colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico
Neutropenia crónica

Tabla X. Causas de linfocitosis

Infecciones agudas (víricas): sarampión, rubéola, paperas, gripe, mononucleosis


infecciosa, linfocitosis infecciosa aguda
Infecciones crónicas: tuberculosis, brucelosis, hepatitis, sífilis, toxoplasmosis
Tumores: leucemia linfocítica crónica y otros síndromes linfoproliferativos
Miscelánea: tirotoxicosis, enfermedad del suero, enfermedad de Addison

Tabla XI. Causas de eosinofilia

Trastornos alérgicos: asma, fiebre del heno, urticaria, reacciones alérgicas a fármacos,
aspergilosis broncopulmonar alérgica
Dermatitis: pénfigo, penfigoide, dermatitis atópica
Parasitosis y otras infecciones: infecciones por metazoos, Pneumocystis jirovecii,
toxoplasmosis, amebiasis, malaria, escabiosis, coccidioidomicosis
Tumores: tumores cerebrales, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, síndromes
mieloproliferativos
Enfermedades hereditarias: eosinofilia hereditaria
Síndrome hipereosinofílico

- 225 -
A. M. García Hernández, I. Jarque Ramos
Capítulo 10

denomina síndrome hipereosinofílico 0,2 × 109/l. Es una entidad poco frecuen-


idiopático si hay daño tisular asociado, o te y que suele cursar sin clínica, aunque
hipereosinofilia idiopática si no se identi- puede acompañarse de procesos infeccio-
fica daño orgánico secundario a la degra- sos agudos (raramente infecciones víricas
nulación de los eosinófilos. como la gripe o la varicela) o patologías
crónicas (trastornos de hipersensibilidad,
Basofilia ferropenia, inflamación crónica, insuficien-
cia renal, neoplasias). En la práctica siem-
Se define por un aumento de los basó- pre debe hacer sospechar el diagnóstico
filos en la sangre periférica por encima de de síndrome mieloproliferativo.

- 226 -
11 LEUCEMIAS. CONCEPTO
Y CLASIFICACIÓN.
LEUCEMIAS AGUDAS
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil

Introducción. Clasificación. Etiología y patogenia. Leucemias agudas.


Clasificación de las leucemias agudas: de la morfología a las técnicas genéticas.
Clasificación pronóstica de las leucemias agudas. Cuadro clínicos de las leucemias agudas.
Datos de laboratorio. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. Factores pronósticos. Tratamiento

INTRODUCCIÓN ción orgánica por acumulación. Es-


tas enfermedades son rápidamente
Las leucemias conforman un grupo fatales sin tratamiento, pero en su
heterogéneo de neoplasias clonales que mayoría responden a las terapias
surgen de la transformación maligna de actuales y pueden curarse.
las células hematopoyéticas. Su caracte- • Leucemias crónicas: las células
rística común es el acúmulo de las cé- malignas transformadas conservan
lulas malignas anormales en la médula cierta capacidad de diferenciación,
ósea y en la sangre, lo que provoca fallo por lo que esta entidad es menos
medular (anemia, neutropenia y trom- invasiva. Los pacientes sufren un
bopenia) e infiltración de órganos (híga- curso natural de la enfermedad más
do, bazo, ganglios linfáticos, meninges, lento y crónico.
cerebro, testículos o piel).
Las leucemias agudas y crónicas pue-
CLASIFICACIÓN den clasificarse, a su vez, considerando
la línea celular proliferante, en linfoides y
Las leucemias pueden clasificarse se- mieloides (o no linfoides). Por tanto, exis-
gún el grado de diferenciación celular en: ten leucemias agudas mieloides (LAM)
y leucemias agudas linfoides (LAL), así
• Leucemias agudas: son enfermeda- como leucemias crónicas mieloides (LCM)
des usualmente invasivas en las que y leucemias crónicas linfoides (LCL), que
la transformación maligna ocurre en se desarrollan en otros capítulos.
estadios precoces de diferenciación
de los progenitores hematopoyéti- ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
cos, por lo que las células neoplá-
sicas son indiferenciadas (blastos) y Al igual que en otros cánceres, la leu-
se produce fallo medular e infiltra- cemia es la expresión fenotípica de la

- 227 -
Á. Figuera Álvarez, J. Sierra Gil
Capítulo 11

trasformación neoplásica celular de cé- factores genéticos y otros adquiridos


lulas sanguíneas normales o sus precur- exógenos (ambientales) o endógenos.
sores, mediante un proceso de acumu- El más importante es la edad. El en-
lación de mutaciones sucesivas en los vejecimiento conlleva una mayor proba-
genes que dirigen y regulan las funciones bilidad de sufrir mutaciones en cualquier
celulares básicas: reproducción, diferen- célula somática, bien por azar, bien por
ciación, supervivencia y muerte celular. exposición a agentes mutacionales a lo
Estas mutaciones ocasionan un defecto largo de la vida. Recientemente se ha de-
de maduración, una proliferación au- mostrado que hasta un 10 % de las per-
mentada y un exceso de supervivencia sonas aparentemente sanas, mayores de
que produce el acúmulo de células indi- 70 años, tienen ya más de una mutación
ferenciadas e hiperlongevas en la médu- clonal subclínica en su hematopoyesis,
la ósea y en la sangre, con obliteración detectable en la sangre periférica, proceso
de la hemopoyesis normal. que seguiría hasta generar una hemopatía
Entre todas las neoplasias, las leu- detectable si la persona vive lo suficiente.
cemias agudas son las más fáciles de Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y
estudiar por ser la sangre y la médula las leucemias agudas, sobre todo la LAM,
ósea tejidos tumorales muy accesibles al son enfermedades propias de personas
muestreo. Además, las células normales mayores. Hace años que conocemos el
del tejido hematopoyético y linfoide son potencial de trasformación leucémica de
las que más se renuevan, expanden y los SMD y de las neoplasias mieloprolife-
maduran mediante un complejo proceso rativas (NMP) crónicas, así como la evo-
que conlleva numerosas modificaciones lución a mayor malignidad clínica de la
genéticas y epigenéticas, por lo que tie- mayoría de las neoplasias hematológicas
nen más oportunidades de error o vulne- con el paso del tiempo.
rabilidad a agentes mutacionales. Por otra parte, es bien conocido el po-
La adquisición de estas mutaciones tencial mutagénico de la terapia antineo-
ocurre en cualquiera de los tipos norma- plásica. A medida que esta resulta más
les de células sanguíneas y/o en sus pre- eficaz, y los pacientes sobreviven más,
cursores. Las mutaciones que conlleven aumentan los casos de leucemias secun-
ventaja selectiva en la supervivencia ge- darias a la quimioterapia previa por otro
neran clones persistentes que se expan- tumor. Estas leucemias agudas secunda-
den y son genéticamente más inestables, rias a hemopatías previas y las precedi-
por lo que continúan sufriendo mutacio- das de terapia antineoplásica (t-LAM) son
nes adicionales, en parte producidas por modelos de trasformación neoplásica
la presión del tratamiento, que conllevan secuencial especialmente significativos y
evolución clonal selectiva. fáciles de estudiar genéticamente.
Así, sabemos hoy en día que la leu- Se identifican cada vez más síndro-
cemia, al igual que otros tumores, es mes hereditarios o alteraciones genéti-
una enfermedad multiclonal que en el cas familiares con predisposición a sufrir
momento del diagnóstico suele tener un leucemias agudas, tales como la anemia
clon dominante más expandido, pero al- de Fanconi y otros síndromes de ines-
berga subclones que pueden reaparecer, tabilidad cromosómica, las inmunodefi-
o mutar a lo largo de su evolución, gene- ciencias y una larga lista que incluye los
rando recaídas y resistencias. síndromes de Down, Nijmegen, Seckel,
Entre los agentes etiológicos muta- Bloom, Noonan y Li-Fraumeni o la neuro-
cionales conocidos se incluyen varios fibromatosis, recogidos en la nueva clasi-

- 228 -
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN. LEUCEMIAS AGUDAS
Capítulo 11

ficación de la Organizaci