ANTIINFECCIOSOS - ANTIMICROBIANOS: ANTIBÓTICOS1*

CONCEPTOS GENERALES

Acorde con la presencia o no de núcleo, las células se pueden dividir en:

 Eucariotas: Células con núcleo, caso de los protozoos.
 Procariotas: Células sin núcleo, caso de las bacterias, las cuales, además, carecen de
mitocondrias.

Desde un concepto estricto, los virus no cumplen con las características de células, debido a que
requieren, para su replicación, de la maquinaria metabólica de una célula huésped. Por su parte, las
células cancerosas, a pesar de ser propias del huésped, se pueden considerar como extrañas o
parasitarias, debido a que son malignas y carecen de control. Sin embargo, su similitud con las
células del huésped hace que sea más complejo lograr un efecto selectivo sobre ellas.

En general, las enfermedades infecciosas pueden ser causadas por microbios o microorganismos
(bacterias, virus y hongos) o por parásitos (protozoos y helmintos). Sin embargo, desde una
perspectiva operativa, obviando consideraciones taxonómicas o filogénicas, el término microbio incluye
organismos unicelulares y pluricelulares (microorganismos y parásitos). En este sentido, un
microbio/parásito es cualquier microorganismo que puede causar una enfermedad infecciosa.

QUIMIOTERAPIA, QUIMIOTERÁPICO Y ANTIBIÓTICO

De forma global, la quimioterapia corresponde a la utilización de fármacos de origen natural,
sintético o semisintético con toxicidad selectiva contra agentes responsables de infecciones. Sin
embargo, puede ser conveniente destacar la evolución y el soporte actual del concepto:

 Quimioterápico: Corresponde a una sustancia de estructura química conocida, la cual al ser

administrada a una persona elimina de forma directa microorganismos patógenos, sin causar toxicidad
importante en el huésped. El término fue introducido por Erlich a principios del siglo XX.
 Quimioterapia: Corresponde a la utilización de sustancias químicas sintéticas de estructura conocida
para destruir microorganismos infecciosos. En la actualidad, en el concepto de incluye a utilización de
fármacos útiles en el tratamiento del cáncer, debido a que, las células cancerosas, son consideras como
agentes extraños.

1
* Documento en elaboración y revisión. Recopilado con fines académicos por Pedro Amariles. Químico
Farmacéutico, Especialista y Máster en Atención Farmacéutica, MSc en Farmacia Clínica y Farmacoterapia, PhD
en Farmacología. Profesor Titular Departamento de Farmacia - Universidad de Antioquia, Medellín – Colombia.
1
Por su parte, el antibiótico corresponde a una sustancia química producida por microorganismos
(bacterias, hongos o actinomicetos) con la propiedad de eliminar o inhibir el desarrollo de otros
microorganismos.

En la práctica, el vocablo antibiótico se emplea para designar a todos los antibacterianos sin
importar su origen: Sintética o semisintética (quimioterápico), o natural (antibiótico). Sin embargo, en
un sentido estricto se puede establecer que:
 Un quimioterápico no siempre corresponde a un antibiótico, pero todo antibiótico puede ser
utilizado como quimioterápico.
 Las vacunas y otros preparados inmunológicos no son quimioterápicos, debido a que no eliminan
en forma directa al microorganismo (generan la producción de anticuerpos contra el agente
infeccioso).
 Los desinfectantes y los antisépticos no son quimioterápicos, debido a que no son administrados al
ser humano.

De una perspectiva práctica, un microbio o parásito corresponde a un organismo vivo que puede causar una
enfermedad infecciosa. El termino incluye a: procariotas (bacterias), eucariotas (protozoos), células
incompletas (virus) y a algunos hongos, algas y helmintos. Por tanto, un antimicrobiano es un medicamento
utilizado en el tratamiento de bacterias, virus, parásitos y hongos.

ASPECTOS GENERALES SOBRE LAS BACTERIAS (Procariotas: células sin núcleo)

Debido a que la mayoría de las infecciones son bacterianas, resulta conveniente recordar algunos
aspectos fisiológicos y bioquímicos de estos microorganismos:

 Principales bacterias de importancia clínica

En general, desde hace algunos unos años, se identificaron las bacterias de importancia clínica
(responsables de infecciones graves y más frecuentes). Sin embargo, con el tiempo han desarrollado
capacidad de resistir (resistencia) a los antibióticos disponibles, siendo necesario buscar nuevas
opciones para el tratamiento de las infecciones que causan, asociado a la incorporación de
calificativos como multi-resistentes, resistentes a la meticilina, resistentes a la vancomicina, entre
otros.
En general, en sus versiones iniciales, estos microrganismos corresponden a:
o Mycobacterium tuberculosis
o Escherichia coli
o Pseudomona aeruginosa
2
 o Shigella dysenteriae
o Streptococcus pneumoniae
o Staphylococcus aureus
o Acinetobacter spp
o Streptococcus faecalis
o Neisseria gonorrohoeae
o Haemophilus influenzae

 Grupo de bacterias ESKAPE (2008)1,2

Corresponde a un grupo de bacterias con alto poder patógeno y con mecanismos de resistencia, a la
mayoría de antibióticos disponibles (infecciones no tratables):
o E: Enterococcus faecium resistente a glicopéptidos (las opciones disponibles se limitan a
Linezolid, Daptomicina, Dalbavancina, Telavancina y Tigeciclina).
o S: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (asociada a la expresión de la PBP2a, lo que,
además, se asocia a resistencia a todos los B-lactámicos). Por lo general, los aislamientos
hospitalarios son resistentes a macrólidos, lincosamidos, fluoroquinolonas, gentamicina, sulfas y
rifampicina. Adicionalmente, la utilidad terapéutica de la vancomicina es controvertida.
o K: Klebsiella pneumoniae productora de B-lactamasas de espectro extendido (BLEE).
o A: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes, asociada a la producción de
carbapenemasas tipo OXA. Las opciones son colistina y tigeciclina.
o P: Pseudomona aeruginosa resistente a carbapenemes, asociada a la producción de metalo-B-
lactamasas. La opción es colistina.
o E: Enterobacter spp resistente a cefalosporinas de tercera generación.

 Grupo de bacterias ESCAPE (2009)3

Actualización del grupo con las siguientes variaciones:
o E: Enterococcus faecium resistente a glicopéptidos.
o S: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SAMR).
o C: Clostridium difficcile multiresistente.
o A: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes.
o P: Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenemes.
o E: Enterobacterias productora de B-lactamasas de espectro extendido (BLEE).

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 En general, los antibióticos aprobados por la FDA para el tratamiento de SAMR, son:
 Vancomicina 15 mg/kg/día, EV C/12 horas o c/6 horas.
 Linezolid 600 mg IV/VO c/ 12 horas.
 Daptomicina 4 – 6 mg/kg IV c/ 24 h (presenta escasa actividad en neumonía).
 Tigeciclina: 100 mg (dosis de carga), seguido de 50 mg IV c/ 12 horas (dosis de mantenimiento).

 Componentes generales de las bacterias

o Pared celular: Es una estructura exclusiva de las células procariotas, cuya función básica es
proteger y dar soporte a la membrana celular. Exceptuando a los micoplasmas, la pared de las
bacterias está compuesta principalmente por péptido-glucano.
o Membrana celular: Corresponde a una bicapa de fosfolípidos y proteínas. A diferencia de la
membrana de eucariotes, carece de esteroles; lo que puede llevar a procesos diferenciales en
el ingreso de sustancias.
o Citoplasma: Contiene proteínas solubles, ribosomas, iones y moléculas que intervienen en el
metabolismo. A diferencia de eucariotes, no posee núcleo. Por ello, el material genético (un
único cromosoma) se encuentra libre en el citoplasma. Además, carece de mitocondrias y, por
tanto, la producción energética ocurre en la membrana celular.
o Ribosomas: participan en la síntesis de proteínas, presentan diferencias entre los procariotas y
eucariotas.
o Ácido desoxirribonucleico (ADN).

Las bacterias Gram (-) tienen una envoltura adicional sobre la pared celular, lo que les confiere cierta
protección contra el ingreso de algunos antimicrobianos, al igual que de la lisozima (enzima presente en
leucocitos y líquidos corporales –lagrimas- y que tiene la propiedad de causar la ruptura de componentes la
pared celular).

Reacciones claves en las células bacterianas y posibles dianas de antibióticos

En general se agrupan en tres tipos:
• Tipo I: Tienen como finalidad la producción, a partir de glucosa u otras fuentes alternativas de
carbono, de ATP y otros compuestos simples de carbono, necesarios en otro tipo de reacciones.
Carecen de importancia como posible diana de medicamentos, debido a su similitud con las
células humanas y a la disponibilidad de otras alternativas, que podría utilizar la bacteria para
obtener energía.
• Tipo II: Tienen como finalidad la formación, a partir de energía y precursores, de moléculas
pequeñas que requiere la bacteria: aminoácidos, nucleótidos, fosfolípidos, amino-azúcares,
carbohidratos y factores de crecimiento (vitaminas). Pueden ser útiles como dianas
terapéuticas, debido a que algunas de estas reacciones ocurren sólo en las bacterias, como es el
4
 caso de la síntesis de folatos, sustancias necesarias para la producción de ADN. Los
humanos lo obtienen de los alimentos y han desarrollado un mecanismo para captarlo e
incorporarlo a las células, el cual no existe en las bacterias.

Las bacterias y los humanos utilizan los folatos, en forma de tetrahidrofolato (folinilatos), como
cofactor de la síntesis de timidilato. Por ello, la inhibición de la conversión de ácido fólico a ácido
tetra-hidrofolico (folinico), mediada por la enzima dihidrofolato-reductasa, afecta la síntesis de ADN.
Este efecto se puede lograr con la piremetamina o con el trimetropim, fármacos con la capacidad
de inhibir a la dihidrofolato-reductasa, lo que, sumado a una mayor sensibilidad de las bacterias a
dicho efecto, hace que se utilicen terapéuticamente. Por su parte, el metotrexato, que también
inhibe la enzima, prácticamente carece de efecto en las células bacterianas, debido a la
imposibilidad de estas de captarlo; mientras que las células humanas si lo pueden captar, lo que
lleva a la inhibición de dicha enzima, propiedad que se utiliza para el tratamiento de células
humanas cancerígenas.

• Tipo III: Tienen como finalidad el ensamblaje de las moléculas pequeñas en macro-moléculas
(proteínas, ARN, ADN, polisacáridos y péptido-glucano). Este tipo de reacciones se convierte en
una opción terapéutica relevante, debido a que las bacterias deben sintetizar este tipo de
productos (no los pueden captar) y las vías sintéticas presentan diferencias notorias con las células
humanas. Algunos ejemplos relevantes son:
o Inhibición de la síntesis del péptido-glucano: beta-lactámicos, glucopéptidos (vancomicina y
teicoplanina), entre otros.
o Inhibición de la síntesis de proteínas: la síntesis proteica requiere de la presencia de ARNm
(responsable de formar el molde para la síntesis), y el ARNt (responsable de transportar los
aminoácidos del citoplasma hasta el ribosoma). En este sentido, la diferencia en los ribosomas
de procariotes y eucariotes (los procariotes tienen una subunidad 50s y otra 30s, mientras que
los eucariotes tienen una 60s y otra 40s) posibilita la utilización de varios medicamentos que
interfieren de forma selectiva la síntesis de proteínas en las bacterias, como por ejemplo:
- Impidiendo la unión del ARNt: tetraciclinas.
- Generando lectura errónea del ARNm: aminoglucósidos.
- Inhibiendo la transpetidación: cloranfenicol.
- Bloqueando el movimiento de translocación del ribosoma a lo largo del ARNm (inhibición de
la translocación del ARNt desde el punto A al P): macrólidos.
- Interfieren con la formación del complejo de iniciación y con las reacciones de translocación
del aminoacil: lincosanidos

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 o Alteración de la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN): existen tres tipos de ARN que
participan en la síntesis proteica: ARNm, ARNt y ARNr. El último es un componente clave del
ribosoma, necesario para el ensamblaje de esta estructura, es importante en la unión del ARNm
y tiene actividad de peptidil transferasa. La síntesis del ADN requiere del desdoblamiento y
separación de la doble hélice, función que cumple el ADN girasa (topoisomerasa-II), seguido por
la incorporación de unidades de nucleótidos, etapa en la que participa el ADN polimerasa. En
este sentido, la síntesis de los ácidos nucleicos se puede afectar en 5 etapas:
- Inhibiendo la síntesis de nucleótidos, mediante la alteración de las reacciones previas en
la vía metabólica, como por ejemplo afectando la síntesis de folato o la conversión de este
en tetrahidrofolato.
- Afectando el emparejamiento (incorporación) de las bases al molde, lo que se puede
lograr con la incorporación e intercalación del fármaco en el ADN, como sucede con los
análogos de purina o pirimidina.
- Inhibiendo la ARN o el ADN polimerasa, la actinomicina se une a los residuos guanina
del ADN y bloquea el desplazamiento de la ARN polimerasa, con lo que se impide la
transcripción y síntesis proteica. Por su parte, la rifampicina se une al ADN polimerasa y la
inactiva; mientras que el aciclovir es fosforilado y convertido en aciclovir-trifosfato, derivado
que se une al ADN polimerasa del herpes virus.
- Inhibiendo el ADN girasa, las quinolonas (ciprofloxacina y norfloxacina, entre otras)
ejercen su efecto antibacteriano por la inhibición de dicha enzima.
- Ejerciendo efectos nocivos directos sobre el ADN, algunos antineoplásicos (agentes
alquilantes) ejercen su efecto uniéndose de forma covalente a las bases del ADN.

Adicionalmente, otros antibióticos ejercen su efecto alterando estructuras celulares, como por ejemplo:
o La membrana: Las polimixinas (B y E) son detergentes catatónicos con efecto selectivo sobre
membranas de bacterias. Por su parte, la membrana de los hongos, debido a su contenido
característico de esteroles, puede ser afectada por la unión de antibióticos poliénicos (nistatina y
anfotericina B). En el mismo sentido, los azoles ejercen su efecto por la inhibición de la síntesis
de ergosterol, lo que afecta el flujo en la membrana y, con ello, el efecto de algunas enzimas
asociadas a la membrana.
o Organelas intracelulares: Los benzo-imidazoles (albendazol, mebendazol, flubendazol) deben
su efecto antihelmíntico a la propiedad que tienen de unirse a la tubulina e impedir la formación
de microtúbulos.
o Fibras musculares: El pirantel se comporta como un agonista de los receptores colinérgicos del
nematodo, lo que causa contracción seguida de parálisis.

6
 GENERALIDADES SOBRE RESISTENCIA BACTERIANA

Resistencia a los antibióticos versus resistencia a los antimicrobianos

De forma global, cuando la resistencia es a los antibióticos que desarrollan las bacterias, el término
más específico es resistencia a antibióticos. Por su parte, la resistencia a antimicrobianos es más
amplio y comprende la resistencia a fármacos utilizados en el tratamiento de infecciones por parásitos
(caso del Plasmodium sp), virus (caso del VIH) y hongos (caso de la cándida).

En general, la resistencia antimicrobiana ha alcanzado la dimensión de amenaza para la existencia

humana. Las infecciones por bacterias resistentes se asocian a un peor pronóstico, un mayor riesgo
de mortalidad y mayor utilización de recursos. En este sentido, un alto número de los casos de
infecciones nosocomiales es causado por estafilococos aureus resistente a la meticilina (SARM) o por
bacterias Gram (-) multi-resistentes, los cuales son los gérmenes que orientan la búsqueda y
desarrollo de nuevos antimicrobianos. Debido a la relación existente entre resistencia y desarrollo de
antibióticos, en la siguiente figura se presenta una relación histórica de las fechas de comercialización
o disponibilidad de los antibióticos más representativos.

Figura 1. Evolución histórica de la disponibilidad de diferentes antibióticos4,5,6

7
El diseño y desarrollo de antibióticos eficaces se ha acompañado de la aparición de resistencia a los
mismos. Básicamente, la resistencia bacteriana puede ocurrir a tres niveles:
• Trasferencia de bacterias entre las personas.
• Trasferencia de genes de resistencia entre bacterias, generalmente por plásmidos.
• Transferencia de genes entre elementos genéticos de la célula, generalmente mediante
transposones.

TIPOS DE RESISTENCIA
• Resistencia natural (primaria, intrínseca): Asociada a determinantes taxonómicos genéticos y sin
asociación con la utilización o dosis del antibiótico. Algunos ejemplos son:
o La bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática blanco del antibiótico: Ausencia de
órgano blanco: Pared celular, caso de las Chlamydias, Formas L.
o El antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria.
o Limitada concentración del antibiótico en órgano blanco: Por ejemplo, penicilinas en la
Klebssiela pneumoniae y carbapenems en Stenotrophomonas maltophilia.

• Resistencia adquirida (secundaria): Aparece por mutación de algunos genes (cambios en el

DNA, generalmente genes de las proteínas a las que se orienta el antibiótico) o por la adquisición
de genes que codifican para resistencia (plásmidos, trasposones, integrones). Algunos ejemplos
son:
o Cromosómica: (DNA estable: expresión constitutiva): Se transfiere en un Transposón. Se
caracteriza, entre otros aspectos por: cambios estructurales, generalmente a un solo antibiótico,
diseminación lenta y limitada a una especie, un simple paso (estreptomicina) o múltiples pasos
(penicilina).
o Plasmídica: (DNA móvil: inducción). Se caracteriza, entre otros aspectos por: inactivación
enzimática, a varias enzimas, diseminación rápida (plásmidos promiscuos) y entre diferentes
especies.

BASES GENÉTICAS DE LA RESISTENCIA

• Cromosómicos - Mutación aleatoria simple: Proceso que, generalmente, causa la modificación
de sitios blanco, tiene escasa relevancia, debido a que la población mutante es menos patógena y
la resistencia genera solo un aumento entre 3 a 5 veces la concentración mínima inhibitoria (CIM).
Sin embargo, este tipo de mecanismo cumple un papel clave en la resistencia mediada por
Estafilococo aureus a la meticilina o por el micobacterium tuberculoso.
• Extra-cromosómicos. Plásmidos: Corresponden a elementos diferentes al cromosoma con la
capacidad de auto-replicarse y transferir genes de resistencia (plásmidos-R). Es la forma más
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 común de aparición de resistencia. Se asocia a la adquisición de DNA foráneo, lo que se
puede lograr mediante conjugación, transducción, transformación o transposición.

TRANSFERENCIA DE GENES DE RESISTENCIA ENTRE ELEMENTOS GENÉTICOS DEL

INTERIOR DE LA CÉLULA
• Transposones: Corresponden a fragmentos de ADN con la capacidad de transferirse
(transponerse) desde un plásmido a otro plásmido o a un cromosoma, o viceversa. El transposón,
incorporado al ADN, puede replicarse, lo que genera una copia del mismo en el ADN del donante y
del receptor (a diferencia de los plásmidos, los transposones no pueden replicarse por si
mismos). Estos fragmentos de ADN pueden llevar varios genes de resistencia y generar múltiples
plásmidos-R. Incluso pueden pasar del plásmido a una nueva especie de bacteria y activar la
replicación y difusión de especies resistentes.
• Casetes genéticos: Consiste en un gen de resistencia ligado a un pequeño sitio de
reconocimiento. Dichos casetes se pueden unir entre si y formar una matriz multicasete, la que, a
su vez, puede incorporarse en un integrón, el cual corresponde a una unidad de ADN móvil que
puede estar integrado en un transposón, y que contiene una enzima (integrasa) que puede
integrar los casetes en sitios específicos del integrón. Este sistema permite la transferencia de
resistencia de forma rápida a múltiples fármacos entre elementos genéticos internos de la bacteria,
al igual que entre bacterias por medio de plásmidos.

TRANSFERENCIA DE GENES DE RESISTENCIA ENTRE BACTERIAS

Es una forma eficaz de transferir y difundir mecanismo de resistencia entre bacterias de la misma o
de diferente especie. La generación de dicha resistencia se puede lograr mediante tres mecanismos
principales (figura 2).
• Conjugación: Contacto célula-célula, mediante el que se transfiere el ADN cromosómico o extra-
cromosómico de una bacteria a otra, principalmente de la misma especie. Es la forma primordial
de propagación de resistencia y está determinada por plásmidos que se trasfieren de una
bacteria a otra.
• Transducción: El plásmido es fagocitado por un fago (virus bacteriano) y transferido a otra
bacteria de la misma especie. Puede tener cierta importancia en la difusión de resistencia en ciertas
especies de estafilococos y estreptococos.
• Transformación: Algunas bacterias pueden incorporar en su genoma, por entrecruzamiento, un
ADN desnudo de su entorno, desarrollando una transformación. Carece de relevancia clínica en la
propagación de resistencia.

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Cuando la resistencia se adquiere por transferencia horizontal de genes, la CMI aumenta entre 50 y 100
veces.

a: Plasmid transfer
(CONJUGACIÓN)
c: Transfer of free DNA
(TRASFORMACIÓN)

b: Transfer by viral delivery

(TRANSDUCCIÓN)

Figura 2. Representación de los tres principales mecanismos de trasferencia genética de resistencia

entre bacterias (horizontal). Tomado de: Medicina (Kaunas) 2011;47(3):137-46).

MECANISMOS BIOQUÍMICOS RELACIONADOS CON LA RESISTENCIA BACTERIANA

• Producción de enzimas que inactivan al antibiótico (inactivación enzimática: modificación
química del antibiótico):
o Inactivación de beta-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas) por beta-lactamasas.
- Es el ejemplo de resistencia por inactivación de mayor relevancia, siendo los Estafilococos las
bacterias más destacadas en la producción de estas enzimas, generalmente por plásmidos y
por mecanismos de transducción. En la bacteria, la enzima es inducible (requiere de la
presencia del antibiótico) y puede destruir el antibiótico, aún en el medio que la rodea.
- Algunas bacterias Gram (-) también presentan resistencia a los beta-lactámicos semisintéticos
de amplio espectro, mediada por la producción de beta-lactamasas. En estos casos, la
enzima se transfiere por genes plasmídicos o cromosómicos. Las beta-lactamasas son
codificadas por transposones, los que pueden llevar la resistencia a otras bacterias.

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 La resistencia de los estafilococos, mediada por beta-lactamasas, se solucionó con el desarrollo de penicilinas
sintéticas, tales como la meticilina (reemplazada por la oxacilina, dicloxacilina) y de otro tipo de antibióticos,
caso de los monobáctamicos (aztreonan) y carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem,
doripenem). Sin embargo, ante este nuevo reto, los estafilococos han generado especies resistentes a la
meticilina (meticilino-resistentes), la cual aparece por mecanismos diferentes a la producción de beta-
lactamasas, como la codificación de proteínas que se unen al antibiótico y lo inactivan. Ante ello, se han
desarrollado fármacos como la vancomicina, con el que se supera la resistencia a la meticilina.

Ejemplos de BETA-lactamasas comunes – según el sistema de clasificación Ambler6,7

Tipo Tipo Enzima Especies bacterias Ejemplos Inhibidas por
Ambler Comunes Tazobactam Avibactam
A Espectro reducido  Escherichia coli Staphylococcal
 Klebsiella spp penicillinase, TEM- SI SI
1, TEM-2, SHV-1
A Espectro  Enterobacteriaceae, SHV-like, CTX-like,
extendido  Pseudomona KLUG-like
(nonobactámicos/ aeruginosa SI SI
cefalosporinas  Acinetobacter spp
 Kluyvera spp.
A Serina -  Klebsiella spp KPC-like, IMI-like
NO SI
carbapenemasas
B Espectro  Stenotrophomonas VIM-like, IMP-like,
extendido maltophilia NDM-like, GIM,
(Metalo-  P. aeruginosa, SPM, SIM
lactamasas,  Bacteroides fragilis NO NO
carbapenemasas;  Acinetobacter
pero no baumannii
nonobactámicos)
C Extended-  Enterobacter spp AmpC, P99, ACT-
spectrum,  Klebsiella spp like, CMY-like, MIR-
Concentraciones
cefalosporinasas  Proteus spp like SI
altas
 Citrobacter spp
 E. coli
D Carbapenemasas  P. aeruginosa P OXA-like
 E. coli NO SI
 A. baumannii

o Inactivación del cloranfenicol: Algunas bacterias (Gram +/-) desarrollan resistencia a este
antibiótico por acetilación enzimática, mediada por acetil-transferasa, y cuyo gen es portado por

11
 plásmidos. En las bacterias Gram (-) la enzima es constitutiva, lo que lleva a valores de
resistencia de hasta 5 veces más que en los Gram (+), en las que la enzima es inducible.
o Inactivación de los aminoglucósidos: Algunas bacterias (Gram +/-) desarrollan resistencia a
este antibiótico por fosforilación, acetilación o adenilación, mediada por enzimas cuyo gen es
portado por plásmidos y, en algunos casos, se encuentran en transposones.

• Perdida o alteración de un lugar sensible o del sitio de unión del fármaco:

o Alteración en las proteínas fijadoras de penicilinas (transpetidasas): Clave en resistencia de
beta-lactámicos.
o Alteración por mutación de la proteína de la subunidad 30s: Los aminoglucósidos se unen a
esta proteína, por ello, esta alteración puede llevar a resistencia a este grupo de medicamentos.
o Alteración por plásmidos de la proteína de la subunidad 50s: Los macrólidos se unen a esta
proteína, por ello, dicha alteración puede causar resistencia a la eritromicina y a otros integrantes
de este grupo de antibióticos.
o Alteración por mutación en la ADN-girasa: Dicha alteración puede dar lugar a resistencia a la
ciprofloxacina y a otras quinolonas.
o Alteración por mutación en la ARN-polimerasa: Dicha alteración puede dar lugar a resistencia
a la rifampicina y a otras rifamicinas.
o Expresión de una proteína de unión del antibiótico: Algunas especies de Estafilococos han
desarrollado resistencia a los beta-lactámicos, incluyendo a la meticilina, por la expresión de una
proteína codificada por un gen cromosómico mutante, la cual tiene la propiedad de unirse e
inactivar el antibiótico beta-lactámico.

• Disminución del acceso o acumulación del fármaco:

o Disminución del ingreso: Alteración en la permeabilidad (porinas) de la membrana externa
de Gram (-) o en la captación del antibiótico, caso de los aminoglucósidos), por mutación
cromosómica. Puede explicar la resistencia a la ampicilina de bacterias Gram (-). En el mismo
sentido, se han descrito resistencia a aminoglucósidos, beta-lactámicos, cloranfenicol,
tetraciclinas y antibióticos peptídicos (vancomicina) por mutación en los componentes de
membrana y disminución en la acumulación de estos antibióticos.
o Aumento de la salida del antibiótico: asociada a la extensión de los sistemas de expulsión
(bombas de eflujo). En este sentido, son ejemplos de ello:
- Proteínas de membrana que favorecen la salida de tetraciclinas: Algunas bacterias (Gram
+ y Gram -), por genes de plásmidos codifican este tipo de proteínas, lo que las hace
resistentes a este grupo de fármacos.

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 - Proteínas de membrana que favorecen la salida de macrólidos y quinolonas: Algunas
especies de Estafilococos desarrollan resistencia a estos fármacos, mediante la síntesis de
proteínas que favorecen la salida dependiente de energía de los fármacos de estos grupos.

• Desarrollo de vías alternas para las reacciones inhibidas por el antibiótico:

o Codificación mediada por plásmidos de una dihidrofolato reductasa con escasa afinidad por el
trimetropim.
o Codificación mediada por plásmidos de una dihidropteroato sintetasa con baja afinidad por las
sulfas y sin cambio en la afinidad por el PABA.
o Hiperproducción de sustratos competitivos (sulfas) o de enzimas diana, caso de la dihidro-folato
reductasa (trimetriopim-sulfa).

Multidrug-Resistant (MDR) Organism-Specific Resistance Mechanisms and Treatment Recommendations8

Organism(s) Resistance Profiles β-lactam Resistance Preferred Treatments Treatment

Mechanisms Considerations
ESBL-E (most  Resistant to 3rd-  CTX-M, TEM, and SHV β-  Carbapenems  Can consider
common in E. coli gen. ceph., but lactamases piperacillin-
and K. susceptible to tazobactam in non-
pneumoniae) carbapenems severe infections
AmpC-E (most  May initially test  Inducible expression of  Carbapenems  3rd-gen. ceph.
common in SPICE susceptible to 3rd- AmpC β-lactamases  Cefepime should not be used,
organisms) gen.  Fluoroquinolones even if tests
cephalosporins, susceptible
but develop
resistance on
therapy
 If expression
induced: resistant
to 3rd-gen. ceph,
but susceptible to
carbapenems
CRE (most common  Resistant to  Carbapenemases (KPC,  Polymyxin-based  •High-dose,
in K. pneumoniae) carbapenems and NDM, OXA-48-type, combination therapy prolonged infusion
all β-lactams VIM, IMP enzymes)  Ceftazidime-avibactam carbapenem may
 Susceptible only to  ESBL or AmpC plus (if KPC or porin- be added if MIC ≤8
polymyxins, changes in outer mediated resistance) μg/mL
tigecycline, membrane porins
occasionally
aminoglycosides
 Susceptible to
ceftazidime-
avibactam if KPC
MDR Pseudomonas  Variable  β-lactamases  Anti-pseudomonal β-  Dual therapy
aeruginosa susceptibilities to  Porin changes lactam reasonable pending
ceftazidime,  Efflux pumps  Ceftolozane-tazobactam susceptibility data
cefepime, (if resistant to all other  Consider prolonged
13
 piperacillin- β-lactams) infusion of β-lactam
tazobactam, and
carbapenems
Acinetobacter  High resistance  β-lactamases  Polymyxin-based  Sulbactam is the
baumannii rates to all β-  Porin changes combination therapy active component
lactams  Efflux pumps  Minocycline of ampicillin-
 Highest sulbactam vs. A.
susceptibility rates baumannii
to polymyxins,
minocycline,
tigecycline and
sulbactam
Stenotrophomonas  Always resistant to  β-lactamases  TMP-SMX  Levofloxacin is an
maltophilia carbapenems alternate therapy
 Tigecycline and
minocycline are
also options
Abbreviations: ESBL-E, extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae; 3rd-gen. ceph., 3rd-generation
cephalosporin (e.g., ceftriaxone); AmpC-E, AmpC β-lactamase-producing Enterobacteriaceae; SPICE: Serratia
marcescens, Providencia species, indole-positive Proteus species, Citrobacter species, and Enterobacter species; CRE,
carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase; NDM, New Delhi metallo-β-
lactamase; MIC, minimum inhibitory concentration; TMP-SMX, trimethoprim/sulfamethoxazole.

Characteristics of agents with activity against MDR Gram-negative bacteria8

Antimicrobial Mechanism of Action Dosage1 Targeted Organisms Limitations

Agent
Carbapenems
Meropenem, Inhibits bacterial cell  Conventional: 1 gm over  ESBL-E  Prolonged infusion
Imipenem, and wall synthesis by binding 30 min every 8 h  AmpC-E regimens may be
Doripenem (IV) to PBPs  High-dose, prolonged  P. aeruginosa added to an active
infusion: 2 gm over 3 h  A. baumannii agent for CRE
every 8 h infections
 Increasing resistance
to A.
baumannii and P.
aeruginosa
Ceftazidime-  Ceftazidime: Inhibits  2.5 gm every 8 h  CRE (if KPC or porin-  •Not active against
avibactam (IV) bacterial cell wall mediated resistance), metallo-β lactamase
synthesis by binding to  MDR P. aeruginosa producers (e.g.,
PBPs NDM)
 Avibactam: Inhibits β-  No clinical data to
lactamases assess efficacy vs.
CRE or MDR P.
aeruginosa
Ceftolozane-  Ceftolozane: Similar to  1.5 gm every 8 h  MDR P. aeruginosa  Not active against
tazobactam (IV) ceftazidime  3 gm every 8 h for CRE
 Tazobactam: Inhibits β- pneumonia and  No clinical data to
lactamases bacteremia assess efficacy vs.
MDR P. aeruginosa
Polymyxins

14
Antimicrobial Mechanism of Action Dosage1 Targeted Organisms Limitations
Agent
Colistin (IV) Binds to LPS and  US: Coly-Mycin M: 2.5–5  CRE  Nephrotoxicity and
phospholipids in the mg/kg/d of CBA (divided  MDR Pseudomonas neurotoxicity
outer cell membrane, into 2–4 doses)2 aeruginosa  Suboptimal clinical
leading to leakage of  Europe: Colomycin: 6–9  A. baumannii efficacy when used as
intracellular contents million IU/d (divided monotherapy
into 2–3 doses)2  Optimal dosing
regimen and
antimicrobial
susceptibility testing
method unclear
 Low concentrations
in the respiratory
tract
Polymyxin B Same as colistin 1.5–2.5 mg/kg (15 000– Same as colistin Same as colistin,
(IV) 25 000 units) per day except also achieves
low concentrations in
the urinary tract
Aminoglycoside
s
Gentamicin and Bind to 16S rRNA  Extended-interval: 5–7  MDR P. aeruginosa  Nephrotoxicity and
Tobramycin (IV) portion of the 30S mg/kg every 24 h  A. baumannii otovestibular toxicity
ribosomal subunit,  Conventional: 2–3  CRE (gentamicin active in up (tobramycin is less
blocking mRNA mg/kg loading dose, to 50% of isolates; toxic than
translation. followed by 1.5–2 mg/kg tobramycin rarely active) gentamicin) [51]
every 8 h  Suboptimal clinical
efficacy when used as
monotherapy for
bacteremia
 Low concentrations
in the respiratory
tract
 Not active vs. NDM-
producing CRE
Amikacin (IV)  Same as gentamicin  Extended-interval: 15  Same as gentamicin, but less  Same as gentamicin,
mg/kg every 24 h active vs. CRE but less
 Conventional: 7.5 mg/kg nephrotoxicity and
every 12 h ototoxicity [50]
Tigecycline (IV) Binds to the 30S 100 mg loading dose,  CRE  Low bloodstream and
ribosomal subunit, followed by 50 mg every  A. baumannii urinary tract
blocking the binding of 12 h concentrations
tRNA  Use associated with
increased mortality in
randomized trials
 Not active vs. P.
aeruginosa
Minocycline (IV Similar to tigecycline 200 mg loading dose,  A. baumannii  Limited clinical data
and oral) followed by 100 mg every  CRE supporting its use
12 h for A.
baumannii infections

15
Antimicrobial Mechanism of Action Dosage1 Targeted Organisms Limitations
Agent
 Less active than
tigecycline vs. CRE
Fosfomycin Inhibits peptidoglycan  US: oral formulation  CRE  IV formulation not
(and thus cell wall) only: 3 gm sachet in 3–4  ESBL-E available in the
synthesis oz water (once, or every United States -> use
2–3 d for 3 doses) of sachet limited to
 Europe: IV formulation UTIs
available: 2–4 g every 6–  Low barrier to
8h development of
resistance
Trimethoprim- Inhibits synthesis of folic 10-15 mg/kg Stenotrophomonas  Myelosuppression
sulfamethoxazo acid at 2 different steps trimethoprim component maltophilia  May increase
le (IV and oral) per day, in divided doses, creatinine and
every 8-12 h potassium levels
Abbreviations: IV, intravenous; LPS, lipopolysaccharide; CBA, colistin base activity; IU, international units; CRE, carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae; MDR, multidrug-resistant; ESBL-E, ESBL-producing Enterobacteriaceae; AmpC-E; AmpC β-lactamase-producing
Enterobacteriaceae; UTIs, urinary tract infections; PBP, Penicillin-binding protein; Klebsiella pneumoniae carbapenemase.
1These recommended dosages are for patients with normal renal function. Dosage adjustments are required in the setting of renal

insufficiency for many of these agents.

2For critically ill patients, a loading dose of 270 mg or 9 million IU of colistin should be used.

QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA

Utilización adecuada (racional) de antimicrobianos

La maximización de la eficacia y la minimización de los problemas generados por la utilización de un
quimioterápico requieren de la individualización de la terapia teniendo en cuenta al microorganismo,
el huésped y el medicamento:

 Bacteria (agente causal): Idealmente debe tratarse de identificar al agente causal o responsable de
la infección, acompañada de la determinación de la sensibilidad y resistencia a los diferentes
quimioterápicos. En la práctica, lo usual es que el prescriptor sólo disponga de la información
clínica y epidemiológica de la infección, con la cual debe definir un posible o posibles agentes
causales e iniciar un tratamiento empírico.

 Huésped (paciente): Como en todo proceso terapéutico, resulta vital caracterizar en el paciente las
condiciones fisiológicas: edad, género, peso, talla; y patológicas: funcionamiento renal, hepático y
cardiovascular, estado nutricional, inmunológico, enfermedades asociadas.

 Medicamento: Diferenciar sus principales aspectos farmacocinéticos: absorción, distribución (sitios

a los que accede), metabolismos (vía principal de eliminación) y excreción (fluidos por los que se
16
 elimina), farmacodinámicos: forma de actuar, espectro de actividad, principales efectos tóxicos,
principales interacciones con otros medicamentos, con enfermedades y con alimentos, al igual que
las precauciones y contraindicaciones asociados a la utilización del fármaco.

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES INFECCIOSOS MÁS COMUNES:

Bacterias:

BACTERIAS AEROBIAS
Gram (+) Gram (-)
Cocos Bacilos Cocos Bacilos
Estreptococos: Corynebacterium. Neiseria: Enterobacterias: E. Coli,
neumococo, meningitidis, Klebsiela, Enterobacter,
enterócoco, piógenes. gonorrea. Citrobacter, Proteus, Serratia,
Salmonela, Síguela, Morganela,
Providencia.
Estafilococos: Listeria. Moraxella. Campylobacter.
aureus, epidermidis. Helycobacter.
Pseudomona.
Hemófilos. (cocobacilo)
Legionela.

BACTERIAS ANAEROBIAS
Gram (+) Gram (-)
Cocos Bacilos Cocos Bacilos
Peptococo. Clostridium: No conocidos. Bacteroides: fragiles y
perfringes, tetani y melaninogenicus.
dificile.

Peptoestreptococo. Propionibacteriun Fusovacterium.

acnes. Prevotella.

17
 OTROS GÉRMENES
Tipo de Germen Ejemplos más significativos
HONGOS Aspergilos. Cándida. Coccidioides. Cryptococos. Histoplasma. Mucor. Tiña.
Tricophyton.
VIRUS Influenza. Hepatitis A, B, C, D, E, F. VIH. Rubéola. Herpes.
Cytomegalovirus. Virus Syncytial Respiratorio. Virus Epstein-Bar. Virus de
la inmuno deficiencia humana
CLAMIDIA Trachomatis. Pneumoniae. Psittaci. Linfogranuloma Venéreo (Clamidia
Trachomatis L1-L3)
RIKETZIA Fiebre Montañas Rocosas. Fiebre Q.
UREAPLASMA Ninguno significativo.
MYCOPLASMA Pneumoniae. Hominis.
ESPIROQUETAS Treponema pallidum (Sífilis). Borrelia burgdoferi (enfermedad de Lima).
MICOBACTERIAS M. tuberculosis. M. Avium intracelular.

ASPECTOS A CONSIDERAR PARA LA ELECCIÓN ADECUADA DE UNA TERAPÉUTICA

ANTIMICROBIANA

1. Que exista una infección causada por un germen en la que se precise la utilización de un
antimicrobiano. Adicionalmente se debe establecer la gravedad de la infección, evidenciada por los
cambios hemodinámicos, respiratorios, hematológicos, neurológicos y en el metabolismo celular.

2. Que se establezca el sitio (foco) posible de la infección.

3. Que se determine el posible o posibles agentes responsables de la infección, al igual que su

sensibilidad a los diferentes antibióticos disponibles. Aspecto en el cual desempeña un papel
clave las características sociodemográficas y clínicas del paciente; las cuales se deben acompañar
del cultivo y valoración de la sensibilidad del germen a las diferentes alternativas.

4. Que el medicamento sea de elección contra el germen responsable de la infección.

5. Que sea bactericida. Fundamental en infecciones que amenazan la vida o presentes en pacientes
inmunosuprimidos.

18
6. Que sea de espectro estrecho. Específico contra el germen responsable de la afección, con lo
cual se evita la alteración de la flora natural de otros sitios de la economía del organismo, como e
tracto gastrointestinal, urinario y respiratorio.

7. Que sea lo menos tóxico posible. Buscando que la vía de administración, la dosis, la frecuencia
de administración y la duración del tratamiento, en concordancia con las condiciones del paciente y
de la patología, sean lo más adecuados posibles. En este aspecto la presencia de enfermedades
concomitantes desempeña un papel clave.

8. Que posea una óptima actividad (eficacia) contra el germen y alcance las concentraciones
adecuadas al sitio de la infección.

9. Que sea de reconocida trayectoria y al menor costo posible. Lo cual se asocia con la
disponibilidad de la información necesaria para su correcta utilización.

10. Que se utilice idealmente un solo medicamento. Las combinaciones de antibióticos se

recomiendan solo en las siguientes situaciones:
 Infecciones en las que normalmente están involucrados más de un germen: Infecciones pélvicas,
abdominales, cerebrales, hepáticas.
 Infecciones graves en las que se desconoce el agente causal: meningitis, septicemia, peritonitis.
 Infecciones por gérmenes con los cuales aparece en forma rápida y fácilmente: tuberculosis.
 En situaciones en las que la asociación se relaciona con un sinergismo que favorece la disminución
de la dosis y de la severidad o frecuencia de eventos adversos.

11. Que se optimice su utilización: medicamento más eficaz, seguro y al menor costo posible. Es
necesario tener presente: acceso del fármaco al sitio de la infección en concentraciones superiores a
la concentración mínima inhibitoria. Algunas estrategias tendientes a la utilización efectiva de este tipo
de medicamentos son:
 Establecer un diagnóstico lo mas preciso posible.
 Seleccionar el medicamento y el esquema terapéutico en general lo mejor posible y en
concordancia con las condiciones del paciente y de la presentación de la infección: dosis, vía de
administración, frecuencia de administración y duración del tratamiento.
 Esperar 48-72 horas de evolución, antes de analizar posibles cambios en el esquema terapéutico.
 Infecciones que amenazan la vida (graves) se debe iniciar la administración del medicamento por
vía parenteral y generalmente requieren ser hospitalizados. Mientras que las infecciones leves se
manejan generalmente por vía oral y ambulatoriamente.
19
 CAUSAS DE FRACASO-FALLO TERAPÉUTICO

 Se debe evaluar aspectos relacionados con los tres elementos: agente causal, huésped y
medicamento.
 Se debe considerar la posibilidad de un diagnóstico erróneo, fenómenos de resistencia, gérmenes
asociados diferentes al agente principal, estado inmunosupresión en el paciente, condiciones que
dificultan el acceso del fármaco al sitio de acción: edemas, pus, alteraciones en la absorción,
problemas de adherencia por parte del paciente.

Desde el punto de vista farmacológico, se destacan como principales causas de fracaso terapéutico, la
utilización de regímenes de dosificación sub-terapéuticos, en especial de antibióticos de margen o índice
terapéutico estrecho, las interacciones medicamentosas y el no acceso del fármaco al sitio de la infección.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

 DEPENDEINDO DE SU ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

- Bactericidas: Generan la destrucción del microorganismo, como es el caso de los beta-
lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, aztreonan, imipenem,) aminoglucósidos, quinolonas
(ciprofloxacina, norfloxacina...), rifampicina, vancomicina, cotrimoxazol (trimetropin-
sulfametoxazol), etc.
- Bacteriostáticos: Generan la inhibición del desarrollo del microorganismo sin causar su
destrucción, algunos ejemplos son: macrólidos (eritromicina, azitromicina...), tetraciclinas
(doxiciclina, tetraciclina...) y el cloranfenicol.

 DEPENDIENDO DE SU ESPECTRO DE ACTIVIDAD

- Espectro amplio: Útiles en el tratamiento de infecciones por un amplio grupo de
microorganismos: bacterias, riquettzias, micoplasmas y clamidias. Algunos ejemplos, de
antibióticos con estas propiedades, son: cloranfenicol, amoxicilina, ampicilina, imipenem,
macrólidos, tetraciclinas.
- Espectro intermedio: Actividad contra un número intermedio de microorganismos. Algunos
ejemplos son el trimetropim-sulfa y las cefalosporinas de segunda generación.
- Espectro reducido: Actividad contra un número pequeño de microorganismos y especies de
estos. Algunos ejemplos son: oxacilina, vancomicina, aztreonan, aminoglucósidos y clindamicina.

20
 DEPENDIENDO DE SU MECANISMO DE ACCIÓN
- Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana: Beta-lactámicos, vancomicina, fosfomicina.
- Alteran la permeabilidad de la membrana celular: Polimixina B, polimixina E (colistina),
anfotericina B, nistatina.
- Alteran la síntesis de proteínas:
o Inhibidores reversibles: Cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, lincosanidos.
o Inhibidores irreversibles: Aminoglucósidos.
- Alteran los sistemas transcripción y el metabolismo de los ácidos nucleicos: Rifampicina y
quinolonas.
- Alteran la ruta metabólica de los folatos: Trimetropim-sulfa.

En el siguiente esquema se representan los principales sitios de acción de los antimicrobianos

PRINCIPALES SITIOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Replicación del ADN

Síntesis de la pared celular
• Quinolonas
• Beta lactámicos
• Nitro-imidazoles
• Glicopéptidos ADN
• Lipo-glicopéptidos
• Cicloserina
• Bacitracina
ARN-polimerasa
Ácido Folínico ADN-dependiente
Metabolismo del ácido ARNm
fólico
Rifamicinas (rifampicina)
• Trimetropim Ribosomas
• Pirimetamina
• SULFAS Ácido Fólico Síntesis de Proteínas
50 50 50

50s

30 30 30 • Cloranfenicol
Membrana celular • lincosanidos
 Sulfonamidas • Macrólidos
Polimixinas
Antibióticos poliénicos • Linezolid -Tedizolid
(anfotericina B)
30s
Daptomicina
PABA • Tetraciclinas - Tigeciclina
• Aminoglucósidos

PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS EN EL CONTEXTO DE COLOMBIA

A. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA

Aspectos generales relacionados con la síntesis de la pared bacteriana
De forma general, la síntesis de la pared es un proceso complejo, en el que se identifican 4 etapas:
21
  Formación del precursor n-acetil-murámico (alterada por la fosfomicina y cicloserina).
 Transporte del precursor (alterada por la Bacitracina).
 Formación del polímero lineal (alterada por los glico-péptidos).
 Formación de enlaces transversales (transpeptidación: alterada por beta-lactámicos).

1. ANTIBIÓTICOS BETALÁCTAMICOS: Carecen de efecto contra bacterias que no posen pared

celular, en estado de reposo o que sean intracelulares

De forma general, los antibióticos beta-lactámicos incluyen a: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes,

nonobactámicos y a los inhibidores de las penicilinasas o beta-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y
tazobactam).

1.1 Penicilinas: Estos medicamentos causan la muerte (bactericidas) de las bacterias sensibles. Su
efecto se debe a la supresión de la síntesis de la pared bacteriana, lo cual conduce a lisis y, por
tanto, a la destrucción del microorganismo.

Pasos claves del mecanismo de acción:

Los antibióticos -lactámicos son potentes inhibidores de la síntesis de la pared celular, proceso que precisa
de una reacción de transpeptidación, responsable de la unión, mediante enlaces transversales, de dos
cadenas de peptidoglicanos. Las enzimas que cumplen esta tarea (transpeptidasas), adicionalmente tienen la
capacidad de unirse a la penicilina y a otros antibióticos. Por ello, estas transpeptidasas se conocen con el
nombre de proteínas de unión a las penicilinas (PBPs, de penicillin binding proteins en inglés). La penicilina
se une fuertemente a las PBPs e inhibe su actividad catalítica. La pared celular continúa sintetizándose,
pero ya no tiene enlaces transversales y, a medida que se va depositando el esqueleto de peptidoglicano, se
va haciendo cada vez más débil. En esencia, los pasos claves que se identifican son:
 Los β-lactámicos se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas –PBP- (transpeptidasas).
 Las PBP pierden la capacidad de participar en el desarrollo de los enlaces transversales en la cadena de
peptidoglicano.
 La bacteria pierde la capacidad de sintetizar la pared celular.
 La bacteria es lisada (acción bactericida).

Además, el complejo antibiótico-PBP estimula la liberación de autolisinas que favorecen la destrucción

de la pared y de la membrana celular. El resultado es una pared celular debilitada y finalmente
degradada.

1.1.1 Penicilinas naturales (Penicilina G): Son de espectro reducido y sensible a la acción de las
Penicilinazas. Cubre principalmente a cocos Gram (+) –estreptococo piógenes y estreptococo
pneumoniae-, neisseria, bacilos Gram (+) y mayoría de anaerobios, excepto los productores
de beta- lactamasas.

22
Corresponden a los siguientes medicamentos:
 Penicilina benzatínica: ADMINISTRACIÓN EXCLUSIVA POR VÍA INTRAMUSCULAR. Con dosis
de 1’200.000 UI se alcanzan concentraciones bajas, pero sostenidas hasta por 3-4 semanas.
Duración prolongada (se puede utilizar cada 5 días)
 Penicilina procaínica: Administración exclusiva por vía intramuscular. Duración intermedia (se
utiliza normalmente una dosis de 800.000 UI cada 12-24 horas).
 Penicilina G sódica (cristalina): Se puede administrar IV, generalmente se emplea en pacientes
hospitalizados en los que se requieren alcanzar altas concentraciones de forma rápida. Duración
corta (se administra cada 4-6 horas cada 4 horas entre 4-8’000.000 UI).
 Penicilina Fenoximetílica: Penicilina G disponible para administración por VO. Duración corta (se
utiliza cada 6-8 horas).

1.1.2 Penicilinas semisintéticas:

 Penicilina de espectro amplio y sensibles a las penicilinasas: amoxicilina (sólo o con ácido
clavulánico), ampicilina (sola o combinada con SULBACTAN).
o Son activas contra Gram (+) y (-), incluyendo algunas cepas de Haemophilus influenzae y la
mayoría de las bacterias Gram (-), pero carecen de actividad contra la Pseudomona aeruginosa.
Hacen parte del componente del tratamiento para erradicar el Helicobacter pylori.
o Amoxicilina (VO): Mejor tolerada y mejor absorción por VO que ampicilina.
o Ampicilina (VO, IV): Se debe administrar en ayunas (1 hora antes o 2 después de los alimentos).
o RAM: Erupción de tipo no-alérgico (8-10% de los casos), especialmente cuando se utiliza en
infecciones víricas asociadas (mononucleosis, Virus Einstein Bar).
 Penicilinas antiestafilocócicas (Meticilino-penicilinas: resistentes a la penicilinasa y de espectro
reducido): meticilina (no disponible en el momento) oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina.

Oxacilina (IV):
- En infecciones por Estafilococos aureus y epidermidis sensibles a meticilina (2 g IV, 1-1-1-1-1-1).
- Presenta mayor actividad que vancomicina contra estafilococos aureus sensible a la
meticilina.
- Metabolismo hepático importante (no necesario ajuste de dosis en fallo renal).
- RAM: Hepatotoxicidad (hepatitis colestática), neutropenia y kernicterus en neonatos.

Dicloxacilina (VO):
- Baja biodisponibilidad oral (50%).
- Dosis 250-500 mg (1-0-1).
23
 Penicilinas antipseudoma:
- La piperacilina (ureido) y la ticarcilina (carboxi menos utilizada en la práctica) son penicilinas
semisintéticas con mayor actividad contra Pseudomona aeruginosa. Además, su espectro incluye a
la mayoría de enterobacterias (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterbacter, Serratia, Citrobacter,
Salmonella y Shigella)
- Usualmente se combina con aminoglucósidos o quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina,
norfloxacina, levofloxacina).
- Eliminación importante vía renal (se requiere ajuste de dosis).
- RAM: Hemorragias (alteración plaquetaria), neutropenia y trombocitopenia.
- Ticarcillina (IV): Desplazada por la piperacilina (perfil menos favorable: alto contenido de sodio y
mayor disfunción plaquetaria).

La piperacilina combinada con el tazobactam es la penicilina de espectro más amplio.

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS RELEVANTES DE LAS PENICILINAS

Las penicilinas se excretan fundamentalmente por vía renal en forma inalterada. Sus principales
efectos tóxicos están relacionados con hipersensibilidad (la cual se presenta hasta en un 10% de los
pacientes que utilizan este tipo de medicamentos y es cruzada para otras penicilinas). Otro tipo de
RAM menos comunes son alteraciones gastrointestinales (nauseas y diarrea), desarrollo de
infecciones oportunistas por hongos o por bacterias (colitis y diarrea asociada a antibióticos). Mucho
más raro y generalmente a dosis altas, pueden causar anemia hemolítica, leucopenia y convulsiones.

Con la utilización de ampicilina se ha documentado la aparición de una reacción maculopapular.

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LAS PENICILINAS

Los fenómenos de resistencia a las penicilinas pueden deberse a los siguientes mecanismos:
a. Producción de penicilinasas: Esencialmente por el Estafilococos aureus y bacilos Gram (-). Esta
resistencia se contrarresta con la utilización de inhibidores de betalactamasas, tales como el
sulbactam y el ácido clavulánico. Aspecto que mejora el espectro y la actividad de las penicilinas
de amplio espectro y sensibles a las penicilinasas (ampicilina y amoxicilina) y de la piperacilina y
ticarcilina (activa contra seudomona y sensible a penicilinasas).
b. Cambios estructurales en las proteínas ligadoras de penicilinas: Evidenciada por el
Estafilococos aureus meticilino resistente y el neumococo resistente a la penicilina. Este tipo de
resistencia no se contrarresta con la utilización de inhibidores de penicilinasas; motivo por el cual
se requiere de la utilización de otro tipo de antibióticos.

24
c. Cambios en la estructura de las porinas (se evita el acceso de las penicilinas a la membrana
citoplasmática): Mecanismo de resistencia evidenciado por algunas cepas de seudomonas.

USOS CLÍNICOS RELEVANTES DE LAS PENICILINAS

 Penicilinas naturales: En infecciones por estreptococos sensibles (piógenes y neumococo),
enterococos (combinado con aminoglucósidos), meningococo, treponema pallidum y otras
espiroquetas.
 Penicilinas anti-estafilocócicas: En infecciones por estafilococos no meticilino resistentes.
 Penicilinas de amplio espectro: Estreptococos, E. Coli, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Listeria monocytogenes y Helicobacter pylori.
 Penicilinas antiseudomonas (piperacilina-tazobactam): En infecciones por Bacilos Gram (-),
incluyendo pseudomona aeruginosa, en combinación con aminoglucósidos.

1.2 Cefalosporinas: (generación dependiendo del espectro)

 Primera generación:
o Vía oral: CEFALEXINA, CEFADROXILO y CEFADRINA
o PARENTERAL: CEFAZOLINA, CEFALOTINA.
o Espectro: Cocos Gram (+) y bacilos Gram (-) excepto Pseudomona, y anaerobios.
 Actividad contra Gram (+): Estafilococos penicilino-resistentes (pero no contra Estafilococos
meticilino-resistentes -EAMR) y contra Estreptococo piogenes, viridans y pneumoniae.
 Moderada actividad contra Bacilos Gram (-): Proteus mirabilis, E. coli, Klebsiella y Shigella.
o RAM: Puede generar prueba de Coombs positiva (anemia hemolítica es rara).

 Segunda generación:
o Vía oral: CEFACLOR, CEFUROXIMA.
o Parenteral: CEFOXITINA, evidencia actividad contra bacterias Gram (-) y anaerobios.
o Mayor espectro contra bacilos Gram (-), incluyendo bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae,
E. Coli y Moraxella, y Menor actividad contra cocos Gram (+).
o Excretadas por vía renal de forma inalterada.

 Tercera generación:
o Vía oral: CEFTIBUTENO.
o Parenteral: CEFOTAXIMA, CEFTRIAXONA, CEFTAZIDIMA y CEFOPERAZONA (las últimas dos
con actividad marcada antiseudomonas, pero no se recomienda su uso en monoterapia).
o Se emplean esencialmente en el ámbito hospitalario.
25
 o Mayor estabilidad frente a beta-lactamasas, evidencian una buena actividad contra la mayoría de
los bacilos Gram (-); mientras que presentan una actividad media contra neumococos. Por ello,
de forma general, se consideran de amplio espectro, pero con una mayor potencia contra bacilos
Gram (-), Haemophilus influenzae y neisserias.
o Inducen la producción de beta-lactamasas.
o Excreción principalmente por vía renal (cefoperazona y ceftriaxona se excretan en forma
importante por la bilis).
o RAM: Colestasis, aumento bilirrubina (especialmente ceftriaxona y cefoperazona), diarrea.

Cefalosporinas de tercera generación de reciente aprobación:

Ceftolozana/ tazobactam (1/0.5 gramos): aprobada en diciembre de 2014, y Ceftazidima/avibactam
(2:0.5 gramos): aprobada en febrero de 2015.
 Ceftolozana/tazobactam. Actividad contra mayoría gérmenes Gram (-), incluyendo
Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. Ha evidenciado especial actividad contra P. aeruginosa
multi-resistente. Dosis: 1,5 g (1-1-1) en infusión durante 1 hora. Los efectos adversos más
comunes son náuseas (5,2%), cefalea (4,2%), diarrea (3,9%), pirexia (3.3%), estreñimiento
(3.0%), insomnio (2.4%), vómito (2.2%). Las alteraciones de laboratorio más comunes son
aumento de ALT (1.6%) y de AST (1.2%).
 Ceftazidima/ avibactam (cefalosporina de 3ª generación -1985) inhibidor de beta-lactamasa de
segunda generación -2015-). Actividad similar Ceftolozana/ tazobactam. Los efectos secundarios
más comunes son dolor abdominal (10,7%), vómitos (8,3%), náuseas (6,5%) y estreñimiento
(6,5%). Las alteraciones de laboratorio más comunes son aumento de fosfatasa alcalina (6.5%),
ALT (5.9%) y AST (5,3%).

 Cuarta generación:
o CEFEPIME (parenteral). Mayor espectro que las cefalosporinas de tercera generación,
incluyendo bacterias aerobias y anaerobias (Gram + y Gram -). De forma general, se puede
establecer que combinan el espectro de las de primera generación con las de tercera, lo que las
hace como las cefalosporinas de mayor espectro, pero carecen de actividad contra
Estafilococos meticilino-resistentes.
o Menor inducción de producción de Beta-lactamasas.
o Indicación especial en neutropenia febril.

26
 Quinta generación:
o Ceftarolina fosamil y Ceftobiprole medocaril.
o Cefalosporinas IV de amplio espectro con actividad contra EAMR (primeros beta-lactámicos con
esta propiedad).
o Seguridad: Bien toleradas (similar a otras cefalosporinas)

Ceftobiprole medocaril
- Profármaco (administración parenteral): las esterasas plasmáticas lo convierten en ceftobiprole.
- Se une e inhibe PBP2a y PBP2x (principales enzimas implicadas en la resistencia a la
meticilina (estafilococo) y la penicilina (neumococo).
- Inhibe las PBP de otros patógenos clínicamente relevantes de Gram positivos negativos, y es
resistente a muchas de las beta-lactamasas conocidas.

Ceftarolina fosamil
- Actividad contera Bacilos Gram (+): Estreptococos pneumoniae y Estafilococos aureus; Bacilos
Gram (-): E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae, SAMR, SAVI (vancomicina
intermedia), MDRSPn
- Bactericida. Administración IV cada 8h – 12 horas.
- Semivida: 2 – 3 horas.
- CMI 0.5 – 2 mg/L.
- Eliminación: fundamentalmente renal.

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS IMPORTANTES DE LAS CEFALOSPORINAS

 El mecanismo de acción de las cefalosporinas es similar al de las penicilinas. Puede aparecer
resistencia por producción de beta-lactamasas (cefalosporinasas) o por alteraciones en las
proteínas ligadoras de penicilinas.
 La mayoría de las cefalosporinas se eliminan por secreción tubular. La cefoperazona y la
ceftriaxona se excretan por la bilis.
 Con las cefalosporinas de primera generación no se alcanzan concentraciones terapéuticas en el
SNC; mientras que con las de tercera generación si se logra.
 La evidencia de la utilidad de las cefalosporinas en infecciones por estafilococos meticilino
resistentes, listerias, enterócoco, mycoplasma o chlamydia es limitada.
 Su principal problema de seguridad está relacionado con las reacciones alérgicas, la cual es
cruzada para otras cefalosporinas y en un 30-40% de los casos para las penicilinas.

27
1.3 Carbapenemes (Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem)
 Son bactericidas de amplio espectro resistentes a las penicilinasas. Son útiles en el tratamiento de
infecciones por gérmenes Gram positivos, Gram negativos, incluyendo los anaerobios.
o Gram (+): Mayoría de estreptococos, estafilococos meticilino sensibles.
o Gram (-): (Acinetobacter spp, Pseudomona spp) (EXCEPTO ertapenem).
o Carecen de actividad contra Legionella spp, EAMR, Estafilococo epidermidis meticilino-
resistente (todos los carbapenemes).
 Distribución: Similar a penicilinas.
 Se excretan esencialmente por vía renal y acorde con aclaramiento renal (se debe hacer ajuste de
la dosificación en pacientes con insuficiencia renal crónica).
 Reacciones Adversas:
o Hipersensibilidad: Erupción cutánea, urticaria, reactividad cruzada entre los del grupo.
o Alteraciones renales (especialmente a dosis altas).
o Convulsiones (raro), especialmente con imipenem a dosis altas.
 El imipenem se utiliza combinado con cilastatina, el cual cumple la función de inhibir su
inactivación renal por peptidasas.
 Ertapenem: En el caso de infecciones respiratorias importantes, carece de actividad contra
Pseudomona; por ello, es recomendado para pacientes hospitalizados sin riesgo de infección por
Pseudomonas.
 Resistencia:
o Gram (-): Mecanismos combinados (producción de carbapenemasa y disminución del ingreso del
fármaco).
o Imipenem: alteración del ingreso por reducción de la producción de la proteína de membrana
para carbapenemes (meropenem y ertapenem: dependen menos de este sistema).
o Meropenem: substrato de sistemas de multi-eflujo (poca relevancia para imipenem).
o TODOS: disminución de la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilinas (transpeptidasas).
 Doripenem:
o Amplio espectro: Gram (+), Gram (-) (BLEE, Amp C) y anaerobios.
o Carece de actividad contra Enterococos, SAMR, S. maltophilia.
o No es estable frente a beta-lactamasas clase A.
o Mayor activad que Meropenem contra Pseudomona aeruginosa.
o Bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto postantibiótico.
o Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3.
o Dosis: 500 mg/8 horas (infusión en 1-4 horas).
o Eliminación renal como fármaco activo (ajuste de dosis en enfermedad renal).
28
 o No requiere cilastatina.
o Optimización del tratamiento antibiótico: Prolongación de la infusión: aumenta el %T >CMI
(sin necesidad de recurrir al escalado de dosis); además, aumenta eficacia (especialmente
patógenos complicados), mejora la seguridad (disminución del riesgo de convulsiones). Por ello,
se recomienda administrar en tiempos de infusión prolongados (4 horas).
o RAM: Cefalea, náuseas y diarrea, rash, convulsiones (0-1.3% en estudios clínicos
comparativos), anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrosis epidérmica toxica.
o Interacciones: disminuye los niveles del ácido valproico.

1.4 Monobactámicos (Aztreonan): espectro reducido

 Solo activo contra bacterias aerobias Gram (-), inactivo contra Gram positivos y anaerobios.
En este sentido, este antibiótico es activo contra enterobacterias, Neisserias y Haemophilus
influenzae. Mientras que carece de actividad contra algunas especies resistentes de P. aeruginosa,
E. cloacae y C. freundii, Acinetobacter spp, y Stenotrophomonas spp.
 Se considera como un tratamiento alternativo de los aminoglucósidos en las situaciones en las que
existe insuficiencia renal aguda. Además, se considera como una alternativa en el caso de
pacientes alérgicos a las penicilinas y/o a las cefalosporinas (excepto a la ceftazidima).
 Farmacocinética:
o Buena distribución en tejidos, especialmente inflamados.
o Excreción: acorde con aclaramiento renal (ajuste de dosis).
 RAM:
o Rash cutáneo.
o No presenta reactividad cruzada con otros Beta-Lactámicos.

1.5 Inhibidores de beta-lactamasas

De forma global, hacen parte de las estrategias para de evadir el efecto de la β-lactamasas, las
siguientes:
 Inhibición estérica: utilizando penicilinas de cadenas largas (meticilina) o cefalosporinas.
 Utilizando inhibidores de β-lactamasas: Ácido clavulánico, Sulbactam o Tazobactam.

Ácido clavulánico: Combinado con amoxicilina (VO)

- Espectro: Estafilococos aureus sensible a meticilina e infecciones del tracto respiratorio superior
por Estreptococos pneumoniae, H. Influenzae, M. catarralis) y mayoría de anaerobios.
- Es el responsable de la mayoría de las molestias gastro-intestinales de la combinación. Por ello,
más reciente se ha comercializado con sulbactam.

29
Sulbactam: combinado con ampicilina (IV)
- Espectro: similar al de Ampicilina más la mayoría de anaerobios y enterobacterias Gram (-) y
Estafilococos aureus sensible a meticilina.
- Indicada en: Infecciones mixtas por E. coli, Proteus y anaerobios, pero sin la participación de
Pseudomona
- Pie diabético (sin pseudomona).
- El sulbactam sólo es muy activo contra Acinetobacter spp.

Tazobactam: combinado con piperacilina

- Penicilina de mayor amplio espectro.
- Tazobactam mejora actividad contra bacilos Gram (-), incluyendo anaerobios:
- Dosis usual en adultos: 4.5 g IV (1-1-1) o 3.375g IV (1-1-1-1). En el caso de seudomonas 4.5g IV
(1-1-1-1) para Pseudomonas.

Inhibidores de beta-lactamasa de segunda generación (inhibidores se serina-beta-lactamasas).8

Avibactam y relebactam

2. GLICOPÉPTIDOS (Vancomicina y Teicoplanina) y LIPO-GLIOCOPÉPTIDOS (Telavancina,

dalbavancina, oritavancina) BACTERICIDAS

2.1 Vancomicina:
 Su efecto antimicrobiano se debe a su propiedad de inhibir la síntesis de la pared bacteriana,
efecto que se atribuye a su capacidad de unirse al residuo terminal D-Ala-D-Ala del penta-péptido
de las cadenas del peptidoglicano, lo que causa el bloqueo de las reacciones de glicosilación, las
cuales son básicas en la síntesis de la pared bacteriana.
 Actividad solamente contra Gram (+), especialmente útil en infecciones por EAMR. Por ello, es el
medicamento de elección en infecciones por este microorganismo, cuando es resistente a la
oxacilina (meticilino resistente) y en la colitis pseudomembranosa. Adicionalmente, es una
alternativa importante en infecciones por cocos Gram (+) en pacientes alérgicos a las penicilinas.
 Efecto sinérgico importante con aminoglucósidos (excepto para Enterococos).

El termino meticilino resistente indica que la resistencia está mediada por mecanismo diferente a las
betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas).

Se administra por vía parenteral (no se absorbe por vía oral) y se elimina esencialmente vía renal. Por
ello, se debe ajustar la dosificación en pacientes con enfermedad renal.

30
 RAM: principalmente ototoxicidad y síndrome del hombre rojo. También puede causar toxicidad
renal y aumenta la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos.
o Nefrotoxicidad: hasta en un 7% de los casos (mayor riesgo con aminoglucósidos).
o Ototoxicidad: dosis dependiente (evitar concentraciones superiores a los 30 mg/L).
o Reacciones Alérgicas: fiebre, prurito, dolor y eritema en cara y cuello (síndrome del hombre rojo):
aumenta con la administración rápida.
o Hipotensión.

La teicoplanina es un glucopéptido más nuevo que la vancomicina, y se caracteriza por

presentar una mayor semivida, menos efectos tóxicos y un costo más elevado.

2.2 Telavancina
 Lipo-glicopéptido derivado de la vancomicina.
 Mecanismo dual: Inhibe la síntesis de la pared y despolariza la membrana.
 Actividad bactericida rápida con una CMI entre 0.002 – 2 μg/mL.
 Activo frente a SAMR y contra a Gram (+) aerobias o anaerobias. Incluye SAMR, SAIV, GISA,
PRSP, MDRSP, anaerobios Gram (+).

Tipo de Estafilococos aureus MIC90 (mg/L)

Sensible a meticilina (SASM) 0.5-1
Resistente a meticilina (SARM) 0.5-2
Resistencia intermedia a Vancomicina (SAIV) 4

 Semivida de eliminación: 7-9 horas.

 Dosis: 7.5-10 mg/Kg/día.
 RAM: Nauseas, alteraciones del gusto, trastornos del sueño y alteraciones renales.
 Farmacocinética:
o Alta unión a proteínas (cercano al 90%).
o Semivida prolongada: una dosis/día.
o Efecto post-antibiótico 4-6 horas, en especial para Gram (+).
o Requiere ajuste de dosis en caso de enfermedad renal ClCr < 50 mL/min.

31
B. MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

1. AMINOGLICÓSIDOS: AMIKACINA, GENTAMICINA, TOBRAMICINA, estreptomicina,

kanamicina y neomicina. SON BACTERICIDAS (categoría D para uso en embarazo).
Son un grupo de antibióticos bactericidas obtenidos de varias especies de Streptomyces y que
contienen un amino-azúcar unido a un núcleo de hexosa por un enlace glicosídico. Son policationes
hidrosolubles y su polaridad explica la mayoría de sus propiedades farmacocinéticas. Son más activos
a pH alcalino que ácido.

Los aminoglucósidos son empleados principalmente para tratar infecciones causadas por bacterias aerobias
Gram (-). Actúan inhibiendo, de forma irreversible, la síntesis de proteínas de los microorganismos
susceptibles, uniéndose a la subunidad 30s, siendo el único grupo inhibidor de la síntesis de proteínas que
es bactericida.

MECANISMO DE ACCIÓN
Son rápidamente bactericidas, efecto que depende esencialmente de la concentración (menos que del
tiempo), motivo por el cual evidencian efecto postantibiótico (actividad bactericida residual
persistente después de que las concentraciones séricas han caído por debajo de la
concentración mínima inhibitoria). Esta propiedad se convierte en el soporte de la recomendación
de utilizar regímenes de dosificación de una dosis al día.

Los aminoglucósidos ingresan por difusión, a través de los canales acuosos, formados por las porinas
en la membrana externa de los Gram negativos, y alcanzan el espacio periplásmico. Su paso al interior
celular (cruce de la membrana interna del citoplasma) depende del transporte de electrones, en parte
debido al requerimiento de un potencial de membrana (interior negativo), para impulsar el ingreso de
estos antibióticos. Esta fase del transporte, que se conoce como fase I dependiente de energía, es el
paso limitante y puede ser bloqueada o inhibida por cationes divalentes, hiperosmolaridad,
disminución del pH y anaerobiosis. Por tanto, la actividad antibacteriana de los aminoglicósidos
se reduce notoriamente en el medio anaerobio, caso de un absceso o en la orina ácida o
hiperosmolar.

Al cruzar la membrana citoplasmática, se unen a la subunidad ribosomal 30s, bloqueando la formación de

los complejos de iniciación, evitando la translocación y causando una lectura errónea del ARNm.

RESISTENCIA
Las bacterias, especialmente las Gram (+), pueden desarrollar resistencia o ser resistentes a los
aminoglucósidos por disminución del ingreso, baja afinidad por el ribosoma o por inactivación del
fármaco por enzimas bacterianas. En la práctica clínica, el último mecanismo es el que explica la

32
resistencia a éstos fármacos, y se fundamenta en que, en el espacio periplásmico, pueden ser
alterados por enzimas transferasas que fosforilan, adenilan o acetilan los grupos hidroxilo o amino
específicos. La información genética de estas enzimas se adquiere mediante la formación de
plásmidos que se incorporan al ADN bacteriano.

La imposibilidad del fármaco de atravesar la membrana citoplasmática interna es otra forma de

resistencia natural, debido a que es un proceso activo dependiente de oxígeno, las bacterias
estrictamente anaerobias son resistentes, debido a que carecen del sistema de transporte
necesario.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
La principal actividad es contra Bacilos Gram (-) aerobios, excepto Haemophilus. La actividad de
estos fármacos contra la mayoría de las bacterias Gram (+) es muy escasa. La estreptomicina es
activa contra cepas de enterococos y estreptococos en concentraciones que solo se alcanzan
clínicamente cuando se combinan con una penicilina, lo que genera un efecto bactericida más rápido.

Para que un microorganismo sea sensible a los aminoglucósidos, su crecimiento debe darse a
concentraciones no asociadas una incidencia elevada de efectos adversos, las cuales son de 4-8
g/mL de gentamicina y tobramicina, y de 8-16 g/mL para amikacina y kanamicina. La tobramicina
presenta una mayor actividad contra P. aeruginosa y especies de Proteus.

FARMACOCINÉTICA
Los aminoglicósidos son cationes altamente polares, motivo por el cual se absorben escasamente
por el tracto gastrointestinal y su distribución es muy limitada. Se deben utilizar por vía
parenteral, bien sea intramuscular o intravenosa. Es importante mencionar que la administración oral
o rectal por periodos prolongados, en los pacientes con deterioro de la función renal, puede conducir a
la acumulación de aminoglicósidos en concentraciones tóxicas. Por ello, cuando existe insuficiencia
renal, puede aparecer toxicidad con la instilación de éstos fármacos en cavidades corporales de
superficies serosas o con su aplicación tópica prolongada en heridas extensas, quemaduras o úlceras
cutáneas.

Todos se absorben con rapidez luego de su inyección intramuscular. Sin embargo, en pacientes
críticos, especialmente en estaos de choque, puede estar reducida debido a la hipoperfusión que se
presenta.

33
Por su naturaleza polar, difícilmente se alcanzan concentraciones detectables en la mayoría de
las células del sistema nervioso central y el globo ocular. Con excepción de la estreptomicina,
tienen muy poca unión a las proteínas plasmáticas. El Vd es del 25% del peso corporal magro. Las
concentraciones en tejidos y secreciones son bajas, solo se encuentran elevadas en la corteza renal y
en la endolinfa y perilinfa del oído interno, lo que puede contribuir a sus efectos nefro y oto-tóxicos.

Las concentraciones en bilis se pueden aproximar al 30% de las plasmáticas, debido a que son
secretados por vía hepática en forma activa. Su acumulación en secreciones respiratorias es
deficiente, la difusión al líquido sinovial y pleural es muy lenta, pero pueden alcanzarse buenas
concentraciones después de la administración prolongada. La inflamación aumenta el ingreso de estos
fármacos en las cavidades peritoneal y pericárdica. La administración de aminoglicósidos a mujeres
embarazadas puede llevar a su acumulación en el plasma fetal. La estreptomicina puede producir
cofosis (sordera), en los neonatos de mujeres que recibieron el fármaco durante el embarazo.

Los aminoglicósidos se excretan casi en su totalidad por filtración glomerular, alcanzando

concentraciones urinarias de 50 a 200 g/mL. Las semividas plasmáticas son similares y varían entre
2-3 horas en pacientes con función renal normal.
Como la eliminación depende casi exclusivamente del riñón, en pacientes con compromiso moderado
de la función renal, existe una relación lineal entre la concentración plasmática de creatinina y la
semivida de todos los aminoglicósidos. En los pacientes sin riñones, la semivida es unas 20-40 veces
mayor que en los sujetos normales.

En los pacientes con deterioro de la función renal, resulta básico disminuir la dosis de mantenimiento,
reduciendo la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad, eventos adversos relacionados con
concentraciones elevadas.

EFECTOS ADVERSOS

Todos los aminoglucósidos tienen la posibilidad de producir toxicidad vestibular, coclear y renal reversible
e irreversible.

 Ototoxicidad: Con la administración de cualquiera de los aminoglucósidos puede

producirse disfunción vestibular y auditiva, efectos que tienen una frecuencia entre el 2-3%.
La ototoxicidad es el resultado de la destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares
o cocleares. Estos compuestos tienen la capacidad de acumulasen en la perilinfa y endolinfa del
oído interno, principalmente cuando se emplean concentraciones altas y la difusión de retorno

34
 hacia la corriente sanguínea es lenta. Las semividas son 5-6 veces más prolongadas en los
líquidos óticos que en el plasma.

Con el aumento de la dosis y la exposición prolongada, el daño progresa desde la base de la

cóclea, donde se procesan los sonidos de alta frecuencia, hasta el vértice, sitio en el que se
perciben las bajas frecuencias. En estudios experimentales se ha demostrado que el Ca2+ revierte
los cambios iniciales inducidos por los aminoglucósidos. Sin embargo, una vez que se han
perdido las células sensoriales la lesión es irreversible, siendo el paso siguiente la
degeneración del nervio auditivo, lo que conduce al desarrollo de sordera irreversible.

Los aminoglucósidos interfieren con el sistema de transporte activo esencial para el mantenimiento
del equilibrio iónico de la endolinfa. Esto llevaría a la alteración de las concentraciones normales
de iones en los líquidos laberínticos con deterioro de la actividad eléctrica y de la conducción
nerviosa.

Aunque todos son capaces de afectar la función coclear y vestibular hay una toxicidad preferencial
para los diferentes fármacos. Los efectos vestibulares predominan con la estreptomicina y la
gentamicina; mientras que la función auditiva se afecta más con la kanamicina, amikacina y
neomicina.

El tinitus de alta frecuencia (sensación subjetiva de campanilleo) es el primer síntoma de la toxicidad coclear;
mientras que los síntomas de toxicidad vestibular son cefalea moderadamente intensa de 1-2 días de
duración, seguido de un estadio agudo con náuseas, vómito y alteraciones en el equilibrio. Ante la aparición
de estos síntomas se debe suspender el tratamiento, antes que el daño sea irreversible.

 Nefrotoxicidad: Aproximadamente un 7-8% de los pacientes que reciben aminoglucósidos durante

varios días pueden presentar un leve deterioro renal. La toxicidad parece ser el resultado de la
acumulación pronunciada y retención del fármaco en las células tubulares proximales. Se
caracteriza por una disminución en la capacidad de concentración renal, proteinuria leve, aparición
de cilindros hialinos y granulosos y, después de varios días, reducción de la tasa de filtración
glomerular. Usualmente, aparece necrosis tubular aguda y el hallazgo más significativo es un
aumento leve en la creatinina plasmática. Adicionalmente, la aparición de hipopotasemia,
hipocalcemia e hipofosfatemia son frecuentes. La alteración de la función renal es casi siempre
reversible, debido a la capacidad regenerativa que poseen las células tubulares proximales.

Aunque se desconocen los aspectos bioquímicos que llevan al daño de las células tubulares y a la
disfunción glomerular, se sabe que están asociados a alteraciones en la estructura de las
35
 membranas celulares. Los aminoglucósidos inhiben varias fosfolipasas, esfingomielinasas y
ATPasas, al tiempo que alteran la función de las mitocondrias y ribosomas. Dada la capacidad de
estos compuestos catiónicos de interactuar con fosfolípidos aniónicos, pueden alterar la
generación de los autacoides derivados de la membrana y de segundos mensajeros intracelulares,
como prostaglandinas, inositol fosfatos y diacilglicerol. Los trastornos del metabolismo de las
prostaglandinas podrían explicar la relación entre el daño tubular y la reducción en el índice de
filtración glomerular.

 Bloqueo neuromuscular: Es importante tener presente que la utilización de estos medicamentos

se ha asociado con la aparición de bloqueo neuromuscular agudo y apnea. En orden
decreciente, este efecto lo producen la neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y
tobramicina. En el hombre se ha observado esta reacción con la administración intravenosa o
intramuscular. La mayoría de los episodios ocurren asociados a anestesia.

En animales se ha visto que los aminoglucósidos inhiben la liberación presináptica de

acetilcolina y reducen la sensibilidad postsináptica a dicho neurotransmisor. Por ello, estos
medicamentos se deben utilizar con precaución en pacientes con miastenia gravis o con
enfermedad de Parkinson.

Otros efectos: En general estos fármacos tienen poco potencial alergénico. La estreptomicina en
particular, puede producir disfunción del nervio óptico, escotomas (manchas oscuras que cubren
una porción del campo visual). Con el empleo de neomicina se ha documentado la aparición de
dermatitis de contacto.

INTERACCIONES
Otros nefrotóxicos (Anfotericina B, furosemida, cefalosporinas, etc.), potencian este problema de
seguridad.

EXISTE UNA TENDENCIA A UTILIZAR UNA SOLA DOSIS/DÍA de aminoglucósidos, debido a que los efectos
adversos se relacionan con las concentraciones altas y prolongadas; mientras que su actividad se relaciona
esencialmente con las concentraciones altas (efecto postantibiótico).

USOS CLÍNICOS: USUALMENTE SE UTILIZAN ASOCIADOS A UN BETALÁCTAMICO

 Gentamicina, Amikacina y Tobramicina: Se utilizan esencialmente en infecciones causadas por
bacilos aerobios Gram (-), tales como E. coli y especies de Enterobacter, Klebsiella, Proteus,
Pseudomonas y Serratia.
 Estreptomicina: Se emplea como parte del tratamiento para la tuberculosis.
36
 Neomicina: Se utiliza esencialmente por vía tópica para efectos locales. Es útil en la prevención de
encefalopatía metabólica en pacientes con cirrosis.

2. TETRACICLINAS: Tetraciclina, Doxiciclina, Minoxiclina (categoría D en el embarazo).

El grupo de las tetraciclinas comprende las sustancias naturales, clortetraciclina y oxiciclina y las
semisintéticas tetraciclina, doxiciclina y minociclina, se emplean principalmente como clorhidratos. De
forma general, corresponden a un grupo de antibióticos de amplio espectro, con acción
predominantemente bacteriostática. Las tetraciclinas poseen un amplio rango de actividad
antimicrobiana contra bacterias Gram positivas y Gram negativas. También son efectivas contra
algunos microorganismos resistentes a agentes que ejercen su efecto sobre la pared celular,
como las Rickettsia, Mycoplasma, la Clamydia algunas micobacterias atípicas y amebas.

Recientemente, se ha comercializado la tigeciclina, antibiótico derivado de las tetraciclinas, con

propiedades importantes como se comentarán más adelante.

In Vitro, la acción principal es bacteriostática, especialmente contra los microorganismos que se están en
división. En general, los Gram (+) son más sensibles que los Gram (-). Las cepas de Estafilococos aureus son
muy sensibles. Inhiben la Neisseria gonorrheae y muchas cepas de N. meningitidis. La mayoría de las cepas
de H. influenzae son sensibles. Tienen una utilidad particular sobre el Vibrio cholerae. Todas las tetraciclinas
son activas contra las Ricketssias. Por ello, son una buena elección en infecciones por rickettzias, uretritis no
gonocócicas y brucelosis.

Se alcanzan concentraciones elevadas en el contenido intestinal, debido a su absorción incompleta en

el tracto gastrointestinal, generando una alteración significativa en la flora entérica, y con ello afectan
la reabsorción, por ciclo entero-hepático, de algunos fármacos y, con ello, su efecto farmacológico,
aspecto que resulta critico para el caso de los estrógenos de los anticonceptivos.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhiben la síntesis proteica de las bacterias, al unirse en forma reversible a la
subunidad 30s.

Se requieren al menos dos procesos para que las tetraciclinas tengan acceso a los ribosomas de las
bacterias Gram negativas.
 Difusión pasiva a través de los canales hidrófobos formados por las proteínas porinas en las
membranas celulares externas. La minociclina y, tal vez, la doxiciclina, debido a que son más
lipofílicas, atraviesan la bicapa lipídica en forma directa.
 El segundo proceso implica un sistema de transporte activo con gasto de energía, el cual bombea
las tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática interna. Esta forma de transporte puede
requerir un portador proteico.

37
 Una vez las tetraciclinas ingresan a la célula, se unen a las subunidades 30S de los ribosomas bacterianos.
Parecen impedir el acceso del aminoacil t-RNA al lugar aceptante del m-RNA-ribosoma. Esto evita la
incorporación de aminoácidos a la cadena peptídica en formación, tal como se ilustra en el siguiente
esquema.

Estos antibióticos, en concentraciones elevadas, también alteran la síntesis proteica en las células de
los mamíferos, aunque las células del huésped carecen del sistema de transporte activo encontrado en
las bacterias.

RESISTENCIA
Los microorganismos que se vuelven resistentes a una tetraciclina a menudo exhiben resistencia a las
otras. La resistencia de la E. coli, y de otras bacterias a tetraciclinas, está mediada por plásmidos y es
inducible (la resistencia aparece después de la exposición al fármaco).

Se han detectado al menos tres mecanismos de resistencia:

 Disminución de la acumulación intracelular, debido a la reducción en el ingreso y al incremento al
egreso, por la acción de una bomba de transporte activo. Este es el mecanismo más importante, la
bomba proteica es codificada por un plásmido y puede ser transmitida por conjugación o
transducción.
 Protección ribosomal, debida a producción de proteínas que interfieren con la unión de la
tetraciclina a los ribosomas.
 Inactivación enzimática de las tetraciclinas.

FARMACOCINÉTICA
La mayoría de las tetraciclinas se absorben en forma adecuada pero incompleta en el tracto
gastrointestinal. La absorción tiene lugar en el estómago y en la primera porción del intestino delgado,
siendo mayor en estado de ayuno.
38
 La absorción se altera con la ingestión simultanea de productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio, sales
de calcio, magnesio y hierro, debido a quelación de los iones di y trivalentes. Los alimentos no interfieren la
absorción de la doxiciclina y minociclina.

El volumen de distribución de las tetraciclinas es superior al del agua corporal, se unen a las proteínas
plasmáticas en grado variable, 80-95% en el caso de la doxiciclina y entre un 20-40% para la
oxitetraciclina.

Todas las tetraciclinas se concentran en el hígado y se excretan al intestino, a través de la bilis, siendo
reabsorbidas parcialmente. La disminución de la función hepática o la obstrucción del conducto biliar
producen reducción de su excreción biliar y, por tanto, su aumento de tiempo de permanencia en la
sangre.

Para su ingreso al líquido cefalorraquídeo no precisa que las meninges estén inflamadas. El ingreso a
la mayoría de los otros líquidos y tejidos es excelente, alcanzando concentraciones, en lágrimas y
saliva, suficientes para erradicar el estado de portador meningococcico.

Las tetraciclinas se depositan en células retículo-endoteliales del hígado, bazo y médula ósea, al igual
que la dentina y esmalte de los dientes no erosionados. Atraviesan la placenta y se incorporan a la
circulación fetal y se encuentran concentraciones altas en leche materna; motivo por el cual se
clasifican como categoría D para su uso en el embarazo.

Se excretan por orina y heces. Es estado de la función renal afecta en forma significativa su
excreción, debido a que su depuración renal se realiza por filtración glomerular. Además, se
concentran en el hígado y se excretan por la bilis al intestino, sitio donde sufren un proceso parcial de
reabsorción por ciclo entero-hepático. Su eliminación, por el tracto intestinal, ocurre incluso con la
administración parenteral.

En la orina y heces, la minociclina aparecen cantidades menores que otras tetraciclinas, lo que sugiere
que es metabolizada de forma importante. Además, este fármaco persiste en el organismo después de
la suspensión del tratamiento, lo cual puede deberse a su retención en el tejido adiposo. La semivida
no se prolonga en pacientes con daño hepático.

39
 La doxiciclina se excreta con las heces en mayor parte como conjugado inactivo o como un quelato (por ello
su utilidad en el tratamiento del cólera), es una de las tetraciclinas más seguras para el tratamiento de
infecciones extra-renales en pacientes con insuficiencia renal. Tiene una semivida de 16-18 horas.

REACCIONES ADVERSAS
Trastornos gastrointestinales: como pirosis, malestar epigástrico, náuseas y vómitos, esofagitis y
úlceras esofágicas; de ahí la importancia de recomendar al paciente que permanezca de pie mínimo
por 30 minutos después de la ingestión del medicamento y que utilice unos 250 mililitros de agua
(excepto cuando existen restricciones de líquidos). También pueden producir diarrea por los efectos
irritativos cuando se administran oralmente. Esta diarrea debe ser distinguida de la que resulta de
colitis pseudomembranosa causada por el sobre crecimiento del Clostridium difficile.

Toxicidad hepática: La oxitetraciclina y la tetraciclina parecen ser las más hepatotóxicas. La toxicidad
se desarrolla en pacientes que reciben 2 gramos o más del medicamento por vía parenteral, aunque
puede aparecer también con la administración de dosis altas por vía oral. Las mujeres embarazadas
parecen ser particularmente más susceptibles al daño hepático inducido por las tetraciclinas.

Toxicidad renal: Pueden agravar la uremia en pacientes con daño renal, por inhibición de la síntesis
de proteínas provocando un efecto catabólico. La acidosis tubular y otras lesiones renales, que
resultan de la retención de nitrógeno, se han atribuido a la administración de tetraciclinas vencidas. La
doxiciclina es al que menos daño renal se le atribuye.

Efectos en los dientes y estructura ósea: las tetraciclinas se unen al calcio depositado en el hueso
recién formado o en los dientes de los niños pequeños. Cuando el fármaco es administrado en el
embarazo, puede depositarse en los precursores de los dientes fetales, desarrollando una coloración
marrón. En los neonatos y niños, el riesgo de este efecto adverso, aumenta con la administración
previa a la primera dentición. Sin embargo, la pigmentación de la dentición permanente puede
desarrollarse si el fármaco es utilizado entre los 2 meses y los 5 años. Las tetraciclinas también
pueden ser depositadas en los huesos y producir deformidad e inhibición del crecimiento cuando se
administra a niños menores de 8 años.

Por ello, no se deben utilizar EN NIÑOS ni en MUJERES EN EMBARAZO: Genera pigmentación dentaría y
retraso del crecimiento óseo.

Cuando se administran vía intravenosa pueden producir tromboflebitis, no se deben dar por vía
intramuscular, debido a que producen dolor e irritación.

40
La doxiciclina puede producir reacciones cutáneas por sensibilización a la luz solar o rayos
ultravioleta, reacción que es de fotosensibilización.

Tigeciclina:
 Derivado de las tetraciclinas a la que inicialmente se le atribuye ausencia de los principales
mecanismos de resistencia para los antibióticos que afectan la síntesis de proteínas como son:
o Protección ribosómica.
o Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas.
o Alteraciones de las PBPs.
o Beta-lactamasas (incluidas BLEE, metalo-beta-lactamasas y carbapenemasas).
o Mutaciones del ADN girasa.
 Mecanismo de acción: Similar a las tetraciclinas: Unión a la subunidad ribosómica 30s, con las
siguientes características:
o Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas.
o En dianas adicionales aun no completamente identificadas.
o No afectada por bombas de eflujo tradicionales.
 Generalmente bacteriostática, aunque con capacidad bactericida frente a:
o Streptoccocos Pneumoniae.
o Haemophilus influenzae.
o Neisseria gonorrhoae.
o Algunas cepas de E. coli y EAMR.
 Administración: Intravenosa.
 Posología: Dosis de carga: 100 mg, mantenimiento: 50 mg/12 horas.
 No precisa ajuste de dosis en edad avanzada, afectación renal/diálisis, al igual que en
insuficiencia hepática leve o moderada.
 No se ha evidenciado antagonismo con otros antibióticos.
 No sufre metabolismo por CYP450 (menor probabilidad de interacciones).
 Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar (principal: 59%) y orina (33%).
 Amplio espectro: actividad contra:
o Microorganismos Gram positivos: S. grupo-viridans, E. faecalis, E. faecium (enterococos
resistentes a vancomicina-ERV), S. aureus (EAMR, VISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes,
S. agalactiae, S. pneumoniae (SPRP).
o Microorganismos anaerobios: B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp.,
Peptostreptococcus
o Microorganismos atípicos: Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella.

41
 o Microorganismos Gram negativos: E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y
carbapenem-R), E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens; Acinetobacter spp., S.
maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis; Salmonella, Aeromonas, Vibrio.

o Actividad in vitro disminuida para Proteus spp, Providencia spp, Morganella spp.
o Resistencia intrínseca en P. aeruginosa.
o Sinergismo: Combinación con otros antibióticos (amikacina, piperacilina/tazobactam, rifampicina):
aumenta en un 30% actividad contra Gram (-).
o Ausencia de antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos (ampicilina/sulbactam, ciprofloxacina,
colistina, imipenem, levofloxacina, polimixina).

Limitaciones:
 Carece de actividad sobre familia Proteae y Pseudomonas. Por ello, se debe evitar su utilización en
pacientes con sepsis grave o inmunodeprimidos.
 La tendencia a desarrollar resistencia a determinados microorganismos requiere ser vigilada.
 Ausencia de formulación vía oral: limita la terapia secuencial.
 Precio elevado comparado con otras alternativas existentes.

3. MACRÓLIDOS: ERITROMICINA (categoría B en el embarazo), CLARITROMICINA (categoría C

en el embarazo), AZITROMICINA (categoría B en el embarazo).
Los macrólidos son un grupo de compuestos caracterizados por un anillo lactona (14 - 16 átomos), al
cual se le unen uno o más deoxiazúcares. La eritromicina es el fármaco prototipo, sustancia de la que
difiere, la claritromicina por la metilación del grupo hidroxi en la posición 6, y de la azitromicina por un
átomo de nitrógeno metil sustituido en el anillo de lactona. Estas modificaciones estructurales
aumentan la estabilidad en medio ácido, el ingreso a los tejidos y aumentan el espectro de actividad.

La eritromicina es usualmente bacteriostática, pero a altas concentraciones puede evidenciar un efecto

bactericida sobre microorganismos muy susceptibles. In vitro es más efectiva contra cocos y bacilos
Gram (+) aerobios, como neumococos, estreptococos, estafilococos y corinebacterias. La
claritromicina e más eficaz que la eritromicina sobre cepas sensibles de estreptococos y
estafilococos, pero tiene modesta actividad sobre H. influenzae y N. gonorrhoeae. La azitromicina es
menos activa que la eritromicina sobre los Gram (+) y más activa sobre el H. influenzae y las especies
de Campylobacter.

42
 MECANISMO DE ACCIÓN: Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas por unión reversible sobre la
subunidad 50s del RNA de los microorganismos sensibles. La síntesis de proteína es inhibida al bloqueasen
las reacciones de traslocación del aminoacil y de formación de los complejos de iniciación, tal como se
muestra en el siguiente esquema.

RESISTENCIA
Muchos microorganismos pueden volverse resistentes por mutaciones en los componentes de la
subunidad ribosomal que impiden la unión del fármaco. La resistencia a los macrólidos se produce al
menos por tres tipos de alteraciones mediados por plásmidos:
 Producción inducible o constitutiva de enzima que metila el receptor, en la subunidad ribosomal
50s, generando una disminución en la capacidad de unión del antibiótico. Esta metilasa también
confiere resistencia a compuestos estructuralmente no relacionados, pero con mecanismo de
acción similares, caso de la clindamicina.
 Disminución del paso del fármaco por la membrana celular, como ocurre con el Staphylococcus
epidermidis.
 Hidrólisis del macrólido por estearasas producidas por Enterobacteriaceas.

FARMACOCINÉTICA
La eritromicina es degradada al pH ácido del estómago; por ello, debe ser administrada con cubierta
entérica. La absorción ocurre en la parte inicial del intestino delgado. La presencia de alimento
retarda su absorción. Las concentraciones máximas se obtienen a las 4 horas. Para mejorar la
estabilidad y facilitar la absorción se han preparado estearatos y estolatos. La biodisponibilidad de los
estearatos se afecta con los alimentos; mientras que el estolato es menos susceptible al ácido, se
absorbe mejor y no es alterado en modo apreciable por los alimentos.

El etilsuccinato es otro éster que se absorbe en forma adecuada, después de la administración oral,
especialmente en ayunas. Para la administración parenteral se emplea el lactobionato.

43
La eritromicina se difunde con facilidad en los líquidos intracelulares, lo que permite ejercer su
actividad antibacteriana en la mayoría de los tejidos, excepto en cerebro y líquido cefalorraquídeo.
Ingresa al líquido prostático y se obtienen concentraciones aproximadamente del 40% del plasma, en
oído medio alcanza concentraciones del 50%.

La unión a proteínas es de aproximadamente 70-80% para eritromicina base y 96% para el estolato,
atraviesa la barrera placentaria y alcanza al feto.

Solo del 2 al 5% de la eritromicina administrada por vía oral se excreta en forma activa por orina y del
12 al 15% de la intravenosa. El antibiótico se concentra en el hígado y se excreta en forma activa en la
bilis, algo del fármaco puede inactivarse por desmetilación hepática. La semivida plasmática es de
aproximadamente 1.6 horas.

La claritromicina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal después de la administración oral,

pero su biodisponibilidad se reduce a 50-55%, debido a un alto efecto de primer paso. Los alimentos
retardan la velocidad de la absorción, pero no alteran la magnitud. Después de su absorción sufre
metabolismo de primer paso a un metabolito activo 14-hidroxi claritromicina. Ambos se distribuyen
ampliamente y se obtienen altas concentraciones intracelulares. La unión a proteínas oscila entre el
40-70% y es dependiente de la concentración.

La claritromicina, además del metabolismo hepático, también es eliminada por vía renal. El
metabolismo parece ser saturable y puede seguir una farmacocinética no lineal a dosis altas. La
semivida de la claritromicina es de 3-7 horas y la de su metabolito de 5-9 horas.

La azitromicina es absorbida rápidamente y se distribuye ampliamente a través del organismo excepto

en el fluido cerebro espinal. La biodisponibilidad se disminuye en un 43% por los alimentos. Lo
mismo se observa con la administración simultánea de hidróxido de aluminio y magnesio. Posee
propiedades farmacocinéticas únicas que incluye amplia distribución a los tejidos (Vd es 31L/Kg) y alta
concentración en las células, incluyendo los fagocitos. Parece que el tejido de los fibroblastos actúa
como reservorio natural del fármaco, la unión a proteínas es del 51%, es metabolizada hepáticamente
a un compuesto inactivo, siendo la excreción biliar la principal ruta de eliminación.

EFECTOS ADVERSOS
 Reacciones alérgicas: fiebre, eosinofilia, erupciones cutáneas, que desaparecen poco después de
la suspensión del tratamiento.

44
 Hepatitis colestática: es el problema de seguridad más importante, se atribuye principalmente
al estolato de eritromicina y, en menor medida al etilsuccinato o al estearato. La alteración se
presenta a los 10 a 20 días de tratamiento y se caracteriza inicialmente por náuseas, vómitos y
dolores abdominales. Posteriormente aparece ictericia, acompañada de fiebre, leucocitosis y
elevación de las transaminasas. La biopsia revela colestasis, infiltración periportal por neutrófilos y
en ocasiones necrosis de las células parenquimatosas. Las manifestaciones suelen desaparecer
después de suspender el tratamiento.
 Alteraciones gastro-intestinales: malestar epigástrico, dolores abdominales, náuseas,
vómitos y diarrea. Pueden ser frecuentes, en especial con la administración oral, en especial a
dosis elevadas.

Después de la administración IV del lactobionato o ingestión de grandes dosis de estolato, se ha

observado compromiso auditivo transitorio.

INTERACCIONES
La eritromicina, la claritromicina y, en menor grado, la azitromicina son inhibidores importantes
de la CYP3A4 y de otras isoformas de la familia CYP450, lo cual puede generar un aumento en los
niveles y efectos de fármacos que son metabolizadas por esta isoenzima, tales como la
carbamazepina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina, teofilina, valproato y warfarina, entre muchos
otros.
Debido a su capacidad de eliminar la flora bacteriana y reducir la reabsorción por ciclo entero-hepático
del estrógeno de los anticonceptivos orales, la eritromicina puede generar el fracaso del tratamiento
con estos medicamentos.

Son el tratamiento de elección contra Legionella y Mycoplasma. Debido a su similitud en el espectro de las
penicilinas, son una alternativa importante en los pacientes alérgicos a las penicilinas. Carecen de actividad
contra anaerobios y enterobacterias.

La azitromicina, la claritromicina poseen una mayor actividad contra estafilococos aureus,

Haemophilus influenzae y moraxella catarralis. Tienen una semivida de eliminación más prolongada,
son mejor tolerados y más costosos.

45
4. LINCOSANIDOS: CLINDAMICINA Y LINCOMICINA: GRAM (+) AEROBIOS Y ANAEROBIOS EN
GENERAL
La lincomicina, elaborada por un actinomiceto, fue el primer lincosánido utilizado en clínica. La
clindamicina es un derivado de la lincomicina, la cual se considera más efectiva y más segura que su
precursor.

MECANISMO DE ACCIÓN: Se unen en forma exclusiva a la subunidad 50s de los ribosomas bacterianos y
suprimen la síntesis proteica, interfieren con la formación del complejo de iniciación y con las reacciones de
traslocación del aminoacil. Aunque no hay relación estructural con los macrólidos y el cloranfenicol, todos
actúan en el mismo sitio y la unión de uno puede inhibir la unión del otro.

RESISTENCIA
En B. Fragilis, mediada por plásmidos, se ha reportado a la clindamicina y puede ser debido a
metilación del RNA bacterial de la subunidad 50s. También se ha reportado resistencia por mutación
del sitio receptor y por inactivación enzimática de la clindamicina.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL
En general la actividad antibacteriana de la clindamicina es similar la eritromicina. Los estreptococos,
estafilococos y neumococos son inhibidos por concentraciones de 0.55 g/mL, son resistentes los
Enterococos y aerobios Gram (-). Las especies de Bacteroides y de otros anaerobios Gram (+) o
Gram (-) son sensibles, especialmente el B. fragilis. Generalmente se convierten en medicamentos
alternativos en infecciones por anaerobios, por Gram (+) en pacientes alérgicos a las penicilinas, en
toxoplasmosis cerebral. Carecen de actividad contra Gram (-), Enterococos y Mycoplasma.

FARMACOCINÉTICA
 Se absorbe fácilmente después de la administración oral y el pico de concentración ocurre a la hora
de la ingestión. La presencia de alimentos no reduce la absorción, su semivida es cercana a las 2.9
horas.
 Para uso pediátrico, se emplea la clindamicina palmitato, el cual es un profármaco que es
hidrolizado rápidamente in vivo. La velocidad y extensión de la absorción es similar a la
clindamicina. El éster fosfato se administra por vía parenteral.
 La clindamicina se distribuye ampliamente a muchos fluidos y tejidos, incluyendo el hueso; sin
embargo, no se alcanzan concentraciones significativas en el fluido cerebro espinal. Atraviesa la
barrera placentaria, el 90% o más está unida a las proteínas del plasma, se acumula en los
leucocitos polimorfonucleares, en los macrófagos alveolares y en abscesos.
 Cerca del 10% de la clindamicina se excreta inalterada en orina y pequeñas cantidades se
encuentran en heces. La clindamicina es inalterada por metabolismo a N-demetilclindamicina y

46
 sulfoxido de clindamicina los cuales son excretadas en orina y bilis. Se puede producir acumulación
del fármaco en pacientes con severo daño hepático y se debe ajustar la dosis.

REACCIONES ADVERSAS
Las más comunes son diarrea, náuseas y exantemas cutáneos, también pueden ocurrir alteraciones
de la función hepática.

Los exantemas cutáneos son más comunes en pacientes con inmunodeficiencia. Otras reacciones
menos comunes incluyen eritema multiforme exudativo (síndrome de Steven-Johnson), elevación
reversible de las enzimas hepáticas, trombocitopenia. Con la administración intravenosa se puede
producir tromboflebitis local.

La clindamicina puede inhibir la transmisión neuromuscular y potenciar el efecto de los bloqueantes

neuromusculares administrados conjuntamente.

Un número importante de pacientes han desarrollado colitis pseudomembranosa causado por la toxina del
Clostridium difficile. Esta se caracteriza por dolor abdominal, diarrea, fiebre heces con mucosa y sangre, y
puede llegar a ser letal. Para el manejo de este evento adverso se debe suspender el fármaco y administrar
vancomicina o metronidazol.

5. FENICOLES (CLORANFENICOL)
El cloranfenicol se aisló en 1947 de cultivos de Streptomyces venezuelae. Con su síntesis se obtuvo
el primer antibiótico completamente sintético que se utilizó en clínica. En el momento, su uso es
mínimo, por no decir nulo.

MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe las síntesis de proteínas en bacterias y en menor extensión en las células eucarióticas. El
fármaco ingresa rápidamente a la célula bacteriana, probablemente por difusión facilitada. Actúa
primariamente por su unión reversible a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la
transpeptidación, debido a que evita la unión de la molécula aminoacil del ARNt cargado al sitio
aceptor del complejo ribosomal ARNm. El fracaso del aminoacil para unirse de manera adecuada al
sitio aceptor impide la transpeptidación catalizada por la peptidil transferasa. El péptido en el sitio
donador sobre el complejo ribosomal no se transfiere a su sitio aceptor de aminoácidos, por lo que se
detiene la síntesis proteica.
El cloranfenicol también puede inhibir la síntesis proteica de las mitocondrias en la célula de mamífero,
posiblemente por la similitud con los ribosomas mitocondriales bacterianos (ambos son 70S), más que
47
a los ribosomas citoplasmáticos de las células de mamíferos. La peptidil transferasa de los ribosomas
mitocondriales de bovinos es susceptible a la acción inhibitoria del cloranfenicol, situación que no
ocurre en los citoplasmáticos. Las eritroblastos (células eritropoyéticas) de los mamíferos parecen
tener una particular susceptibilidad al fármaco.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Posee un espectro de actividad bastante amplio. Se consideran como sensibles las cepas que son
inhibidas a concentraciones de 12.5 g/mL o menores. Es principalmente bacteriostático, aunque
puede ser bactericida contra ciertas especies como H. Influenzae. Los Gram (-), como N. meningitidis,
N. gonorrhoeae, Salmonella typhi, son muy susceptibles. En el mismo sentido, las bacterias
anaerobias, incluyendo cocos Gram (+), bacilos Gram (-), como el B. Fragilis, también resultan
bastante sensibles. Las enterobacteriáceas tienen una sensibilidad variable. También es efectivo
contra Chlamydia y Mycoplasma. Carece re actividad contra Pseudomona y otros bacilos Gram (-)
comunes en el ámbito hospitalario.

Se convierte en una alternativa en infecciones graves por Haemophilus influenzae en pacientes

hipersensibles a las penicilinas y en infecciones por salmonella typhi.

RESISTENCIA
Generalmente en las bacterias Gram (-) la resistencia está causada por un plásmido adquirido por
conjugación y se debe a la presencia de una acetiltransferasa específica que lo inactiva. Se han
caracterizado al menos tres tipos de enzimas. Los derivados acetilados del cloranfenicol no se unen a
los ribosomas. Las cepas de H. influenzae contienen plásmidos que codifican no solo la producción de
acetiltransferasa sino también la resistencia a las tetraciclinas.

FARMACOCINÉTICA
El cloranfenicol se encuentra disponible para ser administrado por vía oral como fármaco o profármaco
(palmitato de cloranfenicol). En condiciones fisiológicas normales, las lipasas pancreáticas producen
una hidrólisis rápida y casi completa de la unión éster del palmitato en el duodeno. En los pacientes
con enfermedad gastrointestinal o en los recién nacidos hay una mayor biodisponibilidad de
cloranfenicol que de palmitato, quizás por la hidrólisis incompleta del último.

El succinato sódico es el preparado para uso parenteral, el cual es inactivo por su característica de
hidrosolubilidad. Usualmente se presenta una rápida depuración del succinato de cloranfenicol por si
mismo, lo que puede afectar la biodisponibilidad global, y perderse hasta un 20 a 30% antes de la
hidrólisis. Se producen altas concentraciones plasmáticas de succinato y de cloranfenicol en los recién
48
nacidos (debido a la inmadurez de su función renal) y en pacientes con insuficiencia renal. También se
ha encontrado disminución de la actividad estearasa en recién nacidos y en lactantes.

El cloranfenicol se distribuye bien en los líquidos corporales y alcanza concentraciones terapéuticas en

líquido cefalorraquídeo, donde se pueden encontrar concentraciones hasta del 60% de las
plasmáticas. En presencia de meningitis o sin ella. Se encuentra en la leche y atraviesa con rapidez la
barrera placentaria.

La principal vía de eliminación del cloranfenicol es hepática, con la formación de glucurónido

inactivo. Tanto el metabolito como el cloranfenicol inalterado se excretan por orina por filtración
glomerular y por secreción. La depuración metabólica está disminuida en los pacientes con cirrosis,
debiendo ajustarse la dosis. La semivida se ha correlacionado con las concentraciones plasmáticas
de bilirrubina. Cerca del 50% está unido a proteínas, porcentaje que se reduce en pacientes con
cirrosis y en los recién nacidos. No hay cambios en los pacientes con insuficiencia renal.

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del cloranfenicol en los recién nacidos, lactantes y
niños, genera la necesidad de monitorizar y ajustar sus concentraciones plasmáticas.

REACCIONES ADVERSAS
La inhibición de la síntesis de las proteínas de la membrana mitocondrial, por inhibición de la peptidil
transferasa ribosómica, conduce la alteración de varios procesos metabólicos.
 Toxicidad hematológica:
o Anemia aplásica idiosincrática. El efecto adverso más importante del cloranfenicol ocurre
en la médula ósea. Entre todos los fármacos que pueden producir pancitopenia, el
cloranfenicol es la causa más común. Los cambios en sangre periférica pueden incluir
leucopenia, trombocitopenia y aplasia medular con pancitopenia fatal. Aunque la anemia
aplástica por cloranfenicol es idiosincrática y, por tanto, no depende de la dosis. Sin embargo,
parecen ocurrir con más frecuencia en pacientes con tratamientos prolongados. Se ha sugerido
que existe una predisposición genética. Si bien la incidencia es baja, el porcentaje de fatalidad
es alto cuando hay aplasia completa.

“El riesgo de aplasia no contraindica el uso de cloranfenicol en las situaciones en que sea necesario, no
obstante se enfatiza que el fármaco nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en patologías que
puedan tratarse en forma rápida, segura y eficaz con otros agentes”.

o Supresión de la medula ósea. El cloranfenicol puede causar una supresión eritroide común y
predecible (reversible) de la médula ósea, probablemente debida a la inhibición de la síntesis de
49
 proteínas mitocondriales. Se produce una disminución de la captación de hierro por los
normoblastos y su incorporación en el grupo hemo. Es un problema de seguridad que depende
de la dosis.

 Síndrome gris (colapso cardiovascular): Toxicidad fatal que puede desarrollarse en neonatos,
especialmente prematuros, con dosis altas de este antibiótico. Usualmente aparece a los 2-9 días
del inicio del tratamiento. En las primeras 24 horas, las manifestaciones son vómito, dificultad
para succionar, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, seguida por periodos
de cianosis y heces de color verde. Posteriormente, los niños toman un color gris y se ponen
hipotérmicos. Dos mecanismos parecen estar relacionados con la toxicidad del cloranfenicol en los
niños:
o Limitación para la conjugación del cloranfenicol con el ácido glucurónido, posiblemente por
acción inadecuada de la glucuronil transferasa en el hígado, lo cual es característico de los 3-4
primeras semanas de vida.
o Inadecuada excreción renal del fármaco no conjugado.

 Problemas neurológicos: Neuritis óptica, neuritis periférica, encefalopatía, dolor de cabeza,

confusión mental y depresión.
 Otros:
o Efectos tóxicos irritativos: Reacciones de hipersensibilidad: Aunque poco frecuentes, se
pueden producir erupciones cutáneas o fiebre en forma simultánea. Se ha observado la reacción
de Herxheimer después del tratamiento con cloranfenicol para la sífilis o la fiebre tifoidea.
o Reacciones de hipersensibilidad: Aunque poco frecuentes, se pueden producir erupciones
cutáneas o fiebre en forma simultánea. Se ha observado la reacción de Herxheimer después del
tratamiento con cloranfenicol para la sífilis o la fiebre tifoidea.
o Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea, glositis, estomatitis y colitis pseudo-
membranosa.

INTERACCIONES
El cloranfenicol inhibe irreversiblemente las enzimas microsomales hepáticas del citocromo
P450 y esto puede prolongar la semivida de fármacos que son metabolizados por este sistema como
fenitoína, carbamazepina, entre otros. Además, la administración crónica de fenobarbital o aguda de
rifampicina (inductores enzimáticos) disminuye la semivida y los niveles del fármaco.

50
6. OXAZOLIDINONAS (LINEZOLID-TEDIZOLID)
ACTIVIDAD BACTERIANA
 Unión a un sitio específico de la subunidad 50S, afectado el complejo de iniciación (la unión a la
subunidad 50 S distorsiona punto de unión al tRNAfMET inhibiendo el complejo de iniciación
(70s) y, con ello, la síntesis de proteínas.
 Son esencialmente bacteriostáticos, aunque puede ser bactericida contra B. fragilis, C. perfringens
y algunos estreptococos.
 Actividad contra: neumococo resistente a penicilina, estafilococo resistente a meticilina y a
vancomicina, enterococo resistente a vancomicina.
 Indicado principalmente a infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía e infecciones por Gram
(+) multi-resistentes EAMR/SARV).
 Adicionalmente, se ha observado actividad contra Micobacterium tuberculoso y contra otro tipo de
micobacterias atípicas.
 Utilizado para erradicar portadores nasales de S. aureus.

FARMACOCINÉTICA LINEZOLID
 Se absorbe 100% vía ORAL. Se puede administrar por vía oral (ayunas) o intravenosa.
 Unión a proteínas plasmáticas: 30-35%.
 Presenta buena penetración ósea y aceptable penetración de barrera hemato-encefálica.
 Eliminación: 60% por vía hepática, 30% por vía renal y 10% por las heces.
 No es necesario ajuste en fallo renal.
 Semivida de eliminación: 5 horas.

PROBLEMAS DE SEGURIDAD
 Fármaco bien tolerado, pero puede aparecer intolerancia gastrointestinal, erupción cutánea, cefalea
e insomnio.
 Se han reportado casos de trombocitopenia dosis dependiente. En este sentido, en caso de
tratamientos por más de dos semanas, se deben monitorizar las plaquetas).
 No se aconseja administración en lactantes ya que no se disponen de estudios.
INTERACCIONES
 Inhibidor no selectivo de la MAO-A y MAO-B (toxicidad aditiva con adrenérgicos o
serotoninérgicos).

Tedizolid se comercializa en comprimidos (200 mg, vía oral) y en polvo para inyección intravenoso
(200 mg intravenoso). El polvo para inyección (fosfato de tedizolid liofilizado) debe ser reconstituido

51
utilizando una técnica aséptica (primero en agua estéril para inyección y luego diluida en solución
salina al 0.9%)

C. ANTIBIÓTICOS QUE ALTERAN EL METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO:

SULFAS Y TRIMETROPIM-SULFA (COTRIMOZAXOL): BACTERIOSTÁTICOS INDIVIDUALMENTE,

PERO EN CONJUNTO TIENEN ACCIÓN BATERICIDAD.
Las sulfonamidas fueron los primeros agentes quimioterápicos efectivos empleados en forma
sistémica para la prevención y curación de infecciones bacterianas. El Prontosil fue el primer
compuesto que se sintetizó de este grupo. El término sulfonamida se emplea como un nombre
genérico para los derivados de la sulfanilamida (para-amino-benceno-sulfonamida).

En la actualidad la utilización de este grupo de antibióticos es reducida, exceptuando algunas sulfamidas

tópicas (sulfadiazina), y de la combinación trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol), la cual se utiliza en
infecciones urinarias y respiratorias, en la fiebre tifoidea y en otras infecciones. Además, es el tratamiento de
elección para el tratamiento y la prevención de la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (antes conocido como
Pneumocistis carinii), característica en los pacientes con VIH/SIDA.

MECANISMO DE ACCIÓN:

 Son análogos estructurales y antagonistas competitivos del ácido para-aminobenzoico (PABA), evitando
así la utilización bacteriana normal de esta sustancia en la síntesis del ácido fólico. Se puede decir que las
sulfonamidas son inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintetasa, enzima bacteriana
responsable de la incorporación del PABA en el ácido dihidropteroico, precursor inmediato del ácido
fólico.
 Es importante destacar que, los microorganismos sensibles son los que deben sintetizar ácido fólico;
mientras que las bacterias que pueden utilizar folato preformado son resistentes a los efectos de estos
fármacos. En este sentido, las células de los mamíferos no son afectadas por las sulfonamidas, debido a
que utilizan el ácido fólico preformado (no sintetizan ácido fólico, siendo los alimentos la fuente del
mismo).

Por otro lado, la acción puede ser contrarrestada por el PABA en forma competitiva. Por ello, ciertos
anestésicos, como la procaína, que son ésteres del PABA, pueden antagonizar el efecto de estos
fármacos, tanto in vitro como in vivo.

Las sulfonamidas son de amplio espectro, siendo activas contra bacterias Gram (+) y Gram (-),
EXCEPTO PSEUDOMONA. En general son bacteriostáticas y, por tanto, se requiere de la

52
participación de los mecanismos de defensa del huésped para lograr la erradicación final de la
infección.

Entre los microorganismos usualmente sensibles se encuentran los Estreptococos piogenes y

pneumoniae, el Haemophilus influenzae, la Nocardia, la Clamydia trachomatis. Las concentraciones
inhibitorias mínimas oscilan entre 0.1 g/mL para la C. trachomatis y 4-64 g/mL para E coli. Las
concentraciones plasmáticas máximas obtenidas in vivo son del orden de 100-200 g/mL.

RESISTENCIA BACTERIANA
Se cree que la resistencia a las sulfonamidas es consecuencia de una alteración de la constitución
enzimática de la célula bacteriana, que puede caracterizarse por:
 Alteración en la enzima que utiliza PABA, la dihidropterato sintetasa.
 Un aumento en la capacidad para destruir o inactivar el fármaco.
 Una vía metabólica alternativa para la síntesis de un metabolito esencial.
 Un aumento en la producción de un metabolito esencial o antagonista del fármaco.

La última posibilidad es la que más se ha encontrado. Algunos estafilococos pueden sintetizar 70

veces más PABA que las cepas originales sensibles. Parece que la resistencia se origina por
mutación y selección al azar o por transferencia mediante plásmidos. Una vez que esta se alcanza
suele ser irreversible.

FARMACOCINÉTICA
Exceptuando las sulfonamidas que se incorporan en formas farmacéuticas especiales para generar
efectos locales en el intestino, estos fármacos se absorben con rapidez en el tracto gastrointestinal.
Después de una dosis oral se absorbe 70-100% y puede encontrarse sulfonamida en orina 30 minutos
después de la ingestión. La absorción se realiza en el intestino delgado, aunque parte se absorbe en
el estómago.

La unión a proteínas es variable, lo hacen a la albúmina. Se distribuyen en todos los tejidos del
organismo, ingresan con rapidez en los líquidos pleurales, peritoneal, sinovial, ocular y fluidos
orgánicos similares.

Después de la administración sistémica de dosis adecuadas, de sulfadiazina y sulfisoxazol se obtienen

concentraciones en el líquido cefalorraquídeo que pueden ser efectivas en las infecciones meníngeas.
Pasan con rapidez a través de la placenta y alcanzan la circulación fetal.

53
Sufren alteraciones metabólicas in vivo en especial en el hígado. La sulfonamida acetilada es el
derivado metabólico principal. Los derivados acetilados no tienen actividad, pero retienen las
potencialidades tóxicas.

Parte de las sulfonamidas se eliminan en forma inalterada. Tanto los metabolitos como la forma
inalterada se eliminan principalmente por orina, por lo que la vida media depende de la función renal.
Se eliminan pequeñas cantidades por heces, bilis y leche.

CLASIFICACIÓN
Las sulfonamidas pueden clasificarse en cuatro grupos de acuerdo a la rapidez de su absorción y
excreción
 Se absorben y excretan con rapidez: semivida: 4 -7 horas (administración cada 6 horas).
 Sulfisoxazol (categoría C en el embarazo). Se une en forma extensa a proteínas plasmáticas,
del 28-35% del sulfisoxazol plasmático y 30% del urinario se encuentra en forma acetilada. Se
excreta por vía renal y las concentraciones urinarias exceden las plasmáticas y puede ser
bactericida. La hematuria o cristaluria, debido a su alta solubilidad en orina, es poco frecuente.
Sin embargo, deben administrarse con abundante agua. Debe usarse con precaución en
alteración renal
 Sulfametoxazol (categoría C en el embarazo). Congénere cercano al anterior. Se emplea para
infecciones sistémicas y del tracto urinario. Se encuentra en alta proporción en forma acetilada,
que es insoluble, por lo que el riesgo de cristaluria es mayor.

 Absorción rápida y excreción lenta (acción prolongada): Semivida: 17-40 horas

(administración cada 12-24 horas)
 Sulfadoxina (se utiliza combinada con PIREMETAMINA para la profilaxis y el tratamiento de la
malaria por P. falciparum resistentes a cloroquina, al igual que para el tratamiento de la
toxoplasmosis).

 Los que se absorben poco y son activas en luz intestinal:

- Sulfasalazina (categoría B en el embarazo). Se absorbe poco en tracto gastrointestinal, se
emplea para la colitis ulcerosa y la enteritis regional. Las bacterias intestinales las degradan a
sulfapiridina, una sulfonamida activa que se absorbe y a 5-aminosalicílico, que alcanza niveles
altos en las heces. Las reacciones tóxicas incluyen anemia, hemólisis aguda en pacientes con
deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y agranulocitosis.

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 Sulfonamidas para uso tópico:
- Sulfacetamida: Es un derivado N-acetil sustituido de la sulfanilamida, sus sales sódicas se
emplean para infecciones oftálmicas.
- Sulfadiazina de plata (categoría C en el embarazo). inhibe el crecimiento in vitro de casi todas
las bacterias y hongos patógenos. Se utiliza en forma tópica para reducir la colonización
microbiana y la incidencia de infecciones de heridas por quemaduras.

REACCIONES ADVERSAS
Los efectos indeseables de las sulfonamidas son importantes.
 Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea
 Trastornos del tracto urinario: Cristaluria, aunque con las más solubles, la frecuencia ha
disminuido. Exceptuando en los casos en los que existan restricciones, debe darse una ingesta
líquida que asegure un volumen urinario diario superior a los 1200 mL. La alcalinización de la orina
puede ser conveniente si el volumen o el pH urinario son bajos.
 Trastornos del sistema hematopoyético:
- Anemia hemolítica. Se piensa que puede ser debida por un fenómeno de sensibilización, en
algunos pacientes está relacionada con la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
- Agranulocitosis. Se produce en cerca del 0.1% de los pacientes que reciben sulfadiazina. En
la mayoría de los pacientes puede ser reversible.
- Anemia aplástica. La supresión completa de la médula ósea es rara en pacientes normales,
puede ser importante en aquellos con reserva medular limitada.
• Reacciones de hipersensibilidad: Su frecuencia es variable. Entre las manifestaciones se
encuentran erupciones morbiliformes, urticaria, eritema multiforme del tipo de Stevens-
Johnson, dermatitis exfoliativa y fotosensibilización. A menudo se presenta fiebre y prurito.
• Trastornos hepáticos: En menos del 0.1% de los pacientes se presenta necrosis hepática focal
o difusa debida a toxicidad directa o sensibilización. Suele producirse cefalea, náuseas,
vómitos fiebre y hepatomegalia y disfunción hepatocelular 3-5 días después del comienzo de la
administración que puede progresar a la muerte.

INTERACCIONES
Las más importantes implican las producidas con anticoagulantes orales, con las sulfonilureas y
con la fenitoína. Las sulfonamidas pueden producir inhibición primaria del metabolismo y tal vez
desplazamiento de albúmina.

55
TRIMETOPRIM- SULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL)

El trimetoprim es un inhibidor competitivo, potente y selectivo de la dihidrofolato reductasa, enzima que

reduce el dihidrofolato a tetra-hidrofolato (forma activa del ácido fólico). La forma reducida del ácido fólico
es la que participa en la síntesis de síntesis de nucleótidos necesarios para la formación de proteínas, DNA y
ARN. Por ello, con la administración simultánea de una sulfonamida y trimetoprim, se inhibe la síntesis de
nucleótidos, mediante la alteración de las reacciones previas en la vía metabólica, efecto causado por
bloqueos secuenciales de las vías que utilizan los microorganismos para sintetizar tetra-hidrofolato a partir
de las moléculas precursoras, lo que lleva a que su efecto combinado sea bactericida.

Espectro antibacteriano
 El espectro del trimetoprim es similar al del sulfametoxazol pero suele ser 20-40 veces más potente.
Por su parte, la combinación se considera como bactericida de amplio espectro, y evidencia
actividad contra la mayoría de los Gram negativos y positivos. No son sensibles P. aeruginosa, B.
fragilis y Enterococos. Cepas de Estafilococos aureus meticilino-resistentes suelen ser sensibles
a la combinación.
 En general, está indicado en infecciones urinarias, gastrointestinales, Otitis media aguda neumonía
por pneumocistis jiroveci en pacientes con VIH/SIDA.

MECANISMO DE ACCIÓN
La actividad antimicrobiana resulta de la acción sobre dos pasos de la vía enzimática para la síntesis
del ácido tetra-hidrofólico. La sulfonamida inhibe la incorporación del PABA en el ácido fólico y el
trimetoprim previene la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato (inhibe la dihidrofolato
reductasa). Este último es necesario para la trasferencia de un carbono (ver esquema siguiente).

Para obtener el máximo efecto sinérgico, la relación en las concentraciones séricas pico debe ser de 20:1 de
SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de 5:1. Por ello, la presentación comercial es de 800
sulfametoxazol y 160 de trimetoprim, normalmente se administra dos veces al día, el fármaco se distribuye con rapidez
a los tejidos, penetra con facilidad al LCR y en el esputo. Se excreta por orina.

FARMACOCINÉTICA
 El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa (95%) en el tracto gastrointestinal (El TMP en
2 horas y el SMX en 4 horas). Después de una dosis oral de la combinación, el trimetoprim se
56
 absorbe más rápidamente (2 horas) que el sulfametoxazol (4 horas), debido a que la combinación
torna lenta la absorción del Sulfametoxazol). Las concentraciones máximas se alcanzan en 2 horas
en la mayoría de los pacientes.
 Un 45% del TMP y un 70% del SMX se unen a proteínas.
 La semivida plasmática para el TMP es de 6 a 17 horas, mientras que para el SMX es de 9 horas.
 Los dos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones. También atraviesan la
placenta y se excretan por la leche materna. El TMP, debido a su mayo lipofilia, alcanza
concentraciones más elevadas que el SMX en varios tejidos y fluidos corporales.
 Los dos antibióticos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificación en un 80% por vía
renal (en caso de falla renal se debe ajustar la dosis) y 20% por vía hepática.

Los efectos adversos que se pueden presentar con el cotrimoxazol se deben a los del sulfametozazol, debido
a que las reacciones adversas con el trimetoprim son mínimas. En pacientes con deficiencias de folatos la
combinación puede precipitar megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia. Se ha observado ictericia leve
y transitoria, la cual presenta las características histológicas de la hepatitis colestática.

RESISTENCIA BACTERIANA
La frecuencia de desarrollo de resistencia bacteriana a la combinación es menor que la producida por
cada agente individual. De forma general, se destacan los siguientes aspectos:
 Resistencia Cromosómica:
- En el caso del trimetoprim, la resistencia se debe a mutaciones en el gen dfr, lo que determina una
mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el
antibiótico. Por su parte, en el caso de las sulfas, se atribuye a mutaciones en el gen folP
(dihidropteroato sintasa), lo que causa una menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada.
- Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la
membrana celular.
 Plasmídica:
La resistencia se da por la portación de variantes no alélicas y resistentes a los dos antibióticos de las
enzimas blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa).

D. ANTIBIÓTICOS QUE ALTERAN LA REPLICACIÓN DEL ADN:

FLUOROQUINOLONAS: CIPROFLOXACINA, LEVOFLOXACINA, NORFLOXACINA,

LEVOFLOXACINA, MOXIFLOXACINA...
El primer compuesto de este grupo que estuvo disponible para tratamiento de infecciones del tracto
urinario fue el ácido nalidíxico, el cual se utiliza escasamente en el momento, debido su limitada
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utilidad terapéutica y al desarrollo de resistencia. En este sentido, las fluroquinolonas son análogos
sintéticos (fluorados) del ácido nalidíxico.

Las 4-quinolonas contienen un grupo ácido carboxílico en la posición 3 del anillo estructural básico.
Las fluoroquinolonas, utilizadas en el momento, contienen un sustituyente flúor en posición 6 (R6),
además pueden tener u grupo piperazina en posición 7 (R7). Por su parte, el R de la posición 5
determina la potencia antimicrobiana y favorece foto-toxicidad y la toxicidad genética (ver figura
siguiente).

MECANISMO DE ACCIÓN
 Las fluoroquinolonas bloquean la síntesis bacteriana del ADN, mediante la inhibición de la acción
de las topo-isomerasas (II y IV, no la I y III). Las topoisomerasas son enzimas que controlan el
superenrollamiento y desenrollamiento del ADN bacteriano, y son claves para la separación de las
dos cadenas del ADN y permitir su replicación o transcripción. Existen 4 tipos de topoisomerasas.
Las quinolonas actúan sobre la ADN-girasa (topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV.
Carecen de efecto sobre las topoisomerasas I y III. Se acepta que actividad de las quinolonas
contra Gram (+) se debe a su acción sobre las topoisomerasas IV; mientras que la actividad contra
Gram (-) se debe a su acción sobre las topoisomerasa II (ADN-girasa).
o Topoisomerasa II (ADN Girasa): Mantiene la conformación helicoidal del ADN con giros a la
izquierda.
o Topoisomerasa IV: Separa las cadenas de cromosomas “hijas” de ADN.

EVOLUCIÓN DE LAS QUINOLONAS (generaciones)

 Primera generación: Espectro Acción Reducido sobre bacterias Gram (-): útiles en infecciones
urinarias leves (antisépticos urinarios): Acido nalidíxico
 Segunda generación: Espectro amplio. Acción sobre P. aeruginosa: Ciprofloxacina, Norfloxacina,
ofloxacina…
 Tercera generación: Mayor espectro sobre bacterias Gram positivas: Levofloxacina.

58
 Cuarta generación: Aumentan el espectro sobre bacterias anaerobias: Moxifloxacina, Gatifloxacina
(retirado del mercado)

Es importante destacar que, algunas quinolonas, por su espectro, se consideran como quinolonas
respiratorias (mayor actividad frente a Streptococo Pneumoniae, con alto nivel de resistencia a la Penicilina)
caso de la levofloxacina y moxifloxacina (gatifloxacina: retirada del mercado). Además, otro término común
es quinolona antipseudomona, entre las que se ubican a la ciprofloxacina y la levofloxacina)

ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Activos contra una amplia variedad de Bacterias Gram (+) y Gram (-).
Estos compuestos son rápidamente bactericidas y tienen muy buena acción contra E. coli, varias
especies de Salmonella, Shiguella, Enterobacter, Campylobacter, Neisseria, Haemophilus y Moraxella.
Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) son menores de 0.2 g/mL. Presentan menor actividad
contra Pseudomona aeruginosa, enterococos u neumococos. La ciprofloxacina tiene muy buena
actividad contra estafilococos, incluyendo los meticilina-resistentes. La mayoría de los anaerobios son
resistentes a las quinolonas.

Diversas bacterias intracelulares son inhibidas por fluoroquinolonas en concentraciones que pueden
ser obtenidas en el plasma, estas incluyen Chlamydia, Mycoplasma y Mycobacterium, incluyendo el M.
tuberculosis.

Los usos principales de las fluroquinolonas son:

 Infecciones del tracto urinario, incluyendo gérmenes multi-resistentes.
 Diarrea bacteriana por Shigella, salmonella, E. coli o campilobacter.
 Ciprofloxacina y ofloxacina: efectivas en el tratamiento de la infección por gonococos, incluyendo la
enfermedad diseminada y la uretritis y cervicitis por clamidias.
Con su utilización aparece, en forma rápida resistencia, la cual es cruzada para las demás quinolonas. Por
ello, se recomienda utilizar este tipo de antibióticos solo en los casos en los que es estrictamente necesario.
Existe resistencia cruzada entre los miembros del grupo.

FARMACOCINÉTICA
Las quinolonas se absorben bien después de la administración oral y se distribuyen en forma amplia
en todos los tejidos, una fracción significativa se excreta inalterada por orina, también sufren
metabolismo hepático.

La norfloxacina se absorbe con rapidez, pero solo un 40% alcanza la circulación sistémica. Los
alimentos y los antiácidos retardan la absorción. Se excreta por riñón (por filtración glomerular y
por secreción tubular). También se metaboliza y excreta en bilis. A las 2-3 horas después de su

59
administración, las concentraciones urinarias pueden exceder los 200 g/mL, manteniendo
concentraciones altas hasta por 12 horas en pacientes con función renal normal. Su semivida es de
unas 5 horas. Mientras que la de la pefloxacina es 10-11 horas.

La ciprofloxacina tiene una biodisponibilidad del 60%, los antiácidos la reducen en forma
significativa. La mitad de una dosis oral se recupera en orina sin cambios. La depuración renal se
produce por filtración glomerular y secreción tubular, el resto se encuentra inalterado en heces y como
metabolito. La semivida de eliminación es de 3-4 horas cuando la función renal es normal.

En general, el Vd de las quinolonas es alto; por ello, as concentraciones que se alcanzan en riñón,
pulmón, tejido prostático, heces, bilis, macrófagos y neutrófilos son similares a las del plasma.
En el caso de pacientes con enfermedad renal, se requiere ajuste de dosis para norfloxacina y
ciprofloxacina, pero no para la pefloxacina.

EFECTOS ADVERSOS
Por lo general son bien toleradas. Las reacciones adversas más comunes son
 Gastrointestinal: nauseas, dolor abdominal, anorexia y diarrea.
 Piel: erupciones, foto-sensibilidad.
 Sistema Nervioso: somnolencia, mareos, cefalea, depresión, excitación y convulsiones.
 Hepático: aumento de transaminasas.
 Hematológico: leucopenia y eosinofilia.
 Muscular: fatiga. La tendinitis es una complicación inusual que se ha comunicado en adultos.
Puede haber riesgo de ruptura del tendón.
 Renal: Cristaluria.

El uso de estos fármacos no se recomienda en los niños y mujeres embarazadas por la posibilidad de
producir artropatías y daño al cartílago de crecimiento. Artralgias e hinchazón de las articulaciones se
producen en los niños.

INTERACCIONES:
Las quinolonas, en especial la ciprofloxacina, pueden inhibir el metabolismo de la teofilina y producir
toxicidad cuando se administran en forma simultánea.

INDICACIONES
 Infecciones urinarias.
 Prostatitis.
 Enfermedades de transmisión sexual.
 Infecciones gastrointestinales.

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 Infecciones abdominales.
 Infecciones del tracto respiratorio.
 Infecciones óseas y articulares.
 Infecciones Piel y tejidos blandos.

Daptomicina. Lipopéptido cíclico.

 Actúa en la membrana celular con un mecanismo de acción nuevo:
 Sin resistencia cruzada con otros antibióticos.
 Bactericida rápido frente a Gram (+): Aprobada por la EMA (enero 2006) para el tratamiento de
infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por SAMS y SAMR.
 Farmacología:
o Solamente IV: farmacocinética lineal.
o Unión a proteínas: 92%.
o t1/2: 8-9 horas.
o Dosis de 4 mg/Kg/24 horas en IPPB.
o Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI.
o Metabolismo: poco conocido.
o No ajuste dosis en insuficiencia hepática.
o Requiere reducción en enfermedad renal.
o 15% eliminación tras diálisis de 4 horas (requiere dosis tras hemodiálisis).
 RAM
o Musculo-esquelética:
 Aumento de creatina-fosfo-quinasa (CPK).
 Debilidad muscular transitoria (de forma aislada).
 Hasta 50% en pacientes con ERC o con medicamentos con toxicidad muscular.
o Renal: aumento de enzimas tubulares.
o Perfil de seguridad: En el caso de pacientes que desarrollen signos o síntomas de
neuropatía periférica, se debe considerar la suspensión del tratamiento.

La colistina (polimixina E) antibiótico polipéptido de las polimixinas: Combinación de colistin A

y B (IV: perfusión lenta durante 30-60 minutos).
 Se comercializa como Colistimetato de sodio Xellia 1 millón de UI, polvo para solución inyectable y
para perfusión. Cada vial contiene 1 millón de unidades internacionales (UI) que equivalen a unos
80 mg de colistimetato sódico. En solución acuosa se hidroliza a colistina.

61
 Efecto bactericida contra bacilos Gram (-) AEROBIAS, siendo una de las limitadas opciones contra
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter resistentes.
 La colistina es una sustancia policatiónica con grupos hidrofílicos y lipofílicos, lo que le permite
interactuar y alterar la permeabilidad de la membrana citoplasmática.
 Sus RAMs más frecuentes son la nefrotoxicidad (lesión renal, evidenciada por aumento de la
creatinina y/o la urea en sangre y/o reducción del aclaramiento renal de creatinina) y la
neurotoxicidad (evidenciada con parestesia facial, bucal y perioral, cefalea y debilidad muscular).
Estas dos RAM se han documentado, especialmente a dosis altas. Además, puede generar
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
 Se recomienda reducir las dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 mL/minuto y
dividir la dosis/día en dos administraciones al día.
Aclaramiento de creatinina (mL/minuto) Dosis diaria (millones de UI/día)
<50-30 5.5- 7.5
<30-10 4.5- 5.5
<10 3.5

 Hemodiálisis: La colistina parece ser eliminada en parte por hemodiálisis. Por ello, la dosis se debe
aumentar, de 2.25 Millones de UI/día (2.2-2.3 Millones de UI/día), en los días sin hemodiálisis, a 3
millones de UI/día, en los días de hemodiálisis (administrados después de la respectiva sesión).

BIBLIOGRAFÍA GENERAL CONSULTADA Y RECOMENDADA

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