Hiperprolactinemia

y prolactinoma
Alejandro Román González
Internista, especialista en endocrinología
Hospital Universitario San Vicente Fundación
Docente en la sección de Endocrinología, Departamento
de Medicina Interna, Universidad de Antioquia.
Carlos Alfonso Builes Barrera
Internista, especialista en endocrinología
Hospital Universitario San Vicente Fundación
Docente en la sección de Endocrinología, Departamento
de Medicina Interna, Universidad de Antioquia.

Johnayro Gutiérrez
Internista, especialista en endocrinología
Docente del Departamento de Medicina Interna,
Universidad de Antioquia

Introducción to que podría presentarse por una variedad de situaciones

La hiperprolactinemia es un aumento anormal en los niveles
de prolactina circulante, siendo una causa frecuente de tras-
tornos reproductivos y, la anomalía pituitaria más común. Sin
embargo, los valores elevados de prolactina no siempre impli-
can enfermedad o la necesidad de dar un tratamiento, pues-
como: el consumo de medicamentos (ej. metoclopramida,
antipsicóticos), cuando existen condiciones como el síndrome
de ovario poliquístico o con el uso de anticonceptivos orales
(ver tabla 1). Hay patologías que cursan con hiperprolactine-
mia, donde se hace necesario su tratamiento farmacológico
como en el caso de los macroprolactinomas.

Tabla 1. Etiología de la hiperprolactinemia

Coito
Ejercicio
Lactancia
Fisiológica
Embarazo
Sueño
Estrés
Granulomas
Infiltración
Irradiación
Daño del tallo de la hipófisis Quiste de Rathke
Trauma (sección del tallo pituitario, cirugía supraselar)
Tumores (craneofaringioma, germinoma, metástasis hipotalámicas, meningioma,
masas de la hipófisis con extensión supraselar)

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 Hospitalización
Hiperprolactinemia y prolactinoma

Acromegalia (50% de los pacientes tienen PRL elevada)

Idiopática
Hipofisitis linfocítica o masa paraselar
Macroadenoma no funcional o diferente de prolactina (compresiva)
Hipófisis Macroprolactinemia
Adenoma plurihormonal
Prolactinoma
Cirugía
Trauma
Tórax: trauma en la pared del tórax, cirugía, herpes zoster
Falla renal crónica (disminución en la depuración y aumento en la producción,
contribuye a los síntomas de hipogonadismo en enfermedad renal crónica termi-
nal)
Desórdenes sistémicos Cirrosis
Radiación craneal
Convulsiones epilépticas
Síndrome de ovario poliquístico
Pseudociesis
Anestésicos
Anticonvulsivantes
Antidepresivos
Antihistamínicos
Antihipertensivos (verapamilo 8,5%)
Agonistas colinérgicos
Farmacológicos Hipersecreción inducida por drogas
causa más frecuente de Depleción de catecolaminas
hiperprolactinemia) Bloqueadores del receptor de dopamina
Inhibidor de la síntesis de dopamina
Estrógenos: Anticonceptivos orales (ACOS): aumento leve del 12 al 30%
Neurolépticos/antisicóticos (ej. en orden de frecuencia: risperidona 81%, olanza-
pina 35%, ziprasidona 29%, antisicóticos típicos 38%). Alternativa: aripiprazole
Neuro péptidos
Opiáceos: mediante el receptor u

Hipotiroidismo primario descompensado

Otros
Idiopática (normalización espontánea en 30%)

Fuente: elaboración propia.

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Fisiología de la prolactina
La prolactina es una hormona peptídica producida por los
lactotropos de la hipófisis. El gen que la codifica está locali-
zado en el cromosoma 6p22.3, tiene 5 exones y 4 intrones.
El tamaño es de 10 kb. La cercanía a la región del complejo
mayor de histocompatibilidad ha hecho que se propongan
polimorfismos del HLA como un factor asociado en la génesis
de los prolactinomas. Está constituida por 199 aminoácidos,
aunque la secuencia completa es de 227 aminoácidos, ya
que tiene un péptido señal de 28 aminoácidos. Su nombre
proviene de su función principal: estimular la lactancia. Evo-
lutivamente está relacionada con la hormona de crecimiento
con la que comparte una homología del 16%(1). La prolactina
circula en sangre con tres formas moleculares(2, 3): prolactina
pequeña de 23 kDa (90% de la prolactina sérica), prolactina
grande de 45 a 50 kDa y prolactina grande-grande de >100
kDa (<1% de la prolactina sérica), responsable del fenómeno
de macroprolactinemia.
Aunque en el ser humano, la principal función es promover
la lactancia materna, en modelos múridos se han propuesto
más de 300 funciones de esta hormona. La mayoría de los
procesos biológicos en los que está relacionada van encami-
nados a la proliferación celular y contribuyen a la superviven-
cia de la especie como: la reproducción, la lactancia, el cre-
cimiento, el desarrollo, la conducta y la inmunomodulación.
Contrario a la mayoría de hormonas de la hipófisis que nece-
sitan un estímulo para su producción, el control de la secre-
ción de la prolactina es inhibitorio por el hipotálamo mediante
el tono dopaminérgico, de manera tal, que si este control ne-
gativo es interrumpido (ej. lesión del tallo hipofisario), se pro-
ducirá espontáneamente la elevación de la prolactina(4). Aun-
que la dopamina es el principal factor inhibidor de prolactina,
se ha postulado que el GABA, la somatostatina y la calcitonina
pueden ser factores inhibidores de prolactina putativos(4).
Algunos estímulos promueven la liberación de prolactina, uno
de los más importantes es la TRH (hormona liberadora de
tirotropina), lo cual explica que, en algunos casos de hipoti-
roidismo primario descontrolado, donde hay un aumento en la
TRH, se eleve también la PRL. Se recomienda siempre des-
cartar hipotiroidismo primario en las personas con hiperpro-
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lactinemia(5). Otros factores liberadores de PRL propuestos
son la oxitocina, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la an-
giotensina II, el neuropéptido Y (NPY), la galanina, la sustancia
P, péptidos símiles a la bombesina y la neurotensina(4).
Epidemiología del prolactinoma
El prolactinoma es el tumor pituitario más común. Su diag-
nóstico es más frecuente en mujeres, posiblemente porque
las manifestaciones clínicas son más evidentes. Ahora bien,
la diferencia entre hombres y mujeres se iguala luego de los
50 años. En hombres o en adolescentes se presenta usual-
mente como macroprolactinoma(6). La prevalencia estimada
es 500 por millón de habitantes y una incidencia de 27 casos
por millón de habitantes por año(7). La forma más infrecuente
es el carcinoma, definido como la presencia de metástasis en
un paciente con un tumor de la hipófisis(8).
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas difieren acorde al género. En
mujeres se presenta la triada de amenorrea, galactorrea e
infertilidad(9). Debe diferenciarse galactorrea de telorrea
dado que este es un punto de confusión muy frecuente. La
galactorrea es la salida espontánea y abundante de leche, sin
comprimir la mama, que usualmente humedece el sostén o
la camisa. La telorrea es una salida escasa de líquido claro
o gris o discretamente blanco asociado a la compresión de
la mama o el pezón. La telorrea no es producida por la hi-
perprolactinemia, pero la compresión continua de la mama
por el paciente puede producir elevaciones moderadas de la
prolactina.
Se han descrito casos de pseudociesis en hiperprolactine-
mia inducida por antipsicóticos(10,12), reflejando el papel de
esta hormona en los fenómenos neuro cognitivos asociados
al embarazo. En hombres, la clínica está dada por las mani-
festaciones usuales de hipogonadismo como: disminución en
la libido, disfunción eréctil(13) y alteraciones en el semen (dis-
minución del volumen del eyaculado y oligospermia), en algu-
nos casos se puede presentar ginecomastia(14). En aquellos
pacientes que se presentan macroprolactinomas, prolactino-

mas gigantes o prolactinomas invasivos, las manifestaciones
son dadas por los fenómenos de compresión local e incluye
cefalea, cuadrantonopsia, hemianopsia bitemporal y ceguera
si el cuadro es prolongado, asociado a compromiso en la fun-
ción de otros ejes de la hipófisis como hipotiroidismo central
e insuficiencia suprarrenal central. En tumores grandes con
efecto de masa se puede presentar hidrocefalia. Debe tener-
se en cuenta, que el hipogonadismo puede llevar a la pérdida
de masa ósea y, a su vez, conllevar a fracturas.
El diagnóstico de prolactinoma puede hacerse con el hallaz-
go incidental de una lesión pituitaria(15), ante este acierto,
siempre debe medirse la prolactina. Si se trata de un ma-
croadenoma (lesión >10 mm) y los valores de prolactina no
son lo suficientemente altos como se espera para su tama-
ño, la muestra debe ser diluida para descartar el fenómeno
Hook o gancho (diluciones de prolactina a partir de 1:100).
Algunos tumores selares >10 mm pueden causar compre-
sión del tallo de la hipófisis y generar elevaciones leves de
la prolactina. Se ha considerado que los macroprolactinomas
suelen tener valores de prolactina >100 a 200 ng/mL. Si son
menores a ese valor, se debe hacer diagnóstico diferencial
entre hiperprolactinemia secundaria a compresión del tallo y
prolactinoma. En el fenómeno Hook, hay una producción muy
alta de prolactina, la cual satura los anticuerpos del ensayo
de laboratorio que lleva a reportar valores no tan altos como
se están produciendo realmente. Al hacer diluciones de la
muestra, los valores de prolactina aumentan progresivamen-
te, indicando que el diagnóstico es un prolactinoma, de lo
contrario, el diagnóstico será el de un tumor selar con com-
presión del tallo, lo cual sería indicación de manejo quirúrgico
en el último caso.
En pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico (FSH y
LH bajas o inapropiadamente normales para el valor bajo de
estradiol o testosterona para mujeres y hombres respectiva-
mente), debe descartarse la presencia de hiperprolactinemia.
Diagnóstico
En la mayoría de los casos, el diagnóstico de prolactinoma
se realiza fácilmente ante la presencia de un valor elevado
de prolactina acompañado por la presencia de una lesión de
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Hospitalización
Hiperprolactinemia y prolactinoma
la hipófisis. Sin embargo, se deben tener en cuenta algunas
precisiones para hacer un diagnóstico correcto(9):
1. Ante una elevación de prolactina siempre deben descartar-
se los medicamentos como la causa más común de hiper-
prolactinemia. Existen medicamentos que elevan la prolac-
tina marcadamente (ej. los antipsicóticos, en particular la
risperidona) en rangos de prolactinoma (200 ng/dL).
2. Deben descartarse otras causas fisiológicas de hiperpro-
lactinemia como el hipotiroidismo primario, la falla renal o
la falla hepática
3. Masas pituitarias, diferentes a prolactinomas, que com-
priman el tallo pueden elevar la prolactina (usualmente
<94 ng/dL)
4. Debe descartarse siempre el fenómeno gancho en aque-
llos tumores grandes (>1 cm), cuando los valores de
prolactina no corresponden con el tamaño tumoral. Por
ejemplo, un tumor de 4 cm con prolactina de 300 ng/
dL puede tener fenómeno gancho, en este caso, la me-
dición de prolactina diluida arrojó un valor de 14.500 ng/
dL compatible con el tamaño del tumor. En términos ge-
nerales, un macroprolactinoma >4 cm debe tener valores
mayores a 500 ng/dL.
5. En aquellos pacientes con niveles elevados de prolactina
aislados sin ningún síntoma, debe descartarse macropro-
lactinemia (presencia de prolactina grande-grande que
es medible, pero sin manifestaciones clínicas por su bajo
poder biológico) realizando la prueba de precipitación con
polietilenglicol.
6. Algunas pacientes pueden tener hiperprolactinemia
idiopática usualmente asintomática.
En aquellos pacientes con valores de prolactina elevados
(usualmente >100 ng/dL), en presencia de síntomas, el paso
siguiente es una resonancia magnética contrastada de en-
céfalo con énfasis en silla turca. Según el tamaño de la le-
sión se clasificarán como microprolactinomas (< 1 cm), ma-
croprolactinoma (>1 cm) y prolactinomas gigantes (>4 cm)
(ver figura 1). Si hay compresión del quiasma óptico debe
realizarse una evaluación oftalmológica completa incluyendo
un examen oftalmológico por el especialista y evaluación de
campos visuales. En casos de macroprolactinomas debe des-
cartarse compromiso en la función de otros ejes de la hipófisis
y, en particular, considerar la posibilidad de una producción
mixta de hormona de crecimiento y prolactinoma. Adicional-
mente, debe sospecharse en algunos casos infrecuentes (ej.
tumores a temprana edad o con varios familiares compro-
metidos), la presencia de neoplasia endocrina múltiple tipo
1, por lo que se recomienda indagar en la historia familiar, B. Corte coronal.
los antecedentes de tumores pituitarios, hiperparatiroidismo
y tumores pancreáticos como el gastrinoma.

Figura 1. Prolactinoma gigante

Caso clínico:
Paciente masculino de 34 años con cefalea y pérdida de la
agudeza visual de un año de evolución. El valor de prolac-
tina inicial diluida fue de 31.235 ng/mL (referencia normal
<25 ng/mL). Se demostró hipogonadismo hipogonadotrófico
asociado y se descartó acromegalia. Se inició manejo con
cabergolina 0,5 mg/día vía oral y a los 15 días la prolactina de
control estaba en 491 ng/mL. Se realizó control de resonan-
cia a los 21 días de tratamiento que demostró disminución
moderada del tamaño del tumor. Luego de siete meses de
tratamiento con cabergolina diaria, sin evidencia de fístula de
líquido cefalorraquídeo y con valor de prolactina en 4 ng/mL,
se disminuyó la dosis a 4 tabletas semanales. El seguimiento
imagenológico a los 10 meses demostró disminución marca- C. Corte sagital 10 meses en tratamiento con cabergolina.
da del tamaño del tumor (respuesta por Recist 1,1 >50%). En Fuente: banco personal de imágenes del autor.
la imagen A y B, se aprecia un gran tumor de la hipófisis con
contenido quístico compatible con un prolactinoma gigante y, Manejo
en la figura C, el control a los 10 meses.
El prolactinoma es el ejemplo clásico del tumor de la hipófi-
sis que puede manejarse médicamente, incluso el estándar
de cuidado en macroprolactinomas o prolactinomas gigantes
sigue siendo el uso de medicamentos orales, evitando las
complicaciones asociadas a la cirugía de hipófisis.

Las alternativas al tratamiento oral incluyen el uso de anticon-

ceptivos orales para la amenorrea e hirsutismo y la protección
ósea en mujeres sin interés obstétrico. El manejo quirúrgico no
A. Corte Sagital. se recomienda rutinariamente y la radioterapia se usa poco,

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dada la radio resistencia del prolactinoma(16). Los objetivos
del tratamiento del prolactinoma incluyen la disminución del
tamaño del tumor. Los objetivos principales en el macropro-
lactinoma son: la resolución de los síntomas molestos para
el paciente (galactorrea, oligomenorrea), la normalización del
estado de hipogonadismo y su efecto deletéreo en el hueso y,
finalmente, la obtención de una fecundación exitosa.
Fármacos disponibles: en nuestro medio están
disponibles dos medicamentos para el manejo de esta
enfermedad: la bromocriptina y la cabergolina. La efec-
tividad de ambos es muy similar, siendo un poco mayor
con la cabergolina, fármaco recomendado por la guía de
la Sociedad Americana de Endocrinología(9). La efectividad
en diferentes aspectos del prolactinoma de estos medica-
mentos es la siguiente(9):
• Reducción del tamaño tumoral: 62% (20 al 100%)
• Mejoría/ Resolución del defecto en los campos visuales:
67% (33 al 100%)
• Resolución de la amenorrea: 78% (40 al 100%)
• Resolución de la infertilidad: 53% (10 al 100%)
• Mejoría en la función sexual: 67% (6 al 100%)
• Resolución de la galactorrea: 86% (33 al 100%)
• Normalización de los valores de PRL: 68% (40 al 100%).
Aunque la bromocriptina es un medicamento muy efectivo
con una experiencia grande de seguridad en el embarazo,
su tolerancia es pobre en la gran mayoría de pacientes.
Los principales efectos adversos incluyen náuseas, vómito
e hipotensión postural. Las tabletas son de 2,5 mg y se
inicia con ¼ de tableta en la noche, luego se incrementa
cada tres días la dosis: ½ tableta cada noche, luego ¼ en
la mañana y ½ en la noche, luego ½ en la mañana y ½
en la noche y así sucesivamente. La dosis se puede titular
hasta una dosis máxima de 7,5 a 10 mg/día, fraccionado
en tres dosis. En algunos casos donde la tolerancia oral es
mínima se puede utilizar la vía vaginal.
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Hospitalización
Hiperprolactinemia y prolactinoma
La cabergolina viene en tabletas de 0,5 mg. Su tolerancia es
buena. Se puede iniciar con 0,25 a 0,5 mg una o dos veces a
la semana e ir titulando según la medición de prolactina hasta
una dosis de 2 mg/semana. En algunos pacientes con ma-
croprolactinomas las dosis pueden ser mayores. A la fecha de
realización del manuscrito, este medicamento no se encuen-
tra incluido en el Programa Obligatorio de Salud en Colombia.
Se ha discutido si el uso crónico de cabergolina puede pro-
ducir valvulopatía. El uso crónico parece ser seguro, pues las
dosis usadas no son tan altas como en otras patologías (ej.
Parkinson) donde se ha reportado enfermedad valvular con
el uso de este medicamento. Sin embargo, algunos exper-
tos sugieren una ecocardiografía basal(7). En pacientes con
macroadenoma productor de prolactina el tratamiento con el
agonista dopaminérgico debe hacerse de forma continua e
indefinida.
Cirugía: las indicaciones usuales para el manejo quirúrgico
incluyen las siguientes: resistencia o intolerancia a los ago-
nistas dopaminérgicos, compresión del quiasma con com-
promiso visual sin mejoría con tratamiento médico, apoplejía
pituitaria y fístula de líquido cefalorraquídeo(7). Usualmente, el
abordaje es transesfenoidal y se debe realizar por un cirujano
experto en cirugía de hipófisis.
Manejo durante el embarazo: la mayoría de las
pacientes con prolactinoma que desean embarazo lo logran
efectivamente luego del inicio del tratamiento. La conducta
recomendada una vez confirmado el embarazo es la sus-
pensión del tratamiento en aquellas pacientes con micro-
prolactinoma, dado que, aunque el tumor puede crecer, el
riesgo que sea clínicamente significativo es <5%. Si hay
cefalea o compromiso visual debe realizarse una resonancia
de silla turca sin contraste y campos visuales. Si se confir-
ma crecimiento del tumor debe reiniciarse el tratamiento.
No se recomienda medir la prolactina durante el embarazo
pues se encontrará elevada favorecida por las altas concen-
traciones de los estrogénos durante la gestación. Dado que
en los macroprolactinomas hay mayor riesgo de crecimien-
to, la terapia oral debe continuarse durante toda la gesta-
ción e idealmente debe confirmarse previo al embarazo, la
involución del tumor. La bromocriptina y la cabergolina son
seguras en el embarazo, sin embargo, hay mayor experien-
cia clínica con bromocriptina.
Seguimiento
Se debe realizar una medición de prolactina un mes luego
del inicio de la terapia y luego a criterio del clínico (cada 3 a
6 meses). La resonancia de control se hará al año de trata-
miento o en tres meses, si se trata de un macroprolactinoma
para asegurar la disminución del tamaño tumoral. En caso de
deterioro visual se deben hacer nuevos campos visuales con
control imagenológico del tumor mediante resonancia(9). Solo
en aquellos pacientes con microprolactinoma, luego de 24 me-
ses de tratamiento adherente con normalización completa del
valor de prolactina y sin evidencia de tumor en la resonancia
de hipófisis, se puede suspender el tratamiento y evaluar el
comportamiento bioquímico dado que en el 21% de los casos
se puede mantener una normalización de la prolactina(7).

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Hiperprolactinemia y prolactinoma

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