ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE

La enfermedad de jarabe de arce es un error congénito de metabolismo caracterizado por un

marcado aumento de la concentración de leucina, isoleucina y valina en las células y los fluidos
corporales. Fue descrito en 1954 por Menkes y cols. en cuatro pacientes que iniciaron un deterioro
neurológico en la primera semana de vida y que fallecieron precozmente, y en los que su orina tenía
un olor especial semejante a los extractos de hojas de arce. La MSUD se origina por un defecto del
complejo enzi- mático mitocondrial, deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada (branched-chain
-keto acid dehydrogenase complex, BCKDH).

La leucina, isoleucina y valina son aminoácidos

de cadena ramificada (branched chain aminoacids,
BCAA) que se metabo- lizan de manera análoga
en sus primeros pasos, siendo el inicial la
transaminación reversible de los tres BCAA,
dando lugar a sus correspondientes -cetoácidos
de cadena ramificada (branched chain ketoacids,
BCKA): ceto-isocaproico, ceto-metil- valérico y
ceto-isovalérico. El segundo paso, la
descarboxilación oxidativa irreversible de los
BCKA, es catalizado por el complejo
multienzimático deshidrogenasa de -cetoácidos de
cadena ramificada (branched chain ketoacid
dehydrogenase, BCKDH), resultando de esta
reacción el isovaleril-CoA, -metil- butiril-CoA y el
isobutiril-CoA. Tras una tercera etapa común de
deshidrogenación, las vías metabólicas de cada BCAA divergen. Los metabolitos finales de la leucina
son el acetoacetato y el acetil-CoA, el cual se puede incorporar al ciclo de Krebs, por lo que la
leucina es un aminoácido cetogénico. La valina se meta- boliza a propionil-CoA y, posteriormente, a
succinil-CoA, que puede entrar en el ciclo de Krebs o ser convertida en glucosa por
gluconeogénesis. La isoleucina se metaboliza a acetil-CoA y a succinil-CoA por lo que es tanto
cetogénico como glucogénico Estas reacciones ocurren en mayor cuantía en los tejidos periféricos
que en el hígado, siendo el músculo esquelético el principal sitio donde se produce la
transaminación y oxidación de los BCAA.

Los BCAA son precursores de la síntesis de ácidos grasos y colesterol a través de la acetil-CoA, y
también son substratos energéticos mediante la vía de la succinil-CoA y del aceoacetato.

GENÉTICA

Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva con una incidencia de 1/185.000 recién nacidos,
aunque existen grupos étnicos con mayor incidencia.

El complejo enzimático BCKDH, está compuesto por cuatro subunidades catalíticas codificadas por
cuatro genes nucleares diferentes:

 E1-BCKDHA (OMIM 608348)  E2-DBT (OMIM, 248610)

 E1-BCKDHB (OMIM 248611)  E3-DLD (OMIM238331)
 Estos están localizados en los cromosomas 19q13.1, 6p21-p22, 1p31, 7q31-q32.
Este complejo también contiene las dos enzimas reguladoras BCKD kinasa y BCKD fosfatasa, que
son las responsables de la regulación de la actividad BCKDH en diferentes órganos. De este
modo, son seis los que codifican este complejo multienzimático.
Los cambios genómicos que afectan a la actividad BCKDH pueden ocurrir en cualquiera de los
componentes catalíticos y sea cual sea el gen responsable tiene que presentar los cambios de
nucleótidos en ambos alelos.

No se conoce estado de enfermedad que pueda surgir por errores en la regulación enzimática del
complejo BCKDH. Hasta la fecha se ha encontrado 150 mutaciones, si bien estas solo han sido
encontradas en los genes BCKDHA, BCKDHB y DBT que codifican las subunidades catalíticas E1,
E1 y E2. En base al gen afectado se describen cuatro subtipos genéticos conocidos como tipo Ia para
el gen BCKDHA; tipo Ib para el gen BCKDHB; tipo II para el gen DBT y tipo III para el gen DLD.

 FISIOPATOLOGÍA

Como consecuencia de la heterogeneidad genética y complejidad metabólica de los aminoácidos

ramificados, la MSUD presenta una gran diversidad en la expresión clínica y bioquímica.

En la MSUD hay una deficiencia en la actividad del complejo BCKDH y se caracteriza por la
acumulación de los BCAA y sus correspondientes BCKA, debido a la ya citada reversibilidad de la
transaminación inicial. Asi mismo, el bloqueo en el metabolismo del BCKA de la isoleucina permite la
formación por racemización no enzimática de la aloisoleucina, encontrada sistemáticamente en los
pacientes afectos de MSUD.

La fisiopatología de la MSUD es multifactorial e incluye:

a) acumulación y efecto tóxico de metabolitos específicos y toxi- cidad intracelular asociada

b) efectos metabólicos secundarios, incluyendo desequilibrios metabólicos, competición en el transporte y

deficiencias de productos metabólicos intermediarios, micronutrientes, etc.

c) alteraciones mitocondriales asociadas a una interrupción en la producción de energía y estrés oxidativo.

La leucina y su cetoácido
correspondiente, el ácido -cetoiso-
capróico, parecen ser los
metabolitos más tóxicos,
especialmente si su cociente es
superior a 1. La isoleucina, valina
y sus BCKA tienen menor
importancia clínica.

Las altas concentraciones de

leucina y ácido cetoisocapróico
interfieren el metabolismo de las neuronas y astrocitos, sobre todo disminuyendo la concentración de
glutamato en el compartimento de los astrocitos, situación que parece responsable en gran medida de la
disfunción cerebral en la MSUD.

El edema cerebral es una complicación frecuente y potencialmente letal. En su fisiopatología, aún no

bien conocida, intervienen varios factores. Al iniciarse una descompensación aumenta la concentración
plasmática de Leu y demás BCAA así como de sus cetoácidos y de cuerpos cetónicos, lo cual
produciría inicialmente una deshidratación cerebral, y como reacción a ella se produciría desde el
cerebro una captación de aminoácidos no esenciales, iones y solutos como el mioinositol que actúa
como cotransportador del sodio, ocasionando todo ello un edema cere- bral; simultáneamente se
segrega vasopresina que contribuye a la natriuresis e hiponatremia, con la consiguiente alteración
del agua en el espacio intracelular y mayor vulnerabilidad cerebral. Con todo ello se establece una
asociación entre hiponatremia, disminución de la osmolaridad plasmática y edema cerebral pro- gresivo
que son la causa de la sintomatología durante los períodos de descompensación metabólica.

Por otro lado, en la MSUD, la acumulación de leucina y sus metabolitos alteran el metabolismo
aeróbico en el cerebro por- que comprometen diversas enzimas, en particular las del ciclo de Krebs
y la cadena respiratoria que puede ir seguido de apoptosis neuronal.
 SÍNTOMAS: Los síntomas de este trastorno incluyen:

 Coma  Convulsiones
 Dificultades alimentarias  Orina con olor similar al jarabe de arce
 Letargo  Vómitos

PRUEBAS Y EXÁMENES: Se pueden realizar las siguientes pruebas para detectar este trastorno:
 Examen de aminoácidos en plasma
 Examen de ácidos orgánicos en orina
 Pruebas genéticas

Habrá signos de cetosis (acumulación de cetonas, un subproducto del quemado de grasa) y exceso

de ácido en la sangre (acidosis).

TRATAMIENTO

Cuando se diagnostica la afección y durante los episodios, el tratamiento implica consumir una dieta
libre de proteína. Se administran líquidos, azúcares y en ocasiones grasas por vía intravenosa (IV).
Se puede realizer diálisis a través del vientre o en una vena para reducir el nivel de sustancias
anormales en su sangre.

El tratamiento a largo plazo requiere una dieta especial. Para los bebés, la dieta incluye leche en
polvo con bajos niveles de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina. Las personas con esta
afección tienen que seguir una dieta baja en estos aminoácidos por el resto de sus vidas.

Es muy importante seguir siempre esta dieta para prevenir un daño al sistema nervioso
(neurológico). Esto requiere exámenes de sangre frecuentes y una supervisión minuciosa por parte
de un dietista certificado y un médico, al igual que la cooperación de los padres de niños con este
padecimiento.