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MORFOFISIOLOGIA III VIDEOCONFERENCIA 4 METABOLISMO Y SU REGULACION.

TRANSPORTE DE LIPIDOS

CONCEPTO

Las lipoprotenas son estructuras supramoleculares formadas por la agregacin de diferentes tipos de lpidos con protenas globulares especficas, llamadas apoprotenas.

CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DE LAS LIPOPROTEINAS

Aunque existen variaciones estructurales entre los diferentes tipos de lipoprotenas, hay una regularidad en la disposicin de sus componentes, poseen un ncleo central de lpidos no anfipticos como triglicridos y esteres del colesterol, alrededor de este ncleo se encuentran apoprotenas y lpidos anfipticos del tipo del colesterol libre y fosfolpidos, orientados con las porciones polares hacia el exterior en monocapas que estn en contacto con el medio acuoso, la organizacin estructural de las lipoprotenas se mantiene mediante interacciones dbiles entre sus componentes.

LIPOPROTEINAS

La estructura de las lipoprotenas se mantiene debido a las protenas que forman parte de las mismas, que reciben el nombre de apoprotenas o tambin de apolipoprotenas, existen al menos siete tipos distribuidas entre las diferentes lipoprotenas plasmticas y todas estn constituidas por una sola unidad globular, excepto la apo2 que es un dmero. Sus funciones son variadas y algunas contribuyen a la solubilidad de los lpidos, otras modifican la actividad de enzimas especificas durante el intercambio de lpidos entre las lipoprotenas y otras sirven de seales de reconocimiento molecular de las lipoprotenas con los receptores celulares; se denominan con letras maysculas: A, B, C, etc., particular inters presenta la apoprotena B 100 por ser una de las protenas mas grandes conocida con 4.536 aminocidos, lo que conlleva a que se presenten con relativa frecuencia mutaciones que alteran su secuencia de aminocidos.

CLASIFICACION SEGN DENSIDAD

Teniendo en cuenta su densidad las lipoprotenas se clasifican en: QUILOMICRONES. VLDL o lipoprotenas de muy baja densidad. IDL o lipoprotenas de densidad intermedia. LDL o lipoprotenas de baja densidad. HDL o lipoprotenas de alta densidad.

Por su movilidad en electrofortica se clasifican en: Lipoprotenas: ALFA BETA Y PRE BETA Se ha descrito un tipo adicional cuya concentracin elevada en el plasma se asocia con un mayor riesgo de arterioesclerosis; la lipoprotena A una variante de las LDL.

COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINAS

El siguiente cuadro muestra la composicin de las lipoprotenas, como se observa la proporcin en peso de protenas aumenta.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Los principales tejidos donde se procesan las lipoprotenas son: el hgado y el intestino, los QUILOMICRONES se forman en el intestino son ricos en triacilglicridos exgenos y una vez que se incorporan a la sangre sus triacilglicridos son hidrolizados por la accin de la lipasa lipoproteica, se transfieren algunos componentes de la superficie de los quilomicrones a las HDL, formndose los QUILOMICRONES remanentes que son captados por los receptores hepticos, las VLDL se sintetizan en el hgado son ricas en triacilglicridos endgenos y bajo la accin de la lipasa lipoprotieca se transforman

en IDL y luego en LDL, disminuyendo su contenido en triacilglicridos y aumentado relativamente el D colesterol, por lo que las LDL transportan fundamentalmente colesterol.

Las lipoprotenas LDL son captadas por los tejidos mediante receptores especficos por su apoprotena principal la B100, esto reviste especial importancia clnica pues se presentan defectos del receptor o de la secuencia de aminocidos de la apoprotena B100 lo que impide el reconocimiento de dichas molculas, siendo esta la causa molecular de la enfermedad conocida como hipercolesterolemia familiar.

La captacin de colesterol por las clulas se realiza por el mecanismo de endocitosis mediada por receptor, se forma entonces un endosoma que por la accin de la bomba de protones disminuye el PH y provoca la separacin de los receptores, que se incorporan a la membrana plasmtica.

A continuacin por accin de las enzimas lisosomales se degradan las LDL en sus componentes liberndose colesterol, que produce en la clula los siguientes efectos metablicos:

Inhibicin de la enzima HMGCoA reductasa, lo que interrumpe la sntesis del colesterol intracelular. Inhibicin de la sntesis de los receptores de LDL, lo que impide la entrada de colesterol a la clula. Activacin de la enzima que esterifica el colesterol como un acido graso.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Observamos en esta imagen el transporte de colesterol desde los tejidos al hgado, el colesterol libre procedente de las VLDL y de los QUILOMICRONES, as como el exceso de colesterol libre de los tejidos extrahepticos, son captados por las HDL y esterificados por la accin de la enzima LK lecitina colesterol Acil transferasa que se encuentra unida a esta lipoprotena y es llevado posteriormente al hgado para su metabolizacin. Las concentraciones elevadas de colesterol de las VLDL, IDL y LDL se asocian con mayor riesgo aterognico; lo contrario sucede con las concentraciones de HDL. Otra forma de transporte de lpidos son los cuerpos cetnicos, cuyo metabolismo estudiaremos a continuacin:

CUERPOS CETONICOS

La cetognesis es el proceso de sntesis de cuerpos cetnicos, se localiza tisularmente en el hgado y celularmente en las mitocondrias donde tambin ocurre la beta oxidacin de cidos grasos, por lo que ambos procesos se encuentran funcionalmente relacionados; la Acetil CoA proveniente de la beta oxidacin puede convertirse en dos cidos carboxlicos relativamente fuertes, que son: el Acido Acetilactico y el Acido Hidroxibutrico, estos y la Acetona constituyen los cuerpos cetnicos. La concentracin normal de cuerpos cetnicos en sangre es de 0.2 mm se denomina cetonemia normal. y

CETOGENESIS

En esta reaccin de la cetognesis se condensan dos molculas de Acetil CoA formndose Aceto Acetil CoA, la enzima que cataliza esta reaccin es la Aceto Tiolasa, en esta reaccin se condensa la Aceto Acetil CoA con una molcula de Acetil CoA, dando lugar a 3hidroxi 3metil Glutaril CoA llamado comnmente Hidroxi Metil Glutaril CoA conocido como HMGCoA, la enzima que cataliza esta reaccin es la HMGCoA sintetasa.

En la siguiente reaccin el HMGCoA por accin de la enzima HMG CoA Liasa se convierte en Acido Acetilactico liberndose Acetil CoA, aqu se ha formado el primer cuerpo cetnico: el Acido Acetilactico.

A continuacin parte del Acido Acetilactico es convertido en Acido Hidroxi butrico por la accin de una enzima de la membrana mitocondrial interna denominada Hidroxibutrico deshidrogenasa, que utiliza como coenzima al NAD+ (reducido); el Acido Hidroxibutrico es otro cuerpo cetnico.

El Acido Acetilactico se descarboxila espontneamente formndose la Acetona que es el ultimo de los cuerpos cetnicos que se produce.

CETOLISIS

La cetolisis es el proceso donde se degradan los cuerpos cetnicos, este proceso ocurre en las mitocondrias de las clulas de los tejidos extrahepticos, ya que el hgado no contiene enzimas para su degradacin, tiene gran importancia biolgica ya que algunos tejidos como el musculo cardiaco y la corteza renal utilizan preferentemente los cuerpos cetnicos como fuente de energa en lugar de la glucosa, durante las primeras etapas del ayuno hay una utilizacin importante de los cuerpos cetnicos por el musculo esqueltico y a partir de los tres das los mismos son utilizados por el Sistema Nervioso Central.

La cetolisis ocurre de la siguiente manera: El Acido Hidroxibutrico se transforma en Acido Acetilactico por la enzima Hidroxibutrico Deshidrogenasa; este a su vez por accin de la enzima Tioforasa se convierte en Aceto Acetil CoA y finalmente esta ltima se convierte en dos molculas de Acetil CoA por accin de la enzima Tiolasa. La acetona se elimina a travs de la respiracin.

REGULACION DE LA CETOGENESIS

La actividad cetognica del hgado esta regulada en primer lugar por la liberacin de los cidos grasos por la accin de la Lipasa Hormono sensible, que depende de la proporcin insulina-Glucagn y donde los pocos cuerpos cetnicos estimulan la produccin de Glucagn por el pncreas; y en segundo lugar por la beta oxidacin dependiente de la concentracin de Malonil CoA debido a su efecto inhibidor sobre la entrada de los cidos grasos a la matriz mitocondrial; cuando predomina la beta oxidacin sobre la biosntesis de cidos grasos predomina la Cetognesis, el fallo de estos mecanismos de regulacin provoca el estado de cetosis.

CETOSIS

Esta se produce cuando la sntesis de cuerpos cetnicos es mayor que la capacidad de los tejidos extrahepticos para degradarlos; las causas de Cetosis son: Dieta rica en grasas y deficiente en glcidos. Ayuno prolongado. Diabetes Mellitus descompensada.

El aumento de la sntesis de cuerpos cetnicos esta relacionado con la disminucin de la accin del ciclo de Krebs que no puede asimilar toda la Acetil CoA que se forma en determinadas condiciones metablicas, en este caso se produce cetosis que se caracteriza por: hipercetonemia que es el aumento de la concentracin de cuerpos cetnicos en sangre, Cetonuria que es la eliminacin de cuerpos cetnicos por la orina, aliento Cetnico y acidosis metablica.

En todos estos casos hay una deficiencia de glucosa en el interior de las clulas que trae como consecuencia que se obtenga energa a partir de los cidos grasos

por beta oxidacin, cuyo metabolito final es la Acetil CoA que debe ir al ciclo de Krebs, para que esto suceda debe estar garantizado el suministro de Acido Oxalactico que se forma a partir del Acido Pirvico proveniente de la glicolisis; como ya explicamos hay deficiencia intracelular de glucosa que deprime la glicolisis por lo que no se forma Acido Pirvico ni Acido Oxalactico; la Acetil CoA al no poder incorporarse al ciclo de Krebs pasa a la sntesis de cuerpos cetnicos cuya intensidad sobrepasa la capacidad de los tejidos extrahepticos para degradarlos y se produce la cetosis. La causa metablica comn que tiene la cetosis es una deficiencia en el metabolismo de la glucosa que impide su utilizacin como fuente de energa por las clulas ya sea por ausencia de insulina como es el caso de la diabetes, o porque no se ingiera adecuadamente como en las otras dos causas de dietas excesivas en grasas o ayuno prolongado.

CETOSIS DIABETICA

La cetosis del diabtico es ms intensa que la del ayuno ya que en la diabetes el cerebro no utiliza los cuerpos cetnicos, debido a que la entrada de glucosa a este tejido no depende de la insulina; mientras que en el ayuno el cerebro se adapta a utilizar los cuerpos cetnicos, lo que hace que disminuya la intensidad de la cetosis en este caso.

LA ACETIL CoA COMO COMPUESTO INTEGRADOR DE LOS LIPIDOS

Como es conocido la Acetil CoA es un metabolito de encrucijada que puede formarse en las mitocondrias a partir de los glcidos, aminocidos y los cidos grasos y puede seguir diferentes vas metablicas como por ejemplo; incorporarse al ciclo de Krebs y oxidarse totalmente o seguir hacia la sntesis de ciertos lpidos o formar cuerpos cetnicos.

CONCLUSIONES Los principales rganos donde se sintetizan las lipoprotenas son el intestino y el hgado. Las lipoprotenas son la forma en que se transportan los lpidos en sangre y se diferencian por la naturaleza y proporcin de la fraccin lipidica y sus apoprotenas. Los cuerpos cetnicos se sintetizan en el hgado y se degradan en los tejidos extrahepticos, ya que el hgado carece de las enzimas necesarias. La regulacin del metabolismo de los cuerpos cetnicos se efecta a nivel de la cetognesis; depende de la liberacin de los cidos grasos del tejido adiposo y su degradacin en la beta oxidacin. Las causas de cetosis son el ayuno prolongado, la diabetes Mellitus descompensada y la dieta pobre en glcidos y rica en grasas, provocadas por deficiencia en el metabolismo de los glcidos.