CAPÍTULO
21
Ictericia
STEVEN D. LIDOFSKY
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
Metabolismo y medición de la bilirrubina...................................336
Metabolismo............................................................................. 336
Medición................................................................................... 337
Diagnóstico diferencial..............................................................338
Trastornos aislados del metabolismo de la bilirrubina................... 338
Hepatopatías............................................................................. 340
Obstrucción de los conductos biliares......................................... 342
Abordaje diagnóstico de la ictericia............................................342
Anamnesis y exploración física................................................... 343
La ictericia es un trastorno que se caracteriza por la decoloración
amarillenta de la piel, la conjuntiva y las mucosas debido al
depósito tisular generalizado de bilirrubina, un metabolito
pigmentado. Aunque la ictericia suele deberse a hepatopatías
o trastornos de las vías biliares, puede tener numerosas causas,
por lo que no es de extrañar que su diagnóstico y tratamiento
hayan supuesto un reto para los médicos durante siglos.
La historia de la investigación clínica y bioquímica de la
etiología de la ictericia es larga. La clasificación de los trastornos
asociados a la ictericia aparece ya en los tratados de Hipócrates.
A finales del siglo xix (p. ej., v. Osler’s Principles and Practice of
Medicine) ya se habían establecido importantes diferencias entre
la obstrucción de las vías biliares y las causas no obstructivas
de la ictericia. Sin embargo, hasta la última mitad del siglo xx
no fue posible identificar su etiología en la mayoría de los casos
gracias al descubrimiento de los mecanismos moleculares del
metabolismo de la bilirrubina y al desarrollo de técnicas de
imagen mejoradas. A pesar de estos avances, una estrategia
de tratamiento eficaz para el paciente con ictericia requiere
una cuidadosa selección de las modalidades diagnósticas y
terapéuticas apropiadas sobre la base de una evaluación de la
probabilidad de las posibles causas subyacentes.
METABOLISMO Y MEDICIÓN
DE LA BILIRRUBINA
Metabolismo
La bilirrubina es un tetrapirrol producido por la degradación
del grupo hemo. El metabolismo de este compuesto hidrófobo
y potencialmente tóxico se ha analizado en profundidad en
otros textos1,2 y se resume brevemente en la figura 21-1. Como
media, un adulto sano produce aproximadamente 4 mg/kg
de bilirrubina al día (es decir, casi 0,5 mmol en una persona
de 70 kg). En condiciones fisiológicas, la mayor parte de la
bilirrubina (70-80%) se produce a partir de la degradación de
la hemoglobina de los eritrocitos senescentes. El 20-30% restante
deriva principalmente de la degradación en los hepatocitos de
otras proteínas que contienen hemo (p. ej., catalasa, citocromo
oxidasas). Aunque las hemoproteínas (p. ej., la mioglobina)
también están presentes en los tejidos extrahepáticos, su tasa
336
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Pruebas analíticas iniciales........................................................ 343
Abordaje global......................................................................... 344
Pruebas de imagen................................................................... 344
Estudios complementarios......................................................... 346
Abordajes terapéuticos..............................................................347
Ictericia obstructiva.................................................................... 347
Ictericia no obstructiva............................................................... 347
de recambio es baja, por lo que su contribución general a la pro-
ducción de bilirrubina en las personas sanas es insignificante.
En la formación de bilirrubina a partir del grupo hemo parti-
cipan dos enzimas: la hemooxigenasa, una proteína de membrana
integral del retículo endoplásmico liso, y la biliverdina reductasa,
que se encuentra en el citosol. La hemooxigenasa cataliza la
apertura del anillo hemo para producir biliverdina. La biliver-
dina a su vez es convertida en bilirrubina por la biliverdina
reductasa. Los sitios principales donde se produce la bilirrubi-
na dependen de las fuentes tisulares de los precursores de la
­hemoproteína. El catabolismo de la hemoglobina derivada de
los eritrocitos a bilirrubina tiene lugar principalmente en los
macrófagos del bazo, la médula ósea y el hígado (células de
Kupffer). Por el contrario, la hemoglobina libre, la hemoglobina
unida a la haptoglobina y la metahemalbúmina son cataboliza-
das a bilirrubina predominantemente en los hepatocitos.
La bilirrubina circula en el plasma ligada estrechamente a la
albúmina, pero sin formar enlaces covalentes. La excreción de
la bilirrubina requiere su conversión de la forma original (no
conjugada) a conjugados hidrosolubles en los hepatocitos y su
posterior exportación a la bilis. El metabolismo y la eliminación
de la bilirrubina constituyen un proceso en varios pasos, sus-
ceptible de diversos trastornos hereditarios (v. más adelante).
La bilirrubina no conjugada se absorbe a través de la membrana
sinusoidal (basolateral) de los hepatocitos por un mecanismo
mediado por portador, pero no se han definido con precisión
las proteínas de transporte responsables. Debido a que la absor-
ción de bilirrubina no conjugada es inhibida competitivamente
por ciertos aniones orgánicos (p. ej., bromosulftaleína [BSP],
indocianina), se ha especulado que participa un miembro de la
familia de proteínas de transporte de aniones orgánicos (OATP)
(v. capítulo 64). La función de la OATP1B1 (gen SLCO1B1) en el
proceso de absorción de la bilirrubina no conjugada se apoya
en las observaciones en las células transfectadas en cultivos3
y en la asociación de los polimorfismos en el gen OATP1B1
con la ictericia neonatal (v. capítulo 77); 4 sin embargo, se ha
discutido la importancia de la OATP1B1 en la absorción de
la bilirrubina no conjugada por los hepatocitos. 5 Los pasos
siguientes del metabolismo de la bilirrubina se conocen mejor.
Después de la absorción, las proteínas de unión citosólicas
(p. ej., glutatión S-transferasa B, proteína de unión a ácidos gra-
© 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

FIGURA 21-1. Descripción esquemática de la síntesis, el metabolis-
mo y el transporte de la bilirrubina. El hemo procedente de la
hemoglobina y de otras hemoproteínas se convierte en biliverdina
y después en bilirrubina (Br), sobre todo en los macrófagos de
la médula ósea y el bazo. La Br se libera en el plasma (en su forma
no conjugada), donde se une de modo firme, pero reversible, a
la albúmina (Alb). A continuación, la Br es absorbida en la mem-
brana sinusoidal de los hepatocitos, posiblemente mediante un
miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos
(OATP). La Br es conjugada por la actividad de la bilirrubina difos-
fato de uridina-glucuroniltransferasa (B-UGT) para formar mono- y
diglucurónidos de bilirrubina (BrG). La secreción biliar de BrG tiene
lugar en la membrana canalicular por el transportador de aniones
orgánicos multiespecífico MRP2. En condiciones fisiológicas, la
mayor parte de la BrG se elimina en la bilis. Pequeñas cantidades
de BrG son transportadas por la membrana sinusoidal de vuelta al
plasma, posiblemente por el transportador de aniones orgánicos
multiespecífico MRP3, y son reabsorbidas principalmente a través
de la captación por OATP (OATP1B1 y OATP1B3). La BrG plas-
mática restante entra en la circulación renal, donde es sometida
a filtración glomerular y se elimina en la orina. De este modo, en
circunstancias normales, al menos el 95% de la bilirrubina plas-
mática está en forma no conjugada. La retención de concentra-
ciones anormalmente altas de BrG durante períodos prolongados
de tiempo da lugar a la formación de complejos BrG-Alb que
no se disocian y no pueden someterse a la filtración glomerular.
MRP, proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos.
sos) dirigen la bilirrubina no conjugada hasta el retículo endo-
plásmico, donde se conjuga con ácido glucurónico-­bilirrubina
difosfato de uridina (UDP) por la enzima bilirrubina UDP-
glucuroniltransferasa (B-UGT). La bilirrubina conjugada es
dirigida entonces principalmente hacia la membrana canalicular
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
(apical), donde es transportada hacia el canalículo biliar por una
bomba de exportación dependiente de trifosfato de adenosina
(ATP). La proteína responsable, proteína 2 asociada a la resis-
tencia a múltiples fármacos (MRP2, gen ABCC2), también puede
transportar una variedad de aniones orgánicos, como BSP,
glutatión y sales biliares conjugadas.6 Además de la exportación
canalicular, pequeñas cantidades de glucurónidos de bilirrubina
son secretadas a través de la membrana sinusoidal mediante
una vía que se ha postulado que está mediada por una bomba
de exportación de ion orgánico multiespecífica diferente, MRP3
(gen ABCC3).7 Una vez secretada en el plasma, la bilirrubina
conjugada puede ser reabsorbida por los transportadores sinu-
soidales OATP1B1 y OATP1B3 (gen SLCO1B3),8 o se excreta por
vía renal (v. fig. 21-1). En los trastornos caracterizados por coles-
tasis (alteración del flujo biliar), la exportación de bilirrubina
conjugada mediada por MRP3 puede estar regulada positiva-
mente.9 En la colestasis prolongada (o un trastorno metabólico
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Capítulo 21 Ictericia   337
de hiperbilirrubinemia conjugada [v. más adelante]), cantidades
excesivas de bilirrubina conjugada se unen covalentemente a la
albúmina en el plasma, y esta bilirrubina unida covalentemente
no puede excretarse en la orina.
En condiciones fisiológicas, prácticamente toda la bilirrubi-
na de la bilis es conjugada, y solo hay trazas de bilirrubina no
conjugada. En los seres humanos, aproximadamente el 80% de
la bilirrubina de la bilis se encuentra en forma de diglucuróni-
dos, y casi todo el resto está en forma de monoglucurónidos.
La reabsorción de bilirrubina conjugada por la vesícula biliar
y el intestino es insignificante; la mayor parte de la bilirrubina
liberada desde las vías biliares entra en el intestino en su forma
conjugada y se elimina en las heces. Sin embargo, hay que
mencionar que la bilirrubina puede ser desconjugada por las
bacterias en el íleon terminal y el colon, y convertirse en tetrapi-
rroles incoloros denominados urobilinógenos. Hasta el 20% de
los urobilinógenos se reabsorben, y finalmente se excretan en
la bilis y la orina.
Medición
En los adultos, la concentración normal de bilirrubina es inferior
a 1-1,5 mg/dl. La hiperbilirrubinemia leve puede no detectarse
clínicamente y, en general, la ictericia no es evidente hasta que
la concentración sérica de bilirrubina es superior a 3 mg/dl. En
las personas sanas, la mayoría de la bilirrubina circula en su
forma no conjugada, y menos del 5% está presente en su forma
conjugada. Sin embargo, en los trastornos colestásicos, la pro-
porción de bilirrubina conjugada en el plasma puede aumentar
como consecuencia de la regulación positiva de la expresión
de MRP3. Por lo tanto, la concentración y la composición de la
bilirrubina en el plasma pueden variar ampliamente entre los
estados de salud y enfermedad. La medición precisa de la bili-
rrubina sérica tiene importancia clínica en situaciones que van
desde el tratamiento de la ictericia neonatal10 a la determinación
de la prioridad para el trasplante hepático.11
Muchos laboratorios clínicos miden la concentración sérica
de bilirrubina con una técnica colorimétrica que emplea la
diazorreacción (van den Bergh), desarrollada a principios del
siglo xx. En esta reacción, la bilirrubina es fragmentada por
compuestos como el ácido sulfanílico diazotizado para formar
un azodipirrol, que puede analizarse mediante espectrofoto-
metría. La bilirrubina conjugada se fragmenta rápidamente
(directamente) por reactivos diazo. Por el contrario, la bili-
rrubina no conjugada reacciona con más lentitud, porque la
unión interna al hidrógeno reduce la accesibilidad del reactivo
diazo al sitio de la fragmentación química. Por esta razón, la
medición fiable de la concentración de bilirrubina total requiere
la adición de otro compuesto (acelerador), como etanol o urea,
que rompe este enlace de hidrógeno y facilita la división de la
bilirrubina no conjugada por el reactivo diazo. Utilizando esta
técnica, la bilirrubina que reacciona «directamente», determi-
nada en ausencia del compuesto acelerador, se considera la
concentración de bilirrubina directa, mientras que la concen-
tración de bilirrubina total se mide en presencia del compuesto
acelerador. La diferencia numérica entre los dos valores es la
concentración de bilirrubina indirecta.
Aunque la concentración de bilirrubina directa se ve afecta-
da por los cambios en la concentración de bilirrubina conjugada,
estas dos concentraciones no son equivalentes. De forma similar,
la bilirrubina indirecta no es equivalente a la bilirrubina no
conjugada. En concreto, el uso de la medición de la bilirrubina
directa e indirecta puede provocar errores en el diagnóstico de
los trastornos aislados del metabolismo de la bilirrubina (p. ej.,
sospecha de síndrome de Gilbert [v. más adelante]). Como
consecuencia, algunos laboratorios clínicos utilizan análisis
espectroscópicos de reflectancia automatizados que calculan
con mayor exactitud las concentraciones de bilirrubina con-
jugada y no conjugada. Estos análisis pueden proporcionar
información útil para el tratamiento de la ictericia neonatal, en
la que el tratamiento de la hiperbilirrubinemia no conjugada
338  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales

es distinto del de otros trastornos (v. análisis más adelante). Sin

embargo, en los trastornos que se caracterizan por colestasis
prolongada, estos análisis pueden subestimar la concentración
de bilirrubina conjugada, porque no detectan con exactitud la
bilirrubina conjugada ligada a la albúmina (denominada bilirru-
bina δ), aunque esto no es una limitación general en la mayoría
de los casos de ictericia. Puede haber circunstancias especiales
en las que sea importante la confirmación del diagnóstico de
un trastorno aislado del metabolismo de la bilirrubina. En estos
casos, el diagnóstico puede requerir técnicas cromatográficas
más sofisticadas que midan con precisión las concentraciones de
bilirrubina no conjugada, monoglucurónido y diglucurónido,
así como los complejos de albúmina-bilirrubina conjugada.2
En la práctica, estas técnicas no se utilizan mucho. Incluso con
estos métodos tan precisos, la medición de las concentraciones
de bilirrubina conjugada y no conjugada no puede diferenciar
los trastornos hepáticos de la obstrucción biliar. Por lo tanto, en
la mayoría de los casos, las mediciones precisas de las concen-
traciones séricas de bilirrubina conjugada y no conjugada tienen
un uso limitado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La ictericia puede ser el resultado de un aumento de la pro-
ducción de bilirrubina o de una disminución de la eliminación
hepatobiliar de bilirrubina. Desde un punto de vista práctico,
las alteraciones asociadas a la ictericia pueden clasificarse en las
categorías generales de trastornos aislados del metabolismo de
la bilirrubina, hepatopatías y obstrucción de las vías biliares
(tabla 21-1).
Trastornos aislados del metabolismo de la bilirrubina
Hiperbilirrubinemia no conjugada
Existen tres mecanismos básicos que pueden conducir a la
hiperbilirrubinemia no conjugada aislada: 1) aumento de la
producción de bilirrubina; 2) disminución de la captación hepa-
tocelular de bilirrubina no conjugada, y 3) disminución de
la conjugación de la bilirrubina. En todos estos trastornos, la
función hepática global y los marcadores bioquímicos de lesión
hepatocelular y colestasis son normales.

TABLA 21-1 Diagnóstico diferencial de la ictericia y la hiperbilirrubinemia

Trastorno Ejemplos
Trastornos aislados del metabolismo de la bilirrubina
Hiperbilirrubinemia no conjugada
Aumento de la producción de bilirrubina Hemólisis, eritropoyesis ineficaz, transfusión de sangre, reabsorción de hematomas
Disminución de la captación hepatocelular Fármacos (p. ej., rifampicina), síndrome de Gilbert (mecanismo secundario)
Disminución de la conjugación Síndrome de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar, ictericia fisiológica del recién nacido,
fármacos (p. ej., indinavir, atazanavir)
Hiperbilirrubinemia conjugada o mixta
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Hepatopatías
Disfunción hepatocelular
Lesión hepatocelular aguda o subaguda Hepatitis vírica; hepatotoxinas (p. ej., etanol, paracetamol, Amanita phalloides); fármacos
(p. ej., isoniacida, fenitoína); isquemia (p. ej., causada por hipotensión); obstrucción del
tracto vascular de salida; trastornos metabólicos (p. ej., enfermedad de Wilson); relacionada
con el embarazo, como en el hígado graso agudo del embarazo y en la preeclampsia
Enfermedad hepatocelular crónica Hepatitis vírica; hepatotoxinas (p. ej., etanol, cloruro de vinilo, vitamina A), hepatitis
autoinmunitaria; enfermedad celíaca; trastornos metabólicos (p. ej., esteatohepatitis no
alcohólica, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de α1-antitripsina)
Trastornos hepáticos con colestasis prominente
Trastornos infiltrantes Enfermedades granulomatosas, como infecciones micobacterianas, sarcoidosis, linfoma,
granulomatosis con polivasculitis; amiloidosis; cáncer
Lesiones de los colangiocitos CBP; enfermedad injerto contra receptor; fármacos (p. ej., eritromicina,
trimetoprim-sulfametoxazol); fibrosis quística
Miscelánea Colestasis intrahepática recurrente benigna; fármacos (p. ej., estrógenos, corticoesteroides
anabolizantes); NPT; infecciones bacterianas; síndromes paraneoplásicos; colestasis
intrahepática del embarazo
Obstrucción de los conductos biliares
Coledocolitiasis
Trastornos de los conductos biliares
Inflamación, infección CEP; colangiopatía del sida; lesiones causadas por quimioterapia arterial hepática;
estenosis posquirúrgica
Neoplasias Colangiocarcinoma
Compresión extrínseca
Neoplasias Carcinoma pancreático, linfoadenopatía metastásica, carcinoma hepatocelular,
carcinoma/adenoma ampollar, linfoma
Pancreatitis
Dilatación vascular Aneurisma, transformación cavernosa de la vena porta (cavernoma portal)

Sida, síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 Capítulo 21 Ictericia   339

Aumento de la producción de bilirrubina como hallazgo accidental en pruebas bioquímicas multifásicas

Los procesos que pueden provocar un aumento de la produc-
ción de bilirrubina son la hemólisis, la eritropoyesis ineficaz y
la reabsorción de un hematoma.2 En estos trastornos, la con-
centración de bilirrubina en general no supera los 4-5 mg/dl.
También puede producirse ictericia después de transfusiones
masivas de sangre debido a que el aumento de la fragilidad de
los eritrocitos almacenados da lugar a una liberación excesiva
de hemoglobina, y esto puede ser un factor principal que con-
tribuye a la hiperbilirrubinemia en los pacientes con traumatis-
mos importantes.12
Disminución de la captación de bilirrubina
Algunos fármacos pueden interferir en la captación hepatoce-
lular de bilirrubina. Por ejemplo, el antibiótico rifampicina y
el inmunodepresor ciclosporina A inhiben competitivamente
la proteína de transporte sinusoidal OATP1B1.13,14 La disminu-
ción de la captación de bilirrubina también puede empeorar la
hiperbilirrubinemia en pacientes con el síndrome de Gilbert
(v. más adelante), en los que hay una alteración de la conjuga-
ción de la bilirrubina debido a la disminución de la actividad
de la B-UGT.15
Disminución de la conjugación de la bilirrubina
Tres trastornos hereditarios autosómicos de hiperbilirrubinemia
no conjugada se deben a alteraciones de la conjugación de la bili-
rrubina (tabla 21-2). El más frecuente es el síndrome de Gilbert,
que tiene una prevalencia aproximada del 10% en las poblacio-
nes caucásicas. Generalmente, los pacientes con este síndrome
son identificados cuando se detecta hiperbilirrubinemia aislada
habituales de cribado; la ictericia clínica es poco frecuente. Las
concentraciones séricas de bilirrubina pueden aumentar de dos
a tres veces con el ayuno o la deshidratación, pero generalmente
son inferiores a 4 mg/dl. La base molecular del síndrome de Gil-
bert se ha relacionado con una disminución de la transcripción
del gen de B-UGT UGT1A1 como consecuencia de mutaciones
en la región promotora y, con menos frecuencia, en la región
codificadora.1,16 Aunque generalmente se considera que el sín-
drome de Gilbert es completamente benigno, las personas con
este trastorno pueden tener un mayor riesgo de litiasis biliar y
de intoxicación por ciertos fármacos, como el irinotecán, que
requieren glucuronidación para su eliminación metabólica. 16
Por otra parte, los pacientes con síndrome de Gilbert pueden
tener menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, ya que
la bilirrubina no conjugada tiene propiedades antioxidantes
que se cree que retrasan la ateroesclerosis.17
Las mutaciones en la región codificadora de UGT1A1 son
responsables del síndrome de Crigler-Najjar.18 En el tipo I no
existe actividad de la B-UGT y la hiperbilirrubinemia no conju-
gada marcada es evidente poco tiempo después del nacimien-
to. Puesto que la bilirrubina no conjugada puede atravesar la
barrera hematoencefálica, en los pacientes con síndrome de
Crigler-Najjar de tipo I se acumula bilirrubina en el cerebro
(querníctero), y los efectos neurotóxicos resultantes pueden cau-
sar la muerte en el período neonatal (v. tabla 21-2). Es necesaria
la fototerapia (v. más adelante) para prevenir el querníctero, y
el trasplante hepático puede salvar la vida. Por el contrario,
en las personas con síndrome de Crigler-Najjar de tipo II dis-
minuye (pero no desaparece) la actividad de la B-UGT, y las
concentraciones séricas de bilirrubina son más bajas que en los

TABLA 21-2 Trastornos hereditarios del metabolismo y del transporte de la bilirrubina

Síndrome

De Crigler-Najjar De Crigler-Najjar
Parámetro De Gilbert de tipo I de tipo II De Dubin-Johnson De Rotor
Incidencia 6-12% Muy infrecuente Poco frecuente Poco frecuente Infrecuente
Gen afectado UGT1A1 UGT1A1 UGT1A1 MRP2 OATP1B1 y OATP1B3
Anomalía ↓ Conjugación de la Ausencia de ↓↓ Conjugación de Alteración de Alteración de
metabólica bilirrubina conjugación de la la bilirrubina la exportación la exportación
bilirrubina canalicular de canalicular de
bilirrubina conjugada bilirrubina conjugada
Bilirrubina ≤ 3 en ausencia de Por lo general > 20 Por lo Por lo general < 7, Por lo general < 7,
plasmática (mg/dl) ayuno o hemólisis, casi (rango, 17-50), general < 20 aproximadamente la aproximadamente la
toda no conjugada toda no conjugada (rango, 6-45), casi mitad conjugada mitad conjugada
toda no conjugada
Histología Por lo general normal, Normal Normal Pigmento escaso Normal
hepática ↑ lipofuscina ocasional en los hepatocitos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

centrolobulillares
Otras ↓ Concentración Sin respuesta al ↓ Concentración ↑ Concentración ↑ Leve de la relación
características de bilirrubina con fenobarbital de bilirrubina con de bilirrubina con coproporfirina I/III
distintivas fenobarbital fenobarbital estrógenos; ↑↑ urinaria
relación coproporfirina
I/III urinaria
Pronóstico Normal (riesgo teórico Muerte en los Por lo general Normal (riesgo teórico Normal (riesgo teórico
de intoxicación lactantes si no se normal de intoxicación de intoxicación
por determinados trata por determinados por determinados
fármacos) fármacos) fármacos)
Tratamiento Ninguno Fototerapia como Fenobarbital si la Evitar los estrógenos No disponible
puente para el concentración de
trasplante hepático bilirrubina ↑↑

MRP2, gen de la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos; OATP, transportador de aniones orgánicos; UGT1A1, gen bilirrubina difosfato
de uridina-glucuroniltransferasa.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
340  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales
pacientes con síndrome de tipo I (v. tabla 21-2). Los pacientes
con síndrome de Crigler-Najjar de tipo II no están enfermos
durante el período neonatal, y puede que el trastorno no se
diagnostique hasta el principio de la infancia. La mayoría de
estos pacientes pueden tratarse con éxito con fenobarbital, un
agonista del receptor constitutivo de androstano CAR, que
aumenta la expresión de UGT1A1,19 y las concentraciones séri-
cas de bilirrubina generalmente se encuentran en el rango de
2 a 5 mg/dl.
Un trastorno relacionado del metabolismo de la bilirrubina
es la ictericia fisiológica del recién nacido, que está causada por
el retraso congénito de la expresión de B-UGT y, por lo general,
se resuelve rápidamente en el período neonatal. Puede ser
necesario un breve curso de fototerapia (v. más adelante) para
prevenir el querníctero.
La B-UGT es inhibida competitivamente por los inhibidores
de la proteasa retrovirales atazanavir e indinavir, que producen
hiperbilirrubinemia en más del 25% de los pacientes que reciben
estos fármacos; los pacientes con síndrome de Gilbert tienen
más riesgo de sufrir esta complicación.20,21
Hiperbilirrubinemia conjugada o mixta
Dos trastornos hereditarios autosómicos, el síndrome de
Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor, se asocian a hiperbili-
rrubinemia conjugada o mixta (es decir, aumento de las concen-
traciones séricas de bilirrubina conjugada y no conjugada). Los
mecanismos que subyacen a estos trastornos son distintos. En
el síndrome de Dubin-Johnson, la ausencia de la expresión o
la alteración del transporte de MRP2 impiden la secreción de
bilirrubina conjugada en el canalículo biliar.6 La regulación
positiva compensatoria de la proteína de exportación sinu-
soidal MRP3 puede evitar la sobrecarga hepatocelular por
aniones orgánicos potencialmente tóxicos que normalmente
son secretados por MRP2, y esto puede contribuir al grado de
hiperbilirrubinemia en el trastorno. 22 La base molecular del
síndrome de Rotor es más compleja. Los estudios en ratones
transgénicos han demostrado que la bilirrubina conjugada,
que es secretada en el plasma por la MRP3, es absorbida por
las proteínas de transporte sinusoidales OATP1B1 y OATP1B3.8
La deficiencia combinada de OATP1B1 y OATP1B3 da lugar
al síndrome de Rotor y a la alteración de la reabsorción de la
bilirrubina conjugada.8
Los síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor pueden dis-
tinguirse bioquímica e histológicamente (v. tabla 21-2). En el
síndrome de Dubin-Johnson, los hepatocitos contienen un
pigmento negro característico que se cree que está formado
por metabolitos de aminoácidos aromáticos que son sustra-
tos falsos de MRP2.6 La biopsia hepática es innecesaria en la
evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de estos
síndromes, porque no se asocian a lesión hepática progresiva.
Se ha especulado que los pacientes con síndrome de Rotor
pueden tener mayor riesgo de intoxicación por determina-
dos fármacos (p. ej., miopatía inducida por estatinas), que se
eliminan metabólicamente a través de la captación hepática
mediada por OATP1B.8
Hepatopatías
La ictericia es una característica común de las hepatopatías, en
las que la hiperbilirrubinemia generalmente se asocia a otras
anomalías bioquímicas de las pruebas hepáticas. Los trastornos
en los que la hiperbilirrubinemia y la ictericia son manifes-
taciones de la disfunción hepatocelular aguda o crónica global
se diferencian de aquellos en los que la colestasis es el problema
predominante.
Disfunción hepatocelular aguda
La disfunción hepática generalizada puede deberse a lesiones
hepatocelulares agudas o crónicas causadas por una variedad
de trastornos, como la hepatitis vírica, la exposición a hepa-
totoxinas, la hepatitis isquémica y otras causas de isquemia
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
hepática, y ciertas alteraciones metabólicas. El aumento de las
concentraciones séricas de aminotransferasas es una caracterís-
tica (v. más adelante). La hepatitis vírica aguda suele ir prece-
dida de anorexia, malestar general y mialgias antes de que se
desarrolle la ictericia (v. capítulos 78 a 83). Se han identificado
cinco virus de la hepatitis: virus de la hepatitis A y E, que se
transmiten por vía intestinal y por lo general son autolimitados,
y virus de la hepatitis B, C y D, que se transmiten por vía paren-
teral y pueden causar una enfermedad crónica. El diagnóstico
de cada uno de estos trastornos se establece mediante pruebas
serológicas (v. más adelante).
Una de las causas más frecuentes de lesión hepática
tóxica es la ingestión de grandes cantidades del analgésico
paracetamol (v. capítulo 88), que puede producir ictericia e
insuficiencia hepática franca varios días después del consumo.
En los pacientes que sobreviven, generalmente se resuelve
la ictericia, y la función hepática se recupera completamente
en los que no tenían una hepatopatía previa. En otra parte
de este libro se analizan otros fármacos que producen lesión
hepatocelular idiosincrásica (es decir, independiente de la dosis)
e ictericia (v. capítulos 88 y 89). La hepatitis alcohólica debe ser
una consideración diagnóstica en el paciente con ictericia con
dependencia de etanol (v. capítulo 86). Las pruebas analíticas
pueden ayudar a diferenciar esta entidad de la mayoría de las
demás hepatopatías agudas.
La ictericia relacionada con la isquemia hepática puede estar
causada por hipotensión, hipoxia, hipertermia u obstrucción
del flujo hepático debido a trombosis de la vena hepática (sín-
drome de Budd-Chiari) o al síndrome de obstrucción sinusoidal
(v. capítulo 85).
La enfermedad de Wilson, un trastorno hereditario de la
secreción hepatobiliar de cobre, puede manifestarse de novo
con signos clínicos indiferenciables de los de la hepatitis vírica
aguda (v. capítulo 76). Este trastorno debe considerarse en el
diagnóstico de los pacientes de menos de 40 años, en especial
cuando existen anomalías neurológicas o si en la exploración
ocular se observan anillos cargados de cobre rodeando el iris
(signo de Kayser-Fleischer). La anemia hemolítica forma parte
del espectro de la enfermedad de Wilson y contribuye a la
hiperbilirrubinemia desproporcionada en estos pacientes. El
diagnóstico de la enfermedad de Wilson se confirma mediante
pruebas bioquímicas y análisis del cobre hepático.
Disfunción hepatocelular crónica
Al contrario que en la lesión hepatocelular aguda, no suele
desarrollarse ictericia en la hepatopatía crónica a menos que
haya cirrosis. La hepatitis vírica crónica debe ser una considera-
ción diagnóstica en los pacientes en los que se sospecha cirrosis,
especialmente en presencia de factores de riesgo por exposición
parenteral a factores etiológicos. Las pruebas serológicas son
útiles para el diagnóstico (v. más adelante). La cirrosis forma
parte del espectro de la esteatohepatitis, ya sea en el contexto
del consumo crónico de alcohol (v. capítulo 86) o como un com-
ponente del síndrome metabólico (esteatohepatitis no alcohólica
[v. capítulo 87]). Ciertos trastornos metabólicos hereditarios
pueden progresar a cirrosis. El más frecuente es la hemocroma-
tosis, un trastorno de lesión hepatocelular debido a la excesiva
absorción de hierro (v. capítulo 75). Generalmente, se requieren
décadas de sobrecarga hepática de hierro para que se produz-
can síntomas, y la hemocromatosis no suele diagnosticarse
hasta la mediana edad. El diagnóstico se confirma mediante
la detección de mutaciones en el gen HFE o por análisis del
hierro hepático. La lesión hepática provocada por cobre en
la enfermedad de Wilson también puede progresar a cirrosis
(v. capítulo 76). En un paciente con ictericia y enfermedad pul-
monar crónica debe sospecharse deficiencia de α1-antitripsina
(v. capítulo 77). En este trastorno, la α1-antitripsina mutante mal
formada se acumula en el retículo endoplásmico de los hepato-
citos y causa lesión hepática. El diagnóstico puede confirmarse
mediante pruebas analíticas y biopsia hepática. La hepatitis

autoinmunitaria puede estar asociada a síntomas sistémicos,
como malestar, fiebre y artralgias (v. capítulo 90). Las pruebas
serológicas y la biopsia hepática son útiles para el diagnóstico
(v. más adelante). Aunque la enfermedad celíaca generalmente
causa una enfermedad inmunomediada en el intestino delgado
(v. capítulo 107), en ocasiones puede presentarse como hepato-
patía crónica inexplicable, aunque con poca frecuencia o nunca
con ictericia.
Trastornos hepáticos con colestasis prominente
Los trastornos colestásicos intrahepáticos se caracterizan
por alteración de la formación de la bilis en ausencia de una
lesión hepatocelular generalizada o de obstrucción biliar. La
presentación de estos trastornos y las anomalías bioquímicas
asociadas pueden simular la obstrucción biliar y generar con-
fusión diagnóstica. Los trastornos colestásicos intrahepáticos
pueden clasificarse histológicamente en asociados a infiltración
hepática, asociados a lesión de los colangiocitos dentro de los
conductillos biliares intrahepáticos y aquellos en los que no son
evidentes cambios histológicos importantes.
Trastornos infiltrantes
Los trastornos infiltrantes del hígado alteran la red de con-
ductillos biliares intrahepáticos y suelen asociarse a coles-
tasis pronunciada. Los trastornos granulomatosos del hígado
pueden estar causados por trastornos microbianos, fármacos
y toxinas industriales, linfomas y trastornos sistémicos, como
sarcoidosis y granulomatosis con polivasculitis (v. capítu-
los 31, 36 y 84). Los más frecuentes de estos trastornos que
producen ictericia son la tuberculosis y la sarcoidosis.23,24 Hay
que sospechar que existe un trastorno granulomatoso cuando
la ictericia se acompaña de fiebre de origen indeterminado.
Generalmente, la exploración física revela hepatoesplenome-
galia y puede haber linfoadenopatía. Las anomalías radiológi-
cas del tórax suelen proporcionar una pista para el diagnóstico
de sarcoidosis o infección micobacteriana. En última instancia,
el diagnóstico puede requerir una biopsia hepática si no hay
otros tejidos disponibles. La ictericia es una manifestación
infrecuente de la amiloidosis, pero, cuando está presente, siem-
pre se acompaña de una notable hepatomegalia.25 El diagnós-
tico de amiloidosis también debe sospecharse en los pacientes
con ictericia si hay signos de afectación de otros órganos (p. ej.,
macroglosia, malabsorción, insuficiencia cardíaca, neuropatía
periférica, proteinuria). En ausencia de otros indicios puede
ser necesaria la biopsia hepática. La ictericia causada por la
sustitución neoplásica extensa del parénquima hepático suele
estar precedida por anorexia y pérdida de peso. Generalmente,
las pruebas de imagen no invasivas conducen al diagnóstico
(v. más adelante).
Trastornos que causan lesión de los colangiocitos
Existen varios trastornos que pueden producir lesión de
los colangiocitos. En muchos de ellos, el colangiocito es un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
objetivo de una respuesta inflamatoria inmunomediada,
como es característico de la cirrosis biliar primaria (CBP;
v. capítulo 91). La CBP afecta principalmente a las mujeres.
Los pacientes con ictericia también suelen tener prurito y la
fatiga es frecuente. Generalmente, las pruebas serológicas
(anticuerpos antimitocondriales) son suficientes, pero a veces
es necesaria la biopsia hepática para confirmar el diagnós-
tico o la extensión de la fibrosis hepática en determinados
casos. El colangiocito es un objetivo de la enfermedad de
injerto contra receptor (v. capítulo 35), y se desarrolla ictericia
relacionada con este trastorno en alrededor del 10% de los
receptores de un trasplante de células hematopoyéticas. 26
Algunos fármacos también producen colestasis debido a la
lesión de los colangiocitos (v. capítulo 88),27 como la eritromi-
cina, el trimetoprim-sulfametoxazol, la amoxicilina y el ácido
clavulánico (v. http://www.livertox.nih.gov). En general,
la colestasis se resuelve varios meses después de suspender
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Capítulo 21 Ictericia   341
la administración del fármaco causante. Se produce colestasis
debido a lesión de los colangiocitos aproximadamente en el
30% de los adultos con fibrosis quística (v. capítulos 57 y 77),
un trastorno genético de la proteína del canal iónico regulador
de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística que
se expresa en los epitelios secretores.
Colestasis con anomalías histológicas mínimas
La ictericia puede estar presente en trastornos con lesión
hepatocelular y anomalías histológicas mínimas. En estos tras-
tornos, varios mecanismos contribuyen a la colestasis, como las
mutaciones en genes que codifican las proteínas de transporte
que participan en la formación de la bilis y los trastornos que
interfieren en la función o la expresión de estas proteínas.
La colestasis recurrente benigna es un trastorno hereditario
autosómico asociado a mutaciones en los genes que codifican
dos proteínas transportadoras que están presentes en la mem-
brana canalicular de los hepatocitos y regulan la formación
de bilis: la proteína 1 de la colestasis intrahepática familiar
(FIC1, gen ATP8B1) y la bomba de extracción de sales biliares
(BSEP, gen ABCB11 [v. capítulos 64 y 77]).28 La FIC1 es una
ATPasa de tipo P que se cree que actúa en los hepatocitos como
una «flipasa» de la membrana para los aminofosfolípidos, y
parece que la disfunción de FIC1 causa colestasis por aumento
de la sensibilidad a la lesión de la membrana canalicular por los
ácidos biliares hidrófobos.29 La BSEP es una bomba de extrac-
ción de sales biliares dependiente de ATP,30 y la alteración de su
actividad produce colestasis por la disminución de la secreción
de sales biliares.22 La colestasis recurrente benigna representa un
extremo de un espectro de trastornos asociados a mutaciones
de FIC1 y BSEP; el otro extremo es la colestasis intrahepática
familiar progresiva (CIFP) de tipos 1 y 2, trastornos que pueden
conducir a insuficiencia hepática en la infancia y requieren un
trasplante hepático.
Generalmente, los pacientes con colestasis benigna recu-
rrente se presentan antes de la segunda década de vida con
episodios recurrentes de malestar y prurito asociados a ictericia;
la fiebre y el dolor abdominal son poco frecuentes.31 Cuando la
biopsia hepática se realiza durante un episodio de ictericia, los
resultados por lo general se limitan a colestasis centrolobulillar;
los infiltrados de células inflamatorias portales son infrecuentes.
Los episodios colestásicos pueden durar hasta varios meses y
están separados por períodos de remisión clínica. Aunque la
enfermedad puede afectar negativamente a la calidad de vida,
no causa lesión hepática progresiva y, a diferencia de la CIFP,
no produce insuficiencia hepática.
Algunos fármacos producen colestasis intrahepática his-
tológicamente leve (v. capítulo 88). Los estrógenos reducen
la formación de bilis principalmente mediante la inhibición
de la secreción de sales biliares.22 Los mecanismos por los
que los estrógenos producen colestasis comprenden la regu-
lación negativa de la proteína de absorción sinusoidal de
sales biliares péptido cotransportador de taurocolato sódico
(NTCP, gen SLC10A1), la inhibición competitiva de BSEP y
la interferencia en la función de MRP2.32 Generalmente, la
ictericia relacionada con el uso de anticonceptivos orales se
desarrolla en los primeros 2 meses desde el inicio del trata-
miento y suele acompañarse de prurito; estos síntomas se
resuelven rápidamente tras la suspensión del fármaco. Los
esteroides anabolizantes pueden producir un síndrome que
no se diferencia clínicamente de la colestasis inducida por
estrógenos. Las características clínicas de la colestasis asociada
a la nutrición parenteral total (posiblemente relacionada con
la alteración de la circulación enterohepática y la disminución
de la estimulación neuroendocrina del flujo biliar) pueden
parecerse a las relacionadas con los estrógenos y los esteroides
anabolizantes, pero también se ha descrito fibrosis hepática
progresiva.33
También pueden desarrollarse colestasis e ictericia durante
las infecciones bacterianas, probablemente debido a la regulación
342  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales
negativa dependiente de citocinas de los transportadores NTCP,
MRP2 y BSEP.9 Como en otros trastornos colestásicos, puede
ser difícil diferenciar las características clínicas de las de la obs-
trucción biliar, por lo que pueden ser necesarias las pruebas de
imagen.
La ictericia por colestasis intrahepática puede ser un
fenómeno paraneoplásico (es decir, en ausencia de infiltra-
ción maligna del hígado) en pacientes con linfoma y cáncer
urológico. Este último, que se denomina síndrome de Stauffer,
se resuelve después del tratamiento con éxito del tumor prima-
rio.34 La patogenia puede estar relacionada con la secreción de
citocinas derivadas del tumor35 que interfieren en la actividad
de NTCP, MRP2 y BSEP.9
Presentaciones atípicas de la colestasis
En algunas ocasiones, la hepatitis vírica puede causar colestasis
pronunciada con prurito intenso.36 A menos que el paciente ten-
ga factores de riesgo de hepatitis vírica, no existe ningún signo
que permita distinguir con fiabilidad este trastorno de otros
síndromes colestásicos o de la obstrucción de las vías biliares.
Un alto grado de sospecha y el uso de pruebas serológicas
apropiadas ayudan a establecer el diagnóstico. Puede ser difícil
diferenciar la hepatitis alcohólica, que se manifiesta con fiebre,
ictericia, dolor abdominal y leucocitosis, de la obstrucción de
los conductos biliares. Puede ser necesaria la biopsia hepática
para confirmar el diagnóstico.
Ictericia en el embarazo
Varios trastornos colestásicos solo se producen en el embarazo
(v. capítulo 39). Con poca frecuencia, la ictericia puede acom-
pañar a la hiperemesis gravídica, un trastorno generalmente
autolimitado del primer trimestre, pero la insuficiencia hepáti-
ca no es una característica de esta enfermedad.37 Generalmente,
la colestasis intrahepática del embarazo se produce en el tercer
trimestre y se presenta con prurito y en ocasiones con ictericia.
Por lo general se resuelve en las 2 semanas posteriores al parto
y suele repetirse en los siguientes embarazos. Este trastorno
se ha asociado a polimorfismos en los genes que codifican los
transportadores canaliculares BSEP, FIC1, MRP2 y MDR3 (gen
ABCB4) y los receptores nucleares que modulan su expresión.37
Las alteraciones funcionales en estos transportadores pue-
den aumentar su sensibilidad a los efectos inhibidores de los
estrógenos con respecto a la formación de bilis. Un síndrome
mucho más grave es el hígado graso agudo del embarazo,
que típicamente se produce en el tercer trimestre y se asocia a
lesión hepatocelular. La ictericia, cuando está presente, suele
acompañarse de náuseas, dolor abdominal y signos de insu-
ficiencia hepática. La biopsia hepática (si se realiza) demues-
tra esteatosis microvesicular. El trastorno puede ser mortal a
menos que se provoque el parto sin demora. La preeclampsia,
un trastorno microvascular del tercer trimestre, está precedida
por hipertensión y proteinuria y afecta al hígado en alrede-
dor del 10% de los casos. Una forma particularmente grave,
el síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas
hepáticas y plaquetopenia) se trata provocando el parto de
forma inmediata.
Ictericia en el paciente crítico
Establecer la causa de la ictericia en los pacientes críticos puede
ser un reto para los intensivistas y sus ayudantes. El diagnós-
tico diferencial puede ser muy amplio. Los factores predis-
ponentes son la isquemia hepática, las transfusiones de sangre,
los fármacos hepatotóxicos, la nutrición parenteral y la sepsis
oculta,38 y la lesión renal puede contribuir aún más al deterioro
de la eliminación de la bilirrubina conjugada. La persistencia de
la ictericia puede causar consternación y frustración a los fami-
liares y personas cercanas a los pacientes, que pueden ver la
ictericia como la causa, más que como una manifestación de
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
los problemas subyacentes. Incluso aunque otros parámetros
clínicos mejoren, la ictericia puede tardar en resolverse. Por lo
tanto, el tratamiento de la ictericia en los enfermos críticos no
solo requiere una cuidadosa búsqueda de las causas reversibles,
sino también una gran dosis de paciencia.
Obstrucción de los conductos biliares
Los trastornos obstructivos de las vías biliares comprenden la
oclusión del lumen del conducto biliar, los trastornos intrínsecos
de los conductos biliares y la compresión extrínseca.
Coledocolitiasis
La causa más frecuente de obstrucción biliar es la oclusión
luminal por un cálculo (coledocolitiasis). Se han relacionado
tres tipos de cálculos con este proceso. Los cálculos biliares
de colesterol son responsables de la mayoría de los casos, y
generalmente se originan en la vesícula biliar y pueden migrar
hacia el conducto biliar (v. capítulo 65). En los pacientes con
hiperbilirrubinemia no conjugada, los cálculos de bilirrubinato
de calcio (denominados cálculos biliares negros) se forman en la
vesícula biliar y también pueden formarse in situ en cualquier
segmento de las vías biliares. Los cálculos biliares marrones,
un tipo distinto de cálculo de bilirrubinato, pueden causar
episodios repetidos de colangitis (colangitis piógena recurrente)
en pacientes de ciertas regiones de Asia (v. capítulo 68) y en
pacientes con cirugía previa o intervención endoscópica de las
vías biliares (v. capítulos 66 y 70).
Trastornos de los conductos biliares
Se produce estrechamiento intrínseco de los conductos biliares
en las enfermedades biliares inflamatorias, infecciosas o neo-
plásicas. Los trastornos congénitos de los conductos biliares,
como los quistes y la atresia biliar, se analizan en el capítulo 62.
La colangitis esclerosante primaria (CEP), un trastorno infla-
matorio progresivo de los conductos biliares, se caracteriza por
estenosis biliar segmentaria y focal (v. capítulo 68). El estre-
chamiento focal y la obstrucción localizada de los conductos
biliares es una complicación poco frecuente del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (denominada colangiopatía del
sida [v. capítulo 34]). También puede producirse estenosis
biliar después de la infusión arterial hepática de ciertas sus-
tancias quimioterapéuticas39 o como resultado de una lesión
quirúrgica del conducto biliar o la arteria hepática (v. capítu-
los 66 y 70). Las neoplasias de las vías biliares se analizan en
el capítulo 69.
Compresión extrínseca
La compresión extrínseca de las vías biliares puede estar
causada por una neoplasia o la inflamación de las vísceras
circundantes. Con poca frecuencia, la dilatación pronunciada
de la vasculatura circundante (p. ej., aneurismas arteriales,
transformación cavernosa de la vena porta [cavernoma portal])
puede comprimir los conductos biliares (v. capítulo 85).
La ictericia indolora es una manifestación clásica del carci-
noma de la cabeza del páncreas (v. capítulo 60). En ocasiones, un
carcinoma hepatocelular o los ganglios linfáticos periportales
dilatados debidos a un tumor metastásico o un linfoma obs-
truyen los conductos biliares extrahepáticos. La pancreatitis
también puede producir compresión biliar extrínseca debido al
edema o a la formación de seudoquistes (v. capítulos 58 y 59). En
pocas ocasiones, los cálculos biliares en el conducto cístico o en
el infundíbulo de la vesícula comprimen el colédoco (síndrome
de Mirizzi) y producen ictericia (v. capítulo 65).40
ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE LA ICTERICIA
En la figura 21-2 se muestra un algoritmo general para eva-
luar al paciente con ictericia. El abordaje lógico consiste en:
1) anamnesis detallada, exploración física exhaustiva y pruebas

FIGURA 21-2. Algoritmo para la evaluación y el tratamiento de la ictericia y la hiperbilirrubinemia. CTH, colangiografía transhepática.
analíticas de cribado; 2) formulación de un diagnóstico dife-
rencial operativo; 3) selección de pruebas especializadas para
limitar las posibilidades diagnósticas, y 4) desarrollo de una
estrategia terapéutica o de pruebas complementarias si surgen
posibilidades diagnósticas inesperadas.
Anamnesis y exploración física
La anamnesis y la exploración física aportan indicios impor-
tantes sobre la etiología de la ictericia (tabla 21-3). Los antece-
dentes de cirugía biliar, fiebre (especialmente si se acompaña
de escalofríos) y dolor abdominal, en especial en el hipocondrio
derecho, indican obstrucción biliar con colangitis. Por otro lado,
los síntomas compatibles con pródromo vírico (p. ej., anorexia,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
malestar general y mialgias) apuntan a la hepatitis vírica como
una sólida posibilidad diagnóstica, especialmente si existen
factores de riesgo de una potencial exposición a la infección.
Una anamnesis cuidadosa puede indicar que la causa de la
hepatopatía con ictericia es una hepatotoxina ambiental, el
etanol o fármacos. Los antecedentes familiares de ictericia o
hepatopatía aumentan la posibilidad de hiperbilirrubinemia
hereditaria o de hepatopatía genética. Toda la información debe
interpretarse con precaución; por ejemplo, la fiebre y el dolor
abdominal acompañan a otros trastornos diferentes de la obs-
trucción biliar, y puede existir una hepatitis vírica concomitante
en pacientes con antecedentes de cirugía biliar previa. Por otra
parte, la anorexia y el malestar general no son específicos de
la hepatitis vírica, y en los pacientes con hepatopatía crónica
pueden formarse cálculos biliares. No obstante, cuando se
analiza la información de la anamnesis en el contexto de los
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Capítulo 21 Ictericia   343
hallazgos de la exploración física y de las pruebas analíticas
habituales, es posible clasificar la ictericia de forma correcta
como obstructiva o no obstructiva en alrededor del 75% de
los pacientes, y este porcentaje aún no se ha superado por los
modelos informáticos.41
La información obtenida en la exploración física también
es importante en el paciente con ictericia. La fiebre o el dolor
abdominal (sobre todo en el hipocondrio derecho) indican
colangitis, y una masa abdominal palpable indica una causa
neoplásica de la ictericia obstructiva. Los signos de hiperten-
sión portal (p. ej., ascitis, esplenomegalia, venas abdominales
prominentes), telangiectasia, ginecomastia y asterixis pueden
indicar la presencia de cirrosis. Algunos hallazgos pueden ser
patognomónicos de un trastorno específico (p. ej., anillos de
Kayser-Fleischer en la enfermedad de Wilson).
Pruebas analíticas iniciales
Las pruebas analíticas esenciales en el paciente con ictericia
comprenden la bilirrubina sérica total, la fosfatasa alcalina,
las aminotransferasas, el hemograma completo y el tiempo
de protrombina (v. capítulo 73). La actividad de la fosfatasa
alcalina sérica deriva de isoenzimas relacionadas expresadas
en las membranas de múltiples tipos de células, como las mem-
branas apicales de los hepatocitos y los colangiocitos. En estas
células, en condiciones fisiológicas, la escisión enzimática libera
fosfatasa alcalina de la membrana apical en la bilis; también se
liberan pequeñas cantidades desde la membrana basolateral
hacia el plasma. La obstrucción biliar y la colestasis intrahe-
pática aumentan la liberación basolateral de fosfatasa alcalina,
344  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales
TABLA 21-3 Indicios para el diagnóstico diferencial de la ictericia: obstrucción biliar frente a hepatopatía
Parámetro Obstrucción biliar
Anamnesis Dolor abdominal
Fiebre, escalofríos
Cirugía biliar previa
Edad avanzada
Exploración física Fiebre
Sensibilidad abdominal
Masa abdominal palpable
Cicatriz quirúrgica abdominal
Pruebas analíticas Aumento predominante de la fosfatasa alcalina sérica
con respecto a las aminotransferasas*
Tiempo de protrombina (INR) normal o que se normaliza
tras la administración de vitamina K
Leucocitosis
Aumento de la concentración sérica de amilasa o lipasa
*Excepto poco después de una obstrucción aguda, cuando puede observarse el patrón opuesto de forma transitoria.
y su actividad en el suero aumenta en estas condiciones. Por lo
tanto, en un paciente con ictericia, un aumento predominante
de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica (con respecto a las
aminotransferasas) indica la presencia de obstrucción de las vías
biliares o colestasis intrahepática. Sin embargo, un aumento de
la actividad de la fosfatasa alcalina en el suero (especialmente si la
actividad de las aminotransferasas es normal) puede reflejar
la liberación de isoenzimas de la fosfatasa alcalina a partir de
tejidos extrahepáticos. Si existen dudas sobre el diagnóstico, el
aumento de la actividad sérica de otras proteínas (p. ej., γ-gluta-
miltranspeptidasa, 5’-nucleotidasa, isoenzimas de la fosfatasa
alcalina) confirma la presencia de enfermedad hepatobiliar
(v. capítulo 73).
Las aminotransferasas (alanina aminotransferasa [ALT],
una enzima citosólica que se encuentra predominantemente
en los hepatocitos, y aspartato aminotransferasa [AST], cuyas
isoenzimas se han encontrado en los hepatocitos y células de
otros tejidos) normalmente se detectan en el suero en concentra-
ciones bajas. Los trastornos que producen lesión hepatocelular
(p. ej., hepatitis vírica, lesión hepática tóxica, isquemia hepática
[v. anteriormente]) aumentan la permeabilidad de la membrana
plasmática y la liberación de aminotransferasas en el plasma.
Un aumento predominante de las concentraciones séricas de
aminotransferasas (en relación con la fosfatasa alcalina) indica
que la ictericia se debe a una lesión hepatocelular. Sin embargo,
hay excepciones a esta norma; por ejemplo, la obstrucción biliar
transitoria causada por coledocolitiasis puede provocar un
aumento breve, pero notable (> 10-20 veces lo normal), de la
actividad de las aminotransferasas séricas.42
El hemograma completo proporciona información comple-
mentaria. La leucocitosis puede ser un indicio de la presencia de
obstrucción de las vías biliares o de otro trastorno inflamatorio
que puede estar asociado a colestasis. La presencia de anemia
plantea la posibilidad de que un trastorno hemolítico sea res-
ponsable de la ictericia, especialmente si se detecta hiperbilirru-
binemia aislada (sin otras anomalías en las pruebas bioquímicas
hepáticas). La trombocitopenia es un hallazgo característico en
la cirrosis y parece que se debe a la disminución de la síntesis
del regulador de la producción de plaquetas trombopoyetina o
a un aumento del secuestro esplénico asociado a la hipertensión
portal.
El tiempo de protrombina refleja las actividades de los
factores de la coagulación I, II, V, VII y X. Cuando se altera
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Hepatopatía
Anorexia, malestar general, mialgias (pródromo vírico)
Exposición conocida a virus
Antecedentes de transfusiones de hemoderivados o de
consumo de drogas por vía parenteral
Exposición a hepatotoxinas conocidas
Antecedentes familiares de hepatopatía
Telangiectasia
Estigmas de hipertensión portal (p. ej., venas
abdominales prominentes, esplenomegalia, ascitis)
Asterixis
Aumento predominante de las concentraciones séricas
de aminotransferasas con respecto a la fosfatasa
alcalina
Tiempo de protrombina prolongado que no se
normaliza tras la administración de vitamina K
Trombocitopenia
Las pruebas serológicas indican una hepatopatía
específica
la síntesis hepática de estas proteínas, se prolonga el tiempo
de protrombina (que suele expresarse como un aumento del
índice normalizado internacional [INR]), pero este hallazgo no
es específico de los trastornos asociados a la lesión hepatoce-
lular. El aumento del tiempo de protrombina también puede
observarse en la colestasis intrahepática o la obstrucción biliar
prolongada como resultado de la alteración de la absorción de
vitamina K, un cofactor liposoluble necesario para la síntesis
de los factores II, VII, IX y X. La administración exógena de
vitamina K generalmente normaliza el tiempo de protrombina
en la colestasis intrahepática o la obstrucción biliar prolongada,
pero no en los trastornos asociados a lesión hepatocelular.
Abordaje global
La integración de la anamnesis del paciente, la exploración
física y los resultados de las pruebas analíticas proporciona
una estimación de la probabilidad de que la ictericia se deba
a un trastorno de la producción o el metabolismo de la bili-
rrubina, una hepatopatía intrínseca o una obstrucción biliar.
En un extremo está el paciente asintomático y sin anomalías
(aparte de la ictericia) en la exploración física. En estos casos, si
las actividades séricas de la fosfatasa alcalina y las aminotrans-
ferasas, el recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina
son normales, la hepatopatía o la obstrucción biliar son muy
poco probables. En esta situación, está justificado realizar otras
pruebas para trastornos específicos, como un defecto aislado del
metabolismo de la bilirrubina o hemólisis (v. fig. 21-2). Como
alternativa, si los resultados de la anamnesis, la exploración
física y las pruebas analíticas plantean la posibilidad de una
obstrucción biliar, es adecuado realizar pruebas de imagen
hepatobiliares. La selección de la prueba de imagen apropiada
depende de la probabilidad de obstrucción del conducto biliar
y de la precisión diagnóstica, el coste, la tasa de complicaciones
y la disponibilidad de cada prueba (v. más adelante), especial-
mente si se prevé la intervención terapéutica en el momento
de realizar la prueba.
Pruebas de imagen
Ecografía abdominal
Generalmente, la ecografía abdominal es la prueba de imagen
inicial en los pacientes con ictericia con sospecha de enferme-
dad hepatobiliar.43-47 También permite detectar la colelitiasis
 Capítulo 21 Ictericia   345

TABLA 21-4 Pruebas de imagen para la evaluación de la ictericia

Sensibilidad Especificidad Morbilidad Mortalidad

Prueba (%) (%) (%) (%) Ventajas e inconvenientes
Ecografía abdominal 55-91 82-95 0 0 Ventajas: no invasiva, portátil
Inconvenientes: el gas intestinal puede ocultar el
conducto biliar, difícil en las personas obesas,
dependiente del operador
TC abdominal 63-96 93-100 Véanse 0 Ventajas: no invasiva, mayor resolución que la
inconvenientes ecografía, no depende del operador
Inconvenientes: posibilidad de nefrotoxicidad por
el medio de contraste, anafilaxia
CPRM 82-100 94-98 Véanse Ventajas: no invasiva, la imagen de los conductos
inconvenientes biliares es mejor que con la ecografía y la TC
Inconvenientes: requiere contener la respiración,
puede pasar por alto los trastornos de los
conductos biliares de calibre pequeño
CPRE 89-98 89-100 5 0,2 Ventajas: proporciona una imagen directa de los
conductos biliares, permite la visualización
directa de la región periampollar y la obtención
de tejido distal a la bifurcación de los
conductos hepáticos, permite la intervención
terapéutica simultánea, especialmente
apropiada para lesiones distales a la
bifurcación de los conductos hepáticos
Inconvenientes: requiere sedación, no puede
realizarse si una anatomía alterada impide el
acceso endoscópico a la ampolla (p. ej., asa
en Y de Roux), puede causar complicaciones
(p. ej., pancreatitis)
CTH percutánea 98-100 89-100 3,5 0,2 Ventajas: proporciona una imagen directa de los
conductos biliares, permite la intervención
terapéutica simultánea, especialmente útil en
lesiones proximales al colédoco
Inconvenientes: más difícil con conductos biliares
intrahepáticos no dilatados, puede causar
complicaciones
EE 89-97 67-98 Véanse 0 Ventajas: imagen de los conductos biliares
inconvenientes mejor que con la ecografía y la TC, permite
la aspiración con aguja de lesiones con
sospecha de malignidad
Inconvenientes: requiere sedación

CTH, colangiografía transhepática.

(aunque es posible que los cálculos del conducto biliar no se
observen bien) y lesiones intrahepáticas de más de 1 cm de
diámetro. Tiene las ventajas de que no es invasiva, es portátil
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
utilizar un medio de contraste intravenoso puede ser un pro-
blema cuando existe una lesión renal (v. tabla 21-4).
Colangiografía por resonancia magnética

y es más barata que otras pruebas de imagen (tabla 21-4).

Los inconvenientes comprenden que la intervención depen-
de de la habilidad del operador y las dificultades técnicas
potenciales en los pacientes obesos o los que tienen exceso
de gas intestinal que se superpone a algunos órganos, como
el páncreas.
Tomografía computarizada
La TC abdominal con contraste intravenoso es una alternativa
no invasiva para evaluar las enfermedades hepatobiliares.
Permite medir con precisión el calibre de las vías biliares, con
una sensibilidad y una especificidad comparables a las de la
ecografía.43-45,47 Detecta lesiones intrahepáticas ocupantes de
espacio de tan solo 5 mm, no es dependiente del operador y
proporciona imágenes técnicamente superiores en las personas
obesas. Sin embargo, no es portátil, expone al paciente a radia-
ción ionizante y es más cara que la ecografía. La necesidad de
La CPRM es una evolución técnica de la resonancia magnética
convencional que permite la delimitación rápida y clara de las
vías biliares. Parece ser superior a la ecografía convencional o
la TC para la detección de la obstrucción de las vías biliares,48-51
y tiene una función importante como prueba diagnóstica en
este contexto (v. tabla 21-4). Además, puede realizarse la RM
convencional durante la misma exploración si existen dudas
sobre una masa hepatobiliar o si una alergia al medio de con-
traste impide la TC. Es más cara que la ecografía o la TC.
Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
La CPRE permite la visualización directa de las vías biliares. Es
más invasiva que la ecografía, la TC y la CPRM (v. tabla 21-4),
y su coste es comparable al de la CPRM.52 Después de la identi-
ficación endoscópica de la ampolla de Vater, la inserción de un
catéter permite la inyección del medio de contraste en las vías

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
346  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales
biliares; la sedación y la analgesia son necesarias. La CPRE es
muy precisa en el diagnóstico de la obstrucción biliar.47,53 Si se
identifica una causa localizada de la obstrucción biliar (p. ej.,
coledocolitiasis, estenosis biliar), pueden realizarse maniobras
para corregir la obstrucción (p. ej., esfinterotomía, extracción
de cálculos, dilatación de estenosis, colocación de endoprótesis
[stent]) en la misma sesión (v. capítulo 70). Del mismo modo,
si existen dudas sobre la existencia de una neoplasia, pueden
realizarse biopsias y cepillados para la citología. La obten-
ción de muestras de biopsia y las intervenciones terapéuticas
mediante la CPRE se limitan en gran parte a las lesiones distales
a la bifurcación de los conductos biliares hepáticos izquierdo
y derecho. La tasa de éxito técnico para el diagnóstico de la
CPRE es superior al 90%; esta técnica fracasa cuando no es
posible introducir una cánula en la ampolla de Vater, como
puede suceder en pacientes con cirugía abdominal previa y
con alteración de la anatomía (p. ej., derivación gástrica, cole-
docoyeyunostomía). La principal complicación de la CPRE es la
pancreatitis, que se produce al menos en el 5% de los casos,54 y
la mortalidad es aproximadamente del 0,2%.55 Estos porcentajes
están influenciados en parte por las características basales del
paciente y la necesidad de maniobras terapéuticas durante la
intervención.
Colangiografía transhepática percutánea
La colangiografía transhepática percutánea (CTH) es una téc-
nica que complementa la CPRE. Consiste en la introducción
de una aguja a través de la piel y el tejido subcutáneo en el
parénquima hepático, haciéndola avanzar hasta un conducto
biliar periférico. Cuando se aspira bilis, se introduce un catéter a
través de la aguja y se inyecta un medio de contraste radiopaco.
La sensibilidad y la especificidad de la CTH percutánea para el
diagnóstico de la obstrucción de las vías biliares son similares a
las de la CPRE.56,57 Al igual que la CPRE, permite realizar manio-
bras terapéuticas, como la dilatación con balón y la colocación
de endoprótesis durante la intervención para mejorar las obs-
trucciones localizadas en las vías biliares (v. capítulo 70). Puede
ofrecer ventajas técnicas cuando el nivel de obstrucción biliar
es proximal al colédoco o cuando una alteración de la anatomía
impide la CPRE (v. anteriormente). Plantea un reto técnico en
ausencia de dilatación de los conductos biliares intrahepáticos.
En esta situación puede ser necesario introducir la aguja varias
veces, y puede ser imposible visualizar las vías biliares hasta
en el 10% de los intentos.58 Con la CTH percutánea, aproxima-
damente el 2% de los pacientes sufren complicaciones debido a
hemorragia, perforación e infección; la muerte es infrecuente.59
Es más cara que la ecografía abdominal y la TC (v. tabla 21-4).
Ecoendoscopia
La ecoendoscopia (EE) puede detectar también la obstrucción
del conducto biliar y los conductos biliares intrahepáticos prin-
cipales, con una sensibilidad y una especificidad similares a las
de la CPRM.60-62 Tiene la ventaja potencial de que permite la
biopsia cuando se sospechan lesiones malignas y, en circuns-
tancias apropiadas, el operador puede realizar directamente
una CPRE para la descompresión biliar definitiva (v. tabla 21-4).
El riesgo de la EE diagnóstica es similar al de la endoscopia
digestiva alta diagnóstica. Cuando se emplea una aguja de
biopsia, la mortalidad es de alrededor del 0,1%.63 Puede ser
más útil cuando se cree que el paciente presenta riesgo alto de
complicaciones por la CPRE o la CTH percutánea.
Pruebas de imagen con radioisótopos
La gammagrafía de las vías biliares, aunque es útil para el
diagnóstico de la colecistitis, no es suficientemente sensible
para justificar su uso habitual en la evaluación diagnóstica
de los adultos con ictericia.64 Además, la captación hepática de
derivados radiomarcados del ácido iminodiacético (p. ej.,
HIDA) es limitada cuando la concentración sérica de bilirrubina
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
es superior a 7-10 mg/dl.65 Una excepción a esta norma es la
evaluación de una posible fuga biliar, una causa infrecuente de
ictericia tras la cirugía biliar primaria, en la que la gammagrafía
alcanza una precisión hasta del 87%.66
Estrategias recomendadas para pruebas de imagen
El orden de las pruebas de imagen depende en gran medida
de la probabilidad clínica de ictericia obstructiva (v. fig. 21-2).
Se han comparado diferentes estrategias diagnósticas median-
te análisis de decisión clínica en la época que precedió a la
CPRM y la EE;67 no se han publicado mejoras posteriores a
esta publicación. Según el análisis, si la probabilidad de obs-
trucción biliar es de alrededor del 20%, se estima que los valores
predictivos positivo y negativo de una estrategia en la que se
utilice la ecografía como técnica inicial son del 96 y el 98%, res-
pectivamente. Si la probabilidad de obstrucción biliar es del
60%, con una estrategia en la que se utilizase la ecografía como
primera prueba se alcanzaría un valor predictivo positivo del
99%, mientras que el valor predictivo negativo disminuiría
hasta el 89%. Si el grado de sospecha de obstrucción de las
vías biliares es alto y la ecografía no muestra dilatación de los
conductos biliares, hay que utilizar técnicas complementarias
para visualizar las vías biliares.
Por lo tanto, en los pacientes ictéricos en los que la obs-
trucción biliar es una posibilidad, la ecografía abdominal (o la
TC) es un abordaje inicial adecuado. Si los conductos biliares
están dilatados, hay que obtener imágenes directas de las vías
biliares mediante CPRE (o CTH percutánea), y, si se identifica
una obstrucción biliar, debe aplicarse el tratamiento oportuno.
Si los conductos biliares no están dilatados en la ecografía
abdominal (o la TC), el paso siguiente depende de la proba-
bilidad clínica de obstrucción biliar. Si se considera que esta
probabilidad es baja, se debe valorar una posible hepatopatía
intrínseca (v. más adelante). Si se cree que la probabilidad
de obstrucción biliar es intermedia, la CPRM o la EE son un
siguiente paso razonable antes de una intervención biliar o
una evaluación de un trastorno hepático.68 En los pacientes
en los que se cree que la obstrucción biliar es probable, debe
considerarse la CPRE (o la CTH percutánea) como el siguiente
paso. Si con la CPRE o la CTH percutánea no se detecta obs-
trucción biliar, hay que evaluar al paciente en busca de una
hepatopatía colestásica. La decisión de emplear la CPRE en
lugar de la CTH puede estar influenciada por distintos factores
(v. tabla 21-4), como la disponibilidad de ambas técnicas en
un hospital concreto, la presencia o ausencia de dilatación de
los conductos biliares en las pruebas de imagen iniciales y
el grado de sospecha de obstrucción biliar. En la mayoría de
los casos, la CPRE debe ser la técnica de elección, porque la
precisión, el éxito técnico y la frecuencia de complicaciones
importantes son similares a las de la CTH; suele estar más
disponible, y puede ofrecer mayor tolerabilidad después de
la intervención (p. ej., no se necesita una sonda de drenaje
biliar externa).
Estudios complementarios
Pruebas serológicas
Cuando las pruebas de imagen no indican obstrucción biliar,
los pacientes ictéricos con pruebas bioquímicas de disfunción o
colestasis hepatocelular deben ser evaluados en busca de hepa-
topatía subyacente. Según el trastorno sospechado, las pruebas
analíticas de cribado pueden comprender serologías víricas;
concentración sérica de hierro, transferrina y ferritina (para la
hemocromatosis); ceruloplasmina (para la enfermedad de Wil-
son); anticuerpos antimitocondriales (para la CBP); anticuerpos
antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso e inmunoglobulinas
séricas (para la hepatitis autoinmunitaria), y anticuerpos trans-
glutaminasa tisulares (para la enfermedad celíaca). La biopsia
hepática permite la confirmación de estos diagnósticos, así
como la identificación de otros diagnósticos no detectados
 Capítulo 21 Ictericia   347

FIGURA 21-3. Histología hepática en la obstrucción de las vías biliares. A. Son evidentes la proliferación prominente del conducto biliar
(flechas) y el infiltrado inflamatorio con base portal mixto. Los hepatocitos periportales muestran degeneración plumosa (puntas de fle-
cha) indicativa de colestasis (cambios citológicos causados por colestasis prolongada) (H-E, ×200). B. La región periportal teñida con
bilirrubina (flecha) rodeada de células necrosadas corresponde a un infarto biliar (H-E, ×40).

mediante análisis serológico (o la biopsia del intestino delgado
en el caso de la enfermedad celíaca).
Biopsia hepática
La biopsia hepática proporciona información precisa sobre
la estructura lobulillar hepática y la extensión y el patrón de la
inflamación y la fibrosis hepáticas, y resulta más útil en pacien-
tes con ictericia persistente no diagnosticada. Con tinciones his-
tológicas especiales (y, si es apropiado, cuantificación del conte-
nido de hierro o cobre), la biopsia hepática permite diagnosticar
la hepatitis vírica, la esteatohepatitis, la hemocromatosis, la
enfermedad de Wilson, la CBP, la hepatitis granulomatosa y
las neoplasias. En algunas ocasiones, la biopsia hepática aporta
indicios de una obstrucción no sospechada de las vías biliares,
cuyas características histológicas se muestran en la figura 21-3.
Sin embargo, la histología hepática puede ser completamente
normal en la obstrucción biliar aguda. La biopsia hepática
se asocia a una tasa de complicaciones baja, pero definitiva,
principalmente por hemorragia y perforación, con necesidad
de hospitalización en el 1% de los casos. La mortalidad es de
alrededor del 0,01%.69
ABORDAJES TERAPÉUTICOS
Ictericia obstructiva
Generalmente, en el paciente con obstrucción de los conductos
biliares el tratamiento se dirige a corregir la obstrucción. Las
técnicas endoscópicas o radiológicas intervencionistas com-
prenden la esfinterotomía, la dilatación con balón de las este-
nosis localizadas y la colocación de drenajes o endoprótesis
(v. capítulo 70); el abordaje alternativo es la cirugía (v. capítu-
los 66 y 69). La estrategia terapéutica elegida depende, en parte,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
conjugada en los neonatos y los lactantes (p. ej., ictericia fisioló-
gica del recién nacido, síndrome de Crigler-Najjar de tipo I). En
estos trastornos, es posible reducir el riesgo de neurotoxicidad
con fototerapia, en la que la exposición a la luz azul o verde
produce fotoisomerización de la bilirrubina en enantióme-
ros más hidrosolubles que no requieren conjugación para su
excreción en la bilis.10,70 En un estudio se ha observado que el
orlistat, que aumenta la excreción de grasa intestinal, atrapa
la bilirrubina no conjugada intraluminal y puede aumentar la
disminución inducida por la fototerapia o el fenobarbital de
la hiperbilirrubinemia no conjugada en niños con síndrome
de Crigler-Najjar de tipo I y II, respectivamente,71 pero esta
observación no ha sido confirmada.
Se ha estudiado el ácido ursodesoxicólico (ursodiol), un
ácido biliar potencialmente colerético, como tratamiento de
algunos trastornos colestásicos.72 Mejora los índices bioquímicos
y podría ralentizar la progresión de la enfermedad en la CBP
(v. capítulo 91). También se ha observado que el ácido urso­
desoxicólico mejora los marcadores bioquímicos y los resultados
clínicos en pacientes con colestasis intrahepática del embarazo,73
y los estudios preliminares indican que podría resultar útil
para mejorar los índices bioquímicos en la colestasis asociada
a la nutrición parenteral74,75 y en la prevención de la colestasis
después de un trasplante de células hematopoyéticas.76,77 Por el
contrario, aunque los estudios preliminares iniciales indican que
el ácido ursodesoxicólico invierte la colestasis en la CEP, hasta
ahora no se ha demostrado un beneficio a largo plazo de este
fármaco en este trastorno en estudios controlados aleatorizados
(v. capítulo 68). Otros tratamientos para la colestasis se dirigen
hacia las complicaciones distintas de la hiperbilirrubinemia.
Una complicación es la alteración de la absorción de vitaminas
liposolubles (A, D, E y K), y se recomiendan los suplementos
de las vitaminas deficientes. El tratamiento del prurito causado

de la localización y la etiología probable de la lesión obstructiva.

En las estenosis intrahepáticas localizadas puede realizarse
la radiología intervencionista, mientras que en las lesiones
distales a la bifurcación de los conductos hepáticos puede ser
más apropiada la endoscopia terapéutica (p. ej., esfinterotomía
para la coledocolitiasis). Las neoplasias generalmente requieren
cirugía, si es factible.
Ictericia no obstructiva
Cuando la ictericia se debe a hepatopatía, el tratamiento óptimo
va dirigido a la causa subyacente (p. ej., abandono del consumo
de alcohol, suspensión del fármaco responsable, administra-
ción de antivirales para la hepatitis B, inmunodepresores para
la hepatitis autoinmunitaria). Generalmente, el tratamiento de la
hiperbilirrubinemia per se no es necesario en los adultos, porque
la neurotoxicidad de la bilirrubina se limita a los trastornos
caracterizados por elevaciones extremas de la bilirrubina no
por la colestasis se analiza en el capítulo 91.
BIBLIOGRAFÍA ESENCIAL
La bibliografía completa de este capítulo puede consultarse en
www.expertconsult.com.
1. Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism.
J Hepatol 2003;38:107-17.
2. Fevery J. Bilirubin in clinical practice: A review. Liver Int
2008;28:592-605.
6. Nies AT, Keppler D. The apical conjugate efflux pump
ABCC2 (MRP2). Pflugers Arch 2007;453:643-59.
7. Borst P, de Wolf C, van de Wetering K. Multidrug
resistance-associated proteins 3, 4, and 5. Pflugers Arch
2007;453:661-73.

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
348  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales
8. van de Steeg E, Stranecky V, Hartmannova H, et al. Complete
OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor
syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into
the liver. J Clin Invest 2012;122:519-28.
9. Geier A, Wagner M, Dietrich CG, et al. Principles of hepatic
organic anion transporter regulation during cholestasis,
inflammation and liver regeneration. Biochim Biophys Acta
2007;1773:283-308.
10. Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal
jaundice. N Engl J Med 2008;358:920-8.
12. Labori KJ, Raeder MG. Diagnostic approach to the patient
with jaundice following trauma. Scand J Surg 2004;93:176-83.
16. Geier A, Wagner M, Dietrich CG, et al. Principles
glucuronidation. Hepatology 2012;55:1912-21.
22. Kullak-Ublick GA, Stieger B, Meier PJ. Enterohepatic bile
salt transporters in normal physiology and liver disease.
Gastroenterology 2004;126:322-42.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
27. Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, et al. Drug-induced
cholestasis. Hepatology 2011;53:1377-87.
28. van der Woerd WL, van Mil SW, Stapelbroek JM, et al.
Familial cholestasis: Progressive familial intrahepatic
cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and
intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2010;24:541-53.
30. Lam P, Soroka CJ, Boyer JL. The bile salt export pump:
Clinical and experimental aspects of genetic and acquired
cholestatic liver disease. Semin Liver Dis 2010;30:125-33.
38. Brienza N, Dalfino L, Cinnella G, et al. Jaundice in critical
illness: Promoting factors of a concealed reality. Intensive
Care Med 2006;32:267-74.
72. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action
of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract
Gastroenterol Hepatol 2006;3:318-28.

BIBLIOGRAFÍA
1. Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism.
J Hepatol 2003;38:107-17.
2. Fevery J. Bilirubin in clinical practice: A review. Liver Int
2008;28:592-605.
3. Cui Y, Konig J, Leier I, et al. Hepatic uptake of bilirubin
and its conjugates by the human organic anion transporter
SLC21A6. J Biol Chem 2001;276:9626-30.
4. Buyukkale G, Turker G, Kasap M, et al. Neonatal
hyperbilirubinemia and organic anion transporting
polypeptide-2 gene mutations. Am J Perinatol 2011;28:619-26.
5. Wang P, Kim RB, Chowdhury JR, et al. The human organic
anion transport protein SLC21A6 is not sufficient for bilirubin
transport. J Biol Chem 2003;278:20695-9.
6. Nies AT, Keppler D. The apical conjugate efflux pump
ABCC2 (MRP2). Pflugers Arch 2007;453:643-59.
7. Borst P, de Wolf C, van de Wetering K. Multidrug
resistance-associated proteins 3, 4, and 5. Pflugers Arch
2007;453:661-73.
8. van de Steeg E, Stranecky V, Hartmannova H, et al. Complete
OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor
syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into
the liver. J Clin Invest 2012;122:519-28.
9. Geier A, Wagner M, Dietrich CG, et al. Principles of hepatic
organic anion transporter regulation during cholestasis,
inflammation and liver regeneration. Biochim Biophys Acta
2007;1773:283-308.
10. Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal
jaundice. N Engl J Med 2008;358:920-8.
11. Kamath PS, Kim WR. The Model for End-stage Liver Disease
(MELD). Hepatology 2007;45:797-805.
12. Labori KJ, Raeder MG. Diagnostic approach to the patient
with jaundice following trauma. Scand J Surg 2004;93:176-83.
13. Vavricka SR, Van Montfoort J, Ha HR, et al. Interactions
of rifamycin SV and rifampicin with organic anion uptake
systems of human liver. Hepatology 2002;36:164-72.
14. Campbell SD, de Morais SM, Xu JJ. Inhibition of human
organic anion transporting polypeptide OATP 1B1 as a
mechanism of drug-induced hyperbilirubinemia. Chem Biol
Interact 2004;150:179-87.
15. Persico M, Persico E, Bakker CT, et al. Hepatic uptake of
organic anions affects the plasma bilirubin level in subjects
with Gilbert’s syndrome mutations in UGT1A1. Hepatology
2001;33:627-32.
16. Ehmer U, Kalthoff S, Fakundiny B, et al. Gilbert syndrome
redefined: A complex genetic haplotype influences the
regulation of glucuronidation. Hepatology 2012;55:1912-21.
17. Lin JP, O’Donnell CJ, Schwaiger JP, et al. Association
between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary
heart disease in the Framingham Heart Study. Circulation
2006;114:1476-81.
18. Kadakol A, Ghosh SS, Sappal BS, et al. Genetic
lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and
Gilbert syndromes: Correlation of genotype to phenotype.
Hum Mutat 2000;16:297-306.
19. Sugatani J, Kojima H, Ueda A, et al. The phenobarbital
response enhancer module in the human bilirubin
UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and regulation
by the nuclear receptor CAR. Hepatology 2001;33:1232-8.
20. Rotger M, Taffe P, Bleiber G, et al. Gilbert syndrome and
the development of antiretroviral therapy-associated
hyperbilirubinemia. J Infect Dis 2005;192:1381-6.
21. Lankisch TO, Behrens G, Ehmer U, et al. Gilbert’s syndrome
and hyperbilirubinemia in protease inhibitor therapy—an
extended haplotype of genetic variants increases risk in
indinavir treatment. J Hepatol 2009;50:1010-8.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Capítulo 21 Ictericia   348.e1
22. Kullak-Ublick GA, Stieger B, Meier PJ. Enterohepatic bile
salt transporters in normal physiology and liver disease.
Gastroenterology 2004;126:322-42.
23. Desai CS, Josh AG, Abraham P, et al. Hepatic tuberculosis
in absence of disseminated abdominal tuberculosis. Ann
Hepatol 2006;5:41-3.
24. Farouj NE, Cadranel JF, Mofredj A, et al. Ductopenia related
liver sarcoidosis. World J Hepatol 2011;3:170-4.
25. Iwai M, Ishii Y, Mori T, et al. Cholestatic jaundice in two
patients with primary amyloidosis: Ultrastructural findings
of the liver. J Clin Gastroenterol 1999;28:162-6.
26. Hogan WJ, Maris M, Storer B, et al. Hepatic injury after
nonmyeloablative conditioning followed by allogeneic
hematopoietic cell transplantation: A study of 193 patients.
Blood 2004;103:78-84.
27. Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, et al. Drug-induced
cholestasis. Hepatology 2011;53:1377-87.
28. van der Woerd WL, van Mil SW, Stapelbroek JM, et al.
Familial cholestasis: Progressive familial intrahepatic
cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and
intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2010;24:541-53.
29. Cai SY, Gautam S, Nguyen T, et al. ATP8B1 deficiency
disrupts the bile canalicular membrane bilayer structure in
hepatocytes, but FXR expression and activity are maintained.
Gastroenterology 2009;136:1060-9.
30. Lam P, Soroka CJ, Boyer JL. The bile salt export pump:
Clinical and experimental aspects of genetic and acquired
cholestatic liver disease. Semin Liver Dis 2010;30:125-33.
31. Luketic VA, Shiffman ML. Benign recurrent intrahepatic
cholestasis. Clin Liver Dis 2004;8:133-49.vii.
32. Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EJ, Ruiz ML, et al.
Ca(2+)-dependent protein kinase C isoforms are critical to
estradiol 17beta-D-glucuronide-induced cholestasis in the rat.
Hepatology 2008;48:1885-95.
33. Guglielmi FW, Regano N, Mazzuoli S, et al. Cholestasis
induced by total parenteral nutrition. Clin Liver Dis
2008;12:97-110. viii.
34. Morla D, Alazemi S, Lichtstein D. Stauffer’s syndrome
variant with cholestatic jaundice: a case report. J Gen Intern
Med 2006;21:C11-13.
35. Walther MM, Johnson B, Culley D, et al. Serum interleukin-6
levels in metastatic renal cell carcinoma before treatment with
interleukin-2 correlates with paraneoplastic syndromes but
not patient survival. J Urol 1998;159:718-22.
36. Krawczyk M, Grunhage F, Langhirt M, et al. Prolonged
cholestasis triggered by hepatitis A virus infection and
variants of the hepatocanalicular phospholipid and bile salt
transporters. Ann Hepatol 2012;11:710-4.
37. Matsubara S, Kuwata T, Kamozawa C, et al. Connection
between hyperemesis gravidarum, jaundice or liver
dysfunction, and biliary sludge. J Obstet Gynaecol Res
2012;38:446-8.
38. Brienza N, Dalfino L, Cinnella G, et al. Jaundice in critical
illness: Promoting factors of a concealed reality. Intensive
Care Med 2006;32:267-74.
39. Brown KT, Kemeny N, Berger MF, et al. Obstructive jaundice
in patients receiving hepatic artery infusional chemotherapy:
Etiology, treatment implications, and complications
after transhepatic biliary drainage. J Vasc Interv Radiol
1997;8:229-34.
40. Erben Y, Benavente-Chenhalls LA, Donohue JM, et al.
Diagnosis and treatment of Mirizzi syndrome: 23-year Mayo
Clinic experience. J Am Coll Surg 2011;213:114-9. discussion
120-1.
41. Molino G, Marzuoli M, Molino F, et al. Validation of
ICTERUS, a knowledge-based expert system for jaundice
diagnosis. Methods Inf Med 2000;39:311-8.
348.e2  Sección III  Signos, síntomas y factores biopsicosociales
42. Nathwani RA, Kumar SR, Reynolds TB, et al. Marked
elevation in serum transaminases: An atypical presentation of
choledocholithiasis. Am J Gastroenterol 2005;100:295-8.
43. Baron RL, Stanley RJ, Lee JK, et al. A prospective comparison
of the evaluation of biliary obstruction using computed
tomography and ultrasonography. Radiology 1982;145:91-8.
44. Matzen P, Malchow-Moller A, Brun B, et al. Ultrasonography,
computed tomography, and cholescintigraphy in suspected
obstructive jaundice—a prospective comparative study.
Gastroenterology 1983;84:1492-7.
45. O’Connor KW, Snodgrass PJ, Swonder JE, et al. A blinded
prospective study comparing four current noninvasive
approaches in the differential diagnosis of medical versus
surgical jaundice. Gastroenterology 1983;84:1498-504.
46. Pedersen OM, Nordgard K, Kvinnsland S. Value of
sonography in obstructive jaundice. Limitations of bile duct
caliber as an index of obstruction. Scand J Gastroenterol
1987;22:975-81.
47. Pasanen PA, Partanen KP, Pikkarainen PH, et al.
A comparison of ultrasound, computed tomography and
endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the
differential diagnosis of benign and malignant jaundice and
cholestasis. Eur J Surg 1993;159:23-9.
48. Materne R, Van Beers BE, Gigot JF, et al. Extrahepatic biliary
obstruction: Magnetic resonance imaging compared with
endoscopic ultrasonography. Endoscopy 2000;32:3-9.
49. Stiris MG, Tennoe B, Aadland E, et al. MR cholangiopancrea-
ticography and endoscopic retrograde cholangiopancreatico-
graphy in patients with suspected common bile duct stones.
Acta Radiol 2000;41:269-72.
50. Griffin N, Wastle ML, Dunn WK, et al. Magnetic
resonance cholangiopancreatography versus endoscopic
retrograde cholangiopancreatography in the diagnosis of
choledocholithiasis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:809-13.
51. Vaishali MD, Agarwal AK, Upadhyaya DN, et al. Magnetic
resonance cholangiopancreatography in obstructive jaundice.
J Clin Gastroenterol 2004;38:887-90.
52. Talwalkar JA, Angulo P, Johnson CD, et al. Cost-minimization
analysis of MRC versus ERCP for the diagnosis of primary
sclerosing cholangitis. Hepatology 2004;40:39-45.
53. Kumar M, Prashad R, Kumar A, et al. Relative merits
of ultrasonography, computed tomography and
cholangiography in patients of surgical obstructive jaundice.
Hepatogastroenterology 1998;45:2027-32.
54. Vandervoort J, Soetikno RM, Tham TC, et al. Risk factors
for complications after performance of ERCP. Gastrointest
Endosc 2002;56:652-6.
55. Mallery JS, Baron TH, Dominitz JA, et al. Complications of
ERCP. Gastrointest Endosc 2003;57:633-8.
56. Pereiras R Jr, Chiprut RO, Greenwald RA, et al. Percutaneous
transhepatic cholangiography with the “skinny” needle.
A rapid, simple, and accurate method in the diagnosis of
cholestasis. Ann Intern Med 1977;86:562-8.
57. Gold RP, Casarella WJ, Stern G, et al. Transhepatic
cholangiography: The radiological method of choice in
suspected obstructive jaundice. Radiology 1979;133:39-44.
58. Funaki B, Zaleski GX, Straus CA, et al. Percutaneous biliary
drainage in patients with nondilated intrahepatic bile ducts.
AJR Am J Roentgenol 1999;173:1541-4.
59. Winick AB, Waybill PN, Venbrux AC. Complications of
percutaneous transhepatic biliary interventions. Tech Vasc
Interv Radiol 2001;4:200-6.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en mayo 06, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
60. Rosch T, Meining A, Fruhmorgen S, et al. A prospective
comparison of the diagnostic accuracy of ERCP, MRCP, CT, and
EUS in biliary strictures. Gastrointest Endosc 2002;55:870-6.
61. Ainsworth AP, Rafaelsen SR, Wamberg PA, et al. Is there a
difference in diagnostic accuracy and clinical impact between
endoscopic ultrasonography and magnetic resonance
cholangiopancreatography? Endoscopy 2003;35:1029-32.
62. Verma D, Kapadia A, Eisen GM, et al. EUS vs MRCP for
detection of choledocholithiasis. Gastrointest Endosc
2006;64:248-54.
63. Shah JN, Muthusamy VR. Minimizing complications
of endoscopic ultrasound and EUS-guided fine needle
aspiration. Gastrointest Endosc Clin North Am 2007;17:
129-43.vii-viii.
64. Krishnamurthy S, Krishnamurthy GT, Lieberman D, et al.
Scintigraphic criteria for the diagnosis of obstructive
hepatobiliary diseases with Tc-99m IDA. Clin Nucl Med
1988;13:704-9.
65. Krishnamurthy S, Krishnamurthy GT.
Technetium-99m-iminodiacetic acid organic anions: Review
of biokinetics and clinical application in hepatology.
Hepatology 1989;9:139-53.
66. Brugge WR, Rosenberg DJ, Alavi A. Diagnosis of
postoperative bile leaks. Am J Gastroenterol 1994;89:2178-83.
67. Richter JM, Silverstein MD, Schapiro R. Suspected obstructive
jaundice: A decision analysis of diagnostic strategies. Ann
Intern Med 1983;99:46-51.
68. Scheiman JM, Carlos RC, Barnett JL, et al. Can endoscopic
ultrasound or magnetic resonance cholangiopancreatography
replace ERCP in patients with suspected biliary disease?
A prospective trial and cost analysis. Am J Gastroenterol
2001;96:2900-4.
69. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, et al. Liver biopsy.
Hepatology 2009;49:1017-44.
70. Mreihil K, McDonagh AF, Nakstad B, et al. Early
isomerization of bilirubin in phototherapy of neonatal
jaundice. Pediatr Res 2010;67:656-9.
71. Hafkamp AM, Nelisse-Haak R, Sinaasappel M, et al.
Orlistat treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in
Crigler-Najjar disease: A randomized controlled trial. Pediatr
Res 2007;62:725-30.
72. Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of action
of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract
Gastroenterol Hepatol 2006;3:318-28.
73. Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB, et al. Efficacy of ursodeoxycholic
acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy:
A meta-analysis. Gastroenterology 2012;143:1492-501.
74. De Marco G, Sordino D, Bruzzese E, et al. Early treatment
with ursodeoxycholic acid for cholestasis in children on
parenteral nutrition because of primary intestinal failure.
Aliment Pharmacol Ther 2006;24:387-94.
75. San Luis VA, Btaiche IF. Ursodiol in patients with parenteral
nutrition-associated cholestasis. Ann Pharmacother
2007;41:1867-72.
76. Ruutu T, Eriksson B, Remes K, et al. Ursodeoxycholic acid for
the prevention of hepatic complications in allogeneic stem
cell transplantation. Blood 2002;100:1977-83.
77. Tay J, Tinmouth A, Fergusson D, et al. Systematic review
of controlled clinical trials on the use of ursodeoxycholic
acid for the prevention of hepatic veno-occlusive disease in
hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant 2007;13:206-17.