FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE RECEPTORES

DOPAMINÉRGICOS.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS

BIÓGENAS Y SEROTONINA

Química Medicinal
Facultad de Farmacia y Bioquímica
U.B.A
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

DOPAMINA: Neurotransmisor más abundante en ciertas zonas

del cerebro, donde ejerce una acción excitatoria.

Biosíntesis y metabolismo de la Dopamina.

Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos
Receptores dopaminérgicos.
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos
Agonistas:
Antiparkinsonianos
Cardiotónicos

Antagonistas selectivos:
Antieméticos
Neurolépticos Antagonistas dopaminérgicos
selectivos de los receptores D2
•Fenotiazinas
•Tioxantenos
•Dibenzoheteroazepinas
•Difenilbutilpiperidinas
•Orto-Metoxibenzamidas
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Fenotiazinas

Etilendiaminas Prometazina Clorpromazina

(antihistamínicos) (antihistamínico con (Prototipo de
efectos sedantes) neurolépticos)
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Fenotiazinas: Relación estructura actividad

Grupo funcional o heteroátomo

atractor de electrones en la posición 2
del núcleo fenotiázinico.

Cadena lateral de tres átomos de

carbono, o una distancia equivalente,
entre los átomos de N.

Familias: Alquilaminas,
Alquilpiperidinas y Alquilpiperazinas
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Tioxantenos

Clorpromazina Clorprotixeno
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Tioxantenos: Relación estructura actividad

Sustituyente atractor de
electrones en la posición 2
del sistema heterocíclico.

Isómeros geométricos:
Los isómeros Z son más
potentes neurolépticos.
Cadena lateral de tres átomos de
carbono, o una distancia
equivalente, entre los átomos de N.
(Alquilaminas, Alquilpiperidinas y
Alquilpiperazinas)
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Fenotiazinas y Tioxantenos: Formación de profármacos

S
Se prolonga la acción
neuroléptica mediante
CF3
la formación de
derivados de ésteres de
ácidos grasos sobre el
OH libre de la cadena N
lateral.
OH

Flupentixol
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Dibenzoheteroazepinas

• Otras acciones farmacológicas: anticolinérgicos,

antiserotoninérgicos, antihistamínicos.
• Relacionados con los inhibidores de la recaptación de
noradrenalina (Antidepresivos)
 Fármacos activos sobre receptores dopaminérgicos

Dibenzoheteroazepinas

X X= NH Dibenzodiazepinas (clozapina)
Cl
X= O Dibenzoxazepinas (loxapina)
X= S Dibenzotiazepinas (clotiapina)
N
N

N
CH3
Olanzapina
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

• Aminas biógenas: constituyen el grupo principal de neurotransmisores

de SN, proceden de aminoaácidos precursores definiendo así dos grupos:
las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina), derivadas de
la tirosina y las indolaminas (serotonina ), que derivan del triptófano.

• Los procesos de recaptación y metabolismo de nuerotransmisores

liberados en la sinapsis provocan la restauración del tono neuronal.

• Los fármacos que inhiben selectivamente estos procesos dan lugar a una
acumulación del neurotransmisor en la sinapsis generando efectos
fisiológicos de utilidad terapéutica. Son usados como antidepresivos.
 Teorías de la Depresión
Teoría monoaminérgica (1965):
Esta inspirada en la acción de los fármacos. La depresión se debe a
un estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de
neurotransmisión por noradrenalina y serotonina.

Teoría genómica (1997):

El tratamiento antidepresivo crónico provoca la activación de
factores de transcripción (CREB) que produce cambios en la
expresión de distintos genes como el factor neutrófico derivado de
cerebro (BDNF), que produce un cambio gradual en la arquitectura
neuronal.
LATENCIA (10-15 días)
 CLASIFICACIÓN

Antidepresivos Triciclicos (ADT)

Agentes Clásicos
Inhibidores de la Monoaminoxidasa (IMAO)

Inhibidores Selectivos de la Recaptación

•Serotonina (ISRS)
Nuevos Antidepresivos •Noradrenalina (ISRNA)
•Serotonina y Noradrenalina
(duales)

Atípicos
 EFECTOS ADVERSOS
1ra generación (ADT):
Bloqueo α: hipotensión ortostática, sedación, aumento de peso
Bloqueo H1: sedación, aumento de peso
Bloqueo M: sequedad de boca, visión borrosa, constipación, alteración en la memoria etc.
Latencia
2da generación (ISRS):
Intolerancia gastrointestinal
Disfunción sexual
Latencia
3ra generación (ISRNA):
No genera disfunción sexual
Latencia
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Inhibidores de la recaptación
Antidepresivos
de noradrenalina (NA) y
tricíclicos
serotonina (5-HT)

Inhibidores de la
IMAOs e Inhib. COMT enzima monoamino
oxidasa (MAO) y
catecol-o-metil
transferasa (COMT)
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Antidepresivos tricíclicos

Dibenzoazepina
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Antidepresivos tricíclicos: Relación estructura actividad

Un doble enlace en el puente etilénico

conduce a compuestos neurolépticos

Opipramol
( antidepresivo y neuroléptico)
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Antidepresivos tricíclicos Sustitución del N por un grupo metilideno

(dibenzocicloheptenos). Sobre las
posiciones 10 u 11 de estos últimos se
realizan reemplazos isostéricos clásicos:
sustitución de un CH2 por O o S
(dibenzoxepinas y dibenzotiepinas)

N X

N N CH3 N CH3
R H3C

R = CH3 amitriptilina X = O doxepina

R=H nortriptilina X = S dosulepina
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Antidepresivos tricíclicos: Relación estructura actividad

Cadena lateral ramificada: mantiene la

actividad. Formando ciclos: ISRNA
( 2° generación: inhib. Selec. Recap. NA)
N

N
Mianserina
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Antidepresivos tricíclicos: Relación estructura actividad

El metabolito resultante de la N-
desalquilación es más activo que
su precursor.( Desimipramina)
N
Las aminas secundarias mantienen
una lipofilia adecuada para llegar a
N SNC y son activas.
 METABOLISMO

N-DEALQUILACION DEALQUILACION
N

DEAMINACION
N
N
H

Inactivo
N N
H

DESIMIPRAMINA
(mayor actividad antidepresiva)
C
H
O

Inactivo
Antidepresivos tricíclicos: Topología anular en el sistema tricíclico

S
α N
N GAE

H3C
R2 N
N
CH3
R1

H3C
N
β
CH3
 Antidepresivos tricíclicos: Topología anular en el sistema tricíclico

Análisis de los ángulos

α
α = 55º
β ~ 0º
γ = 0º

Sistema tricíclico para

formular Neurolépticos

Ángulos fenotiazinas
Antidepresivos tricíclicos: Topología anular en el sistema tricíclico

Análisis de los ángulos

α = 50º
β = 30º
γ = 0º

Sistema tricíclico para

formular Neurolépticos
β y Antidepresivos

Ángulos
dibenzocicloheptenos α
 Antidepresivos tricíclicos: Topología anular en el sistema tricíclico

Análisis de los ángulos

α ~ 50º
β = 30º
γ = 20º

Sistema tricíclico para

formular Antidepresivos
β

γ α

Ángulos dibenzocicloheptanos
 Requerimientos estructurales de derivados tricíclicos
respecto de la acción farmacológica.

“Plana” (respecto al ángulo g): Anticolinérgicos,

Estructura neurolépticos y antihistamínicos
tricíclica “Angular” (respecto al ángulo g): Antidepresivos

Sustituyentes Atractores de electrones en 2:

Neurolépticos

2C: Anticolinérgicos y antihistamínicos

Cadena
puente 3C: Antidepresivos y neurolépticos
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Inhibidores de la MAO

MAO: Grupo de isoenzimas dependientes de flavina que

oxidan una amplia variedad de aminas biógenas.
 CLASIFICACIÓN (IMAO)
NO SELECTIVOS
IRREVERSIBLES
•Hidrazínicos: iproniazida
•No hidrazínicos: pargilina
REVERSIBLES
SELECTIVOS
IRREVERSIBLES (2° Generación)
•MAO A: clorgilina
•MAO B: selegilina (PARKINSON)
REVERSIBLES (3° Generación)
•MAO A: moclobemida
•MAO B: almoxatona
 EFECTOS ADVERSOS IMAO
• Hepatotoxicidad
• Hipotensión ortostática
• Interacción con la tiramina (“efecto queso”)
• Otros: insomnio, nerviosismo, disfunción
sexual, retención urinaria
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas
Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles y no selectivos: Hidrazidas

Isoniazida Iproniazida
(tuberculostático) (antidepresivo)
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas
Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles y no selectivos: Hidrazidas

N2

Mecanismo de inhibición de la MAO por las hidrazinas: Tipo “suicida”

 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas
Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles y no selectivos: Hidrazidas

El resto arilacilo
participa en la Mayor potencia
modulación de las con etilo o
prop. isopropilo, la n-
fisicoquímicas del octilhidrazida es
fármaco y en su inactiva.
distribución.

Las hidrazidas son profármacos que requieren una

hidrólisis metabólica para liberar la correspondinte
hidrazina.
hidrazina
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas
Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles y no selectivos:

2-propinilaminas o propargilaminas
Máxima potencia: N-CH3
La eliminación del grupo CH3
propinilo conserva la activ. C N
HC C CH2 Largo de cadena de 2 y 3 C:
IMAO, el remplazo por
H2 mantiene la actividad.
ciclopropilo aumenta la
potencia.
La sustitución en orto
aumenta la potencia
IMAO
Pargilina
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas
Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles y no selectivos:

2-propilaminas o propargilaminas

Mecanismo de inhibición de la MAO por la pargilina

 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles y no selectivos:

Limitado uso terapéutico debido a la gran cantidad de efectos

secundarios por el aumento indiscriminado de los niveles de
aminas biógenas (Tiramina).
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles selectivos (2° generación)

Existen isoenzimas de la MAO con distinta localización y

selectividad frente a diversas aminas biógenas

MAO-A : selectividad MAO-B: selectiva por

por 5-HT y NA dopamina
Los inhibidores son útiles Los inhibidores son usados
como antidrepresivos como antiparkinsonianos
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Inhibidores de la MAO

• Inhibidores irreversibles selectivos (2° generación)

Grupo Grupo
fenoxi: isopropilo
selectivo unido al N:
a MAO-A selectivo a
MAO-B
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas
Inhibidores de la MAO

• Inhibidores reversibles selectivos (3° generación)

Gran disminución de los efectos secundarios de los iMAOs clásicos.

Cl

moclobemida

La cadena 2-amino etilamida es

fundamental para la actividad
 Fármacos moduladores de la recaptación y metabolismo de
aminas biógenas

Inhibidores de la COMT

Nuevos fármacos con utilidad para el tratamiento de la enfermedad

de Parkinson

Inhibidores selectivos
 Fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina

SEROTONINA (5-hidroxitriptamina o 5-HT): Es un

neurotransmisor de amplia distribución en el organismo.

Biosíntesis y metabolismo de 5-HT

 Fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina

• La serotonina tiene efectos periféricos y centrales.

• Los fármacos que modulan los niveles de 5-HT son

antidepresivos, antihipertensivos, antimigrañosos, neurolépticos,
ansiolíticos y oxitócicos.
 Fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina

• La farmacomodulación de antidepresivos tricíclicos condujo

a análogos con cierta selectividad frente a la 5-HT:

N N
CN
N N

Grupos atractores de
electrones en posición 3

Cianoimipramina
 Fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina

•Por farmacomodulación de ariloxialquilaminas y de

arilalquilaminas inhibidoras de la recaptación de NA dio lugar a
compuestos selectivos a la recaptación de la 5-HT:
 ISRS CLASIFICACIÓN

•ARILOXIALQUILAMINAS

•ARILALQUILAMINAS
 Fármacos inhibidores de la recaptación de aminas biógenas

Ariloxialquilaminas : Relación estructura actividad

Fluoxetina
(ISRS) Nisoxetina
(ISRNA)
Sust. lipofílicos atractores de electrones en
para del grupo fenoxi. Sust. lipofílicos dadores
Enantiomero S mayor potencia y duración de electrones en orto
de acción que el enantiomero R. del grupo fenoxi.
(también CH3)
•S-NORFLUOXETINA: metabolito activo
•R-NORFLUOXETINA: metabolito inactivo
 ARILOXIALQUILAMINAS

CF3

NC

CH3
O

N
CH3
O NH

PAROXETINA CITALOPRAM

FLUOXETINA
ARILALQUILAMINAS

H HN CH3

Cl

Cl

SERTRALINA
 ISRNA: ARILOXIALQUILAMINAS

OCH3 O CH3
O O

O
HN NH
CH3
VILOXAZINA
NISOXETINA REBOXETINA
ISRNA: ARILALQUILAMINAS

NOMIFENSINA
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE 5-HT Y NA

CH3

N
H3C
OH

H3CO

VENLAFAXINA DULOXETINA
NOMENCLATURA
 N

IMIPRAMINA

N,N-dimetil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propan-1-amina
 N

AMITRIPTILINA

N,N-dimetil-3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]hepten-5-iliden)propan-1-amina
 CLORGILINA

N-(3-(2,4-diclorofenoxi)propil)-N-metilprop-2-inamina
 CH3

N
H3C
OH

H3CO

VENLAFAXINA

N,N-dimetil-2-(1-hidroxiciclohexil)-2-(4-metoxifenil)etilamina
 SERTRALINA

N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina
 Ejercicios de Aplicación
Ejercicio 1.

A partir de los siguientes fármacos se pide:

a) Dibujar ambas estructuras en el programa Hyperchem.

b) Optimizar geometría de las moléculas.
c) ¿Qué conclusiones puede obtener a partir del análisis de ambas
moléculas y lo visto en clase?
 Resolución

• Dibujar y Optimizar
N
Amitriptilina
(Antidepresivo)
Ejercicio 2.

A partir de las estructuras de la fenetazina y la promazina, se pide:

a) Dibujar ambas estructuras en el programa HyperChem.

b) Optimizar geometría de las moléculas.
c) Superponer ambas estructuras.
d) ¿Qué conclusiones puede obtener a partir del análisis de ambas
moléculas y lo visto en clase?
 S S

N
N Promazina
(Neuroléptico)
Homología CH3
N N
CH3
CH3 CH3

Dietazina
(Anti-H1 y Antiparkinsoniano)
La elongación de la cadena lateral por
homología a 3 carbonos da
compuestos con acción tranquilizante
- neuroléptica - antipsicótica.