CAPÍTULO 7 Carbohidratos y Glucobiología

Ciertos carbohidratos (azúcar y almidón) son un alimento básico en la mayoría de las partes del
mundo, y la oxidación de los carbohidratos es la vía central de producción de energía en la mayoría
de las células no fotosintéticas.
Los polímeros de carbohidratos (también llamados glicanos) sirven como elementos estructurales y
protectores en las paredes celulares de bacterias y plantas y en los tejidos conectivos de los animales.
Otros polímeros de carbohidratos lubrican las articulaciones esqueléticas y participan en el
reconocimiento y adhesión célula-célula. Los polímeros de carbohidratos complejos unidos
covalentemente a proteínas o lípidos actúan como señales que determinan el destino intracelular o el
destino metabólico de estas moléculas híbridas, llamadas glicoconjugados

Los Carbohidratos son polihidroxialdehídos o cetonas, o sustancias que producen dichos compuestos
en la hidrólisis. Muchos, pero no todos, los carbohidratos tienen la fórmula empírica (CH 2 O) norte;
algunos también contienen nitrógeno, fósforo o azufre. Hay tres clases principales de carbohidratos:
monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos (la palabra "sacárido" se deriva del griego sakcharon,
que significa "azúcar"). Monosacáridos o azúcares simples, consisten en una sola unidad de
polihidroxialdehído o cetona. El monosacárido más abundante en la naturaleza es el azúcar de seis
carbonos. RE- glucosa, a veces denominada dextrosa. Los monosacáridos de cuatro o más carbonos
tienden a tener estructuras cíclicas.

Oligosacáridos consisten en cadenas cortas de unidades de monosacáridos, o residuos, unidos por

enlaces característicos llamados enlaces glucosídicos. Los más abundantes son los disacáridos, con
dos unidades de monosacáridos. La sacarosa (azúcar de caña), por ejemplo, consiste en azúcares de
seis carbonos D- glucosa y D- fructosa. Todos los monosacáridos y disacáridos comunes tienen
nombres que terminan con el sufijo "-ose". En las células, la mayoría de los oligosacáridos que
consisten en tres o más unidades no se presentan como entidades libres, sino que se unen a moléculas
no azucaradas (lípidos o proteínas) en glicoconjugados.
 Los polisacáridos son polímeros de azúcar que contienen más de 20 más o menos unidades de
monosacáridos; algunos tienen cientos o miles de unidades. Algunos polisacáridos, como la celulosa,
son cadenas lineales; otros, como el glucógeno, son ramificados. Tanto la celulosa como el glucógeno
consisten en unidades recurrentes de D- glucosa, pero difieren en el tipo de enlace glucosídico y, en
consecuencia, tienen propiedades y funciones biológicas sorprendentemente diferentes.

7.1 Monosacáridos y disacáridos

El más simple de los carbohidratos, los monosacáridos, son aldehídos o cetonas con dos o más grupos
hidroxilo; los monosacáridos de seis carbonos. Los monosacáridos glucosa y fructosa tienen cinco
grupos hidroxilo. Muchos de los átomos de carbono a los que están unidos los grupos hidroxilo son
centros quirales, que dan lugar a los muchos estereoisómeros de azúcar que se encuentran en la
naturaleza. El estereoisomerismo en los azúcares es biológicamente significativo porque las enzimas
que actúan sobre los azúcares son estrictamente estereoespecíficas, por lo general prefieren un
estereoisómero a otro en tres o más órdenes de magnitud, como se refleja en Km valores o constantes
de fijación

Comenzamos describiendo las familias de monosacáridos con esqueletos de tres a siete carbonos: su
estructura, sus formas estereoisoméricas y los medios para representar sus estructuras tridimensionales.
Las reacciones químicas de los grupos carbonilo la adición de un grupo hidroxilo dentro de la misma
molécula, genera formas cíclicas con cuatro o más carbonos vertebrales (las formas que predominan
en la solución acuosa). Este cierre de anillo crea un nuevo centro quiral, agregando más complejidad
estereoquímica a esta clase de compuestos .

Las dos familias de monosacáridos son aldosas y cetosas

Los monosacáridos son sólidos incoloros y cristalinos que son solubles libremente en agua pero
insolubles en solventes no polares. Los monosacáridos comunes son cadenas de carbono no ramificadas
en las que todos los átomos de carbono están unidos por enlaces simples. . Si el grupo carbonilo está
en un extremo de la cadena de carbono (es decir, en un grupo aldehído), el monosacárido es un aldosa
; si el grupo carbonilo está en cualquier otra posición (en un grupo cetona), el monosacárido es un
cetosa . Los monosacáridos más simples son las dos triosis de tres carbonos: gluceraldehído, una
aldotriosa, y dihidroxiacetona, una cetotriosa

Las hexosas, que incluyen la aldohexosa D-glucosa y la cetohexosa D- fructosa , son los monosacáridos
más comunes en la naturaleza: los productos de la fotosíntesis y los intermedios clave en la secuencia
de reacción central que produce energía en la mayoría de los organismos. Las aldopentosas D- ribosa
y 2-desoxi-D-ribosa son componentes de nucleótidos y ácidos nucleicos
Los monosacáridos tienen centros asimétricos
Todos los monosacáridos, excepto la dihidroxiacetona, contienen uno o más átomos de
carbono asimétricos (quirales) y, por lo tanto, se presentan en formas isoméricas ópticamente
activas (págs. 17-18). La aldosa más simple, el gliceraldehído, contiene un centro quiral (el
átomo de carbono medio) y, por lo tanto, tiene dos isómeros ópticos diferentes, o
enantiómeros

Las aldohexosas, con cuatro centros quirales, tienen 2 4 = 16. Los estereoisómeros de
monosacáridos de cada longitud de cadena de carbono se pueden dividir en dos grupos que
difieren en la configuración del centro quiral más lejano del carbonilo de carbono. Aquellos en
los que la configuración en este carbono de referencia es la misma que la de D- el gliceraldehído
se designa D isómeros y aquellos con la misma configuración que L- El gliceraldehído son L
isómeros En otras palabras, cuando el grupo hidroxilo en el carbono de referencia está a la
derecha ( dextro) en una fórmula de proyección que tiene el carbono carbonílico en la parte
superior, el azúcar es el re isómero cuando a la izquierda levo), es el L isómero De las 16 posibles
aldohexosas, ocho son re formas y ocho son L. La mayoría de las hexosas de los organismos
vivos son D- isómero

Los monosacáridos tienen centros asimétricos

Todos los monosacáridos, excepto la dihidroxiacetona, contienen uno o más átomos de
carbono asimétricos (quirales) y, por lo tanto, se presentan en formas isoméricas ópticamente
activas (págs. 17-18). La aldosa más simple, el gliceraldehído, contiene un centro quiral (el
átomo de carbono medio) y, por lo tanto, tiene dos isómeros ópticos diferentes, o
enantiómeros

Los monosacáridos comunes tienen estructuras cíclicas

Los monosacáridos comunes tienen estructuras cíclicas Por simplicidad, hasta ahora hemos
representado las estructuras de aldosas y cetosis como moléculas de cadena lineal De hecho,
en solución acuosa, las aldotetrosas y todos los monosacáridos con cinco o más átomos de
carbono en la cadena principal se presentan predominantemente como estructuras cíclicas
(anillo) en las que el grupo carbonilo ha formado un enlace covalente con el oxígeno de un
grupo hidroxilo a lo largo de la cadena

Las formas isoméricas de monosacáridos que difieren solo en su configuración sobre el átomo
de carbono hemiacetal o hemiketal se denominan anómeros , y el átomo de carbono carbonilo
se llama carbono anomérico
Formación de hemiacetales y hemiketales. Un aldehído o cetona puede reaccionar con un
alcohol en una proporción de 1: 1 para producir un hemiacetal o hemiketal, respectivamente,
creando un nuevo centro quiral en el carbono carbonílico. La sustitución de una segunda
molécula de alcohol produce un acetal o cetal. Cuando el segundo alcohol es parte de otra
molécula de azúcar, el enlace producido es un enlace glucosídico

D- fructosa forma fácilmente el anillo de furanosa ; el anómero más común de este azúcar en
formas combinadas o en derivados es β-D- fructofuranosa

Formación de las dos formas cíclicas de D-glucosa. La reacción entre el grupo aldehído en
C-1 y el grupo hidroxilo en C-5 forma un enlace hemiacetal, produciendo cualquiera de los
dos estereoisómeros, el α y β anómeros, que difieren solo en la estereoquímica alrededor del
carbono hemiacetal. Esta reacción es reversible. La interconversión de alfa y beta Los
anómeros se llaman mutarotación

Los organismos contienen una variedad de derivados de hexosa

Además de hexosas simples como glucosa, galactosa y manosa, hay muchos derivados de
azúcar en los que un grupo hidroxilo en el compuesto original se reemplaza con otro
sustituyente, o un átomo de carbono se oxida a un grupo carboxilo ( Figura 7-9) . En
glucosamina, galactosamina y manosamina, el hidroxilo en C-2 del compuesto original se
reemplaza con un grupo amino.

La oxidación del carbono carbonílico (aldehído) de la glucosa al nivel de carboxilo produce

ácido glucónico, utilizado en medicina como un contraión inocuo cuando se administran
fármacos con carga positiva (como la quinina) o iones (como el Ca 2+). Otras aldosas
producen otras ácidos aldónicos La oxidación del carbono en el otro extremo de la cadena de
carbono (C-6 de glucosa, galactosa o manosa) forma el correspondiente ácido urónico: ácido
glucurónico, galacturónico o manurónico. Los ácidos aldónico y urónico forman ésteres
intramoleculares estables llamados lactonas

Los grupos de ácido carboxílico de los derivados de azúcar ácidos se ionizan a pH 7

Algunos derivados de hexosa importantes en biología. En los azúcares amino, un grupo -

NH2 reemplaza a uno de los grupos -OH en la hexosa original. La sustitución de -H por -OH
produce un azúcar desoxi; Tenga en cuenta que los azúcares desoxi que se muestran aquí
ocurren en la naturaleza como los isómeros L
En la síntesis y el metabolismo de los carbohidratos, los intermedios no suelen ser los azúcares
sino sus derivados fosforilados.
La condensación del ácido fosfórico con uno de los grupos hidroxilo de un azúcar forma un
éster de fosfato, como en la glucosa 6-fosfato , el primer metabolito en la vía por el cual la
mayoría de los organismos oxida la glucosa para obtener energía. Los fosfatos de azúcar son
relativamente estables a pH neutro y tienen una carga negativa. Un efecto de la fosforilación
del azúcar dentro de las células es atrapar el azúcar dentro de la célula; la mayoría de las
células no tienen membrana plasmática. La fosforilación también activa azúcares para la
posterior transformación química.

La glucosa es el principal combustible para el cerebro. La cantidad de hemoglobina

glucosilada (GHB) presente en cualquier momento refleja la concentración promedio de
glucosa en sangre durante la “vida útil” circulante del eritrocito (aproximadamente 120 días)

La glucosa y otros azúcares capaces de reducir el ion cúprico se llaman reduciendo azúcares ; los
azúcares se oxidan a una mezcla compleja de ácidos carboxílicos. Los disacáridos (como maltosa,
lactosa y sacarosa) consisten en dos monosacáridos unidos covalentemente por un O- enlace
glucosídico , que se forma cuando un grupo hidroxilo de una molécula de azúcar, típicamente en
su forma cíclica, reacciona con el carbono anomérico de la otra. . Esta reacción representa la
formación de un acetal a partir de un hemiacetal (como la glucopiranosa) y un alcohol (un grupo
hidroxilo de la segunda molécula de azúcar)

Formación de maltosa. Un disacárido se forma a partir de dos monosacáridos (aquí, dos

moléculas de D-glucosa) cuando un -OH (alcohol) de una molécula de monosacárido (derecha)
se condensa con el hemiacetal intramolecular de la otra (izquierda), con la eliminación de H2O
y la formación de un enlace glucosídico La inversión de esta reacción es la hidrólisis: ataque por
H2O en el enlace glucosídico. La molécula de maltosa, que se muestra aquí, retiene un hemiacetal
reductor en el C-1 que no participa en el enlace glucosídico. Porque la mutarotación
interconvierte el α y β formas del hemiacetal, los enlaces en esta posición a veces se representan
con líneas onduladas para indicar que la estructura puede ser alfa o beta

El disacárido maltosa contiene dos RE- residuos de glucosa unidos por un enlace glucosídico
entre C-1 (el carbono anomérico) de un residuo de glucosa y C-4 del otro. Debido a que el
disacárido retiene un carbono anomérico libre (C-1 del residuo de glucosa a la derecha , la
maltosa es un azúcar reducto

El disacárido lactosa cuyos rendimientos cuyos rendimientos cuyos rendimientos cuyos

rendimientos cuyos rendimientos cuyos rendimientos cuyos rendimientos cuyos rendimientos
RE- galactosa y galactosa y galactosa y galactosa y galactosa y galactosa y galactosa y galactosa
y REglucosa en hidrólisis, ocurre naturalmente en la leche. El carbono anomérico del residuo de
glucosa está disponible para la oxidación y, por lo tanto, la lactosa es un disacárido reductor. Su
nombre abreviado es Gal ( β 1 → 4) Glc. La enzima lactasa, ausente en individuos intolerantes a
la lactosa, comienza el proceso digestivo en el intestino delgado al dividir el ( β 1 → 4) enlace
de lactosa en monosacáridos, que pueden ser absorbidos por el intestino delgado. La lactosa,
como otros disacáridos, no es absorbida por el intestino delgado, y en individuos intolerantes a
la lactosa, la lactosa no digerida pasa al intestino grueso. Además, la fermentación de la lactosa
por bacterias intestinales produce grandes volúmenes de CO2, lo que conduce a la hinchazón,
calambres y gases asociados con la intolerancia a la lactosa

La sacarosa es un disacárido de glucosa y fructosa. Está formado por plantas pero no por
animales. A diferencia de la maltosa y la lactosa, la sacarosa no contiene átomos de carbono
anoméricos libres; Los carbonos anoméricos de ambas unidades de monosacáridos están
implicados en el enlace glucosídico. La sacarosa es, por lo tanto, un azúcar no reductor, y su
estabilidad, su resistencia a la oxidación, la convierte en una molécula adecuada para el
almacenamiento y transporte de energía en las plantas. La sacarosa es un producto intermedio
importante de la fotosíntesis; En muchas plantas es la forma principal en que el azúcar se
transporta desde las hojas a otras partes del cuerpo de la planta.

RESUMEN 7.1 Monosacáridos y disacáridos

■ Los azúcares (también llamados sacáridos) son compuestos que contienen un grupo aldehído
o cetona y dos o más grupos hidroxilo.
■ Los monosacáridos generalmente contienen varios carbonos quirales y, por lo tanto, existen
en una variedad de formas estereoquímicas, que pueden representarse en papel como
proyecciones de Fischer. Los epímeros son azúcares que difieren en configuración en un solo
átomo de carbono.
■ Los monosacáridos comúnmente forman hemiacetales o hemicetales internos, en los que el
grupo aldehído o cetona se une con un grupo hidroxilo de la misma molécula, creando una
estructura cíclica; Esto se puede representar como una fórmula de perspectiva de Haworth. El
átomo de carbono encontrado originalmente en el aldehído o el grupo cetona (el carbono
anomérico) puede asumir cualquiera de las dos configuraciones, α y β, que son interconvertibles
por mutarotación. En la forma lineal del monosacárido, que está en equilibrio con las formas
cíclicas, el carbono anomérico se oxida fácilmente, convirtiendo el compuesto en un azúcar
reductor
. ■ Un grupo hidroxilo de un monosacárido puede agregarse al carbono anomérico de un segundo
monosacárido para formar un acetal llamado glucósido. En este disacárido, el enlace glucosídico
protege al carbono anomérico de la oxidación, convirtiéndolo en un azúcar no reductor.
■ Los oligosacáridos son polímeros cortos de varios monosacáridos unidos por enlaces
glucosídicos. En un extremo de la cadena, el extremo reductor, hay una unidad de monosacárido
con su carbono anomérico no involucrado en un enlace glucosídico.
■ La nomenclatura común para los disacáridos u oligosacáridos especifica el orden de las
unidades de monosacáridos, la configuración en cada carbono anomérico y los átomos de carbono
involucrados en los enlaces glicosídicos.

Polisacáridos, también llamados glucanos , difieren entre sí en la identidad de sus unidades de

monosacáridos recurrentes, en la longitud de sus cadenas, en los tipos de enlaces que unen las
unidades y en el grado de ramificación. Homopolisacáridos contienen solo una sola especie
monomérica; heteropolisacáridos contener dos o más tipos diferentes . Algunos
homopolisacáridos sirven como formas de almacenamiento de monosacáridos que se usan como
combustibles; El almidón y el glucógeno son homopolisacáridos de este tipo. Otros
homopolisacáridos (celulosa y quitina, por ejemplo) sirven como elementos estructurales en las
paredes celulares de plantas y exoesqueletos de animales.
Homopolisacáridos y heteropolisacáridos. Los polisacáridos pueden estar compuestos por uno,
dos o varios diferentes monosacáridos, en cadenas rectas o ramificadas de longitud variable.
Los polisacáridos de almacenamiento más importantes son el almidón en las células vegetales y
el glucógeno en las células animales. Las moléculas de almidón y glucógeno están muy
hidratadas, ya que tienen muchos grupos hidroxilo expuestos disponibles para formar enlaces de
hidrógeno con agua
Almidón contiene dos tipos de polímero de glucosa, amilosa y amilopectina . La amilosa consiste
en largas cadenas no ramificadas de D-residuos de glucosa conectados por alfa 1-4 como maltosa.
La amilopectina también tiene un alto peso molecular (hasta 200 millones) pero, a diferencia de
la amilosa, es altamente ramificada. El glucógeno tiene la misma estructura básica, pero tiene
más ramificación que la amilopectina
Glucógeno es el principal polisacárido de almacenamiento de células animales. glucógeno está
más ampliamente ramificado. El glucógeno es especialmente abundante en el hígado, donde
puede constituir hasta el 7% del peso húmedo; También está presente en el músculo esquelético
Dextranos son polisacáridos bacterianos y de levadura compuestos
Algunos homopolisacáridos cumplen roles estructurales
Celulosa, Una sustancia resistente, fibrosa e insoluble en agua, se encuentra en las paredes
celulares de las plantas, particularmente en los tallos, tallos, troncos y todas las partes leñosas del
cuerpo de la planta. La celulosa constituye gran parte de la masa de madera, y el algodón es
celulosa casi pura. Al igual que la amilosa, la molécula de celulosa es un homopolisacárido lineal,
no ramificado
La naturaleza resistente y fibrosa de la celulosa la hace útil en productos comerciales como cartón
y material aislante, y es un componente importante de los tejidos de algodón y lino. La celulosa
es también el material de partida para la producción comercial de celofán, rayón y lyocell.
El glucógeno y el almidón ingeridos en la dieta son hidrolizados por α- amilasas y glucosidasas,
enzimas en la saliva y el intestino delgado que se rompen ( alfa 1 → 4) enlaces glucosídicos entre
unidades de glucosa. La mayoría de los animales vertebrados no pueden usar la celulosa como
fuente de combustible, porque carecen de una enzima para hidrolizar el ( beta 1 → 4) enlaces
Quitina es un homopolisacárido lineal. La quitina forma fibras extendidas similares a las de la
celulosa, y al igual que la celulosa no puede ser digerida por los vertebrados. La quitina es el
componente principal de los exoesqueletos duros de casi un millón de especies de artrópodos.
Conformación en los enlaces glucosídicos de celulosa, amilosa y dextrano. Los polímeros se
representan como anillos rígidos de piranosa unidos por enlaces glucosídicos, con rotación libre
alrededor de estos enlaces.
La conformación de ( α 1 → 4) los enlaces en amilosa, amilopectina y glucógeno hacen que estos
polímeros asuman estructuras helicoidales fuertemente enrolladas. Estas estructuras compactas
producen los gránulos densos de almidón o glucógeno almacenados que se ven en muchas células

RESUMEN 7.2 Polisacáridos

■ Los polisacáridos (glucanos) sirven como combustible almacenado y como componentes
estructurales de las paredes celulares y la matriz extracelular.
■ Los homopolisacáridos almidón y glucógeno son combustibles de almacenamiento en células
vegetales, animales y bacterianas. Consisten en RE- unidades de glucosa con ( α 1 → 4) enlaces,
y ambos contienen algunas ramas.
■ Los homopolisacáridos celulosa, quitina y dextrano cumplen funciones estructurales.
Celulosa, compuesta de ( β 1 → 4) vinculado RE- Residuos de glucosa, presta resistencia y
rigidez a las paredes celulares de las plantas. Quitina, un polímero de ( β 1 → 4) vinculado
NORTE- acetilglucosamina, fortalece los exoesqueletos de los artrópodos. El dextrano forma una
capa adhesiva alrededor de ciertas bacterias.
■ Los homopolisacáridos se pliegan en tres dimensiones. La forma de silla del anillo de piranosa
es esencialmente rígida, por lo que la conformación de los polímeros se determina mediante la
rotación alrededor de los enlaces de los anillos al átomo de oxígeno del enlace glucosídico. El
almidón y el glucógeno forman estructuras helicoidales con enlaces de hidrógeno intracadena;
La celulosa y la quitina forman hebras largas y rectas que interactúan con hebras vecinas.
■ Los glicosaminoglicanos son heteropolisacáridos extracelulares en los que una de las dos
unidades de monosacáridos es un ácido urónico (el sulfato de queratán es una excepción) y el
otro es un NORTE- azúcar amino acetilado. Ésteres de sulfato en algunos de los grupos hidroxilo
y en el grupo amino de algunas glucosaminas. Los residuos en heparina y heparán sulfato dan a
estos polímeros una alta densidad de carga negativa, obligándolos a asumir conformaciones
extendidas. Estos polímeros (hialuronano, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán y sulfato
de queratán) proporcionan viscosidad, adhesividad y resistencia a la tracción a la matriz
extracelular.
7.3 Glicoconjugados: proteoglucanos, glicoproteínas y glicoesfingolípidos
Además de sus importantes funciones como depósitos de combustible (almidón, glucógeno,
dextrano) y como materiales estructurales (celulosa, quitina, peptidoglucanos), los polisacáridos
y oligosacáridos son portadores de información. Algunos proporcionan comunicación entre las
células y su entorno extracelular; otros etiquetan proteínas para su transporte y localización en
orgánulos específicos, o para su destrucción cuando la proteína está malformada o es superflua;
y otros sirven como sitios de reconocimiento para moléculas de señal extracelular (factores de
crecimiento, por ejemplo) o parásitos extracelulares (bacterias o virus). Covalentemente a una
proteína o un lípido para formar un glicoconjugado , que es la molécula biológicamente activa
Proteoglicanos son macromoléculas de la superficie celular o MEC en las que una o más cadenas
de glicosaminoglicanos sulfatados se unen covalentemente a una proteína de membrana o una
proteína secretada.
Glicoproteínas tienen uno o varios oligosacáridos de diversa complejidad unidos covalentemente
a una proteína. Por lo general, se encuentran en la cara externa de la membrana plasmática (como
parte del glucocalix), en la MEC y en la sangre. Dentro de las células, se encuentran en orgánulos
específicos como los complejos de Golgi, los gránulos secretores y los lisosomas. Las porciones
de oligosacáridos
Glicoesfingolípidos son componentes de la membrana plasmática en los que los grupos
principales hidrofílicos son oligosacáridos. Como en las glucoproteínas, los oligosacáridos
actúan como sitios específicos para el reconocimiento por parte de las lectinas. Las neuronas son
ricas en glicoesfingolípidos, que ayudan en la conducción nerviosa y la formación de mielina.
Los glicoesfingolípidos también juegan un papel en la transducción de señales en las células
La proteasa trombina, esencial para la coagulación de la sangre (ver Fig. 6-41 ), es inhibido por
otra proteína de la sangre, la antitrombina, que previene la coagulación prematura de la sangre.
cambio alostérico que inhibe la actividad de la proteasa de la trombina. La síntesis de
glicosaminoglicanos requiere enzimas que activan los azúcares monoméricos, los transportan a
través de las membranas, condensan los azúcares activados en polisacáridos y agregan sulfatos
Cuando el defecto ocurre en enzimas degradativas, la acumulación de glucosaminoglucanos
degradados de manera incompleta puede producir enfermedades que van desde moderadas, como
en el síndrome de Scheie, con rigidez articular pero inteligencia normal y vida útil, hasta graves,
como en el síndrome de Hurler, con órganos internos agrandados, corazón enfermedad,
enanismo, retraso mental y muerte prematura
Las glicoproteínas son conjugados de carbohidratos y proteínas en los que los glicanos están
ramificados y son más pequeños y estructuralmente más diversos que los glicosaminoglicanos
enormes de los proteoglicanos. El carbohidrato se une en su carbono anomérico a través de un
enlace glucosídico al -OH de un residuo Ser o Thr ( O- vinculado). Aproximadamente la mitad
de todas las proteínas de los mamíferos están glicosiladas, y aproximadamente el 1% de todos
los genes de mamíferos codifican enzimas involucradas en la síntesis y unión de estas cadenas
de oligosacáridos
Muchas de las proteínas secretadas por las células eucariotas son glucoproteínas, incluida la
mayoría de las proteínas de la sangre. Por ejemplo, las inmunoglobulinas (anticuerpos) y ciertas
hormonas, como la hormona folículo estimulante, la hormona luteinizante y la hormona
estimulante de la tiroides, son glucoproteínas. Muchas proteínas de la leche, incluida la principal
proteína de suero α- la lactoalbúmina y algunas de las proteínas secretadas por el páncreas (como
la ribonucleasa) están glicosiladas, al igual que la mayoría de las proteínas contenidas en los
lisosomas.
El volumen y la carga negativa de las cadenas de oligosacáridos también protegen algunas
proteínas del ataque de las enzimas proteolíticas efectos biológicos más específicos de las
cadenas de oligosacáridos en glicoproteínas
Gangliósidos son lípidos de membrana de células eucariotas en las que el grupo de la cabeza
polar, la parte del lípido que forma la superficie externa de la membrana, es un oligosacárido
complejo que contiene un ácido siálico y otros residuos de monosacáridos. Algunos de los restos
oligosacáridos de los gangliósidos, como los que determinan los grupos sanguíneos humanos,
son idénticos a los que se encuentran en ciertas glucoproteínas, que por lo tanto también
contribuyen al tipo de grupo sanguíneo. Al igual que los restos oligosacáridos de las
glucoproteínas, los de los lípidos de membrana generalmente, tal vez siempre, se encuentran en
la cara externa de la membrana plasmática
Lipopolisacáridos son la característica dominante de la superficie de la membrana externa de
bacterias gramnegativas como Escherichia coli y Salmonella typhimurium. Los lipopolisacáridos
de S. typhimurium contienen seis ácidos grasos unidos a dos residuos de glucosamina, uno de los
cuales es el punto de unión para un oligosacárido complejo
RESUMEN 7.3 Glicoconjugados: proteoglucanos, glicoproteínas y glicoesfingolípidos
■ Los proteoglucanos son glucoconjugados en los que uno o más glucanos grandes, llamados
glucosaminoglucanos sulfatados (heparán sulfato, condroitín sulfato, dermatán sulfato o queratán
sulfato), están unidos covalentemente a una proteína central. Los proteoglicanos, unidos al
exterior de la membrana plasmática por un péptido transmembrana o un lípido unido
covalentemente, proporcionan puntos de adhesión, reconocimiento y transferencia de
información entre células, o entre una célula y la matriz extracelular.
■ Las glicoproteínas contienen oligosacáridos unidos covalentemente a residuos Asn o Ser / Thr.
Los glicanos son típicamente ramificados y más pequeños que los glicosaminoglicanos. Muchas
proteínas de la superficie celular o extracelulares son glucoproteínas, como la mayoría de las
proteínas secretadas. Los oligosacáridos unidos covalentemente influyen en el plegamiento y la
estabilidad de las proteínas, proporcionan información crítica sobre el direccionamiento de
proteínas recién sintetizadas y permiten el reconocimiento específico de otras proteínas.
■ Glycomics es la determinación del complemento completo de moléculas que contienen azúcar
en una célula o tejido y la determinación de la función de cada molécula.
■ Los glucolípidos y glucosfingolípidos en plantas y animales y los lipopolisacáridos en
bacterias son componentes de la envoltura celular, con cadenas de oligosacáridos unidas
covalentemente expuestas en la superficie externa de la célula
7.4 Los carbohidratos como moléculas informativas: el código del azúcar
La glicobiología, el estudio de la estructura y función de los glicoconjugados, es una de las áreas
más activas y emocionantes de la bioquímica y la biología celular. Cada vez está más claro que
las células usan oligosacáridos específicos para codificar información importante sobre el
direccionamiento intracelular de proteínas, interacciones célula-célula, diferenciación celular y
desarrollo de tejidos, y señales extracelulares. Nuestra discusión utiliza solo algunos ejemplos
para ilustrar la diversidad de la estructura y el rango de actividad biológica de los
glicoconjugados. Las estructuras ramificadas, que no se encuentran en ácidos nucleicos o
proteínas, son comunes en los oligosacáridos.
Lectinas , Se encuentran en todos los organismos, son proteínas que se unen a los carbohidratos
con alta especificidad y con una afinidad moderada a alta. Las lectinas sirven en una amplia
variedad de procesos de reconocimiento, señalización y adhesión de células y en el
direccionamiento intracelular de proteínas recién sintetizadas. La hormona luteinizante y la
tirotropina (hormonas polipéptidas producidas en la hipófisis) tienen N- oligosacáridos unidos.
reduciendo su concentración en la sangre. Por lo tanto, los niveles sanguíneos de estas hormonas
experimentan un aumento periódico (debido a la secreción pulsátil de la pituitaria) y una
disminución (debido a la destrucción constante por los hepatocitos)
Los eritrocitos recién sintetizados tienen varias glucoproteínas de membrana con cadenas de
oligosacáridos que terminan en Neu5Ac. Las lectinas de la superficie celular, tanto las lectinas
humanas como las lectinas de agentes infecciosos, son importantes en el desarrollo de algunas
enfermedades. Uno de estos procesos es el movimiento de las células inmunes (leucocitos) a
través de la pared capilar, desde la sangre hasta los tejidos, en los sitios de infección o
inflamación.
Las lectinas también actúan intracelularmente, al clasificar las proteínas para su transporte a
compartimentos celulares específicos. Por ejemplo, un oligosacárido que contiene 6-fosfato de
manosa, reconocido por una lectina, marca proteínas recién sintetizadas en el complejo de Golgi
para transferirlas al lisosoma
Las interacciones lectina-carbohidrato son altamente específicas y a menudo multivalentes La
alta densidad de información en la estructura de los oligosacáridos proporciona un código de
azúcar con un número esencialmente ilimitado de "palabras" únicas lo suficientemente pequeñas
como para ser leídas por una sola proteína. En sus sitios de unión a carbohidratos, las lectinas
tienen una sutil complementariedad molecular que permite la interacción solo con sus
compañeros de unión a carbohidratos correctos
Además de estas interacciones altamente específicas, hay interacciones más generales que
contribuyen a la unión de muchos carbohidratos a sus lectinas. Por ejemplo, muchos azúcares
tienen un lado más polar y uno menos polar.
cuanto más polar se une a la lectina, mientras que menos polar sufre interacciones con los
residuos de aminoácidos no polares a través del efecto hidrofóbico. La suma de todas estas
interacciones produce una unión de alta afinidad y una alta especificidad de las lectinas para sus
carbohidrato
Las unidades de azúcar como la galactosa tienen un lado más polar (la parte superior de la silla
como se muestra aquí, con el anillo de oxígeno y varios hidroxilos), disponibles para unir
hidrógeno con la lectina, y un lado menos polar que puede interactuar con las cadenas laterales
no polares en la proteína, como el anillo de indol de los residuos Trp, a través del efecto
hidrofóbico.

RESUMEN 7.4 Los carbohidratos como moléculas informativas: el código del azúcar
■ Los monosacáridos se pueden ensamblar en una variedad casi ilimitada de oligosacáridos, que
difieren en la estereoquímica y la posición de los enlaces glicosídicos, el tipo y la orientación de
los grupos sustituyentes, y el número y tipo de ramificaciones. Los glicanos son mucho más
densos en información que los ácidos nucleicos o las proteínas.
■ Las lectinas, proteínas con dominios de unión a carbohidratos altamente específicos, se
encuentran comúnmente en la superficie externa de las células, donde inician la interacción con
otras células. En los vertebrados, las etiquetas de oligosacáridos "leídas" por las lectinas
gobiernan la tasa de degradación de ciertas hormonas peptídicas, proteínas circulantes y células
sanguíneas.
■ Los patógenos bacterianos y virales y algunos parásitos eucariotas se adhieren a sus objetivos
de células animales a través de la unión de lectinas en los patógenos a oligosacáridos en la
superficie de la célula objetivo.

La importancia de la estructura de los oligosacáridos en la señalización y el reconocimiento

biológicos ha sido la fuerza impulsora detrás del desarrollo de métodos para analizar la estructura
y la estereoquímica de los oligosacáridos complejos. El análisis de oligosacáridos se complica
por el hecho de que, a diferencia de los ácidos nucleicos y las proteínas, los oligosacáridos pueden
ramificarse y unirse mediante una variedad de enlaces. La alta densidad de carga de muchos
oligosacáridos y polisacáridos, y la relativa labilidad de los ésteres de sulfato en los
glicosaminoglicanos, presentan dificultades adicionales. Las lectinas altamente purificadas,
unidas covalentemente a un soporte insoluble, se usan comúnmente en la cromatografía de
carbohidratos por afinidad.

■ Establecer la estructura completa de oligosacáridos y polisacáridos requiere la determinación

de la secuencia lineal, las posiciones de ramificación, la configuración de cada unidad de
monosacárido y las posiciones de los enlaces glicosídicos, un problema más complejo que el
análisis de proteínas y ácidos nucleicos.
■ Las estructuras de los oligosacáridos y los polisacáridos generalmente se determinan mediante
una combinación de métodos: hidrólisis enzimática específica para determinar la estereoquímica
en el enlace glucosídico y producir fragmentos más pequeños para su posterior análisis;
metilación para localizar enlaces glucosídicos; y degradación gradual para determinar la
secuencia y la configuración de los carbonos anoméricos.
■ La espectrometría de masas y la espectroscopía de RMN de alta resolución, aplicable a
pequeñas muestras de carbohidratos, brindan información esencial sobre la secuencia, la
configuración en los carbonos anoméricos y otros, y las posiciones de los enlaces glicosídicos.
■ Los métodos sintéticos en fase sólida producen oligosacáridos definidos que son de gran valor
para explorar las interacciones lectina-oligosacárido y pueden resultar clínicamente útiles.

CAPÍTULO 10 Lípidos
Los lípidos biológicos son un grupo de compuestos químicamente diversos, cuya característica
común y definitoria es su insolubilidad en agua. Las funciones biológicas de los lípidos son tan
diversas como su química. Las grasas y los aceites son las principales formas almacenadas de
energía en muchos organismos. Los fosfolípidos y los esteroles son los principales elementos
estructurales de las membranas biológicas. Otros lípidos, aunque están presentes en cantidades
relativamente pequeñas, desempeñan papeles cruciales como cofactores enzimáticos,
transportadores de electrones, pigmentos absorbentes de luz, anclajes hidrofóbicos para
proteínas, "chaperonas" para ayudar a plegar las proteínas de membrana, agentes emulsionantes
en el tracto digestivo, hormonas e intracelulares. Mensajeros
10,1 Lípidos de almacenamiento
Las grasas y aceites utilizados casi universalmente como formas almacenadas de energía en los
organismos vivos son derivados de ácidos grasos . Los ácidos grasos son derivados de
hidrocarburos, en aproximadamente el mismo estado de baja oxidación (es decir, tan altamente
reducido) como los hidrocarburos en los combustibles fósiles. La oxidación celular de los ácidos
grasos (a CO2 y H2O), como la combustión controlada y rápida de combustibles fósiles en
motores de combustión interna, es altamente exergónico.
Los ácidos grasos son derivados de hidrocarburos Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos con
cadenas de hidrocarburos que varían de 4 a 36 carbonos de largo (C44 a 36) En algunos ácidos
grasos, esta cadena no está ramificada y está completamente saturada (no contiene enlaces
dobles); en otros, la cadena contiene uno o más dobles enlaces .Algunos contienen anillos de tres
carbonos, grupos hidroxilo o ramas de grupos metilo
Por ejemplo, el ácido palmítico saturado de 16 carbonos se abrevia 16: 0, y el ácido oleico
(octadecenoico) de 18 carbonos, con un doble enlace (que se muestra a continuación), es 18: 1.
Todos los ácidos se muestran en su forma no ionizada. A pH 7, todos los ácidos grasos libres
tienen un carboxilato ionizado. Tenga en cuenta que la numeración de los átomos de carbono
comienza en el carboxilo de carbono. bEl prefijo norte- indica la estructura no ramificada
"normal". Por ejemplo, "dodecanoico". Los ácidos grasos más comunes tienen un número par de
átomos de carbono en una cadena no ramificada de 12 a 24 carbonos
En casi todos los ácidos grasos insaturados naturales, los dobles enlaces están en la configuración
cis. Los ácidos grasos trans se producen por fermentación en el rumen de los animales lecheros
y se obtienen a partir de productos lácteos y carne
e llama el ω ( omega; la última letra del alfabeto griego) carbono y se le da el número 1 (C-1); El
carbono de carboxilo en esta convención tiene el mayor número. Las posiciones de los dobles
enlaces se indican en relación con el ω carbón. En esta convención, los PUFA con un doble enlace
entre C-3 y C-4 se denominan Omega 3 ( ω- 3) ácidos grasos, y aquellos con un doble enlace
entre C-6 y C-7 son omega-6 ( ω- 6) ácidos grasos
Los humanos requieren el ácido omega-3 PUFA Δ-linolénico (ALA; 18: 3 (Δ 9,12,15), en la
convención estándar), pero no tienen el capacidad enzimática para sintetizarlo y por lo tanto debe
obtenerse en la dieta.
Las propiedades físicas de los ácidos grasos y de los compuestos que los contienen están
determinados en gran medida por la longitud y el grado de insaturación de la cadena de
hidrocarburos. La cadena de hidrocarburos no polares explica la escasa solubilidad de los ácidos
grasos en el agua. Ácido láurico (12: 0, METRO r 200), por ejemplo, tiene una solubilidad en
agua de 0.063 mg / g, mucho menos que la de glucosa
En los compuestos completamente saturados, la rotación libre alrededor de cada enlace carbono-
carbono le da a la cadena de hidrocarburos una gran flexibilidad; La conformación más estable
es la forma completamente extendida, en la cual se minimiza el impedimento estérico de los
átomos vecinos. Estas moléculas pueden agruparse estrechamente en formaciones casi
cristalinas, con átomos a lo largo de toda su longitud en contacto de van der Waals con los átomos
de las moléculas vecinas. En los ácidos grasos insaturados, un doble enlace cis fuerza una
deformación en la cadena de hidrocarburos
En los vertebrados, los ácidos grasos libres (ácidos grasos no esterificados, con un grupo
carboxilato libre) circulan en la sangre unida de forma no covalente a un portador de proteínas,
la albúmina sérica
Los triacilgliceroles son ésteres de glicerol de ácidos grasos Los lípidos más simples construidos
a partir de ácidos grasos son los triacilgliceroles , También se conoce como triglicéridos, grasas
o grasas neutras. Los triacilgliceroles están compuestos por tres ácidos grasos, cada uno en enlace
éster con un solo glicerol . Los que contienen el mismo tipo de ácido graso en las tres posiciones
se denominan triacilgliceroles simples y llevan el nombre del ácido graso que contienen. los
triacilgliceroles son moléculas hidrófobas no polares, esencialmente insolubles en agua
los triacilgliceroles forman una fase separada de gotas microscópicas y aceitosas en el citosol
acuoso, que sirven como depósitos de combustible metabólico. En los vertebrados, las células
especializadas llamadas adipocitos, o células grasas, almacenan grandes cantidades de
triacilgliceroles como gotas de grasa que casi llenan la célula
Los adipocitos y las semillas germinantes contienen lipasas , enzimas que catalizan la hidrólisis
de los triacilgliceroles almacenados, liberando ácidos grasos para su exportación a sitios donde
se requieren como combustible.
Existen dos ventajas significativas al usar triacilgliceroles como combustibles almacenados, en
lugar de polisacáridos como el glucógeno y el almidón. Primero, los átomos de carbono de los
ácidos grasos son más reducidos que los de los azúcares, por lo que la oxidación de los
triacilgliceroles produce más del doble de energía, gramo por gramo, que la oxidación de los
carbohidratos. En segundo lugar, debido a que los triacilgliceroles son hidrofóbicos y, por lo
tanto, no están hidratados, el organismo que transporta el combustible almacenado en forma de
grasa no tiene que transportar el peso extra de agua de hidratación asociada con los polisacáridos
almacenados (2 g por gramo de polisacárido). Los humanos tienen tejido adiposo (compuesto
principalmente de adipocitos) debajo de la piel, en la cavidad abdominal y en las glándulas
mamarias
Los carbohidratos como la glucosa ofrecen ciertas ventajas como fuentes rápidas de energía
metabólica, una de las cuales es su fácil solubilidad en agua. Los aceites vegetales como el aceite
de maíz (maíz) y el aceite de oliva están compuestos principalmente de triacilgliceroles con
ácidos grasos insaturados y, por lo tanto, son líquidos a temperatura ambiente. Los
triacilgliceroles que contienen solo ácidos grasos saturados, como la tristearina, el componente
principal de la grasa de res, son sólidos blancos y grasientos a temperatura ambiente
Cuando los alimentos ricos en lípidos se exponen demasiado al oxígeno en el aire, pueden echarse
a perder y ponerse rancios. El sabor y olor desagradables asociados con la rancidez son el
resultado de la división oxidativa de los dobles enlaces en ácidos grasos insaturados, que produce
aldehídos y ácidos carboxílicos de cadena más corta y, por lo tanto, mayor volatilidad
Algunos dobles enlaces cis se convierten en dobles enlaces trans. Ahora hay pruebas sólidas de
que la ingesta dietética de ácidos grasos trans (a menudo denominada simplemente "grasas trans".
conduce a una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular, y que evitar estas grasas en la
dieta reduce sustancialmente el riesgo de enfermedad coronaria. Los ácidos grasos trans en la
dieta aumentan el nivel de triacilgliceroles y de colesterol LDL ("malo") en la sangre, y reducen
el nivel de colesterol HDL ("bueno"), y estos cambios por sí solos son suficientes para aumentar
el riesgo de enfermedad coronaria
Las ceras también cumplen una variedad de otras funciones relacionadas con sus propiedades
repelentes al agua y su consistencia firme. Ciertas glándulas de la piel de los vertebrados segregan
ceras para proteger el cabello y la piel y mantenerlo flexible, lubricado e impermeable
RESUMEN 10.1 Lípidos de almacenamiento
■ Los lípidos son componentes celulares insolubles en agua, de estructura diversa, que pueden
ser extraídos de los tejidos por solventes no polares.
■ Casi todos los ácidos grasos, los componentes hidrocarbonados de muchos lípidos, tienen un
número par de átomos de carbono (generalmente de 12 a 24); están saturados o insaturados, con
enlaces dobles casi siempre en la configuración cis.
■ Los triacilgliceroles contienen tres moléculas de ácido graso esterificadas a los tres grupos
hidroxilo de glicerol. Los triacilgliceroles simples contienen solo un tipo de ácido graso;
triacilgliceroles mixtos, dos o tres tipos. Los triacilgliceroles son principalmente grasas de
almacenamiento; Están presentes en muchos alimentos.
■ Debido a que los ácidos grasos trans en la dieta son un factor de riesgo importante para la
enfermedad coronaria, su uso en alimentos preparados y procesados se ha vuelto altamente
regulado.
■ Las ceras son ésteres de ácidos grasos de cadena larga y alcoholes de cadena larga.
Aclaración:
Glicerol en trialcilgiceroles (Lipidos de almacenamiento): Ácido graso (x3)
Fosfolipidos (Lipidos de membrana): Glicerol: Ácido graso x2, PO4 y alcohol
Esfingolipidos: ácido graso, PO4 y colina

Glucolipidos (Lipido de almacenamiento): Esfingolipidos: Esfingosina: Ácido graso, Mono-

u-oligosacarido
Galactolípidos (sulfolípidos): Glicerol: ácido graso x2 y Mono o disacárido y SO4
Lípidos éter arqueobacterias: Glicerol: Diftanilo x2, PO4
Glicerol: PO4, Glicerol

En triacilgliceroles, glicerofosfolípidos, galactolípidos y sulfolípidos, los grupos alquilo son

ácidos grasos en el enlace éster. Los esfingolípidos contienen un solo ácido graso, en enlace
amida a la columna vertebral de la esfingosina. Los lípidos de membrana de las arqueas son
variables; el que se muestra aquí tiene dos cadenas de alquilo ramificadas muy largas, cada una
de las cuales está unida en éter con un resto de glicerol. En los fosfolípidos, el grupo de la cabeza
polar se une a través de un fosfodiéster, mientras que los glucolípidos tienen un enlace
glucosídico directo entre el azúcar del grupo de la cabeza y el glicerol del esqueleto
10,2 Lípidos estructurales en membranas
La característica arquitectónica central de las membranas biológicas es una doble capa de lípidos,
que actúa como una barrera para el paso de moléculas e iones polares. Los lípidos de la membrana
son anfipáticos: un extremo de la molécula es hidrofóbico y el otro hidrofílico. Sus interacciones
hidrofóbicas entre sí y sus interacciones hidrofílicas con el agua dirigen su empaque en láminas
llamadas bicapas de membrana
glicerofosfolípidos, en los cuales las regiones hidrofóbicas están compuestas por dos ácidos
grasos unidos al glicerol; galactolípidos y sulfolípidos, que también contienen dos ácidos grasos
esterificados a glicerol, pero carecen del fosfato característico de los fosfolípidos; lípidos de
tetraéter etéreo, en los que dos cadenas de alquilo muy largas están unidas por éter a glicerol en
ambos extremos; esfingolípidos, en el que un solo ácido graso se une a una amina grasa,
esfingosina; y esteroles, compuestos caracterizados por un sistema rígido de cuatro anillos de
hidrocarburos fusionados.
Los restos hidrofílicos en estos compuestos anfipáticos pueden ser tan simples como un solo
grupo -OH en un extremo del sistema de anillo de esterol, o pueden ser mucho más complejos.
En glicerofosfolípidos y algunos esfingolípidos, un grupo de cabeza polar se une al resto
hidrofóbico mediante un enlace fosfodiéster; estos son los fosfolípidos . Otros esfingolípidos
carecen de fosfato pero tienen un azúcar simple u oligosacárido complejo en sus extremos
polares; estos son los glicolípidos

El glicerol es proquiral: se puede convertir en un compuesto quiral agregando un sustituyente tal

como fosfato a cualquiera de los grupos -CH2OH. Una nomenclatura inequívoca para el fosfato
de glicerol es el sistema D, L
Glicerofosfolípidos , También llamados fosfoglicéridos, son lípidos de membrana en los que dos
ácidos grasos se unen en un enlace éster al primer y segundo carbonos de glicerol, y un grupo
altamente polar o cargado se une a través de un enlace fosfodiéster al tercer carbono. El glicerol
es proquiral; no tiene carbonos asimétricos, pero la unión de fosfato en un extremo lo convierte
en un compuesto quiral
La fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina tienen colina y etanolamina como sus grupos
principales polares, por ejemplo. La cardiolipina es un glicerofosfolípido de dos colas en el que
dos restos de ácido fosfatídico comparten el mismo glicerol que su grupo principal

Carga neta a pH de 7

Glicerofosfolípidos. Los glicerofosfolípidos comunes son los diacilgliceroles unidos a los

alcoholes del grupo de la cabeza a través de un enlace fosfodiéster. El ácido fosfatídico, un
fosfomonoéster, es el compuesto original. Cada derivado lleva el nombre del alcohol del grupo
principal, con el prefijo "fosfatidilo". En cardiolipina, dos ácidos fosfatídicos comparten un solo
glicerol (R1 y R2 son grupos acilo grasos). * Tenga en cuenta que los ésteres de fosfato tienen
una carga de aproximadamente -1,5; uno de sus grupos -OH está solo parcialmente ionizado a
pH 7.
En todos los glicerofosfolípidos, el grupo principal se une al glicerol a través de un enlace
fosfodiéster, en el que el grupo fosfato tiene una carga negativa a pH neutro. El alcohol polar
puede estar cargado negativamente (como en fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato), neutro
(fosfatidilserina), o cargado positivamente (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina).
Los ácidos grasos en los glicerofosfolípidos pueden ser de una amplia variedad, por lo que un
fosfolípido dado (fosfatidilcolina, por ejemplo) puede consistir en varias especies moleculares,
cada una con su complemento único de ácidos grasos. En general, los glicerofosfolípidos
contienen una C dieciséis o C 18 años ácido graso saturado en C-1 y un C 18 años o C 20 ácido
graso insaturado en C-2. Con pocas excepciones, aún no se comprende la importancia biológica
de la variación en los ácidos grasos y los grupos de cabeza.
Lípidos de éter. Los plasmógenos tienen una cadena de alquenilo unida a éter donde la mayoría
de los glicerofosfolípidos tienen un ácido graso unido a un éster (compárese Fig. 10-8 ) El factor
activador de plaquetas tiene una larga cadena alquílica unida a éter en C-1 de glicerol, pero C-2
está unido a éster al ácido acético, lo que hace que el compuesto sea mucho más soluble en agua
que la mayoría de los glicerofosfolípidos y plasmógenos. El alcohol del grupo de la cabeza es
etanolamina en plasmalogens y colina en factor de activación de plaquetas.
Algunos tejidos animales y algunos organismos unicelulares son ricos en lípidos de éter, en el
que una de las dos cadenas de acilo está unida al glicerol en éter, en lugar de un enlace éster. o
pueden contener un doble enlace entre C-1 y C-2, como en plasmógenos . El tejido cardíaco de
los vertebrados está enriquecido únicamente en lípidos de éter
Al menos un lípido de éter, factor activador de plaquetas, Es una potente señal molecular. Se
libera de los leucocitos llamados basófilos y estimula la agregación plaquetaria y la liberación de
serotonina (un vasoconstrictor) de las plaquetas. También ejerce una variedad de efectos sobre el
hígado, los músculos lisos, el corazón, los tejidos uterinos y pulmonares
El segundo grupo de lípidos de membrana incluye los que predominan en las células vegetales:
galactolípidos, en el que uno o dos residuos de galactosa están conectados por un enlace
glucosídico a C-3 de un 1,2-diacilglicerol .Los galactolípidos se localizan en las membranas
tilacoides (membranas internas) de los cloroplastos; constituyen del 70% al 80% del total de
lípidos de membrana de una planta vascular y, por lo tanto, son probablemente los lípidos de
membrana más abundantes en la biosfera. El fosfato es a menudo el nutriente vegetal limitante
en el suelo, y tal vez la presión evolutiva para conservar el fosfato para funciones más críticas
favoreció a las plantas que produjeron lípidos libres de fosfato. Las membranas vegetales también
contienen sulfolípidos, en los que un residuo de glucosa sulfonada se une a un diacilglicerol en
un enlace glucosídico. El grupo sulfonato tiene una carga negativa como la del grupo fosfato en
los fosfolípidos
Algunas arqueas que viven en nichos ecológicos con condiciones extremas (altas temperaturas
(agua hirviendo), bajo pH, alta fuerza iónica, por ejemplo) tienen lípidos de membrana que
contienen hidrocarburos ramificados de cadena larga (32 carbonos) unidos en cada extremo al
glicerol
el carbono central está en la configuración R en arqueas, pero en la configuración S en bacterias
y eucariotas. Esfingolípidos , la cuarta clase grande de lípidos de membrana, también tiene un
grupo de cabeza polar y dos colas no polares, pero a diferencia de los glicerofosfolípidos y
galactolípidos, no contienen glicerol. Los esfingolípidos están compuestos por una molécula del
amino alcohol de cadena larga esfingosina (también llamada 4-esfingina) o uno de sus derivados,
una molécula de un ácido graso de cadena larga y un grupo de cabeza polar que está unido por
un enlace glucosídico en algunos casos y un fosfodiéster en otros
Los carbonos C-1, C-2 y C-3 de la molécula de esfingosina son estructuralmente análogos a los
tres carbonos de glicerol en los glicerofosfolípidos
Hay tres subclases de esfingolípidos, todos derivados de ceramida pero que difieren en sus grupos
principales: esfingomielinas, glicolípidos neutros (sin carga) y gangliósidos. Esfingomielinas
contienen fosfocolina o fosfoetanolamina como su grupo de cabeza polar y, por lo tanto, se
clasifican junto con glicerofosfolípidos como fosfolípidos. De hecho, las esfingomielinas se
parecen a las fosfatidilcolinas en sus propiedades generales y estructura tridimensional, y al no
tener carga neta en sus grupos principales
Las esfingomielinas están presentes en las membranas plasmáticas de las células animales y son
especialmente prominentes en la mielina, una vaina membranosa que rodea y aísla los axones de
algunas neuronas, de ahí el nombre de "esfingomielinas". Glicoesfingolípidos, que ocurren en
gran parte en la cara externa de las membranas plasmáticas, tienen grupos de cabeza con uno o
más azúcares conectados directamente al -OH en C-1 del resto de ceramida; No contienen fosfato.
Cerebrósidos tener un solo azúcar vinculado a la ceramida; aquellos con galactosa se encuentran
característicamente en las membranas plasmáticas de las células en el tejido neural, y aquellos
con glucosa en las membranas plasmáticas de las células en los tejidos no neurales

Gangliósidos, Los esfingolípidos más complejos tienen oligosacáridos como sus grupos de
cabeza polar y uno o más residuos de N- ácido acetilneuramínico (Neu5Ac), un ácido siálico (a
menudo simplemente llamado "ácido siálico"), en los términos. El ácido siálico desprotonado da
a los gangliósidos la carga negativa a pH 7 que los distingue de los globosidos.
Esfingolípidos Los primeros tres carbonos en el extremo polar de la esfingosina son análogos. al
tres carbonos de glicerol en glicerofosfolípidos. El grupo amino en C-2 lleva un ácido graso en
el enlace amida. El ácido graso generalmente está saturado o monoinsaturado, con 16, 18, 22 o
24 átomos de carbono. La ceramida es el compuesto principal para este grupo. Otros
esfingolípidos difieren en el grupo de cabeza polar unido en C-1. Los gangliósidos tienen grupos
principales de oligosacáridos muy complejos
Las estructuras moleculares similares de dos clases de membrana. lípidos Fosfatidilcolina (un
glicerofosfolípido) y La esfingomielina (un esfingolípido) tiene dimensiones y propiedades
físicas similares, pero presumiblemente desempeña diferentes funciones en las membranas.
En humanos, se han identificado al menos 60 esfingolípidos diferentes en membranas celulares.
Muchos de estos son especialmente prominentes en las membranas plasmáticas de las neuronas,
y algunos son claramente sitios de reconocimiento en la superficie celular, pero hasta ahora se ha
descubierto una función específica para unos pocos esfingolípidos. Los restos de carbohidratos
de ciertos esfingolípidos definen los grupos sanguíneos humanos y, por lo tanto, determinan el
tipo de sangre que las personas pueden recibir de manera segura en las transfusiones de sangre
Glucoesfingolípidos como determinantes de los grupos sanguíneos. Los grupos sanguíneos
humanos (O, A, B) están determinados en parte por los grupos principales de oligosacáridos de
estos glucosfingolípidos. Los mismos tres oligosacáridos también se encuentran unidos a ciertas
proteínas de la sangre de individuos de los tipos de sangre O, A y B, respectivamente. Aquí se
usan símbolos estándar para azúcares
Los gangliósidos se concentran en la cara externa de las membranas plasmáticas, en la superficie
externa de las células, donde presentan puntos de reconocimiento para las moléculas
extracelulares o las superficies de las células vecinas. Los tipos y cantidades de gangliósidos en
la membrana plasmática cambian dramáticamente durante el desarrollo embrionario. La
formación de tumores induce la síntesis de un nuevo
En el cólera, la toxina del cólera producida por la bacteria intestinal Vibrio cholerae ingresa a las
células sensibles después de unirse a gangliósidos específicos en la superficie de las células
epiteliales intestinales
Para cada enlace hidrolizable en un glicerofosfolípido, hay una enzima hidrolítica específica en
el lisosoma . Las fosfolipasas del tipo A eliminan uno de los dos ácidos grasos, produciendo un
lisofosfolípido. (Estas esterasas no atacan el enlace de éter de los plasmógenos). Las
lisofosfolipasas eliminan el ácido graso restante. Los gangliósidos son degradados por un
conjunto de enzimas lisosomales que catalizan la eliminación gradual de las unidades de azúcar,
produciendo finalmente una ceramida
Esteroles son lípidos estructurales presentes en las membranas de la mayoría de las células
eucariotas. La estructura característica de este quinto grupo de lípidos de membrana es el núcleo
de esteroides, que consta de cuatro anillos fusionados, tres con seis carbonos y uno con cinco
. El núcleo esteroideo es casi plano y es relativamente rígido; Los anillos fusionados no permiten
la rotación de los enlaces C-C. Colesterol, el esterol principal en los tejidos animales es
anfipático, con un grupo de cabeza polar (el grupo hidroxilo en C-3) y un cuerpo de hidrocarburo
no polar (el núcleo de esteroides y la cadena lateral de hidrocarburos en C-17), aproximadamente
hasta 16 - ácido graso de carbono en su forma extendida. Esteroles similares se encuentran en
otros eucariotas: estigmasterol en plantas y ergosterol en hongos, por ejemplo. Las bacterias no
pueden sintetizar esteroles; Sin embargo, algunas especies bacterianas pueden incorporar
esteroles exógenos en sus membranas
Los lípidos polares de las membranas experimentan una renovación metabólica constante, la tasa
de su síntesis normalmente contrarrestada por la tasa de descomposición. La descomposición de
los lípidos es promovida por las enzimas hidrolíticas en los lisosomas, cada enzima capaz de
hidrolizar un enlace específico
Los lípidos polares de las membranas experimentan una renovación metabólica constante, la tasa
de su síntesis normalmente contrarrestada por la tasa de descomposición. La descomposición de
los lípidos es promovida por las enzimas hidrolíticas en los lisosomas, cada enzima capaz de
hidrolizar un enlace específico
Ácidos biliares son derivados polares del colesterol que actúan como detergentes en el intestino,
emulsionando las grasas de la dieta para que sean más fácilmente accesibles para las lipasas
digestivas.

RESUMEN 10.2 Lípidos estructurales en membranas

■ Los lípidos polares, con cabezas polares y colas no polares, son componentes principales de
las membranas. Los más abundantes son los glicerofosfolípidos, que contienen ácidos grasos
esterificados a dos de los grupos hidroxilo de glicerol, y un segundo alcohol, el grupo principal,
esterificado al tercer hidroxilo de glicerol a través de un enlace fosfodiéster. Otros lípidos polares
son los esteroles.
■ Los glicerofosfolípidos difieren en la estructura de su grupo principal; Los glicerofosfolípidos
comunes son fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina. Las cabezas polares de los
glicerofosfolípidos se cargan a un pH cercano a 7.
■ Las membranas de cloroplasto son ricas en galactolípidos, compuestos de un diacilglicerol con
uno o dos residuos de galactosa unidos, y sulfolípidos, diacilgliceroles con un residuo de azúcar
sulfonado unido y, por lo tanto, un grupo principal con carga negativa.
■ Algunas arqueas tienen lípidos de membrana únicos, con grupos alquilo de cadena larga unidos
por éter a glicerol en cada extremo y con residuos de azúcar y / o fosfato unidos al glicerol para
proporcionar un grupo de cabeza polar o cargada. Estos lípidos son estables en las duras
condiciones en que viven estas arqueas.
■ Los esfingolípidos contienen esfingosina, un aminoalcohol alifático de cadena larga, pero no
glicerol. La esfingomielina tiene, además del ácido fosfórico y la colina, dos largas cadenas de
hidrocarburos, una aportada por un ácido graso y el otro por esfingosina. Otras tres clases de
esfingolípidos son los cerebrósidos, globosidos y gangliósidos, que contienen componentes de
azúcar.
■ Los esteroles tienen cuatro anillos fusionados y un grupo hidroxilo. El colesterol, el esterol
principal en los animales, es un componente estructural de las membranas y precursor de una
amplia variedad de esteroides

CAPÍTULO 11
Ciertas neuronas tienen una vaina de mielina, una membrana plasmática extendida que envuelve
la célula muchas veces y actúa como un aislante eléctrico pasivo. La vaina de mielina se compone
principalmente de lípidos (buenos aislantes), mientras que las membranas plasmáticas de las
bacterias y las membranas de las mitocondrias y los cloroplastos, los sitios de muchos procesos
catalizados por enzimas, contienen más proteínas que lípidos (en masa por masa total)
Las células tienen mecanismos para controlar los tipos y cantidades de lípidos de membrana que
sintetizan y para dirigir lípidos específicos a orgánulos particulares. Las membranas plasmáticas,
por ejemplo, están enriquecidas en colesterol y esfingolípidos, pero no contienen cardiolipina
detectable. ( Figura 11-2) ; Las membranas mitocondriales son muy bajas en colesterol y
esfingolípidos, pero contienen la mayor parte de las células .Fosfatidilglicerol y cardiolipina, que
se sintetizan dentro de las mitocondrias
La composición proteica de las membranas de diferentes fuentes varía aún más que su
composición lipídica, lo que refleja la especialización funcional. glucoforina, una glucoproteína
de la membrana plasmática de los eritrocitos, el 60% de la masa consiste en oligosacáridos
complejos unidos covalentemente a residuos de aminoácidos específicos. Los residuos Ser, Thr
y Asn son los puntos más comunes de fijación de carbohidratos
Las membranas, condujeron al desarrollo de Modelo de mosaico fluido para la estructura de
membranas biológicas. Los fosfolípidos forman una bicapa en la que las regiones no polares de
las moléculas de lípidos en cada capa se enfrentan al núcleo de la bicapa y sus grupos de cabeza
polar se enfrentan hacia afuera, interactuando con la fase acuosa a cada lado. Las proteínas están
incrustadas en esta lámina bicapa, sus dominios hidrófobos en contacto con las cadenas de acilo
graso de los lípidos de membrana. Algunas proteínas sobresalen de un solo lado de la membrana;
otros tienen dominios expuestos en ambos lados
Modelo de mosaico fluido para estructura de membrana plasmática. Las cadenas de acilo graso
en el interior de la membrana forman una región fluida e hidrófoba. Las proteínas integrales
flotan en este mar de lípidos, retenido por interacciones hidrófobas con sus cadenas laterales de
aminoácidos no polares. Tanto las proteínas como los lípidos son libres de moverse lateralmente
en el plano de la bicapa, pero el movimiento de cualquiera de las valvas de la bicapa a la otra está
restringido. Los restos de carbohidratos unidos a algunas proteínas y lípidos de la membrana
plasmática están expuestos en la superficie extracelular
Los glicerofosfolípidos, esfingolípidos y esteroles son prácticamente insolubles en agua. El
termino Interacciones hidrofóbicas a veces se usa para describir la agrupación de superficies
moleculares hidrófobas en un entorno acuoso. Micelas Micelas Micelas Micelas Micelas Micelas
son estructuras esféricas que contienen desde unas pocas docenas hasta unos pocos miles de
moléculas anfipáticas. Estas moléculas están dispuestas con sus regiones hidrofóbicas agregadas
en el interior, donde se excluye el agua, y sus grupos de cabeza hidrofílica en la superficie
exterior, en contacto con el agua. La formación de micelas se ve favorecida cuando el área de la
sección transversal del grupo de la cabeza
La superficie continua de las vesículas elimina las regiones hidrófobas expuestas, permitiendo
que las bicapas logren la máxima estabilidad en su entorno acuoso. La formación de vesículas
también crea un compartimento acuoso interno separado (la luz de las vesículas)
las vesículas formadas en el laboratorio a partir de lípidos puros (liposomas) son esencialmente
impermeables a los solutos polares, como lo es la bicapa lipídica de las membranas biológicas
(aunque las membranas biológicas, como veremos, son permeables a los solutos para los cuales
tienen transportadores específicos). La mayoría de los lípidos y proteínas de membrana se
sintetizan en el retículo endoplásmico (RE), y desde allí se mueven a sus organelos de destino o
a la membrana plasmática.
sorprendentes en la composición y disposición de los lípidos a través de la bicapa ( Fig. 11-5b )
La fosfatidilcolina es el fosfolípido principal en la monocapa luminal de la membrana de Golgi,
pero en las vesículas de transporte que salen del Golgi trans, la fosfatidilcolina ha sido
reemplazada en gran medida por esfingolípidos y colesterol, que, después de la fusión de las
vesículas de transporte con la membrana plasmática, constituyen la mayoría de los lípidos en la
monocapa externa de la membrana celular
En la membrana plasmática de las células eucariotas, por ejemplo, los lípidos que contienen
colina (fosfatidilcolina y esfingomielina) se encuentran típicamente en el prospecto externo
(extracelular o exoplásmico), mientras que la fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y el
fosfatidilinositoles se encuentran casi exclusivamente en el interior (citoplasma)
Proteínas integrales de membrana están incrustados dentro de la bicapa lipídica y son removibles
solo por agentes que superan el efecto hidrofóbico, como detergentes, solventes orgánicos o
desnaturalizantes desnaturalizantes desnaturalizantes desnaturalizantes desnaturalizantes
desnaturalizantes desnaturalizantes .Las proteínas integrales pueden ser monotópico monotópico
monotópico monotópico monotópico monotópico monotópico interactuando con solo
interactuando con solo interactuando con solo interactuando con solo interactuando con solo
interactuando con solo interactuando con solo un folleto de la bicapa, o politópico, teniendo una
cadena polipeptídica que atraviesa la membrana una o varias veces. Proteinas de membrana
periférica asociarse con la membrana a través de interacciones electrostáticas y enlaces de
hidrógeno con dominios hidrofílicos de proteínas integrales y con lípidos de membrana.
Un agente de uso común es el carbonato a pH alto. Proteínas anfitrópicas se asocian
reversiblemente con membranas y, por lo tanto, se encuentran tanto en la membrana como en el
citosol. Su afinidad por las membranas resulta en algunos casos de la interacción no covalente de
la proteína con una proteína de membrana o lípido, y en otros casos de la presencia de uno o más
lípidos unidos covalentemente a la proteína anfitrópica
La fosforilación o la unión del ligando pueden forzar un cambio conformacional en la proteína,
exponiendo un sitio de unión a la membrana que antes era inaccesible. La unión covalente
reversible de uno o más restos lipídicos también puede producir un cambio en la afinidad de una
proteína anfitrópica por la membrana
Proteínas integrales, periféricas y anfitrópicas. Las proteínas de membrana se pueden distinguir
operativamente por las condiciones requeridas para liberarlas de la membrana. Las proteínas
integrales, tanto monotópicas (asociadas con un prospecto) como politópicas (transmembrana),
se pueden extraer con detergentes, lo que interrumpe las interacciones hidrofóbicas con la bicapa
lipídica y forma grupos en forma de micelas alrededor de moléculas de proteínas individuales.
Proteínas integrales unidas covalentemente a un lípido de membrana, como un glicosil
fosfatidilinositol
Si una proteína de membrana en un eritrocito intacto reacciona con un reactivo impermeabilizante
de membrana, esa proteína debe tener al menos un dominio expuesto en la cara externa
(extracelular) de la membrana. Los dominios amino-terminal y carboxil-terminal contienen
muchos residuos de aminoácidos polares o cargados y, por lo tanto, son hidrófilos. Sin embargo,
un segmento en el centro de la proteína (residuos 75 a 93) contiene principalmente residuos de
aminoácidos hidrófobos
Tres grupos de residuos de Lys y Arg con carga positiva interactúan con el grupo de cabeza con
carga negativa de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP) 2) en la cara citoplasmática de la
membrana plasmática; Se insertan cinco residuos aromáticos en la bicapa lipídica

■ Las membranas biológicas definen los límites celulares, dividen las células en compartimentos
discretos, organizan secuencias de reacción complejas y actúan en la recepción de señales y
transformaciones de energía.
■ Las membranas están compuestas de lípidos y proteínas en combinaciones variables
particulares para cada especie, tipo de célula y orgánulo. El modelo de mosaico fluido, con una
bicapa lipídica como unidad estructural básica, proporciona una imagen simplificada y general
de las membranas.
■ El tráfico de membrana es el movimiento de los componentes de la membrana desde el retículo
endoplásmico hacia y a través del aparato de Golgi, donde son dirigidos a sus destinos finales
por alteraciones covalentes.
■ Las proteínas integrales de la membrana están incrustadas dentro de las membranas, sus
cadenas laterales de aminoácidos no polares estabilizadas por contacto con la bicapa lipídica en
lugar de la fase acuosa circundante. Las proteínas de membrana periférica se asocian con
membranas a través de interacciones electrostáticas y enlaces de hidrógeno con fosfolípidos de
membrana y proteínas integrales. Las proteínas anfitrópicas se asocian reversiblemente con las
membranas en respuesta a señales biológicas como la fosforilación de los lípidos o proteínas de
la membrana o la eliminación de los lípidos unidos covalentemente.
■ Muchas proteínas de membrana atraviesan la bicapa lipídica varias veces, con secuencias
hidrofóbicas de aproximadamente 20 residuos de aminoácidos formando transmembrana. α
hélices Multicapa beta Los barriles también son comunes en las proteínas integrales de las
membranas bacterianas. Los residuos Tyr y Trp de las proteínas transmembrana se encuentran
comúnmente en la interfaz lípido-agua.
■ Algunas proteínas de membrana tienen lípidos unidos covalentemente que median su
interacción con la bicapa

Una característica notable de todas las membranas biológicas es su plasticidad: su capacidad para
cambiar de forma sin perder su integridad y tener fugas. La base de esta propiedad son las
interacciones no covalentes entre los lípidos en la bicapa y la movilidad permitida a los lípidos
individuales porque no están anclados covalentemente entre sí. Aunque la estructura de la bicapa
lipídica es estable, sus moléculas de fosfolípidos individuales tienen mucha libertad de
movimiento.
Por el contrario, su asociación con esfingolípidos y fosfolípidos que tienen cadenas largas y
saturadas de acilo graso tiende a producir un fluido de doble capa que de otra forma, sin
colesterol, adoptaría la L o estado. En las membranas biológicas compuestas de una variedad de
fosfolípidos y esfingolípidos, el colesterol tiende a asociarse con los esfingolípidos y a formar
regiones en la L o estado rodeado de regiones pobres en colesterol en el L re estado (ver la
discusión de balsas de membrana a continuación)
Las células regulan su composición lipídica para lograr una fluidez de membrana constante en
diversas condiciones de crecimiento. Por ejemplo, las bacterias sintetizan más ácidos grasos
insaturados y menos saturados cuando se cultivan a bajas temperaturas que cuando se cultivan a
temperaturas más altas
Las moléculas lipídicas individuales pueden moverse lateralmente en el plano de la membrana
cambiando de lugar con las moléculas lipídicas vecinas; es decir, se someten a un movimiento
browniano dentro de la bicapa que puede ser bastante rápido. En la membrana eritrocitaria, tanto
la glucoforina como el intercambiador de cloruro-bicarbonato están atados a la espectrina, una
proteína filamentosa del citoesqueleto

Los esfingolípidos y el grupo de colesterol juntos en balsas de membrana

Los glucofosolípidos (cerebrósidos y gangliósidos), que típicamente contienen ácidos grasos
saturados de cadena larga, forman grupos transitorios en el prospecto externo que excluyen en
gran medida los glicerofosfolípidos, que típicamente contienen un grupo acilo graso insaturado
y un grupo acilo saturado más corto
microdominios de la membrana plasmática hace que la bicapa sea un poco más gruesa y más
ordenada (menos fluida) que las regiones vecinas ricas en fosfolípidos, y son más difíciles de
disolver con detergentes no iónicos; se comportan como esfingolípidos ordenados por líquido
balsas a la deriva en un océano de fosfolípidos con desorden líquido.
La fusión específica de dos membranas requiere que
(1) se reconozcan mutuamente;
(2) sus superficies se vuelven muy opuestas, lo que requiere la eliminación de las moléculas de
agua normalmente asociadas con los grupos de lípidos de la cabeza polar;
(3) sus estructuras bicapa se rompen localmente, lo que resulta en la fusión de las valvas externas
de las dos membranas (hemifusión);
(4) sus bicapas se fusionan para formar una única bicapa continua. La fusión que ocurre en la
endocitosis mediada por receptor, o secreción regulada, también requiere que
(5) el proceso se desencadene en el momento apropiado o en respuesta a una señal específica.
Proteínas integrales llamadas proteínas de fusión median estos eventos, generando un
reconocimiento específico y una distorsión local transitoria de la estructura de la bicapa que
favorece la fusión de membranas
RESUMEN 11.2 Dinámica de membranas
■ Los lípidos en una membrana biológica pueden existir en estados ordenados por líquido o
desordenados por líquido; En este último estado, el movimiento térmico de las cadenas de acilo
hace que el interior de la bicapa sea fluido. La fluidez se ve afectada por la temperatura, la
composición de ácidos grasos y el contenido de esteroles.
■ La difusión de lípidos por flip-flop entre las láminas internas y externas de una membrana es
muy lenta, excepto cuando está catalizada específicamente por flippasas, floppasas o
scramblases.
■ Las proteínas y los lípidos pueden difundirse lateralmente dentro del plano de la membrana,
pero esta movilidad está limitada por las interacciones de las proteínas de membrana con las
estructuras internas del citoesqueleto y las interacciones de los lípidos con las balsas lipídicas.
Una clase de balsas lipídicas está enriquecida para esfingolípidos y colesterol con un subconjunto
de proteínas de membrana que están unidas por GPI o unidas a varios restos de acilo graso de
cadena larga.
■ Las caveolinas son proteínas integrales de membrana que se asocian con la valva interna de la
membrana plasmática, forzándola a curvarse hacia adentro para formar caveolas, que están
involucradas en el transporte de la membrana, la señalización y la expansión de las membranas
plasmáticas.
■ Las proteínas específicas que contienen dominios BAR causan la curvatura de la membrana
local y median la fusión de dos membranas, que acompaña a procesos tales como endocitosis,
exocitosis e invasión viral. Porque los fosfolípidos de inositol PIP 2 y PIP 3 son específicamente
reconocidas por las proteínas BAR, su formación puede ser la señal de los procesos intracelulares
que requieren curvatura de la membrana.
. ■ Las integrinas, las cadherinas y las selectinas son proteínas transmembrana de la membrana
plasmática que actúan tanto para unir las células entre sí como para transportar mensajes entre la
matriz extracelular y el citoplasma

Especificidad se logra mediante la complementariedad molecular precisa entre la señal y las

moléculas receptoras (, mediada por los mismos tipos de fuerzas débiles (no covalentes) que
median las interacciones enzima-sustrato y antígeno-anticuerpo. Los organismos multicelulares
tienen un nivel adicional de especificidad, porque los receptores para una señal dada, o los
objetivos intracelulares de una ruta de señal dada, están presentes solo en ciertos tipos de células.
La hormona liberadora de tirotropina, por ejemplo, desencadena respuestas en las células de la
pituitaria anterior pero no en los hepatocitos, que carecen de receptores para esta hormona. La
epinefrina altera el metabolismo del glucógeno en los hepatocitos pero no en los adipocitos; en
este caso, ambos tipos de células tienen receptores para la hormona, pero mientras que los
hepatocitos contienen glucógeno y la enzima metabolizadora de glucógeno que es estimulada por
la epinefrina, los adipocitos no contienen ninguno. Los adipocitos responden a la epinefrina
metabolizando triacilgliceroles para liberar ácidos grasos
Tres factores explican la extraordinaria sensibilidad de la transducción de señales: la alta afinidad
de los receptores por las moléculas de señal,
la cooperatividad (a menudo pero no siempre) en la interacción ligando-receptor y la
amplificación de la señal por las cascadas enzimáticas. los afinidad entre la señal (ligando) y el
receptor se puede expresar como la constante de disociación K re, comúnmente 10 −7 M o menos,
lo que significa que el receptor detecta concentraciones micromolares a nanomolares de una
molécula señal.
Cooperativismo en las interacciones receptor-ligando resulta en grandes cambios en la activación
del receptor con pequeños cambios en la concentración de ligando (recuerde el efecto de la
cooperatividad en la unión del oxígeno a la hemoglobina.
Amplificación se produce cuando una enzima es activada por un receptor de señal y, a su vez,
cataliza la activación de muchas moléculas de una segunda enzima, cada una de las cuales activa
muchas moléculas de una tercera enzima, y así sucesivamente, en una llamada cascada de
enzimas .Tales cascadas pueden producir amplificaciones de varios órdenes de magnitud en
milisegundos. La respuesta a una señal también debe terminarse, de modo que los efectos aguas
abajo sean proporcionales a la fuerza del estímulo original.
La interacción resultante puede regularse mediante la fosforilación o desfosforilación de la
proteína asociada. No enzimático proteínas de andamio con afinidad por varias enzimas que
interactúan en cascadas las unen, asegurando que interactúen en ubicaciones celulares específicas
y en momentos específicos
Señal integración, es la capacidad del sistema para recibir múltiples señales y producen una
respuesta unificada apropiada para las necesidades combinadas de la célula u organismo.
Diferentes vías de señalización conversan entre sí en varios niveles, generando conversaciones
cruzadas complejas que mantienen la homeostasis en la célula y el organismo. Una característica
final notable de los sistemas de transducción de señales es localización de respuesta dentro de
una celda
1) Receptores acoplados a proteínas G ese indirectamente activar (a través de GTPproteínas de
unión o proteínas G) enzimas que generan segundos mensajeros intracelulares. Este tipo de
receptor está ilustrado por el βSistema receptor adrenérgico que detecta la epinefrina (adrenalina)
( Sección 12,2 ) La visión, el olfato y la gustación son sistemas sensoriales que también funcionan
a través de receptores acoplados a proteínas G
2) Enzimas receptoras en la membrana plasmática que tiene un enzima actividad en el lado
citoplasmático, desencadenada por la unión del ligando en el lado extracelular. Los receptores
con actividad tirosina quinasa, por ejemplo, catalizan la fosforilación de residuos Tyr en proteínas
diana intracelulares específicas. El receptor de insulina es un ejemplo; El receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) es otro. Las guanilil ciclasas receptoras también se incluyen en
esta clase general
3) Canales de iones cerrados de la membrana plasmática que se abre y cierra (por lo tanto el
término "cerrado") en respuesta a la unión de ligandos químicos o cambios en el potencial
transmembrana. Estos son los transductores de señal más simples
4) Receptores nucleares que se unen a ligandos específicos (como la hormona estrógeno) y alterar
la velocidad a la que se transcriben genes específicos y se traducen en proteínas celulares. Debido
a que las hormonas esteroides funcionan a través de mecanismos íntimamente relacionados con
la regulación de la expresión génica, las consideramos aquí solo brevemente

RESUMEN 12.1 Características generales de la transducción de señales

■ Todas las células tienen mecanismos de transducción de señales específicos y altamente
sensibles, que se han conservado durante la evolución.
■ Una amplia variedad de estímulos actúa a través de receptores proteicos específicos en la
membrana plasmática.
■ Los receptores se unen a la molécula de señal e inician un proceso que amplifica la señal, la
integra con la entrada de otros receptores y transmite la información a través de la célula o, en
algunos casos, a una región local de la célula. Si la señal persiste, la desensibilización del receptor
reduce o finaliza la respuesta.
■ Los organismos multicelulares tienen cuatro tipos generales de mecanismos de señalización:
proteínas de la membrana plasmática que actúan a través de las proteínas G, receptores con
actividad enzimática interna (como la tirosina quinasa), canales de iones activados y receptores
nucleares que se unen a los esteroides y alteran la expresión génica.

Receptores acoplados a proteínas G y segundos mensajeros

Como su nombre lo indica, Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son receptores que
actúan a través de un miembro de la proteína de unión a nucleótidos de guanosina , o Proteína G
, familia. Tres componentes esenciales definen la transducción de señales a través de GPCR: un
receptor de membrana plasmática con siete segmentos helicoidales transmembrana, una proteína
G que alterna entre formas activas (unidas a GTP) e inactivas (unidas a GDP) y una enzima
efectora (o canal iónico) en la membrana plasmática que está regulada por la proteína G activada.
Una señal extracelular como una hormona, factor de crecimiento o neurotransmisor es el "primer
mensajero" que activa un receptor desde el exterior de la célula. Cuando se activa el receptor, su
proteína G asociada intercambia su PIB unido por un GTP del citosol.
La proteína G se disocia del receptor activado y se une a la enzima efectora cercana, alterando
su actividad. La enzima efectora provoca un cambio en la concentración citosólica de un
metabolito o ion inorgánico de bajo peso molecular. segundo mensajero para activar o inhibir
uno o más objetivos aguas abajo, a menudo proteínas quinasas.
La acción de la epinefrina comienza cuando la hormona se une a un receptor de proteína en la
membrana plasmática de una célula sensible a la epinefrina. Receptores adrenérgicos
Agonistas son moléculas (ligandos naturales o sus análogos estructurales) que se unen a un
receptor y producen los efectos del ligando natural; antagonistas son análogos que se unen al
receptor sin activar el efecto normal y, por lo tanto, bloquean los efectos de los agonistas, incluido
el ligando natural. En algunos casos, la afinidad de un agonista o antagonista sintético por el
receptor es mayor que la del agonista natural
Aquí nos centramos en el β- receptores adrenérgicos de músculo, hígado y tejido adiposo. Como
todos los GPCR, el β- El receptor adrenérgico es una proteína integral con siete regiones
helicoidales hidrofóbicas de 20 a 28 residuos de aminoácidos que abarcan la membrana
plasmática siete veces, de ahí el nombre alternativo para GPCR: receptores heptahelicales La
unión de la epinefrina a un sitio en el receptor profundo dentro de la membrana plasmática
disociación de GDP y la unión de GTP del citosol (paso 2 ) Para todos los GPCR, la proteína G
es heterotrimérica, compuesta de tres subunidades diferentes: α, β, y γ. Estas proteínas G, por lo
tanto, se conocen como proteínas G triméricas
Epinefrina y sus análogos sintéticos. Epinefrina, también llamada adrenalina, se libera de la
glándula suprarrenal y regula metabolismo energético en músculo, hígado y tejido adiposo.
También sirve como neurotransmisor en neuronas adrenérgicas. Su afinidad por su receptor se
expresa como una constante de disociación para el complejo receptor-ligando. El isoproterenol y
el propranolol son análogos sintéticos, uno un agonista con una afinidad por el receptor que es
más alto que el de la epinefrina, y el otro un antagonista con una afinidad extremadamente alta
Ciclasa de adenililo es una proteína integral de la membrana plasmática, con su sitio activo en la
cara citoplasmática. La asociación de G activa s α con adenilil ciclasa estimula la ciclasa para
catalizar la síntesis del segundo mensajero cAMP de ATP
El genoma de los mamíferos codifica nueve isoenzimas de adenilil ciclasa localizada en
membrana, todas con secuencias altamente conservadas pero, presumiblemente, con funciones
discretas.
La misma molécula de adenilil ciclasa en la membrana plasmática puede estar regulada por una
proteína G estimuladora (Gs), como se muestra, o por una proteína G inhibidora (Gi, no
mostrada). Gs y Gi están bajo la influencia de diferentes hormonas. Las hormonas que inducen
la unión de GTP a Gi causan inhibición de adenilil ciclasa, lo que da como resultado células
celulares inferiores [cAMP]. ( si) La acción combinada de las enzimas que catalizan los pasos.
acción combinada de las enzimas que catalizan los pasos. acción combinada de las enzimas que
catalizan los pasos. acción combinada de las enzimas que catalizan los pasos. acción combinada
de las enzimas que catalizan los pasos. acción combinada de las enzimas que catalizan los pasos.
4 4 y 7 7 , síntesis e hidrólisis de cAMP por síntesis e hidrólisis de cAMP por síntesis e hidrólisis
de cAMP por síntesis e hidrólisis de cAMP por síntesis e hidrólisis de cAMP por síntesis e
hidrólisis de cAMP por adenilil ciclasa y cAMP fosfodiesterasa, respectivamente.
La epinefrina ejerce sus efectos posteriores a través del aumento de [cAMP] que resulta de la
activación de adenilil ciclasa. El AMP cíclico, el segundo mensajero, se activa alostéricamente
proteína quinasa llamado proteína quinasa A que cataliza la fosforilación de residuos específicos
de Ser o Thr de proteínas específicas, incluida la glucógeno fosforilasa si quinasa La última
enzima es activa cuando se fosforila y puede comenzar el proceso de movilizar las reservas de
glucógeno en el músculo y el hígado en anticipación de la necesidad de energía, como lo indica
la epinefrina
El AMP cíclico es un activador alostérico de PKA. Cuando cAMP se une a las subunidades R,
sufren un cambio conformacional que mueve el dominio autoinhibidor de R fuera del dominio
catalítico de C, y el R 2 C 2 El complejo se disocia para producir dos subunidades C libres
catalíticamente activas
La estructura de la hendidura de unión al sustrato en PKA es el prototipo de todas las proteínas
quinasas conocidas ciertos residuos en esta región hendida tienen equivalentes idénticos en todas
las 544 proteínas quinasas codificadas en el genoma humano. El sitio de unión a ATP de cada
subunidad catalítica posiciona a ATP perfectamente para la transferencia de su terminal

Pero todas las proteínas G comparten una característica común: pueden activarse y luego, después
de un breve período, pueden inactivarse, sirviendo así como interruptores binarios moleculares
con temporizadores incorporados. Proteínas activadoras de GTPasa (BPA), también llamado
proteínas G heterotriméricas, reguladores de la señalización de la proteína G (RGS) ; Los GAP
(y RGS) determinan así cuánto tiempo permanece encendido el interruptor
Las proteínas G se activan mediante la unión a GTP y, en la forma unida a GTP, activan las
enzimas efectoras aguas abajo (azul), como la fosfodiesterasa cGMP (PDE), la adenilil ciclasa
(AC) y Raf. Por ejemplo, tales mutaciones se encuentran en aproximadamente el 40% de los
tumores hipofisarios (adenomas). Individuos con mutaciones "inactivadoras" en G α no
responden a las hormonas (como la hormona tiroidea) que actúan a través del AMPc. Mutación
en el gen para la transducción
La bacteria patógena que causa el cólera produce una toxina que se dirige a una proteína G,
interfiriendo con la señalización normal en las células huésped. Toxina del cólera, secretada por
Vibrio cholerae En el intestino de una persona infectada, es una proteína heterodimérica. La
subunidad B reconoce y se une a gangliósidos específicos en la superficie de las células epiteliales
intestinales y proporciona una ruta para que la subunidad A ingrese a estas células.
La ribosilación de ADP bloquea la actividad de GTPasa de G s y por lo tanto representa G s
permanentemente activo Esto da como resultado la activación continua de la adenilil ciclasa de
las células epiteliales intestinales, crónicamente alta [cAMP] y PKA crónicamente activa. PKA
fosforila el canal CFTR Cl y un intercambiador de Na + -H + en las células epiteliales intestinales
La toxina bacteriana que causa el cólera es una enzima que cataliza la transferencia del resto
ADP-ribosa de NAD + a un residuo Arg de Gs. Las proteínas G así modificadas no responden a
los estímulos hormonales normales.
PKA(PKA es proteína quinasa A) regula muchas enzimas aguas abajo en la vía de señalización.
Aunque estos objetivos aguas abajo tienen diversas funciones, comparten una región de similitud
de secuencia alrededor del residuo Ser o Thr que sufre fosforilación, una secuencia que los marca
para la regulación por PKA
El segundo mensajero cAMP ahora activa PKA, cada molécula de las cuales cataliza la
fosforilación de cataliza la fosforilación de cataliza la fosforilación de cataliza la fosforilación de
cataliza la fosforilación de cataliza la fosforilación de muchos moléculas de la proteína objetivo:
fosforilasa
. Esta quinasa activa la glucógeno fosforilasa si, lo que conduce a la rápida movilización de
glucosa del glucógeno. El efecto neto de la cascada es la amplificación de la señal hormonal en
varios órdenes de magnitud, lo que explica la muy baja concentración de epinefrina (o cualquier
otra hormona) requerida para la actividad hormonal. Esta vía de señalización también es rápida:
la señal conduce a cambios intracelulares dentro de milisegundos o incluso microsegundos.
Para ser útil, un sistema de transducción de señales tiene que apagar después de que el estímulo
hormonal u otro ha finalizado, y los mecanismos para apagar la señal son intrínsecos a todos los
sistemas de señalización
La respuesta de estimulación a beta- adrenérgico terminará cuando la concentración de
epinefrina en la sangre caiga por debajo de Km por su receptor La hormona luego se disocia del
receptor, y este último reasume su conformación inactiva, en la cual ya no puede activar Gs
Cascada de epinefrina. La epinefrina desencadena una serie de reacciones en los hepatocitos en
los que los catalizadores activan los catalizadores, lo que resulta en una gran amplificación de la
señal hormonal original. El número de moléculas que se muestran son simplemente para ilustrar
la amplificación y es casi seguro que se subestiman. Unión de una molécula de epinefrina a una
β- El receptor adrenérgico en la superficie celular activa muchas (posiblemente cientos de)
proteínas G, una tras otra, y cada una de ellas activa una molécula de la enzima adenilil ciclasa.
La adenilil ciclasa actúa catalíticamente, produciendo muchas moléculas de AMPc por cada
adenilil ciclasa activada. (Debido a que se requieren dos moléculas de AMPc para activar una
subunidad catalítica PKA, este paso no amplifica la señal

La conformación en la cual la proteína G no puede interactuar o estimular la adenil ciclasa. Esto

termina la producción de cAMP. La tasa de inactivación de G s depende de la actividad de
GTPasa, que para G α solo es muy débil. Sin embargo, las proteínas activadoras de GTPasa
(GAP) estimulan fuertemente esta actividad de GTPasa, causando una inactivación más rápida
de la proteína G
Un tercer mecanismo para terminar la respuesta es eliminar el segundo mensajero: cAMP se
hidroliza a 5'-AMP (no activo como segundo mensajero) mediante nucleótido cíclico
fosfodiesterasa
Finalmente, al final de la vía de señalización, los efectos metabólicos que resultan de la
fosforilación de la enzima se invierten por la acción de las fosfatasas de fosfoproteína, que
hidrolizan los residuos Ser, Thr o Tyr fosforilados, liberando fosfato inorgánico
Una sola fosfoproteína fosfatasa (PP1) desfosforila unas 200 dianas de fosfoproteína diferentes.
Se sabe que algunas fosfatasas están reguladas; otros pueden actuar constitutivamente. Cuando
[cAMP] cae y PKA vuelve a su forma inactiva el equilibrio entre la fosforilación y la
desfosforilación se inclina hacia la desfosforilación por estas fosfatasas

Desensibilización de la βbeta- adrenérgico está mediado por una proteína quinasa que fosforila
el receptor en el dominio intracelular que normalmente interactúa con G. Cuando el receptor
permanece ocupado con epinefrina, β- receptor quinasa adrenérgica
El receptor adrenérgico quinasa es miembro de una familia de Receptor quinasas acopladas a
proteínas G (GRK) , todos los cuales fosforilan GPCR en sus dominios citoplasmáticos carboxilo
terminales y desempeñan funciones similares a las de β ARCA en desensibilización y
resensibilización de sus receptores
La epinefrina es solo una de las muchas hormonas, factores de crecimiento y otras moléculas
reguladoras que actúan cambiando el [cAMP] intracelular y, por lo tanto, la actividad de la PKA.
Por ejemplo, el glucagón se une a sus receptores en la membrana plasmática de los adipocitos,
activándose (a través de un G s proteína) adenilil ciclasa. La PKA, estimulada por el aumento
resultante en [cAMP], fosforila y activa dos proteínas críticas para la movilización de los ácidos
grasos de las grasas almacenadas
De manera similar, la hormona peptídica ACTH (hormona adrenocorticotrópica, también
llamada corticotropina), producida por la hipófisis anterior, se une a receptores específicos en la
corteza suprarrenal, activando la adenilil ciclasa y elevando el [cAMP] intracelular. El PKA luego
fosforila y activa varias de las enzimas requeridas para la síntesis de cortisol y otras hormonas
esteroides. En muchos tipos de células, la subunidad catalítica de PKA también puede moverse
hacia el núcleo, donde fosforila el proteína de unión al elemento de respuesta AMPc
Algunas hormonas actúan por inhibiendo adenilil ciclasa, por lo tanto bajando cAMP] y
suprimiendo fosforilación de proteínas Por ejemplo, la unión de la somatostatina a su receptor en
el páncreas conduce a la activación de un proteína G inhibitoria

De esta manera, la somatostatina inhibe la secreción de varias hormonas, incluido el glucagón.

En tejido adiposo, PGE2 inhibe la adenilil ciclasalo que disminuye [cAMP] y ralentiza la
movilización de las reservas de lípidos desencadenadas por la epinefrina y el glucagón.
En ciertos otros tejidos, PGE 2 estimula la síntesis de AMPc: sus receptores están acoplados a la
adenilil ciclasa a través de una proteína G estimuladora, G están acoplados a la adenilil ciclasa a
través de una proteína G estimuladora. En tejidos con alfa 2- receptores adrenérgicos, la
epinefrina disminuye [cAMP]; en este caso, los receptores están acoplados a adenilil ciclasa a
través de una proteína G inhibidora, G yo.
En resumen, una señal extracelular como la epinefrina o PGE 2 puede tener diferentes efectos en
diferentes tejidos o tipos de células, dependiendo de tres factores: el tipo de receptor en el tejido,
el tipo de proteína G (G s o G yo) con el que se acopla el receptor, y el conjunto de enzimas PKA
objetivo en la célula
Las enzimas activadoras e inactivadoras presumiblemente logran una respuesta altamente
localizada y muy breve
Receptor beta adrenérgico, la adenilil ciclasa produce AMPc, que alcanza el PKA cercano
rápidamente y con muy poca dilución. La PKA fosforila su proteína objetivo, alterando su
actividad, hasta que la fosfatasa fosfoproteína elimina el grupo fosforilo y devuelve la proteína
objetivo a su estado de estímulo previo
Fosfolipasa C (PLC) que cataliza la escisión de la membrana fosfolípida fosfatidilinositol 4,5-
bisfosfato, o PIP2
El trifosfato de inositol, un compuesto soluble en agua, se difunde desde la membrana plasmática
hasta el retículo endoplásmico (ER), donde se une a IP específica 3- Ca cerrada 2+ canales,
haciendo que se abran.
Proteína quinasa C para Ca 2+). El diacilglicerol coopera con Ca 2+ para activar PKC, actuando
también como un segundo mensajero

Residuos Ser o Thr incrustados en un amino secuencia ácida reconocida por PKC .Existen varias
isoenzimas de PKC, cada una con una distribución tisular característica. Sus objetivos incluyen
proteínas del citoesqueleto, enzimas y proteínas nucleares que regulan la expresión génica. En
conjunto, esta familia de enzimas tiene una amplia gama de acciones celulares, que afectan la
función neuronal e inmune y la regulación de la división celular.

El calcio es un segundo mensajero que se localiza en el espacio y el tiempo.

Hay muchas variaciones en este esquema básico para Ca 2+ señalización. En muchos tipos de
células que responden a señales extracelulares, Ca 2+ sirve como un segundo mensajero que
desencadena respuestas intracelulares, como la exocitosis en las neuronas y las células
endocrinas, la contracción en el músculo y los reordenamientos del citoesqueleto durante el
movimiento ameboide. En células no estimuladas, citosólica [Ca 2+] se mantiene muy bajo
Fosfolipasa C activada por hormonas e IP3. Se producen dos segundos mensajeros intracelulares
en el fosfatidilinositol sensible a las hormonas. sistema: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y El
diacilglicerol se escinde del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2). Ambos contribuyen a la
activación de la proteína quinasa C. Al aumentar la citosólica
a calmodulina es también una subunidad reguladora de la fosforilasa.. si quinasa del músculo,
que es activada por Ca 2+. Así Ca 2+ desencadena contracciones musculares que requieren ATP
al tiempo que activa la descomposición del glucógeno, proporcionando combustible para la
síntesis de ATP
La actividad del segundo mensajero Ca 2+, como el de cAMP, se puede restringir espacialmente;
después de su lanzamiento desencadena una respuesta local, Ca 2+ generalmente se elimina antes
de que pueda difundirse a partes distantes de la célula
Ca 2+ el nivel no solo aumenta y luego disminuye, sino que oscila con un período de unos
segundos Incluso cuando la concentración extracelular de la hormona desencadenante permanece
constante
Hay una conversación cruzada significativa entre los Ca 2+ y sistemas de señalización cAMP.
En algunos tejidos, tanto la enzima que produce cAMP (adenilil ciclasa) como la enzima que
degrada el cAMP (fosfodiesterasa) son estimuladas por Ca 2+

RESUMEN 12.2 Receptores acoplados a proteínas G y segundos mensajeros

 ■ Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) comparten una disposición estructural común
de siete hélices transmembrana y actúan a través de proteínas G heterotriméricas. En la unión del
ligando, los GPCR catalizan el intercambio de GTP por GDP en la proteína G, causando la
disociación de la G α subunidad GRAMO α luego estimula o inhibe la actividad de una enzima
efectora, cambiando la concentración local de su producto segundo mensajero.
■ los β- El receptor adrenérgico activa una proteína G estimuladora, G s, activando así la adenilil
ciclasa y elevando la concentración del segundo mensajero cAMP. El AMP cíclico estimula la
proteína quinasa dependiente de AMPc para fosforilar enzimas diana clave, cambiando sus
actividades.
■ Las cascadas de enzimas, en las que una sola molécula de hormona activa un catalizador para
activar otro catalizador, y así sucesivamente, dan como resultado una gran amplificación de señal
que es característica de los sistemas receptores de hormonas.
■ La concentración de AMP cíclico finalmente se reduce por la fosfodiesterasa AMPc y G s se
apaga por hidrólisis de su GTP unido al PIB, actuando como un interruptor binario autolimitado.
■ Cuando la señal de epinefrina persiste, β- proteína quinasa específica del receptor adrenérgico
y β- arrestin desensibiliza temporalmente el receptor y hace que se mueva hacia las vesículas
intracelulares.
■ Las proteínas adaptadoras no catalíticas, como los AKAP, mantienen unidas las proteínas
involucradas en un proceso de señalización, aumentando la eficiencia de sus interacciones y, en
algunos casos, limitando el proceso a una ubicación subcelular específica.

Al mismo tiempo, un segundo factor que ayuda a poner fin a la respuesta a la luz es la reducción
intracelular [que resulta de la continuación de Ca 2+ salida a través del Na + intercambiador

Algunas señales que actúan a través de GPCR

Aminas Acetilcolina (muscarínico) Dopamina Epinefrina Histamina Serotonina
Péptidos: Angiotensina Bombesina Bradicinina Quimiocina Colecistoquinina (CCK)
Hormonas proteicas: Hormona foliculoestimulante Gonadotropina Lutropina- hormona
coriogonadotrópica Tirotropina

Las proteínas heterotriméricas G comparten algunas características comunes que reflejan su

relación evolutiva. Los receptores tienen siete segmentos transmembrana, un dominio
(generalmente el bucle entre las hélices transmembrana 6 y 7) que interactúa con una proteína G
y un terminal carboxilo terminal. ese se somete reversible fosforilación en varios residuos Ser o
Thr
La unión a ligando (o luz) induce un cambio conformacional en el receptor, exponiendo un
dominio que puede interactuar con una proteína G. Las proteínas G heterotriméricas activan o
inhiben las enzimas efectoras (adenilil ciclasa, PDE o PLC), que cambian la concentración de un
segundo mensajero (cAMP, cGMP, IP 3, o Ca 2+). En los sistemas de detección de hormonas, el
resultado final es una proteína quinasa activada que regula algunos procesos celulares por
fosforilando una proteína crítica para ese proceso

Características comunes de los sistemas de señalización que detectan hormonas, luz, olores y
sabores. Los GPCR proporcionan especificidad de señal, y su interacción con proteínas G
proporciona amplificación de señal. Las proteínas G heterotriméricas activan las enzimas
efectoras: adenilil ciclasa (AC) y fosfodiesterasas (PDE) que degradan cAMP o cGMP
- El receptor Beta adrenérgico y el receptor de histamina han estimulado un gran interés tanto en
los mecanismos de transducción como en las posibilidades de alterar la actividad del receptor
con fármacos

RESUMEN
■ La visión, el olfato y la gustación en los vertebrados emplean GPCR, que actúan a través de
proteínas G heterotriméricas para cambiar el potencial de membrana ( V metro) de una neurona
sensorial.
■ En las células de barra y cono de la retina, la luz activa la rodopsina, que activa la transducina
de la proteína G. Los liberados α La subunidad de transducina activa una fosfodiesterasa cGMP,
que disminuye [cGMP] y, por lo tanto, cierra los canales iónicos dependientes de cGMP en el
segmento externo de la neurona. La hiperpolarización resultante de la célula de la varilla o cono
lleva la señal a la siguiente neurona en la vía, y eventualmente al cerebro.
■ En las neuronas olfativas, los estímulos olfatorios, que actúan a través de GPCR y proteínas
G, desencadenan un aumento de [cAMP] (activando adenilil ciclasa) o [Ca 2+] ( activando PLC).
Estos segundos mensajeros afectan los canales iónicos y, por lo tanto, Vmax.
■ Las neuronas gustativas tienen GPCR que responden a los saborizantes alterando los niveles
de AMPc, que cambia V metro accionando canales iónicos.
■ Existe un alto grado de conservación de las proteínas de señalización y los mecanismos de
transducción entre los sistemas de señalización y entre las especies

12.4 Receptor Tirosina Quinasa

Los receptor tirosina quinasas (RTK) , Una familia de receptores de membrana plasmática con
actividad intrínseca de la proteína quinasa, transduce las señales extracelulares por un mecanismo
fundamentalmente diferente al de los GPCR. El dominio citoplasmático es una proteína quinasa
que fosforila los residuos Tyr (una quinasa Tyr) en proteínas diana específicas. Los receptores
para la insulina y el factor de crecimiento epidérmico son prototipos de aproximadamente 60
RTK en humanos
La insulina no ingresa a las células, pero inicia una señal que recorre una vía ramificada desde el
receptor de la membrana plasmática a las enzimas sensibles a la insulina en el citosol y al núcleo,
donde estimula la transcripción de genes específicos. La proteína activa del receptor de insulina
(INSR) consta de dos idénticos alfa subunidades que sobresalen de la cara externa de la
membrana plasmática y dos transmembranas beta subunidades con sus terminales carboxilo que
sobresalen en el citosol, un dímero de dímero de dímero de dímero de dímero de dímero de
dímero de dímero de dímero de αβ monómeros

La subunidad fosforila tres residuos Tyr críticos cerca del terminal carboxilo del otro beta
subunidad. Esta autofosforilación abre el sitio activo para que la enzima pueda fosforilar los
residuos Tyr de otras proteínas diana
El receptor de insulina (INSR) consta de dos α subunidades en la cara externa de la membrana
plasmática y dos β subunidades que atraviesan la membrana y sobresalen de la cara
citoplasmática. Unión de insulina a la α Las subunidades desencadenan un cambio
conformacional que permite la autofosforilación de los residuos Tyr en el dominio carboxilo
terminal de la β subunidades La autofosforilación activa aún más el dominio de la quinasa Tyr,
que luego cataliza la fosforilación de otras proteínas diana. La vía de señalización por la cual la
insulina regula la expresión de genes específicos consiste en una cascada de proteínas quinasas,
cada una de las cuales activa la siguiente. INSR es una quinasa específica de Tyr; las otras
quinasas (todas mostradas en azul) fosforilan los residuos Ser o Thr
Un cambio en la fosforilación de las enzimas diana por las proteínas quinasas o fosfoproteína
fosfatasas. El objetivo de la fosforilación es a menudo otra proteína quinasa, que luego fosforila
una tercera proteína quinasa, y así sucesivamente. El resultado es una cascada de reacciones que
amplifica la señal inicial en muchos órdenes de magnitud
Acción de la insulina sobre la síntesis de glucógeno y el movimiento de GLUT4 hacia la
membrana plasmática. La activación de la PI3 quinasa (PI3K) por IRS-1 fosforilado inicia (a
través de la proteína quinasa B, PKB) el movimiento del transportador de glucosa GLUT4 hacia
la membrana plasmática, y la activación de la glucógeno sintasa.
RESUMEN 12.4 Receptor Tirosina Quinasas
■ El receptor de insulina, INSR, es el prototipo de enzimas receptoras con actividad Tyr quinasa.
Cuando la insulina se une, cada αβ unidad de INSR fosforila el β subunidad de su compañero,
activando la actividad Tyr quinasa del receptor. La quinasa cataliza la fosforilación de los
residuos Tyr en otras proteínas, como el IRS-1
. ■ Los residuos de fosfotirosina en IRS-1 sirven como sitios de unión para proteínas con
dominios SH2. Algunas de estas proteínas, como Grb2, tienen dos o más dominios de unión a
proteínas y pueden servir como adaptadores que acercan dos proteínas.
■ Sos unido a Grb2 cataliza el intercambio de GDP-GTP en Ras (una pequeña proteína G), que
a su vez activa una cascada de MAPK que termina con la fosforilación de proteínas diana en el
citosol y el núcleo. El resultado son cambios metabólicos específicos y expresión génica alterada.
■ La enzima PI3K, activada por interacción con IRS-1, convierte la membrana de lípidos PIP 2
a PIP 3, que se convierte en el punto de nucleación para proteínas en una segunda y tercera rama
de señalización de insulina.
■ Existen amplias interconexiones entre las vías de señalización, lo que permite la integración y
el ajuste de múltiples efectos hormonales.

Muchas de las acciones de cGMP en animales están mediadas por proteína quinasa dependiente
de cGMP, también llamado proteína quinasa G (PKG). En la activación por cGMP, PKG fosforila
los residuos Ser y Thr en proteínas diana.
GMP cíclico lleva diferentes mensajes en diferentes tejidos. En el riñón y el intestino
desencadena cambios en el transporte de iones y la retención de agua; en el músculo cardíaco (un
tipo de músculo liso) indica relajación; en el cerebro puede estar involucrado tanto en el
desarrollo como en la función cerebral del adulto. La guanilil ciclasa en el riñón es activada por
la hormona peptídica factor natriurético auricular (ANF), que es liberado por las células en la
aurícula cardíaca cuando el corazón se estira por el aumento del volumen sanguíneo
El aumento resultante en [cGMP] desencadena una mayor excreción renal de Na + y, en
consecuencia, de agua, impulsada por el cambio en la presión osmótica. El péptido activa un
receptor similar de guanilil ciclasa en la membrana plasmática de las células epiteliales que
recubren el intestino.
Este receptor también es el objetivo de una endotoxina peptídica termoestable producida por
Escherichia coli y otras bacterias gramnegativas. La elevación de [cGMP] causada por la
endotoxina aumenta la secreción de Cl + y, en consecuencia, disminuye la reabsorción de agua
por el epitelio intestinal, produciendo diarrea.
Un tipo de guanilil ciclasa claramente diferente es una proteína citosólica con un grupo hemo
estrechamente asociado ( Fig. 12-23b ), una enzima activada por óxido nítrico (NO). El óxido
nítrico es producido a partir de la arginina por Ca 2 + dependiente NO sintasa presente en muchos
tejidos de mamíferos, y se difunde desde su célula de origen a las células cercanas.
El NO es suficientemente no polar para cruzar las membranas plasmáticas sin un portador. En la
célula objetivo, se une al grupo hemo de guanilil ciclasa y activa la producción de cGMP.
El óxido nítrico es inestable y su acción es breve; segundos después de su formación, sufre
oxidación a nitrito o nitrato. Los efectos del aumento de la síntesis de cGMP disminuyen después
de que cesa el estímulo, porque una fosfodiesterasa específica (cGMP PDE) convierte la cGMP
en la 5'-GMP inactiva
El GMP cíclico tiene otro modo de acción en el ojo de los vertebrados: hace que se abran canales
específicos de iones en la barra de la retina y las células cónicas
■ Varias señales, incluido el factor natriurético auricular y la guanilina, actúan a través de
enzimas receptoras con actividad de guanilil ciclasa. El cGMP así producido es un segundo
mensajero que activa la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG). Esta enzima altera el
metabolismo al fosforilar objetivos enzimáticos específicos.
■ El óxido nítrico es un mensajero de corta duración que estimula una guanilil ciclasa soluble,
elevando [cGMP] y estimulando la PKG

12,6 Proteínas adaptadoras multivalentes y balsas de membrana

Primero, las proteínas quinasas que fosforilan y las fosfatasas que desfosforilan, los residuos
Tyr, Ser y Thr son fundamentales para la señalización, directamente afectando las actividades de
una gran cantidad de sustratos proteicos por fosforilación / desfosforilación. En segundo lugar,
las interacciones proteína-proteína provocadas por la fosforilación reversible de los residuos Tyr,
Ser y Thr en las proteínas de señalización crean sitios de atraque para otras proteínas que
producen indirecto efectos sobre las proteínas aguas abajo en la vía de señalización. De hecho,
muchas proteínas de señalización son multivalente: pueden interactuar con varias proteínas
diferentes simultáneamente para formar complejos de señalización de multiproteína
Como hemos visto, otras proteínas quinasas de señalización, incluidas PKA, PKC, PKG y
miembros de la cascada MAPK, fosforilan los residuos Ser o Thr en sus proteínas diana, que en
algunos casos adquieren la capacidad de interactuar con proteínas asociadas a través del residuo
fosforilado
Además de los tres residuos fosforilados comúnmente en las proteínas, existe una cuarta
estructura fosforilada que nuclea la formación de complejos supramoleculares de proteínas de
señalización: el grupo principal fosforilado de los fosfatidilinositoles de membrana.
La mayoría de las proteínas involucradas en la señalización en la membrana plasmática tienen
uno o más dominios de unión a proteínas o fosfolípidos; muchos tienen tres o más, y por lo tanto
son multivalentes en sus interacciones con otras proteínas de señalización.
Una señal inicial da como resultado la fosforilación del receptor o una proteína diana, lo que
desencadena el ensamblaje de grandes complejos multiproteicos, unidos en andamios con
capacidades de unión multivalentes. Algunos de estos complejos contienen varias proteínas
quinasas que se activan entre sí, produciendo una cascada de fosforilación y una gran
amplificación de la señal inicial
Algunos módulos de unión de proteínas de señalización. Cada proteína está representada por una
línea (con el extremo amino a la izquierda); los símbolos indican la ubicación de los dominios de
enlace conservados (con las especificidades que figuran en la clave; las abreviaturas se explican
en el texto); los cuadros verdes indican actividades catalíticas. El nombre de cada proteína se da
en su extremo carboxilo terminal. Estas proteínas de señalización interactúan con proteínas o
fosfolípidos fosforilados en muchas permutaciones y combinaciones para formar complejos de
señalización integrados
RESUMEN 12.6 Proteínas adaptadoras multivalentes y balsas de membrana
■ Muchas proteínas de señalización tienen dominios que se unen a los residuos fosforilados de
Tyr, Ser o Thr en otras proteínas; la especificidad de enlace para cada dominio es determinado
por secuencias que se unen al residuo fosforilado en el sustrato.
■ Los dominios SH2 y PTB se unen a proteínas que contienen PAGS –Tyr residuos; otros
dominios se unen PAGS –Ser y PAGS –Thr residuos en diversos contextos.
■ Los dominios SH3 y PH se unen a la membrana de fosfolípidos PIP 3)
■ Muchas proteínas de señalización son multivalentes, con varios módulos de unión diferentes.
Al combinar las especificidades de sustrato de varias proteínas quinasas con las especificidades
de dominios que se unen a los residuos fosforilados de Ser, Thr o Tyr, y con fosfatasas que pueden
inactivar rápidamente una vía de señalización, las células crean una gran cantidad de complejos
de señalización de multiproteína.

Ciertas células en organismos multicelulares son "excitables": pueden detectar una señal externa,
convertirla en una señal eléctrica (específicamente, un cambio en el potencial de membrana) y
transmitirla. Las células excitables desempeñan papeles centrales en la conducción nerviosa, la
contracción muscular, la secreción hormonal, los procesos sensoriales y el aprendizaje y la
memoria.

La excitabilidad de las células sensoriales, las neuronas y los miocitos depende de los canales
iónicos, transductores de señal que proporcionan una ruta regulada para el movimiento de iones
inorgánicos como Na +, K +, Ca 2+, y Cl - a través de la membrana plasmática en respuesta a
diversos estímulos
La Na + K + ATPasa es electrogénica; crea un desequilibrio de carga a través de la membrana
plasmática al extraer 3 Na + de la célula por cada 2 K + transportados. La acción de la ATPasa
hace que el interior de la célula sea negativo en relación con el exterior. Dentro de la celda, [K
+] es mucho más alto y [Na +] es mucho más bajo que fuera de la celda
Además, muchas hormonas ejercen sus efectos al alterar el potencial de membrana de sus células
objetivo. Estos mecanismos no se limitan a los animales; Los canales iónicos juegan un papel
importante en las respuestas de las bacterias, protistas y plantas a las señales ambientales

La señalización en el sistema nervioso se logra mediante redes de neuronas, células

especializadas que transportan un impulso eléctrico (potencial de acción) desde un extremo de la
célula (el cuerpo celular) a través de una extensión citoplasmática alargada (el axón). La señal
eléctrica desencadena la liberación de moléculas de neurotransmisores en la sinapsis, llevando la
señal a la siguiente célula del circuito
tipos de canales iónicos activados por voltaje son esenciales para este mecanismo de señalización.
A lo largo de toda la longitud del axón son canales de Na + activados por voltaje , que están
cerrados cuando la membrana está en reposo ( Vmax)
Las células animales, especialmente las del sistema nervioso, contienen una variedad de canales
iónicos activados por ligandos, voltaje o ambos. Los receptores que son canales iónicos se
clasifican como ionotrópico , para distinguirlos de los receptores que generan un segundo
mensajero ( metabotrópico receptores). La acetilcolina actúa sobre un receptor ionotrópico en la
célula postsináptica.
El receptor de acetilcolina es un canal catiónico. Cuando está ocupado por acetilcolina, el
receptor se abre al paso de cationes (Na +, K + y Ca 2+), desencadenando la despolarización de
la célula. Los neurotransmisores serotonina, glutamato y glicina pueden actuar a través de
receptores ionotrópicos que están estructuralmente relacionados con el receptor de acetilcolina.
La serotonina y el glutamato desencadenan la apertura del catión (Na +, K +, Ca 2+) canales,
mientras que la glicina abre Cl −- canales específicos
■ Los canales iónicos activados por el potencial de membrana o ligandos son centrales para la
señalización en las neuronas y otras células.
■ Los canales de Na + y K + activados por voltaje de las membranas neuronales llevan el
potencial de acción a lo largo del axón como una onda de despolarización (afluencia de Na +)
seguida de repolarización (reflujo de K +).
■ La llegada de un potencial de acción en el extremo distal de una neurona presináptica
desencadena la liberación de neurotransmisores. El neurotransmisor (acetilcolina, por ejemplo)
se difunde a la neurona postsináptica (o al miocito, en una unión neuromuscular), se une a
receptores específicos en la membrana plasmática y desencadena un cambio en Vmax
■ Las neurotoxinas, producidas por muchos organismos, atacan los canales de iones neuronales
y, por lo tanto, son de acción rápida y mortales.
El esteroide, el ácido retinoico (retinoide) y las hormonas tiroideas forman un gran grupo de
ligandos receptores que ejercen al menos parte de sus efectos mediante un mecanismo
fundamentalmente diferente al de otras hormonas: actúan directamente en el núcleo para alterar
la expresión génica.
Las hormonas esteroides (estrógeno, progesterona y cortisol, por ejemplo), demasiado hidrófobas
para disolverse fácilmente en la sangre, son transportadas en proteínas transportadoras
específicas desde su punto de liberación a sus tejidos objetivo. En las células objetivo, estas
hormonas pasan a través de la membrana plasmática y la membrana nuclear por difusión simple
y se unen a proteínas receptoras específicas en el núcleo. La unión a hormonas desencadena
cambios en la conformación de una proteína receptora para que sea capaz de interactuar con
secuencias reguladoras específicas en el ADN llamadas elementos de respuesta hormonal (HRE)
alterando asi la expresión génica
El tamoxifeno es un antagonista de estrógenos; compite con el estrógeno para unirse al receptor
de estrógeno, pero el complejo receptor de tamoxifeno tiene poco o ningún efecto en la expresión
génica
■ Las hormonas esteroides ingresan a las células por difusión simple y se unen a proteínas
receptoras específicas.
■ El complejo hormona-receptor se une a regiones específicas de ADN, los elementos de
respuesta hormonal e interactúa con otras proteínas para regular la expresión de genes cercanos.
El primer componente es un receptor de histidina quinasa que, en respuesta a la unión del ligando,
fosforila un residuo His en su dominio citoplasmático, luego cataliza la transferencia del grupo
fosforilo del residuo His a un residuo Asp en el segundo componente, una proteína soluble
llamada regulador de respuesta.

Capítulo 13

La transferencia de grupos fosforilo es una característica central del metabolismo. Igualmente

importante es otro tipo de transferencia: la transferencia de electrones en las reacciones de
oxidación-reducción, a veces denominadas reacciones redox. Estas reacciones implican la
pérdida de electrones por una especie química, que por lo tanto se oxida, y la ganancia de
electrones por otra, que se reduce.
El flujo de electrones en las reacciones de oxidación-reducción es responsable, directa o
indirectamente, de todo el trabajo realizado por los organismos vivos. En los organismos no
fotosintéticos, las fuentes de electrones son compuestos reducidos (alimentos); En los organismos
fotosintéticos, el donante de electrones inicial es una especie química excitada por la absorción
de la luz
La ruta del flujo de electrones en el metabolismo es compleja. Los electrones se mueven de varios
intermedios metabólicos a portadores de electrones especializados en reacciones catalizadas por
enzimas. Los portadores, a su vez, donan electrones a aceptadores con mayor afinidad
electrónica, con la liberación de energía. Las células poseen una variedad de transductores de
energía molecular, que convierten la energía del flujo de electrones en trabajo útil.
Los cables eléctricos proporcionan una vía para el flujo de electrones desde las especies químicas
en un polo de la batería, a través del motor, hasta las especies químicas en el otro polo de la
batería

Las células vivas tienen un "circuito" análogo biológico, con un compuesto relativamente
reducido como la glucosa como fuente de electrones. A medida que la glucosa se oxida
enzimáticamente, los electrones liberados fluyen espontáneamente a través de una serie de
intermediarios portadores de electrones a otra especie química, como O 2) Este flujo de electrones
es exergónico, porque O 2 tiene una mayor afinidad por los electrones que los intermediarios
portadores de electrones
En la mitocondria, por ejemplo, las enzimas unidas a la membrana acoplan el flujo de electrones
a la producción de una diferencia de pH transmembrana y un potencial eléctrico transmembrana,
logrando un trabajo quimiosmótico y eléctrico.
El gradiente de protones así formado tiene energía potencial, a veces llamada fuerza motriz de
protones por analogía con la fuerza electromotriz. Otra enzima, la ATP sintasa en la membrana
mitocondrial interna, utiliza la fuerza motriz de protones para realizar un trabajo químico: la
síntesis de ATP a partir de ADP y P yo a medida que los protones fluyen espontáneamente a
través de la membrana. Del mismo modo, las enzimas localizadas en la membrana en E. col
Aunque la oxidación y la reducción deben ocurrir juntas, es conveniente al describir las
transferencias de electrones considerar las dos mitades de una reacción de oxidación-reducción
por separado. Por ejemplo, la oxidación de iones ferrosos por ión cúprico

La molécula donadora de electrones en una reacción de oxidación-reducción se llama agente

reductor o reductor; La molécula que acepta electrones es el agente oxidante u oxidante. Un
agente dado, como un catión de hierro existente en el ferroso (Fe 2+) o férrico (Fe 3+) estado,
funciona como un par conjugado reductor-oxidante (par redox), al igual que un ácido y la base
correspondiente funciona como un par conjugado ácido-base.
Las transferencias de electrones en las reacciones de oxidación-reducción de los compuestos
orgánicos no son fundamentalmente diferentes de las de las especies inorgánicas. Considere la
oxidación de un azúcar reductor (un aldehído o cetona)
El carbono en las células vivas existe en una variedad de estados de oxidación . Cuando un átomo
de carbono comparte un par de electrones con otro átomo (típicamente H, C, S, N u O), el
intercambio es desigual, a favor del átomo más electronegativo. El orden de electronegatividad
creciente es H

En este caso, la oxidación (pérdida de electrones) coincide con la pérdida de hidrógeno. En los
sistemas biológicos, como señalamos anteriormente en el capítulo, la oxidación a menudo es
sinónimo de deshidrogenación y muchas enzimas que catalizan reacciones de oxidación son
deshidrogenasas . Tenga en cuenta que los compuestos más reducidos. son más ricos en
hidrógeno que en oxígeno, mientras que los compuestos más oxidados (abajo) tienen más
oxígeno y menos hidrógeno.
No todas las reacciones biológicas de oxidación-reducción involucran carbono. Por ejemplo, en
la conversión de nitrógeno molecular a amoníaco, 6H + + 6 mi - + norte 2 → 2NH 3, Los átomos
de nitrógeno se reducen.

Los cuatro tipos de transferencia de electrones ocurren en las células. El término neutral
equivalente reductor se usa comúnmente para designar un solo electrón equivalente que participa
en una reacción de oxidación-reducción, sin importar si este equivalente es un electrón per se o
es parte de un átomo de hidrógeno o un ion hidruro, o si la transferencia de electrones tiene lugar
en una reacción oxígeno para producir un producto oxigenado

La multitud de enzimas que catalizan las oxidaciones celulares canalizan los electrones de sus
cientos de sustratos diferentes en solo unos pocos tipos de portadores de electrones universales.
La reducción de estos portadores en resultados de procesos catabólicos en la conservación de la
energía libre liberada por la oxidación del sustrato. NAD, NADP, FMN y FAD son coenzimas
solubles en agua que sufren oxidación reversible y reducción en muchas de las reacciones de
metabolismo por transferencia de electrones.

Los nucleótidos NAD y NADP se mueven fácilmente de una enzima a otra; los nucleótidos de
flavina FMN y FAD generalmente están muy unidos a las enzimas, llamadas flavoproteínas, para
las cuales sirven como grupos protésicos. Las quinonas liposolubles como la ubiquinona y la
plastoquinona actúan como portadores de electrones y donantes de protones en el entorno no
acuoso de las membranas. Las proteínas y los citocromos de azufre de hierro, que tienen grupos
protésicos fuertemente unidos que experimentan oxidación y reducción reversibles, también
sirven como portadores de electrones en muchas reacciones de oxidación-reducción

El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD; NAD + en su forma oxidada) y su análogo

cercano nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP; NADP + cuando se oxida) están
compuestos de dos nucleótidos unidos a través de sus grupos fosfato por un enlace de
fosfoanhidruro ( Fig. 13-24a) . Debido a que el anillo de nicotinamida se parece a la piridina,
estos compuestos a veces se llaman nucleótidos de piridina . La vitamina niacina es la fuente del
resto de nicotinamida en los nucleótidos de nicotinamida

NADPH generalmente está presente en una concentración más alta que NADP +, favoreciendo
la transferencia de hidruros de NADPH a un sustrato. Esto refleja las funciones metabólicas
especializadas de las dos coenzimas: NAD + generalmente funciona en las oxidaciones,
generalmente como parte de una reacción catabólica; NADPH es la coenzima habitual en las
reducciones, casi siempre como parte de una reacción anabólica.
Algunas enzimas pueden usar cualquiera de las coenzimas, pero la mayoría muestra una fuerte
preferencia por una sobre la otra. Además, los procesos en los que funcionan estos dos cofactores
están segregados en células eucariotas: por ejemplo, oxidaciones de combustibles como piruvato,
ácidos grasos y los cetoácidos derivados de aminoácidos se producen en la matriz mitocondrial,
mientras que los procesos biosintéticos reductores como la síntesis de ácidos grasos tienen lugar
en el citosol.
Esta especialización funcional y espacial permite que una célula mantenga dos grupos distintos
de portadores de electrones, con dos funciones distintas. Algunas funciones celulares clave están
reguladas por enzimas que usan NAD + no como cofactor redox sino como sustrato en una
reacción acoplada en la que la disponibilidad de NAD + puede ser un indicador del estado de
energía de la célula.
Los humanos generalmente no pueden sintetizar cantidades suficientes de niacina, y esto es
especialmente cierto para las personas con dietas bajas en triptófano (el maíz, por ejemplo, tiene
un bajo contenido de triptófano). La deficiencia de niacina, que afecta a todas las deshidrogenasas
dependientes de NAD (P), causa la grave enfermedad humana pelagra (en italiano, "piel áspera")
y una enfermedad relacionada en perros, lengua negra. La pelagra se caracteriza por las "tres D":
dermatitis, diarrea y demencia, seguidas en muchos casos de muerte
Flavoproteínas son enzimas que catalizan reacciones de oxidación-reducción usando el
mononucleótido flavina (FMN) o el dinucleótido adenina flavina (FAD) como coenzima ( Figura
13-27) . Estas coenzimas, las nucleótidos de flavina , se derivan de la vitamina riboflavina. La
estructura del anillo fusionado de los nucleótidos de flavina (el anillo de isoalloxazina)
experimenta una reducción reversible, aceptando uno o dos electrones en forma de uno o dos
átomos de hidrógeno (cada átomo un electrón más un protón) de un sustrato reducido.

■ En muchos organismos, un proceso central de conservación de energía es la oxidación gradual

de glucosa a CO 2, en el que parte de la energía de oxidación se conserva en ATP a medida que
los electrones pasan a O2)
■ Las reacciones biológicas de oxidación-reducción se pueden describir en términos de dos
semirreacciones, cada una con un potencial de reducción estándar característico, mi ′ °.
■ Cuando se conectan dos medias celdas electroquímicas, cada una de las cuales contiene los
componentes de una media reacción, los electrones tienden a fluir hacia la media celda con el
mayor potencial de reducción. La fuerza de esta tendencia es proporcional a la diferencia entre
los dos potenciales de reducción (Δ MI) y es una función de las concentraciones de especies
oxidadas y reducidas.
■ Muchas reacciones de oxidación biológica son deshidrogenaciones en las que uno o dos átomos
de hidrógeno (H + + mi -) se transfieren de un sustrato a un aceptor de hidrógeno. Las reacciones
de oxidación-reducción en células vivas implican portadores de electrones especializados.
■ NAD y NADP son las coenzimas libremente difusibles de muchas deshidrogenasas. Tanto
NAD + como NADP + aceptan dos electrones y un protón. Además de su papel en las reacciones
de oxidación-reducción, el NAD + es la fuente de AMP en la reacción de ADN ligasa bacteriana
y de ADP-ribosa en la reacción de la toxina del cólera, y algunas sirtuinas hidrolizan en la
desacetilación de proteínas.
■ FAD y FMN, los nucleótidos de flavina, sirven como grupos protésicos de flavoproteínas
fuertemente unidos. Pueden aceptar uno o dos electrones y uno o dos protones. Las flavoproteínas
también sirven como receptores de luz en criptocromos y fotoliasas.

CAPITULO 14 La glucólisis, la gluconeogénesis y la vía de la pentosa fosfato

La oxidación completa de glucosa a dióxido de carbono y agua se produce con un cambio
estándar de energía libre de -2,840 kJ / mol. Al almacenar glucosa como un polímero de alto peso
molecular como el almidón o el glucógeno, una célula puede almacenar grandes cantidades de
unidades de hexosa mientras mantiene una osmolaridad citosólica relativamente baja. Cuando
 aumentan las demandas de energía, estos polímeros de almacenamiento intracelular pueden
liberar glucosa y utilizarla para producir ATP, ya sea aeróbicamente o anaeróbicamente.
La glucosa no solo es un excelente combustible, también es un precursor notablemente versátil,
capaz de suministrar una gran variedad de intermedios metabólicos para reacciones biosintéticas.
La glucosa tiene cuatro destinos principales: puede ser (1) utilizada en la síntesis de polisacáridos
complejos destinados al espacio extracelular; (2) almacenado en células (como un polisacárido o
como sacarosa); (3) oxidado a un compuesto de tres carbonos (piruvato) mediante glucólisis para
proporcionar ATP e intermedios metabólicos; o (4) oxidado a través de la ruta del fosfato de
pentosa (fosfogluconato) para producir ribosa 5-fosfato para la síntesis de ácido nucleico y
NADPH para procesos biosintéticos reductores

Principales vías de glucosa. Utilización

Matriz extracelular y
Almidón de glucógeno,
polisacáridos de la pared
sacarosa
celular
Almacenamiento
Síntesis de polímeros
estructurales.

Glucosa

Oxidación por vía de la Oxidación por glucólisis

pentosa fosfato
Piruvato
Ribosa 5-fosfato

Principales vías de utilización de la glucosa. Aunque no es el único destino posible para la

glucosa, estas cuatro vías son las más significativas en términos de la cantidad de glucosa que
fluye a través de ellas en la mayoría de las célula

En glucólisis g ( del griego del griego del griego del griego del griego del griego del griego glykys
"Dulce" o "azúcar", , y lisis, "División"), una molécula de glucosa se degrada en una serie de
reacciones catalizadas por enzimas para producir dos moléculas del piruvato compuesto de tres
carbonos. Durante las reacciones secuenciales de la glucólisis, parte de la energía libre liberada
por la glucosa se conserva en forma de ATP y NADH

La glucólisis fue la primera vía metabólica en dilucidarse y es probablemente la mejor

comprendida. Desde el descubrimiento de Eduard Buchner en 1897 de la fermentación en
extractos de levadura sin células hasta la aclaración de toda la vía en la levadura (por Otto
Warburg y Hans von Euler-Chelpin) y en el músculo (por Gustav Embden y Otto Meyerhof) en
la década de 1930
La glucólisis es una vía central casi universal del catabolismo de la glucosa, la vía con el mayor
flujo de carbono en la mayoría de las células. La descomposición glucolítica de la glucosa es la
única fuente de energía metabólica en algunos tejidos y tipos de células de mamíferos (por
ejemplo, eritrocitos, médula renal, cerebro y esperma)
Fermentación es un término general para el anaeróbico degradación de glucosa u otros nutrientes
orgánicos para obtener energía, conservada como ATP. Debido a que los organismos vivos
surgieron por primera vez en una atmósfera sin oxígeno, la descomposición anaeróbica de la
glucosa es probablemente el mecanismo biológico más antiguo para obtener energía de las
moléculas de combustible orgánico
. Los principios termodinámicos y los tipos de mecanismos reguladores que gobiernan la
glucólisis son comunes a todas las vías del metabolismo celular. La vía glucolítica, de
importancia central en sí misma
La descomposición de la glucosa de seis carbonos en dos moléculas del piruvato de tres carbonos
ocurre en 10 pasos, los primeros 5 de los cuales constituyen el frase preparatoria
. En estas reacciones, la glucosa se fosforila primero en el grupo hidroxilo en C-6 (etapa grupo
D- glucosa 6- fosfato así formado se convierte en D- fructosa 6-fosfato
Las dos fases de la glucólisis. Para cada molécula de glucosa que pasa a través de la fase
preparatoria (a), se forman dos moléculas de gliceraldehído 3-fosfato; ambos pasan por la fase
de pago (b). El piruvato es el producto final de la segunda fase de la glucólisis. Para cada molécula
de glucosa, se consumen dos ATP en la fase preparatoria y se producen cuatro ATP en la fase de
pago, lo que da un rendimiento neto de dos ATP por molécula de glucosa convertida en piruvato.

En la fase preparatoria de la glucólisis se invierte la energía del ATP, elevando el contenido de

energía libre de los intermedios, y las cadenas de carbono de todas las hexosas metabolizadas se
convierten en un producto común, el gliceraldehído 3- fosfato.
La ganancia de energía viene en el fase de pago de glucólisis. En las reacciones secuenciales de
la glucólisis, tres tipos de transformaciones químicas son particularmente notables:
(1) degradación del esqueleto de carbono de la glucosa para producir piruvato;
(2) fosforilación de ADP a ATP por compuestos con alto potencial de transferencia de grupos
fosforilo, formados durante la glucólisis; y
(3) transferencia de un ion hidruro a NAD +, formando NADH

la glucólisis es solo la primera etapa de la degradación completa de la glucosa. . El piruvato se

oxida, con la pérdida de su grupo carboxilo como CO 2, para producir el grupo acetilo de acetil-
coenzima A; el grupo acetilo se oxida luego completamente a CO 2 por el ciclo del ácido cítrico.
Los electrones de estas oxidaciones pasan a O 2 a través de una cadena de portadores en las
mitocondrias, para formar H 2 O. La energía de las reacciones de transferencia de electrones
impulsa la síntesis de ATP en las mitocondrias
La segunda ruta para el piruvato es su reducción a lactato a través de fermentación de ácido
láctico. Cuando la contracción vigorosa del músculo esquelético debe funcionar en condiciones
de bajo oxígeno ( hipoxia ), NADH no puede reoxidizarse a NAD +, pero se requiere NAD +
como un aceptor de electrones para la oxidación adicional del piruvato.
En estas condiciones, el piruvato se reduce a lactato, aceptando electrones de NADH y, por lo
tanto, regenerando el NAD + necesario para que continúe la glucólisis. Ciertos tejidos y tipos de
células (retina y eritrocitos, por ejemplo) convierten la glucosa en lactato incluso en condiciones
aeróbicas, y el lactato también es el producto de la glucólisis en condiciones anaeróbicas en
algunos microorganismos
La tercera ruta principal del catabolismo del piruvato conduce al etanol. En algunos tejidos
vegetales y en ciertos invertebrados, protistas y microorganismos como la levadura de cerveza o
de panadería, el piruvato se convierte en hipóxico o condiciones anaeróbicas a etanol y CO
condiciones anaeróbicas a etanol, un proceso llamado fermentación de etanol (alcohol)
Pero el piruvato también tiene un destino anabólico. Puede, por ejemplo, proporcionar el
esqueleto de carbono para la síntesis del aminoácido alanina o para la síntesis de ácidos grasos.
Formación de ATP y NADH acoplada a la glucólisis Durante la glucólisis, parte de la energía de
la molécula de glucosa se conserva en ATP, mientras que queda mucho en el producto, el
piruvato.

Por cada molécula de glucosa degradada a piruvato, se generan dos moléculas de ATP a partir
de ADP y P yo, y dos moléculas de NADH son producidas por la reducción de NAD +. La
conversión de glucosa en piruvato, que es exergónico y la formación de ATP a partir de ADP y
P yo, que es endergónico:

Energía restante en piruvato La glucólisis libera solo una pequeña fracción de la energía total
disponible de la molécula de glucosa; Las dos moléculas de piruvato formadas por glucólisis
todavía contienen la mayor parte de la energía potencial química de la glucosa, energía que puede
extraerse mediante reacciones oxidativas en el ciclo del ácido cítrico y fosforilación oxidativa
Importancia de los intermedios fosforilados Cada uno de los nueve glucolíticos intermedios entre
glucosa y piruvato es fosforilada . Los grupos fosforilo parecen tener tres funciones.

1. Debido a que la membrana plasmática generalmente carece de transportadores de azúcares

fosforilados, los intermedios glucolíticos fosforilados no pueden salir de la célula. Después de la
fosforilación inicial, no se necesita más energía para retener los intermedios fosforilados en la
célula, a pesar de la gran diferencia en sus concentraciones intracelulares y extracelulares.
2. Los grupos fosforilo son componentes esenciales en la conservación enzimática de la energía
metabólica. La energía liberada en la ruptura de los enlaces de fosfoanhidruro (como los del ATP)
se conserva parcialmente en la formación de los ésteres de fosfato, como la glucosa 6-fosfato.
Los compuestos de fosfato de alta energía formados en la glucólisis (1,3-bisfosfoglicerato y
fosfoenolpiruvato) donan grupos fosforilo al ADP para formar ATP.
3. La energía de unión resultante de la unión de grupos fosfato a los sitios activos de las enzimas
disminuye la energía de activación y aumenta la especificidad de las reacciones. Los grupos
fosfato de ADP, ATP y los intermedios glucolíticos.
En la fase preparatoria de la glucólisis, se invierten dos moléculas de ATP y la cadena de hexosa
se divide en dos fosfatos triosa. La comprensión de que fosforilada. Las hexosas eran intermedias
en la glucólisis se produjeron de manera lenta y fortuita.

Agregaron suero sanguíneo (que se sabe que contiene inhibidores de enzimas proteolíticas) a los
extractos de levadura y observaron la estimulación prevista del metabolismo de la glucosa.
Primer paso: Fosforilación de glucosa. En el primer paso de la glucólisis, la glucosa se activa
para reacciones posteriores mediante su fosforilación en C-6 para producir glucosa 6-fosfato, con
ATP como donante de fosforilo
Esta reacción, que es irreversible en condiciones intracelulares, es catalizada por hexoquinasa
Recuerde que las quinasas son enzimas que catalizan la transferencia del grupo fosforilo terminal
de ATP a un nucleófilo aceptor. Las quinasas son una subclase de transferasas .El aceptor en el
caso de la hexoquinasa es una hexosa, normalmente D- glucosa
Aunque la hexoquinasa también cataliza la fosforilación de otras hexosas comunes, como D-
fructosa y D- manosa, en algunos tejidos. La hexoquinasa, como muchas otras quinasas, requiere
Mg 2+ por su actividad, porque el verdadero sustrato de la enzima no es ATP 4− pero el MgATP
2−

Este movimiento acerca el ATP unido a una molécula de glucosa también unida a la enzima y
bloquea el acceso de agua (desde el solvente), que de otro modo podría ingresar al sitio activo y
atacar (hidrolizar) los enlaces de fosfoanhídrido del ATP. Al igual que las otras nueve enzimas
de la glucólisis, la hexoquinasa es una proteína citosólica soluble.
La hexoquinasa está presente en casi todos los organismos. El genoma humano codifica cuatro
hexoquinasas diferentes (I a IV), todas las cuales catalizan la misma reacción.
Dos o más enzimas que catalizan la misma reacción pero están codificadas por diferentes genes
se llaman isoenzimas . Una de las isoenzimas presentes en los hepatocitos, la hexoquinasa IV
(también llamada glucoquinasa), difiere de otras formas de hexoquinasa en propiedades cinéticas
y reguladoras
Segundo paso: Conversión de glucosa 6-fosfato a fructosa 6- fosfato La enzima fosfohexosa
isomerasa (fosfoglucosa isomerasa) cataliza la isomerización reversible de glucosa 6-fosfato, una
aldosa, para fructosa 6-fosfato
El mecanismo para esta reacción involucra un intermedio de enediol,

Tercera: 3 Fosforilación de fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato. En la segunda de las dos

reacciones de cebado de la glucólisis, fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) cataliza la transferencia de
un grupo fosforilo de ATP a fructosa 6-fosfato para producir fructosa 1,6-bisfosfato

La enzima que forma el fructosa 1,6-bisfosfato se llama PFK-1 para distinguirla de una segunda
enzima (PFK-2) que cataliza la formación de fructosa 2,6-bisfosfato a partir de fructosa 6-fosfato
en una vía separada .La reacción de PFK-1 es esencialmente irreversible en condiciones celulares,
y es el primer paso "comprometido" en la vía glucolítica; glucosa 6- fosfato y fructosa 6-fosfato
tienen otros posibles destinos, pero fructosa
4) Escisión de fructosa 1,6-bisfosfato La enzima fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa, a menudo
llamado simplemente aldolasa cataliza una condensación aldólica reversible (ver Fig. 13-4 ) El
1,6-bisfosfato de fructosa se escinde para producir dos fosfatos triose diferentes, gliceraldehído
3- fosfato, una aldosa y fosfato de dihidroxiacetona, una cetosa

5) Interconversión de los fosfatos trioses Solo uno de los dos trifosfatos formados por aldolasa,
el gliceraldehído 3-fosfato, puede degradarse directamente en los pasos posteriores de la
glucólisis. El otro producto, dihidroxiacetona fosfato, se convierte rápida y reversiblemente en
gliceraldehído 3-fosfato por la quinta enzima de la secuencia glucolítica,

La fase de pago de la glucólisis ( Fig. 14-2b ) incluye los pasos de fosforilación de conservación
de energía en los que parte de la energía química de la molécula de glucosa se conserva en forma
de ATP y NADH. Recuerde que una molécula de glucosa produce dos moléculas de
gliceraldehído 3-fosfato, y ambas mitades de la molécula de glucosa siguen la misma vía en la
segunda fase de la glucólisis. La conversión de dos moléculas de gliceraldehído 3-fosfato en dos
moléculas de piruvato se acompaña de la formación de cuatro moléculas de ATP a partir de ADP.
Sin embargo, el rendimiento neto de ATP por molécula de glucosa degradada es solo dos, porque
se invirtieron dos ATP en la fase preparatoria de la glucólisis para fosforilar los dos extremos de
la molécula de hexosa.

6) Oxidación del gliceraldehído 3-fosfato a 1,3-bisfosfoglicerato El primer paso en la fase de

recompensa es la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato para 1,3-bisfosfoglicerato, catalizado por
gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa
7) Transferencia de fosforilo del 1,3-bisfosfoglicerato a ADP La enzima fosfoglicerato quinasa
transfiere el grupo fosforilo de alta energía del grupo carboxilo del 1,3-bisfosfoglicerato a ADP,
formando ATP y 3-fosfoglicerato

La formación de ATP mediante la transferencia del grupo fosforilo desde un sustrato como el
1,3-bisfosfoglicerato se conoce como fosforilación a nivel de sustrato a nivel de sustrato a nivel
de sustrato a nivel de sustrato a nivel de sustrato a nivel de sustrato , para distinguir este
mecanismo de para distinguir este mecanismo de para distinguir este mecanismo de para
distinguir este mecanismo de para distinguir este mecanismo de para distinguir este mecanismo
de fosforilación ligada a la respiración
8) Conversión de 3-fosfoglicerato a 2- Fosfoglicerato La enzima mutasa de fosfoglicerato cataliza
un desplazamiento reversible del grupo fosforilo entre C-2 y C-3 de glucerato; Mg 2+ Es esencial
para esta reacción
Un grupo fosforilo inicialmente unido a un residuo His de la mutasa se transfiere al grupo
hidroxilo en C-2 de 3-fosfoglicerato, formando 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG

9) Deshidración de 2-fosfoglicerato a Fosfoenolpiruvato: En la segunda reacción glucolítica que

genera un compuesto con alto potencial de transferencia de grupos fosforilo (el primero fue el
paso 6 6 ), enolasa promueve la eliminación reversible de una molécula de agua del 2-
fosfoglicerato para producir fosfoenolpiruvato (PEP)

10) Transferencia de el grupo fosforilo de Fosfoenolpiruvato a ADP El último paso en la

glucólisis es la transferencia del grupo fosforilo del fosfoenolpiruvato al ADP, catalizado por
piruvato quinasa, que requiere K + y Mg 2+ o Mn 2
En esta fosforilación a nivel de sustrato, el producto piruvato primero aparece en su forma
enólica, luego se tautomeriza rápidamente y no enzimáticamente a su forma ceto, que predomina
a pH 7

En el proceso glucolítico general, una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas de

piruvato (la vía del carbono). Estudios posteriores de músculo mostraron la misma gran
diferencia en las tasas de glucólisis anaeróbica y aeróbica

Por lo tanto, se debe consumir aproximadamente 15 veces más glucosa anaeróbica que
aeróbicamente para producir la misma cantidad de ATP. El flujo de glucosa a través de la vía
glucolítica está regulado para mantener niveles de ATP casi constantes (así como suministros
adecuados de intermedios glucolíticos que cumplen funciones biosintéticas).
El ajuste requerido en la tasa de glucólisis se logra mediante una interacción compleja entre el
consumo de ATP, la regeneración de NADH y la regulación alostérica de varias enzimas
glucolíticas, incluidas hexoquinasa, PFK-1 y piruvato quinasa, y por fluctuaciones de segundo a
segundo en el concentración de metabolitos clave que reflejan el equilibrio celular entre la
producción y el consumo de ATP
la glucólisis está regulada por las hormonas glucagón, epinefrina e insulina, y por cambios en la
expresión de los genes de varias enzimas glucolíticas. El rendimiento energético (2 ATP por
glucosa) es muy inferior al que se puede obtener mediante la oxidación completa del piruvato a
CO 2 en mitocondrias (alrededor de 30 ATP por glucosa;
Este aumento en la glucólisis se logra, al menos en parte, mediante una mayor síntesis de las
enzimas glucolíticas y de los transportadores de membrana plasmática GLUT1 y GLUT3 que
transportan glucosa a las células. (Recuerde que GLUT1 y GLUT3 no dependen de la insulina)

El metabolismo anaeróbico de la glucosa en las células tumorales produce mucho menos ATP (2
por glucosa) que la oxidación completa a CO2 que tiene lugar en las células sanas en condiciones
aeróbicas (~ 30 ATP por glucosa), por lo que una célula tumoral debe consumir mucha más
glucosa para producir la misma cantidad de ATP.
Los transportadores de glucosa y la mayoría de las enzimas glucolíticas se producen en exceso
en los tumores. Los compuestos que inhiben la hexoquinasa, la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
o la transcetolasa bloquean la producción de ATP por glucólisis, privando así a la célula
cancerosa de energía y eliminándola.
Los inhibidores de la glucólisis podrían atacar y matar tumores al agotar su suministro de ATP.
Tres inhibidores de la hexoquinasa han demostrado ser prometedores como agentes
quimioterapéuticos: 2-desoxiglucosa, lonidamina y 3-bromopiruvato. Al prevenir la formación
de glucosa 6-fosfato, estos compuestos no solo privan a las células tumorales del ATP producido
glucolíticamente, sino que también evitan la formación de fosfatos de pentosa a través de la vía
del fosfato de pentosa, que también comienza con glucosa 6-fosfato.
Inhibe una tirosina quinasa específica, previniendo el aumento de la síntesis de hexoquinasa
normalmente desencadenada por esa quinasa. El metabolismo de la glucosa en los mamíferos
está limitado por la tasa de absorción de glucosa en las células y su fosforilación por la
hexoquinasa.
Los transportadores de hepatocitos (GLUT1, GLUT2) y de neuronas cerebrales (GLUT3)
siempre están presentes en las membranas plasmáticas. Por el contrario, el principal transportador
de glucosa en las células del músculo esquelético, el músculo cardíaco y el tejido adiposo
(GLUT4) está secuestrado en pequeñas vesículas intracelulares y se mueve hacia la membrana
plasmática solo en respuesta a una señal de insulina.
Por lo tanto, en el músculo esquelético, el corazón y el tejido adiposo, la captación de glucosa y
el metabolismo dependen de la liberación normal de insulina por parte del páncreas. β células en
respuesta a la glucemia elevada
Las personas con diabetes mellitus tipo 1 (también llamada diabetes insulinodependiente) tienen
muy pocas β células y no pueden liberar suficiente insulina para desencadenar la absorción de
glucosa por las células del músculo esquelético, el corazón o el tejido adiposo. Glucosa se
acumula a niveles anormalmente altos en la sangre, una condición conocida como hiperglucemia.
Incapaces de absorber glucosa, los músculos y los tejidos grasos usan los ácidos grasos de los
triacilgliceroles almacenados como su combustible principal. En el hígado, el acetil-CoA
derivado de esta descomposición de ácidos grasos se convierte en "cuerpos cetónicos":
acetoacetato y Βbeta
uronas cerebrales). En la diabetes tipo 1 no tratada, la sobreproducción de acetoacetato y βEl
hidroxibutirato conduce a su acumulación en la sangre, y la consiguiente disminución del pH de
la sangre produce cetoacidosis Una afección potencialmente mortal.
La inyección de insulina revierte esta secuencia de eventos: GLUT4 se mueve hacia las
membranas plasmáticas de los hepatocitos y los adipocitos, la glucosa se absorbe en las células
y se fosforila, y el nivel de glucosa en la sangre disminuye, lo que reduce en gran medida la
producción de cuerpos cetónicos
RESUMEN 14.1 Glucólisis
■ La glucólisis es una vía casi universal por la cual una molécula de glucosa se oxida a dos
moléculas de piruvato, con energía conservada como ATP y NADH.
■ Las 10 enzimas glucolíticas están en el citosol, y los 10 intermedios son compuestos
fosforilados de tres o seis carbonos.
■ En la fase preparatoria de la glucólisis, se invierte ATP para convertir la glucosa en fructosa
1,6-bisfosfato. El enlace entre C-3 y C-4 se rompe para producir dos moléculas de fosfato triose.
■ En la fase de pago, cada una de las dos moléculas de gliceraldehído 3- fosfato derivado de la
glucosa sufre oxidación en C-1; La energía de esta reacción de oxidación se conserva en forma
de un NADH y dos ATP por fosfato trióxido oxidado. La ecuación neta para el proceso general
es

La glucólisis está estrechamente regulada en coordinación con otras vías de producción de

energía para garantizar un suministro constante de ATP.
■ En la diabetes tipo 1, la absorción defectuosa de glucosa por el músculo y el tejido adiposo
tiene profundos efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y las grasas
14,2 Vías de alimentación para la glucólisis
Muchos carbohidratos además de la glucosa alcanzan su destino catabólico en la glucólisis,
después de transformarse en uno de los intermedios glucolíticos.
el almidón es la principal fuente de carbohidratos en la ( Figura 14-11. ) La digestión comienza
en la boca, donde la saliva α- amilasa hidroliza lo interno ( α 1 → 4) enlaces 1 → 4) enlaces
glucosídicos de almidón, produciendo fragmentos cortos de polisacáridos u oligosacáridos
En el estómago, salival αla amilasa se inactiva por el bajo pH, pero una segunda forma de α- La
amilasa, secretada por el páncreas en el intestino delgado, continúa el proceso de
descomposición. Pancreático α- la amilasa produce principalmente maltosa y maltotriosa (los di-
y trisacáridos de glucosa) y oligosacáridos llamados dextrinas límite, fragmentos de amilopectina
que contienen ( α 1 → 6) puntos de ramificación
La maltosa y las dextrinas se degradan a glucosa por las enzimas del borde del cepillo intestinal
(las microvellosidades en forma de dedo de las células epiteliales intestinales, que aumentan en
gran medida el área de la superficie intestinal). El glucógeno en la dieta tiene esencialmente la
misma estructura que el almidón, y su digestión se realiza por la misma vía

Normalmente, la insulina desencadena la inserción de transportadores de GLUT4 en la

membrana plasmática mediante la fusión de vesículas que contienen GLUT4 con la membrana,
permitiendo la absorción de glucosa de la sangre.
Cuando los niveles sanguíneos de insulina disminuyen, el GLUT4 se vuelve a capturar en las
vesículas por endocitosis. En la diabetes mellitus tipo 1 (dependiente de insulina), la inserción de
GLUT4 en las membranas, así como otros procesos normalmente estimulados por la insulina, se
inhiben según lo indicado por X .
La falta de insulina impide la absorción de glucosa a través de GLUT4; Como consecuencia, las
células se ven privadas de glucosa y la glucosa en sangre está elevada. Al carecer de glucosa para
el suministro de energía, los adipocitos descomponen los triacilgliceroles almacenados en gotitas
de grasa y suministran los ácidos grasos resultantes a otros tejidos para la producción
mitocondrial de ATP. Dos subproductos de la oxidación de ácidos grasos en el hígado
La mayoría de animales no pueden ingerir la celulosa por falta de la enzima celulasa, que ataca
a la ( β beta 1 → 4) enlaces glucosídicos de celulosa. En los animales rumiantes, el estómago
extendido incluye una cámara en la cual los microorganismos simbióticos que producen celulasa
descomponen la celulosa en moléculas de glucosa. Estos microorganismos usan la glucosa
resultante en una fermentación anaerobia que produce grandes cantidades de propionato. Este
propionato sirve como material de partida para la gluconeogénesis, que produce gran parte de la
lactosa en la leche.

El glucógeno almacenado en tejidos animales (principalmente hígado y músculo esquelético), en

microorganismos o en tejidos vegetales puede movilizarse para su uso dentro de la misma célula
por un fosforolítico reacción catalizada por glucógeno fosforilasa. Estas enzimas catalizan un
ataque de P yo sobre el ( alfa 1 → 4) enlace glucosídico que une los dos últimos residuos de
glucosa en un extremo no reductor, generando glucosa 1-fosfato y un polímero una unidad de
glucosa más corta. Fosforólisis conserva parte de la energía del enlace glucosídico en el éster
fosfato glucosa 1-fosfato. La glucógeno fosforilasa (o almidón fosforilasa) actúa de forma
repetitiva hasta que se acerca a ( α 1 → 6) punto de ramificación (ver Fig. 7-13 ), donde se detiene
su acción.

La glucosa 1-fosfato producida por la glucógeno fosforilasa se convierte en glucosa 6-fosfato

mediante fosfoglucomutasa, que cataliza la reacción reversible. mutaciones son una subclase de
isomerasas , enzimas que interconvierten estereoisómeros o isómeros estructurales o
posicionales. La glucosa 6-fosfato formada en la reacción de fosfoglucomutasa puede ingresar a
la glucólisis u otra ruta

La fosforólisis produce una glucosa fosforilada (glucosa 1-fosfato), que luego se convierte en
glucosa 6-fosfato, sin gastar la energía celular (1 ATP) necesaria para la formación de glucosa 6-
fosfato a partir de glucosa libre. Por lo tanto, solo se consume 1 ATP por monómero de glucosa
en la fase preparatoria, en comparación con 2 ATP cuando la glucólisis comienza con glucosa
libre. Por lo tanto, la célula gana 3 ATP por monómero de glucosa (4 ATP producidos en la fase
de pago menos 1 ATP utilizado en la fase preparatoria), en lugar de 2, un ahorro de 1 ATP por
monómero de glucosa.

La descomposición de los polisacáridos de la dieta como el glucógeno y el almidón en el tracto

gastrointestinal por fosforólisis en lugar de hidrólisis no produciría ganancia de energía: los
fosfatos de azúcar no se transportan a las células que recubren el intestino, sino que primero
deben desfosforilarse en el azúcar libre. Los disacáridos deben hidrolizarse a monosacáridos
antes de ingresar a las células. Los disacáridos intestinales y las dextrinas se hidrolizan mediante
enzimas unidas a la superficie externa de las células epiteliales intestinales:
Los monosacáridos así formados son transportados activamente a las células epiteliales, luego
pasaron a la sangre para ser transportados a varios tejidos, donde se fosforilan y se canalizan a la
secuencia glucolítica

Intolerancia a la lactosa. Se debe a la desaparición después de la infancia de la mayor parte o la

totalidad de la actividad lactasa de las células epiteliales intestinales. Sin la lactasa intestinal, la
lactosa no puede ser completamente digerida y absorbida en el intestino delgado, y pasa al
intestino grueso, donde las bacterias la convierten en productos tóxicos que causan
diarrea,deshidratación y Flatulencias . El problema se complica aún más porque la lactosa no
digerida y sus metabolitos aumentan la osmolaridad del contenido intestinal, lo que favorece la
retención de agua en el intestino
En la mayoría de los organismos, las hexosas distintas a la glucosa pueden sufrir glucólisis
después de la conversión a un derivado fosforilado. RE- La fructosa, presente en forma libre en
muchas frutas y formada por hidrólisis de sacarosa en el intestino delgado de los vertebrados, es
fosforilada por la hexoquinasa. Esta es una vía importante de entrada de fructosa en la glucólisis
en los músculos y los riñones. En el hígado, la fructosa entra por una vía diferente. La enzima
hepática fructoquinasa cataliza la fosforilación de fructosa en C-1 en lugar de C-6:
La dihidroxiacetona fosfato se convierte en gliceraldehído 3-fosfato por la enzima glucolítica
triosa fosfato isomerasa. El gluceraldehído es fosforilado por ATP y trinasa quinasa al
gliceraldehído 3-fosfato

En la galactosemia por deficiencia de galactoquinasa, galactosa alta Las concentraciones se

encuentran en la sangre y la orina. Las personas afectadas desarrollan cataratas en la infancia,
causadas por la deposición del metabolito galactosa galactitol en la lente
La galactosemia por deficiencia de transferasa es más grave; Se caracteriza por un crecimiento
deficiente en la infancia, anormalidad del habla, deficiencia mental y daño hepático que puede
ser fatal, incluso cuando se retiene la galactosa de la dieta. La galactosemia por deficiencia de
epimerasa conduce a síntomas similares, pero es menos grave cuando la galactosa en la dieta se
controla cuidadosamente.
■ El glucógeno y el almidón endógenos, formas de almacenamiento de glucosa, ingresan a la
glucólisis en un proceso de dos pasos. La escisión fosforolítica de un residuo de glucosa desde
un extremo del polímero, formando glucosa 1-fosfato, es catalizada por la glucógeno fosforilasa
o el almidón fosforilasa. La fosfoglucomutasa luego convierte la glucosa 1-fosfato en glucosa 6-
fosfato, que puede ingresar a la glucólisis.
■ Los polisacáridos y disacáridos ingeridos se convierten en monosacáridos mediante enzimas
hidrolíticas intestinales, y los monosacáridos luego ingresan a las células intestinales y se
transportan al hígado u otros tejidos.
■ Una variedad de D- hexosas, que incluyen fructosa, galactosa y manosa, pueden canalizarse
hacia la glucólisis. Cada uno se fosforila y se convierte en glucosa 6 fosfato, fructosa 6 fosfato o
fructosa 1 fosfato
■ La conversión de galactosa 1-fosfato en glucosa 1-fosfato involucra dos derivados de
nucleótidos: UDP-galactosa y UDP-glucosa. Los defectos genéticos en cualquiera de las tres
enzimas que catalizan la conversión de galactosa en glucosa 1- fosfato dan como resultado
galactosemias de diversa gravedad.

14,3 Destinos del piruvato en condiciones anaeróbicas: fermentación

En condiciones aeróbicas, el piruvato formado en el paso final de la glucólisis se oxida a acetato
(acetil-CoA), que ingresa al ciclo del ácido cítrico y se oxida a CO 2 y H 2 O. El NADH formado
por la deshidrogenación del gliceraldehído 3-fosfato finalmente se reoxida a NAD + al pasar sus
electrones a O 2 en la respiración mitocondrial.
Sin embargo, en condiciones hipóxicas (bajas en oxígeno), como en el músculo esquelético muy
activo, en tejidos vegetales sumergidos, en tumores sólidos o en bacterias del ácido láctico, el
NADH generado por la glucólisis no puede ser reoxidado por O 2) Si no se regenera el NAD +,
la célula no tendrá un aceptor de electrones para la oxidación del gliceraldehído 3- fosfato, y las
reacciones de la glucólisis que producen energía se detendrán. NAD + por lo tanto debe ser
regenerado de alguna otra manera.
Cuando los tejidos animales no pueden recibir suficiente oxígeno para soportar la oxidación
aeróbica del piruvato y el NADH producido en la glucólisis, el NAD + se regenera a partir de
NADH mediante la reducción del piruvato a lactato
algunos tejidos y tipos de células (como los eritrocitos, que no tienen mitocondrias y, por lo tanto,
no pueden oxidar el piruvato a CO 2) producir lactato a partir de glucosa incluso en condiciones
aeróbicas. La reducción del piruvato en esta vía es catalizada por lactato deshidrogenasa, que
forma el L isómero de lactato a pH 7
En la glucólisis, la deshidrogenación de las dos moléculas de gliceraldehído 3- fosfato derivadas
de cada molécula de glucosa convierte dos moléculas de NAD + en dos de NADH. Debido a que
la reducción de dos moléculas de piruvato a dos de lactato regenera dos moléculas de NAD +, no
hay cambio neto en NAD + o NADH:
El lactato formado por los músculos esqueléticos activos (o por los eritrocitos) puede reciclarse;
se transporta en la sangre al hígado, donde se convierte en glucosa durante la recuperación de la
actividad muscular extenuante. Cuando se produce lactato en grandes cantidades durante la
contracción muscular vigorosa (durante un sprint, por ejemplo), la acidificación que resulta de la
ionización del ácido láctico en el músculo y la sangre limita el período de actividad vigorosa
Convierten la glucosa en piruvato por glucólisis, luego usan oxígeno molecular para oxidar el
piruvato completamente a CO2 y H2O
Fermentación es el término general para tales procesos, que extraen energía (como ATP) pero no
consumen oxígeno ni cambian las concentraciones de NAD + o NADH. Las fermentaciones son
realizadas por una amplia gama de organismos, muchos de los cuales ocupan nichos anaeróbicos,
y producen una variedad de productos finales, algunos de los cuales encuentran usos comerciales
El etanol es el producto reducido en la fermentación de etanol
La levadura y otros microorganismos fermentan glucosa a etanol y CO 2, en lugar de lactato. La
glucosa se convierte en piruvato por glucólisis, y el piruvato se convierte en etanol y CO 2 en un
proceso de dos pasos:
En el primer paso, el piruvato se descarboxila en una reacción irreversible catalizada por piruvato
descarboxilasa. Esta reacción es una simple descarboxilación y no implica la oxidación neta del
piruvato. La piruvato descarboxilasa requiere Mg 2+ y tiene una coenzima fuertemente unida, el
pirofosfato de tiamina, que se analiza a continuación.
En el segundo paso, el acetaldehído se reduce a etanol a través de la acción de alcohol
deshidrogenasa, con el poder reductor proporcionado por NADH derivado de la
deshidrogenación de gliceraldehído 3-fosfato. Esta reacción es un caso bien estudiado de
transferencia de hidruro de NADH. Etanol y CO 2 son, por lo tanto, los productos finales de la
fermentación de etanol
La enzima está ausente en los tejidos de vertebrados y en otros organismos que realizan la
fermentación de ácido láctico. La alcohol deshidrogenasa está presente en muchos organismos
que metabolizan el etanol, incluidos los humanos. En el hígado cataliza la oxidación del etanol,
ya sea ingerido o producido por microorganismos intestinales, con la reducción concomitante de
NAD + a NADH
pirofosfato de tiamina (TPP) Una coenzima derivada de la vitamina B Una coenzima derivada
de la vitamina B Falta de B 1 en la dieta humana conduce a la condición conocida como beriberi,
caracterizada por una acumulación de fluidos corporales (hinchazón), dolor, parálisis y, en última
instancia, la muerte.

El pirofosfato de tiamina desempeña un papel importante en la escisión de los enlaces adyacentes

a un grupo carbonilo, como la descarboxilación de α- cetoácidos y en reordenamientos químicos
en los que un grupo acetaldehído activado se transfiere de un átomo de carbono a otro.

RESUMEN 14.3 Destinos del piruvato en condiciones anaeróbicas: fermentación

■ El NADH formado en la glucólisis debe reciclarse para regenerar NAD +, que se requiere
como un aceptador de electrones en el primer paso de la fase de pago. En condiciones aeróbicas,
los electrones pasan de NADH a O 2 en la respiración mitocondrial.
■ En condiciones anaeróbicas o hipóxicas, muchos organismos regeneran NAD + al transferir
electrones de NADH a piruvato, formando lactato. Otros organismos, como la levadura,
regeneran NAD + al reducir el piruvato a etanol y CO 2) En estos procesos anaerobios
(fermentaciones), no hay red oxidación o reducción de los carbonos de glucosa.
■ Una variedad de microorganismos puede fermentar el azúcar en los alimentos frescos, lo que
resulta en cambios en el pH, el sabor y la textura, y preserva los alimentos del deterioro. Las
fermentaciones se utilizan en la industria para producir una amplia variedad de compuestos
orgánicos comercialmente valiosos a partir de materiales de partida económicos.

14,4 Gluconeogénesis
El papel central de la glucosa en el metabolismo surgió temprano en la evolución, y este azúcar
sigue siendo el combustible casi universal y el componente básico en los organismos modernos,
desde los microbios hasta los humanos. En los mamíferos, algunos tejidos dependen casi por
completo de la glucosa para su energía metabólica.
Para el cerebro humano y el sistema nervioso, así como los eritrocitos, los testículos, la médula
renal y los tejidos embrionarios, la glucosa de la sangre es la única o principal fuente de
combustible.
El cerebro solo requiere aproximadamente 120 g de glucosa al día, más de la mitad de toda la
glucosa almacenada como glucógeno en los músculos y el hígado. Sin embargo, el suministro de
glucosa de estas tiendas no siempre es suficiente; entre comidas y durante ayunos más largos, o
después de un ejercicio vigoroso, el glucógeno se agota
gluconeogénesis ( "Nueva formación de azúcar"), que convierte el piruvato y los compuestos
relacionados de tres y cuatro carbonos en glucosa. Se produce gluconeogénesis en todo animales
plantas hongos y microorganismos Las reacciones son esencialmente las mismas en todos los
tejidos y todas las especies. Los precursores importantes de glucosa en animales son compuestos
de tres carbonos como lactato, piruvato y glicerol, así como ciertos aminoácidos.
En los mamíferos, la gluconeogénesis se produce principalmente en el hígado y, en menor
medida, en la corteza renal y en las células epiteliales que recubren el interior del intestino
delgado. La glucosa producida pasa a la sangre para suministrar otros tejidos. Después del
ejercicio vigoroso, el lactato producido por la glucólisis anaeróbica en el músculo esquelético
regresa al hígado y se convierte en glucosa, que vuelve al músculo y se convierte en glucógeno,
un circuito llamado ciclo de Cori

La glucosa y sus derivados son precursores para la síntesis de las paredes celulares de las plantas,
nucleótidos y coenzimas, y una variedad de otros metabolitos esenciales. En muchos
microorganismos, la gluconeogénesis comienza a partir de compuestos orgánicos simples de dos
o tres carbonos, como acetato, lactato y propionato, en su medio de crecimiento
Síntesis de carbohidratos a partir de precursores simples. La vía del fosfoenolpiruvato a glucosa
6-fosfato es común a la conversión biosintética de muchos precursores diferentes de
carbohidratos en animales y plantas. El camino del piruvato al fosfoenolpiruvato conduce a través
del oxaloacetato, un intermedio del ciclo del ácido cítrico.
El oxaloacetato puede servir como material de partida para la gluconeogénesis. Esto incluye
alanina y aspartato, que son convertibles en piruvato y oxaloacetato, respectivamente, y otros
aminoácidos que también pueden producir fragmentos de tres o cuatro carbonos, los llamados
aminoácidos glucogénicos
Aunque las reacciones de gluconeogénesis son las mismas en todos los organismos, el contexto
metabólico y la regulación de la vía difieren de una especie a otra y de un tejido a otro. En esta
sección nos enfocamos en la gluconeogénesis tal como ocurre en el hígado de los mamíferos
La gluconeogénesis y la glucólisis no son vías idénticas que se ejecutan en direcciones opuestas,
aunque comparten varios pasos.
; 7 de las 10 reacciones enzimáticas de la gluconeogénesis son el reverso de las reacciones
glucolíticas. Sin embargo, tres reacciones de glucólisis son esencialmente irreversibles in vivo y
no pueden usarse en la gluconeogénesis: la conversión de glucosa a glucosa 6-fosfato por
hexoquinasa, la fosforilación de fructosa 6- fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato por
fosfofructoquinasa-1, y la conversión de fosfoenolpiruvato a piruvato por la piruvato quinasa
En las células, estas tres reacciones se caracterizan por un gran cambio negativo de energía libre,
mientras que otras reacciones glucolíticas tienen un Δ GRAMO cerca de 0 ( Cuadro 14-2. ) En
la gluconeogénesis, los tres pasos irreversibles son pasados por alto por un conjunto separado de
enzimas, catalizando reacciones que son suficientemente exergónicas para ser efectivamente
irreversibles en la dirección de la síntesis de glucosa. Por lo tanto, tanto la glucólisis como la
gluconeogénesis son procesos irreversibles en las célula

La primera de las reacciones de derivación en la gluconeogénesis es la conversión de piruvato en

fosfoenolpiruvato (PEP). Esta reacción no puede ocurrir por simple inversión de la reacción de
glucólisis de la piruvato quinasa, que tiene un gran cambio negativo de energía libre y, por lo
tanto, es irreversible en las condiciones que prevalecen en las células intactas En cambio, la
fosforilación del piruvato se logra mediante una secuencia indirecta de reacciones que en
eucariotas requiere enzimas tanto en el citosol como en la mitocondria.
El piruvato se transporta primero desde el citosol a las mitocondrias o se genera a partir de alanina
dentro de las mitocondrias por transaminación, en la que el grupo alfa amino se transfiere de
alanina. a un α- ácido ceto carboxílico (las reacciones de transaminación. Luego piruvato
carboxilasa, una enzima mitocondrial que requiere la coenzima biotina convierte el piruvato en
oxaloacetato
La reacción de carboxilación implica a la biotina como portador de bicarbonato activado. es
fosforilada por ATP para formar un anhídrido mixto (un carboxifosfato); entonces la biotina
desplaza al fosfato en la formación de carboxibiotina. La piruvato carboxilasa es la primera
enzima reguladora en la vía gluconeogénica, que requiere acetil-CoA como efector positivo.
(Acetil-CoA se produce por oxidación de ácidos grasos y su acumulación indica la disponibilidad
de ácidos grasos como combustible.) Como veremos en la reacción de piruvato carboxilasa puede
reponer intermedios en otra vía metabólica central, el ciclo del ácido cítrico.
Debido a que la membrana mitocondrial no tiene transportador de oxaloacetato, antes de exportar
al citosol, el oxaloacetato formado a partir de piruvato debe reducirse a malato por mitocondrial.
malato deshidrogenasa, a expensas de NADH
Síntesis de fosfoenolpiruvato a partir de piruvato. (una) En las mitocondrias, el piruvato se
convierte en oxaloacetato en una reacción que requiere biotina catalizada por la piruvato
carboxilasa. ( si) En el citosol, el oxaloacetato se convierte en fosfoenolpiruvato por la
carboxinasa PEP. El CO2 incorporado en la reacción de piruvato carboxilasa se pierde aquí como
CO2. La descarboxilación conduce a una reordenación de electrones que facilita el ataque del
oxígeno carbonílico del resto piruvato en el γ fosfato de GTP
El cambio estándar de energía libre para esta reacción es bastante alto, pero en condiciones
fisiológicas (incluida una concentración muy baja de oxaloacetato) Δ GRAMO ≈ 0 y la reacción
es fácilmente reversible. La malato deshidrogenasa de malato mitocondrial funciona tanto en la
gluconeogénesis como en el ciclo del ácido cítrico, pero el flujo general de metabolitos en los
dos procesos está en direcciones opuestas
El malato abandona la mitocondria a través de un transportador específico en la membrana
mitocondrial interna y en el citosol se reoxidó a oxaloacetato, con la producción de NADH
citosólico. Luego, el CO2 reacciona con la biotina, formando carboxibiotinilenzima
La reacción es reversible en condiciones intracelulares; La formación de un compuesto de fosfato
de alta energía (PEP) se equilibra mediante la hidrólisis de otro (GTP)
Debido a que el NADH citosólico se consume en la gluconeogénesis (en la conversión de 1,3-
bisfosfoglicerato en 3-fosfato de gluceraldehído;, la biosíntesis de glucosa no puede continuar a
menos que NADH esté disponible. El transporte de malato desde la mitocondria al citosol y su
reconversión a oxaloacetato allí efectivamente mueve equivalentes reductores al citosol, donde
son escasos

La ruta biosintética a la glucosa descrita anteriormente permite la síntesis neta de glucosa no solo
del piruvato sino también de los intermedios de cuatro, cinco y seis carbonos del ciclo del ácido
cítrico Citrato, isocitrato, α- cetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato y malato, todos
son cítricos intermedios del ciclo ácido que pueden sufrir oxidación a oxaloacetato
Algunos o todos los átomos de carbono de la mayoría de los aminoácidos derivados de las
proteínas son finalmente catabolizados en piruvato o en intermedios del ciclo del ácido cítrico.
Tales aminoácidos pueden, por lo tanto, experimentar una conversión neta en glucosa y se dice
que son glucogénico
Alanina y glutamina, las moléculas principales que transportan grupos amino desde los tejidos
extrahepáticos al hígado (ver Fig. 18-9 ), son aminoácidos glucogénicos particularmente
importantes en mamíferos. Después de la eliminación de sus grupos amino en las mitocondrias
hepáticas, quedan los esqueletos de carbono (piruvato y α- cetoglutarato, respectivamente) se
canalizan fácilmente a la gluconeogénesis

Aminoácidos Glucogénicos,
Piruvato Alanina Cisteína Glicina Serina Treonina Triptófan
Succinil-CoA: Isoleucina Metionina Treonina Valina Fumarato Fenilalanina Tirosina
Oxaloacetato Asparagina Aspartato
el catabolismo de la mayoría de los ácidos grasos produce solo acetil-CoA. Los mamíferos no
pueden usar acetil-CoA como precursor de la glucosa, porque la reacción de piruvato
deshidrogenasa es irreversible y las células no tienen otra vía para convertir acetil-CoA en
piruvato.
Aunque los mamíferos no pueden convertir los ácidos grasos en carbohidratos, pueden usar la
pequeña cantidad de glicerol producida por la descomposición de las grasas (triacilo gliceroles)
para la gluconeogénesis La fosforilación del glicerol por la glicerol quinasa, seguida de la
oxidación del carbono central, produce fosfato de dihidroxiacetona, un intermediario en la
gluconeogénesis en el hígado.
Si se permitiera que la glucólisis (la conversión de glucosa en piruvato) y la gluconeogénesis (la
conversión de piruvato en glucosa) procedieran simultáneamente a altas tasas, el resultado sería
el consumo de ATP y la producción de calor.

RESUMEN 14.4 Gluconeogénesis

■ La gluconeogénesis es un proceso omnipresente de varios pasos en el que la glucosa se produce
a partir de lactato, piruvato u oxaloacetato, o cualquier compuesto (incluidos los intermedios del
ciclo del ácido cítrico) que se puede convertir en uno de estos intermedios. Siete de los pasos en
la gluconeogénesis son catalizados por las mismas enzimas utilizadas en la glucólisis; Estas son
las reacciones reversibles.
■ Tres reacciones irreversibles en la glucólisis se eluden mediante reacciones catalizadas por
enzimas gluconeogénicas: (1) conversión de piruvato a PEP mediante oxaloacetato, catalizado
por piruvato carboxilasa y PEP carboxiquinasa; (2) desfosforilación de fructosa 1,6-bisfosfato
por FBPase-1; y (3) desfosforilación de glucosa 6-fosfato por glucosa 6-fosfatasa.
■ La formación de una molécula de glucosa a partir de piruvato requiere 4 ATP, 2 GTP y 2
NADH; es caro.
■ En los mamíferos, la gluconeogénesis en el hígado, los riñones y el intestino delgado
proporciona glucosa para el cerebro, los músculos y los eritrocitos.
■ La acetil-CoA estimula la piruvato carboxilasa, lo que aumenta la tasa de gluconeogénesis
cuando la célula tiene un suministro adecuado de otros sustratos (ácidos grasos) para la
producción de energía.
■ Los animales no pueden convertir acetil-CoA derivada de ácidos grasos en glucosa; plantas y
microorganismos pueden. ■ La glucólisis y la gluconeogénesis se regulan recíprocamente para
evitar el funcionamiento derrochador de ambas vías al mismo tiempo.

CAPITULO 15 Principios de Regulación metabólica

discutimos cuatro posibles discutimos cuatro posibles discutimos cuatro posibles discutimos
cuatro posibles discutimos cuatro posibles discutimos cuatro posibles destinos para glucosa 6-
fosfato en un hepatocito: desglose por glucólisis para la producción de ATP, descomposición en
la ruta del fosfato de pentosa para la producción de NADPH y fosfatos de pentosa, uso en la
síntesis de polisacáridos complejos de la matriz extracelular o hidrólisis a glucosa y fosfato para
reponer la glucosa en sangre. De hecho, la glucosa 6-fosfato también tiene otros posibles destinos
en los hepatocitos; puede, por ejemplo, usarse para sintetizar otros azúcares, como glucosamina,
galactosa, galactosamina, fucosa y ácido neuramínico, para usar en la glucosilación de proteínas,
o puede degradarse parcialmente para proporcionar acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos
y esteroles

Louis Pasteur fue el primero en describir el aumento de más de 10 veces en el consumo de glucosa
por un cultivo de levadura cuando se cambió de condiciones aeróbicas a condiciones anaeróbicas.
Este "efecto Pasteur" ocurre sin un cambio significativo en las concentraciones de ATP o la
mayoría de los cientos de productos intermedios metabólicos y productos derivados de la glucosa

En este capítulo usamos el metabolismo de la glucosa para ilustrar algunos principios generales
de regulación metabólica. Primero observamos los roles generales de la regulación para lograr la
homeostasis metabólica e introducimos el análisis de control metabólico, un sistema para analizar
cuantitativamente interacciones metabólicas complejas

El metabolismo como una malla tridimensional. Una célula eucariota típica tiene la capacidad de
producir unas 30,000 proteínas diferentes, que catalizan miles de reacciones diferentes que
involucran muchos cientos de metabolitos, la mayoría compartidos por más de una "vía". En esta
visión general muy simplificada de las rutas metabólicas, cada punto representa un compuesto
intermedio y cada línea de conexión representa una reacción enzimática

15,1 Regulación de las vías metabólicas

Las vías del metabolismo de la glucosa proporcionan, en la dirección catabólica, la energía
esencial para oponerse a las fuerzas de la entropía y, en la dirección anabólica, precursores
biosintéticos y una forma de almacenamiento de energía metabólica. Estas reacciones son tan
importantes para la supervivencia que han evolucionado mecanismos reguladores muy complejos
para garantizar que los metabolitos se muevan a través de cada vía en la dirección correcta y a la
velocidad correcta para que coincidan exactamente con las circunstancias cambiantes de la célula
o del organismo

La disponibilidad de oxígeno puede disminuir debido a la hipoxia (disminución del suministro

de oxígeno a los tejidos) o la isquemia (disminución del flujo de sangre a los tejidos). La curación
de heridas requiere enormes cantidades de energía y precursores biosintéticos. Las proporciones
relativas de carbohidratos, grasas y proteínas en la dieta varían de una comida a otra, y el
suministro de combustibles obtenidos en la dieta es intermitente, lo que requiere ajustes
metabólicos entre las comidas y durante los períodos de inanición.

La célula precursora contiene un núcleo, mitocondrias y poca o ninguna hemoglobina, mientras

que el eritrocito completamente diferenciado contiene cantidades prodigiosas de hemoglobina
pero no tiene núcleo ni mitocondrias; La composición de la célula ha cambiado permanentemente
en respuesta a las señales externas del desarrollo, con cambios acompañantes en el metabolismo.
Esta diferenciación celular requiere una regulación precisa de los niveles de proteínas celulares

un sustrato de la vía en la que esa reacción es un paso (por ejemplo, glucosa para la glucólisis),
un producto de la vía (ATP de la glucólisis) o un metabolito clave o cofactor (como NADH) que
indica el estado metabólico de la célula. Segundos mensajeros (como AMP cíclico y Ca 2+)
generados intracelularmente en respuesta a señales extracelulares (hormonas, citocinas, etc.)
también median la regulación alostérica, en una escala de tiempo ligeramente más lenta
establecida por la velocidad del mecanismo de transducción de señales (ver mecanismo de
transducción de señales (ver mecanismo de transducción de señales . S
eñales extracelulares pueden ser hormonales (insulina o epinefrina, por ejemplo) o neuronales
(acetilcolina), o pueden ser factores de crecimiento o citocinas. El número de moléculas de una
enzima dada en una célula es una función de las tasas relativas de síntesis y degradación de esa
enzima. La velocidad de síntesis se puede ajustar mediante la activación (en respuesta a alguna
señal externa) de un factor de transcripción ( mediante la activación (en respuesta a alguna señal
externa) ; descrito
Factores de transcripción son proteínas nucleares que, cuando se activan, se unen a regiones de
ADN específicas ( elementos de respuesta ) cerca del promotor de un gen (su punto de partida
transcripcional) y activa o reprime la transcripción de ese gen, lo que lleva a una síntesis
aumentada o disminuida de la proteína codificada. La activación de un factor de transcripción es
a veces el resultado de su unión de un ligando específico y, a veces, el resultado de su
fosforilación o desfosforilación

Dentro de las células, los compartimentos unidos a la membrana segregan ciertas enzimas y
sistemas enzimáticos, y el transporte del sustrato a través de estas membranas intracelulares
puede ser el factor limitante en la acción enzimática.

Una vez que los mecanismos reguladores que involucran la síntesis y degradación de proteínas
han producido un cierto número de moléculas de cada enzima en una célula, la actividad de esas
enzimas puede regularse aún más de varias otras maneras: por la concentración del sustrato, la
presencia de efectores alostéricos, modificaciones covalentes o unión de proteínas reguladoras,
todo lo cual puede cambiar la actividad de una molécula enzimática individual
Recuerde que en el caso más simple (una enzima que sigue la cinética de Michaelis-Menten), la
velocidad inicial de la reacción es la mitad del máximo cuando el sustrato está presente en una
concentración igual a K m ( es decir, cuando la enzima está medio saturada con sustrato). La
actividad disminuye a una [S] más baja y cuando [S
La actividad de la hexoquinasa, por ejemplo, cambia con [glucosa], y la [glucosa] intracelular
varía con la concentración de glucosa en la sangre. Como veremos, las diferentes formas
(isoenzimas) de hexoquinasa tienen diferentes K metro valores y, por lo tanto, se ven afectados
de manera diferente por los cambios en la [glucosa] intracelular, de manera que tenga sentido
fisiológicamente. Para varias transferencias de fosforilo del ATP, y para reacciones redox con
NADPH o NAD +, la concentración de metabolitos está muy por encima de Km
La actividad enzimática puede aumentarse o disminuirse mediante un efector alostérico .Los
efectores alostéricos generalmente convierten la cinética hiperbólica en cinética sigmoidea, o
viceversa). En la parte más empinada de la curva sigmoidea, un pequeño cambio en la
concentración del sustrato o del efector alostérico puede tener un gran impacto en la velocidad
de reacción.
Por ejemplo, la proteína quinasa cíclica dependiente de AMP (PKA; ver Por ejemplo, la proteína
quinasa cíclica dependiente de AMP (PKA; ver Por ejemplo, la proteína quinasa cíclica
dependiente de AMP está inactivo hasta que la unión de AMPc separa las subunidades catalíticas
de las reguladoras (inhibidoras) de la enzima.
Estos diversos mecanismos para alterar el flujo a través de un paso en una vía metabólica no son
mutuamente excluyentes. Es muy común que una única enzima se regule a nivel de transcripción
y por mecanismos alostéricos y covalentes. La combinación proporciona una regulación rápida,
suave y efectiva en respuesta a una gran variedad de perturbaciones y señales

Regulación metabólica para referirse a los procesos que sirven para mantener la homeostasis a
nivel molecular, para mantener algunos parámetros celulares (concentración de un metabolito,
por ejemplo) a un nivel constante a lo largo del tiempo, incluso a medida que cambia el flujo de
metabolitos a través de la vía. El termino control metabólico se refiere a un proceso que conduce
a un cambio en la salida de una vía metabólica con el tiempo, en respuesta a alguna señal externa
o cambio en las circunstancias.

Cuando ocurren tales cambios metabólicos, las actividades de las enzimas en todas las vías
interconectadas se ajustan para mantener estos pasos críticos lejos del equilibrio. Por lo tanto, no
es sorprendente que muchas enzimas (como PFK1) que catalizan reacciones altamente
exergónicas están sujetas a una variedad de mecanismos reguladores sutiles. La multiplicidad de
estos ajustes es tan grande que no podemos predecir examinando las propiedades de una enzima
en una ruta si esa enzima tiene una fuerte influencia en el flujo neto a través de la ruta completa
Papel de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el metabolismo de carbohidratos y
grasas. La AMPK se activa por [AMP] elevada o [ATP] disminuida, por ejercicio, por el sistema
nervioso simpático (SNS) o por las hormonas peptídicas producidas en el tejido adiposo Cuando
se activa, AMPK fosforila las proteínas objetivo y desplaza el metabolismo en una variedad de
tejidos lejos de los procesos que consumen energía, como la síntesis de glucógeno, ácidos grasos
y colesterol; cambia el metabolismo en los tejidos extrahepáticos al uso de ácidos grasos como
combustible; y desencadena la gluconeogénesis en el hígado para proporcionar glucosa al
cerebro.

RESUMEN 15.1 Regulación de las vías metabólicas

■ En una célula metabólicamente activa en estado estacionario, los intermedios se forman y
consumen a velocidades iguales. Cuando una perturbación transitoria altera la velocidad de
formación o consumo de un metabolito, los cambios compensatorios en las actividades
enzimáticas devuelven el sistema al estado estacionario.
■ Las células regulan su metabolismo mediante una variedad de mecanismos en una escala de
tiempo que varía de menos de un milisegundo a días, ya sea cambiando la actividad de las
moléculas enzimáticas existentes o cambiando el número de moléculas de una enzima específica.
■ Diversas señales activan o inactivan factores de transcripción, que actúan en el núcleo para
regular la expresión génica. Los cambios en el transcriptoma conducen a cambios en el proteoma
y, en última instancia, en el metaboloma de una célula o tejido.
■ En procesos de varios pasos como la glucólisis, ciertas reacciones están esencialmente en
equilibrio en el estado estacionario; Las tasas de estas reacciones aumentan y disminuyen con la
concentración de sustrato. Otras reacciones están lejos del equilibrio; Estos pasos son típicamente
los puntos de regulación de la vía general.
■ Los mecanismos regulatorios mantienen niveles casi constantes de metabolitos clave como el
ATP y el NADH en las células y la glucosa en la sangre, al tiempo que ajustan el uso o la
producción de glucosa a las necesidades cambiantes del organismo.
■ Los niveles de ATP y AMP son un reflejo sensible del estado de energía de una célula, y cuando
la relación [ATP] / [AMP] disminuye, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)
desencadena una variedad de respuestas celulares para aumentar [ATP] y más bajo [AMP].

Las 10 enzimas de la vía glucolítica habían sido purificadas y caracterizadas. Para la glucólisis,
PFK-1 se consideró la enzima limitante de la velocidad, porque se sabía que estaba regulada
estrechamente por la fructosa}
el suministro del material de partida (por ejemplo, glucosa), el suministro de oxígeno, la
necesidad de otros productos derivados de intermedios en la ruta (por ejemplo, glucosa 6-fosfato
para la ruta de la pentosa fosfato en las células que sintetizan grandes cantidades de nucleótidos)
Cuando se homogeneizó una muestra de hígado de rata para liberar todas las enzimas solubles,
el extracto llevó a cabo la conversión glucolítica de glucosa a fructosa 1,6-bisfosfato a una
velocidad medible. Cuando se añadieron cantidades crecientes de hexocinasa IV purificada
(glucoquinasa) al extracto, la tasa de glucólisis aumentó progresivamente.
La adición de PFK-1 purificado al extracto también aumentó la tasa de glucólisis, pero no tan
dramáticamente como lo hizo la hexoquinasa. La adición de fosfohexosa isomerasa purificada
fue sin efecto. Estos resultados sugieren que la hexoquinasa y la PFK-1 contribuyen a establecer
el flujo a través de la ruta (hexoquinasa más que la PFK-1), y que la fosfohexosa isomerasa no.
En mamíferos gluconeogénesis ocurre principalmente en el hígado, donde su función es
proporcionar glucosa para exportar a otros tejidos cuando se agotan las reservas de glucógeno y
cuando no hay glucosa en la dieta disponible
, la gluconeogénesis emplea varias de las enzimas que actúan en la glucólisis, pero no es
simplemente la reversión de la glucólisis. Siete de las reacciones glucolíticas son libremente
reversibles, y las enzimas que catalizan estas reacciones también funcionan en la
gluconeogénesis. ( Figura 15-13) . Tres reacciones de la glucólisis son tan exergónicas que son
esencialmente irreversibles: las catalizadas por la hexoquinasa, PFK-1 y la piruvato quinasa. Las
tres reacciones tienen un gran Δ negativo G. muestra los valores en el músculo cardíaco).
En cada uno de los tres puntos donde las reacciones glucolíticas se eluden mediante reacciones
gluconeogénicas alternativas, el funcionamiento simultáneo de ambas vías consumiría ATP sin
realizar ningún trabajo químico o biológico.

Claramente, si se permitiera que estas dos reacciones procedieran simultáneamente a una

velocidad alta en la misma celda, una gran cantidad de energía química se disiparía como calor.
Este proceso antieconómico ha sido llamado un ciclo inútil .
Sin embargo, como veremos más adelante, dichos ciclos pueden proporcionar ventajas para
controlar las rutas y el término ciclo de sustrato Es una mejor descripción. Ciclos de sustrato
similares también ocurren con los otros dos conjuntos de reacciones de derivación de la
gluconeogénesis

La hexoquinasa, que cataliza la entrada de glucosa en la vía glucolítica, es una enzima reguladora.
Los humanos tienen cuatro isoenzimas (designadas I a IV), codificadas por cuatro genes
diferentes. Isozimas son proteínas diferentes que catalizan la misma reacción . La isoenzima
hexoquinasa predominante de los miocitos ( hexoquinasa II) tiene una alta afinidad por la
glucosa: está medio saturada a aproximadamente 0.1 m METRO. Porque la glucosa ingresa a los
miocitos desde la sangre (donde la concentración de glucosa es de 4 a 5 m METRO) produce una
concentración de glucosa intracelular lo suficientemente alta como para saturar la hexoquinasa
II, la enzima normalmente actúa en o cerca de su velocidad máxima.
Músculo hexoquinasa I y la hexoquinasa II son inhibidas alostéricamente por su producto,
glucosa 6-fosfato, por lo que cada vez que la concentración celular de glucosa 6-fosfato aumenta
por encima de su nivel normal, estas isoenzimas se inhiben de forma temporal y reversible, lo
que equilibra la tasa de formación de glucosa 6-fosfato. con la tasa de su utilización y
restablecimiento del estado estacionario.

Estas formas múltiples, llamadas isoenzimas o isoenzimas, pueden ocurrir en la misma especie,
en el mismo tejido, incluso en la misma célula. Las diferentes formas (isoformas) de la enzima
generalmente difieren en propiedades cinéticas o reguladoras, en el cofactor que usan (NADH o
NADPH para las isoenzimas de deshidrogenasa, por ejemplo), o en su distribución subcelular
(soluble o unida a la membrana). Las isoenzimas pueden tener secuencias de aminoácidos
similares, pero no idénticas, y en muchos casos comparten claramente un origen evolutivo
común. Una de las primeras enzimas con isozimas fue la lactato deshidrogenasa (LDH; p. 553 ),
que en los tejidos de vertebrados existe como al menos cinco isoenzimas diferentes separables
por electroforesis

Las diferentes isoenzimas de la hexoquinasa del hígado y el músculo reflejan los diferentes roles
de estos órganos en el metabolismo de los carbohidratos: el músculo consume glucosa, usándola
para la producción de energía, mientras que el hígado mantiene la homeostasis de la glucosa en
la sangre al consumir o producir glucosa, dependiendo de la concentración de glucosa en sangre
prevaleciente.
La isoenzima hexaquinasa predominante del hígado es hexoquinasa IV ( glucoquinasa), que
difiere en tres aspectos importantes de las hexoquinasas I a III del músculo. Primero, la
concentración de glucosa a la que la hexocinasa IV está medio saturada (aproximadamente 10 m
METRO) es más alta que la concentración habitual de glucosa en la sangre. Porque un
transportador de glucosa eficiente en hepatocitos ( GLUT2) equilibra rápidamente las
concentraciones de glucosa en el citosol y la sangre (ver Fig. 11-28 para la cinética del mismo
transportador, GLUT1, en eritrocitos), el alto K metro de hexoquinasa IV permite su regulación
directa por el nivel de glucosa en sangre

la glucosa 6-fosfato no inhibe la hexoquinasa IV y, por lo tanto, puede continuar funcionando

cuando la acumulación de glucosa 6-fosfato inhibe completamente las hexoquinasas I a III.
Finalmente, la hexoquinasa IV está sujeta a inhibición por la unión reversible de una proteína
reguladora específica para el hígado

La unión es mucho más estricta en presencia del efector alostérico fructosa 6-fosfato. La glucosa
compite con la fructosa 6-fosfato por la unión y causa la disociación de la proteína reguladora de
la hexoquinasa, aliviando la inhibición. Inmediatamente después de una comida rica en
carbohidratos, cuando la glucosa en sangre es alta, la glucosa ingresa al hepatocito a través de
GLUT2 y activa la hexoquinasa IV por este mecanismo.
Durante un ayuno, cuando la glucosa en sangre cae por debajo de 5 m METRO, La fructosa 6-
fosfato desencadena la inhibición de la hexoquinasa IV por la proteína reguladora, por lo que el
hígado no compite con otros órganos por la escasa glucosa. El mecanismo de inhibición por la
proteína reguladora es interesante: la proteína ancla la hexoquinasa IV dentro del núcleo, donde
está segregada de las otras enzimas de la glucólisis en el citosol. Cuando la concentración de
glucosa en el citosol aumenta, se se equilibra con glucosa en el núcleo mediante el transporte a
través de los poros nucleares. La glucosa provoca la disociación de la proteína reguladora, y la
hexoquinasa IV ingresa al citosol y comienza a fosforilar la glucosa.

Comparación de las propiedades cinéticas de la hexoquinasa IV (glucoquinasa) y la hexoquinasa

I. Tenga en cuenta la sigmoidicidad de la hexoquinasa IV y la mucho menor K m para la
hexoquinasa I. Cuando la glucosa en sangre aumenta por encima de 5 mM, la actividad de la
hexoquinasa IV aumenta, pero la hexoquinasa I ya está operando cerca V max y no puede
responder a un aumento en la concentración de glucosa. Hexokinasas I, II y III tienen propiedades
cinéticas similares

Regulación de la hexoquinasa IV (glucoquinasa) por secuestro en el núcleo. El inhibidor de

proteínas de la hexoquinasa IV es una proteína de unión nuclear que atrae la hexoquinasa IV al
núcleo cuando la concentración de fructosa 6-fosfato en el hígado es alta y la libera al citosol
cuando la concentración de glucosa es alta

la glucosa 6-fosfato puede fluir hacia la glucólisis o a través de cualquiera de las otras vías,
incluida la síntesis de glucógeno y la vía de la pentosa fosfato. La reacción metabólicamente
irreversible catalizada por PFK-1 es el paso que compromete la glucosa a la glucólisis. Además
de sus sitios de unión al sustrato, esta enzima compleja tiene varios sitios reguladores en los que
se unen los activadores o inhibidores alostéricos.
El ATP no es solo un sustrato para PFK-1 sino también un producto final de la vía glucolítica.
Cuando las altas [ATP] celulares indican que el ATP se produce más rápido de lo que se consume,
el ATP inhibe el PFK-1 al unirse a un sitio alostérico y disminuir la afinidad de la enzima por su
sustrato fructosa 6-fosfato
. El ADP y el AMP, que aumentan la concentración a medida que el consumo de ATP supera la
producción, actúan de forma alostérica para aliviar esta inhibición del ATP. Estos efectos se
combinan para producir una mayor actividad enzimática cuando se acumula ADP o AMP y una
menor actividad cuando se acumula ATP. El citrato (la forma ionizada del ácido cítrico), un
intermediario clave en la oxidación aeróbica de piruvato, ácidos grasos y aminoácidos, también
es un regulador alostérico de PFK-1;
La alta concentración de citrato aumenta el efecto inhibidor del ATP, reduciendo aún más el flujo
de glucosa a través de la glucólisis. En este caso, como en varios otros encontrados más tarde, el
citrato sirve como señal intracelular
El paso correspondiente en la gluconeogénesis es la conversión de fructosa. 1,6-bifosfato a
fructosa 6-fosfato ( Figura 15-17) . La enzima que cataliza esta reacción, FBPase-1, es
fuertemente inhibida (alostéricamente) por AMP; cuando el suministro de ATP de la célula es
bajo (correspondiente a [AMP] alto), la síntesis de glucosa que requiere ATP se ralentiza.
Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) y su regulación. (una) Imagen de contorno de superficie de E. coli
PFK-1, que muestra partes de sus cuatro subunidades idénticas. Cada subunidad tiene su propio
sitio catalítico, donde los productos ADP y fructosa 1,6-bifosfato (estructuras de palo rojo y
amarillo, respectivamente) están casi en contacto, y sus propios sitios de unión para el regulador
alostérico ATP, enterrados en la proteína en el puestos indicados. ( si) Regulación alostérica del
músculo PFK-1 por ATP, que se muestra mediante una curva de actividad del sustrato

Así, estos pasos opuestos en las vías glucolítica y gluconeogénica - los catalizados por PFK-1 y
FBPase-1 están regulados de manera coordinada y recíproca. En general, cuando hay
concentraciones suficientes de acetil-CoA o citrato (el producto de la condensación de acetil-
CoA con oxaloacetato), o cuando una alta proporción del adenilato de la célula está en forma de
ATP, se favorece la gluconeogénesis. Cuando aumenta el nivel de AMP, promueve la glucólisis
al estimular PFK-1

El papel especial del hígado en el mantenimiento de un nivel constante de glucosa en sangre

requiere mecanismos reguladores adicionales para coordinar la producción y el consumo de
glucosa.
Cuando el nivel de glucosa en sangre disminuye, la hormona glucagón le indica al hígado que
produzca y libere más glucosa y que deje de consumirla para sus propias necesidades. Una fuente
de glucosa es el glucógeno almacenado en el hígado; Otra fuente es la gluconeogénesis, que
utiliza piruvato, lactato, glicerol o ciertos aminoácidos como material de partida. Cuando la
glucosa en sangre es alta, la insulina le indica al hígado que use glucosa como combustible y
como precursor para la síntesis y almacenamiento de glucógeno y triacilglicerol.

La rápida regulación hormonal de la glucólisis y la gluconeogénesis está mediada por fructosa

2,6-bisfosfato, un efector alostérico para las enzimas PFK-1 y FBPase-1: cuando la fructosa 2,6-
bisfosfato se une a su sitio alostérico en PFK-1, aumenta la afinidad de la enzima por su sustrato
fructosa 6-fosfato y reduce su afinidad por el alostérico inhibidores de ATP y citrato. A las
concentraciones fisiológicas de sus sustratos, ATP y fructosa 6-fosfato, y de sus otros efectores
positivos y negativos (ATP, AMP, citrato), PFK-1 está prácticamente inactivo en ausencia de
fructosa 2,6-bisfosfato

el glucagón estimula la adenilil ciclasa de hígado para sintetizar AMP 3 ', 5′-cíclico (AMPc) a
partir de ATP. El AMP cíclico activa la proteína quinasa dependiente de AMPc, que transfiere
un grupo fosforilo de ATP

el glucagón reduce el nivel celular de fructosa 2,6-bisfosfato, inhibiendo la glucólisis y

estimulando la gluconeogénesis. La producción resultante de más glucosa permite al hígado
reponer la glucosa en sangre en respuesta al glucagón. La insulina tiene el efecto contrario,
estimulante
Regulación del nivel de fructosa 2,6-bisfosfato. (una) La concentración celular del regulador de
fructosa 2,6-bisfosfato (F26BP) está determinada por las tasas de su síntesis por
fosfofructoquinasa-2 (PFK-2) y su descomposición por fructosa 2,6-bisfosfatasa (FBPase-2). (
si) Ambas actividades enzimáticas son parte de la misma cadena de polipéptidos, y están
reguladas recíprocamente por insulina y glucagón.

Se encuentran al menos tres isoenzimas de piruvato quinasa en vertebrados, que difieren en su

distribución tisular y su respuesta a los moduladores. Las altas concentraciones de ATP, acetil-
CoA y ácidos gr
asos de cadena larga (signos de abundante suministro de energía) inhiben alostéricamente todas
las isoenzimas de piruvato quinasa

Cuando la glucemia baja provoca la liberación de glucagón, proteína quinasa dependiente de

AMPc fosforila la isoenzima L de la piruvato quinasa, inactivándola. Esto ralentiza el uso de
glucosa como combustible en el hígado, ahorrándolo para su exportación al cerebro y otros
órganos. En el músculo, el efecto del aumento [cAMP] es bastante diferente. En respuesta a la
epinefrina, el AMPc activa la descomposición del glucógeno y la glucólisis y proporciona el
combustible necesario para la respuesta de lucha o huida.

Cuando los ácidos grasos están fácilmente disponibles como combustibles, su descomposición
en las mitocondrias hepáticas produce acetil-CoA, una señal de que no es necesaria una mayor
oxidación de la glucosa como combustible. La acetil-CoA es un modulador alostérico positivo
de piruvato carboxilasa y un modulador negativo de piruvato deshidrogenasa, a través de la
estimulación de una proteína quinasa que inactiva la deshidrogenasa. Cuando se satisfacen las
necesidades de energía de la célula, la fosforilación oxidativa se ralentiza, [NADH] aumenta en
relación con [NAD +] e inhibe el ciclo del ácido cítrico, y se acumula acetil-CoA. El aumento de
la concentración de acetil-CoA inhibe el complejo de piruvato deshidrogenasa, ralentizando la
formación de acetil-CoA a partir de piruvato, y estimula la gluconeogénesis activando la piruvato
carboxilasa, permitiendo la conversión del exceso de piruvato en oxaloacetato (y, eventualmente,
glucosa).

Regulación de la piruvato quinasa. La enzima es inhibida alostéricamente por ATP, acetil-CoA

y ácidos grasos de cadena larga (todos signos de un suministro abundante de energía), y la
acumulación de fructosa 1,6-bisfosfato desencadena su activación. La acumulación de alanina,
que se puede sintetizar a partir de piruvato en un solo paso, inhibe alostéricamente la piruvato
cinasa, lo que ralentiza la producción de piruvato por glucólisis.
La isoenzima hepática (forma L) también está regulada hormonalmente. El glucagón activa la
proteína quinasa dependiente de AMPc, que fosforila la isoenzima piruvato quinasa L,
inactivándola. Cuando el nivel de glucagón cae, una proteína fosfatasa (PP) desfosforila la
piruvato cinasa, activándola. Este mecanismo evita que el hígado consuma glucosa por glucólisis
cuando la glucosa en sangre es baja; en cambio, el hígado exporta glucosa. La isoenzima
muscular (forma M) no se ve afectada por este mecanismo de fosforilación

La insulina también disminuye la expresión de los genes para dos enzimas de gluconeogénesis:
PEP carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa ( Cuadro 15-5. ) Estos cambios tienen los efectos de
(1) reacciones estimulantes que consumen glucosa (síntesis de glucógeno, ácidos grasos y
triacilgliceroles) y (2) inhibición de la producción y liberación de glucosa del hígado a la sangre
Algunos de los muchos genes Regulado por la insulina
La importancia crítica de los factores de transcripción en la regulación metabólica se aclara al
observar los efectos de las mutaciones en sus genes. Por ejemplo, al menos cinco tipos diferentes
de diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY) están asociados con mutaciones en
factores de transcripción específicos

RESUMEN 15.3 Regulación coordinada de glucólisis y gluconeogénesis

■ La gluconeogénesis y la glucólisis comparten siete enzimas, catalizando las reacciones
libremente reversibles de las vías. Para los otros tres pasos, las reacciones directas e inversas son
catalizadas por diferentes enzimas, y estos son los puntos de regulación de las dos vías.
■ La hexoquinasa IV (glucoquinasa) tiene propiedades cinéticas relacionadas con su papel
especial en el hígado: liberar glucosa a la sangre cuando la glucosa en sangre es baja y absorber
y metabolizar la glucosa cuando la glucosa en sangre es alta.
■ PFK-1 es inhibido alostéricamente por ATP y citrato. En la mayoría de los tejidos de
mamíferos, incluido el hígado, el fructosa 2,6-bisfosfato es un activador alostérico de esta
enzima.

■ La piruvato quinasa es inhibida alostéricamente por ATP, y la isoenzima hepática también es

inhibida por la fosforilación dependiente de AMPc.
■ La gluconeogénesis está regulada al nivel de piruvato carboxilasa (que se activa por acetil-
CoA) y FBPase-1 (que es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato y AMP).
■ Para limitar el ciclo del sustrato entre la glucólisis y la gluconeogénesis, las dos vías están bajo
control alostérico recíproco, principalmente logrado por los efectos opuestos del 2,6-bisfosfato
de fructosa en PFK-1 y FBPase-1.
■ El glucagón o la epinefrina disminuye [la fructosa 2,6-bisfosfato] al aumentar [cAMP] y
provocar la fosforilación de la enzima bifuncional PFK-2 / FBPase-2. La insulina aumenta la
[fructosa 2,6-bisfosfato] activando una fosfatasa de fosfoproteína que desfosforila y por lo tanto
activa PFK2)
Capítul0 16: El ciclo del ácido cítrico
Algunas células obtienen energía (ATP) por fermentación, descomponiendo la glucosa en
ausencia de oxígeno. Para la mayoría de las células eucariotas y muchas bacterias, que viven en
condiciones aeróbicas y oxidan sus combustibles orgánicos a dióxido de carbono y agua, la
glucólisis no es más que la primera etapa en la oxidación completa de la glucosa.
En lugar de reducirse a lactato, etanol u otro producto de fermentación, el piruvato producido por
la glucólisis se oxida aún más a H por la glucólisis se oxida aún más a H por la glucólisis se oxida
aún más a H por la glucólisis se oxida aún más a H por la glucólisis se oxida aún más a H por la
glucólisis se oxida aún más a 2O y CO2)
Esta fase aeróbica del catabolismo se llama Esta fase aeróbica del catabolismo se llama Esta fase
aeróbica del catabolismo se llama Esta fase aeróbica del catabolismo se llama Esta fase aeróbica
del catabolismo se llama Esta fase aeróbica del catabolismo se llama respiración respiración
respiración respiración respiración respiración . En el sentido fisiológico o macroscópico más
amplio, la respiración se refiere a la absorción de O por parte de un organismo multicelular. 2 y
liberación de CO 2) Sin embargo, los bioquímicos y los biólogos celulares usan el término en un
sentido más estricto para referirse a los procesos moleculares por los cuales células consumir O
consumir O consumen O y producir CO 2 —Procesos denominados con mayor respiración
celular.

La respiración celular ocurre en tres etapas principales.. En el primero, las moléculas de

combustible orgánico (glucosa, ácidos grasos y algunos aminoácidos) se oxidan para producir
fragmentos de dos carbonos en forma del grupo acetilo de la acetilcoenzima A (acetil-CoA). En
la segunda etapa, los grupos acetilo se oxidan a CO 2 en el ciclo del ácido cítrico, y gran parte de
la energía de esto las oxidaciones se conservan en los portadores de electrones reducidos NADH
y FADH 2) En la tercera etapa de la respiración, estas coenzimas reducidas se oxidan, liberando
protones (H +) y electrones.
Los electrones se transfieren a O 2 a través de una serie de moléculas transportadoras de
electrones conocidas como la cadena respiratoria, lo que resulta en la formación de agua (H 2 O)
En el curso de la transferencia de electrones, gran parte de la energía disponible de las reacciones
redox se conserva en forma de ATP, mediante un proceso llamado fosforilación oxidativa

La respiración es más compleja que la glucólisis y se cree que evolucionó mucho más tarde,
después del aumento de los niveles de oxígeno en la atmósfera terrestre que resultó de la
evolución de la fotosíntesis por las cianobacterias. el aumento en los niveles de oxígeno fue un
punto de inflexión en la historia evolutiva

Consideramos primero la conversión de piruvato en grupos acetilo, luego la entrada de esos

grupos en el del ácido cítrico, también llamado el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) o el ciclo
de Krebs ( después de su descubridor, Hans Krebs). Luego examinamos las reacciones del ciclo
y las enzimas que las catalizan. Debido a que los intermedios del ciclo del ácido cítrico también
se desvían como precursores biosintéticos, consideramos algunas formas en que estos
intermedios se reponen. El ciclo del ácido cítrico es un centro en el metabolismo, con vías
degradativas que entran y rutas anabólicas que salen, y está estrechamente regulado en
coordinación con otras vías

16,1 Producción de acetil-CoA (acetato activado)

En los organismos aeróbicos, la glucosa y otros azúcares, los ácidos grasos y la mayoría de los
aminoácidos se oxidan finalmente a CO 2 y H 2 O a través del ciclo del ácido cítrico y la cadena
respiratoria. Antes de ingresar al ciclo del ácido cítrico, los esqueletos de carbono de los
monosacáridos y los ácidos grasos se degradan al grupo acetilo de acetil-CoA, la forma en que
el ciclo acepta la mayor parte de su aporte de combustible.
Muchos carbonos de aminoácidos también ingresan al ciclo como acetato, aunque varios
aminoácidos se degradan a otros intermedios del ciclo como el succinato y el malato, que luego
ingresan al ciclo.
Catabolismo de proteínas, grasas y carbohidratos en las tres etapas de la respiración celular. Etapa
1: la oxidación de ácidos grasos, glucosa y algunos aminoácidos produce acetil-CoA.
Etapa 2: la oxidación de los grupos acetilo en el ciclo del ácido cítrico incluye cuatro pasos en
los que se abstraen los electrones.
Etapa 3: los electrones transportados por NADH y FADH2 se canalizan en una cadena de
portadores de electrones mitocondriales (o, en bacterias, unidos a la membrana plasmática), la
cadena respiratoria, que finalmente reduce el O2 a H2O. Este flujo de electrones impulsa la
producción de ATP.

El piruvato generado en el citosol por glucólisis representa un nodo en el metabolismo de

carbohidratos, grasas y proteínas. El piruvato que ingresa a las mitocondrias puede ser oxidado
por el ciclo del ácido cítrico para generar energía o, después de la conversión a acetil-CoA, puede
usarse como material de partida para la síntesis de ácidos grasos y esteroles. Un tercer destino
posible para el piruvato es como precursor de la síntesis de aminoácidos. ) En glucólisis aeróbica,
el piruvato no sufre más oxidación a través del ciclo del ácido cítrico, a pesar de que hay oxígeno
disponible para apoyar esa ruta; en cambio, el piruvato simplemente se reduce a lactato en el
citosol, regenerando NAD + para la producción continua de ATP por glucólisis

Hemos visto que en muchos tipos de cáncer, la glucosa sufre glucólisis aeróbica en el citosol,
con lactato como producto secundario (el efecto Warburg;)
Debido a que la entrada de piruvato en las mitocondrias (y su posterior oxidación) se ralentiza en
los tumores, el mecanismo por el cual el piruvato ingresa a las mitocondrias es de gran interés.
Para ingresar a la matriz, el piruvato se difunde primero a través de grandes aberturas en la
membrana mitocondrial externa, luego es transportado a través de la membrana interna por
portador de piruvato mitocondrial (MPC), Un transportador pasivo específico para piruvato.
MPC está codificado por dos genes, MPC1 y MPC2 que están mutados en una alta proporción
(80%) de ciertos tipos de cáncer, incluidos los gliomas (tumores de las células gliales del
cerebro). Estas mutaciones reducen la fracción de piruvato citosólico que sufre oxidación en el
ciclo del ácido cítrico, y esta reducción podría, en principio, explicar el efecto Warburg.

En células normales (no tumores), el piruvato en la matriz mitocondrial se oxida a acetil-CoA y

CO 2 por el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH). Este grupo altamente ordenado de
enzimas —múltiples copias de cada una de las tres enzimas— se encuentra en las mitocondrias
de todas las células eucariotas y en el citosol de las bacterias.

El complejo PDH es un ejemplo clásico y muy estudiado de un complejo multienzimático en el

que una serie de intermedios químicos permanecen unidos a las moléculas enzimáticas a medida
que el sustrato se transforma en el producto final.
Cinco cofactores, cuatro derivados de vitaminas, participan en el mecanismo de reacción. La
regulación de este complejo enzimático también ilustra cómo una combinación de modificación
covalente y mecanismo alostérico da como resultado un flujo regulado con precisión a través de
un paso metabólico. Finalmente, el complejo PDH es el prototipo de otros dos complejos
enzimáticos importantes: alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, del ciclo del ácido cítrico, y la
cadena ramificada α- cetoácido deshidrogenasa, de las vías oxidativas de varios aminoácidos

El piruvato se oxida a acetil-CoA y CO2

La reacción global catalizada por el complejo de piruvato deshidrogenasa es un descarboxilación
oxidativa, Un proceso de oxidación irreversible en el que el grupo carboxilo se elimina del
piruvato como una molécula de CO 2 y los dos carbonos restantes se convierten en el grupo
acetilo de acetil-CoA acetilo de acetil-CoA acetilo de acetil-CoA acetilo de acetil-CoA acetilo de
acetil-CoA acetilo de acetil-CoA acetilo de acetil-CoA (
. El NADH formado en esta reacción produce un ion hidruro (: H -) a la cadena respiratoria, que
transporta los dos electrones al oxígeno o, en microorganismos anaerobios, a un aceptor de
electrones alternativo como el nitrato o el sulfato.
La transferencia de electrones del NADH al oxígeno finalmente genera 2.5 moléculas de ATP
por par de electrones. La irreversibilidad de la reacción del complejo PDH se ha demostrado
mediante experimentos de marcado isotópico: el complejo no puede volver a unir CO marcado
radiactivamente 2 a acetil-CoA para producir piruvato marcado con carboxilo.

El complejo de piruvato deshidrogenasa emplea cinco coenzimas

La deshidrogenación y descarboxilación combinadas de piruvato en el grupo acetilo de acetil-
CoA ( Fig. 16-2 ) requiere la acción secuencial de tres enzimas diferentes y cinco coenzimas o
grupos prostéticos diferentes: pirofosfato de tiamina (TPP), dinucleótido de adenina de flavina
(FAD), coenzima A (CoA, a veces denominada CoA-SH, para enfatizar el papel del grupo -SH
), nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y lipoato. Cuatro vitaminas diferentes requeridas en
la nutrición humana son componentes vitales de este sistema: tiamina (en TPP), riboflavina (en
FAD), niacina (en NAD) y pantotenato (en CoA).
Ya hemos descrito los roles de FAD y NAD como portadores de electrones), y hemos encontrado
TPP como la coenzima de la piruvato descarboxilasa tiene un grupo tiene un grupo tiene un grupo
tiene un grupo tiene un grupo tiene un grupo tiol reactivo (-SH) que es crítico para el papel de
CoA como portador de acilo en muchas reacciones metabólicas. Los grupos acilo están unidos
covalentemente al grupo tiol, formando tioésteres Debido a sus relativamente altas energías libres
estándar de hidrólisis

El complejo de piruvato deshidrogenasa consta de tres enzimas distintas El complejo PDH

contiene tres enzimas: piruvato deshidrogenasa ( mi 1) dihidrolipoil transacetilasa ( dihidrolipoil
transacetilasa ( mi 3)

Coenzima A (CoA). Un grupo hidroxilo de ácido pantoténico se une a un resto ADP modificado
por un enlace éster fosfato, y su grupo carboxilo se une a β beta- mercaptoetilamina en el enlace
amida. El grupo hidroxilo en la posición 3 'del resto ADP tiene un grupo fosforilo no presente en
ADP libre. El grupo -SH del resto mercaptoetilamina forma un tioéster con acetato en acetil-
coenzima A (acetil-CoA

Como se podría predecir, las mutaciones en los genes de las subunidades del complejo PDH, o
una deficiencia dietética de tiamina, pueden tener graves consecuencias. Los animales con
deficiencia de tiamina no pueden oxidar el piruvato normalmente. Esto es de particular
importancia para el cerebro, que generalmente obtiene toda su energía de la oxidación aeróbica
de la glucosa en una vía que necesariamente incluye la oxidación del piruvato.
Beriberi, una enfermedad que resulta de la deficiencia de tiamina, se caracteriza por la pérdida
de la función neuronal. Esta enfermedad ocurre principalmente en poblaciones que dependen de
una dieta que consiste principalmente en arroz blanco (pulido), que carece de los cascos en los
que se encuentra la mayor parte de la tiamina del arroz.
Las personas que habitualmente consumen grandes cantidades de alcohol también pueden
desarrollar deficiencia de tiamina, porque gran parte de su ingesta alimentaria consiste en las
"calorías vacías" libres de vitaminas de los espíritus destilados. Un nivel elevado de piruvato en
la sangre es a menudo un indicador de defectos en la oxidación del piruvato debido a una de estas
causas.
RESUMEN 16.1 Producción de acetil-CoA (acetato activado)
■ El piruvato, el producto de la glucólisis, es transportado a la matriz mitocondrial por el
portador de piruvato mitocondrial.
■ El complejo de piruvato deshidrogenasa convierte el piruvato en acetil-CoA, el material de
partida para el ciclo del ácido cítrico.
■ El complejo PDH está compuesto por múltiples copias de tres enzimas: piruvato
deshidrogenasa, E 1 ( con su cofactor encuadernado TPP); dihidrolipoiltransacetilasa, E 2 ( con
su grupo lipoilo unido covalentemente); y dihidrolipoil deshidrogenasa, E 3 ( con sus cofactores
FAD y NAD).
■ mi 1 cataliza primero la descarboxilación del piruvato, produciendo hidroxietilTPP, y luego la
oxidación del grupo hidroxietilo a un grupo acetilo. Los electrones de esta oxidación reducen el
disulfuro de lipoato unido a E 2, y el grupo acetilo se transfiere al enlace tioéster con un grupo -
SH de lipoato reducido.
■ mi 2 cataliza la transferencia del grupo acetilo a la coenzima A, formando acetil-CoA.
■ mi 3 cataliza la regeneración de la forma disulfuro (oxidada) de lipoato; los electrones pasan
primero a FAD, luego a NAD +.
■ El brazo largo de lipoilisilo oscila desde el sitio activo de E El brazo largo de lipoilisilo oscila
desde el sitio activo de E El brazo largo de lipoilisilo oscila desde el sitio activo de E El brazo
largo de lipoilisilo oscila desde el sitio activo de E El brazo largo de lipoilisilo oscila desde el
sitio activo de E El brazo largo de lipoilisilo oscila desde el sitio activo de E 1 a E 2 a E 3, atar
los intermedios al complejo enzimático para permitir la canalización del sustrato.
■ La organización del complejo PDH es muy similar a la de los complejos enzimáticos que
catalizan la oxidación de α- cetoglutarato y la cadena ramificada α- cetoácidos

16,2 Reacciones del ciclo del ácido cítrico Ahora estamos listos para rastrear el proceso por el
cual la acetil-CoA sufre oxidación. Esta transformación química se lleva a cabo por el ciclo del
ácido cítrico, el primero cíclico camino que hemos encontrado. Para comenzar un cambio de
ciclo, el acetil-CoA dona su grupo acetilo al oxaloacetato compuesto de cuatro carbonos para
formar el citrato de seis carbonos. El citrato se transforma luego en isocitrato, también una
molécula de seis carbonos, que se deshidrogena con pérdida de CO 2 para producir el compuesto
de cinco carbonos para producir el compuesto de cinco carbonos α alfa- cetoglutarato (también
llamado oxoglutarato).. α alfa- El cetoglutarato sufre la pérdida de una segunda molécula de CO2.
Finalmente produce el compuesto succinato de cuatro carbonos. El succinato se convierte
enzimáticamente en tres pasos en el oxaloacetato de cuatro carbonos, que luego está listo para
reaccionar con otra molécula de acetil-CoA. En cada turno del ciclo, un grupo acetilo (dos
carbonos) ingresa como acetil-CoA y dos moléculas de CO 2 salir; una molécula de oxaloacetato
se usa para formar citrato y una molécula de oxaloacetato se regenera. No se produce una
eliminación neta de oxaloacetato; teóricamente, una molécula de oxaloacetato puede provocar la
oxidación de un número infinito de grupos acetilo y, de hecho, el oxaloacetato está presente en
las células en concentraciones muy bajas. Cuatro de los ocho pasos en este proceso son
oxidaciones, en las cuales la energía de oxidación se conserva de manera muy eficiente en forma
de coenzimas reducidas NADH y FADH 2

Como se señaló anteriormente, aunque el ciclo del ácido cítrico es fundamental para el
metabolismo energético, su papel no se limita a la conservación de la energía. Los intermedios
de cuatro y cinco carbonos del ciclo sirven como precursores para una amplia variedad de
productos. Para reemplazar los intermedios eliminados para este propósito, las células emplean
reacciones anapleróticas (reposición), que se describen a continuación.

n eucariotas, todo el conjunto de reacciones del ciclo del ácido cítrico tiene lugar en las
mitocondrias. Se encontró que las mitocondrias aisladas contenían no solo todas las enzimas y
coenzimas requeridas para el ciclo del ácido cítrico, sino también todas las enzimas y proteínas
necesarias para la última etapa de la respiración: transferencia de electrones y síntesis de ATP
por fosforilación oxidativa. Como veremos en capítulos posteriores, las mitocondrias también
contienen las enzimas para la oxidación de ácidos grasos y algunos aminoácidos a acetil-CoA, y
la degradación oxidativa de otros aminoácidos a α alfa- cetoglutarato, succinil-CoA,

Por lo tanto, en eucariotas no fotosintéticos, la mitocondria es el sitio de la mayoría de las

reacciones oxidativas que producen energía y de la síntesis acoplada de ATP. En los eucariotas
fotosintéticos, las mitocondrias son el sitio principal de producción de ATP en la oscuridad, pero
a la luz del día, los cloroplastos producen la mayor parte del ATP del organismo. En la mayoría
de las bacterias, las enzimas del ciclo del ácido cítrico se encuentran en el citosol, y la membrana
plasmática desempeña un papel análogo al de la membrana mitocondrial interna en la síntesis de
ATP
El acetil-CoA producido en la descomposición de carbohidratos, grasas y proteínas debe ser
completamente oxidado a CO 2 si la energía potencial máxima se va a extraer de estos
combustibles. Sin embargo, la oxidación directa de acetato (o acetil-CoA) a CO 2 No es
bioquímicamente factible.
La descarboxilación de este ácido de dos carbonos produciría CO 2 y metano (CH 4) El metano
es químicamente bastante estable, y a excepción de ciertas bacterias metanotróficas que crecen
en nichos ricos en metano, los organismos no tienen los cofactores y enzimas necesarios para
oxidar el metano.
Reacciones del ciclo del ácido cítrico. Los átomos de carbono sombreados en rosa son los
derivados del acetato de acetil-CoA en la primera vuelta del ciclo; estos son no Los carbonos
liberados como CO2 en el primer turno. Tenga en cuenta que en succinato y fumarato, el grupo
de dos carbonos derivado del acetato ya no se puede denotar específicamente; Como el succinato
y el fumarato son moléculas simétricas, C-1 y C-2 son indistinguibles de C-4 y C-3. El número
al lado de cada paso de reacción corresponde a un encabezado numerado en páginas 626 - 633 .
Las flechas rojas muestran dónde se conserva la energía mediante transferencia de electrones a
FAD o NAD +, formando FADH2 o NADH + H +. Pasos +. Pasos +. Pasos +. Pasos +. Pasos +.
Pasos +. Pasos +. Pasos 1 , 3 , y 4 4 son esencialmente irreversibles en la célula; Todos los demás
pasos son reversibles.
El son esencialmente irreversibles en la célula; Todos los demás pasos son reversibles.

En resumen, si el acetil-CoA se oxida de manera eficiente, el grupo metilo del acetil-CoA debe
estar unido a algo. El primer paso del ciclo del ácido cítrico resuelve perfectamente el problema
del grupo metilo no reactivo mediante la condensación de acetil-CoA con oxaloacetato. El
carbonilo de oxaloacetato actúa como un centro electrofílico, que es atacado por el carbono
metilo de acetil-CoA en una condensación de Claisen

El ciclo del ácido cítrico tiene ocho pasos

Al examinar los ocho pasos de reacción sucesivos del ciclo del ácido cítrico, ponemos especial
énfasis en las transformaciones químicas que tienen lugar cuando el citrato formado a partir de
acetil-CoA y el oxaloacetato se oxida para producir CO 2 y la energía de esta oxidación se
conserva en las coenzimas reducidas NADH y FADH 2)
1) Formación de citrato La primera reacción del ciclo es la condensación de acetil-CoA con
oxaloacetato formar citrato, catalizado por citrato sintasa
El carbono de metilo del grupo acetilo se une al grupo carbonilo (C-2) del oxaloacetato. Citroyl-
CoA es un intermedio transitorio formado en el sitio activo de la enzima (ver Fig. 16-9 )
Rápidamente se somete a hidrólisis para liberar CoA y citrato, que se liberan del sitio activo. La
hidrólisis de este intermedio de tioéster de alta energía hace que la reacción directa sea altamente
exergónica. El gran cambio negativo de energía libre estándar de la reacción directa de la citrato
sintasa es esencial para el funcionamiento del ciclo porque, como se señaló anteriormente, la
concentración de oxaloacetato es normalmente muy baja. El CoA liberado en esta reacción se
recicla para participar en la descarboxilación oxidativa de otra molécula de piruvato por el
complejo PDH.
La citrato sintasa de las mitocondrias ha sido cristalizada y visualizada por difracción de rayos X
en presencia y ausencia de sus sustratos e inhibidores. ( Figura 16-8) . Cada subunidad de la
enzima homodimérica es un polipéptido único con dos dominios, uno grande y rígido, el otro
más pequeño y más flexible, con el sitio activo entre ellos.
El oxaloacetato, el primer sustrato que se une a la enzima, induce un gran cambio
conformacional en el dominio flexible, creando un sitio de unión para el segundo sustrato, acetil-
CoA. Cuando se ha formado citroil-CoA en el sitio activo de la enzima, otro cambio
conformacional provoca la hidrólisis del tioéster, liberando CoA-SH. Este ajuste inducido de la
enzima primero a su sustrato y luego a su reacción intermedia disminuye la probabilidad de
escisión prematura e improductiva del enlace tioéster de acetil-CoA

2) Formación de isocitrato a través de cis- Aconitate .La enzima aconitasa aconitasa

aconitasa aconitasa aconitasa aconitasa aconitasa más formalmente, acita hidratasa)
cataliza la transformación reversible de citrato a isocitrato a través de la formación
intermedia del ácido tricarboxílico cis- acónito que normalmente no se disocia del sitio
activo.
La aconitasa puede promover la adición reversible de H 2 O al doble enlace de enzima
cis- acónito de dos maneras diferentes, una que conduce al citrato y la otra al isocitrato
Citrato sintasa. En la reacción de la citrato sintasa de mamíferos, el oxaloacetato se une primero,
en una secuencia de reacción estrictamente ordenada. Esta unión desencadena un cambio de
conformación que abre el sitio de unión para acetil-CoA. El oxaloacetato se orienta
específicamente en el sitio activo de la citrato sintasa mediante la interacción de sus dos
carboxilatos con dos residuos de Arg cargados positivamente

Las células eucariotas tienen dos isoenzimas de aconitasa. La isoenzima mitocondrial convierte
el citrato en isocitrato en el ciclo del ácido cítrico. La isoenzima citosólica tiene dos funciones
distintas. Cataliza la conversión de citrato a isocitrato, proporcionando el sustrato para una
deshidrogenasa de isocitrato citosólico que genera NADPH como poder reductor para la síntesis
de ácidos grasos y otros procesos anabólicos en el citosol.
Pero también tiene un papel en la homeostasis del hierro celular. Todas las células deben obtener
hierro para la actividad de las muchas proteínas que lo requieren como cofactor. En humanos, la
deficiencia severa de hierro produce anemia, un suministro insuficiente de eritrocitos y una
capacidad reducida de transporte de oxígeno que puede poner en peligro la vida. Demasiado
hierro también es dañino: se acumula y daña el hígado en la hemocromatosis y otras
enfermedades

3) Oxidación de isocitrato a Oxidación de isocitrato a α- Ketoglutarato .CO 2 En el siguiente

paso En el siguiente paso isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa
del isocitrato para formar α alfa- cetoglutarato
Hay dos formas diferentes de isocitrato deshidrogenasa en todas las células, una que requiere
NAD + como aceptor de electrones y la otra que requiere NADP +. Las reacciones generales
son por lo demás idénticas. En las células eucariotas, la enzima dependiente de NAD se
produce en la matriz mitocondrial y sirve en el ciclo del ácido cítrico.
La función principal de la enzima dependiente de NADP, que se encuentra tanto en la matriz
mitocondrial como en el citosol, puede ser la generación de NADPH, que es esencial para las
vías anabólicas reductoras como la síntesis de ácidos grasos y esteroles.

4) Oxidación de alfa-cetoglutarato a succinil-CoA y CO 2

El siguiente paso es otra descarboxilación oxidativa, en la que el α-cetoglutarato se
convierte en succinil-CoA y compañía por la acción de la alfa- complejo de cetoglutarato
deshidrogenasa; NAD + sirve como aceptor de electrones y CoA como portador del grupo
succinilo. La energía de oxidación de α- El cetoglutarato se conserva en la formación del
enlace tioéster de succinil-CoA
Esta reacción es prácticamente idéntica a la reacción de piruvato deshidrogenasa discutida
anteriormente y a la secuencia de reacción responsable de la descomposición de los aminoácidos
de cadena ramificada
Un mecanismo conservado para la descarboxilación oxidativa. Las vías que se muestran emplean
los mismos cinco cofactores (pirofosfato de tiamina, coenzima A, lipoato, FAD y NAD +),
complejos multienzimáticos muy similares y el mismo mecanismo enzimático para llevar a cabo
descarboxilaciones oxidativas de piruvato (por el complejo de piruvato deshidrogenasa),
αcetoglutarato (en el ciclo del ácido cítrico) y los esqueletos de carbono de los tres aminoácidos
de cadena ramificada, isoleucina (que se muestra aquí), leucina y valina
 5) Conversión de succinil-CoA en succinato El succinil-CoA, como el acetil-CoA, tiene un
enlace tioéster con una energía de hidrólisis libre estándar fuertemente negativa (Δ
GRAMO ′ ° ≈ −36 kJ / mol).
En el siguiente paso del ciclo del ácido cítrico, la energía liberada en la ruptura de este enlace
se utiliza para impulsar la síntesis de un enlace de fosfanohidruro en GTP o ATP, con un Δ
neto GRAMO ′ ° de solo −2.9 kJ / mol.

La enzima que cataliza esta reacción reversible se llama succinil-CoA sintetasa o tioquinasa
succínica; ambos nombres indican la participación de un nucleósido trifosfato en la reacción
La citrato sintasa es una de las muchas enzimas que catalizan las reacciones de condensación,
produciendo un producto más químicamente complejo que sus precursores.
Sintasas catalizar reacciones de condensación en las que no se requiere nucleósido trifosfato
(ATP, GTP, etc.) como fuente de energía.
Sintetasas catalizar condensaciones que hacer use ATP u otro nucleósido trifosfato como fuente
de energía para la reacción sintética. La succinil-CoA sintetasa es una enzima de este tipo.}
Ligasas ( del latín ligare "Unir") son enzimas que catalizan reacciones de condensación en las
que se unen dos átomos, utilizando ATP u otra fuente de energía. (Por lo tanto, las sintetasas son
ligasas). La ADN ligasa, por ejemplo, cierra las rupturas en las moléculas de ADN

liasa , enzimas que catalizan las divisiones (o, en la dirección inversa, adiciones) en las que se
producen reordenamientos electrónicos. El complejo PDH, que oxida oxidativamente el CO 2 de
piruvato, es un miembro de la gran clase de liasa

El nombre quinasa se aplica a enzimas que transfieren un grupo fosforilo de un nucleósido

trifosfato como el ATP a una molécula aceptora - un azúcar (como en la hexoquinasa y
glucoquinasa), una proteína (como en la glucógeno fosforilasa quinasa), otro nucleótido (como
en la nucleósido difosfato quinasa) o un intermediario metabólico como el oxaloacetato (como
en la carboxinasa PEP).}
La reacción catalizada por una quinasa es un fosforilación Por otra parte, fosforólisis es una
reacción de desplazamiento en la que el fosfato es la especie atacante y se une covalentemente
en el punto de ruptura del enlace. Tales reacciones son catalizadas por fosforilasas .}
La glucógeno fosforilasa, por ejemplo, cataliza la fosforólisis del glucógeno, produciendo
glucosa 1-fosfato.
Desfosforilación, el la eliminación de un grupo fosforilo de un éster fosfato es catalizada por
fosfatasas , con agua como La especie atacante. Fructosa La bisfosfatasa-1 convierte la fructosa
1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato en la gluconeogénesis, y la fosforilasa una fosfatasa elimina
los grupos fosforilo de la fosfoserina en la fosforilasa de glucógeno fosforilada
La succinil-CoA sintetasa, por ejemplo, también se llama succinato tioquinasa; la enzima es tanto
una sintetasa en el ciclo del ácido cítrico como una quinasa cuando actúa en la dirección de la
síntesis de succinil-CoA. Esto plantea otra fuente de confusión en el nombramiento de enzimas

La formación de ATP (o GTP) a expensas de la energía liberada por la descarboxilación oxidativa

de α- El cetoglutarato es una fosforilación a nivel de sustrato, como la síntesis de ATP en las
reacciones glucolíticas catalizadas por la fosfoglicerato quinasa y la piruvato quinasa
) El GTP formado por la succinil-CoA sintetasa puede donar su grupo terminal fosforilo al ADP
para formar ATP, en una reacción reversible catalizada por nucleósido difosfato quinasa

6) Oxidación del succinato a fumarato El succinato formado a partir de succinil-CoA se

oxida para fumarato por la flavoproteína succinato deshidrogenasa
La reacción de succinil-CoA sintetasa. (una) Al paso 1 un grupo fosforilo reemplaza el CoA
de succinil-CoA unido a la enzima, formando un acil fosfato de alta energía. Al paso 2 el
fosfato de succinilo dona su grupo fosforilo a un residuo His de la enzima, formando una
enzima fosfohistidilo de alta energía. Al paso 3 el grupo fosforilo se transfiere del residuo
His al fosfato terminal de GDP (o ADP), formando GTP (o ATP). ( si) Sitio activo de
succinil-CoA sintetasa de sintetasa coli. E. coli.

En eucariotas, la succinato deshidrogenasa es una proteína integral de la membrana interna

mitocondrial; en bacterias, de la membrana plasmática. La enzima contiene tres grupos
diferentes de hierro-azufre y una molécula de FAD unido covalentemente
Los electrones pasan del succinato a través de los centros FAD y de azufre de hierro antes de
ingresar a la cadena de portadores de electrones en la membrana interna mitocondrial (la
membrana plasmática en las bacterias).
Flujo de electrones desde el succinato a través de estos portadores hasta el receptor de
electrones final, O 2, está acoplado a la síntesis de aproximadamente 1.5 moléculas de ATP
por par de electrones (fosforilación ligada a la respiración). El malonato, un análogo del
succinato que normalmente no está presente en las células, es un inhibidor competitivo fuerte
de la succinato deshidrogenasa, y su adición a las mitocondrias en el laboratorio bloquea la
actividad del ciclo del ácido cítrico.

7) Hidratación de fumarato a malato La hidratación reversible del fumarato a L- malato es

catalizado por fumarasa formalmente, fumarato hidratasa). El estado de transición en esta
reacción es un carbanión
Esta enzima es altamente estereoespecífica; cataliza la hidratación del doble enlace trans del
fumarato pero no del doble enlace cis del maleato. En la dirección inversa (desde L- malato a
fumarato), la fumarasa es igualmente estereoespecífica: D- El malato no es un sustrato

8) Oxidación de malato a oxaloacetato En la última reacción del ciclo del ácido cítrico, L-
malato deshidrogenasa cataliza la oxidación de L- malato a oxaloacetato, junto con la
reducción de NAD + a NADH
El equilibrio de esta reacción se encuentra muy a la izquierda bajo condiciones termodinámicas
estándar, pero en las células intactas el oxaloacetato se elimina continuamente por la reacción de
citrato sintasa altamente exergónica . Esto mantiene la concentración de oxaloacetato en la célula
extremadamente baja
Un grupo acetilo de dos carbonos ingresó al ciclo al combinarse con oxaloacetato. Dos átomos
de carbono emergieron del ciclo como CO 2 de la oxidación de isocitrato y α-cetoglutarato. La
energía liberada por estas oxidaciones se conservó en la reducción de tres NAD + y un FAD y en
la producción de un ATP o GTP.
Al final del ciclo, se regeneró una molécula de oxaloacetato. Tenga en cuenta que los dos átomos
de carbono que aparecen como CO 2 no son los mismos dos carbonos que ingresaron en forma
del grupo acetilo; Se requieren vueltas adicionales alrededor del ciclo para liberar estos carbonos
como CO 2

Productos de una vuelta del ciclo del ácido cítrico.

En cada vuelta del ciclo, se liberan tres NADH, un FADH2, un GTP (o ATP) y dos CO2 en las
reacciones de descarboxilación oxidativa. Aquí y en varias de las siguientes figuras, todas las
reacciones del ciclo se muestran como avanzando en una sola dirección, pero tenga en cuenta
que la mayoría de las reacciones son reversibles
Aunque el ciclo del ácido cítrico genera directamente solo un ATP por turno (en la conversión
de succinil-CoA a succinato), los cuatro pasos de oxidación en el ciclo proporcionan un gran
flujo de electrones en la cadena respiratoria a través de NADH y FADH 2 y por lo tanto conducen
a la formación de un gran número de moléculas de ATP durante la fosforilación oxidativa.

¿Por qué la oxidación del acetato es tan complicada?

El proceso cíclico de ocho pasos para la oxidación de grupos acetilo simples de dos carbonos a
CO 2 puede parecer innecesariamente engorroso y no estar en consonancia con el principio
biológico de la economía máxima. Sin embargo, el papel del ciclo del ácido cítrico no se limita
a la oxidación del acetato. Esta vía es el centro del metabolismo intermediario. Los productos
finales de cuatro y cinco carbonos de muchos procesos catabólicos se incorporan al ciclo para
servir como combustibles. Oxaloacetato y αEl cetoglutarato, por ejemplo, se produce a partir de
aspartato y glutamato, respectivamente, cuando las proteínas se degradan. En algunas
circunstancias metabólicas, los intermedios se extraen del ciclo para usarse como precursores en
una variedad de vías biosintéticas

El ciclo del ácido cítrico, como todas las otras vías metabólicas, es el producto de la evolución,
y gran parte de esta evolución ocurrió antes de la llegada de los organismos aeróbicos. No
representa necesariamente el más corto vía del acetato al CO 2, pero es el camino que, con el
tiempo, ha conferido la mayor ventaja selectiva
De hecho, algunos microorganismos anaerobios modernos utilizan un ciclo incompleto de ácido
cítrico como fuente, no de energía, sino de precursores biosintéticos.
. Estos organismos usan las tres primeras reacciones del ciclo para producir α- cetoglutarato, pero
falta α- cetoglutarato deshidrogenasa, no pueden llevar a cabo el conjunto completo de reacciones
del ciclo del ácido cítrico.
Tienen las cuatro enzimas que catalizan la conversión reversible de oxaloacetato a succinil-CoA
y pueden producir malato, fumarato succinato y succinil-CoA de oxaloacetato en una inversión
de la dirección "normal" (oxidativa) del flujo a través del ciclo. Esta vía es una fermentación, con
el NADH producido por oxidación de isocitrato reciclado a NAD + por reducción de oxaloacetato
a succinato.
Precursores biosintéticos producidos por un ciclo incompleto de ácido cítrico en bacterias
anaerobias. Estos anaerobios carecen α- cetoglutarato deshidrogenasa y, por lo tanto, no puede
llevar a cabo el ciclo completo del ácido cítrico.
αEl cetoglutarato y el succinil-CoA sirven como precursores en una variedad de vías
biosintéticas. para la dirección "normal" de estas reacciones en el ciclo del ácido cítrico.)

En organismos aerobios, el ciclo del ácido cítrico es un camino anfibolico , uno que sirve tanto
en procesos catabólicos como anabólicos. Además de su papel en el catabolismo oxidativo de
carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, el ciclo proporciona precursores de muchas vías
biosintéticas
El cetoglutarato y el oxaloacetato pueden, por ejemplo, servir como precursores de los
aminoácidos aspartato y glutamato por simple transaminación . A través del aspartato y el
glutamato, los carbonos del oxaloacetato y αEl cetoglutarato se usa para construir otros
aminoácidos, así como nucleótidos de purina y pirimidina. La succinil-CoA es un intermediario
central en la síntesis del anillo de porfirina de los grupos hemo, que sirven como portadores de
oxígeno (en hemoglobina y mioglobina) y portadores de electrones (en citocromos) Y el
oxaloacetato se puede convertir en glucosa a través de la gluconeogénesis
Dado que los átomos de carbono de las moléculas de acetato que ingresan al ciclo del ácido
cítrico aparecen ocho pasos más tarde en el oxaloacetato, podría parecer que el ciclo podría
generar oxaloacetato a partir del acetato, luego el oxaloacetato podría usarse para sintetizar
glucosa. Sin embargo, la estequiometría del ciclo del ácido cítrico muestra que no hay conversión
neta de acetato en oxaloacetato; por cada dos carbonos que ingresan al ciclo como acetil-CoA,
dos salen como CO 2)
La biotina en piruvato carboxilasa transporta grupos CO2 La reacción de piruvato carboxilasa
requiere la vitamina biotina, cual es el grupo protésico de la enzima. La biotina juega un papel
clave en muchas reacciones de carboxilación. Es un portador especializado de grupos de un
carbono en su forma más oxidada: CO 2.
( La transferencia de grupos de un carbono en formas más reducidas está mediada por otros
cofactores, especialmente el tetrahidrofolato y adenosilmetionina, .Los grupos carboxilo se
activan en una reacción que consume ATP y se une a CO 2 a la biotina unida a enzimas. Este CO
"activado" 2 luego se pasa a un aceptor (piruvato en este caso) en una reacción de carboxilación

RESUMEN 16.2 Reacciones del ciclo del ácido cítrico

■ El ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs, ciclo de TCA) es una vía catabólica central casi
universal en la que los compuestos derivados de la descomposición de carbohidratos, grasas y
proteínas se oxidan a CO 2, con la mayor parte de la energía de oxidación retenida temporalmente
en los portadores de electrones FADH 2 y NADH. Durante el metabolismo aeróbico, estos
electrones se transfieren a O 2 y la energía del flujo de electrones queda atrapada como ATP.
■ La acetil-CoA ingresa al ciclo del ácido cítrico (en las mitocondrias de los eucariotas, el citosol
de las bacterias) a medida que la citrato sintasa cataliza su condensación con oxaloacetato para
formar citrato.
■ En siete reacciones secuenciales, incluidas dos descarboxilaciones, el ciclo del ácido cítrico
convierte el citrato en oxaloacetato y libera dos CO 2) La ruta es cíclica en que los intermedios
del ciclo no se agotan; por cada oxaloacetato consumido en el camino, se produce uno.
■ Por cada acetil-CoA oxidado por el ciclo del ácido cítrico, la ganancia de energía consiste en
tres moléculas de NADH, una FADH 2, y un nucleósido trifosfato (ATP o GTP).
■ Además de acetil-CoA, cualquier compuesto que da lugar a un intermedio de cuatro o cinco
carbonos del ciclo del ácido cítrico, por ejemplo, los productos de descomposición de muchos
aminoácidos, puede ser oxidado por el ciclo.
■ El ciclo del ácido cítrico es anfibólico, y sirve tanto en catabolismo como en anabolismo; Los
intermedios de ciclo se pueden extraer y utilizar como material de partida para una variedad de
productos biosintéticos. ■ Los vertebrados no pueden sintetizar glucosa a partir de acetato o de
los ácidos grasos que dan lugar a acetil-CoA. ■ Cuando los intermedios se desvían del ciclo del
ácido cítrico a otras vías, se reponen mediante varias reacciones anapleróticas, que producen
intermedios de cuatro carbonos por carboxilación de compuestos de tres carbonos; Estas
reacciones son catalizadas por piruvato carboxilasa, PEP carboxiquinasa, PEP carboxilasa y
enzima málica.
■ Las enzimas que catalizan carboxilaciones emplean comúnmente biotina para activar el CO 2
y llevarlo a aceptadores como piruvato o fosfoenolpiruvato.
16,3 Regulación del ciclo del ácido cítrico
, la regulación de las enzimas clave en las vías metabólicas, por efectores alostéricos y por
modificación covalente, asegura la producción de intermedios a las velocidades requeridas para
mantener la célula en un estado estable estable, evitando al mismo tiempo el exceso de
producción.
El flujo de átomos de carbono desde el piruvato hacia y a través del ciclo del ácido cítrico está
bajo una estricta regulación en al menos tres niveles: el transporte del piruvato hacia las
mitocondrias por el portador de piruvato mitocondrial (MPC); la conversión de piruvato en acetil-
CoA, el material de partida para el ciclo (la reacción del complejo de piruvato deshidrogenasa);
y la entrada de acetil-CoA en el ciclo (la reacción de citrato sintasa).
El acetil-CoA también se produce por vías distintas a la reacción del complejo PDH (la mayoría
de las células producen acetil-CoA a partir de la oxidación de ácidos grasos y ciertos
aminoácidos) y la disponibilidad de intermedios de estas otras vías es importante en la regulación
de la oxidación y el piruvato. del ciclo del ácido cítrico. El ciclo también está regulado en las
reacciones de isocitrato deshidrogenasa y a-cetoglutarato deshidrogenasa
La producción de acetil-CoA por el complejo de piruvato deshidrogenasa está regulada por
mecanismos alostéricos y covalentes El complejo PDH de los mamíferos está fuertemente
inhibido por ATP y por acetil-CoA y NADH, los productos de la reacción catalizada por el
complejo ( Figura 16-19) .
La inhibición alostérica de la oxidación del piruvato se mejora mucho cuando hay disponibles
ácidos grasos de cadena larga. AMP, CoA y NAD +, que se acumulan cuando fluye muy poco
acetato al ciclo del ácido cítrico, activan alostéricamente el complejo PDH.
Por lo tanto, esta actividad enzimática se desactiva cuando hay suficiente combustible disponible
en forma de ácidos grasos y acetil-CoA y cuando las relaciones de células [ATP] / [ADP] y
[NADH] / [NAD +] son altas, y se activa nuevamente cuando las demandas de energía son altas
y la célula requiere un mayor flujo de acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico.
En los mamíferos, estos mecanismos reguladores alostéricos se complementan con un segundo
nivel de regulación: la modificación de proteínas covalentes. El complejo PDH es inhibido por
la fosforilación reversible de un residuo Ser específico en una de las dos subunidades de E 1)
Como se señaló anteriormente, además de las enzimas
Regulación del flujo de metabolitos desde el complejo PDH a través del ciclo del ácido cítrico
en mamíferos. El complejo PDH se inhibe alostéricamente cuando las relaciones [ATP] / [ADP],
[NADH] / [NAD +] y [acetil-CoA] / [CoA] son altas, todo lo cual indica un estado metabólico
con suficiente energía.
Cuando estas proporciones disminuyen, se produce la activación alostérica de la oxidación del
piruvato. La velocidad de flujo a través del ciclo del ácido cítrico puede estar limitada por la
disponibilidad de los sustratos de citrato sintasa, oxaloacetato y acetil-CoA, o de NAD +, que se
reduce por su conversión a NADH, disminuyendo la velocidad de los tres dependientes de NAD
RESUMEN 16.3 Regulación del ciclo del ácido cítrico
 ■ La velocidad general del ciclo del ácido cítrico está controlada por la velocidad de conversión
del piruvato en acetil-CoA y por el flujo a través de la citrato sintasa, la isocitrato deshidrogenasa
y α- cetoglutarato deshidrogenasa. Estos flujos están determinados en gran medida por las
concentraciones de sustratos y productos: los productos finales ATP y NADH son inhibitorios, y
los sustratos NAD + y ADP son estimulantes.
■ La producción de acetil-CoA para el ciclo del ácido cítrico por el complejo PDH es inhibida
alostéricamente por metabolitos que indican una suficiencia de energía metabólica (ATP, acetil-
CoA, NADH y ácidos grasos) y estimulada por metabolitos que indican un suministro de energía
reducido. (AMP, NAD +, CoA).
■ Los complejos de enzimas consecutivas en una vía permiten la canalización del sustrato entre
ellas

CAPITULO 19: Oxidativo Fosforilación

La fosforilación oxidativa es la culminación del metabolismo productor de energía (catabolismo)
en organismos aeróbicos. Todos los pasos oxidativos en la degradación de carbohidratos, grasas
y aminoácidos convergen en esta etapa final de la respiración celular, en la cual la energía de
oxidación impulsa la síntesis de ATP.
La fosforilación oxidativa representa la mayor parte del ATP sintetizado por organismos no
fotosintéticos en la mayoría de las circunstancias. En eucariotas, la fosforilación oxidativa ocurre
en las mitocondrias e involucra enormes complejos de proteínas incrustados en las membranas
mitocondriales
El mecanismo de fosforilación oxidativa tiene tres componentes definitorios.
. ( 1) Los electrones fluyen desde los donantes de electrones (sustratos oxidables) a través de una
cadena de portadores unidos a la membrana hasta un receptor de electrones final con un gran
potencial de reducción (oxígeno molecular, O 2)
( 2) La energía libre disponible por este flujo de electrones "cuesta abajo" (exergónico) se acopla
al transporte "cuesta arriba" de protones a través de una membrana impermeable a los protones,
conservando la energía libre de la oxidación del combustible como un potencial electroquímico
transmembrana
(3) El flujo transmembrana de protones hacia abajo de su gradiente de concentración a través de
canales específicos de proteínas proporciona la energía libre para la síntesis de ATP, catalizada
por un complejo de proteínas de membrana (ATP sintasa) que acopla el flujo de protones a la
fosforilación de ADP
El mecanismo quimiosmótico para la síntesis de ATP en las mitocondrias. Los electrones se
mueven espontáneamente a través de una cadena de portadores unidos a la membrana, la cadena
respiratoria, impulsada por el alto potencial de reducción del oxígeno y los potenciales de
reducción relativamente bajos de los diversos sustratos reducidos (combustibles) que sufren
oxidación en la mitocondria. El flujo de electrones crea un potencial electroquímico por el
movimiento transmembrana de protones y carga positiva.
Este potencial electroquímico impulsa la síntesis de ATP por una enzima unida a la membrana,
la ATP sintasa, que es fundamentalmente similar en las mitocondrias y los cloroplastos, y
también en las bacterias y las arqueas
El capítulo comienza con una descripción de los componentes de la cadena mitocondrial de
transferencia de electrones (la cadena respiratoria) y su organización en grandes complejos
funcionales en la membrana mitocondrial interna, la ruta del flujo de electrones a través de estos
complejos y los movimientos de protones que acompañan a este fluir
El papel metabólico de las mitocondrias es tan crítico para la función celular y orgánica que los
defectos en la función mitocondrial tienen graves consecuencias médicas. Las mitocondrias son
fundamentales para la función neuronal y muscular, y para la regulación del metabolismo
energético y el peso corporal de todo el cuerpo.
Las enfermedades neurodegenerativas humanas, así como el cáncer, la diabetes y la obesidad,
se reconocen como posibles resultados de la función mitocondrial comprometida, y una teoría
del envejecimiento se basa en la pérdida gradual de la integridad mitocondrial.
La producción de ATP no es la única función mitocondrial importante; Las mitocondrias también
actúan en la termogénesis, la síntesis de esteroides y la apoptosis (muerte celular programada).
El descubrimiento de estos papeles diversos e importantes de las mitocondrias ha estimulado
muchas investigaciones actuales sobre la bioquímica de este orgánulo.

19,1 La cadena respiratoria mitocondrial

Los estudios enzimológicos de la energía biológica. transducciones Mitocondrias, como las
bacterias gramnegativas, tienen dos membranas membranas membranas membranas membranas
membranas. La membrana mitocondrial externa es fácilmente permeable a moléculas pequeñas
( La membrana mitocondrial externa es fácilmente permeable a moléculas pequeñas ( METRO r
< 5,000) e iones, que se mueven libremente a través de los canales transmembrana formados por
una familia de proteínas integrales de membrana llamadas porinas.
La membrana interna es impermeable a la mayoría de las moléculas e iones pequeños, incluidos
los protones (H +); Las únicas especies que cruzan esta membrana lo hacen a través de
transportadores específicos. La membrana interna lleva los componentes de la cadena respiratoria
y la ATP sintasa
La matriz mitocondrial, encerrada por la membrana interna, contiene el complejo de piruvato
deshidrogenasa y las enzimas del ciclo del ácido cítrico, el ácido graso. Β beta- vía de oxidación
y las vías de oxidación de aminoácidos: todas las vías de oxidación del combustible, excepto la
glucólisis, que tiene lugar en el citosol.
La membrana mitocondrial interna selectivamente permeable segrega los intermedios y enzimas
de las rutas metabólicas citosólicas de las de Procesos metabólicos que ocurren en la matriz. Sin
embargo, transportadores específicos transportan piruvato, ácidos grasos y aminoácidos o sus α-
ceto derivados en la matriz para acceder a la maquinaria del ciclo del ácido cítrico. ADP y P yo
se transportan específicamente a la matriz a medida que se transporta el ATP recién sintetizado.
El mejor inventario actual de proteínas en mitocondrias de mamíferos enumera aproximadamente
1.100, al menos 300 de las cuales tienen funciones desconocidas

La representación en forma de frijol de una mitocondria es una simplificación excesiva,

En las células vivas teñidas con colorantes fluorescentes específicos de mitocondrias, se observan
grandes cantidades de mitocondrias de formas diferentes, agrupadas alrededor del núcleo ( Fig.
19-2b Los tejidos con una alta demanda de metabolismo aeróbico (cerebro, músculo esquelético
y cardíaco y ojo, por ejemplo) contienen muchos cientos o miles de mitocondrias por célula y,
en general, las mitocondrias de células con alta actividad metabólica tienen más y más
densamente empaquetado, cristae
Durante el crecimiento y la división celular, las mitocondrias, como las bacterias, se dividen por
fisión y, en algunas circunstancias, las mitocondrias individuales se fusionan para formar
estructuras más grandes y extendidas. Las condiciones estresantes, como la presencia de
inhibidores de la transferencia de electrones o mutaciones en un portador de electrones,
desencadenan mitocondrias

Los electrones se canalizan a los receptores de electrones universales

La fosforilación oxidativa comienza con la entrada de electrones en la serie de portadores de
electrones llamados cadena respiratoria . La mayoría de estos electrones surgen de la acción de
las deshidrogenasas que recolectan electrones de las vías catabólicas y los canalizan en aceptores
de electrones universales: nucleótidos de nicotinamida (NAD + o NADP +) o nucleótidos de
flavina (FMN o FAD)

Anatomía bioquímica de una mitocondria.

La membrana externa tiene poros que la hacen permeable a las pequeñas moléculas e iones, pero
no a las proteínas. Las circunvoluciones de la membrana interna, llamadas crestas, proporcionan
un área de superficie muy grande. La membrana interna de una mitocondria hepática puede tener
más de 10,000 conjuntos de sistemas de transferencia de electrones (cadenas respiratorias) y
moléculas de ATP sintasa, distribuidas sobre la superficie de la membrana.
Observe la variabilidad en la longitud de las mitocondrias.
( C) Las mitocondrias del músculo cardíaco (azul en esta micrografía electrónica coloreada)
tienen crestas más profusas y, por lo tanto, un área mucho más grande de membrana interna, con
más del triple de conjuntos de cadenas respiratorias que ( re) mitocondrias hepáticas
Las mitocondrias musculares y hepáticas son aproximadamente del tamaño de una bacteria: de 1
a 10 μ m de largo. Las mitocondrias de invertebrados, plantas y eucariotas microbianos son
similares a las mostradas aquí, pero con mucha variación en tamaño, forma y grado de
convolución de la membrana interna
La mayoría de las deshidrogenasas que actúan en el catabolismo son específicas para NAD +
como aceptor de electrones ( Cuadro 19-1. ) Algunos están en el citosol, otros están en las
mitocondrias y otros tienen isoenzimas mitocondriales y citosólicas. Las deshidrogenasas ligadas
a NAD eliminan dos átomos de hidrógeno de sus sustratos. Uno de estos se transfiere como un
ion hidruro (: H -) a NAD +, y el otro se libera como H + en el medio (NADH y NADPH son
portadores de electrones solubles en agua que se asocian reversiblemente con deshidrogenasas
NADH transporta electrones desde reacciones catabólicas hasta su punto de entrada en la cadena
respiratoria, el complejo de NADH deshidrogenasa que se describe a continuación. NADPH
generalmente suministra electrones a las reacciones anabólicas. Las células mantienen grupos
separados de NADPH y NADH, con diferentes potenciales redox

Se logra manteniendo la relación [reducida forma] / [forma oxidada] relativamente alta para
NADPH y relativamente baja para NADH. Ni NADH ni NADPH pueden atravesar la membrana
mitocondrial interna, pero los electrones que transportan pueden ser transportados indirectamente

La cadena respiratoria mitocondrial consiste en una serie de portadores de electrones que actúan
secuencialmente, la mayoría de los cuales son proteínas integrales con grupos protésicos capaces
de aceptar y donar uno o dos electrones. Se producen tres tipos de transferencias de electrones
en la fosforilación oxidativa:
(1) transferencia directa de electrones, como en la reducción de Fe 3+ a Fe 2+,
( 2) transferir como un átomo de hidrógeno
y (3) transferir como un ion hidruro (: H
. El termino equivalente reductor se utiliza para designar un solo equivalente de electrón
transferido en una reacción de oxidación-reducción.

los citocromos son proteínas con una fuerte absorción característica de la luz visible, debido
a sus grupos protésicos hemo que contienen hierro. Las mitocondrias contienen tres clases de
citocromos, designados una, si, y C, que se distinguen por las diferencias en sus espectros de
absorción de luz. Cada tipo de citocromo en su reducido (Fe 2+)

El potencial de reducción estándar del átomo de hierro hemo de un citocromo depende de su

interacción con las cadenas laterales de proteínas y, por lo tanto, es diferente para cada
citocromo. Los citocromos de tipo de tipo de tipo de tipo de tipo de tipo de tipo una y si y
algunos de tipo y algunos de tipo y algunos de tipo y algunos de tipo y algunos de tipo y
algunos de tipo y algunos de tipo C son proteínas integrales de la membrana mitocondrial
interna.
Una son proteínas integrales de la membrana mitocondrial interna. Una son proteínas
integrales de la membrana mitocondrial interna. Una son proteínas integrales de la membrana
mitocondrial interna. C que se asocia a través de interacciones electrostáticas con la superficie
externa de la membrana interna.
Grupos protésicos de citocromos. (una) Cada grupo consta de cuatro anillos de cinco
miembros que contienen nitrógeno en una estructura cíclica llamada porfirina.
Los cuatro átomos de nitrógeno están coordinados con un ion Fe central, Fe2 + o Fe3 +. La
protoporfirina IX de hierro se encuentra en encuentra en encuentra en encuentra en encuentra
en encuentra en encuentra en si- tipo citocromos y en hemoglobina y mioglobina está unido
covalentemente a la proteína del citocromo C a través de tioéter se une a dos residuos de Cys.
Heme una, encontrado en una- tipo citocromos, tiene una larga cola isoprenoide unida a uno
de los anillos de cinco miembros.
El sistema de doble enlace conjugado (rojo claro sombreado) del anillo de porfirina se ha
deslocalizado π electrones que son relativamente fáciles de excitar por fotones con las
longitudes de onda de la luz visible, lo que explica el fuerte
En proteínas de azufre de hierro , el hierro no está presente en el hemo sino en asociación
con átomos de azufre inorgánicos o con los átomos de azufre de los residuos de Cys en la
proteína, o ambos. Estos centros de hierro-azufre (Fe-S) varían desde estructuras simples con
un solo átomo de Fe coordinado a cuatro grupos Cys-SH hasta centros de Fe-S más complejos
con dos o cuatro átomos de Fe
En una confirmación final, los agentes que inhiben el flujo de electrones a través de la cadena
se han utilizado en combinación con mediciones del grado de oxidación de cada portador. En
presencia de O 2 y un donante de electrones, los portadores que funcionan antes del paso
inhibido se reducen por completo, y los que funcionan después de este paso se oxidan por
completo

Los portadores de electrones de la cadena respiratoria están organizados en complejos

supramoleculares integrados en la membrana que pueden separarse físicamente. El
tratamiento suave de la membrana mitocondrial interna con detergentes permite la resolución
de cuatro complejos únicos de soporte de electrones, cada uno capaz de catalizar la
transferencia de electrones a través de una porción de la cadena

Complejo I: NADH a Ubiquinona En mamíferos Complejo I, también llamado NADH:

ubiquinona oxidorreductasa o NADH deshidrogenasa, es una enzima grande compuesta por
45 cadenas de polipéptidos diferentes, que incluyen una flavoproteína que contiene FMN y
al menos 8 centros de hierro-azufre. El complejo I tiene forma de L, con un brazo incrustado
en la membrana interna y el otro extendiéndose hacia la matriz. Los estudios comparativos
del Complejo I en bacterias y otros organismos muestran que 7 polipéptidos en el brazo de
la membrana y 7 en el brazo de la matriz están conservados y son esenciales
Los complejos aislados I a IV catalizan transferencias de electrones entre donantes (NADH
y succinato), portadores intermedios (Q y citocromo C), y O2, como se muestra. In vitro, la
ATP sintasa aislada solo tiene actividad de hidrolización de ATP (ATPasa), no de síntesis de
ATP
El complejo I cataliza dos procesos simultáneos y acoplados obligatoriamente: (1) la
transferencia exergónica a la ubiquinona de un ion hidruro de NADH y un protón de la matriz,
y (2) la transferencia endergónica de cuatro protones desde la matriz al espacio
intermembrana. Los protones se mueven contra un gradiente de protones transmembrana en
este proceso. El complejo I es, por lo tanto, una bomba de protones impulsada por la energía
de la transferencia de electrones, y la reacción que cataliza es vectorial : mueve protones en
una dirección específica desde una ubicación (la matriz, que se carga negativamente con la
salida de protones) a otra (el espacio intermembrana, que se carga positivamente

Complejo II: sucinar a ubiquinona

como succinato deshidrogenasa, la única enzima unida a la membrana en el ciclo del ácido
cítrico (p. 632 ) El complejo II combina la oxidación de succinato en un sitio con la reducción
de ubiquinona en otro sitio a unos 40 Å de distancia. Aunque más pequeño y simple que el
Complejo I, el Complejo II contiene cinco grupos protésicos de dos tipos y cuatro
subunidades proteicas diferentes.
Las subunidades C y D son proteínas integrales de membrana, cada una con tres hélices
transmembrana. Contienen un grupo hemo, hemo si, y un sitio de unión para Q, el aceptor
final de electrones en la reacción catalizada por el Complejo II.
El hemo si del complejo II aparentemente no está en el camino directo de la transferencia de
electrones; En su lugar, puede servir para reducir la frecuencia con la que los electrones se
“escapan” del sistema, pasando del succinato al oxígeno molecular para producir el especies
reactivas de oxígeno (ROS) peróxido de hidrógeno (H2 Oa2) y el radical superóxido

Complejo III: ubiquinona a citocromo C

Electrones de ubiquinona reducida (ubiquinol, QH 2) pasar a través de otros dos complejos
proteicos grandes en la membrana mitocondrial interna antes de llegar al último receptor de
electrones,
El complejo III cristaliza en dos conformaciones distintas (no mostradas). En uno, el centro
Rieske Fe-S está cerca de su receptor de electrones, el hemo del citocromo C 1, pero
relativamente distante del citocromo si y el sitio de unión a QH2 en el que el centro Rieske
Fe-S recibe electrones. En el otro, el centro Fe-S se ha alejado del citocromo C 1 y hacia el
citocromo si. Se cree que la proteína Rieske oscila entre estas dos conformaciones, ya que
primero se reduce y luego se oxida.
Citocromo C es una proteína soluble del espacio intermembrana, que se asocia
reversiblemente con el PAGS lado de la membrana interna. Después de que su único hemo
acepta un electrón del Complejo III, el citocromo C se mueve en el espacio intermembrana
al Complejo IV para donar el electrón a un centro de cobre binuclear

Complejo IV: citocromo C también , citocromo oxidasa, lleva electrones del citocromo al
oxígeno oxígeno molecular, reduciéndolo a H 2 O.
El complejo IV es una enzima dimérica grande de la membrana mitocondrial interna, cada
monómero tiene 13 subunidades y METRO r de 204,000. Las bacterias contienen una forma
que es mucho más simple, con solo 3 o 4 subunidades por monómero, pero aún capaz de
catalizar la transferencia de electrones y el bombeo de protones.
La comparación de los complejos mitocondriales y bacterianos sugiere que estas 3
subunidades se han conservado en la evolución; en organismos multicelulares, las otras 10
subunidades pueden contribuir al ensamblaje o la estabilidad del Complejo IV
)El glicerol 3-fosfato, formado a partir del glicerol liberado por la descomposición del
triacilglicerol o por la reducción del fosfato de dihidroxiacetona de la glucólisis, se oxida por
glicerol 3- fosfato deshidrogenasa
una flavoproteína ubicada en la cara externa de la membrana mitocondrial interna. El aceptor
de electrones en esta reacción es Q; el QH 2 producido entra en el grupo de QH 2 en la
membrana
El papel importante de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa en la transferencia de
equivalentes reductores del NADH citosólico a la matriz mitocondrial

Rutas de transferencia de electrones a ubiquinona en la cadena respiratoria. Los electrones

de NADH en la matriz pasan a través de la FMN de una flavoproteína (NADH
deshidrogenasa) a una serie de centros de Fe-S (en el Complejo I) y luego a Q.
Los electrones de la oxidación del succinato en el ciclo del ácido cítrico pasan a través de
una flavoproteína con varios Fe-S se centra (Complejo II) en el camino hacia la Q. Acil-CoA
deshidrogenasa, la primera enzima del ácido graso β oxidación, transfiere electrones a
flavoproteína que transfiere electrones (ETF), desde donde pasan a Q a través de ETF:
ubiquinona oxidorreductasa.
Dihidroorotato, un intermedio en la ruta biosintética de los nucleótidos de pirimidina dona
dos electrones a Q a través de una flavoproteína (dihidroorotato deshidrogenasa). Y el
glicerol 3-fosfato, un intermediario de la glucólisis en el citosol, dona electrones a una
flavoproteína (glicerol 3-fosfato deshidrogenasa) en la cara externa de la membrana
mitocondrial interna, desde la cual pasan a Q

RESUMEN 19.1 La cadena respiratoria mitocondrial

 ■ La teoría quimiosmótica proporciona el marco intelectual para comprender muchas
transducciones de energía biológica, incluidas la fosforilación oxidativa y la
fotofosforilación. La energía del flujo de electrones se conserva mediante el bombeo
concomitante de protones a través de la membrana, produciendo un gradiente electroquímico,
la fuerza motriz protónica.
■ En las mitocondrias, los iones de hidruro eliminados de los sustratos (como αcetoglutarato
y malato) por las deshidrogenasas ligadas a NAD donan electrones a la cadena respiratoria,
que transfiere los electrones a O molecular 2, reduciéndolo a H2O.
■ Los equivalentes reductores del NADH se pasan a través de una serie de centros de Fe-S a
la ubiquinona, que transfiere los electrones al citocromo si, El primer portador en el Complejo
III. En este complejo, los electrones toman dos caminos separados a través de dos si- tipo
citocromos y citocromo C 1 a un centro de Fe-S. El centro Fe-S pasa electrones, uno a la vez,
a través del citocromo. C y en el complejo IV, citocromo oxidasa. Esta enzima que contiene
cobre, que también contiene citocromos. una y una 3, acumula electrones, luego los pasa a O
acumula electrones, luego los pasa a O acumula electrones, luego los pasa a O acumula
electrones, luego los pasa a O acumula electrones, luego los pasa a O acumula electrones,
luego los pasa a O acumula electrones, luego los pasa a O acumula electrones, luego los pasa
a O 2, reduciéndolo a H reduciéndolo a H reduciéndolo a H reduciéndolo a H reduciéndolo
a H reduciéndolo a H reduciéndolo a H reduciéndolo a H 2 O.
■ Algunos electrones entran en esta cadena de portadores a través de caminos alternativos.
El succinato es oxidado por la succinato deshidrogenasa (Complejo II), que contiene una
flavoproteína que hace pasar los electrones a través de varios centros de Fe-S a la ubiquinona.
Los electrones derivados de la oxidación de los ácidos grasos pasan a la ubiquinona a través
de la flavoproteína que transfiere electrones. La oxidación del fosfato de glicerol y del
dihidroorotato también envía electrones a la cadena respiratoria al nivel de QH 2)
■ Las especies de oxígeno reactivo potencialmente dañinas producidas en las mitocondrias
son inactivadas por un conjunto de enzimas protectoras, incluidas la superóxido dismutasa y
la glutatión peroxidasa. Los bajos niveles de ROS sirven como señales que coordinan la
fosforilación oxidativa mitocondrial con otras vías metabólicas.
■ Las plantas, hongos y eucariotas unicelulares tienen, además de la ruta típica para la
transferencia de electrones acoplada a la síntesis de ATP, una ruta alternativa no acoplada
que recicla el exceso de NADH a NAD
 S E C C i ó n Bioenergética
II y el metabolismo
de carbohidratos y lípidos

11
C a p í t u l o

Bioenergética:
la función del atp
Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc

O b j e t i v O s ■■ Enunciar la primera y segunda leyes de la termodinámica, y entender cómo

Después de estudiar
este capítulo, usted debe
ser capaz de:
se aplican a sistemas biológicos.
■■ Explicar qué significan los términos energía libre, entropía, entalpía, exergónico
y endergónico.
■■ apreciar cómo las reacciones que son endergónicas pueden ser impulsadas por
acoplamiento a las que son exergónicas en sistemas biológicos.
■■ Entender el papel de fosfatos de alta energía, atp y otros nucleótido trifosfatos en
la transferencia de energía libre desde procesos exergónicos hacia endergónicos,
lo que les permite actuar como la “moneda de energía” de las células.

ImportancIa bIomédIca La energía LIbre es La

La bioenergética, o termodinámica bioquímica, es el estudio de
los cambios de energía que acompañan a reacciones bioquími­
cas. Los sistemas biológicos son, en esencia, isotérmicos, y usan
energía química para impulsar procesos vivos. El modo en que
un animal obtiene combustible idóneo a partir de sus alimentos
para proporcionar esta energía es básico para el entendimiento
de la nutrición y el metabolismo normales. La muerte por inani-
ción ocurre cuando se agotan las reservas de energía disponibles,
y ciertas formas de malnutrición se relacionan con desequilibrio
de energía (marasmo). Las hormonas tiroideas controlan el ín­
dice de liberación de energía (índice metabólico) y sobreviene
enfermedad cuando funcionan mal. El almacenamiento excesi­
vo de energía excedente causa obesidad, misma que es cada vez
más común en la sociedad occidental, padecimiento que predis­
pone a muchas enfermedades, como enfermedad cardiovascular
y diabetes mellitus tipo 2, además de que disminuye la esperanza
de vida del individuo.
energía útIL en un sIstema
El cambio de energía libre de Gibbs (ΔG) es la porción del cam­
bio de energía total en un sistema que está disponible para des­
empeñar trabajo, es decir, la energía útil, también conocida
como el potencial químico.
Los sistemas biológicos
se conforman a las leyes
generales de la termodinámica
La primera ley de la termodinámica establece que la energía
total de un sistema, incluso sus alrededores, permanece
constante. Eso implica que dentro del sistema total, la energía
no se pierde ni se gana durante cambio alguno; sin embargo, sí
se puede transferir de una porción del sistema a otra, o trans­
formarse en otra forma de energía. En sistemas vivos, la energía

109

11 Murray_C11.indd 109 11/15/12 12:31 PM

 110 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos
química se transforma en calor o en energías eléctrica, radiante
o mecánica.
La segunda ley de la termodinámica establece que para que
un proceso ocurra de manera espontánea, es necesario que la
entropía total de un sistema aumente. La entropía es la exten­
sión de trastorno o de aleatoriedad del sistema y alcanza su pun­
to máximo conforme logra el equilibrio. En condiciones de
temperatura y presión constantes, el vínculo entre el cambio
de energía libre (ΔG) de un sistema que está reaccionando y el
cambio de entropía (ΔS) se expresa por medio de la ecuación
que sigue, que combina las dos leyes de la termodinámica:
∆G = ∆H − T∆S
donde ΔH es el cambio de la entalpía (calor) y T es la tempera­
tura absoluta.
En reacciones bioquímicas, dado que ΔH es aproximada­
mente igual a ΔE, el cambio total de energía interna de la reac­
ción, la relación anterior puede expresarse como sigue:
∆G = ∆E − T∆S
Si ΔG es negativa, la reacción procede de modo espontáneo
con pérdida de la energía libre; esto es, es exergónica. Si, ade­
más, ΔG es de gran magnitud, la reacción avanza casi hasta com­
pletarse y es, en esencia, irreversible. Por otra parte, si ΔG es
positiva, la reacción sólo procede si es factible ganar energía li­
bre; de modo que es endergónica. Si, además, ΔG es de gran
magnitud, el sistema es estable, con poca o ninguna tendencia a
que ocurra una reacción. Si ΔG es de cero, el sistema está en
equilibrio y no tiene lugar un cambio neto.
Cuando los reactivos están presentes en concentraciones de
1.0 mol/L, ΔG0 es el cambio de energía libre estándar. Para reac­
ciones bioquímicas, un estado estándar es definido como tener
un pH de 7.0. El cambio de energía libre estándar a tal estado
estándar es indicado por ΔG0ʹ.
El cambio de energía libre estándar puede calcularse a par­
tir de la constante de equilibrio Keq.
∆G 0’ = −RT ln K ’eq
donde R es la constante gaseosa y T es la temperatura absoluta
(cap. 8). Es importante notar que la ΔG real puede ser mayor o
menor que ΔG0ʹ, según las concentraciones de los diversos reac­
tivos, incluso el solvente, diversos iones y proteínas.
En un sistema bioquímico, una enzima sólo acelera el logro
del equilibrio; nunca altera las concentraciones finales de los
reactivos en equilibrio.
Los procesos endergónIcos
proceden por medIo
de acopLamIento
a procesos exergónIcos
Los procesos vitales —p. ej., reacciones sintéticas, contracción
muscular, conducción de impulsos nerviosos, transporte acti­
vo— obtienen energía mediante enlace químico, o acoplamien-
to, a reacciones oxidativas. En su forma más simple, este tipo de
acoplamiento puede representarse como lo muestra la figura
11 Murray_C11.indd 110
A
Calor
Ex
er
gó
D
ni
ca
Energía libre
Energía
ica química
n
r gó
de
En
C B
A+C B + D + Calor
FIgura 11–1 Acoplamiento de una reacción exergónica a una
endergónica.
11-1. La conversión del metabolito A en metabolito B ocurre
con liberación de energía libre y está acoplada a otra reacción en
la cual se requiere energía libre para convertir el metabolito C
en el metabolito D. Los términos exergónico y endergónico, en
lugar de los términos químicos normales “exotérmico” y “endo­
térmico”, indican que un proceso está acompañado de pérdida o
ganancia, respectivamente, de energía libre en cualquier forma,
no siempre como calor. En la práctica, un proceso endergóni­
co no puede existir de manera independiente, sino que debe ser
un componente de un sistema exergónico­endergónico acopla­
do donde el cambio neto general es exergónico. Las reacciones
exergónicas reciben el nombre de catabolismo (en general, la
desintegración u oxidación de moléculas de combustible), en
tanto que las reacciones sintéticas que acumulan sustancias se
llaman anabolismo; los procesos catabólico y anabólico combi­
nados constituyen el metabolismo.
Si la reacción que se muestra en la figura 11­1 va de izquierda
a derecha, el proceso general debe acompañarse de pérdida de
energía libre como calor. Un mecanismo posible de acoplamien­
to podría imaginarse si un intermediario (I) obligatorio común
tomó parte en ambas reacciones, esto es,
A+C→I→B+D
Algunas reacciones exergónicas y endergónicas en sistemas
biológicos están acopladas de este modo. Este tipo de sistema
tiene un mecanismo integrado para el control biológico del ín­
dice de procesos oxidativos, puesto que el intermediario obliga­
torio común permite que el índice de utilización del producto de
la vía sintética (D) determine mediante acción de masa el índi­
ce al cual se oxida A. En realidad, estos vínculos proporcionan
una base para el concepto de control respiratorio, el proceso
que evita que un organismo se consuma fuera de control. Las
reacciones de deshidrogenación, que están acopladas a hidroge­
naciones por medio de un acarreador intermedio (figura 11-2),
proporcionan una extensión del concepto de acoplamiento.
Un método alternativo de acoplar un proceso exergónico a
uno endergónico es sintetizar un compuesto de alta energía poten­
cial en la reacción exergónica, e incorporar este nuevo compuesto
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 cApítuLO 11 Bioenergética: la función del atp 111

AH2 Trans- BH2 NH2

portador
N
N
A Trans- H2 B
portador Mg2+ N
N
FIgura 11–2 Acoplamiento de reacciones de O– O– O–
deshidrogenación e hidrogenación por un transportador –
O P O P O P O CH2 O
intermedio.
O O O C C
H H

hacia la reacción endergónica, lo que efectúa una transferen­ ATP H H

cia de energía libre desde la vía exergónica hacia la endergónica OH OH
(figura 11-3). La ventaja biológica de este mecanismo es que
el  compuesto de energía potencial alta, ~ , al contrario de I
en el sistema previo, no necesita estar relacionado de modo es­ NH2
tructural con A, B, C o D, lo que permite que sirva como N
N
un transductor de energía desde una amplia gama de reacciones
exergónicas hacia una gama igual de amplia de reacciones o proce­ Mg2+ N
N
sos endergónicos, como biosíntesis, contracción muscular, exci­
O– O– O–
tación nerviosa y transporte activo. En la célula viva, el principal
–
intermediario de alta energía o compuesto acarreador (designa­ O P O P O P O CH2 O
do ~ en la figura 11­3), es el trifosfato de adenosina (ATP) O O O C C
H H
(figura 11-4).
ADP H H
OH OH
Los FosFatos de aLta energía
FIgura 11–4 el trifosfato de adenosina (Atp) y el difosfato
tIenen una FuncIón de adenosina mostrados como complejos de magnesio.
FundamentaL en La captacIón
y La transFerencIa de energía
A fin de mantener procesos vivos, todos los organismos deben en la transferencia de energía libre desde los procesos exergóni­
obtener energía libre desde su ambiente. Los organismos auto- cos hacia los endergónicos (figura 11­3). El ATP es un nucleósido
tróficos utilizan procesos exergónicos simples; por ejemplo, la trifosfato que contiene adenina, ribosa y tres grupos fosfato. En
energía de la luz solar (plantas verdes), la reacción Fe2+ → Fe3+ sus reacciones en la célula, funciona como el complejo de Mg2+
(algunas bacterias). Por otra parte, los organismos heterotrófi- (figura 11­4).
cos obtienen energía libre al acoplar su metabolismo a la desin­ La importancia de los fosfatos en el metabolismo interme­
tegración de moléculas orgánicas complejas en su ambiente. En diario se hizo evidente con el descubrimiento de la función del
todos estos organismos, el ATP tiene una función fundamental ATP, difosfato de adenosina (ADP) (figura 11­4) y fosfato inor­
gánico (Pi) en la glucólisis (cap. 18).

A el valor intermedio para la energía

libre de hidrólisis del Atp tiene
gran importancia bioenergética
D El cuadro 11-1 muestra la energía libre estándar de la hidrólisis
E de diversos fosfatos importantes desde el punto de vista bioquí­
Energía libre

mico. Un estimado de la tendencia comparativa de cada uno de

E
B C
FIgura 11–3 transferencia de energía libre desde una
reacción exergónica hacia una endergónica mediante un
compuesto intermedio de alta energía (~ ).
los grupos fosfato para transferir hacia un aceptor idóneo puede
obtenerse a partir de la ΔG0ʹ de la hidrólisis a 37°C. El valor para
la hidrólisis del fosfato terminal del ATP divide la lista en dos
grupos. Los fosfatos de baja energía, ejemplificados por los fos­
fatos éster que se encuentran en los intermediarios de la glucóli­
sis, tienen valores de G0ʹ menores que los del ATP, mientras que
en los fosfatos de alta energía el valor es mayor que el del ATP.
Los componentes de este último grupo, incluso el ATP, por lo
general son anhídridos (p. ej., el 1­fosfato del 1,3­bisfosfoglice­
rato), enolfosfatos (p. ej., fosfoenolpiruvato) y fosfoguanidinas
(p. ej., creatina fosfato, arginina fosfato).

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 112 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

cuadro 11–1 energía libre estándar O– O– O–

de hidrólisis de algunos organofosfatos Adenosina O P O P O P O–
de importancia bioquímica
O O O
ΔG0ʹ
o Adenosina P P P
compuesto kj/mol kcal/mol
Trifosfato de adenosina (ATP)
Fosfoenolpiruvato −61.9 −14.8
O– O–
Carbamoil fosfato −51.4 −12.3
Adenosina O P O P O–
1,3-bisfosfoglicerato −49.3 −11.8
(a 3-fosfoglicerato) O O

Creatina fosfato −43.1 −10.3 o Adenosina P P

atp → aMp + ppi −32.2 −7.7 Difosfato de adenosina (ADP)

atp → aDp + pi −30.5 −7.3 O–

Adenosina O P O–
Glucosa 1-fosfato −20.9 −5.0
O
ppi −19.2 −4.6
o Adenosina P
Fructosa 6-fosfato −15.9 −3.8
Monofosfato de adenosina (AMP)
Glucosa 6-fosfato −13.8 −3.3

Glicerol 3-fosfato −9.2 −2.2 FIgura 11–5 estructura del Atp, ADp y AMp, que muestra
la posición y el número de fosfatos de alta energía (~ ).
Abreviaturas: ppi, pirofosfato; pi, ortofosfato inorgánico.
nota: todos los valores tomados de Jencks (1976), excepto los valores para el ppi,
que son de Frey y arabshahi (1995). los valores difieren entre investigadores,
según las condiciones precisas en las cuales se hicieron las mediciones.
ADP puede aceptar fosfato de alta energía para formar ATP a
partir de los compuestos que se hallan por arriba del ATP en el
cuadro. En efecto, un ciclo de ATP/ADP conecta los procesos
El símbolo ~ indica que el grupo fijo al enlace, en el mo­ que generan ~ con los procesos que lo utilizan (figura 11-7),
mento de transferencia hacia un aceptor apropiado, da por re­ lo que consume y regenera ATP de manera continua. Esto so­
sultado la transferencia de la cantidad más grande de energía breviene a un índice muy rápido, dado que el fondo común total
libre. Por este motivo, algunos prefieren el término potencial de
transferencia de grupo, más que “enlace de alta energía”. De
esta manera, el ATP contiene dos grupos fosfato de alta energía
y el ADP contiene uno, mientras que el fosfato en el AMP (mo­ ADENOSINA
nofosfato de adenosina) es del tipo de baja energía, porque es un – – –
O O O
enlace éster normal (figura 11-5).
–
La posición intermedia del ATP permite que desempeñe O P O P O P O CH2 O
una función importante en la transferencia de energía. El cam­ O O O C C
H H
bio de energía libre en el momento de la hidrólisis del ATP se ATP 4–

debe a alivio de la repulsión de carga de átomos de oxígeno H H

adyacentes que tienen carga negativa, y a estabilización de los 3–
OH OH
Oδ–
productos de la reacción, en especial fosfato, como híbridos de
La hidrólisis de ATP4– a
resonancia (figura 11-6). Otros “compuestos de alta energía” Oδ– P Oδ–
ADP3– libera la repulsión
son ésteres tiol que incluyen a la coenzima A (p. ej., acetil­CoA), Oδ– de carga
proteína transportadora de grupos acilo, y ésteres aminoácidos El fosfato liberado es +H +

comprendidos en la síntesis de proteína, S­adenosilmetionina estabilizado por la formación

de un híbrido de resonancia ADP3–
(metionina activa), UDPGlc (uridina difosfato glucosa) y PRPP
en el cual las tres cargas negativas ADENOSINA
(5­fosforribosil­1­pirofosfato). son compartidas entre los cuatro
átomos de O O– O –

–
O P O P O CH2 O
Los FosFatos de aLta energía O O C
H H
C

actúan como La “moneda H H

de energía” de La céLuLa OH OH
El ATP puede actuar como un donador de fosfato de alta energía
para formar los compuestos que están por debajo del mismo en FIgura 11–6 cambio de energía libre en la hidrólisis de Atp
el cuadro 11­1. De igual modo, con las enzimas necesarias, el a ADp.

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 cApítuLO 11 Bioenergética: la función del atp 113

Fosfoenolpiruvato 1,3-bisfosfoglicerato dro 11­1), el grupo fosfato siempre se convierte en uno de baja
Succinil- energía, por ejemplo,
Fosforilación
CoA oxidativa
Creatina
GLICEROL
P
CINASA
P
Glicerol + Adenosina P P P
(Almacén de
P )
ATP Creatina Glicerol P + Adenosina P P

Ciclo del
ATP/ADP
P
ADP
Glucosa 6-fosfato
Otras fosforilaciones,
activaciones y procesos
Glucosa 1,6- endergónicos
Glicerol 3-fosfato bisfosfato
FIgura 11–7 papel del ciclo del Atp/ADp en la transferencia
de fosfato.
de ATP/ADP es en extremo pequeño, y suficiente para mante­
ner un tejido activo sólo algunos segundos.
Hay tres fuentes principales de ~ que participan en la
conservación de energía o captación de energía:
1. Fosforilación oxidativa: la mayor fuente cuantitativa de ~
en organismos aerobios. La energía libre proviene de la
oxidación de la cadena respiratoria usando O2 molecular
dentro de las mitocondrias (cap. 12).
2. Glucólisis: una formación neta de dos ~ depende de la
formación de lactato a partir de una molécula de glucosa,
generada en dos reacciones catalizadas por fosfoglicerato
cinasa y piruvato cinasa, respectivamente (figura 18­2).
3. El ciclo del ácido cítrico: se genera un ~ de modo directo
en el ciclo en el paso de la succinato tiocinasa (figura 17­3).
Los fosfágenos actúan como formas de almacenamiento de
fosfato de alta energía, e incluyen creatina fosfato, que se en­
cuentra en el músculo estriado, el corazón, los espermatozoi­
des  y el cerebro de vertebrados, y arginina fosfato, que existe
en el músculo de invertebrados. Cuando se está utilizando con
rapidez ATP como una fuente de energía para la contracción
muscular, los fosfágenos permiten que sus concentraciones se
mantengan, pero cuando la proporción ATP/ADP es alta, su con­
centración puede incrementarse para actuar como una reserva
de fosfato de alta energía (figura 11-8).
Cuando el ATP actúa como un donador de fosfato para for­
mar los compuestos de energía libre más baja de hidrólisis (cua­
H Creatina
P N cinasa H2N
C NH
H 3C N H3C N
el Atp permite el acoplamiento
de reacciones desfavorables en el
aspecto termodinámico, a favorables
La fosforilación de glucosa hacia glucosa­6­fosfato, la primera
reacción de la glucólisis (fig. 18­2), es muy endergónica y no
puede proceder en condiciones fisiológicas.
Glucosa + Pi → Glucosa 6-fosfato + H2O (1)
(ΔG 0’ = + 13.8 kJ/mol)
Para que tenga lugar, la reacción debe acoplarse con otra reac­
ción —más exergónica—, como la hidrólisis del fosfato terminal
del ATP.
ATP → ADP + Pi (∆G 0’ = −30.5 kJ/mol) (2)
Cuando (1) y (2) se acoplan en una reacción catalizada por
hexocinasa, la fosforilación de la glucosa procede con facilidad
en una reacción muy exergónica que en condiciones fisiológi­
cas es irreversible. Muchas reacciones de “activación” siguen este
modelo.
La adenilil cinasa (miocinasa)
interconvierte nucleótidos adenina
Dicha enzima está presente en casi todas las células. Cataliza la
siguiente reacción:
ADENILIL
CINASA
ATP + AMP 2ADP
Esto permite que:
1. El fosfato de alta energía en el ADP se use en la síntesis de
ATP.
2. El AMP, formado como consecuencia de varias reacciones
de activación que comprenden ATP, se recupere mediante
refosforilación hacia ADP.
3. Aumente la concentración de AMP cuando el ATP se ago­
ta y actúa como una señal metabólica (alostérica) para in­
crementar el índice de reacciones catabólicas, que a su vez
llevan a la generación de más ATP (cap. 20).
C NH

CH2
ADP ATP
CH2 cuando el Atp forma AMp, se produce
(∆G 0′ = –12.6 kJ/mol)
COO –
COO – pirofosfato inorgánico (ppi)
Creatina fosfato Creatina El ATP también puede hidrolizarse de manera directa hacia
AMP, con la liberación de PPi (cuadro 11­1). Esto sucede, por
FIgura 11–8 transferencia de fosfato de alta energía entre ejemplo, en la activación de ácidos grasos de cadena larga
Atp y creatina. (cap. 22).

11 Murray_C11.indd 113 11/15/12 12:31 PM

 114 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Pirofosfatasa NUCLEÓSIDO
inorgánica
DIFOSFATO
2Pi
CINASA
ATP + UDP ADP + UTP
(trifosfato de uridina)
Pi PPi
Todos estos trifosfatos participan en fosforilaciones en la cé­
Acil-CoA lula. De modo similar, nucleósido monofosfato cinasas específi­
sintetasa, etc.
cas catalizan la formación de nucleósido difosfatos a partir de
los monofosfatos correspondientes.
ATP

NUCLEÓSIDO
MONOFOSFATO
CINASAS ESPECÍFICAS
ATP + Nucleósido P
X2
ADP AMP ADP + Nucleósido P P
Adenilil
cinasa
De esta manera, la adenilil cinasa es una monofosfato cinasa es­
FIgura 11–9 ciclos del fosfato e intercambio de nucleótidos pecializada.
adenina.

resumen
ACIL-CoA ■■ En los sistemas biológicos se utiliza energía química
SINTETASA para impulsar procesos vivos.
ATP + CoA • SH + R • COOH ■■ Las reacciones exergónicas tienen lugar de modo espontáneo,
AMP + PPi + R • CO — SCoA
con pérdida de energía libre (ΔG es negativa). Las reacciones
Esta reacción se acompaña de pérdida de energía libre como endergónicas requieren la ganancia de energía libre (ΔG es
calor, lo que asegura que la reacción de activación irá hacia la positiva) y sólo ocurren cuando se acoplan a reacciones
exergónicas.
derecha, y se auxilia más por la división hidrolítica del PPi, ca­
talizada por pirofosfatasa inorgánica, una reacción que en sí ■■ El ATP actúa como la “moneda de energía” de la célula,
tiene una ΔG0ʹ grande, de –19.2 kJ/mol. Note que las activacio­ al transferir energía libre derivada de sustancias de potencial
de energía superior hacia las de potencial de energía inferior.
nes por medio de la vía del pirofosfato dan por resultado la pér­
dida de dos ~ más que de uno, como ocurre cuando se forman
ADP y Pi. reFerencIas
FOSFATASA de Meis L: The concept of energy­rich phosphate compounds: water,
INORGÁNICA transport ATPases, and entropy energy. Arch Biochem Biophys
PPi + H2O 2Pi 1993;306:287.
Frey PA, Arabshahi A: Standard free­energy change for the hydrolysis
Una combinación de las reacciones anteriores hace posible of the alpha, beta­phosphoanhydride bridge in ATP. Biochemistry
que el fosfato se recicle y que los nucleótidos adenina se inter­ 1995;34:11307.
cambien (figura 11-9). Harold FM: The Vital Force: A Study of Bioenergetics. Freeman, 1986.
Harris DA: Bioenergetics at a Glance: An Illustrated Introduction.
Blackwell Publishing, 1995.
Otros nucleósidos trifosfato Haynie D: Biological Thermodynamics. Cambridge University Press, 2008.
participan en la transferencia Jencks WP: Free energies of hydrolysis and decarboxylation. In:
Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, vol 1. Physical
de fosfato de alta energía and Chemical Data. Fasman GD (editor). CRC Press, 1976:296–304.
Mediante la enzima nucleósido difosfato cinasa pueden sinte­ Klotz IM: Introduction to Biomolecular Energetics. Academic Press,
tizarse UTP, GTP y CTP a partir de sus difosfatos, por ejemplo, 1986.
UDP reacciona con ATP para formar UTP. Nicholls D, Ferguson F: Bioenergetics. Elsevier, 2003.

11 Murray_C11.indd 114 11/15/12 12:31 PM

 122 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

ImportancIa bIomédIca de la cadena respiratoria, ATP sintasa y diversos transporta-

dores de membrana.
Los organismos aerobios pueden captar una proporción mu­
cho mayor de la energía libre disponible de los sustratos respira­
torios que los organismos anaerobios. La mayor parte de este
proceso tiene lugar dentro de las mitocondrias, que se han deno­ la cadEna rEspIratorIa
minado las “centrales de energía” de la célula. La respiración está oxIda EquIvalEntEs
acoplada a la generación del intermediario de alta energía, ATP,
por medio de fosforilación oxidativa. Diversos fármacos (p. ej.,
rEductorEs y actúa
amobarbital) y venenos (p. ej., cianuro, monóxido de carbono) como una bomba dE protonEs
inhiben la fosforilación oxidativa, por lo general con consecuen­ Casi toda la energía que se libera durante la oxidación de carbo­
cias mortales. Se han señalado varios defectos hereditarios de las hidratos, ácidos grasos y aminoácidos queda disponible dentro
mitocondrias, que afectan componentes de la cadena respirato­ de las mitocondrias como equivalentes reductores (—H o elec­
ria y la fosforilación oxidativa. Los pacientes muestran miopatía trones) (figura 13-2). Note que las enzimas del ciclo del áci­
y encefalopatía, y suelen tener acidosis láctica. do cítrico y de la β­oxidación (caps. 22 y 17) están contenidas en
mitocondrias, junto con la cadena respiratoria, que reúne y
transporta equivalentes reductores, y los dirige hacia su reacción
EnzImas EspEcífIcas final con oxígeno para formar agua, y la maquinaria para la fos­
forilación oxidativa, el proceso mediante el cual la energía libre
actúan como marcadorEs liberada se atrapa como fosfato de alta energía.
dE compartImIEntos
sEparados por las mEmbranas Los componentes de la cadena
mItocondrIalEs respiratoria están contenidos
Las mitocondrias tienen una membrana externa permeable a en cuatro complejos proteínicos
casi todos los metabolitos, y una membrana interna selecti­
vamente permeable, que encierra una matriz (figura 13-1). La
grandes insertos en la membrana
membrana externa se caracteriza por la presencia de diversas mitocondrial interna
enzimas, entre ellas la acil-CoA sintetasa y glicerolfosfato acil- Los electrones fluyen por la cadena respiratoria a través de un
transferasa. La adenilil cinasa y la creatina cinasa se encuen­ intervalo redox de 1.1 V desde NAD+/NADH hacia O2/2H2O
tran en el espacio intermembrana. El fosfolípido cardiolipina (cuadro 12­1), y pasan por tres complejos proteínicos grandes:
está concentrado en la membrana interna, junto con las enzimas NADH-Q oxidorreductasa (complejo I), donde se transfieren
electrones desde NADH hacia la coenzima Q (Q) (también lla­
mada ubiquinona); Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo
III), que pasa los electrones hacia el citocromo c, y citocromo c
oxidasa (complejo IV), que completa la cadena, pasa los electro­
nes hacia O2 y hace que se reduzca a H2O (figura 13-3). Algunas
Las enzimas de la membrana
sustancias con potenciales redox más positivos que NAD+/NADH
interna son: (p. ej., succinato) pasan electrones hacia Q por medio de un cuar­
Acarreadores de electrones
Matriz
(complejos I a IV)
to complejo, la succinato-Q reductasa (complejo II), en lugar
ATP sintasa de mediante el complejo I. Los cuatro complejos están embe­
Transportadores de membrana
bidos en la membrana mitocondrial interna, pero Q y citocromo
c son móviles. Q se difunde con rapidez dentro de la membra­
Las enzimas de la matriz
mitocondrial son: na, mientras que el citocromo c es una proteína soluble. El flujo
Enzimas del ciclo del ácido cítrico de electrones a través de los complejos I, III y IV da por resul­
Enzimas de β-oxidación
Espacio Piruvato deshidrogenasa tado el bombeo de protones desde la matriz a través de la membra­
intermem- Crestas na mitocondrial interna hacia el espacio intermembrana (figura
brana
13­7).

Membrana Las flavoproteínas y las proteínas

interna
hierro-azufre (Fe-s) son componentes
Membrana externa de los complejos de la cadena
Las enzimas en la membrana
externa son: respiratoria
Acil CoA sintetasa
Glicerolfosfato acil transferasa Las flavoproteínas (cap. 12) son componentes de importancia
de los complejos I y II. El nucleótido flavina oxidado (FMN o
fIgura 13–1 estructura de las membranas mitocondriales. FAD) puede reducirse en reacciones que involucran la transfe­
Note que la membrana interna contiene muchos pliegues (crestas). rencia de dos electrones (para formar FMNH2 o FADH2), pero

13 Murray_C13.indd 122 11/15/12 12:34 PM

 capítuLO 13 La cadena respiratoria y fosforilación oxidativa 123

Alimento
ATP
Grasa Ácidos grasos

Digestión y absorción
+
β-Oxidación
Glicerol O2
Ciclo
Carbohidrato Glucosa, etc. Acetil-CoA del ácido 2H H2O
cítrico

Cadena respiratoria
Proteína Aminoácidos
Mitocondria ADP
Fuentes extramitocondriales
de equivalentes reductores

fIgura 13–2 papel de la cadena respiratoria de mitocondrias en la conversión de energía de los alimentos en atp. La oxidación
de los principales comestibles lleva a la generación de equivalentes reductores (2H) que son recolectados por la cadena respiratoria para oxidación
y generación acoplada de ATP.

también pueden aceptar un electrón para formar la semiqui­
nona (figura 12­2). Las proteínas hierro-azufre (proteínas hie-
rro no hem, Fe-S) se encuentran en los complejos I, II y III,
los cuales pueden contener uno, dos o cuatro átomos de Fe en­
lazados a átomos de azufre inorgánico, o por medio de grupos
de cisteína­SH a la proteína, o ambos (figura 13-4). Las Fe­S
participan en reacciones de transferencia de un solo electrón
en  las cuales un átomo de Fe pasa por oxidorreducción entre
Fe2+ y Fe3+.
En un inicio los electrones se transfieren desde NADH hacia
FMN, después hacia una serie de centros Fe­S y, por último, ha­
cia Q (figura 13-5). En el complejo II (succinato­Q reductasa),
se forma FADH2 durante la conversión de succinato en fumarato
en el ciclo del ácido cítrico (figura 17­3) y a continuación los elec­
trones se pasan por medio de varios centros Fe­S hacia Q (figura
13­5). El glicerol­3­fosfato (generado en la desintegración de
triacilgliceroles o a partir de la glucólisis, figura 18­2) y la acil­
CoA también pasan electrones hacia Q mediante vías diferentes
en que participan flavoproteínas (figura 13­5).

Q acepta electrones mediante

el ciclo Q acopla la transferencia
los complejos i y ii
de electrones al transporte de
La NADH­Q oxidorreductasa o complejo I es una proteína
grande, en forma de L, de múltiples subunidades, que cataliza la protones en el complejo iii
transferencia de electrones desde NADH hacia Q, junto con Los electrones se pasan desde QH2 hacia el citocromo c por me­
la transferencia de cuatro H+ a través de la membrana: dio del complejo III (Q­citocromo c oxidorreductasa):
NADH + Q + 5H
+
matriz → QH2 + 2Cit coxidado + 2H+matriz→
+
NAD + QH + 4H espacio intermembrana Q + 2 Cit creducido + 4H+espacio intermembrana

Succinato Fumarato

Complejo II
succinato-Q
reductasa

NADH + H+ 1/ O
2 2 + 2H+
Q Cit c
NAD H 2O

Complejo I Complejo III Complejo IV

NADH-Q Q-cit c Cit c
oxidorreductasa oxidorreductasa oxidasa

fIgura 13–3 perspectiva general del flujo de electrones por la cadena respiratoria. (cit, citocromo;
Q, coenzima Q o ubiquinona.)

13 Murray_C13.indd 123 11/15/12 12:34 PM

 124 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Pr Pr
Cis Cis
S S
Fe Pr
S S Cis
Cis Cis S
Pr Pr S Fe

A
Pr Cis S Fe S

Pr Pr

Cis Cis Fe S

S S S
S S Fe
Fe Fe Cis S
S
S S Cis
Pr
Cis Cis Pr
C
Pr Pr
B

fIgura 13–4 proteínas de hierro-azufre (Fe-s). a) La Fe-S más simple con un enlace de Fe por cuatro cisteínas.
b) 2Fe-2S. c) centro 4Fe-4S. (cis, cisteína; Pr, apoproteína; , azufre inorgánico.)

Se cree que el proceso incluye citocromos c1, bL y bH, y un Fe-S
Rieske (un Fe­S poco común en el cual uno de los átomos de
Fe está enlazado a dos residuos de histidina más que a dos re­
siduos de cisteína) (figura 13­5), y se conoce como el ciclo Q
(figura 13-6). Q puede existir en tres formas, la quinona oxi­
dada, el quinol reducido o la semiquinona (figura 13­6). Esta
última se forma de modo transitorio durante el ciclo, una vuelta
del cual origina la oxidación de 2QH2 a Q, lo que libera 4H+ ha­
cia el espacio intermembrana, y la reducción de una Q a QH2, lo
que hace que 2H+ sean captados desde la matriz (figura 13­6).
Note que aun cuando Q acarrea dos electrones, los citocromos
acarrean sólo uno; de esta manera, la oxidación de un QH2 está

Glicerol-3-fosfato

+ + + +
4H 4H 2H 4H
Espacio FAD
intermembrana Cit c Cit c

Complejo I Complejo II
Membrana
Fe-S Q Cit b Cit b Q Fe-S
mitocondrial Hem a + a3
interna FMN Cit c1 CuACuB Cit c1 FAD

Fe-S Complejo III Complejo IV Complex III

Complejo

Matriz
mitocondrial
+ ETF
NADH + H NAD Fumarato Succinato

1/ O +
2 2 + 2H H 2O
Piruvato
Ciclo del ácido cítrico FAD
Cuerpos cetónicos

Acil CoA

fIgura 13–5 Flujo de electrones a través de los complejos de cadena respiratoria, que muestra los puntos de entrada de equivalentes
reductores desde sustratos importantes. Q y cit son componentes móviles del sistema según se indica por las flechas punteadas. El flujo a través
del complejo III (el ciclo Q) se muestra con mayor detalle en la figura 13-6. (Fe-S, proteína hierro-azufre; ETF, flavoproteína transferidora de electrón;
Q, coenzima Q o ubiquinona; cit, citocromo.)

13 Murray_C13.indd 124 11/15/12 12:34 PM

 capítuLO 13 La cadena respiratoria y fosforilación oxidativa 125

OH O OH

CH3O CH3
CH3

CH3O [CH2CH = CCH2]nH

OH O O

QH2: forma reducida (quinol) (QH2) Q: forma oxidada por completo (quinona) Q−: forma semiquinona (radical libre)

Cit c
Espacio
intermembrana 2H+ 2H+ Cit c

Cit c1 QH2 Q Q− QH2 Q

Membrana
mitocondrial
interna
Fe-S bL bH bH bL Fe-S Cit c1

QH2
Matriz
mitocondrial 2H+

fIgura 13–6 el ciclo Q. Durante la oxidación de QH2 a Q, un electrón es donado al cit c mediante un Fe-S de Rieske y cit c1, y el segundo a una
Q para formar la semiquinona por medio del cit bL y cit bH ; se libera 2H+ hacia el espacio intermembrana. A continuación ocurre un proceso similar
con un segundo QH2, pero en este caso el segundo electrón es donado a la semiquinona, lo que la reduce a QH2, y 2H+ son captados desde la matriz.
(cit, citocromo; Fe-S, proteína hierro-azufre; Q, coenzima Q o ubiquinona.)

acoplada a la reducción de dos moléculas de citocromo c me­

diante el ciclo Q.
el oxígeno molecular
se reduce hacia agua por medio
del complejo iv
El complejo IV (citocromo c oxidasa) oxida el citocromo c redu­
cido, con la reducción concomitante de O2 hacia dos moléculas
de agua:
4Cit c reducido + O2 + 8H+matriz →
4Cit c oxidado + 2H2O + 4H+espacio intermembrana
Esta transferencia de cuatro electrones desde el citocromo c
hacia O2 comprende dos grupos hem, a y a3, y Cu (figura 13­5).
Los electrones se pasan inicialmente a un centro de Cu (CuA),
que contiene átomos 2Cu enlazados a dos grupos proteína cis­
teína­SH (que semejan una Fe­S), luego en secuencia hacia hem
a, hem a3, un segundo centro de Cu, CuB, que está enlazado a
hem a3, y por último a O2. De los ocho H+ eliminados de la ma­
triz, cuatro se usan para formar dos moléculas de agua, y cuatro
se bombean hacia el espacio intermembrana. De este modo, por
cada par de electrones que pasa por la cadena desde NADH o
FADH2, el complejo IV bombea 2H+ a través de la membrana. El
O2 permanece estrechamente unido al complejo IV hasta que se
reduce por completo, y esto minimiza la liberación de interme­
diarios en potencia perjudiciales, como aniones superóxido, o
peróxido, que se forman cuando el O2 acepta uno o dos electro­
nes, respectivamente (cap. 12).
El transportE dE ElEctronEs
mEdIantE la cadEna
rEspIratorIa crEa
un gradIEntE dE protón
quE Impulsa la síntEsIs dE atp
El flujo de electrones por la cadena respiratoria genera ATP por
medio del proceso de fosforilación oxidativa. La teoría qui-
miosmótica, propuesta por Peter Mitchell en 1961, postula que
los dos procesos están acoplados mediante un gradiente de pro­
tón a través de la membrana mitocondrial interna, de mane­
ra que la fuerza motriz de protón causada por la diferencia de
potencial electroquímico (negativa en el lado de la matriz) im­
pulsa el mecanismo de síntesis de ATP. Como se mencionó, los
complejos I, III y IV actúan como bombas de protones. Dado
que la membrana mitocondrial interna es impermeable a iones
en general, y en especial a protones, éstos se acumulan en el es­
pacio intermembrana, lo que crea la fuerza motriz de protón
predicha por la teoría quimiosmótica.
una atp sintasa ubicada
en la membrana funciona como
un motor rotatorio para formar atp
La fuerza motriz de protón impulsa una ATP sintasa ubicada
en la membrana que en presencia de Pi + ADP forma ATP. La
ATP sintasa está embebida en la membrana interna, junto con
los complejos de la cadena respiratoria (figura 13-7). Varias sub­
unidades de la proteína forman una estructura parecida a bola
alrededor de un eje conocido como F1, que se proyecta hacia

13 Murray_C13.indd 125 11/15/12 12:34 PM

 126 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

+ + +
4H 4H 2H H+ H+ Desacopladores
+
Cit cc
Cyt H
H+ H+
Espacio
intermembrana
Complejo
Complex Complejo
Complex Complejo
Complex F0
Membrana I III IV
mitocondrial Q
interna

F1 H+
H+ H+
Matriz
mitocondrial
+
NADH + H+ NAD 1/
2O2 + 2H H2O
ADP + Pi ATP
Complejo
Complex
II

Succinato Fumarato

fIgura 13–7 La teoría quimiosmótica de la fosforilación oxidativa. Los complejos II, III y IV actúan como bombas de protón, lo que crea un
gradiente de protón a través de la membrana, que es negativa en el lado de la matriz. La fuerza motriz de protón generada impulsa la síntesis de ATP
conforme los protones fluyen de regreso hacia la matriz por medio de la enzima ATP sintasa (figura 13-8). Los desacopladores aumentan la
permeabilidad de la membrana a iones, lo que colapsa el gradiente de protón al permitir que el H+ pase sin atravesar la ATP sintasa y, así, desacopla
el flujo de electrón a través de los complejos respiratorios, de la síntesis de ATP. (Q, coenzima Q o ubiquinona; cit, citocromo.)

la matriz y contiene el mecanismo de fosforilación (figura 13-8).
F1 está fijo a un complejo de proteína de membrana conocido
como F0, que también consta de varias subunidades proteínicas.
F0 abarca la membrana y forma un canal de protones. El flujo de
estos últimos a través de F0 hace que rote, lo que impulsa la pro­
ducción de ATP en el complejo F1 (figuras 13­7 y 13­8). Se cree
que esto ocurre por medio de un mecanismo de cambio de
unión en el cual, a medida que el eje rota, la conformación de las
subunidades β en F1 cambia desde una que se une con firmeza
al ATP hacia una que libera ATP y se une a ADP y Pi, de modo

β
α ATP α
δ
γ
β β
α
ADP + Pi ATP

b2
fIgura 13–8 Mecanismo de producción de atp por la
γ H+
atp sintasa. El complejo enzimático consta de un subcomplejo F0
que es un disco de subunidades de proteína “c”. Hay una Dentro
subunidad γ fija en forma de un “eje doblado”. Los protones
que pasan por el disco de unidades “c” hacen rotar el disco Membrana
y la subunidad γ fija. La subunidad γ se adapta dentro del mitocondrial
subcomplejo F1 de tres subunidades α y tres subunidades β, que interna
están fijas a la membrana y no rotan. Las subunidades β captan de a C C
manera secuencial ADP y Pi para formar ATP, que se expulsa Afuera C C
a medida que la subunidad γ rotatoria saca cada subunidad β a C C
la vez y cambia su conformación. De este modo, se generan tres
moléculas de ATP por cada revolución. En aras de la claridad, no
todas las subunidades que se han identificado se muestran; por
ejemplo, el “eje” también contiene una subunidad. H+

13 Murray_C13.indd 126 11/15/12 12:34 PM


que puede formarse el siguiente ATP. Los estimados sugieren que
por cada NADH oxidado, los complejos I y III translocan cuatro
protones cada uno, y el complejo IV transloca dos.
la cadEna rEspIratorIa
proporcIona la mayor partE
dE la EnErgía captada
durantE El catabolIsmo
El ADP captura, en forma de fosfato de alta energía, una propor­
ción importante de la energía libre derivada de los procesos ca­
tabólicos. El ATP resultante se ha denominado la “moneda” de
energía de la célula porque pasa esta energía libre para impulsar
los procesos que requieren energía (figura 11­6).
Hay una captación directa neta de dos grupos fosfato de alta
energía en las reacciones glucolíticas (cuadro 18­1). En el ciclo
del ácido cítrico se captan dos fosfatos de alta energía más por
mol de glucosa durante la conversión de succinil CoA en suc­
cinato. Todas estas fosforilaciones sobrevienen en el ámbito de
sustrato. Por cada mol de sustrato oxidado mediante los com­
plejos I, III y IV en la cadena respiratoria (es decir, por medio de
NADH), se forman 2.5 mol de ATP por cada 0.5 mol de O2 con­
sumido; esto es, la proporción P:O = 2.5 (figura 13­7). Por otra
parte, cuando un mol de sustrato (p. ej., succinato o 3­fosfogli­
cerato) se oxida por medio de los complejos II, III y IV, sólo se
forma 1.5 mol de ATP; es decir, P:O = 1.5. Estas reacciones
se conocen como fosforilación oxidativa en el ámbito de la ca-
dena respiratoria. Al tomar en cuenta estos valores, se estima
que cerca de 90% de los fosfatos de alta energía producidos a
partir de la oxidación completa de 1 mol de glucosa se obtiene
mediante fosforilación oxidativa acoplada a la cadena respirato­
ria (cuadro 18­1).
el control respiratorio asegura
un aporte constante de atp
La disponibilidad de ADP puede controlar el índice de respi­
ración de las mitocondrias, lo cual se debe a que la oxidación y
fosforilación están firmemente acopladas; esto es, la oxidación
no puede proceder por la cadena respiratoria sin fosfori­
lación concomitante de ADP. En el cuadro 13-1 se muestran las
cinco condiciones que controlan el índice de respiración en
las mitocondrias. Casi todas las células en el estado en reposo se
encuentran en estado 4, y la disponibilidad de ADP controla la
cuadro 13–1 estados de control respiratorio
condiciones que limitan el índice de respiración
Estado 1 Disponibilidad de ADP y sustrato
Estado 2 Disponibilidad sólo de sustrato
Estado 3 La capacidad de la cadena respiratoria en sí, cuando
todos los sustratos y los componentes están presentes
en cantidades que originan saturación
Estado 4 Disponibilidad de sólo ADP
Estado 5 Disponibilidad de sólo oxígeno
13 Murray_C13.indd 127
capítuLO 13 La cadena respiratoria y fosforilación oxidativa 127
respiración. Cuando se realiza trabajo, el ATP se convierte en
ADP, lo que permite que ocurra más respiración que, a su vez,
reabastece las reservas de ATP. En ciertas condiciones, la con­
centración de fosfato inorgánico también puede afectar el índi­
ce de funcionamiento de la cadena respiratoria. A medida que se
incrementa la respiración (como durante ejercicio), la célula
se aproxima al estado 3 o al estado 5 cuando la capacidad de la
cadena respiratoria queda saturada o la PO2 disminuye por de­
bajo de la Km para el hem a3. También existe la posibilidad de que
el transportador de ADP/ATP, que facilita la entrada de ADP
citosólico a la mitocondria, y la salida de ATP desde esta última,
se conviertan en el limitante de la velocidad.
De este modo, la manera en la cual los procesos oxidativos
biológicos permiten que la energía libre resultante de la oxida­
ción de alimento quede disponible para ser captada es por pasos,
eficiente y controlada, en lugar de explosiva, ineficiente e incon­
trolada, como en muchos procesos biológicos. La energía libre
restante que no se capta como fosfato de alta energía se libera
como calor. Esto no necesita considerarse “desperdicio”, porque
asegura que el sistema respiratorio en conjunto sea lo bastante
exergónico como para que se saque de equilibrio, lo que permite
el flujo unidireccional continuo y suministro constante de ATP.
También contribuye al mantenimiento de la temperatura corporal.
muchos vEnEnos InhIbEn
la cadEna rEspIratorIa
Gran parte de la información acerca de la cadena respiratoria
se ha obtenido por medio del uso de inhibidores y, a la inversa,
esto ha proporcionado conocimiento respecto al mecanismo de
acción de varios venenos (figura 13-9), mismos que se clasifican
como inhibidores de la cadena respiratoria, inhibidores de la fos­
forilación oxidativa y desacopladores de esta última.
Los barbitúricos, como el amobarbital, inhiben el transpor­
te de electrones mediante el complejo I al bloquear la transferen­
cia desde Fe­S hacia Q. En dosificación suficiente, son mortales
in vivo. La antimicina A y el dimercaprol inhiben la cadena res­
piratoria en el complejo III. Los venenos clásicos H2S, monóxido
de carbono y cianuro inhiben el complejo IV y, en consecuen­
cia, pueden suspender por completo la respiración. El malonato
es un inhibidor competitivo del complejo II.
El atractilósido inhibe la fosforilación oxidativa mediante
la inhibición del transportador de ADP hacia dentro de la mito­
condria, y de ATP hacia afuera de ella (figura 13-10). El antibióti­
co oligomicina bloquea por completo la oxidación y fosforilación
al bloquear el flujo de protones por medio de la ATP sintasa
(figura 13­9).
Los desacopladores disocian la oxidación en la cadena res­
piratoria, de la fosforilación (figura 13­7). Estos compuestos son
tóxicos in vivo, lo que hace que la respiración se torne incontro­
lada, puesto que el índice ya no queda limitado por la concentra­
ción de ADP o Pi. El desacoplador que se ha usado con mayor
frecuencia es el 2,4-dinitrofenol, pero otros compuestos actúan
de manera similar. La termogenina (o la proteína desacoplado-
ra) es un desacoplador fisiológico que se encuentra en el tejido
adiposo pardo que funciona para generar calor corporal, en par­
ticular para el recién nacido y durante la hibernación en anima­
les (cap. 25).
11/15/12 12:34 PM
 128 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Malonato
Complejo II

FAD
Succinato
Fe-S
– Carboxina
TTFA H 2S
CO
BAL
– CN–
Antimicina A
– Complejo IV
Complejo I Complejo III
hem a hem a3
NADH FMN, Fe-S Q Cit b, Fe-S, Cit c1 Cit c O2
Cu Cu

Piericidina A
– –
Desacopladores – Amobarbital – Desacopladores –
Rotenona

Oligomicina – – Oligomicina –

ADP + Pi ATP ADP + Pi ATP ADP + Pi ATP

fIgura 13–9 sitios de inhibición (⊝) de la cadena respiratoria por fármacos, sustancias químicas y
antibióticos específicos. (BAL, dimercaprol; TTFA, un agente quelante del Fe. Las otras abreviaturas significan lo mismo
que las de la figura 13-5.)

la tEoría quImIosmótIca
puEdE ExplIcar El control
rEspIratorIo y la accIón
Membrana
mitocondrial
dE dEsacopladorEs
Exterior Interior
interna La diferencia de potencial electroquímico a través de la mem­
N-etilmaleimida brana, una vez establecida como resultado de translocación de
OH– protón, inhibe el transporte adicional de equivalentes reducto­
1 res por la cadena respiratoria, a menos que se descargue por
H2PO4–
translocación retrógrada de protones a través de la membrana
N-etilmaleimida –
hidroxicinamato mediante la ATP sintasa. Esto, a su vez, depende de la disponibi­
piruvato–
2
lidad de ADP y Pi.
H+
Los desacopladores (p. ej., dinitrofenol) son anfipáticos
– (cap. 15) y aumentan la permeabilidad de la membrana mito­
HPO42– condrial interna lipoide a protones, lo que reduce el potencial
3 electroquímico y suscita cortocircuito de la ATP sintasa (figu­
Malato2– ra 13­7). De este modo, la oxidación puede proceder sin fosfo­
rilación.
Malato2–
4
Citrato3–
+ H+
la ImpErmEabIlIdad
5
Malato2–
rElatIva dE la mEmbrana
α-Cetoglutarato2–
–
mItocondrIal IntErna
ADP 3– rEquIErE transportadorEs
6 dE IntErcambIo
ATP4–
Sistemas de difusión de intercambio que incluyen proteínas
Atractilósido
transportadoras que abarcan la membrana están presentes en la
fIgura 13–10 sistemas transportadores en la membrana misma para intercambio de aniones contra iones OH– y cationes
mitocondrial interna. ➀ transportador de fosfato, ➁ simporte contra iones H+. Esos sistemas se necesitan para captación y sa­
de piruvato, ➂ transportador de dicarboxilato, ➃ transportador de lida de metabolitos ionizados, mientras que preservan los equili­
tricarboxilato, ➄ transportador de α-cetoglutarato, ➅ transportador brios eléctrico y osmótico. La membrana mitocondrial interna
de nucleótido de adenina. La N-etilmaleimida, el hidroxicinamato es libremente permeable a moléculas pequeñas no cargadas, como
y el atractilósido inhiben (⊝) los sistemas indicados. También están
presentes (pero no se muestran) sistemas transportadores para oxígeno, agua, CO2, NH3 y ácidos monocarboxílicos, como son
glutamato/aspartato (figura 13-13), glutamina, ornitina, aminoácidos el 3­hidroxibutírico, acetoacético y acético. Los ácidos grasos de
neutros y carnitina (figura 22-1). cadena larga se transportan hacia las mitocondrias por medio

13 Murray_C13.indd 128 11/15/12 12:34 PM


del sistema de carnitina (figura 22­1), y hay también un acarrea­
dor especial para el piruvato que comprende un simporte que
utiliza el gradiente de H+ desde afuera hacia dentro de la mito­
condria (figura 13­10). Sin embargo, los aniones dicarboxilato y
tricarboxilato y los aminoácidos requieren sistemas transporta­
dores o acarreadores específicos para facilitar su paso a través de
la membrana. Los ácidos monocarboxílicos penetran con mayor
facilidad en su forma no disociada y más liposoluble.
El transporte de aniones dicarboxilato y tricarboxilato está
estrechamente enlazado con el de fosfato inorgánico, que pe­
netra con facilidad como el ion H2PO4– en intercambio por OH–.
La captación neta de malato por el transportador dicarboxila­
to necesita fosfato inorgánico para intercambio en la dirección
opuesta. La captación neta de citrato, isocitrato o cis­aconitato
por el transportador tricarboxilato requiere malato a cambio. El
transporte de α­cetoglutarato también exige un intercambio con
malato. El transportador de nucleótido adenina permite el inter­
cambio de ATP y ADP, no así de AMP. Es vital para permitir que
el ATP salga de las mitocondrias hacia los sitios de utilización
extramitocondrial y que ocurra el regreso de ADP para la pro­
ducción de ATP dentro de la mitocondria (figura 13-11). Dado
que en esta translocación se eliminan de la matriz cuatro cargas
negativas por cada tres introducidas, el gradiente electroquími­
co a través de la membrana (la fuerza motriz de protón) favorece
la exportación de ATP. El Na+ puede intercambiarse por H+, im­
pulsado por el gradiente de protón. Se cree que la captación ac­
tiva de Ca2+ por mitocondrias ocurre con una transferencia de
carga neta de 1 (uniporte de Ca+), posiblemente por medio de un
antiporte Ca2+/H+. La liberación de calcio a partir de las mito­
condrias se facilita por intercambio con Na+.
Los ionóforos permiten
que cationes específicos
penetren en las membranas
Los ionóforos son moléculas lipofílicas que forman complejos
con cationes específicos y facilitan su transporte a través de mem­
branas biológicas, por ejemplo, valinomicina (K+). En realidad,
Membrana
Afuera mitocondrial Dentro
interna
F1
ATP sintasa
3H+
ATP4–
ATP4–
2
ADP3– ADP3–
Pi–
H +
1
H +
fIgura 13–11 combinación de transportador de fosfato
con el transportador de nucleótido adenina en la síntesis de atp.
El simporte H+/Pi mostrado es equivalente al antiporte Pi/oH– mostrado
en la figura 13-10.
13 Murray_C13.indd 129
capítuLO 13 La cadena respiratoria y fosforilación oxidativa 129
los desacopladores clásicos como el dinitrofenol, son ionóforos
de protón.
una transhidrogenasa translocadora
de protón es una fuente de naDpH
intramitocondrial
La transhidrogenasa enlazada con energía, una proteína de la
membrana mitocondrial interna, acopla el paso de protones por
el gradiente electroquímico desde afuera hacia dentro de la mi­
tocondria, con la transferencia de H desde NADH intramito­
condrial hacia NADPH para enzimas intramitocondriales como
glutamato deshidrogenasa e hidroxilasas incluidas en la síntesis
de esteroide.
La oxidación de naDH
extramitocondrial está mediada
por transbordadores de sustrato
El NADH no puede penetrar en la membrana mitocondrial, sino
que se produce de manera continua en el citosol por la 3­fosfo­
gliceraldehído deshidrogenasa, una enzima en la secuencia de glu­
cólisis (figura 18­2). Empero, en condiciones aeróbicas, el NADH
extramitocondrial no se acumula, y se cree que la cadena respi­
ratoria lo oxida en las mitocondrias. La transferencia de equiva­
lentes reductores a través de la membrana mitocondrial requiere
pares de sustrato, enlazados por deshidrogenasas idóneas a cada
lado de la membrana mitocondrial. En la figura 13-12 se mues­
tra el mecanismo de transferencia usando el transbordador de
glicerofosfato. Puesto que la enzima mitocondrial está enlazada
a la cadena respiratoria por medio de una flavoproteína más que
por NAD, por cada átomo de oxígeno consumido sólo se forman
1.5 mol de ATP en lugar de 2.5. Si bien este transbordador está
presente en algunos tejidos (p. ej., cerebro, músculo blanco), en
otros (p. ej., músculo cardiaco) es deficiente. Por ende, se cree
que el sistema del transbordador malato (figura 13-13) es de
utilidad más universal. La complejidad de este sistema se debe a
la impermeabilidad de la membrana mitocondrial al oxaloaceta­
to, que debe reaccionar con el glutamato para formar aspartato y
α­cetoglutarato mediante transaminación antes de transporte a
través de la membrana mitocondrial y reconstitución hacia oxa­
loacetato en el citosol.
el transporte de ion en las mitocondrias
está enlazado con energía
Las mitocondrias mantienen o acumulan cationes como K+, Na+,
Ca2+, y Mg2+ y Pi. Se supone que una bomba de protón primaria
impulsa el intercambio de catión.
el transbordador de creatina fosfato
facilita el transporte de fosfato de alta
energía desde mitocondrias
Este transbordador (figura 13-14) incrementa las funciones de
la creatina fosfato como un amortiguador de energía al actuar
como un sistema dinámico para la transferencia de fosfato de
11/15/12 12:34 PM
 130 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Membrana Membrana
externa interna

Citosol Mitocondria

NAD+ Glicerol 3-fosfato Glicerol 3-fosfato FAD

Glicerol-3-fosfato Glicerol-3-fosfato
deshidrogenasa deshidrogenasa
(citosólica) (mitocondrial)
NADH + H+ Fosfato de Fosfato de FADH2
dihidroxiacetona dihidroxiacetona

Cadena respiratoria

fIgura 13–12 transbordador de glicerofosfato para la transferencia de equivalentes reductores desde

el citosol hacia la mitocondria.

alta energía desde mitocondrias en tejidos activos como el cora­
zón y el músculo estriado. Una isoenzima de la creatina cinasa
(CKm) se encuentra en el espacio intermembrana mitocondrial,
catalizando la transferencia de fosfato de alta energía hacia creati­
na desde ATP que surge a partir del transportador de nucleótido
adenina. A su vez, la creatina fosfato se transporta hacia el cito­
sol por medio de poros de proteína en la membrana mitocondrial
externa, y queda disponible para la generación de ATP extrami­
tocondrial.
aspEctos clínIcos
La enfermedad conocida como miopatía mitocondrial mortal
infantil con disfunción renal comprende decremento grave o
falta de casi todas las oxidorreductasas de la cadena respira­
toria.  En el síndrome MELAS (del inglés mitochondrial ence­
phalopathy, lactic acidosis and stroke, encefalopatía, acidosis
láctica y apoplejía mitocondriales) es una enfermedad heredita­
ria debida a deficiencia de NADH­Q oxidorreductasa (complejo
I) o citocromo oxidasa (complejo IV). Se produce por una mu­
tación del DNA mitocondrial, y se cree que está involucrada en
la enfermedad de Alzheimer y la diabetes mellitus. Diversos
fármacos y venenos actúan por inhibición de la fosforilación
oxidativa.
rEsumEn
■■ Casi toda la energía liberada partir de la oxidación de
carbohidratos, grasas y proteínas se pone a disposición en las
mitocondrias como equivalentes reductores (—H o e–), los cuales
se encauzan hacia la cadena respiratoria, donde pasan por
un gradiente redox de acarreadores hacia su reacción final
con oxígeno para formar agua.
■■ Los acarreadores redox están agrupados en cuatro complejos
de cadena respiratoria en la membrana mitocondrial interna.
Tres de los cuatro complejos tienen la capacidad para usar la
energía liberada en el gradiente redox para bombear protones
hacia el exterior de la membrana, lo que crea un potencial
electroquímico entre la matriz y el espacio de la membrana
interna.
■■ La ATP sintasa abarca la membrana y actúa como un motor
rotatorio usando la energía potencial del gradiente de protón

Membrana
Citosol interna Mitocondria

NAD+ Malato Malato NAD+

1
Malato deshidrogenasa Malato deshidrogenasa

NADH Oxaloacetato α-KG α-KG Oxaloacetato NADH

+ H+ + H+

Transaminasa Transaminasa

Glutamato Asp Asp Glutamato

H+ H+

fIgura 13–13 transbordador de malato para transferencia de equivalentes reductores desde el citosol
hacia la mitocondria. transportador de alfa-cetoglutarato y transportador de glutamato/aspartato (note
el simporte de protón con glutamato).

13 Murray_C13.indd 130 11/15/12 12:34 PM

 capítuLO 13 La cadena respiratoria y fosforilación oxidativa 131

Procesos que requieren

energía
(p. ej., contracción
muscular)
ATP ADP

CKa

ATP ADP

Creatina Creatina-P
CKc

CKg
ATP ADP

Glucólisis
a mitocondrial Citosol
Membran
externa P
P

CKm

Espacio
ATP ADP intermembrana fIgura 13–14 el transbordador de fosfato de creatina del músculo
cardiaco y esquelético. El transbordador permite el transporte rápido de fosfato
Transportador de alta energía desde la matriz mitocondrial hacia el citosol. (cKa, creatina cinasa
de nucleótido
M
relacionada con requerimientos grandes de ATP, por ejemplo, la contracción
de adenina
mi e muscular; cKc, creatina cinasa para mantener el equilibrio entre creatina y fosfato
to
int c
m ond a

de creatina y ATP/ADP; cKg, creatina cinasa que acopla la glucólisis a la síntesis de

br ria
an l

Fosforilación fosfato de creatina; cKm, creatina cinasa mitocondrial que media la producción
er

a
n

oxidativa de fosfato de creatina desde el ATP formado en la fosforilación oxidativa; P,

Matriz proteína de poro en la membrana mitocondrial externa.)

o fuerza motriz de protón para sintetizar ATP a partir de ADP
y Pi. De este modo, la oxidación está estrechamente acoplada
a la fosforilación para satisfacer las necesidades de energía
de las células.
■■ Dado que la membrana mitocondrial interna es impermeable
a protones y otros iones, los transportadores de intercambio
especiales abarcan la membrana para permitir que iones como
OH–, ATP4–, ADP3– y metabolitos, pasen sin descargar el
gradiente electroquímico a través de la membrana.
■■ Muchos venenos bien conocidos, como el cianuro, suspenden la
respiración mediante inhibición de la cadena respiratoria.
rEfErEncIas
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