Modelo experimental de actividad
convulsionante
Equipo 1
Grupo:
 Barona Salazar Lorena.
 Hernández González Geraldin
Objetivos:
 El alumno estudiará el modelo
convulsionante producido por
pentilentetrazol y 4-amino
piridina.
 El alumno diferenciará los
diferentes tipos de crisis.
Introducción:
La epilepsia es un trastorno
provocado por el aumento de la
actividad eléctrica de las neuronas en
alguna zona del cerebro. La persona
afectada puede sufrir una serie de
convulsiones o movimientos
corporales incontrolados de forma
repetitiva. A esto se le llama "ataque
epiléptico".
Las personas que tienen epilepsia sin
indicios acostumbran a tener su
primer ataque entre los 2 y los 14
años de edad, aunque puede ocurrir
a cualquier edad independientemente
del sexo o la raza. La epilepsia es un
trastorno con muchas causas
posibles. Se ha observado que
algunas personas epilépticas tienen
una cantidad más alta
de neurotransmisores activos, en
otros se ha observado una cantidad
baja de inhibidores de dichos
neurotransmisores, lo cual también
aumenta la actividad neuronal.  En
el estado epiléptico el más grave de
los trastornos convulsivos, las
convulsiones no se detienen. El
estado epiléptico es una urgencia
médica porque la persona tiene
convulsiones acompañadas de
intensas contracciones
musculares, no puede
respirar adecuadamente y tiene
extensas descargas eléctricas en el
cerebro.
Existen dos grandes tipos de crisis
epiléptica: las crisis parciales o
focales, donde la descarga comienza
en una zona concreta que puede
extenderse al resto de la corteza
cerebral, y las generalizadas, que
afectan a todo el cerebro y provocan
la pérdida de conocimiento.
Se utilizan para describir una
convulsión generalizada:
 Tónica: Los músculos del
cuerpo se ponen rígidos.
 Atónica: Los músculos del
cuerpo se relajan.
 Mioclónica: Sacudidas cortas
en partes del cuerpo.
 Clónica: Periodos en que
partes del cuerpo tiemblan.
El uso de modelos animales para el
estudio de la epilepsia, empleado en
ratas permite entender los
mecanismos que generan las crisis
epilépticas, lo que las detienen, así
como la identificación de posibles
terapias farmacológicas.
Resultados:
Tabla 1. Se muestran los resultados
del número de convulsiones tónicas y
clónicas presentadas por la rata al
administrar clonazepam,
pentobarbital y Pentilentetrazol (PTZ).
Análisis de resultados:
El PTZ es un antagonista no
competitivo de los receptores GABAA
(Jarogniew, 2005; Pavlova, 2006;
Ammon-Treiber, 2007; Xiaoqiong,
2007). El modelo de inducción
química de convulsiones por
pentilentetrazol es útil para evaluar
las convulsiones clónico-tónicas, ya
que son muy similares a las que se
presentan en humanos, es
ampliamente utilizado en la
evaluación de la actividad
anticonvulsivante de nuevos
moléculas debido a que se busca que
dichos compuestos funcionen como
antagonistas al PTZ (Ariza, 2006,
Mas-Bagà, 2006, Kupferberg y
Sxhmutz, 1997; Lôscher, 2002;
Jarogniew, 2005; Pavlova, 2006;
Ammon-Treiber, 2007; Xiaoqiong,
2007). La mayoría de las evidencias
indican que el PTZ interacciona con
el sitio de unión a picrotoxina en el
receptor GABAA bloqueando el canal
de Cl- (Ramanjaneyulu, 1984; Dibas y
Dillon, 2000; Jarogniew, 2005;
Pavlova, 2006; Ammon-Treiber, 2007;
Xiaoqiong, 2007). Aunque el efecto
del PTZ en el cerebro es inespecífico,
se sugiere que la expresión de las
crisis inducidas por este fármaco,
este mediada por estructuras
cerebrales como la neocorteza (Ben-
Ari, 1981; Browing, 1985; Gale,
1990), mientras que la extensión
tónica se modula en regiones del
diencéfalo y el tallo cerebral,
incluyendo la formación reticular, el
bulbo y la substancia gris central
(Yonekawa, 1980; Browning, 1985;
Miller, 1987; Gale, 1990).
Figura 2. Modelo propuesto del sitio
de la unión de PTZ en el receptor
GABAA (Xiaoqiong, 2007)
La aplicación sistémica de dosis
bajas de PTZ (20 mg/kg), producen
crisis de ausencia (Marescaux, 1984;
Snead, 1999), mientras que dosis
mayores a 50 mg/kg producen crisis
convulsivas del tipo clónico-tónicas
generalizadas (Yonekawa, 1980;
Fisher, 1989; Engel 1989). La
administración sistémica de dosis
altas de PTZ en ratas produce un
patrón típico convulsivo. El patrón
conductual consiste en inicialmente
en movimientos faciales, piloerección
y cola erguida, seguida de espasmos
musculares provenientes de la
musculatura del cuello y tronco que
se propagan a las extremidades
(mioclonus), posteriormente el animal
pierde la postura y se desencadena la
fase clónica que es característica por
una serie de movimientos
involuntarios bruscos seguidos de la
crisis tónica que es una
hiperextensión de las extremidades
(Yonekawa, 1980; Kupferberg, 1997).
Por lo anterior la administración de
PTZ se considera un modelo idóneo
para el estudio de crisis tónico-
clónicas generalizadas; sin embargo,
este modelo no permite diferenciar
los fármacos efectivos en las crisis
tónico-clónicas y las crisis de
ausencia (Engel, 1997, Yonekawa,
1980; Speckmann, 1990).
El clonazepan es una
benzodiazepina, las
benzodiazepinas están compuestas
por un anillo bencénico (A) unido a un
anillo diazepinico (B). La mayoría son
1,4 benzodiazepinas, aunque algunas
tienen los N en 1,5 (Clobazam).
Todas tienen sustituida la posición 7,
además pueden tener sustituyentes
en 1 y 3. La introducción de anillos
adicionales ha dado lugar a series
derivadas. No se ha establecido una
correlación definitiva entre la
estructura química y la acción
farmacológica de estos derivados. Se
sabe que los diversos sustituyentes
inducen cambios relativos en el
espectro y potencia farmacológica y
en las propiedades farmacocinéticas
que condicionan la distribución del
fármaco y la duración de su efecto.
MECANISMO DE ACCION.
EL RECEPTOR
BENZODIAZEPINICO El GABA, o
ácido gamma amino butírico es un
neurotransmisor del SNC cuya
actuación se traduce en potenciales
postsinápticos inhibidores. Las
benzodiacepinas se unen a un sitio
específico del receptor gabaergico y
la consecuencia de esta unión es una
mayor afinidad del GABA por sus sitio
de acción que se traduce en un
aumento de la frecuencia de la
apertura del canal del cl- y por lo
tanto un incremento de la transmisión
inhibitoria GABAergica.
Los receptores de GABAa actúan
como dianas farmacológicas de
distintos compuestos de utilidad
clínica entre los que se encuentran
las BZD. El receptor GABAa es un
miembro de la familia de receptores
asociados a canales iónicos,
formados por una combinación de
subunidades proteicas. Las
subunidades se unen formando
canales iónicos con selectividad para
el ion cloruro. La farmacología de un
receptor GABA concreto depende de
las isoformas de las subunidades
proteicas que lo constituye. Se
conocen hasta 7 clases distintas de
subunidades con múltiples variantes
(α1-α6, β1-β3,γ1- γ3,Ρ1-Ρ3,δ,ε y θ )
Se sabe que la mayoría de los
receptores GABA están formados por
subunidades, βy constituyendo una
proteina oligomérica compuesta por 5
unidades (2, 2β y una γo ). Parece
que la subunidad fijadora de GABA
sería la y la de BZD la. Se ha
sugerido la existencia de subtipos de
receptores benzodiazepinicos en
funcion de la subunidad: • Receptores
de benzodiazepinas 1 (ω1) son los
que contienen la subunidad α1. •
Receptores de benzodiazepinas
2(ω2) son los que contienen las
subunidades α1, α3 o α5 dichos receptores, los barbitúricos
Investigaciones realizadas hasta el producen una entrada de calcio que
momento proponen que la actividad híper-polariza la neurona y bloquea el
ansiolítica está mediada por impulso nervioso.
receptores que contienen una En este sentido, los barbitúricos
subunidad 2, mientras que el efecto actúan como depresores
sedante y la amnesia anterógrada inespecíficos del sistema nervioso
requiere la presencia de la subunidad central, produciendo efectos tanto a
1. nivel pre-sináptico como a nivel post-
El pentobarbital es un barbitúrico, sináptico.En la actualidad, no se
los barbitúricos son un conjunto de conoce el lugar específico de unión
medicamentos que se derivan del de los barbitúricos sobre el receptor
ácido barbitúrico. Estos fármacos GABA. No obstante, se sabe que
actúan sobre el sistema nervioso resulta distinto al de las
central como sedantes y son capaces benzodiacepinas.
de generar una gran variedad de El fluamecenilo, un fármaco
efectos cerebrales. antagonista competitivo de las
La acción de los barbitúricos sobre el benzodiacepinas, no presenta
sistema nervioso central puede actividad antagónica frente a los
provocar desde una suave sedación barbitúricos. Este hecho pone de
hasta la anestesia total. El efecto manifiesto que ambas sustancias
causado depende mayormente de la presentan puntos de unión
dosis del fármaco consumida. diferentes.Por otro lado, los estudios
Mecanismo de acción radiológicos en los que se
Los barbitúricos son sustancias administran conjuntamente GABA y
liposolubles que se disuelven con benzodiacepinas marcadas con
facilidad en la grasa del organismo. A barbitúricos han mostrado que estos
través de su administración en el último incrementan la unión al
organismo, la sustancia alcanza el receptor GABA.
torrente sanguíneo.
Al ser una sustancia psicoactiva, los
barbitúricos viajan por la sangre hasta
las regiones encefálicas. Traspasan Acción sobre el glutamato
con facilidad la barrera
hematoencefálica y se introduce en Los barbitúricos también afectan al
regiones específicas del cerebro. funcionamiento del glutamato; se
A nivel cerebral, los barbitúricos se acoplan a los receptores
caracterizan por presentar múltiples glutametérgicos AMPA, NMDA y
acciones sobre su célula diana, es receptores de kainato.
decir, sobre las neuronas. El papel del glutamato a nivel
cerebral resulta antagónico al del
Acción sobre GABA GABA. Es decir, en vez de inhibir,
En primer lugar, los barbitúricos
destacan por unirse al receptor
gamma-aminobutico (GABA), el
principal neurotransmisor inhibitorio
del cerebro. Cuando se acopla a
excita el funcionamiento del sistema
nervioso central.
En esta caso, los barbitúricos actúan
como antagonistas de los receptores
AMPA y kainato de forma selectiva,
por lo que actúan también como
sustancias depresoras al reducir la
excitabilidad del glutamato.
Los canales dependientes de voltaje
de sodio contribuyen a la
despolarización de la neurona para
generar los impulsos eléctricos. De
hecho, ciertos estudios muestran que
la actividad de los barbitúricos se
relaciona con estos canales,
produciendo contracciones muy por
encima de las consideradas como
terapéuticas.
Finalmente, cabe destacar que los
barbitúricos influyen en los canales
dependientes de voltaje de potasio,
los cuales afectan a la re-polarización
de la neurona. En este sentido, se ha
observado que algunos barbitúricos
inhiben los canales a concentraciones
muy altas, hecho que provoca una
excitación de la neurona.
y graves en cambio, los
efectos secundarios de las
benzodiacepinas son más
limitados y ligeros. Por lo que
se recomienda el uso de
benzodiacepinas en vez de los
barbitúricos.
Bibliografía
 https://www.uv.mx/eneurobiolo
gia/vols/2017/17/Velazco/HTM
L.html
 Modelos experimentales de
kindling para el estudio de la
epilepsia- Marta Delgado
Jiménez.
 https://www.lifeder.com/barbitu
ricos/#Mecanismo_de_accion
 https://www.portalfarma.com/P
rofesionales/campanaspf/categ
orias/Documents/DOSSIER
%20BENZODIAZEPINAS.pdf

Conclusiones.
 Los barbitúricos, a diferencia
de las benzodiazepinas a
bajas dosis prolongan el
tiempo de apertura del canal
del cloro por acción del GABA
mientras que a dosis altas
abren directamente el canal.
Esta diferencia hace que las
benzodiazepinas no sean
capaces de proporcionar una
activación superior a la que
lograría el propio GABA lo que
explicaría su índice terapéutico
superior al de los barbitúricos.
 Los efectos secundarios que
provoca el consumo de
barbitúricos suelen ser amplios