TEMA 3

Trastorno Depresivo
1.Tratamiento de los trastornos afectivos
Fármacos
● Clásicos. Son inhibidores de la enzima MAO (IMAOs) y antidepresivos tricíclicos (AT
o ADT). Consideración de “fármacos sucios” por gran cantidad de efectos
secundarios.
● Intermedios. Son inhibidores selectivos de la recaptación de NE (IRN Selectivos) y
5-HT (ISRS). Denominados “fármacos limpios”.
● Nuevos. Son inhibidores duales de la recaptación de 5-HT y NE (IRSN) o de la NE y
DA (IRND). También encontramos aquí los antidepresivos melatoninérgicos
(Agomelatina).

2.TEC

En esta terapia se desconoce cuál es el mecanismo de acción, pero se cree que está
relacionado con 3 fenómenos:
-La movilización de neurotransmisores causada por las convulsiones.
-Induce una reducción metabólica en la corteza prefrontal (hipofrontalidad).
-Modifica la sensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos (disminución) y 5-HT2
(incremento).

Su inconveniente son los fallos en la consolidación mnésica, es decir, puede afectar a la

memoria. La TEC es de utilidad cuando fracasan los tratamientos previos puesto que es el
único agente cuyos efectos terapéuticos son rápidos en su inicio. Se administra a pacientes
con claro potencial suicida, refractarios, en caso de depresión psicótica y bipolar y en la
psicosis postparto.

3. Hallazgos

A) GENÉTICOS
Estudios con adopciones y estudios de comparación entre gemelos monocigóticos y
dicigóticos revelan una cierta heredabilidad de la depresión (concordancia del 70% en
gemelos monocigóticos, frente al 23% en gemelos dicigóticos). En los estudios de adopción
se demostró la heredabilidad de este trastorno incluso con padres adoptivos sin este
antecedente.

En unos estudios que buscaban el gen alterado se encontró la alteración en el brazo corto
del cromosoma 11, pero no se pudo replicar. Otros encontraron la alteración en el
cromosoma X, lo que explicaría la mayor prevalencia en mujeres, pero no se pudo replicar.
Para el trastorno bipolar se señalaron los cromosomas 18 y 21, pero no se pudo replicar.
Parecen existir diferentes localizaciones alteradas genéticamente; así, se concluye
hablando de heterogeneidad genética.
 B) NEUROANATOMICOS
Los estudios de neuroimagen han sido muy importantes para encontrar diferencias entre
pacientes con y sin depresión. Estos han señalado que, en pacientes con depresión, se
produce ensanchamiento ventricular (ventriculomegalia), reducción del volumen del
hipocampo y alteración en el volumen de los ganglios basales, el tálamo y la corteza frontal
(lo cual indica una clara relación con el Parkinson, puesto que muchos enfermos sufren
depresión).

C) ALTERACIONES ENDOCRINAS
La alteración hormonal más importante en la depresión es la que se produce en el eje
hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA). La hiperactividad de este eje genera sistema de
alarma del organismo, elevadas concentraciones de cortisol en orina y sangre, subida de los
niveles de cortisol, aumento de la alteración del sueño REM y reducción del volumen del
hipocampo.

3.Neuroquímica de la depresión

Hay 4 hipótesis sobre cuál es la causa de la depresión: monoaminérgica, de los receptores

de neurotransmisores, monoaminérgica de la expresión génica y neuroquininérgica de la
disfunción emocional.

Hipótesis Monoaminérgica

Es una hipótesis que se mantiene desde hace 30 años, la cual defiende que en la depresión
existe una actividad insuficiente de neuronas monoaminérgicas, fundamentalmente NE y
5-HT, porque al administrar ciertos fármacos que reducían la cantidad de estas, se inducía
un estado depresivo. Los fármacos antidepresivos en esta época eran IMAOS y AT, los
cuales potenciaban el aumento de NE y 5-HT.

Dos hechos que apoyaron la implicación de la 5-HT en depresión fueron que todos los
inhibidores selectivos de serotonina (ISRS) tienen una acción selectiva y son los
antidepresivos más prescritos y la inhibición de la síntesis de 5-HT en pacientes
recuperados produce una recaída de la sintomatología depresiva y puede inducir depresión
en sujetos vulnerables (ej. se administra PCPA o se bloquea el triptófano hidroxilasa). Así
los agonistas monoaminérgicos alivian la depresión mientras que los antagonistas
monoaminérgicos la inducen o la provocan. Con las IMAOS inhibían a la enzima MAO que
destruye los neurotransmisores monoaminérgicos; también la bomba de recaptación es
inhibida por el antidepresivo.

Esta hipótesis también presenta algunos inconvenientes: visión demasiado simplista de la

depresión; los metabolitos de NE están reducidos en algunos pacientes con depresión, pero
no en todos; y los metabolitos de 5-HT están reducidos en el LCR de algunos pacientes
depresivos (ej. las conductas suicidas, los trastornos de personalidad antisocial o los
trastornos de personalidad fronteriza constituyen problemas de control de impulsos,
diferentes de la depresión en general).
Hipótesis de los Receptores de Neurotransmisores

Postula que hay algo que no funciona en los receptores de los neurotransmisores
monoaminérgicos. Utiliza el principio de la hipótesis monoaminérgica, donde se produce
una disminución del neurotransmisor monoaminérgico, pero da un paso más al considerar
que dicho agotamiento (anomalía en los receptores) del neurotransmisor causa una
regulación compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de los neurotransmisores
monoaminérgicos.

Evidencias: En estudios o análisis postmortem se ha encontrado un aumento de los

receptores 5- HT y de los receptores beta-adrenérgicos en la corteza frontal de los
pacientes que se han suicidado.

Limitaciones: Los pacientes que se han suicidado llevaban tiempo medicándose, lo que
podría ser una causa de modificación de dichos receptores postsinápticos.

En conclusión, ni la hipótesis monoaminérgica (que postula que hay una disminución en las
monoaminas) ni la hipótesis de los receptores de neurotransmisores (se produce una
regulación al alza de receptores) explican la etiología de la depresión. Lo que sí sabemos es
que ni las monoaminas ni los receptores funcionan correctamente.

Hipótesis Monoaminérgica de la Expresión Génica

Considera que la depresión puede deberse a una deficiencia en la transducción de la señal

entre el neurotransmisor y el receptor.
Un posible sitio de alteración es un gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF),
que se encarga de mantener en las condiciones adecuadas a las neuronas. Sin embargo,
en situaciones de estrés, los genes que producen el BDNF dejan de actuar con normalidad,
reduciéndose sus niveles, lo cual afecta a las neuronas (menor capacidad de establecer
sinapsis, menos ramificaciones, etc.), dando lugar a la depresión, es decir, puede atrofiar a
las neuronas vulnerables del hipocampo (reducir su volumen). Esto desencadenaría la
depresión y las consecuencias de los episodios depresivos repetidos (cada vez más
episodios y menor respuesta al tratamiento).

Por tanto, de acuerdo con esta hipótesis, los antidepresivos deberían orientarse a activar de
nuevo los genes productores de BDNF.

Hipótesis Neuroquininérgica de la Disfunción Emocional

Parte de la idea de que la depresión se produce por la alteración de las neuroquininas

(neurotransmisores peptídicos), concretamente a un exceso de la Sustancia P, ya que se
observa una sobreactividad de ésta en depresión y ansiedad. Esto tiene sentido, puesto que
los receptores NK1 de la sustancia P se encuentran en la amígdala, el locus coeruleus y la
sustancia negra (áreas del sistema límbico), lo que explicaría el factor emocional de la
depresión.

Evidencias: Exceso de sustancia P en la depresión; la administración crónica de

antidepresivos provoca una disminución de la sustancia P; y la administración de NK-861
(antagonista de la sustancia P) produce efectos antidepresivos y no efectos secundarios (a
diferencia de IMAOS y AT).

Inconveniente: esta relación entre la sustancia P y la depresión sólo se da en algunos

pacientes (no en todos).

En conclusión, los antidepresivos siguen mecanismos serotoninérgicos, noradrenérgicos o

antagonistas de la Sustancia P.

4.Mecanismos de acción de los tratamientos farmacológicos

Uno de los problemas de los antidepresivos es que son tardíos en cuanto al tiempo que
tardan en hacer efecto terapéutico. Nota: la sensibilidad del receptor baja a la vez que sube
el efecto clínico. Los tratamientos farmacológicos en la depresión (por orden cronológico de
aparición) serían: antidepresivos clásicos, IMAOs y AT; inhibidores selectivos de la
recaptación de 5-HT (ISRS); inhibidores selectivos de la recaptación de NE (ISRN o
IRN-Selectivos); nuevos antidepresivos, los inhibidores duales; y nueva generación,
agomelatina.

Los antidepresivos clásicos actúan sobre las tres monoaminas, los dos siguientes actúan
sobre una única monoamina y los dos últimos, sobre dos. Los antidepresivos (en general)
aumentan el umbral de algesia (dolor), es decir, hacen que te cueste más sentir dolor. Sin
embargo, suelen disminuir el umbral de convulsión. A una persona que no tenga patologías
previas relacionadas con la epilepsia no le va a pasar nada, pero para personas con este
perfil supone una desventaja.

Antidepresivos Clásicos: Inhibidores de la Mono Amino Oxidasa (IMAOs) y

Antidepresivos Tricíclicos (AT/ADT)

IMAOs
El primer fármaco antidepresivo se descubrió en 1957 y fue el Iproniácido. Se trataba de un
fármaco para la tuberculosis, pero vistos sus efectos sobre la depresión, en 1964 se
sintetizaron como el primer fármaco antidepresivo.

El mecanismo de acción de las IMAOs consiste en inhibir la enzima MAO actuando como
agonista monoaminérgico que aumenta la disponibilidad de DA, NE y 5-HT. De dicha
enzima (MAO) existen 2 tipos: MAO-A, que degrada de manera específica la NE y la 5-HT y
algunas laminas como la tiramina; MAO-B, selectiva para la DA (su inhibición está asociada
a la prevención de procesos neurodegenerativos como el Parkinson).

Las tiraminas actúan como neurotransmisores a nivel del torrente sanguíneo y se adquieren
a través de los alimentos proteicos. Si las tiraminas se acumulan en el torrente sanguíneo,
pueden provocar hemorragias, porque aumentan la tensión arterial (hipertensión). Es por
esto por lo que el organismo tiene que eliminarlas. Por tanto, si se bloquea la MAO-A
aumenta el riesgo de hemorragias, porque no se degradan correctamente las tiraminas.

La lógica de los primeros IMAOs era bloquear tanto la MAO-A como la MAO-B, ralentizando
la degradación de todos los tipos de monoaminas (además de forma irreversible),
asegurando así que se “acierte” con el neurotransmisor que estaba causando la depresión.
Además, No obstante, esto traía consigo efectos secundarios fuertes, tales como un
aumento de la presión sanguínea que daba lugar a hemorragias intracerebrales (tiraminas)
e incluso a la muerte. Además, los IMAOs resultaban muy peligrosos porque interactúan
prácticamente con todo, se trataba de inhibidores irreversibles suicidas ya que anulaban por
completo y de manera permanente la enzima. Los IMAOs tardan tanto en hacer efecto
porque hasta que no se bloquean el 80% de las enzimas MAO no se empiezan a apreciar
los efectos terapéuticos.

En la actualidad, los IMAOs ahora son IRMAs: inhibidores selectivos para cada tipo de
MAO, que además son reversibles (no “matan” a la enzima, sino que la bloquean
temporalmente). En este caso como la ligadura a la enzima es reversible minimiza el riesgo
del efecto tiramínico. Algunos inhibidores son Moblobemida; RS-8359; Brofaromina;
Cimoxatona; Befloxatona; y Toloxatone.

AT/ADT
Los antidepresivos tricíclicos eran fármacos que intentaron ser tratamiento de la
esquizofrenia derivados de la Clorpromacina, pero que tuvieron poco éxito. En 1960 se
siguieron estudiando derivados de la Clorpromacina cuando casualmente se descubrió el
efecto antidepresivo de la Imipramina (Tofranil), Clomipramina (Pertofrane) y Desipramina
(Anafranil).

El mecanismo de acción de los AT consiste en que los mismos producen una disminución
de la recaptación de NA y 5-HT (y también de la DA en menor medida) como consecuencia
del bloqueo de su bomba de recaptación. Esto provoca que el neurotransmisor permanezca
más tiempo en la hendidura sináptica y, por tanto, produzca más sinapsis.

Aunque terapéuticamente son muy buenos, los ADT tienen efectos secundarios graves
porque interactúan con muchos receptores:
● Bloqueo de los receptores α1 adrenérgicos: mareos y disminución de la presión
sanguínea. Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos: estreñimiento,
visión borrosa, sequedad de boca y somnolencia.
● Bloqueo de los receptores histaminérgicos: ganancia de peso y somnolencia.
● Bloqueo de los receptores Na++ en el corazón: arritmias y parada cardíaca (los
peores efectos).

Este perfil de efectos secundarios (especialmente su potencial cardiotóxico, siendo

peligroso para sujetos con alteraciones cardiovasculares y provocando sobredosis) es el
responsable de que los AT se administren sólo en casos muy graves o en situaciones en las
que nada más haya funcionado.

Los AT tardan tanto en hacer efecto porque se tienen que tomar a dosis bajas al principio,
es decir, no se pueden tomar los mg necesarios para que tenga lugar el efecto nada más
empezar, porque los efectos secundarios serían tan desagradables que el paciente no
querría volver a tomar el fármaco. En resumen, para asegurar la adherencia al tratamiento
es necesario escalonar la dosis durante varias semanas, y este retraso en la administración
de la dosis necesaria es lo que provoca la tardanza del efecto clínico. El efecto terapéutico,
por tanto, tiene una latencia temporal que oscila entre las 2 y las 6 semanas.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN 5-HT (ISRS)

Surgieron como una alternativa a los antidepresivos clásicos, en la búsqueda de fármacos

con menos efectos secundarios. Estos nuevos psicofármacos pretendían centrarse en un
solo neurotransmisor, manteniendo la eficacia terapéutica, pero reduciendo el perfil de
efectos secundarios (dado que ya no actúan a nivel de todas las monoaminas). Lo que han
conseguido finalmente es, efectivamente, reducir la cantidad de efectos secundarios, pero a
costa de algo de potencial terapéutico.

Los ISRS constituyen una serie de fármacos, diferentes en cuanto a su familia química, pero
que tienen en común la inhibición selectiva de la 5-HT. Los tipos de principios activos de las
ISRS, ordenados por antigüedad, son:

1. Fluoxetina (Prozac) 3. Sertralina (Aremis) 5. Paroxetina (Seroxat) 2.

Fluvoxamina(Dumirox) 4. Citalopram(Prisdal) 6. Escitalopram(Cipralex)

En general, los ISRS tienen una eficacia terapéutica algo menor que los anteriores
antidepresivos, pero a cambio de menos efectos secundarios, porque no interactúan con los
receptores α1, H1, M1 y, además, no tienen influencia a nivel cardíaco (ya que tampoco
interactúan con los canales de Na++). No obstante, uno de los efectos que no se han
logrado regular son las dificultades sexuales (disfunciones eyaculatorias y orgásmicas). Son
los antidepresivos de mayor prescripción en el mundo para trastornos leves-moderados.

El mecanismo de acción de los ISRS consiste en un aumento de la actividad

serotoninérgica a través de la inhibición selectiva de la bomba de recaptación de 5-HT,
aumentando su disponibilidad en la hendidura sináptica (igual que los AT, pero sólo a nivel
de 5-HT). El proceso sería el siguiente: El antidepresivo bloquea la recaptación de 5-HT y
ello hace que exista una gran acumulación de 5-HT alrededor de los receptores
somatodendríticos. Este incremento actúa sobre los autorreceptores 5-HT1A que se regulan
a la baja (desensibilización). Hay un aumento del flujo axonal. Esto provoca un aumento de
la liberación de la 5-HT en el axón (incremento inicial en poco tiempo). Así hay una
regulación a la baja en los receptores y se aumenta la liberación del terminal postsináptico.

1. Los ISRS bloquean la recaptación de 5-HT en el cuerpo neuronal.

2. Aumenta la actividad 5-HT somatodendrítica.
3. Este aumento de la actividad produce una regulación a la baja de los autorreceptores
5-HT1A (eliminación del
exceso de receptores).
4. Aumento del flujo axonal.
5. Aumento de la actividad 5-HT en el axón.
6. Regulación a la baja de los receptores.

En resumen, el mecanismo de acción hace que aumente la actividad serotoninérgica

primero en la zona somatodendrítica y después en el axón y el botón terminal. Sin embargo,
los efectos terapéuticos no comienzan hasta que toda la neurona esté “arreglada” en sus
dos partes. El proceso comienza “arriba”, en la parte del soma y las dendritas, para después
producirse los cambios en la parte del axón, y no es hasta que se producen los cambios en
el axón que comienza el efecto terapéutico. La llegada de estos cambios a la parte de
“abajo” de la neurona tarda un tiempo. Es por esto por lo que el efecto terapéutico no
aparece hasta las 3 semanas de la administración de las ISRS.

Las vías serotoninérgicas van desde los núcleos del rafe a la corteza frontal y más sitios,
pero la depresión serotoninérgica se debe a la actividad de las neuronas serotoninérgicas
de la corteza frontal. El problema es que todavía no existe un fármaco que actúe sólo a nivel
de las neuronas serotoninérgicas de la corteza frontal, sino que actúa a nivel de todas las
neuronas serotoninérgicas de todas las áreas, las cuales se desregulan, dando lugar a los
efectos secundarios en el cerebro, los cuales dependen de la zona:
● En la corteza frontal aumenta el estado de ánimo. Aquí reside la acción terapéutica.
● En los ganglios basales, tras la estimulación aguda de 5-HT2A, se puede producir
acatisia (intranquilidad) y TOC.
● En la corteza límbica, tras la estimulación aguda de 5-HT2A, se pueden producir
estados de ansiedad.
● En el hipotálamo se podría alterar la conducta alimenticia.
● En el tronco del encéfalo, tras la estimulación de 5-HT2A y 5-HT2C, podría
producirse insomnio.
● En la médula espinal, tras la estimulación de 5-HT2A, se podría producir una
disfunción sexual.

Como efecto secundario, los trastornos sexuales más frecuentes (50%) son disminución de
la líbido, anorgasmia y retardo eyaculatorio. Solo el 25% de los afectados toleran bien este
efecto adverso. Se ha encontrado una correlación entre mayor dosis y mayor prevalencia de
disfunción sexual. También se sabe que los varones presentan con mayor frecuencia
disfunción sexual. Para todo ello se utilizan con éxito la reducción de dosis, cambio a otro
antidepresivo o las “vacaciones” de fármacos.

Si los efectos secundarios persisten durante más de 2 semanas y con la misma intensidad
que al principio, es un primer signo de alarma. En esos casos, antes de cambiar a otro tipo
de fármaco, se puede jugar con la dosis, reduciéndola.

Como conclusión, los efectos secundarios son un precio que pagar ya que no es posible
que actúen de manera selectiva. No obstante, constituyen más una molestia que un peligro
y en general se atenúan con el tiempo.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NA (IRN-SELECTIVOS)

El primer ISRN (en 1997) es la Reboxetina (Irenor, Norebox). Los ISRN son el complemento
ideal de los ISRS y son más efectivos en depresiones por síndrome de deficiencia
noradrenérgica. Inhibe de manera potente la recaptación de NA, sin efectos significativos
sobre la recaptación de 5- HT o de DA.

En los ISRN existen dos posibles síndromes de deficiencia: noradrenérgica, apatía, fatiga,
deterioro en la concentración y el mantenimiento de la atención, lentitud en P.I., y
deficiencias en la memoria de trabajo; y serotoninérgica, ansiedad, pánico, fobias, TEP, TCA
y TOC. De ambos, el primero es el más efectivo.
El mecanismo de acción es idéntico al de los ISRS: inhiben de manera potente la
recaptación de NA mediante el bloqueo de las bombas de recaptación noradrenérgicas (sin
efectos significativos sobre la recaptación de 5-HT o DA).

Las vías noradrenérgicas van desde el locus coeruleus hacia la médula espinal, cerebelo,
tálamo, sistema límbico y endocrino y corteza frontal, parietal y occipital. Las vías
serotoninérgicas se orientaban hacia la parte más anterior del encéfalo, mientras que las
noradrenérgicas se expanden de forma más general. Los efectos terapéuticos se dan
cuando el psicofármaco actúa sobre la corteza frontal (igual que en el caso de los ISRS),
aunque también cuando actúa sobre el sistema límbico hay una mejora en el nivel de
energía, agitación y estado emocional.

Los efectos secundarios aparecen de manera inmediata tras el tratamiento, son agudos y
desaparecen tras la prolongación del tratamiento. Según la zona, generan unos u otros
efectos:

Médula: incontinencia. Tronco del encéfalo: tensión sanguínea. Cerebelo: temblores.

Corazón (β1): taquicardia (pero sin mayor riesgo).

INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIÓN DE 5HT Y NE (ISRN) Y DE LA

RECAPTACIÓN DE NE Y DA (IRND)

Es el término medio entre los psicofármacos que alteran los 3 neurotransmisores y los que
actúan específicamente sobre 1, puesto que se pensó que actuar sobre 2
neurotransmisores (un términomedio) sería la mejor idea. Es por esto por lo que, hoy en día,
son los psicofármacos más prescritos. Este tipo de mecanismos farmacológicos múltiples
son recomendables en casos difíciles que son resistentes al tratamiento con fármacos
selectivos. Se utilizan estos inhibidores duales para explotar las potenciales sinergias entre
dos o más mecanismos terapéuticos independientes.

Inhibidores duales de la recaptación de 5-HT y NE (IRSN)

Son inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRNS) cuando

combinan la acción de ISRS y ISRN. El IRNS prototípico es la Venlafaxina (Dobupal,
Vandral, 1994), que comparte propiedades inhibidoras de la recaptación de NE y 5-HT con
los AT clásicos, pero sin las propiedades bloqueadoras del receptor α1, de los receptores
colinérgicos (muscarínicos) o de los receptores de la histamina. No provocan riesgo letal ni
convulsivo y la disfunción sexual suele ser menor que en los ISRS.
Su espectro de acción es dosis-dependiente (actúa sobre más o menos neurotransmisores
en función de la dosis administrada): a dosis bajas (75mg) funciona como un ISRS,
inhibiendo la recaptación de serotonina; en dosis mayores (150mg) la de NA; y en dosis aún
mayores, la de DA.

● Dosis bajas (75mg) = 5-HT → ISRS

● Dosis altas (150mg) = 5-HT/NE → ISRS + IRN
● Dosis muy altas (375mg) = 5-HT/NE/DA → IMAOs + ADT
Las indicaciones para los IRSN son utilizarlos principalmente en depresión, aunque también
en TOC, TAG y trastornos de pánico. Sus efectos secundarios, por otro lado, dependen de
la dosis: a dosis bajas o medias encontramos náuseas (25%), nerviosismo (15%),
somnolencia (24%) o sequedad bucal; y a dosis altas encontramos insomnio o hipertensión.

Inhibidores selectivos de la recaptación de NE y DA (IRND)

El inhibidor dual de la recaptación de NA y DA (IRND) más característico es el Bupropión.

Tiene un perfil estimulante que puede usarse en pacientes depresivos muy inhibidos o con
retardo psicomotor, pero también puede promover efectos secundarios como ansiedad,
disminución del apetito, insomnio, activación de cuadros psicóticos, euforia o cefaleas.
Las principales ventajas de los IRND es que no tienen efectos anticolinérgicos ni
cardiotóxicos pues no bloquean los receptores M1 ni cardiacos. No potencian los efectos
sedantes de otras sustancias (tranquilizantes, alcohol...). Además, su administración crónica
no produce aumento de peso ni disminución de la respuesta sexual. Esto es importante
para conseguir la adherencia al tratamiento, ya que son los criterios más importantes (más
valorados por los pacientes).
Se deben tener en cuenta indicaciones como abandonar el hábito tabáquico, el déficit
atencional en niños y adultos y el síndrome de abstinencia a estimulantes.

Antidepresivo Melatoninérgico: Agomelatina

Una de las quejas más habituales de los pacientes con depresión se centraba en los
problemas de sueño. Ante la incapacidad del resto de fármacos antidepresivos para lograr
su mejoría, diseñaron un nuevo fármaco que funcionara como agonista de la melatonina, la
Agomelatina (Valdoxan). Se aprobó su consumo en 2009, pero tardó en popularizarse.

La farmacodinámica de la Agomelatina:
Primer antidepresivo que actúa simultáneamente como agonista de la melatonina (sobre los
receptores de la melatonina MT-1 y MT-2) y antagonista selectivo de la serotonina (sobre los
receptores 5-HT2C).

La melatonina favorece el sueño, mientras que el aumento de la actividad serotoninérgica

en el tronco del encéfalo (lugar donde se encuentran los receptores 5-HT2C, sobre los que
actúa el fármaco) produce problemas de sueño. Es por ello por lo que este fármaco, al
actuar como antagonista selectivo de la serotonina (además, únicamente sobre el tronco del
encéfalo), favorece el sueño a través de dos vías: la melatoninérgica y la serotoninérgica.

La acción sinérgica de estos receptores hace que se resincronicen los ritmos circadianos
alterados en los pacientes con depresión y, por tanto, muestra gran utilidad en el tratamiento
de pacientes con TDM.

No posee afinidad por los receptores α-adrenérgicos, β-adrenérgicos, histaminérgicos,

colinérgicos, dopaminérgicos ni benzodiazepínicos, lo cual evita muchos efectos
secundarios (es un fármaco muy limpio).

Los antidepresivos melatoninérgicos se caracterizan porque son eficaces en los síntomas

principales de la depresión: estado de ánimo depresivo, ansiedad, sentimiento de culpa,
retraso psicomotor, trastorno del sueño y fatiga diurna; y consiguen una remisión más
completa y sostenida que se mantiene a largo plazo, más allá de 6 meses, previniendo
recaídas. Es un medicamento eficaz en cada etapa del tratamiento de la depresión, según
médicos y pacientes experimentando una mejoría clínica desde la primera semana del
tratamiento. Además, tiene bajo riesgo de efectos secundarios importantes.

Tiene buena adherencia al tratamiento debido a su excelente perfil de tolerabilidad, un

comportamiento neutral sobre el peso y ausencia de disfunciones sexuales y síntomas de
discontinuación. Posee un efecto ansiolítico adicional y no produce sedación, por lo que no
es necesaria una prescripción adicional de ansiolíticos; es decir, funciona como
monoterapia.
Normalmente, con otros antidepresivos, la primera vez que vas al psiquiatra sales con tu
antidepresivo y con una benzodiacepina para aliviar la ansiedad durante el primer mes
hasta que comienza a hacer efecto el antidepresivo. Por tanto, este psicofármaco hace que
deje de ser necesaria la benzodiacepina, porque ya tiene ese efecto ansiolítico. En
resumen, este psicofármaco permite que se elimine la benzodiacepina del tratamiento de la
depresión, porque ya ejerce un efecto ansiolítico por sí solo.

Nota: la benzodiacepina es el único psicofármaco que produce dependencia física

(demostrado y contrastado hoy en día). Dependencia psicológica tienen todos, pero física,
sólo ella.
Sin embargo, algunos de los efectos secundarios que podemos encontrar son: cefalea,
mareo, somnolencia, migraña, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos,
hiperhidrosis, dolor de espalda, cansancio y ansiedad. Puede provocar también daño
hepático (efecto secundario más serio), lo que obliga a una evaluación previa y durante el
tratamiento (a las 3, 6, 12 y 24 semanas) así como ante incremento de dosis. Aunque el
perfil de efectos secundarios sea bajo, siguen existiendo. La cosa es que estos efectos son
llevaderos.

A modo de conclusión, debido a los pocos estudios que hay hoy en día al respecto de este
fármaco no se recomienda su uso a menores de 18 ni a mayores de 75. A pesar de que
este fármaco sea muy bueno, las evidencias científicas sobre él todavía son algo reducidas
hoy en día.

Trastorno Bipolar
Fármacos Estabilizadores del Estado de Ánimo

Los estabilizadores del ánimo se han mostrado eficaces especialmente en el trastorno

afectivo bipolar, mayormente en fases maníacas. La norma es: Trastorno bipolar tipo I →
Litio (planur); y Trastorno bipolar tipo II (manías poco intensas) → Fármacos
anticonvulsivos.

Sales de Litio

Cade, en 1049, descubrió que la suma de ácido úrico + sales de litio reducía los episodios
de manía. Se comprobó que los efectos terapéuticos del Litio (Plenur) consistían en un
efecto antieuforizante específico, no solo en episodios agudos de manía o hipomanía, y en
la capacidad de prevenir episodios recurrentes de esta enfermedad. Las indicaciones
recomiendan su administración en TBI (Trastorno Bipolar tipo 1), es decir, con depresión y
fases maníacas intensas.

Los efectos secundarios de las sales de litio consisten en aumento de peso, pérdida de
cabello, acné, sedación, trastornos gastrointestinales (diarrea), deterioro cognitivo
(velocidad de P.I., memoria, latencia de respuesta), ataxia, temblor, parkinsonismo,
hipotiroidismo o arritmias (síncope o bradicardia intensa).

El mecanismo de acción del litio es desconocido hasta la fecha, pero encontramos dos
teorías que nos dicen que parece alterar los canales iónicos de Na+, K+ y Cl- e interferir con
la actividad de los sistemas de segundos mensajeros.

Fármacos Anticonvulsivos

Se han introducido como fármacos estabilizadores y han sustituido, en algunas ocasiones, a

la administración de litio. El primer fármaco fue la Carbamacepina (Tegretol), pero en la
actualidad se usa el ácido valproico (Depakine). Está indicado en pacientes con Trastorno
Bipolar tipo 2.

Se desconoce el mecanismo de acción preciso, pero parece que los fármacos provocan una
disminución de la neurotransmisión excitatoria del glutamato y, simultáneamente, una
potenciación de la neurotransmisión inhibitoria del GABA.

Otros Estabilizadores: Benzodiacepinas y Antipsicóticos

Ambos son combinables con los dos anteriores o utilizables por separado. Tanto las
benzodiacepinas como los antipsicóticos actúan específicamente ayudando a controlar la
agitación típica de los episodios maníacos.

Las Benzodiazepinas son fármacos típicos de trastornos de ansiedad, pero que, además,
presentan efectos anticonvulsivos (especialmente el diazepam intravenoso y el clonazepam
oral) así como efectos sedantes. Se usan como tratamiento complementario a la agitación y
la conducta psicótica durante la fase de manía aguda.

Los Antipsicóticos, tanto neurolépticos clásicos (Haloperidol y Clorpromacina) como los

antipsicóticos atípicos (Risperidona, Olanzapina y Quetiapina), se suelen utilizar para tratar
la fase maníaca del trastorno bipolar