Centro de Información de Medicamentos.

CLÍNICA UNIVERSITARIA Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122

________________________________________________________________________________________________

Manidipino (Artedil )
Informe para la comisión de Farmacia y Terapéutica
10/12/2007

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Artedil
Indicación clínica solicitada: Hipertensión arterial.
Autores / Revisores: Ana Gascón/Ana Ortega
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:

Facultativo que efectuó la solicitud: Dra.

Servicio:
Justificación de la solicitud: Actividad farmacodinámica beneficiosa para el riñón, podría sustituir a
amlodipino. Larga duración de acción, selectividad vascular especialmente en riñón, disminución presión
intraglomerular, disminución microalbuminuria, no induce aumento clínicamente significativo de frecuencia y
gasto cardíaco, no se ha visto que afecte a metabolismo de glucosa y lípidos, menos edemas.
Fecha recepción de la solicitud: 13/11/07

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.

Nombre genérico: Manidipino.

Nombre comercial: Artedil
Laboratorio: Chiesi
Grupo terapéutico. Bloqueante de los canales de Calcio: Derivados de dihidropiridina.
Código ATC: C08CA
Vía de administración: Oral.
Tipo de dispensación: Receta médica. Aportación reducida.

Presentaciones comerciales y precios

Forma farmacéutica y Envases de x Código Coste por envase Coste por envase
dosis unidades Nacional (PVL + iva) (PVP + iva)
Artedil 10 mg 28 comprimidos 8478637 9,85 € 14,78 €
Artedil 20 mg 28 comprimidos 8484164 16,20 € 23,63 €

3.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4.1 Mecanismo de acción.

Manidipino es una dihidropiridina bloqueante de canales de calcio selectivos, con actividad antihipertensiva
y con actividades farmacodinámicas beneficiosas sobre la función renal.

Dentro de los bloqueantes de los canales de calcio existen dos tipos: los convencionales (nifedipino,
nicardipino, amlodipino y diltiazem) y los nuevos (manidipino, nivaldipino, efonidipine). La diferencia entre
ellos radica en que existen estudios en los que se ha visto que los bloqueantes de canales de calcio
convencionales producen vasodilatación de la arteriola aferente del riñón y los nuevos producen
vasodilatación tanto de la arteria aferente como eferente del riñon, lo que produce efectos protectores a este
nivel y parece prevenir la hipertensión glomerular
1
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
Hipertensión arterial esencial de leve a moderada.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Si después de 2-4 semanas de tratamiento el
efecto antihipertensivo fuera insuficiente, es recomendable aumentar la dosificación a la dosis habitual de
mantenimiento de 20 mg una vez al día.

4.4 Farmacocinética.
Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 2 y las 3,5 horas. Sufre efecto
de primer paso. La absorción aumenta en presencia de comida en el tracto gastrointestinal.
Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es del 99%. Se distribuye ampliamente por los tejidos.
Metabolismo: Se metaboliza principalmente a nivel hepático.
Eliminación: La eliminación se realiza a través de las heces (63%) y, de la orina (31%).

4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el
Hospital/mercado

Características comparadas con otros medicamentos similares

Medicamento Amlodipino Manidipino
Nombre Norvas® Artedil®
Presentación Norvas® 5 mg, 30 comprimidos Artedil® 10 mg, 28 comprimidos
Norvas® 10 mg, 30 comprimidos Artedil® 20 mg, 28 comprimidos
Posología habitual D inicial: 5 mg. D inicial: 10 mg
Puede aumentarse hasta 10 mg D mantenimiento: 20 mg
Indicación -Hipertensión. -Hipertensión arterial esencial leve a
-Isquemia miocárdica moderada
Mecanismo de acción Bloqueante de canales de calcio. Bloqueante de canales de calcio.
A nivel renal: vasodilatación de arterias A nivel renal: vasodilatación de arterias
aferentes. aferentes y eferentes.

Antagonistas del calcio derivados de dihidropirina en la CUN

Medicamento Amlodipino Nifedipino Nicardipino Nimodipino

Indicaciones -HTA -Angina de pecho -HTA. -Deterioro mental .
aprobadas -Cardiopatía -Síndrome Raynaud. -Prevención isquemia por -Prev del deterioro
isquémica -HTA infarto cerebral neurológico
-Prevención deterioro
neurológico por
vasoespasmo cerebral 2º a
hemorragia subaracnoidea.
-Tratamiento de angina de
pecho estable.
Formas -Norvas 5mg -Adalat cp 10 mg. -Nerdipina grag 20 mg -Brainal comp 30 mg
farmaceúticas -Norvas 10mg -Adalat oros 30 mg. -Brainal vial 10 mg
existentes en la -Adalat oros 60 mg.
CUN -Adalat retard 20 mg.
-Nifedipino suspensión

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Resultados de los ensayos clínicos.

2
Efficacy, Tolerability, and Impact on Quality of Life of Long-Term Treatment with Manidipine or
Amlodipine in Patients with Essential Hipertension.
-Ensayo doble ciego, multicéntrico y randomizado en el que se compara la eficacia, tolerabilidad e impacto en calidad de vida de
manidipino y amlodipino en pacientes con severa a moderada hipertension.
-El estudio incluyó a 530 pacientes con severa a moderada hipertensión. Los principales criterios de inclusión fueron: edad entre 35 y
70 años, presión sanguínea diastólica entre 95 y 115 mmHg, con presión sanguínea sistólica menor a 200mmHg después de tres
semanas en tratamiento con placebo. Los pacientes eran excluidos si tenían: 1.- Hipertensión secundaria; 2.-Obesidad; 3.-Fallo
cardiaco; 4.-Enfermedad valcular cardiaca; 5.- Arritmias; 6.- Infarto miocárico; 7.- Hipertensión plulmonar; 8.- Desordenes
hematológicos o hepáticos graves; 9.- Creatinina sérica>2mg/dl o proteinuria; 10.- Hipersensibilidad conocida a los antagonistas de
calcio or ACE inhibiores. Las mujeres embarazadas, lactantes y mujeres con probabilidad de quedarse embarazadas que no usasen
métodos anticonceptivos seguros eran rechazadas.
-Los pacientes fueron randomizados a recibir (durante 48 semanas de tratamiento) 10 o 20 mg de manidipino o 5 o 10mg de
amlodipino. Los pacientes que no respondieron a este tratamiento se les adicionó enalaprilo, 10 o 20 mg, mientras duró el estudio.
-La principal variable que se tuvo en cuenta en el estudio fue la equivalencia de la eficacia antihipertensiva de manidipiino vs
amlodipino al medir la presión sanguínea sistólica y diastólica después de ocho semanas de tratamiento.
Resultados eficacia
Variable Manidipino Manidipino Amlodipino Amlodipino
(antes tto) (después tto) (antes tto) (después tto)
n=245 n=244

Edad 52,4 ± 8,7 54,0 ± 9,2

Porcentaje M/F 66,9 / 33,1 63,1 / 36,9
Índice de masa corporal 25,9 ± 2,9 25,6 ± 2,9

Presión sistólica (mm Hg) 158,2 ± 13,5 140,6 ± 13,4* 158,1 ± 12,9 138,4 ± 13,2*
Presión diastólica (mm Hg) 101,8 ± 5,3 88,1 ± 8,6* 100,9 ± 5,0 86,8 ± 8,0*
Pulso cardíaco 73,1 ± 8,6 73,8 ± 8,9 73,0 ± 8,3 73,7 ± 8,1

Perfil de resultados de los N= 217 N= 215

síntomas subjetivos.

Resultado global 53,84 51,93ª 53,34 55,64

Alteraciones emocionales 1,89 1,63ª 1,79 1,73
Gastrointestinales 1,06 0,92ª 1,00 1,10
Circulación periférica 1,02 0,99 1,03 0,99
Cardiacos 1,16 0,98ª 1,14 1,58
Somnolencia 1,22 1,11 1,35 1,28-
a
p<0,05 (dif entre
grupos)

Edema de tobillo 8,2 % 21,3 %

Conclusiones:
-Se observaron diferencias significativas (p<0,01) en las presiones sistólicas y diastólicas después del tratamiento con ambos
fármacos, pero no entre ambos . La disminución de la presión sistólica después de 8 semanas de tratamiento fue equivalente en
ambos grupos.
-En ambos grupos el pulso cardiaco fue similar durante el tratamiento y después del tratamiento.
-Después de cuatro semanas de tto el porcentaje de pacientes que tuvo que subir a una dosis mayor porque la presión sanguínea no
estaba controlada no era significativo 45,3% para manidipino y del 36,9% para amlodipino. Tampoco fue significativo 22,9% vs 16,6%
el porcentaje de pacientes que requirieron combinación con enalaprilo después de 12 semanas de tratamiento.
-Los resultados analizados por SSA-P ( (“Subjetive Symptoms Asessment Profile”) mostraron un efecto favorable de manidipino
sobre amlodipino en las síntomas analizados: rendimiento cardiaco y gastrointestinal, estado emocional, etc.
-El principal resultado del estudio es que después de 8 semanas de tratamiento la eficacia antihipertensiva de manidipino era
equivalente a la de amlodipono. El porcentaje de pacientes que tuvo que aumentar la dosis inicial del antihipertensivo fue poco
mayor para el grupo de manodipino (45%) que para el grupo de amlodipino (37%), pero al diferencia observada no era significativa.
-Finalmente, aunque muchos de los efectos secundarios sufridos por los pacientes eran los típicos de los bloqueantes de canales de
calcio, su frecuencia era mayor en el grupo de amlodipino, en particular para el edema de tobillo, demostrando que manidipino es
mejor tolerado que amdodipino, que es el único efecto adverso en el que se observaron diferencias significativas entre ambos
fármacos.

Antihypertensive efficacy and safety of manidipine versus amlodipine in elderly subjects with
isolated systolic hypertension: MAISH study.

Este estudio compara la eficacia y seguridad de dos bloqueantes de canales de calcio, manidipino y
amlodipino, administrados una vez al día en pacientes con hipertensión sistólica.
El ensayo era Europeo, randomizado doble ciego, multicéntrico y paralelo. En este entraron 195 pacientes
mayores de 60 años con hipertensión sistólica y eran randomizados para recibir manidipino o amlodipino,
tras un periodo de blanqueo de dos semanas. Si no se controlaba la tensión, se podía adicionar
clortalidona.
3
El primer parámetro de eficacia era la proporción de pacientes con una reducción de la tensión arterial de 15
o más mmHg. Los segundos parámetros eran la proporción de pacientes con un valor de presión sistólica
menor a 140 mmHg en la visita final, y otra serie de parámetros relacionados con la tensión arterial.
La evaluación de la seguridad y tolerancia estaban basados en el análisis de los efectos adversos, test de
laboratorio e informes sobre las anormalidades. Ambos fármacos eran bien tolerados, pero con mayor
incidencia de edema con manidipino, 9% frente a un 4% con amlodipino. No hubo cambios en la frecuencia
cardiaca significativos con ninguno de los dos medicamentos.
Los resultados que se obtuvieron eran que el tratamiento con manidipino era bien tolerado y efectivo y los
efectos antihipertensivos obtenidos con manidipino eran los mismos que los obtenidos con amlodipino.

En un estudió se evaluó la diferencia entre los antagonistas del calcio de inicio de acción lento y larga
duración de acción, amlodipino, felodipino, lacidipino y manidipino, en los niveles de norepinefrina en
plasma. Los datos sugieren que se produce activación simpática con el tratamiento crónico con amlodipino y
felodipino, sin embargo con manidipino y lacidipino no se modifican los niveles de norepinefrina (Fagori et
al.).

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

La comparación con amilodipino se ha comentado junto con la eficacia en el punto 5.1.

Además por su mecanismo de acción manidipino tiene un efecto beneficioso sobre el riñón. Los
bloqueantes de canales de calcio convencionales producen vasodilatación de la arteriola aferente del riñón
y los nuevos, como manidipino, producen vasodilatación tanto de la arteria aferente como eferente del riñón,
lo que produce efectos protectores a este nivel y parece prevenir la hipertensión glomerular. En un estudio
en el que se comparó manidipino con nifedipino en su efecto sobre presión arterial y función renal en
pacientes con fallo renal crónico (Bellinghieri et al). Ambos eran similares en eficacia sobre presión arterial.
Los niveles de creatinina y aclaramiento de creatinina aumentaron en los pacientes con manidipino. La
proteinuria aumentó en el grupo de nifedipino pero no en el de manidipino .Aunque hubo más reacciones
adversas con nifedipino que con manidipino (14,5% vs 8,5%) no hubo diferencias en las tasas de abandono.

6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos

Las reacciones adversas más frecuentes son palpitaciones, sofocos, edema, cefalea, vértigo y mareos.
Estas reacciones se atribuyen a las propiedades vasodilatadores de manidipino, son dependientes de la
dosis y suelen desaparecer espontáneamente a lo largo del tratamiento.

6.2 Precauciones de empleo en casos especiales,

Ancianos:
Teniendo en cuenta el enlentecimiento de los procesos metabólicos en personas ancianas, la dosis
recomendada es de 10mg una vez al día. Esta dosificación es suficiente para la mayoría de pacientes
ancianos; dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, deberán sopesarse los potenciales
beneficios frente a los posibles riesgos a la hora de aumentar cualquier dosificación.

Insuficiencia renal:
En pacientes con disfunción renal leve a moderada, se deberá proceder con precaución al aumentar la
dosis de 10 mg a 20 mg una vez al día.

Insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no deben superar los 10 mg una vez al día.

Embarazo:
No existe experiencia clínica sobre el efecto en el embarazo.
No se dispone de datos clínicos de la exposición de este medicamento en mujeres embarazadas. Los
estudios realizados en animales con manidipino referentes al desarrollo embrio-fetal son insuficientes.
Debido a que se ha observado que otros compuestos de dihidropiridinas son teratogénicos en animales y se
desconoce el riesgo potencial en humanos, por razones de seguridad hidrocloruro de manidipino no debe
ser administrado durante el embarazo.

Lactancia:
Manidipino y sus metabolitos se excretan en cantidades en la leche de ratas. Se desconoce si manidipino
se excreta en leche materna en humanos, por lo que hidrocloruro de manidipino debe evitarse durante la
4
lactancia. En caso de que fuera necesaria su administración, se interrumpirá la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Como la disminución de la presión puede provocar mareos, los pacientes deben tener precaución al
conducir y en el manejo de maquinaria.

Contraindicaciones
-Hipersensibilidad al principio activo manidipino, a otras dihidropiridinas o a cualquier excipiente del
medicamento.
-Niños.
-Angina de pecho inestable o durante las primeras cuatro semanas posteriores a un infarto de miocardio.
-Insuficiencia cardiaca congestiva no tratada.
-Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min).
-Insuficiencia hepática de moderada a severa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El efecto antihipertensivo de manidipino puede potenciarse al ser administrado conjuntamente con
diuréticos, beta-bloqueantes y, en general, con otros fármacos antihipertensivos.

Estudios in-vitro han demostrado que el potencial efecto inhibidor de manidipino sobre el citocromo p-450
puede considerarse clínicamente insignificante.

Como sucede con otras dihidropiridinas bloqueadoras de canal del calcio, es probable que el metabolismo
sea catalizado por el citocromo P450 3A4. No se poseen estudios de interacción in vivo sobre el efecto de
los fármacos que inhiben o inducen el enzima CYP 3A4 sobre la farmacocinética de manidipino, por lo que
ARTEDIL no debería administrarse con fármacos inhibidores del enzima CYP 3A4, como antiproteasas,
cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina claritromicina, así como con inductores de CYP 3A4, como
fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y rifampicina. Deberá tenerse precaución cuando se administra
ARTEDIL concomitantemente con otros substratos de la enzima CYP 3A4, como terfenadina, astemizol,
quinidina o fármacos antiarrítmicos de l clase III como amiodarona. Además, la administración simultánea
de bloquedores del canal de calcio con digoxina puede producirán aumento de los niveles de glucósido.

Alcohol: Igual que sucede con todos los agentes antihipertensivos vasodilatadores, debe tenerse
precaución cuando se tome alcohol simultáneamente, ya que puede potencial el efecto de aquéllos.

Zumo de pomelo: El zumo de pomelo parece inhibir el metabolismo de las dihidropiridinas, con el
consecuente aumento de su biodisponibilidad sistémica y de su efecto hipotensor. Por tanto, manidipino no
debe administrarse simultáneamente con zumo de pomelo.

Se han observado fenómenos de interacción con fármacos hipoglucémicos orales.

7. AREA ECONÓMICA

7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.. Comparación con la terapia de referencia
a dosis usuales.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Artedil 10 mg Norvas 5 mg Artedil 20 mg Norvas 10 mg
Manidipino Amlodipino Manidipino Amlodipino

PVP/día 0,52 €/día 0,27 €/día 0,84 €/día 0,41 €/día

Precio unitario 0,35 € 0,24 € 0,58 € 0,36 €

(PVL+IVA)

Posología Inicio: 10mg Inicio: 5mg Inicio: 10mg Inicio: 5mg

Mantenimiento: 20 Mantenimiento: 10 Mantenimiento: 20 Mantenimiento: 10
mg mg mg mg
Coste tto/mes con PVP 15,83€ 8,4€ 23,63€ 12,54 €

Coste-efectividad: coste medio (50% 10 mg y 50% 20 mg) en 48 semanas de Artedil en PVP es 228,5€ y
con Norvas 114,24. Como son iguales en eficacia y la principal diferencia observada clínicamente está en el
efecto a nivel de edemas de tobillo, se necesitan tratar a 7,6 pacientes con Artedil en lugar de Norvas para
5
que uno se libre de tener edema de tobillo, luego evitar que un pacientes tenga edema de tobillo en 48
semanas tratando a los pacientes con Artedil cuesta 868 €.

Impacto: El consumo en el último año de amlodipino en la CUN ha sido de XXXXX

Si sustituimos amlodipino por manidipino el presupuesto anual de este medicamento en la CUN aumentaría
en XXXXXX

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

Eficacia antihipertensiva: no encontradas diferencias entre Amlodipino y manidipino.

Seguridad: Similares salvo que el Manidipino produce con menor frecuencia edema de tobillo, en un estudio
8,2% frente a 21,3 % con amlodipino, y en otro estudio 4% frente a un 9%. Por su mecanismo de acción
manidipino tiene un efecto beneficioso sobre el riñón ya que no produce hipertensión glomerular. En un
estudio que comparaba manidipino con nifedipino en pacientes con fallo renal crónico, los niveles de
creatinina y aclaramiento de creatinina aumentaron en los pacientes con manidipino. La proteinuria aumentó
en el grupo de nifedipino pero no en el de manidipino

Calidad de vida: Manidipino parece producir en un ensayo clínico una calidad de vida mejor que amlodipino.

Coste: a dosis comparativas manidipino es más caro, al mes en PVP, entre 7 y 11 € al mes más caro el
manidipino según la dosis utilizada. Evitar que un pacientes tenga edema de tobillo en 48 semanas tratando
a los pacientes con Artedil cuesta 868 €. Si sustituimos amlodipino por manidipino el presupuesto anual de
este medicamento en la CUN aumentaría en XXXXXXX€.

Consumo: El consumo en el último año de amlodipino en la CUN ha sido de XXXXX

Si se sustituye amlodipino por manidipino habría que cambiar a todos los pacientes en tratamiento con
amlodipino a manidipino. Hay que recordar que Manidipino no tiene aprobada la indicación de isquemia
miocárdica que si la tiene el amlodipino y que amlodipino parece producir menos interacciones que otros
medicamentos de su grupo, con manidipino al ser menos utilizado hay menos datos en este sentido.

Manidipino puede tener sus ventajas a largo plazo y por tanto en tratamiento ambulatorio, pero durante el
ingreso los pacientes en tratamiento con manidipino pueden recibir amlodipino.

Recomendamos no sustituir amlodipino por manidipino. No incluir manidipino en el formulario CUN y retirar
el nicardipino.

9.- BIBLIOGRAFÍA.

1. Ficha técnica Artedil®

2. Portalfarma.
3. Micromedex.
4. A. Zanchetti, S. Omboni,, P. La Comare et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. Efficacy, Tolerability,
and Impact on Quality of Life on Long-Term Treatment with Manidipine or Amlodipine in Patients with Essential
Hipertension.
5. Artículo de revisión: Role of Actions of Calcium Atagonist on Efferent Arterioles- with Special References to
Glomerular Hipertension. American Journal of Nefrology.
6. Payeras AC, Sladek K, Lembo G, Alberici M. Clin Drug Investig. 2007; 27(9): 623-32. Antihypertensive efficacy
and safety of manidipine versus amlodipine in elderly subjects with isolated systolic hypertension: MAISH study.
7. Fagori et al. Journal of Hypertension 2000 18: 1871-75.
8. Bellinghieri et al. Ren Fail 2003, 25: 681-9.