FLUORACETATO DE NA

martes, 2 de junio de 2020 2:41 p. m.

GENERALIDADES
Mata rata Guayaquil, líquido. El sólido o granulado es un cumarinico. Sicario es otro compuesto de
fluoracetato de sodio. Raticida desarrollado en 1944 de una planta de Africa que es la Dichapetulum
cymosum, Gifblaar. Compuesto 1080. numero cuando ingresó en EEUU. Quimicos alemanes 2 guerra
mundial.
1946 se comenzó a comercializar.
Su mecanismo de acción se describió en 1952.
Actualmente es permitido en US para coyotes que cazan ovejas. Las ovejas las protegen con un collar
toxico de Fluoracetato de Na. En Australia y en Nueva Zelanda para expeices que no son nativas.
Muy tóxico para mamíferos y para aves. Insectors también.

EPIDEMIOLOGÍA
• Es poco común
• 1/3 involucran niños.

Polvo blanco. Soluble en agua. Incoloro, inholoro. Insipido.

Dosis letal en humanos de 2 a 10 mg/kg.

Coloración azul es importante para diferenciarlo de otros compuestos.

Se encuentra naturalmente en plantas de diferentes géneros en Africa, Brasil y Australia.

FARMACOCINETICA:
Absorbe por GI, inhalatoria, cutánea
Metabolismo hepático y renal
La tasa de partición estimada es de 1:24 en ratones. Pico de concentracion plasmatica en conejos de 0.5
a 0.75 y 2.5 horas en ovejas.
Eliminación vida media es de 2 días del FA.
Peso molecular 41 kD, una subunidad predominante de 27kD.
pH 6.4
La actividad de desfluorinación no fue encontrada en el cerebro. No cerebro.
La conentracion más alta en plasma fue en 2.5 horas, después de 96 horas casi no hay rastro.

FARMACODINAMICA
El FA se ha reemplazado por el FA 1,3-difluoro-2-propanolol este es menos tóxico que el FA, pero su
mecanismo es similar, y su conversión en 1,3-difluoroacetona se hace con la ayuda de NAD-
dependiente de la alcohol deshidrogensasa.

Compuesto 1081: fluoroactamida ha sido usado en israel. La conversión de fluoroacemida en FA ocurre

por la hidrólisis de amidasa sensible a organofosfato.

Otros productos intermediarios del FA son las drogas anticacerigenas 5.fluorouracil y fluoroetil
nitrosourea, N-(2.fluoroetil) derivados de los narcóticos normeperidin y nometazocin.

Puede aparecer en niebla y en lluvia.

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Puede aparecer en niebla y en lluvia.

Recorte de pantalla realizado: 2/06/2020 6:18 p. m.

Se combina a la Coenzima A (CoA-SH, para formar fluoracetyl CoA. Sustituye el Acetil CoA en el ciclo de
Krebs. Reacciona con la síntesis de citrato, para producir fluorocitrato, un metabolito que se une a
estrechamente a la aconitasa, deteniendose el cicblo.
Muchas cosas pasan.
Producción de Fluorocitrato se llama "SINTESIS LETAL". FC. El FC es formado por la condensación
enzimática de fluoroacetil CoA con oxalacetato, catalizada por la citrato sintasa.
• Se detiene el citrato y se consume.
• El oxoglutarato, precursosr del glutamato, que es un neurotransmisor exitatorio del SNC. Tambien
se usa para remover el amonio del ciclo de la urea.
• Aumento de amonio lleva a convulsiones
• Glutamato es necesario para sintetizar glutamina. Esta disminuye en el cerebro.
• Disminución de la oxidación celular, lleva a acidosis láctica.
• Incapacidad de oxidar los ácidos grasos por la via de ciclo del ácido tricarboxilico o ciclo de Krebs,
hace que la acumulación de cuerpos cetónicos aumente y empeora la acidosis.

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 hace que la acumulación de cuerpos cetónicos aumente y empeora la acidosis.
• Deplección de ATP, resulta en la gluconeogenesis.
• Se acumula citrato en mucho tejidos incluyendo cerebro.
• Quela el calcio, por lo cual se produce hipocalcemia. Quelante del Ca. Fluorocitrato.
Hipocalcemia.
• La hipotensión persistente a pesar de la corrección de la hipovolemia y del soporte vasopresor, es
el resultado de la disminución de la resistencia vascular y el aumento del gasto cardiaco
secundario a la inhibición local del ciclo de Krebs en el epitelio vascular y la acidosis metabolica.
• Acumulacion de citrato:
○ inhibe la Guanilato ciclasa en los hepatocitos (de ratas) (segundo mensajero, en los
procesos de oxido nitrico y de Peptido natriuretico.
○ Disbalance acido base. Reduce el pH arterial. Acidosis asociado a la acumulación de lactato.
Retarda la glicosisis así como el mecanismo de retroalimentación. Acidosis lactica +
acumulación de citrato:coma con convulsiones.
• Cambio de los niveles de ácido gama aminobutírico GABA. Ainrwrizado en las neuronas,
disminuye, tambien causa convulsiones tónico clónicas.
• Aumento de los niveles en plasma de fósforo
• Desórdenes hemodinámicos
• Citrato quela el Zinc. Y otros iones bivalentes, lo que lleva a una mejor actividad de los receptores
NMDA.
• Convulsiones se agravan por el aumento de amonio.

Inactivación del transporte de citrato mitocondrial

• Se asocia a acumulación de citrato en varios tejidos, incluyendo el cerebro.
• Se debe en parte a la inhibición de la aconitasa.

Metabolicos
• Efecto antilipolítico y a la vez lipogénic. Acelera la formación de acidos grados de la glucosa.
• Lleva a hiperglicemia. Hipercetonemia.
• Hipoglicemia tambien se puede ver por la deplección de glicogeno. Pobre control glicémico
• Efecto similar a la insulina. Produce depleccion de glicogeno en organos y tejidos. Sintesis de
glicogeno de nuevo es retrasada.
• Modulacion negativa de gluconeogénesis en hepatocitos.
• Hipercapnia
• Afectacion d elos astrocitos. Bloqueo del metabolismo. Reduce la reporalizacion de las neuronas y
hay una perpolarización persistnete
• Los astrocitos detienen su producción de GLUTAMINA del acetato y la glucosa, sino que tambien
reduce los niveles de ATP.
• Inhibición de la capación de glutamato en la glia tambien puede causar convulsiones.

Hipocalcemia
• Reducción significativa. Ratas en 2.5 horas.
• Quela el calcio: fluoridem citrato y fluoracetato
• Puede llevar a convulsiones
• Causa un "tetanus hipocalcemico"
Altera el ciclo de ácido tricarboxilico. ATP ciclo de krebs.
Se une a la Coenzima A. Se forma el fluoracetato, el cual es el responsable del cuadro clínico.
Auemnta acido lactico, aumenta citrato. Lleva a acidossis metabolica.
Depleción del ATP.

Defluorinacion se lleva por proteinas anionicas con actividad glutation transferasa. Son el 10% de las
ptoteinas en la fracción anionica.
Hay enzimas cationicas con actividad glutation trnasferasa que son responsable del 20% de la
desfluoración citosólica de FA.

El mayor objetivo de la detoxicación es la defluoricatcion dependiente de glutation.

La actividad enzimática responsable de la defluorinacion depende de la concentración de Glutatión

(GSH), con actividad máxima de 5 mmol 1L-1.

CLÍNICA

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Intoxicación Aguda

• Inicio 30 min a 3 horas Periodo de latencia. En este momento se hidroliza el fluoracetato a

Fluoacetil CoA, oncurre la cantdiad de fluorocitrato. En otro: 0.5 a 6 horas. Esto depende del
tiempo de hidrolisis de fluoracetaro aácido monofluoroacetico, sintesis de fluorocitrato efectivo, y
perturbación en los procesos celulares.
○ Depresion (apatía, debilidad) 30-120 minutos
○ Exitación por 30 minuts
○ Convulsiones de 2.4 minutos.
 Muerte deviene de asficción en las convulsiones
 Paro por FV
 Depresión del SNC

• Principal vía es la ingestión. Dosis letal de 2-10mg/kg. Dosis letal en Toxicologý… es de 0.05 mg/kg
a 150 mg/kg.
• Dolor y nauseas puede ocurrir luego de 1 hora de ingestión.
• Transpiración, aprehension, confusion y agitacion.
• Aumento FR por hipercapnia
• Taquidardia y bradicardia. Asistolia.
• Arritmias, incluyendo subraventriculares, FA, taquicardia ventricular, FV y asistolia. No hay
cambios específicos en ST o en T. QTc prolongado. Hipotensión.
• Convulsiones.
• 3-6 hora manifestaciones clinicas:
○ nausea, vomito, dolor abdominal, diarrea. Sangrado de vias digestivas.
○ Adinamia, salivación, vomito, defecacion frecuente, midriasis, nistagmus, respiracion
acelerada, excitabilidad, tremor y convulsiones tónico-clónicas.
• Hipotension, taquicardia, pulso irregular.
• Menos común: nistagmuns, movimientos masticación con la mandibula, espasmos carpopedales,
oliguria, o falla renal no oligurica.
• Acidosis metabolica.
• Aumento transaminasas-
• Disfunción cerebral, fase aguda.
• Alteraciones cardiacas también por la hipocalcemia.
• hipopotasemia
• Vasculitis aguda: disminuye la resistencia vascular periférica, lo cual produce vasculitis.
• Convulsiones tónico clónicas generalizadas
• Riñoes, AKI uremia, fallo renal
• Encefalopatía por uremia, daño cerebral.
• Desórdenes psiquicos cuando ocurre en niños de 1.5 a 9 años, ataxia, tendencia a convulsiones
epileptoides, hipertensión muscular severa.
• Tertaplejia espástica
• Ceguera cortical originada y difua por atrofia cerebral
• Muerte por arritmias, hipotensión, no respuesta al tratamiento, o secundaria a infecciones.
• Puede producir gastroenterisis hemorrágica y necrosis coagulada en ciertos organos.
Secuelas a largo plazo
• Quien sobreviva a una intoxicación seria
• Ataxia cerebelar
• Convulsiones
• Episodios de fibrilacion ventricular
• Epilepsia generalizada o gran mal
• Ceguera cortical
• Estrabismo divergente
• Tetraplegia
• Rigidez en rueda dentada

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
• Etilinglicol que si es dializable. Causa acidosis metabolica, hipocalcemia, convulsiones.
• Intoxicación por salicitaltos
• Intoxicación por metanol.

COMPLICACIONES A LARGO PLAZO

Miocarditis tóxica

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Miocarditis tóxica

MANEJO
• Predictores de gravedad y fatalidad: hipotension, acidemia, cr elevada.
NO DIALIZABLE. DX diferencial: intoxicación por ETILINGLICOL: SI ES DIALIZABLE.
Manejo de soporte
• Lavado gástrico si 1 hora de ingestión. Carbon activado
• Colestipol (Secuestradores de acidos biliares) fue más efectivo en animales
• UCI si es necesario
• IV con vasopresor: noradenalida.
• Control de convulsiones con BZD. Mantener via area y ventilar
• Acidosis metabolica corregir con bicarbonato
• Arrtimias como FV solo se tratan si crea una falla circulatoria periférica
• Falla renal se maneja

Corregir hipocalcemia
• Puede llevar a hipocalcemia
• Movimientos tetánicos convulsivos
• Arrtimias como fibrilacion ventricular
○ Gluconato de calcio, tiosulfato o cloride.
○ Reduce la agitación muscular, estabiliza miocardio.

BB para corregir arritmias

Anaprilin y Obsidan.
El FA de sodio tiene efecto en los receptores adrenergicos.
Pero lso bloqueadores alfa y beta fueron inefectivo…

Arttmia
Novocainamida
Oxitocina

BDZ
• Deazepan para la prevención o cesación de las convulsiones generalizadas
Barbituricos:
• Sodio tiopental para reducir el riesgo de isquemia local y de edema cerebral por convulsion.

Antídotos
La importancia de proveer acetatos. Esto lleva a postular algunos compuestos como el glicerol
monoacetato, el etanol. Este es el más efectivo de los antídotos.
• Etanol: hace que se oxide el etanol, aumentando la concentración de acetato e inhibe la
producción de fluorocitrato. El metabolismo del alcohol aporta NADH, y además acetato.
 Dosis para HUMANOS:
□ Ampollas alcohol etílico: se debe llevar al 10% IV. Meta (sobre todo para etanol)
es llevar a 100 mg/dL. Dosis: 20 mg/dL/h. se deja 24 horas
 Bolo de 1.1 ml/kg de alcohol en ampolla al 10% IV
 Dejar infusion continua de 1.5 ml/kg/h 10%
◊ Tanto para bolo e infusion, se peude dar la misma concentracion
oral.
◊ Riesgos: flebitis, depresión del SNC, gastritis, intolerancia.
Hipoglicemia.
□ Si es por vía oral un alcohol destilado como wiskhy al 10%
○ Dosis: no es igual en todos los animales. Ratones, cerdos de guinea y conejos: 800mg/kg de
etanol subcutáneo al 10% en salino a los 30 minutos de la intoxicación.
○ Inhibe la sintesis de FC
○ Decrece la hipoglicemia
○ Incrementa los niveles de GABA en los hemisferios cerebrales y cerebelo
○ 40 a 60 ml de etanol al 96% seguido de etanol IV al 5-10% 1-1.5g/kg durante la primera hora
y luego 0.1g/kg cada hora por las siguientes 6-8 horas.
• Acetato: el menos tóxico, entra a la celula y completa con el fluoroactetato la unión al acetil CoA.
Este fue esfectivo en animales. Mejoró con adicion de calcio. Monoacetin y acetamida.
Acetamidas: se cree que puede agrabar la hiperglicemia, y la hemolisis de los eritrocitos,

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 ○ Acetamidas: se cree que puede agrabar la hiperglicemia, y la hemolisis de los eritrocitos,
aumentar la acidosis metabolica y e daño de capilares. Ademas que pueden incrementar el
citrato. MONOACETIN Y ACETMIDA NO RECOMENDADA EN HUMANOS.
• Aumentan los niveles de acetato. Monoacetil disminuye los niveles de cuerpos cetónicos.
○ 1982: OMS glicerol monoacetato 0.5 mg/kg intramuscular cada 30 min por 12 horas
○ 1985 500 ml al 10% de acetamida en 5% de dextrosa IV por 30 minutos, seguido de 200 ml
cada 4 horas
○ Basado en estudios en monos 0.1-0.5ml de solucion de monoacetato de glicerol al 60%
diluido a una concentración <1% IV
• Acetato de Cortisol. Previene la cetosis, al mismo tiempo aumenta la hiperglicemia.

Otros antídotos activan el ciclo de Krebs con los intermediarios.

• Ácido fluoromaleico.
• Malato: como un activador del trasnporte del citrato.
• Glutation y una cerie de compuestos como cisteamina y N-acetilcisteina: han inhibido el efecto de
la FC, y prevenido el bloqueo de la Aconitasa. Sin embargo, no reemplaza el glutation en la
reaccion de FA defluorinacion
• Se provó con succinato, malato y glutamato pero no dieron respuesta.
• Sodio 2-Ketoglutarato
• Succionato de sodio: fue inefectivo en reducir la mortalidad en ratones.
○ 240 mg/kg de succinato de na, y 130 mg/kg de gluconato de calcio es altamente protector.
Con 15 minutos de administración del fluoroacetato.
○ Altas dosis de succinato de Na 360-480 mg/kg, y la misma de gluconato de Ca resultaron en
la pérdida del antídoto.

Solos o combiandos.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES
• ROS y ON antagonistas ihiben la aconitasa.

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

La función principal de los procesos explicados hasta ahora es suministrar el hidrógeno de la

molécula de glucosa en formas oxidables. La oxidación del hidrógeno sucede a través de una
serie de reacciones que desdoblan cada átomo de H en un protón y un electrón (H2  H+ + e-).
Los electrones se combinarán con el oxígeno disuelto con las moléculas de agua y generar
iones hidroxilo y, después, éstos junto con el hidrógeno se combinan para formar agua.
Durante esta secuencia se liberan enormes cantidades de energía para formar ATP. Esta
síntesis de ATP recibe el nombre de fosforilación oxidativa y se produce enteramente en las
mitocondrias, en la llamada cadena transportadora de electrones (CTE), que esencialmente
constituye la respiración interna y tiene lugar en la membrana interna mitocondrial, mediante
un proceso muy especializado llamado mecanismo quimiosmótico.
Básicamente la CTE comprende 2 procesos: 1) los electrones son transportados a lo largo de
la membrana, de un complejo de proteínas transportador a otro y 2) los protones son
translocados a través de la membrana, lo que significa que son pasados desde el interior o
matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana provocando un gradiente de protones. El
oxígeno es el aceptor final del electrón, combinándose con ellos y con el ión H para producir
agua.
El primer paso de la fosforilación oxidativa es ionizar los átomos de hidrógeno extraídos hasta
ese momento de los sustratos alimentarios. Se libera el otro átomo de H unido al NAD y éste
último se reutiliza una y otra vez para captar H. Los electrones extraídos de los átomos de H
para su ionización entran inmediatamente en la CTE. La CTE está formada por 4 complejos
proteicos con moléculas transportadoras y sus enzimas correspondientes (Complejo I, NADH
deshidrogenasa; Complejo II, Succinato-CoQ reductasa; Complejo III, citocromo C
reductasa; Complejo IV, citocromo oxidasa), 1 componente no proteico (ubiquinona –Q-) que
está embebido en la membrana, y una pequeña proteína llamada citocromo C, en el espacio
intermembrana pero adosada a la membrana interna.

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Cada electrón es lanzado desde uno de estos aceptores hasta el siguiente hasta que se
alcanza finalmente el citocromo-oxidasa, llamado así porque es capaz de ceder 2 electrones y
de reducir el oxígeno elemental para formar oxígeno iónico, que luego se combina con los
hidrogeniones dando agua.

El siguiente paso en la fosforilación oxidativa consiste en convertir el ADP en ATP, a lo cual

contribuye una gran molécula proteica que sobresale por toda la membrana mitocondrial
interna. Se trata de una ATPasa llamada ATP sintetasa. La elevada concentración de
hidrogeniones con carga positiva creado entre las dos membranas mitocondriales y la gran
diferencia de potencial a través de la membrana interna provoca que los hidrogeniones fluyan
al interior de la matriz mitocondrial a través de la ATPasa. La energía liberada por este flujo de
hidrogeniones es utilizada por la sintetasa para fosforilar el ADP en ATP que es transferido al
citoplasma. Por cada 2 electrones que se introducen en la cadena transportadora, provenientes
de la ionización de 2 átomos de H, se sintetizan 3 moléculas de ATP.
Para hacernos una idea del rendimiento energético en la formación de ATP podemos seguir lo
que ocurre a partir de 1 molécula de glucosa , cuyo balance energético sería el siguiente:
1. Glucolisis: 4 ATP, de ellos, 2 se consumen en su fosforilación inicial, ganando finalmente 2
ATP.
2. Ciclo de Krebs: cada vuelta genera 1 ATP, pero como cada glucosa genera 2 ácidos
pirúvicos, son dos vueltas al ciclo generando 2 ATP.
3.Cadena transportadora de electrones: de los 24 átomos de H generados hasta ese momento,
20 se oxidan aquí generando hasta 3 ATP por cada 2 H proporcionando 30 ATP.
4.Los 4 átomos de H restantes son oxidados por su deshidrogenasa generando 2 ATP por cada
2 átomos oxidados, lo que supone 4 ATP más.

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2 átomos oxidados, lo que supone 4 ATP más.

Por cada molécula de glucosa degradada a CO2 y agua se producen 38 ATP que almacenan
456000 calorías, mientras que se han liberado 686000 calorías durante la oxidación completa
de la glucosa. Esto supone una eficiencia máxima global de transferencia de energía del 66%.
El 34% restante se convierte en calor no pudiéndose ser aprechado por la célula.

INHIBIDORES FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Numerosos productos químicos pueden bloquear la transferencia de electrones en la cadena

respiratoria, o su cesión al O2. El monóxido de carbono, CO, aparte de desplazar al O2 de la hemoglobina,
a nivel celular se une a la forma reducida del hierro (Fe++) de los grupos hem de la citocromo-oxidasa
terminal y bloquea la entrada de O2 a la misma. Los agentes cianógenos, como el cianuro de hidrógeno
(ácido cianhídrico) o el cloruro de cianógeno, utilizados en ataques terroristas o en las cámaras de gas
nazis (gas Zyclón), son compuestos de acción muy rápida y letal, que contienen el ión cianuro, CN-, un
potente veneno celular que se liga al ión férrico (Fe+++) del citocromo-oxidasa e impidiendo la
transferencia de electrones, produciendo un estado anaeróbico (en casos de envenenamiento
sobreagudo, >270 ppm, el cuadro es fulminante y conduce a parálisis cardiorrespiratoria en menos de 5
minutos). El amital, es un barbiturato que bloquea la cadena transportadora a nivel del complejo I, entre
la NADH deshidrogenasa y la coenzima-Q (este efecto se ha observado in Vitro, ya que su intoxicación
afecta al SNC por interferencia con los canales del GABA). La rotenona es un producto vegetal que se usa
como insecticida y pesticida actuando también por interferencia en la cadena respiratoria también a
nivel del complejo I. La antimicina es un antibiótico producido por Steptomyces griseous, que ha sido
usado como veneno para controlar alguna especie de peces, interfiriendo con el flujo de electrones en el
complejo III. Las azidas afectan a la cadena respiratoria de igual forma que el cianuro, son utilizadas en
los “airbags”, en la producción de explosivos y como preservativo químico en hospitales y laboratorios,
habiéndose informado casos de intoxicación en humanos. Otros compuestos actúan bloqueando el
canal de protones de la ATP-sintetasa como la oligomicina (antibiótico producido por Streptomyces) o
la diciclohexilcarbodiimida (DCCD), un reactivo soluble en lípidos.

DESACOPLADORES

Los agentes desacopladores son un grupo de sustancias que incluye a los fenoles sustituidos
(pentaclorofenol y dinitrofenol), hormonas tiroideas a dosis tóxicas, fenilhidrazonas de cianuro de
carbonilo, dicumarol, ácidos grasos de cadena larga y algunos antibióticos (como valinomincina y
gramicidina), que tienen la propiedad de hacer permeable la membrana mitocondrial a los protones
disipando el potencial electroquímico de protones y el gradiente eléctrico consecuente; de esta manera,
en las mitocondrias desacopladas la energía liberada por el transporte de electrones se disipa en forma
de calor.

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