Fisiopatología de la Glándula Suprarrenal.

Dra. Daniela Navarrete.

• Anatomía y regulación de la glándula suprarrenal

• Mecanismos fisiopatológicos:

- Hipocortisolismo

- Hipercortisolismo

- Excesos de Mineralocorticoides

- Hiperplasia suprarrenal congénita

- Feocromocitoma y paragangliomas

ANATOMIA

Sabemos que la Glándula suprarrenal se divide en 2 zonas funcionalmente distintas

1.- Corteza: deriva

• Origen mesodérmico
• Tiene 3 capas:
- Glomerular más externa que es la que produce la aldosterona,
- Zona fascícular que es la que la que produce corticoides y los andrógenos y
- Zona reticular que puede producir tanto andrógenos como cortisol.

2.- La medula:

- Capa interna que tiene otro origen embrionario →el ectodermo y por ende tiene células
cromafines que son las que producen las catecolaminas
CORTEZA SUPRARRENAL

La producción de hormonas suprarrenales tiene un origen en el colesterol, son hormonas lipídicas

que tiene una seria de enzimas y pasos que son super importantes, para que finalmente en la zona
glomerular se produzca la ALDOSTERONA que es el mineralocorticoide, en la zona fascícular el
CORTISOL y en la zona fascícular y reticular los ANDROGENOS.

Esto es importante ya que cuando hay ciertos quiebres en las enzimas y pasos (como se ve en la
figura de abajo), vamos a ir teniendo disrupción de la producción de ciertas hormonas y por lo tanto
acúmulo de ciertos precursores que van a generar ciertas características y fenotipos de ciertas
patologías; sobre todo la hiperplasia suprarrenal congénita.

REGULACIÓN SUPRARRENAL.

Otra cosa importante en la regulación suprarrenal, como todas las hormonas, la regulación
suprarrenal viene del eje hipotálamo – hipófisis- suprarrenal.

A nivel del hipotálamo se secreta la CRH (hormona corticotropa estimulante), manda su impulso a
través de la adenohipófisis para producir la ACTH, esta es la que finalmente estimula la producción
tanto de cortisol como de andrógenos.

La ACTH estimula la parte glucocorticoidal y la parte reticular con los andrógenos.

Pero la ACTH tiene una muy poca estimulación a la zona glomerular donde está la producción de
aldosterona, la producción de aldosterona no está regulada en su totalidad por ACTH, sino a través
del sistema renina – angiotensina – aldosterona y por las alteraciones de los electrolitos
(hipercalcemia)

Por eso cuando tengo una alteración hipofisiaria, ya sea por un tumor que está produciendo o no
está produciendo ACTH, probablemente no tenga tanta repercusión mineralocorticoide, ya que no
está regulada por ACTH, pero obviamente voy a tener deficiencia de glucocorticoide y andrógenos
y es por eso que cuando tengo una insuficiencia suprarrenal secundaria ,osea hay un problema a
nivel de la hipófisis , no se suplementa fludrocortisona o mineralocorticoide porque sabemos que
no dependen del eje hipotálamo – hipófisis- suprarrenal.

El ciclo circadiano (en el gráfico) todas las hormonas hipofisiarias se secretan en ciertos horarios, y
es super claro el eje circadiano que presenta el cortisol donde tenemos 2 peak, el mayor que se
produce entre las 8 y las 9 de la mañana, y un segundo peak un poquito menos pronunciado que es
entre las 3 y 4 de la tarde. ¿Y por qué es importante saber esto? Cuando uno suplementa un paciente
con corticoide, o le da terapia con corticoides por alguna enfermedad reumatológica, la idea es ojalá
darlo remedando este ciclo circadiano y no cada 12 horas (ejemplo 8am- 8 pm) ya que claramente
tendrá alteración de este ciclo circadiano y va a generar trastornos del sueño, ansiedad en la noche,
sabiendo que en la noche se produce un nadir. Por lo tanto, si uno indica un glucocorticoide debería
ser en estos dos horarios (antes mencionados) que son los peak normales de secreción con cortisol
normal.
Para reforzar el concepto, de que las hormonas glucocorticoidales tiene su eje hipotálamo- hipófisis
– suprarrenal; donde los estresores como una hipoglicemia, hipotensión, fiebre, cirugía generan un
estímulo de CRH a nivel de la hipófisis, y la hipófisis actúa a nivel de la corteza suprarrenal
produciendo el cortisol como sabemos aumenta la gluconeogenosis, glucogenólisis, es lipolítico,
proteolítico, es bien catabólico; y preparan el sistema cardiovascular para responder al estrés, por
tanto el cortisol es una horma del estrés.

Por el otro lado la parte mineralocorticoide a través de la zona glomerulosa no depende este este
ciclo; sino que depende del volumen extracelular y las concentraciones de potasio.
Otra cosa importante que hay que recordar es la acción de los corticoides a nivel de las células diana.

Hay 2 enzimas que son cruciales en la acción y producción del cortisol que es la hormona activa,
porque a nivel del receptor mineralocorticoide, a nivel del túbulo distal renal hay una enzima que
es la 11 β hidroxiesteroide deshidrogenada tipo 2 (11βHSD2) lo que hace es transforma el cortisol
a cortisona, a un corticoide inactivo. ¿Y porque es importante que esto suceda en el riñón? Porque
la aldosterona y cortisol tiene la misma afinidad por el receptor mineralocorticoide, entonces
gracias a esta enzima se degrada el cortisol y la aldosterona puede tener sus efecto a nivel del
receptor renal , y vamos a ver que hay ciertas patologías en las cuales este enzima (11βHSD2) esta
inactivada por lo tanto el cortisol tiene efecto a nivel del receptor y también tiene efecto a nivel de
la absorción de sodio y potasio, y es por esto que cuando uno con un paciente con insuficiencia
suprarrenal primaria donde sabemos que no tiene ni mineralocorticoide ni glucocorticoide llegan
en crisis suprarrenal uno le suplementa hidrocortisona en dosis alta, y dirán porque no le pasamos
mineralocorticoides si tampoco tiene? por esto... al recibir dosis altas de corticoides se satura este
receptor, por lo tanto, el cortisol también actúa a nivel de este receptor produciendo el efecto
mineralocorticoide.

Y a nivel del hígado vemos la 11 β hidroxiesteroide deshidrogenada tipo 1 (11βHSD1) la cual tiene
actividad contraria, activa la cortisona a cortisol, y de esto es lo que hay una teoría que los pacientes
obesos o con síndrome metabólico tienen este hipercortisolismo visceral y estaría la Genesis
eventual del hígado graso o síndrome metabólico de los pacientes obesos, habría una hiperactividad
de esta 11βHSD1 y por ende un hipercortisolismo local y visceral.
Regulación de la ALDOSTERONA

La aldosterona tiene efecto a nivel de túbulo distal en un receptor nuclear, que los que hace es
estimular la producción o el estímulo del ENaC que es un cotransportador de Na – K, por lo tanto, al
unirse con el receptor la aldosterona activa el ENaC y absorbe Na y excreta K. Es por eso que los
pacientes con un hiperaldosteronismo van a tener excesos de Na, reabsorción de volumen, por lo
tanto aumento del VEC, hipertensión e hipocalemia.

La aldosterona actúa a nivel del receptor mineralocorticoide del túbulo distal, es por es que la
espironolactona actúa (a ese nivel del receptor), inhibiendo competitivamente con la aldosterona,
y el triamterene y la amiloride que son otros diuréticos tiazídicos que también nos pueden servir es
porque inhiben este ENaC por lo tanto no se reabsorbe sodio y no se excreta potasio.
Efecto de los GLUCOCORTICOIDEs:

• Los glucorticoides es la hormona del estrés

• Metabolismos de los carbohidratos:
- Aumenta la utilización de la glucosa y los hidratos de carbono (gluconeogénesis)
- Disminuye la utilización de glucosa.
- Aumenta la glicemia.
• Metabolismo de las proteínas
- Es catabólica por lo tanto aumenta la proteólisis,
- Reduce las proteínas Celulares
- Aumenta las proteínas hepáticas
- Aumenta aminoácidos en el plasma
• Metabolismo de los lípidos
- Lipolisis: aumenta ácidos grasos circulante
- adipogénesis: diferencia adipocitos.
- Obesidad Central
• Resistencia al estrés
- Da energía para situaciones de estrés/ disponibilidad de energía rápida
- Mejora reactividad a catecolaminas
• Efecto antiinflamatorio
- Inhibe la síntesis de Interleucina
- Inhibe síntesis de Ig.
- Disminuye síntesis de Pg.
- Potente efecto antiinflamatorio
• Efecto Hematológico
- Aumenta los neutrófilos, plaquetas y glóbulos rojos
- Disminuye los Linfocitos circulantes.
- Disminuye los eosinófilos y basófilos.
• Metabolismo hídrico
- Aumenta la reabsorción de sodio y agua.
- Aumenta la tasa de filtración glomerular
• A nivel del sistema endocrino. Saber que al prescribir corticoides se van a inhibir todo el
resto de las hormonas hipofisiarias
- Disminuir hormona de crecimiento: bloquea efecto de IGF- 1
- Suprime el eje tiroideo: inhibe TSH
- Suprime eje gonadal: Inhibe GnRH (hipercortisolismo de cualquier causa, las mujeres
pueden tener amenorrea o infertilidad producto de la inhibición de la secreción de
hormonas gonadales, los niños talla baja, además.

Efecto de la ALDOSTERONA:

• Aumento de la reabsorción urinaria de sodio

• Aumento de la reabsorción de agua, con la consecuente expansión del VEC, aumento de la
presión.
 • Aumenta la excreción de potasio

GLUCOCORTICOIDES – Cortisol

Trastornos de función de la glándula Suprarrenal

• Trastorno de exceso en la producción de esteroides

• Trastorno por déficit en la producción de esteroides

Hipercortisolismo – Sd de Cushing

Es el exceso en la producción de cortisol ya sea exógeno o endógeno, con características físicas (del
gráfico) obesidad central, miopatía proximal, equimosis fácil, facies de luna llena, el tungo, relleno
supraclavicular, este síndrome puede estar dado por muchas alteraciones:

- Iatrogénico: Lo primero y lo más común, somos nosotros cuando indicamos corticoides en

dosis altas para enfermedades reumatológicas, inmunológicas, hematológicas, sabiendo
que es precio que se está pagando por tener un paciente con un buen manejo del dolor y
terapia para mejorar su sobrevida

Las otras causas que producen el hipercortisolismo pero de origen endógeno, pueden ser:

- Adenomas suprarrenales; tumor en la corteza suprarrenal que me está produciendo

excesos de cortisol
- Tumor a nivel de los corticotropos en la hipófisis y es los que se conoce como enfermedad
de Cushing
- ACTH ectópica, muchos tumores neuroendocrinos que producen secreción ectópica de
ACTH por ejemplo Tumores tímicos, carcinomas tímicos, tumores de células pequeñas
pulmonares
- Estrés crónico; si bien no va a generar un sd de Cushing, puede generar niveles puntuales
bajos de cortisol, generalmente son cosas puntuales y agudas.
Hipocortisolismo.

Enfermedad de Addison: Cuando el hipocortisolismo es primario; ósea es suprarrenal.

Lo más frecuente es encontrar enfermedad autoinmune que destruye la corteza suprarrenal,

generando deficiencia del cortisol, de la parte mineracorticoide y los andrógenos.

Aquí lo que vemos en los pacientes hiperpigmentados, enflaquecidos, asociado muchas veces a
otras enfermedades hormonales autoinmune como e hipotiroidismo, diabetes Tipo 1, Insuficiencia
ovárica prematura

También puede haber hipocortisolismo:

- Lesión suprarrenal, ya sea por una metástasis, por ejemplo, Mets de Cáncer de próstata
- Defectos enzimáticos, por ejemplo, en la Hiperplasia suprarrenal congénita la más común
deficiencia de 21 hidroxilasa puede generar una enfermedad llamada perdedora de sal, en
los cuales no hay producción de cortisol, alguna alteración a nivel de la síntesis.
- Lesiones hipofisiarias, lo más común sin compresiones por tumores de la hipófisis o lesiones
secundarias a cirugías transesfenoidal por tumores que están en la hipófisis o a nivel de la
zona de la silla turca.
- Lesión hipotalámica, que es poco más raro, pero también pueden generar hipocortisolismo
centrales.

MINERALOCORTICOIDES

Hiperaldosteronismo: Puede ser producido por 4 entidades distintas.

 • Adenoma productor de aldosterona, es un tumor, es una proliferación clonal de células en
la zona mineralocorticoide.
• Hiperplasia adrenal idiopática; no es un tumor, sino que es un crecimiento bilateral
simétrico de ambas zonas mineralocorticoides de la corteza suprarrenal.
• Carcinoma adrenal; es un tumor maligno de la corteza suprarrenal y que en general secreta
no solamente aldosterona, sino que hay co-secreción de hormonas, cuando hay patología
maligna hay co-secreción (aldosterona, andrógenos, glucocorticoides, son cuadro muy
severos, rápidamente progresivos y que generalmente tiene co-secreción de hormonas de
la corteza suprarrenal.
• Hiperaldosteronismo familiar, que, si bien no es un tumor propiamente tal de la corteza
mineralocorticoide, sino que es una alteración genética.

Fisiopatología hiperaldosteronismo:

Ya sea porque hay un tumor benigno o maligno, o por algún defecto, produce un AUMENTO DE LA
ALDOSTERONA, con la consiguiente inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona; y por lo
tanto mayor reabsorción de sodio y potasio, es lo que se conoce pacientes con HTA asociado a
hipocalemia, y que el manejo va a depender de la causa, por ejemplo si es un tumor, obviamente
hay que remover este tumor, si es una hiperplasia, hay que bloquear el receptor de aldosterona con
espironolactona por ejemplo, o amiloride o triamtereno para bloquear este contransportador.

También, otra causa de Hiperaldosteronismo pero familiar, es este aldosteronismo supresible con
glucocorticoides en los que hay un gen quimérico en los cuales 2 enzimas se une y forman una
aldosterona, pero no producida en la zona mineralocorticoide, sino que está producida en la zona
reticular, entonces por ende como se está produciendo aldosterona en la zona reticular es
manejada por el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, entonces estos pacientes se llaman
SUPRESIBLES CON GLUCOCORTICOIDES, porque depende del eje H-H-SSRR, entonces al darle
corticoides, inhiben ACTH y por ende se remedia o mejora este hiperaldosteronismo, ya son
pacientes que no producen aldosterona en la zona mineralocorticoide, sino que en la zona reticular
y por eso al bloquear ACTH, responden bien.
Son pctes que debutan con HTA muy severa < de 25 años o AVE hemorrágicos en pacientes < de 50
años y tiene una carga familiar muy importante.

EXCESO DE ACCION DE MINERALOCORTICOIDES

• Síndrome de Liddle: consiste.

- Es una alteración a nivel del sensor del EnaC, esta como estimulado
constantemente, ya no necesita aldosterona. Por lo tanto, la aldosterona esta
normal o baja. y en estos pacientes el tratamiento es bloquearle con amiloride o
triamtierene. Son pacientes Hipertensos con aldosterona normal, y responden muy
bien al tratamiento del bloqueo del EnaC.

• Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides.

- Se llama aparente porque tiene un problema en la enzima 11BHDS II, misma que
tiene un paso critico en la conversión de cortisol a cortisona ¿para qué? para que la
aldosterona haga su efecto en el receptor de mineralocorticoide y no el cortisol
(efecto fisiológico). En esta enfermedad hay una disminución o ausencia de la
enzima 11BHDS II, por lo tanto, es el cortisol es el que empieza a tener el efecto
mineracorticoide y no aldosterona y por lo tanto estos pacientes van a debutar con
hipertensión, pero con aldosterona y renina normal baja no inhibida: y si uno mide
 la relación cortisol/cortisona vamos a ver que le cortisol va a estar muy por sobre la
cortisona, que deberían estar mas o menos en la misma relación.

• Hiperplasia suprarrenal congénita.

- Es un grupo de patologías en los cuales hay una deficiencia de las enzimas que va a
producir el paso a aldosterona, a cortisol y andrógenos.
a) Fisiopatología de la 11βOH (11β hidroxilasa); no es una de la más frecuente
▪ También genera HTA, es un diagnóstico diferencial cuando uno
sospecha de HTA mineralocorticoide.
▪ No hay paso, se pierde el efecto/acción de esta enzima, se
acumulan todos los precursores previos a esta esta enzima que la
DOC (deoxicorticosterona) que se produce en la zona reticular y
fasciculada y lo que ha es tener un efecto mineralocorticoide igual
que la aldosterona pero menos potente.
▪ Por lo tanto, son pacientes que debutan con HTA y virilización,
cuando le son medidos los niveles de aldosterona están normales o
bajos ¿Por qué? Porque esta todo el paso del cortisol y la
aldosterona disminuido porque no esta haciendo paso a sus
hormonas finales, se detiene en el precursor previo (DOC).
Entonces son pacientes con HTA, virilización con cortisol bajo y
tiene que ser suplementados con cortisol.
b) Fisiopatología de la 17 α hidroxilasa (17αOH)
▪ También genera HTA pero con aldosterona elevada, porque aquí el
paso es mucho mas precoz, no generando cortisol ni andrógenos,
por lo tanto, son pacientes Hipertensos porque todo su producción
de la esteroidogénesis se va a solo aldosterona.
▪ Son pacientes que debutan con genitales ambiguos, amenorrea
primaria en el caso de la mujeres e HTA, con aldosterona alta, por
lo tanto, son diagnósticos diferenciales del hiperaldosteronismo.

c) Fisiopatología de la deficiencia de 21 Hidroxilasa.

▪ La más común y frecuente
▪ En los cuales se produce una perdida de la 21 hidroxilasa y por ende
no hay paso hacia aldosterona ni cortisol y obviamente hay
aumento de los andrógenos
▪ Claramente esta deficiencia tiene un pool dentro de esta
enfermedad hay casos muy leves en los cuales hay más de un 20%
o mas de la actividad enzimática pro lo tanto el fenotipo es muy
leve, versus los más severos donde hay una deficiencia entre el 99%
de la actividad enzimática.
▪ Tenemos 2 formas
1- La Clásica o severa; donde un < de 2% de actividad residual, lo
que quiere decir que los pacientes no tienen casi nada de
producción de cortisol ni de aldosterona, por lo tanto, son
pacientes que debutan como una enfermedad perdedora de sal
mas o menos a los 7 – 14 días de vida, hipoglicemia,
hipotensión, y al ser examinados estos pacientes tienen
genitales ambiguos o tiene alteración de sus genitales, debido
a que tiene mucho andrógeno y por tanto genera genitales
ambiguos en las niñas.
 2- La forma no Clásica, menos severa, donde hay un 20 %
aproximadamente de actividad residual, donde el fenotipo es
una mujer con síndrome de ovario poliquístico , ya que
generalmente debutan con oligomenorrea, o
hiperadrogenismo, hirsutismo: se confunde mucho con una
mujer con SOP por (oligomenorrea, hirsutimo, acné): En los
hombres tiene una talla un poquito más baja y como hay efecto
de andrógenos, muchas veces pasa desapercibido, debutando
con infertilidad y es hay cuando se hace el diagnostico.
Generalmente en los hombres pasa muy asintomático.

MEDULA SUPRARRENAL

Feocromocitoma y Paragaglioma: Son tumores derivados de las células cromafines, que derivan del
sistema nervioso autónomo

• Feocromocitoma: se llama cuando estas alteraciones están en la medula suprarrenal

• Paragangliomas, cuando se encuentran extraadrenales

Sabemos que a nivel de todo el cuerpo tenemos el sistema nervioso autónomo

• Es importante definirlos en su ubicación adrenal y extraadrenal, para la síntesis de las
catecolaminas todo deriva de la tirosina, esta se transforma en dopamina. Y vamos a ver a
que a nivel de la medula suprarrenal hay un paso crítico en la producción de las
catecolaminas que no se producen en los paragangliomas que es la producción de
norepinefrina que solamente ocurre en los paragangliomas

• En cambio, en la Medula suprarrenal tiene el resto de las hormonas que es la COMT, la MAO
que van a producir la epinefrina, norepinefrina y las normetanefrinas.

• Por lo tanto, cuando se tiene un paciente con exceso de normetanefrina o norepinefrina

dentro de las catecolaminas, sospecho más que hay un paraganglioma, Versus el
feocromocitoma que va a producir mas adrenalina, noradrenalina y por ende la clínica del
feocromocitoma es el flashing, Hipertensión, generalmente lo vamos a ver en el
feocromocitoma y no en los paragangliomas
• Para Reforzar: a nivel dela medula suprarrenal se produce la epinefrina (adrenalina) que es
la que no da la clínica del feocromocitoma, Versus la norepinefrina que es mucho mas
silente desde el punto de vista de las catecolaminas y que se produce en los paragangliomas
. Por lo tanto, en los paragangliomas es raramente que debuten con este síndrome que se
ve en el feocromocitoma (flashing)

• La medula suprarrenal solo tiene estas dos enzimas (COMT/MAO) que son las que van a
transformas la norepinefrina en epinefrina y el resto de las catecolaminas

• A nivel de los ganglios simpáticos donde se producen los tumores en los paragangliomas se
produce la norepinefrina, este es el sustrato para que la médula a través de estas enzimas
(COMT/MAO) produzcan epinefrina , siendo esta de la medula suprarrenal ,95% de la
secreción de epinefrina – adrenalina se da por la medula suprarrenal y las va a transformar
en norepinefrina y normetanefrina, que es lo que nosotros medimos.
• Anteriormente se media el ácido anidilmandelico que es el finalmente no dice de donde
viene, es una producción tanto de Sistema nervioso autónomo, medula suprarrenal, era
muy inespecífico, en cambio ahora lo que medimos son metanefrinas y normetanefrinas;
porque hay nos dan una orientación mas o menos. Si un paciente tiene metanefrinas que
es lo mas común encontrar en los feocromocitomas sabemos que es un tumor de medula
suprarrenal, versus si es un paciente que mucha normetanefrina y no tiene una clínica
clásica lo mas probable que hay que buscarle una paraganglioma