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08. Optimización de prototipos I

Química Farmacèutica Ii (Universitat de Barcelona)

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8. OPTIMIZACIÓN DE PROTOTIPOS 
Es  el  proceso  en  el  que  modificamos  los  hits  para  obtener  análogos  optimizados  o 
leads. 

POR VARIACIÓN ESTRUCTURAL. 
● Estudio  preliminar  de  relaciones  estructura‐actividad(identificación  de  grupos 
funcionales  importantes  para  launión  a  la  diana  /o  actividad,  hacemos 
modificaciones  siguiendo  unas  pautas  y  realizamos  una  relación  estructura 
actividad). 
● Modificación del espectro de actividad, cambio en la actividad terapeutica. 
● Modificación de la farmacocinética. 
● Modificación de la distribución. 
● Mejora  de  la  estabilidad  química  (evitar  degradación  fármaco  antes de llegar a 
la diana). 
● Desarrollo de sustitutos o copias terapéuticas (me‐too). 

MODIFICACIÓN DEL ESPECTRO DE ACTIVIDAD. 
Si  el  hit  tiene  una  actividad A y un efecto secundario B interesante, de manera que 
creamos  un  análogo  que  pierde  actividad A y sólo mantiene el efecto B que pasa a ser 
su efecto terapéutico. 

MODIFICACIÓN FARMACINÉTICA (FARMACOMODULACIÓN). 
Si  el  compuesto  A  tiene  una  vida  media  muy  corta  va  a  metabolizarse  muy 
rápidamente  (tiene  un  metilo  en posición benzílica que es muy lábil y se puede oxidar 
muy rápidamente a un ácido), lo cual convierte la molécula en algo muy polar.  
 
 

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En  el  compuesto  B  cambiamos  el  metilo  por  un  cloro,  con  lo  cual  mantenemos  la 
lipofilia  y  el  fármaco  es  metabólicamente  mucho  más  estable  y  por  lo  tanto 
obetenemos un efecto mucho más duradero. 

MODIFICACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN. 
La  atropina  actua  en  el  SNP  y  en 
el  SNC  pero  queremos  que  el 
efecto  solo  se  produzca  en  el  SNP 
de  manera  que  modificamos  el 
nitrógeno  para  que  el  fármaco  no 
pueda  entrar  en  el  sistema 
hematoencefálico  y  tengamos solo 
la acción periférica.  

GRUPOS TRANSPORTADORES. 
Los  aminoácidos  pueden  entrar  mejor  en  las  células  por  transporte  activo  los 
podemos  conjugar  con  moléculas  antitumorales  alquilantes  del  ADN  para  que  éstas 
últimas entren mejor en la célula. 

MEJORA DE LA ESTABILIDAD QUÍMICA. 
 
Hace  unos  años  los  beta‐lactámicos eran todos 
administrados de forma intravenosa porque su 
estructura  no  era  capaz  de  soportar  la  acidez 
del  estómago.  Ahora  se  ha  modificado  su 
estructura  para  poderse  administrar  por  vía 
oral.  
 
 

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SUSTITUTOS Y COPIAS TERAPÉUTICAS. 
Hacemos  cambios  fuera  del  farmacóforo para evitar que el fármaco definitivo pierda 
su  función  principal  ni  se  modifique  su  actividad  y  además  se  haya  modificado  lo 
suficiente  para  evitar  la  fórmula  de  MARKUS  (protege  al  compuesto  y  a  sus  derivados 
más directos) 
 

TÉCNICAS DE FARMACOMODULACIÓN. 
 
● Aproximaciones  modulativas:  Modificaciones  limitadas  del  fármaco,  los 
análogos y el modelo son muy parecidos. 
 
● Aproximaciones  disyuntivas:  Creamos  análogos  simplificados  del  modelo, 
suele aplicarse en productos derivados de extractos naturales. 
 
● Aproximaciones  conjuntivas:  Se  añaden  elementos  estructurales  adicionales 
para obtener más ventajas farmacológicas. 

APROXIMACIONES MODULATIVAS. 

APERTURA DE ANILLO. 
Obtenemos  análogos  con  la  estructura  del  anillo  abierta  de  forma  que  obtenemos 
derivados más sencillos y/o más flexibles. 

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→   
FORMACIÓN DE ANILLO. 
No  significa  necesariamente  que  se  cierre  un  ciclo  con  el  mismo  número  de 
carbonos  que  tenemos  con  el  modelo  sin  ciclar.  Creando  el  ciclo  obtenemos  una 
molécula  más  rígida  con  menos  libertad  conformacional  lo  que  reduce  los  efectos 
secundarios ya que no interacciona con otras dianas y aumenta su selectividad. 

EXPANSIÓN O CONTRACCIÓN DE ANILLO. 
Hacemos  los  anillos  del  modelo  más 
grandes  o  más  pequeños,  lo  que  suele 
conllevar  que  hayan  pequeños  cambios 
de funcionalidad.  

REORGANIZACIÓN DE ANILLOS. 
En  un  anillo  mediano  se  cambia  el  sistema 
monocíclico  por  sistemas  policíclicos,  que 
comparten  un  átomo  (espiránicos  o  con 
puente),  sin  tener  que  coincidir  exactamente 
en el número de carbonos. 
 
 
 
 
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HOMOLOGACIÓN. 
Son  compuestos  que  se  diferencian  unos  de  otros  porque  tienen  un  CH2  de  más  o 
menos.  En  anillos  se  llama  expansión  o  contracción.  La  variación  del  número  de 
carbonos  modula  la  potencia  del  fármaco  hasta  obetener  la  máxima posible ya que 
varía la distancia de enlace y por ello las interacciones con la diana. 

VINILOGÍA. 
Se  pueden  usar  siempre  que  se 
cumpla  como  condición  que  debe 
haber  resonancia  entre  los  dos 
grupos  (vinilos)  existiendo  una 
conjugación.  
 
Se  crea  un  doble  enlace  que  hace  de 
emisor  de  los  electrones,  aunque  no 
siempre  funciona  ya  que  varían  las 
distancias de enlace. 
 
La  vinilogía  en anillos aromáticos sólo 
es posible si los grupos estan en orto o en para, en meta no hay flujo de electrones. 

ISOMERIZACIÓN. 
Buscamos  cambiar  un  compuesto  haciendo  un  análogo  que  cambia  el  isómero  que 
tenemos  pudiendo  esto  alterar  la  función  de  la  molécula.  Por  ejemplo:  éster 
inverso, cambio de situación del ester 

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→   
ALQUILACIÓN (RAMIFICACIÓN) O DESALQUILACIÓN. 

CAMBIOS EN LA INSATURACIÓN. 
● Saturación:  los  bencenos  pueden 
convertirse en anillos sin dobles enlaces. 
 
● Insaturación: añadimos dobles enlaces  
 
● Cambio:  movemos  el  doble  enlace 
(también llamado isomerización). 
 
Estos  cambios  pueden  alterar  la  función  del 
fármaco y sus posibles efectos secundarios. 
 

Bioisostería 
Isostería  química  de  Langmuir:  una  molécula  con  la  misma  nube  electrónica 
alrededor va a tener propiedades FQ similares. 
  
 

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Ley  de  desplazamiento  del 

hidruro:  cuando  a  un  átomo 
se  le  añade  un  hidruro,  ese 
átomo  coge  propiedades 
similares  al  siguiente  de  la 
tabla periódica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sin  embargo  hay  una  isostería  no  clásica  que  usa  otros  términos  no referentes a los 
electrones para evidenciar su equivalencia: 
 

 
 

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APROXIMACIONES DISYUNTIVAS. 
Simplificamos  el  modelo,  de  estructura  compleja  y  normalmente  natural.  Nos 
quedamos con el farmacóforo para que haya actividad. 
 
 
 
 
 
 
 

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Por  ejemplo,  la  cocaína contiene 

un  sistema  bicíclico  con  puente, 
centros  quirales,....  Todo esto no 
es  necesario  ya  que  sólo  se 
necesita  un  N  básico  separado 
por  2  carbonos  de  un  éster y un 
grupo  aromático  por  lo  que  podemos  quitar  el  biciclo.  En  caso  de  verlo  como  una 
aproximación modulativa sería una apertura de anillo. 
 
En  el  caso  de  la  morfina,  eliminamos 
primero  el  éter  cíclico  y  el  ciclohexeno 
manteniendo la actividad.  
Posteriormente  podemos  incluso  eliminar  el 
anillo  central  conservando  el  benceno  y  la 
piperidina  (pudiendo  convertir  esta  incluso 
en un sistema lineal que conecta con el ciclo 
aromático).  Este  proceso  de  cambio  puede 
aumentar la actividad del fármaco. 

APROXIMACIONES CONJUNTIVAS. 
Creamos  estructuras  más  complejas generando dímeros, asociaciones o hibridaciones 
moleculares,  haciendo  esta  modificación  difícilmente  reversible  o  no  (si  se  rompe 
administraremos el doble de dosis). 
 
● Con un linker, se usa una cadena para unir los dímeros o híbridos: 
 
○ Podemos  hacer  que  un  fármaco  interaccione  directamente  con  dos 
zonas  de  unión  diferentes  de  la  diana  biológica  aumentando  así  su 
potencia. 
 
○ Podemos  querer  hacer  que  las  dos  moléculas  juntas  puedan 
interaccionar  con dos dianas diferentes cuando sus efectos pueden ser 
complementarios (enalapril con hidroclorotiazida). 
 

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● Sin linker, se unen directamente las dos unidades. 

 
 
● Modo  de  fusión  o  solapamiento,  los  dos  fármacos  comparten  átomos 
mediante  los  cuales  quedan  unidos.  A  mayor  solapamiento,  menos  molécula 
obtenemos.

 
 
 
 
Se  han  unido  para  que  haya  una  interacción  en 
más  de  una  zona,  por  lo  que  sube  la  afinidad  y 
en  consecuencia  la  actividad.  Hay  una 
interacción con dos zonas de la diana. 
 
 
 

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Por  ejemplo,  se  une  un  fármaco 
con  efecto  diurético  con  un 
fármaco  con  efecto  beta 
bloqueante  (latido  más  lento), 
con  lo  que  conseguimos  una 
mayor  disminución  de  la 
presión arterial. 
 

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