HEPATOPATIAS

FISIPATOLOGIA
DR. HERNAN DEL CARPIO ZEBALLOS
GASTROENTEROLOGO
TEMARIO
◦ HEPATOPATIA POR ALCOHOL
◦ HEPATOPATIA AUTOINMUNE
◦ HEPATOPATIA METABOLICA
◦ HEPATOPATIAS INFECCIOSAS
◦ CIRROSIS HEPATICA
◦ INSUFICIENCIA HEPATICA
HEPATOPATIA
POR ALCOHOL
◦ La ingestión crónica y excesiva de
alcohol es una de las principales causas
de enfermedad hepática en el mundo
occidental.

◦ Hígado graso
◦ Hepatitis alcohólica
◦ Cirrosis.
HEPATOPATIA INDUCIDA POR
ALCOHOL
Epidemiología

◦ 2/3 de adultos toman licor

◦ Hay 14 millones de alcohólicos en USA,

◦ Alcohol provoca el 40% de muertes por cirrosis, y se asocia

a CHC en 30%

◦ Ocurren 50000 muertes anuales por enfermedad hepática

alcohólica
 Espectro de la Enfermedad

Fibrosis / Cirrosis
• Hipertensión Portal
No daño Hepatitis • Insuficiencia
Esteatosis Hepática
hepático Alcohólica
• Probabilidad de
degeneración en
Hepatocarcinoma
 Patogénesis

ADH y Cit
P450 2E1 ALDH
Etanol Acetaldehído Acetato

• El acetaldehído es altamente reactivo y es un compuesto

potencialmente tóxico, que es responsable de muchos de los efectos
tóxicos sistémicos del alcohol.
PATOGENESIS
 ACETALDEHÍDO
TAMBIÉN SE HA VISTO
QUE ALTERA EL
TRANSPORTE DE
GLUTATION
MITOCONDRIAL Y
SENSIBILIZA A LOS
HEPATOCITOS A LA
MUERTE MEDIADA POR
TNF
 Otros mecanismos metabólicos:
• - Estrés oxidativo
• - Disfunción mitocondrial
• - Hipoxia

Patogenia Mecanismos inmunitarios e

inflamatorios:
• Activación de las células de Kuppfer
• Disregulación de la producción de
citoquinas
• Respuestas inmunitarias ante las
alteraciones de las proteínas
hepatocelulares
PATOGENIA
Patogenia
Mecanismos de la fibrosis:
◦ La célula estrellada es la principal fuente de
colágeno en el hígado
◦ Normalmente en estado quiescente y sirve como
reservorio de Vit A
◦ Despúes de su activación principalmente por TGF
beta y stress oxidativo, asume un fenotipo de tipo
miofibroblasto y produce colágeno
◦ El estrés oxidativo juega un papel central en la
activación de las células estrelladas
ENFERMEDADES
AUTOINUMES
HEPATITIS AUTOINMUNE

Hernán del Carpio Zeballos

Gastroenterología
Introducción
 Enfermedad inflamatoria crónica
progresiva del hígado de etiología
desconocida
 Curso progresivo, con períodos
fluctuantes
 Afecta a niños y adultos de cualquier
edad
 Sexo femenino

Hallazgos inmunológicos
(autoanticuerpos y altas concentraciones séricas de Igs)
Lesión hepatocelular crónica
Etiología poco clara
Necrosis lobular o panacinar
Autoanticuerpos e
hipergammaglobulinemia
Exclusión de otras enfermedades
crónicas
EXCLUIR
CBP ENF. CELIACA
DILI NAFLD – NASH
HAI INDUCIDA POR
DROGAS
Epidemiologia
 Prevalencia 11 a 17/100.000
 Incidencia 1 a 2/100.000
 Afecta a ambos sexos y
todas las edades
 Mujeres 3.6 veces mayor
 50 a 60 años
 Raza blanca más afectados
 Edad media en la cuarta
década
 Niños predomina tipo 2
20% de todos los casos de hepatitis crónica
40% a 60% con enfermedad severa no tratada
mueren a los 6 meses
Cirrosis y varices esofágicas
 Mujer 50 a Ictericia

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ASOCIADAS
Enf. • Tiroiditis autoinmune (12%)
Autoinmunes • Enfermedad de Graves ( 6%)
• Colitis Ulcerativa (6%)
• Enf Celiaca
• Artritis reumatoidea
• Esclerosis sistémica
• Eritema nodoso
Clínica
• Asintomático
• Síntomas
inespecíficos
• Falla Hepática
 Diagnostico
Mujeres se ven afectadas
 Más frecuente en (3,6: 1)
mujeres jóvenes
• Fatiga
 Hipertransaminasemia • Malestar general
 Hipergammaglobulinemia • Nausea
(IgG) • Anorexia
 Autoanticuerpos • Artralgia
positivos • Prurito
 Biopsia hepática • Mialgia
• Dolor abdominal
 Evolución a cirrosis
 Fisiopatología
Trastorno poligénico multifactorial
Interacción de un factor gatillador que interaccionan con
factores ambientales en un individuo genéticamente
susceptible

Alteración de la regulación inmune

probablemente tiene un papel central

Síndrome clínico de hepatitis progresiva

caracterizado por la pérdida de tolerancia a
autoantígenos hepáticos
• Inflamación crónica hepática
• Mecanismos completos aun
desconocidos

EVENTO INICIAL

• Genético
• Ambiental
• Virus
• Drogas
 Metabolitos de
las drogas
Elementos
virales

Neoantigeno-- Autoantigeno
Factores genéticos HLA DR4
Tipo 1: DRB1 * 0301, DRB1 * 0401, TNF * 2A
Tipo 2: DRB1 * 0701, HLA B14, HLA DR3, C4A-QO
Parientes de primer grado
Autoanticuerpos
 RESPUESTA
AUTOINMUNE
PRODUCCION
AUTOANTICUERPO

• Perdida tolerancia
• Células T reguladoras
(alteración en
numero o función)
• Inmunotolerancia
• Células dendríticas
intrahepaticas
• Tolerogénico
• Células T reguladoras
Foxp3 +
 Inflamación intrahepatica

C. Dendriticas intrahepaticas

Activación Células T

Desregulación T
reguladoras
 Células T reguladoras
Disminución en el número
deTregs
Disfunción deTregs ha sido
reportado enfermedades
autoinmunes.

Células T auto reactivas se eliminan en

el timo.
Las células T auto reactivas escapan a
la eliminación---suprimidas por las "TOLERANCIA PERIFÉRICA"
células T reguladoras
Células T reguladoras
 Individuo sano
Equilibrio entre las células T reguladoras y células efectoras que
comparten especificidad por las mismas regiones autoantigenos
= Tolerancia
 Células T reguladoras disfuncionantes o células efectoras poco
sensibles a su control
• Tolerancia a autoantígenos del hígado se pierde
• Iniciación y perpetuación de daños en el hígado.

• Defecto numérica y funcional en las célulasT reguladoras

• Deficiencia en la respuesta de los linfocitos efectores de control de
las células T reguladoras
 Si las célulasT reguladoras son incapaces de ejercer
control, las células efectoras específicas del hígado se
descontrolan
COLANGITIS BILIAR
PRIMARIA
Colestasis
Es la manifestación
clínica, bioquímica e
histológica
del tránsito alterado de
ácidos biliares desde el
hígado hasta el intestino
Colangiopatía destructiva
crónica no supurativa de
causadesconocida,
asociado a

Anticuerpo antimitocondrial
circulante- Anti M2

Perfil bioquímico colestásico

Alteración florida de
conductos biliares-Ductopenia
 Enfermedad hepática colestasica crónica
Origen autoinmune

Rara. Mujeres 40 años

Perdida de la tolerancia
Destrucción de la Células biliares

Perdida de ductos de mediano y

AMA pequeño calibre: Colestasis
ANA
Epidemiologia

Prevalencia de
aproximadamente Mujeres con una Quinta y sexta
20 a 40 casos por relación de 10:1 década de la vida
cada 100 000

,
Factores de Riesgo

1-6% Familiares Mujer 10:1 ITUs a repetición

Afectados Peri-post E.Coli
AMA + 13% menopaúsica
Micobacterias
familiares 1° Colestasis del
63% homocigotos embarazo
Colangiocitos
expresan
receptores de
estrógeno a-b
Factores de Riesgo

GENETICA Contaminación
HLA Tinte Cabello
DRB1*08 Cigarrillo
Alcohol
Fisiopatología
Perdida de Inmunotolerancia: Linf T
supresores

Complejo Piruvatoquinasa de la membrana

interna de mitocondrias

Reacción cruzada entre AMA y bacterias

Gram -
Perdida Tolerancia
Daño Células biliares

Ductopenia - Colestasis

Cirrosis
 Perdida de
pequeños,
Perdida de medios
tolerancia ductos
inmune biliares Fibrosis

Destrucción Colestasis Cirrosis

colangiocitos
Complejo Piruvato dehidrogenasa E2

Alelo PREDISPONENTE DRB1 * 08

Alelo PROTECTOR DRB1 * 11
• Tabaco
• Xenobioticos: tinte de cabello, esmalte de
uñas-
• ITU por E Coli activación de AMA (LT CD4)

Respuesta inmunomediada a PDC-E2.

Las células T autorreactivas
Manifestaciones Clínico-
Laboratoriales
Manifestaciones
40 a 60 años
Antecedente Colestasis Gravidica
Tratamiento con ACO
60% Asintomáticos
Elevación de Fosfatasa Alcalina
AMA + / Lab N (Forma silente)
Prurito
Ictericia
Fatiga
Depresión
Mujer Prurito Patrón
Fatiga colestasico
5 -6
década

AMA
ANA
Fosfatasa alcalina
PERFIL CLÍNICO E INMUNOLÓGICO EN 22 PACIENTES CON DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE CIRROSIS BILIAR
PRIMARIA
Adelina Lozano
Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 20, Nº1 2000
PERFIL CLÍNICO E INMUNOLÓGICO EN 22 PACIENTES CON DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE CIRROSIS BILIAR
PRIMARIA
Adelina Lozano
Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 20, Nº1 2000
PRURITO
• Incapacidad de eliminación biliar
• Exceso histamina, Sustancia P
• Rifampicina – Colesteramina – UDCA - IRSS

FATIGA
• Afecta al 80%
• No relacionada a actividad o grado de
enfermedad
• Acumulación de sustancias toxicas
• Alteraciones neurodegenerativas
HIGADO GRASO NO
ALCOHOLICO
HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO 60

 Acumulación de ácidos grasos y triglicéridos en las

células hepáticas con hallazgos histológicos
semejantes a la esteatosis alcohólica pero en
individuos que no consumen alcohol en cantidades
significativas
 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO

 Esteatosis hepática ( imagen

-lógica o histológica)
 No presentar secundarismos
HIGADO GRASO: EPIDEMIOLOGÍA 62

Prevalencia :
20% HGNA; 3% EHNA
31/1000 (Japón)
29/1000 (Inglaterra)
En hígado de donadores se
encuentra entre un 21-50%
Hasta el 74% en obesos
Diabéticos presentan en un 63%
Obesos mórbidos que van a
cirugía bariátrica 95%
Obesidad: IMC > 30
Patrón de obesidad central
HIGADO GRASO: EPIDEMIOLOGÍA

Aumenta con la edad

Hispanos tienen mayor
predisposición
Ovario Poliquístico
Apnea del sueño
Hipogonadismo
FACTORES DE RIESGO PARA
DESARROLLAR EHGNA
 HISTORIA NATURAL
25% EHNA EN
PROGRESION A LA
CIRROSIS

132 HGNA 10 AÑOS

12% FALLECIDO
DE HEPATOPATIA

< INFLAMACION
20% REGRESIONAN <CUERPOS DE
(ADELGAZAR) MALLORY
< FIBROSIS
PERISINUSOIDAL

Matteoni y col
 HISTORIA NATURAL
La mayoría muere de
patología cardiovascular

Mayoría desarrollan
hepatopatía

NAFLD - NASH Progreso a Cirrosis

Criptogenica

Mayor riesgo de
desarrollar HCC
HIGADO GRASO: ETIOPATOGENIA 69

Resistencia a la insulina.
Estrés oxidativo.
Liberación de citoquinas.
HIGADO GRASO: ETIOPATOGENIA
 RESISTINA INHIBEN B
LEPTINA OXIDACION DE
TNF LIPIDOS

ESTEATOSIS
RESISTENCIA A
LA INSULINA
GLUT 4

RESPUESTA INMUNE
PROUCE
LEPTINA SECRECION DE RESPUESTA
CITOQUINAS INFLAMATORIA

ACTIVACION DE
CELULAS
ESTRELLADAS
 RESISTINA, TNF.
LEPTINA
RESISTENCIA A
LA INSULINA

ACIDOS GRASOS
LIBRES

< APO B 100

< SINTESIS DE
VLDL

DIFICULTAD PARA LOS

DEPOSITO DE TG TRIGLICERIDOS
ESTEATOSIS EN HIGADO SALGAN DEL HIGADO
 Genera mayor
Resistencia expresión de > Ferritina
a la insulina receptores de sérica
transferrina

Funciona como Aumento de Fe

reactante de intrahepatico
fase aguda

Generador de
RLO, daño
celular y
muerte
 PEROXIDACION RLO
LIPIDICA CITOKINAS

ACTIVACION VIA
IKK

IL8 ACTIVA NEUTROFILOS

•Bloqueo cadena respiratoria ACTIVACION
•Desviación flujo de electrones NFKB
•Mayor formación de EROS ACTIVAN PROCESO
•Toxicidad intracelular DE MUERTE
CELULAR TNF
TGFB1
IL8
FAS SE UNE SU •Atraen PMN FAS
LIGANDO Y •Transformación de cél
ACTIVA estrelladas
APOPTOSIS •Colagenosis – fibrosis
•Daño al citoesqueleto del hepat.
TGFB1 ACTIVA •Balonamiento – C. de Mallory
FIBROGENESIS
FACTORES DE RIESGO PARA
DESARROLLAR EHGNA
 OBESIDAD
 MUJER
 DIABETES MELLITUS
 RESISTENCIA LA
INSULINA
 FARMACOS
 EDAD MAYOR DE 40
AÑOS
 DIABETES MELLITUS
1/3 de diabéticos al
diagnostico ya
presentan esteatosis
hepática
RR>2.6 de desarrollar
hepatopatía
La diabetes es un
predictor de fibrosis
hepática
 Obesidad
 39% de pacientes sobrepeso
presentan HGNA
 75-100% de obesos mórbidos
presentan HGNA
 IMC >25
 >6 veces mas prevalente
 Mayor IMC se correlaciona
con fibrosis
 Distribución de grasa, visceral
mayor riesgo
 Hiperlipemia

20-80% de
pacientes con
EHGNA, presentan
elevación de
Triglicéridos y
colesterol total
HIGADO GRASO NO
ALCOHOLICO
 HIGADO GRASO: Historia Natural

Sindrome
Tiene el Y si tiene Metabólico
hígado •Diabetes
Si usted 50% graso tiene •Hipertensión
•Infarto cardíaco
tiene: de
85% •Infarto cerebral
probabilida
IMC des de
de •Cáncer
probabilidad
> 25 tener
hígado
es de tener
Resistencia
graso a la Insulina

Peso (Kg) IMC < 20: bajo peso IMC 25 - 30: sobre peso
IMC=
Talla 2 (m) IMC 20 - 25: normal IMC > 30: obeso
83
 85

HIGADO GRASO

Predice la enfermedad
cardiovascular de
modo independiente
de otros factores,
incluyendo los
componentes del
síndrome metabólico
(Targher G, 2007)
 FARMACOS
 Amiodarona
 Estrógenos  Inhiben la beta oxidación d
 Tamoxifeno los lípidos en la
mitocondria, generando
 Glucocorticoides
acumulación de estos
 Bloq ca calcio
 87

HIGADO GRASO: CUADRO CLÍNICO

Asintomático (50%)  En niños la sintomatología

puede ser mas florida
Ecografía es hallazgos  Dolor en HCD, astenia y
incidental malestar general
Elevaciones de las
aminotransferasas
Dolor abdominal leve a
moderado en el hipocondrio
derecho
Hernán del Carpio Z.
Gastroenterología
 Introducción
 Clínica
 Hepatitis A
 Hepatitis B
 Hepatitis C
Virus ARN
Picornavirus de 27nm con
capsula.
Transmisión
• Vía fecal oral
• Consumo alimentos
contaminados y
deficientemente lavados.
Es autolimitada
No produce secuela a largo
plazo
Es la más frecuente de las hepatitis
virales en pediatría.

Se excreta por bilis

Heces
Se elimina en grandes
cantidades en las heces

Boca
 Período de infectividad desde poco antes del inicio de los
síntomas hasta 1 – 2 semanas después.
Reservorio: Pacientes con la enfermedad
aguda. No existen enfermos crónicos
PATOGENIA

Virus pasa por el estómago sin ser Llega al hígado e infecta a

destruido y llega al intestino, los hepatocitos, se replicar
donde es absorbido hacia la en ellos y los destruye
circulación portal (citopático directo).

El virus es vertido con la bilis a la

luz intestinal y es expulsado con
las heces
 Prevalencia de la enfermedad está en relación
directa con el grado de desarrollo socioeconómico y
sanitario del entorno

Las condiciones de saneamiento ambiental y las normas

de higiene son las formas mas eficaz de prevenir
 La enfermedad clínica
suele ser leve o
asintomática
 Rara después de la
infancia.
 No produce hepatitis
crónica ni estado de
portador
 Hepatitis fulminante 0,1 %
VIA DE TRANSMISIÓN
Fecal Oral

Pródromo (2 ss)
Síntomas aparecen 2 a 7
días antes de iniciar la
ictericia.
Síntomas inespecíficos
PERIODO DE INCUBACIÓN como astenia, adinamia,
15 a 50 días (25-30 d) dolor hipocondrio
derecho, náuseas,
vómitos y diarreas
 Ictérico Convalecencia
Persisten manifestaciones Síntomas mejoran, ictericia va
prodrómicas pero menos intensas, disminuyendo. Dura de 2 a 3
hay ictericia y prurito, hepatomegalia semanas.

EDAD - SIGNOS Y SÍNTOMAS

 La infección anictérica es 3.5 veces más frecuente que la ictérica en el grupo
pediátrico.
 IgM sérica presente al comienzo de la enfermedad

IgG anti-HAV indica

infección pasada e
inmunidad
 Terapia de sostén -
sintomáticos

 PREVENCION
 Medidas higiénicas y
epidemiológicas
 Medidas higiénicas
sanitarias en el domicilio
 Vacunación
Familia Hepadnaviridae.
Genoma molécula de ADN circular
bicatenario de 3,2 kb
Puede llevar a hepatitis fulminante agudo
o crónica
PERIODO DE INCUBACION
45-160 días con un promedio de 90

MODOS DE TRANSMISION
Sexual
Parenteral
Horizontal de persona a persona: es la
más frecuente
Perinatal o vertical
Proteina que cubre al nucleo
que se conoce como
antigeno core (Ag cHB)
Parte integral de la anterior
se denomina antigeno E
(Ag eHB).
La cubierta exterior ó
antigeno de superficie de
Hepatitis B (AgsHB) .
40% de la población mundial
ha tenido contacto o es VHB es la causa más importante
portador del virus de la de cirrosis y cáncer hepático en el mundo
hepatitis B (VHB)

Patrón endémico
• Bajo: 0,1 a 2%. Infecciones en
grupos de riesgo
• Intermedio: 2 a 7% Horizontal y
vertical.
• Alta: > 8%. En estas áreas, 70 a 90%
de la población evidencia
serológica. Período perinatal o en la
infancia
 Desarrollo del carcinoma > 30 millones de
hepatocelular (agente carcinogénico) portadores crónicos
 Alta Moderada Baja

Sangre Semen Orina

Secreción Heces
vaginal
El reservorio del VHB es el hombre
Saliva Sudor

La vía de transmisión: contacto

Lágrimas
percutáneo o permucoso
Leche
materna
Concentración del virus
 Sangre
 Otros líquidos biológicos como
saliva, semen, secreciones
vaginales
PATOGENIA
Hepatitis B
Semen

Leche
Líquido
amniótico Sangre materna

Secreciones
vaginales y
menstruales

• La infección puede ser en el útero, en el parto o luego del nacimiento

• La cesárea no está indicada
• Si madre HBeAg (+): riesgo 70-90% infección si no recibe profilaxis
• Si madre HBeAg (-): riesgo 10% (incluso sin profilaxis)
Asintomático hasta la falla
hepática fulminante
Incubación entre 60-90 días
Síndrome prodrómico. (astenia,
fiebre)
Ictericia hepatomegalia, 25-50%
esplenomegalia y linfadenopatia.
Elevación de 10-100 veces de
transaminasas
1% desarrolla hepatitis
fulminante.
Virus llega a los hepatocitos por
medio de la sangre y se replica
dentro de ellos
No produce daño
( no citopático)

Hepatocitos HBsAg del virus

Son destruidos por respuesta inmune
celular mediada por linfocitos T
citotóxicos
 La infección aguda
por el VHB cronifica
en <5-10% de los
adultos
 Posibilidad de
inducir una IHA
<0,4-1% de los
casos sintomáticos
Diagnóstico
Historia clínica
ALT elevada
Positividad de HBsAg e IgM-anti-HBc
 Hepadnavirus
Infección crónica: Asintomática o
signos y síntomas de cirrosis, carcinoma
hepatocelular.
• Prevalencia creciente
• Masculino 36-45 años
• 100x más infeccioso que VIH
• Fluctuaciones en los niveles de ALT y la
viremia
• 5-10% cirrosis y carcinoma hepatocelular
ccc= circular covalente cerrado.
• Vive en el núcleo de las células
infectadas
• Responsable de las recaídas después
de suspender las terapias.
Virus del tipo Flaviviridae
ARN.
Incubación varía entre 14 y
160 días media de 7
semanas.
Mayoría de las infecciones
agudas y crónicas son
asintomáticas.
Evolución hacia la
cronicidad.
 Proteína E2 puede
inhibir a las células NK
Proteína del core
interactua y modula,
varias vías de
Hospedero natural es el hombre
Infección se cronifica transducción de la
respuesta innata.

 Gran variabilidad genética

 6 genotipos
 Zonas de variación proteína Cirrosis hepática
E2 región hipervariable 1 y 2 Carcinoma
hepatocelular

VHC afecta a cerca de 170
millones de personas en el
mundo
Historia natural: La evolución natural
cirrosis y el aumento del riesgo de cáncer
hepatocelular
5-25% Carcinoma
Cronicidad 85% hepatocelular (>20 años)

Virus ARN Hepacivirus de la

familia Flaviviridae

 Drogas intravenosas
 Transfusiones sanguíneas
 Hemodiálisis
 Transmisión materno-fetal
 Elevado número de parejas
sexuales (>20)
 Accidentes laborales
 Tatuajes Asintomática Manifestaciones
 Procedimientos odontológicos y avanzadas
endoscópicos
 Transfusional: 0.77%
 Parenteral: Hemofílicos – DEV
 Hemodialisis: 15 – 25%.
 Madre – hijo: Poco frecuente.
 Sexual: Baja efectividad.
 Accidental 1.8%.
 No identificada: 10 – 30%.

Infección crónica
80%: Asintomática.
20%: Fatiga. Nauseas.
Manifestaciones extrahepáticas.

 Detección anticuerpos anti HCV (Elisa).

 Hepatograma: Enzimas hepáticas
En Población Mundial
1 al 2% Portador Crónico
 Variabilidad genética.
Persistencia del virus, diseño de vacunas, selección de mutantes
resistentes durante el tratamiento, quasiespecies
 Modificación del
metabolismo lipídico
del huésped

Virus de utiliza el  Aumenta la síntesis de novo de

metabolismo interno lipoproteínas
del huésped  Disminuye la degradación lipídica
 Perjudica el mecanismo de
exportación de
lípidos
Esteatosis
Resistencia a la insulina
y obesidad.
 Esteatosis Esteatohepatitis Cirrosis/HCC

Obesidad Fármacos
Resistencia a la insulina Nutrición parenteral
Diabetes tipo 2 Malnutrición
Dislipemia Alteraciones metabólicas congénitas
Hepatitis C Tóxicos
Esteatosis hepática, fibrosis, cirrosis hepática y
carcinoma hepatocelular
 RESISTINA INHIBEN B
LEPTINA OXIDACION DE
TNF LIPIDOS

RESISTENCIA A LA ESTEATOSIS
INSULINA
GLUT 4
RESPUESTA INMUNE

PROUCE
LEPTINA SECRECION DE RESPUESTA
CITOQUINAS INFLAMATORIA

ACTIVACION DE
CELULAS ESTRELLADAS
 RESISTINA, TNF.
LEPTINA
RESISTENCIA A LA
INSULINA

ACIDOS GRASOS
LIBRES

< APO B 100

< SINTESIS DE VLDL

DIFICULTAD PARA LOS

DEPOSITO DE TG TRIGLICERIDOS
ESTEATOSIS
EN HIGADO SALGAN DEL HIGADO
 Genera mayor
Resistencia expresión de > Ferritina
a la insulina receptores de sérica
transferrina

Funciona como
Aumento de Fe
reactante de
intrahepatico
fase aguda

Generador de
RLO, daño
celular y muerte
  La resistencia a la insulina, con o sin diabetes mellitus de tipo 2, se ve
facilitada por la infección crónica por VHC
 Agrava la evolución de la hepatopatía e incrementa el riesgo cardiovascular.
 La respuesta viral sostenida a tratamiento antiviral mejora la resistencia a la
insulina
CIRROSIS HEPÁTICA

Hernán del Carpio Zeballos.

Gastroenterología
Hospital Honorio Delgado
 Definición
La Cirrosis se define anatómicamente como un proceso difuso con
fibrosis , formación de nódulos y desorganización arquitectural
vascular, como consecuencia de un proceso de necrosis hepatocelular
continua.

HVB
HVC
OH
NASH
Nódulos

Necrosis hepatocelular continua.

Proceso difuso con fibrosis

 Definición
Agente etiológico

Proceso de necrosis
hepatocelular continua. Formación de nódulos

Desorganización arquitectural vascular

HVB
HVC
OH
NASH
Proceso de necrosis hepatocelular continua
Desorganización arquitectural vascular

Hipertensión Encefalopatía Insuficiencia

Portal hepática Hepática
 Es una enfermedad crónica, difusa e ¨irreversible¨ del
hígado que se caracteriza por alteración de la
arquitectura vascular debido a la existencia de fibrosis y
nódulos de regeneración
• Enfermedad crónica y difusa

• Nódulos de regeneración,
fibrosis

• Trastorno de la arquitectura
hepática y de la circulación
intrahepática
Etiología

1. Cirrosis 2. Virus 3. Hígado

alcohólica graso no
alcohólico
20%
50%
30%
Etiología
EVOLUCION DE LA HEPATOPATIA
CRONICA
Epidemiología
 Quinta causa de
muerte
 En USA doceava causa
de muerte
 Población de 20 a 45
años.
 2 veces mas frecuente
en hombres que en
mujeres.
Factores de riesgo

Antecedentes Antecedentes familiares

personales • Hemocromatosis
• Insuficiencia • Deficiencia de α1
cardíaca derecha antitripsina,
• Obesidad • Enfermedad de Wilson
• Diabetes Mellitus
• Hiperlipidemia
Factores de riesgo

Antecedentes Fármacos
epidemiológicos hepatotóxicos
• Infección por • Nitrofurantoína
hepatitis B-C • Amiodarona
• Consumo de drogas • Metotrexate
por vía IV Consumo de
alcohol
• Transfusión de
sangre
• Tatuajes.
• Múltiples parejas
sexuales
Cuadro Clínico
Cuadro Clínico
LABORATORIO
• Citopenias
• Coagulopatía
• Hipergammaglobulinemia
• Albúmina, Bilirrubina,
iones
• AST/ALT, GGT/FA
• Alteraciones específicas
según etiología
DIAGNOSTICO

Anemia
Arañas vasculares macrocítica
Telangiectasias Leucopenia
Eritema palmar (pancitopenia)
Ictericia
TP prolongado
Ascitis
Circulación Hiperesplenismo
colateral Hiponatremia
Hipolbuminemia
HIPERTENSION PORTAL
Cirrosis

Hipertensión portal
FISIOPATOLOGIA
Aumento progresivo y
descontrolado de matriz
extracelular fibrosa

Alteración en el normal
funcionamiento de los vasos
sinusoides y los hepatocitos
adyacentes

Deformación progresiva por la

presencia de nódulos de regeneración
y de septos fibrosos, que conlleva la
aparición de hipertensión portal
 Formación de colaterales
portosistemicas
Aumento del flujo
portal
Circulación hiperdinamica

Hipertensión portal Pre hepático

Orgánico Hepático

Aumento de la Postehpatico
resistencia hepática
Oxido nítrico
Funcional
Endotelina
Causas de HTP
Manifestaciones clínicas
 • Varices
CIRROSIS • Esplenomegalia
• Hiperesplenismo
HT PORTAL Encefalopatía

VASODILATACIÓN
ESPLÁCNICA

HIPOVOLEMIA Ascitis
Refractariedad
Sd Hepatorrenal
SNS, SRAA, ADH

VASOCONSTRICCIÓN PERIFÉRICA
RETENCIÓN DE NA Y H20
 INSUFICIENCIA
HEPATICA

HERNAN DEL CARPIO ZEBALLOS

GASTROENTEROLOGIA
 Definición
 Síndrome catastrófico multiorganico en un paciente
previamente sano caracterizado por disfunción hepatocelular
severa
 Enfermedad multiorganica: Súbita y grave de daño hepático

 Deterioro AGUDO de la función hepática

 Hígado previamente sano
 Elevación de Transaminasas , INR
 Encefalopatía
 Duración menor de 26 semanas

Sindrome clínico de variada etiología que resulta de una

necrosis hepática masiva que produce una respuesta

multiorgánica, pudiendo conducir a la muerte

Insuficiencia Hepática Aguda
 Hígado es un órgano esencial
 Insuficiencia = perdida de la homeostasis
 Efectos
Acumulo de toxinas no metabolizadas
Desajuste en el metabolismo intracelular
Desequilibrio en metabolismo de carbohidratos, proteínas y
lípidos
Desequilibrio en la síntesis de proteínas y factores de la
coagulación
 FUNCIONES DEL HÍGADO
Digestión Síntesis de la bilis
 Detoxificación hormonas y compuestos extraños
 Biosíntesis Síntesis factores de coagulación,
albúmina
 Energía del Metabolismo Metabolismo de glúcidos,
proteínas, grasas
 Otras Funciones Filtración y almacenamiento de
sangre , Almacenamiento de vitaminas y hierro
TESTS DE EVALUACIÓN DEL
HÍGADO
“PRUEBAS (DAÑO) HEPÁTICAS” TESTS DE FUNCIÓN HEPÁTICA

• GOT • Albúmina
• GPT • Protrombina
• Bilirrubina total • Colesterol total
• Bilirrubina directa
• Fosfatasas
alcalinas
• GGT
• LDH
 INSUFICIENCIA HEPATICA
AGUDA
DISFUNCION ICTERICIA,
HEPATICA SEVERA ENCEFALOPATIA Y SDMO
COAGULOPATIA
NO ANTECEDENTES
PREVIOS INR>1.5
>AST-ALT MUERTE
Duración<26ss
Poco frecuente
Daño hepático
severo
Mortalidad 40-80%

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FALLA HEPÁTICA AGUDA INTRAMED.NET
 Reconocimiento

Ictericia

Enfermedad
hepática
Coagulopatía aguda Alteración del
Tpo de protrombina  50 %
26 semanas
INR 1.5 estado neurológico
Factor V  50 %
 ANATOMIA PATOLOGICA
 Desaparición casi total de los hepatocitos por
necrosis; los cuales se hallan sustituidos por infiltrado
inflamatorio, macrófagos cargados de pigmento y cel
kupfer repletas de detritus celulares

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Fisiopatología de la falla hepática
Injuria

Daño Regeneración
Higado
Hepático Hepática

Insuficiencia Restitución
Factor Tiempo
hepática “ad integrum”
 Fisiopatología

 Masa critica

Perdida de la Homeostasis: Desbalance entre la capacidad del higado

de brindar apoyo adecuado

Alteración de funciones hepáticas: Menor síntesis – Defecto en el

metabolismo Intermedio- Inflamación por alteración en células de
Kuppfer
 Fisiopatología
En condiciones basales

Hepatocitos quiescentes

Celulas ovales Gran capacidad

reparadora
Injuria Kit
de supervivencia
Superoxido
Ambiente
Catalasas dismutasa Peroxidasas
favorable
Mecanismos
protectores
Antioxidantes

Glutation
 Fisiopatología
En condiciones basales

Especies reactivas
de oxigeno Gran capacidad
reparadora

Metabolitos Kit
tóxicos Necrosis
de supervivencia
Acidos
biliares Mecanismos
protectores Apoptosis

Ambiente Inflamatorio
 Fisiopatología

Especies reactivas
de oxigeno Gran capacidad
reparadora

Metabolitos Kit
tóxicos Necrosis
de supervivencia
Acidos
biliares Mecanismos
protectores Apoptosis

Ambiente Inflamatorio
 Fisiopatología
Teoría de la “masa Necrosis de hepatocitos
crítica” • Depleción de ATP
• Despolarización
mitocondrial
• Ruptura de
Membranas celulares
 Fisiopatología

Teoría de la “masa crítica”

?
Detoxificación Síntesis
y función de filtro Déficit de:

Producción de citokinas
Circulación Hiperdinámica
Sindrome de respuesta
inflamatoria sistémica
Factores tróficos
Glucidos
Lipidos
Proteinas (albumina,
factores coagulación)
Hipoalbuminemia
Menor síntesis II V VII X Plaquetas
Hipoglicemia
Alteración Hidroelectrolítica
“Efecto dominó”
Severo
insulto inicial

Citoquinas
Complemento FAS- Antigen

MAC
(Membrane Attack
Complex) Apoptosis

Citolisis

Daño
sistémico
Daño hepatocitos vecinos: Masa critica--- Perdida de
Homeostasis
 Teoría Endotoxinas
 Hígado no es capaz de detoxificar
 Se retiene productos tóxicos que se producen en el TGI
 Toxinas van al torrente sanguíneo

-Endotoxemia Sistémica
- Metabolitos tóxicos
-Citoquinas
pro-inflamatorias
-Acumulación de amoniaco >
80-90%, Mercaptanos, GABA
Teoría de citoquinas
Activación local y
sistémica de células
mononucleares Menor aclaramiento
Hepático de citoquinas

Papel inflamatorio desregulación

entre antiinflamacion y
proinflamacion

Predominio de IL1-6- TNF

Teoría de citoquinas

IL1: induce daño

pulmonar similar al
SDRA

Bacteriemia produce
elevación persistente de
IL1
Menor cleareance
hepático de IL1

Endotoxinas elevan
niveles de TNF por
activación de células de
Kuppfer
 Teoría de las sustancias
vasoactivas
 En IHA se produce dilatación arteriolar- esplacnica y
sistémica
 Desequilibrio entre factores
vasodilatadores / vasoconstrictores

 En el daño hepático se da un
predominio de sust vasodilatadoras.

 IHA menor degradación de sust

vasodilatadoras, menor producción
de sustancias vasoconstrictoras.

 Menor degradación de
Glucagón, FNA, Sustancia P
Teoría de las sustancias vasoactivas

 Media circulación
hiperdinamica
 Potente vasodilatador
sistémico
 Bacteriemia – citoquinas
estimulan la ON sintetasa
por las células vasculares y
células mesentéricas
Patrón circulatorio prevalente

 Vasodilatación y circulación hiperdinámica

(hipovolemia relativa)
Patrón tipo “sepsis”
 Baja diferencia arterio venosa de oxigeno
 Hipotensión arterial (óxido nítrico)
 Teoría de las sust Vasoconstrictoras

 Efectos locales en el
hígado.
 Aumenta la resistencia
vascular hepática: HTP
 Actúa en las células
estrelladas y endoteliales
aumentando el tono
vascular
  Vasodilatación y circulación hiperdinámica
 Hipotensión arterial
 Hipovolemia relativa
Esplácnica

Alteraciones circulatorias en
la falla hepática aguda

Renal Pulmonar Cerebral Hepático

 Vasoconstricción  Vasoconstricción (ET 1)  Vasodilatación  Vasoconstricción
y apertura de shunts (NO) perisinusoidal

“Sindrome “Hipertensión
hepatorenal” “Sindrome hepatopulmonar” endocraneana” Hipertensión portal
 PRESENTACIÓN CLÍNICA

Ictericia  Encefalopatía hepática

Fatiga, malestar
 Signos clínicos de
general
hipertensión endocraneana.
Hiporexia
Náuseas y vómitos  Edema periférico

Dolor abdominal  Ascitis

 SDMO

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