Angiogénesis sostenida

Cuando los tejidos ya han sido formados, la angiogénesis se regula como parte de los procesos
homeostáticos del organismo. Durante el desarrollo de las lesiones cancerosas, las células
proliferativas de su interior poseen la capacidad intrínseca para formar nuevos vasos. Pero en
datos experimentales se ha observado que en el interior de un tumor carece de la capacidad
angiogénica.

El proceso de la angiogénesis está gobernado por señales positivas y negativas que provienen de
factores solubles y de sus receptores, integrinas y factores de adhesión que median las
asociaciones célula-matriz y célula-célula. Ejemplo de factores angiogénicos positivos son el
factor de crecimiento del endotelio vascular y el factor de crecimiento básico de fibroblastos.

La capacidad de un tumor para inducir y sostener la angiogénesis parece adquirirse en un

proceso por pasos que transcurren durante la carcinogénesis y gracias a un interruptor
angiogénico que activa a la vasculatura que se encuentra en estado de quiescencia. En otros
tumores puede existir una regulación a la baja de los inhibidores de la angiogénesis, como la
tromboespondina 1. Los mecanismos por los que se alteran los perfiles de expresión génica se
pueden explicar con un ejemplo de la P53 regula de forma positiva los niveles de
tromboespondina, por lo que la pérdida de función reduce las señales de angiogénesis.

La matriz extracelular proporciona otro nivel de regulación de la angiogénesis; las proteasas

pueden controlar la disponibilidad de los factores angiogénicos almacenados en la matriz
extracelular, es regulador de la homeostasis. Las metaloproteínas de la matriz están implicadas
en el encendido del interruptor de la angiogénesis.

Invasión de los tejidos y metástasis: los factores diferenciales entre los tumores benignos y
malignos es la capacidad de estos tumores malignos para dispersarse por el organismo a través
de la sangre o la linfa, formando colonias o metástasis en puntos lejanos al que se forman.

La capacidad de los tumores para invadir los tejidos locales y para dispersarse a puntos lejanos
permite a las células cancerosas escapar de los tumores primarios para colonizar otras partes del
organismo. Los mecanismos por los cuales un tumor es capaz de invadir y formar metástasis son
una adaptación física de las células al microambiente y la activación paralela de las proteasas
extracelulares. Se ha propuesto una teoría en tres capas que describe la secuencia de la invasión
local de la matriz extracelular por parte de un tumor. Los pasos incluyen:

 La unión de las células tumorales a la matriz

 La degradación de la matriz y la locomoción de la matriz.

Proceso de la invasión local de un tumor: la invasión es un prerrequisito de la difusión por

metástasis. La unión de las células tumorales se lleva a cabo por moléculas alteradas tales como
el CAM (moléculas de asociación celular, por ejemplo, miembro de la familia de las cadherinas
dependientes de calcio). En concreto, muchos tumores epiteliales pierden la capacidad para
expresar la cadherina E, lo cual proporciona a las células cancerígenas su capacidad de invasión.
Una vez ancladas, las células tumorales secretan (o inducen a las células del hospedador a
producir) proteasas que degrada la matriz intercelular. En particular, la colagenasa de tipo IV
(una metaloproteinasa de la matriz) es una potente enzima proteolítica íntimamente involucrada
en el proceso de invasión. En el tercer estadio de la invasión, las células tumores producen
pseudopodos que facilitan su movimiento al unirse a los vasos sanguíneos que recorren la
membrana basal. Posteriormente, las células tumores continúan el proceso de crecimiento
invasivo

Ilustración 1. La invasión local de la matriz extracelular por parte de un tumor.

La metástasis verdadera a través de sangre y vasos linfáticos supone una serie secuencial de
pasos en los que interviene la invasión local, la penetración en los vasos sanguíneos o linfáticos y
la liberación de células tumorales en las vías circulatorias, la extravasación en puntos
secundarios y finalmente su adhesión y proliferación en puntos distantes. Los mecanismos de las
metástasis se reflejan en la siguiente figura:

Ilustración 2. Metástasis de las células cancerígenas a través de la corriente sanguínea o de los vasos linfáticos. Además, se
pueden extender a lo largo de los planos del tejido, especialmente a través de las cavidades corporales (difusión transcelómica).

La distribución de las lesiones metastásicas puede predecirse a partir de los modelos de

distribución del flujo sanguíneo y linfático. En ciertas ocasiones los depósitos tumorales
muestran tropismo por determinados órganos, esto se debe a la expresión de factores de
crecimiento o de receptores en el órgano diana.

El papel de la inestabilidad genómica: las capacidades que una célula normal necesita adquirir
para mostrar los signos inequívocos de la malignidad. La mayoría de las capacidades requieren
cambios en el genoma que implica mutaciones o amplificaciones de translocaciones
cromosómicas. Las capacidades podrían ser:

 Los genomas deben alcanzar cierto grado de mutabilidad antes de ser capaces de
desarrollar una célula cancerosa.
 Los mecanismos que se encargan del mantenimiento son los primeros que se afectan.
 La pérdida de la función P53 provoca que la célula no detenga su crecimiento, ni entre en
apoptosis en respuesta al daño del ADN.

La ruta hacia el cáncer: las vías por las que las células se convierten en malignas son variables.
Puede aparecer mutaciones en oncogenes en fases tempranas de la progresión de algunos
tumores y fases tardías en otros.
Ilustración 3. Es importante señalar que las vías por las que una célula se convierte en maligna son muy variables. Las
mutaciones en ciertos oncogenes se pueden producir de forma temprana en ciertos tumores y tardía en otros. En consecuencia,
las características esenciales del cáncer aparecen en diferentes momentos en los diversos tipos de cáncer. Este diagrama se
puede observar la diferente secuencia de acontecimientos que puede ocurrir para que una célula se convierta en maligna.

PARTE 3: LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER EN LOS ANIMALES DOMÉSTICOS

Carcinogénesis es un proceso que sucede en etapas múltiples más que ser reflejo de un hecho
sencillo. La exposición a sustancias inductoras de tumores, los llamados carcinógenos, es el
primer paso hacia el desarrollo de un fenotipo maligno; estas sustancias afectan al ADN del
hospedador por medios genéticos o epigenéticos.

Virus oncogénicos: son un grupo de patógenos que incluyen las familias de virus ADN y una
clase de virus ARN, conocida como retrovirus.

Virus ARN

Los retrovirus son virus oncogénicos importantes en felinos, vacuno y pollos. El mecanismo por
el que estos virus provocan una transformación neoplásica puede ser dividido en mecanismo
directos e indirectos.

Ilustración 4. Principales mecanismos de oncogénesis viral ALV, virus de la leucosis aviar; FeLV, virus de la leucemia felina;
FIV, virus de la inmunodeficiencia felina.
 Principales oncogenes víricos de los animales domésticos:

Clasificación viral Virus Tumores asociados

Retrovirus
Oncovirus (tipo C) Virus de la leucosis aviar (ALV) Linfomas y leucemias

Virus de la leucemia felina (FeLV) Linfomas y leucemias (frecuentemente de

células T)
Virus de la leucemia bovina (BLV) Linfomas y leucemias (de células B)

Oncovirus (tipo D) Adenomatosis pulmonar ovina (SPA) Tumores del pulmón

Lentivirus Virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) Linfomas de células B

Verrugas en varias especies

Papovirus Papiloma en varias especies Cáncer del tracto alimentario/vejiga en vacuno
asociado al consumo de helechos
Carcinoma de piel (especialmente vacuno)
asociado a la exposición a la luz solar
Sarcoides en caballos
Adenovirus Tipos 2, 5 y 12 Sarcomas en hámster
Virus herpes Enfermedad de Marek de las aves Neurolinfomatosis de células T
Ciclo de vida de un retrovirus

Ilustración 5. Los retrovirus poseen un ARN de doble cadena que, al introducirse en una célula, se transcribe en ADN proviral.
Este ADN puede integrarse en el genoma de la célula hospedadora. La expresión de las proteínas virales provoca el emsamblaje
y liberación del virus.

El provirus de un retrovirus oncogénico contiene tres bloques de genes:

 Gen gag: codifica las proteínas de la partícula viral.

 Gen pol: codifica una transcriptasa inversa.
 Gen env: codifica las glucoproteínas que forman la cápside.
 Ilustración 6. Estructura de un provirus retroviral. LTR, repeticiones terminales largas: secuencias potenciadoras/promotoras.

Los retrovirus pueden ser agentes transformantes agudos: estos virus son capaces de inducir
tumores de forma rápida cuando se inoculan en miembros de la familia de origen denominándose
oncovirus transformantes agudos. El prototipo de uno de estos virus es el virus del sarcoma de
Rous, que fue asilado en pollos.

Mecanismos por los que se generan estos virus:

Ilustración 7. Transducción de oncogenes celulares para crear retrovirus de transformación aguda. Los virus de transformación
aguda se general por un raro fenómeno de recombinación genética entre el virus de la leucemia con el que el animal estaba
infectado inicialmente y un protooncogén celular. Parte del genoma viral es eliminado y reemplazo por el oncogén celular. El
virus adquiere su capacidad de transformación aguda ya que el oncogén se encuentra bajo el control transcripcional de
promotores virales extremadamente eficientes. De esta manera, la infección de una célula y la inserción en el genoma celular de
este oncogén que se expresa de forma continua permite una rápida progresión hacia la malignidad RSV, virus del sarcoma d
Rous.

Los retrovirus pueden activar oncogenes por mutagénesis insercional: los retrovirus pueden
activar oncogenes celulares al integrar su genoma en zonas adyacentes a ellos. Un ejemplo de
este mecanismo es el gen myc que es activado por el linfoma felino de las células T. En el
siguiente gráfico se explica el mecanismo:
Ilustración 8. Mecanismos de mutagénesis por inserción de los retrovirus. ALV, virus de la leucosis aviar, FeLV, virus de la
leucemia felina.

Virus de la leucosis aviar (ALV): fueron los primeros en ser descubiertos y han sido la clave
para el entendimiento de la virología tumoral y la oncogénesis. El ALV provoca tumores
hematopoyéticos en aves, siendo frecuente la leucosis linfoidea caracterizada por una infiltración
de las células malignas B en el hígado, bazo y bolsa de Fabricio. La principal vía de transmisión
es a través de los huevos; las células del oviducto hacen que la albúmina queda sembrada con los
virus. La formación de tumores por el ALV se produce como consecuencia de la
inmunosupresión provocada por el virus combinada con la inserción del ADN proviral en el
genoma de la célula hospedadora.