145

REACTIVOS NUCLEÓFILOS Y ELECTRÓFILOS

Un reactivo nucleófilo es un anión o una molécula con pares de electrones libres, que se une a un átomo de
carbono con densidad electrónica baja (base de Lewis):
_ _ _ _

:
:Cl : H O: R O: N C: H 2O : NH3

:
:
Un reactivo electrófilo es un catión que se une a un par de electrones de un átomo de carbono con densidad
electrónica alta (ácido de Lewis):
+ + + +
H 3O : NO2 Br RCH2

Ejemplo de reacción nucleófila (el reactivo que provoca la reacción es un nucleófilo):

NCK + C6H5CH2_Br C6H5CH2_CN + KBr

_ _
N C: CH2 Br : N C CH2 + : Br :
C6H5 C6H5

Ejemplo de reacción electrófila (el reactivo que provoca la reacción es un electrófilo):

H NO2

H2SO4
+ HO3N

+ _
HNO3 + H2SO4 NO2 + SO4H + H2O

H _ NO2
SO4H H NO2
+
NO2 +
+ H2SO4

TIPOS DE REACCIONES ORGÁNICAS

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN

REACCIONES DE ELIMINACIÓN

REACCIONES DE ADICIÓN

En las reacciones de sustitución y adición, el reactivo que interviene puede ser electrófilo o nuclófilo:

El reactivo es electrófilo: SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
El reactivo es nucleófilo: SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA

El reactivo es electrófilo: ADICIÓN ELECTRÓFILA

REACCIONES DE ADICIÓN
El reactivo es nucleófilo: ADICIÓN NUCLEÓFILA

VI
 146

Por otra parte, en las reacciones orgánicas intervienen átomos de carbono saturados o átomos de carbono no
saturados. Existen seis tipos básicos de procesos:

Sustitución nucleófila en un átomo de carbono no saturado

Sustitución nucleófila en un átomo de carbono saturado

Sustitución electrófila en un átomo de carbono no saturado

Adición nucleófila a un átomo de carbono no saturado

Adición electrófila a un átomo de carbono no saturado

Reacciones de eliminación en un átomo de carbono saturado o no saturado

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO NO SATURADO

O O
_ _
Nu C Z Nu C + Z
R R

Los grupos salientes Z más comunes son: Cl−, R-CO-O−, HO−, RO−, NH2−, RNH−.

Es decir, son reacciones en las que están implicados los siguientes compuestos: cloruros de ácido, anhidridos
de ácido, ácidos, ésteres y amidas.

_
:O :O : :O:
_ adición eliminación _
HO C Cl HO C Cl HO C CH3 + Cl
CH3 CH3
Ácido acético
Cloruro de acetilo

_
:O : O: : O:
adición + eliminación + _
H3N: C Cl H3N C Cl H3N C CH3 + Cl
CH3 CH3
Cloruro de acetilo

O O
+ +
B: H NH2 C CH3 H2N C CH3 + B H
acetamida

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO SATURADO

_ _
Nu CH 2____Z Nu___CH2__R + Z:

_ _ _ _ _ _
:

Los reactivos nucleófilos más empleados son: NC RO HO Br C6H5O R-CO2 R-OH H2O: R3N:
:

VI
 147

Los sustratos (RCH2 ⎯ Z) más comunes en estas reacciones son los derivados halogenados (Z= Cl, Br, I)

La reacción entre un haluro de alquilo y amoníaco o anión cianuro son dos ejemplos:

CH3 CH3
+ _
H3N: CH2 Cl H3N CH2 + Cl

Cloruro de etilo

CH3
_ +
HO H NH2 CH2 CH3 CH2 NH2 + H2O
Etilamina

_ _
CH2 CH CH2 I + NC CH2 CH CH2 CN + I
Yoduro de alilo
3-Butenonitrilo
3-Yodo-1-propeno

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO NO SATURADO

El benceno y la mayoría los hidrocarburos bencenoides reaccionan con electrófilos (E+) dando lugar a
hidrocarburos aromáticos en los que el reactivo electrófilo sustituye a un átomo de hidrógeno:

H E

+ E+ + H+

Los reactivos (E) implicados normalmente en las reacciones de sustitución electrófila son los siguientes:

O
+
E= R+ R C+ NO2 SO3 X+

COR

RCOCl
+ HCl
AlCl3

O O + O _
_
R_ C Cl : AlCl3 R_ C Cl AlCl3 R_ C + AlCl4

_
H CO_R
Cl3Al Cl CO_R
O H
+
R C+ + HCl + AlCl3

VI
 148

REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEÓFILA A GRUPOS CARBONILO

Los sustratos más comunes en este tipo de reacciones son los aldehidos y las cetonas:

δ− δ−
O O
δ+ +
C Cδ
Me H Me Me

μ = 2,73 D μ = 2,84 D

Los nucleófilos que se utilizan son, entre otros, los siguientes:

_ _ _ _

:
Nu = H : R_OH :
:
R_NH2 NC R_C C

Esquema general de la reacción:

R R R
_
_ HB
C O Nu C O Nu C OH
Nu
R R' R'

Los aldehidos y las cetonas reaccionan, por ejemplo, con anión cianuro (NaCN o KCN), dando lugar a un ión
alcóxido que en medio ácido se transforma en una cianhidrina:

_ +
H___OH2 OH
O
R
_ N C C__R N C C__R + H2O
N C O
R
R R
ión alcóxido cianhidrina

_
O OH
_ H3O+
CH2CHO + CN CH2__CH__CN CH2__CH__CN
(67 %)
Fenilacetaldehido 2-Hidroxi-3-fenilpropanonitrilo

REACCIONES DE ADICIÓN ELECTRÓFILA A UN ÁTOMO DE CARBONO NO SATURADO

En este tipo de reacciones, el enlace π de una olefina se transforma en dos enlaces σ:

E+ E E Nu
H
R CH CH R R C C R R C C R
H + H H
_
Nu

VI
 149

δ+ δ−
H Br
lenta + _
R CH CH2 R CH CH3 + Br
[carbocatión secundario]

+ _ Br
rápida
R CH CH3 + Br R CH CH3
2-Bromopropano

REACCIONES DE ELIMINACIÓN EN UN ÁTOMO DE CARBONO SATURADO O NO SATURADO

Las reacciones de eliminación son, esencialmente, lo contrario de las reacciones de adición electrófila:
formación de un enlace π a partir de dos enlaces σ. El desencadenante de la reacción es una base (nucleófilo):

Br
R R _
_
HO H CH CH R CH CH R + H2O + Br

Br
CH3 CH3 _
_
HO H CH CH CH3 CH CH CH3 + H2O + Br

CH3 Br
CH3 _
_
HO H C C CH3 C C CH3 + H2O + Br

EJERCICIOS ADICIONALES

6.1 Los aniones alcóxido, empleados en la síntesis de éteres, se obtienen a partir del alcohol correspondiente
por reacción con un metal (Na o K) o una base. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para la
obtención de los alcóxidos que se indican, calculando en cada caso la variación de energía libre estandar y la
constante de equilibrio (utiliza la tabla de pKa que aparece en los apéndices)

_
1. CH3CH2OH + NaOH CH3CH2O Na+ + H2O

_
2. 2CH3OH + 2Na 2CH3O Na+ + H2

_
3. Me3C-OH + NH3(liq.) Me3CO NH4+

_ _
4. Me2CH-OH + Na+H Me2CHO Na+ + H2

6.2 Los carbaniones son intermedios de reacción muy útiles en la síntesis de compuestos orgánicos. Explica si
las siguientes reacciones son adecuadas para la obtención de los carbaniones que se indican, calculando en
cada caso la constante de equilibrio.

VI
 150

O O O _ O
_

:
1. H C CH2 C H + HO H C CH C H + H2O

_ _
2. CH4 + CH3CH2O : CH3 + CH3CH2OH

_ _
3. CH3 CN + CH3O : CH2 CN + CH3OH

_
_

:
4. CH3 NO2 + : NH2 : CH2 NO2 + : NH3

O _ O _

:
5. CH3 C CH2 CO2C2H5 + HCO3 CH3 C CH CO2C2H5 + H2CO3

6.3 Considera el siguiente equilibrio conformacional:

CH3(a)

H CH3(e) ΔG0298 = −1700 cal / mol

Apartado 1: Calcula la constante de equilibrio a 250 C y una atmósfera de presión.

Apartado 2: Averigua los porcentajes molares de las dos conformaciones, una vez que el sistema alcanza el
equilibrio.

Apartado 3: Explica brevemente (sin realizar ningún cálculo) qué sucederá si, una vez alcanzado el equilibrio a
250C y una atmósfera de presión, la temperatura se eleva hasta 1500C manteniendo la presión
constante

VI
 7. REACCIONES DE OLEFINAS Y ALQUINOS

ESTABILIDADES DE LOS ALQUENOS

REACCIONES DE HIDROGENACIÓN

H2
CH3CH2 CH CH2 CH3CH2CH2CH3 ΔH0 = -30.3 kcal/mol
[Pt]
Butano

Me Me H2
C C CH3CH2CH2CH3 ΔH0 = -28.6 kcal/mol
[Pt]
H H
Butano
(Z)-2-Buteno

Me H H2
C C CH3CH2CH2CH3 ΔH0 = -27.6 kcal/mol
[Pt]
H Me
Butano

(E)-2-Buteno

El alqueno con el doble enlace al final de la cadena (1-buteno, alqueno terminal) es menos estable que cual-
quiera de los dos alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena (2-buteno)

El alqueno (E) con los grupos más voluminosos del doble enlace alejados entre sí, es más estable que el al-
queno (Z) en el que dichos grupos están próximos.

CH3 CH3
H2
CH3CH CH CH2 CH3CHCH2CH3 ΔH0 = -30.3 kcal/mol
[Pt]
3-Metil-1-buteno
2-Metilbutano
alqueno terminal con
un sustituyente (i-Pr)
en el doble enlace

CH3 CH3
H2
CH3CH2 C CH2 CH3CH2CHCH3 ΔH0 = -28.5 kcal/mol
[Pt]
2-Metil-1-buteno 2-Metilbutano
alqueno terminal con
dos sustituyentes (Me,
Et) en el doble enlace

CH3 CH3
H2
CH3CH C CH3 CH3CH2CHCH3 ΔH0 = -26.9 kcal/mol
[Pt]
2-Metil-2-buteno 2-Metilbutano
alqueno con tres
sustituyentes (Me)
en el doble enlace

VII
 152

Los alquenos con el doble enlace en el interior de la cadena son más estables que los alquenos terminales. La
estabilidad de un alqueno aumenta con el número de grupos alquilo que están unidos a los átomos de carbono
del doble enlace. Los alquenos con los sustituyentes más voluminosos en posición trans, son más estables que
los correspondientes diastereoisómeros cis.

En los alquenos, los términos cis y trans se utilizan para describir la posición relativa de dos grupos cualquiera
unidos a átomos distintos del doble enlace. La terminología (Z) / (E) hace referencia a la configuración absoluta
del alqueno.

REACCIONES DE ADICIÓN ELECTRÓFILA

REACCIONES CON HALUROS DE HIDRÓGENO (HCl, HBr, HI)

Las adiciones electrófilas a enlaces múltiples implican la conversión de un enlace π en dos enlaces σ. El átomo
de hidrógeno es el electrófilo más común en estas reacciones. En general, este tipo de reacciones es energéti-
camente favorable, es decir, son exotérmicas.

Las olefinas sustituidas simétricamente sólo pueden dar lugar a un producto de reacción:

H X
HX
CH3 CH CH CH3 CH3 CH CH CH3

H X
HX
C6H5 CH CH C6H5 C6H5 CH CH C6H5

En general:

R2 R2 R2 R2
HX
R1 C C R1 R1 C C R1
H X

Sin embargo, cuando el doble enlace del alqueno no tiene los mismos sustituyentes, existe la posibilidad de
que se formen dos productos diferentes:

H Cl
CH3 CH CH2 (CH3CH2CH2Cl ; 1-Cloropropano)

HCl
CH3 CH CH2
Cl H Cl
CH3 CH CH2 (CH3_CH_CH3 ; 2-Cloropropano)

La adición electrófila de haluros de hidrógeno al doble enlace de una olefina transcurre a través de carbocatio-
nes (Tema 6):

Primer paso: reacción del alqueno con el protón procedente de H-X:

δ+ δ−
H Br
lenta + _
CH3 CH CH2 CH3 CH CH3 + Br
[carbocatión secundario]
δ+ δ−
H Br
lenta + _
CH3 CH CH2 CH3 CH2 CH2 + Br
[carbocatión primario]

VII
 153

Segundo paso: reacción del catión carbonio con el anión bromuro (nucleófilo):

Br
+ _ rápida
CH3 CH CH3 + Br CH3 CH CH3
[carbocatión secundario] 2-Bromopropano

+ _ rápida
CH3 CH2 CH2 + Br CH3 CH2 CH2Br
[carbocatión primario] 1-Bromopropano

EJERCICIO 7.1
La reacción del propeno con HBr da lugar únicamente a bromuro de isopropilo.

1. ¿Cuál de los dos equilibrios estará más desplazado hacia la derecha? :

Br
CH3 CH CH2 (g) + HBr (g) CH3 C CH3 (g)
H

CH3 CH CH2 (g) + HBr (g) CH3 CH2 CH2Br (g)

2. Calcula las constantes de equilibrio correspondientes a las dos reacciones.

3. Calcula los porcentajes de 1-bromopropano y 2-bromopropano una vez alcanzado el equilibrio.

4. ¿Por qué no se obtiene nada de 1-bromopropano?

_
Datos: ΔG(1-propeno)= +14,99 kcal/mol; ΔG(1-bromopropano)= 5,37 kcal/mol
_ _
ΔG(2-bromopropano)= 6,51 kcal/mol; ΔG(1-bromopropano)= 12,73 kcal/mol

En la reacción entre propeno y HBr, el 2-bromopropano se forma más rápidamente que el 1-bromopropano (ver la
respuesta del Ejercicio 1) ¿Por qué?

_ Br
lenta + rápida
CH3 CH CH3 + Br CH3 CH CH3
[carbocatión secundario] 2-Bromopropano
HBr
CH3 CH CH2

+ _ rápida
CH3 CH2 CH2 + Br CH3 CH2 CH2Br
lenta
[carbocatión primario] 1-Bromopropano

La velocidad total de reacción es proporcional a la energía libre de activación del paso más lento que, en este
caso, corresponde a la formación de los dos carbocationes (ecuación de Eyring, Tema 6) El carbocatión iso-
propilo (secundario) es más estable que el catión propilo (primario) y la energía de activación necesaria para su
formación (ΔG1≠) es bastante menor que la correspondiente al primario (ΔG2≠) Por consiguiente, el carbocatión
secundario se forma más rápidamente que el primario y esto se refleja en el resultado final: no se obtiene nada
de 1-bromopropano, que proviene del carbocatión primario. La reacción está sometida a control cinético.

VII
 154

+
CH3CH2CH2
ΔG +_
Br

≅ 16 kcal/mol

ΔG2

+
CH3CHCH3
ΔG1 +
_
Br

CH3 CH CH2
+ -7.63 kcal/mol
HBr
-8.77 kcal/mol CH3CH2CH2Br

≅ 1 kcal/mol

CH3 CH CH3
Br

curso

REGIOSELECTIVIDAD EN LA ADICIÓN DE ÁCIDOS PRÓTICOS A OLEFINAS. REGLA DE MARKOVNIKOV

En este caso, el término regioselectividad hace referencia al hecho de que el reactivo electrófilo (H+) se une
preferentemente al átomo de carbono del doble enlace que tiene más hidrógenos. O dicho de otro modo: el
reactivo electrófilo se une al doble enlace dando lugar con preferencia al carbocatión más estable.

R2 _ R2
1 1 Br 1
R C CH3 R C CH3 (producto mayoritario)
+
Br
[terciario]
R2
HBr
R1 C CH2

2 1 R2 _ R2
+ Br
2
R1 CH CH2 R1 CH CH2Br (producto minoritario)

[primario]

VII
 155

R2 _ R2
1 Br
R1 C CH2 R3 R1 C CH2 R3 (producto mayoritario)
+
Br
[terciario]
R2
HBr
R1 C CH R3

2 1 R2 _ R2 Br
+ Br
3
R1 CH CH R R1 CH CH R3 (producto minoritario)
2
[secundario]

Las olefinas que no tienen átomos de hidrógeno unidos a los carbonos del doble enlace, dan lugar siempre a
dos carbocationes terciarios:
3
R2 R3 _ R2 R
1 X
R1 C CH R4 R1 C CH R4 (1)
+
X
[terciario]
R2 R3
HX
R1 C C R4

2 1 R2 R3 _ R2 R3
4 X
2
R 1 CH C R R 1 CH C R4 (2)
+ Br
[terciario]

En una situación así, resulta muy difícil (si no imposible) predecir cuál de los dos productos obtenidos (1) o (2)
será el mayoritario. Lo habitual es que se obtenga una mezcla que contiene aproximadamente el 50 % de (1) y
el 50 % de (2)

REACCIONES DE TRANSPOSICIÓN EN CARBOCATIONES

Hay ocasiones en las que una reacción de adición electrófila da lugar a productos inesperados, en los que la
estructura de la molécula inicial cambia de forma sustancial (Tema 6)

Por ejemplo:

CH3 CH3 CH3

HCl
CH3 CH CH CH2 CH3 C CH2 CH3 + CH3 CH CH CH3
250C
Cl Cl
2-Cloro-2-metilbutano 2-Cloro-3-metilbutano

50 % 50 %

En principio, no debería obtenerse 2-cloro-2-metilbutano:

CH3 _ CH3 Cl
1 + Cl
CH3 CH CH CH3 CH3 CH CH CH3
2-Cloro-3-metilbutano
[secundario]
CH3
HCl
CH3 CH CH CH2
250C
2 1 CH3 _ CH3
+ Cl
CH3 CH CH2 CH2 CH3 CH CH2 CH2Cl
2
[primario] 1- Cloro-3-metilbutano
(no se obtiene)

VII
 156

¿De dónde procede el 2-cloro-2-metilbutano?

CH3 H Cl CH3
+
CH3 CH CH CH2 CH3 CH CH CH3

[secundario]

En el carbocatión secundario tiene lugar una transposición de anión hidruro (H:−):

CH3 CH3 _ CH3

+ transposición Cl
CH3 C CH CH3 CH3 C CH CH3 CH3 C CH2 CH3
+
H H Cl

[secundario] [terciario; más estable] 2-Cloro-2-metilbutano

En estas reacciones de transposición pueden estar implicados, además del anión hidruro, grupos alquilo. El
ejemplo siguiente es un “anión” metilo el que se desplaza:

CH3 CH3 CH3 CH3 Cl

HCl
CH3 C CH CH2 CH3 C CH CH3 + CH3 C CH CH3
-780C
CH3 Cl CH3

3,3-Dimetil-1-buteno 2-Cloro-2,3-dimetilbutano 2-Cloro-3,3-dimetilbutano

61 % 37 %

EJERCICIO 7.2
Escribe un mecanismo de la reacción anterior que permita explicar la formación de los dos haluros de alquilo.

ESTEREOQUÍMICA DE LAS REACCIONES QUE TRANSCURREN A TRAVÉS DE CARBOCATIONES

Ya se ha dicho que los carbocationes tienen geometría plana (Tema 6) Este hecho da lugar a la aparición de
mezclas racémicas en muchas reacciones de adición electrófila.

Br
HBr
C6H5 CH CH2 C6H5 CH CH3
*
mezcla de dos
estereoisómeros

H Br *
+ + H
C6H5 CH CH2 * CH CH3 C6H5
* CH3
*
carbocatión
estabilizado

VII
 157

Br Br
1
C6H 5 C 6H 5 CH3
1 H
CH3 H
_
C6H5 CH CH HBr + H Br (S)
2 C6H5
CH3
2 H H
CH3
C 6H 5 C 6H 5 CH3
2
Br Br
(R)

EJERCICIO 7.3
Escribe el mecanismo de la reacción que tiene lugar entre (Z)-3,4-dimetil-3-hexeno y HCl. Utiliza representa-
ciones tridimensionales y comprueba que se obtiene una mezcla equimolecular de los cuatro estereoisómeros
posibles del 3-cloro-3,4-dimetilhexano.

REACCIÓN CON AGUA EN MEDIO ÁCIDO FUERTE

CH3 CH3 CH3 CH3

H2SO4
CH3 C C CH3 CH3 CH C CH3
H2O
OH

2,3-Dimetil-2-buteno 2,3-Dimetil-2-butanol

O _
+
H2O : H O S OH H3O + : O SO3H
O

CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 C C CH3 CH3 C C CH3 + H2O :
+
+ H
H2O H

CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 C C CH3 CH3 C C CH3
+
H H : OH 2
: OH2 +

CH3 CH3 CH3 CH3

+
CH3 CH C CH3 CH3 CH C CH3 + H3O
+ : OH OH

H : OH2 2,3-Dimetil-2-butanol

El carbocatión que se forma, además de reaccionar con una molécula de agua, puede hacerlo con el anión
hidrogenosulfato presente en el medio:

CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 C C CH3 CH3 C C CH3
+
H _ H O SO3H
: O SO3H
hidrogenosulfato de alquilo

éster de un alcohol
y ácido sulfúrico

VII
 158

Estos hidrogenosulfatos de alquilo reaccionan con agua dando lugar al mismo alcohol:

CH3 CH3 O CH3 CH3 O

CH3 C C O S OH + H OH CH3 CH C CH3 + HO S OH
H CH3 O OH O

hidrogenosulfato de alquilo 2,3-Dimetil-2-butanol

EJERCICIO 7.4
Averigua que olefinas se deben utilizar para obtener los siguientes alcoholes: alcohol terc-butílico, 1-feniletanol,
1-metilciclobutanol y 2-metil-2-butanol.

La reacción de olefinas cíclicas, con haluros de hidrógeno o con agua en medio ácido fuerte, transcurre tam-
bién a través de carbocationes:

Cl
Me Me
HCl

Me
Me
HBr Br

H Et H Et

Me
Me
H2O
OH
H2SO4
Me Me
H H

EJERCICIO 7.5
Escribe el mecanismo de las tres reacciones anteriores utilizando representaciones tridimensionales y averigua
la configuración absoluta de los estereoisómeros que se obtienen.

REACCIONES DE LOS CARBOCATIONES CON ALQUENOS. POLIMERIZACIÓN CATIÓNICA DE OLEFINAS

Los carbocationes son reactivos electrófilos, capaces de reaccionar con las olefinas:

CH3 CH3
+
CH3 C CH2 + H B CH3 C CH3 + :B
+

VII
 159

CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 C CH2 C CH3 CH3 C CH2 C CH3
CH3
+
CH3

catión dímero

El proceso puede continuar indefinidamente, mientras existan moléculas de alqueno en el medio de reacción:

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 C CH2 C CH2 C CH3 CH3 C CH2 C CH2 C CH3
+
CH3 CH3 CH3 CH3

catión dímero catión trímero

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 C CH2 +C CH2 C CH2 C CH3 CH3 C CH2 C CH2 C CH2 C CH3
CH3 CH3 CH3
+
CH3 CH3 CH3

catión trímero catión tetrámero

La reacción se detiene cuando la base (:B) sustrae un protón del átomo contiguo al carbono con carga:

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

+
CH3 C CH C CH2 C CH2 C CH3 CH3 C CH C CH2 C CH2 C CH3 + H B
+
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
B: H

Si se permite que la reacción avance, se obtiene un polímero (“plástico”) es decir, un compuesto de peso mole-
cular elevado en el que se repite la estructura carbonada de la olefina de partida:

CH3 CH3 CH3

polimerización
CH3 C CH2 CH3 C CH C CH2
H B
CH3 n
polímero del metilpropeno

EJERCICIO 7.6
Escribe la reacción de polimerización del etileno cuando se emplea un catalizador ácido, p.ej. H2SO4.

REACCIÓN DE LOS ALQUENOS CON HALÓGENOS

Las olefinas reaccionan con cloro o bromo dando lugar a derivados dihalogenados:

Cl Cl
Cl2
CH3 CH CH CH3 CH3 CH CH CH3

2-Buteno 2,3-Diclorobutano

VII
 160

NaCl / H2O
CH2 CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + BrCH2CH2Cl
disolución
saturada
1,2-Dibromoetano 1-Bromo-2-cloroetano
54 % 46 %

H2O
CH2 CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + BrCH2CH2OH
00 C
1,2-Dibromoetano 2-Bromoetanol
37 % 54 %

Cuando se hace reaccionar el (E)-2-buteno con bromo se obtiene únicamente la forma meso del 1,2-
dibromobutano:

Me Me Me
Br H H
Br2 H
Me H
2 3
H Me H
Br Me Br Br
(E)-2-Buteno
(2R,3S)

Si la reacción se lleva a cabo con el (Z)-2-buteno se obtiene una mezcla equimolecular de dos enantiómeros
(racémico):

H Br Br H
Br2 Me Me
H H 2 3 2 3
+
Me Me H H
Br Me Me Br
(Z)-2-Buteno (2S,3S) (2R,3R)

EJERCICIO 7.7
Comprueba que si las dos reacciones anteriores transcurrieran a través de carbocationes, se obtendrían los
mismos productos partiendo del estereoisómero (Z) o del (E)

Para poder explicar la estereoquímica de estas reacciones se planteó la siguiente hipótesis: la reacción con la
olefina debe dar lugar a un catión en el que el halógeno está unido simultáneamente a los dos átomos de carbono
del doble enlace (catión halogenonio):

_
:X : :X :
3

:X : +
1 :X :
2

R CH CH R' R C C R'
H H
(catión halogenonio)
El catión halogenonio reacciona posteriormente con el anión del halógeno (nucleófilo) por el lado menos impe-
dido estéricamente (adición anti):

+
:X: R H X
H H
R R' H
_ X R'
:X : (1)

VII
 161

+
:X: X H R'
H H
R R' H
_ R X
: X: (2 )

Se obtiene una mezcla de dos enantiómeros: (1) y (2)

Veamos si la hipótesis del catión halogenonio, permite dar cuenta de los resultados que se obtienen en la reac-
ción del bromo con los dos estereoisómeros del 2-buteno:

(Z)-2-buteno:

H H
Me Br 2
3
Br Me
1 2

H Me Br
3
Br Me
+ H
Br (1) (2S,3S)
_
H H Br2 H H Br
Me Me Me Me
1 2
H
Br H Me 2
2
Me Br
3
2 H Br 3
Me
Me Br
H
(2) (2R,3R)

Se obtiene una mezcla equimolecular (racémico) de la pareja de enantiómeros del 2,3-dibromobutano.

(E)-2-buteno:

H H
Me Br 2
Br Me
1 2 3

Me H Br
3
Br H
+ Me
Br (1) (2S,3R)
_
H Me Br2 H Me Br
Me H Me H
1 2
Me H
Br 2
H Me Br
2 3
2
H Br H
3
Me Br
Me
(2) (2R,3S)
Ahora se obtiene únicamente la forma meso: (1) = (2)

Si la reacción de una molécula da lugar a un solo estereoisómero, se dice que la reacción es estereoespecífica.
Cuando el sustrato conduce a una mezcla de estereoisómeros en la que predomina uno de ellos, la reacción
recibe el nombre de estereoselectiva.

La reacción del (E)-2-buteno con bromo es estereoespecífica, ya que se obtiene un solo estereoisómero: la
forma meso.

VII
 162

EJERCICIO 7.8
Para averiguar qué estereoisómeros se forman al reaccionar cualquier olefina con cloro o bromo, sólo es preciso
trabajar con uno de los dos cationes halogenonio posibles: (1) o (2)

+
X
H R' X2 H R' H R'
o
R H R H R H
(1) X
+
(2)

Comprueba que esto es cierto utilizando el catión bromonio (2) del (E)-2-buteno.

REACCIÓN DE LOS ALQUENOS CON ÁCIDOS HIPOHALOSOS (HOCl Y HOBr)

Los ácidos hipohalosos se obtienen haciendo reaccionar sus sales sódicas con un ácido fuerte disuelto en
agua:

NaOCl + H 3 O+ HOCl + Na+ + H2O

hipoclorito ácido
sódico hipocloroso

+
δ− δ
En los ácidos hipohalosos el enlace que une el oxígeno y el halógeno está polarizado: HO X

La baja densidad electrónica sobre el átomo de halógeno hace que se comporte como un electrófilo potencial.
El resultado de la interacción entre el par de electrones del doble enlace y el halógeno electrófilo, conduce
también a un catión halogenonio, igual que en la reacción de halógenos con una olefina:

: OH
3
+
1 :X : : X:
2
H H H H _
C C C C + HO (nucleófilo)
R R R R
(Z)
(catión halogenonio)

Ahora, el catión halogenonio reacciona en anti con el anión hidroxilo. Si la olefina tiene los mismos sustituyen-
tes en los dos carbonos del doble enlace, el catión halogenonio que se forma es simétrico. En una situación
como ésta, la reacción posterior con el nucleófilo tiene la misma probabilidad de ocurrir por cualquiera de los
dos carbonos.

H X
R
1
(halogenohidrina)
H
HO R
+ (1)
X _
H H HO
R R
1 2

(Z) X H R
(halogenohidrina)
2 H
R OH
(2)

En este caso se obtiene un racémico de las halogenohidrinas (1) y (2)

VII
 163

EJERCICIO 7.9
Dibuja los estereoisómeros que se obtienen en las siguientes reacciones:

+
X _
H H HO .... (dos estereoisómeros)
R R
H H X-OH 1 2
1 2
R R _
(Z) H H HO .... (dos estereoisómeros)
R R
X
+

+
X _
H R HO .... (dos estereoisómeros)
R H
H R X-OH 1 2
1 2
R H _
(E) H R HO .... (dos estereoisómeros)
R H
X
+

Cuando los sustituyentes son distintos, en particular si uno de los carbonos del doble enlace tiene unidos dos
átomos de hidrógeno, el catión halogenonio deja de ser simétrico:

+
X
R H X-OH R H
R H R H
1 2

Ahora, la reacción por 1 o 2 con el nucleófilo (HO−) no tiene lugar con la misma facilidad. Veamos dos ejemplos
concretos:

CH3 CH3
Cl-OH
CH3CH2 C CH2 CH3CH2 C CH2Cl
H2O
OH
2-Metil-1-buteno 1-Cloro-2-metil-2-butanol

OH
Cl2, H2O
C6H5 CH CH2 C6H5 CH CH2Cl
Na2CO3

Feniletileno 2-Cloro-1-feniletanol
(Estireno)
72 %

El átomo de halógeno se une al carbono con más hidrógenos (el menos sustituido) y el grupo HO− al carbono
más sustituido. ¿Por qué la reacción tiene una regioselectividad de tipo Markovnikov, cuando no existe ningún
carbocatión como intermedio?

VII
 164

Supongamos que el catión halogenonio no simétrico reacciona con el nucleófilo por el átomo de carbono al que
están unidos los dos hidrógenos:

+ δ+
X X X H H
_
R H HO R H
R H R H R
δ−OH
R OH
1
carbocatión
incipiente (minoritario)

La aproximación del HO− al átomo de carbono debilita el enlace C-X, que comienza a romperse. Este hecho da
lugar a la aparición de un carbocatión primario incipiente, que no llega a formarse porque el nucleófilo (HO−) se
une a él.

Si por el contrario, la reacción transcurre por el otro átomo de carbono, el carbocatión incipiente será terciario y
más estable:

+ δ+
X _ X R X
R
R H HO R H
R H R H H
δ−OH HO H
2
carbocatión
(mayoritario)
incipiente

Una consideración importante: el hecho de que los grupos alquilo unidos a un carbono con carga positiva
estabilicen el carbocatión, significa que son cesores de electrones. Cualquier carbocatión es inestable debido
a la carga positiva; si un grupo cede electrones al carbono con carga, disminuye su inestabilidad, ya que hace
aumentar la densidad electrónica sobre él.

La reacción entre ácidos hipohalosos y olefinas no simétricas, como la que se muestra a continuación, da lugar
a una mezcla de estereoisómeros de dos compuestos diferentes:

OH X X OH
XOH
R CH CH R' R CH CH R' + R CH CH R'

(Z) o (E)

Para obtener los estereoisómeros de los dos compuestos es necesario trabajar con los dos cationes halogeno-
nio posibles:

+ 4
3
X
H H H H
Estereoisómero (Z): y
R R' R R'
1 2
X
+

+ 3 4
X
H R' H R'
Estereoisómero (E): y
R H R H
1 2 X
+

VII
 165

EJERCICIO 7.10
Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la reacción entre ácido hipobromoso y 1-etil-2-metil-
ciclohexeno. Nombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuración absoluta de los este-
reoisómeros

REACCIONES DE LOS ALQUENOS CON ELECTRÓFILOS OXIGENADOS

OXIDACIÓN DE ALQUENOS CON PEROXIÁCIDOS

O O
R C OH R C O OH

ácido carboxílico ácido peroxicarboxílico

Ácidos peroxicarboxílicos empleados habitualmente:

O O OH
C
O O O
H C O OH CH3 C O OH C6H5 C O OH
Cl

Ác. peroxifórmico Ác. peroxiacético Ác. peroxibenzoico Ác. m-cloroperoxibenzoico

Ác. m-cloroperbenzoico

La reacción de las olefinas con peroxiácidos da lugar a derivados de oxirano:

R
R C O
O
C O H
O
H
O O
H H H H

R R R R

Siguen un par de ejemplos:

C6H5 H CH3CO3H C6H5 2 3 H

H C6 H5 CH2Cl, 30-350C H C 6H 5
O
1

1,2-Difeniletileno (2S,3S)-2,3-Difeniloxirano

HCO3H
H H

O
Ciclohexeno Epoxiciclohexeno

VII
 166

El anillo de oxirano se abre fácilmente en medio ácido:

C6H5 H C6H5 H
H C6H5 H C6H5
:O : :O +
+ H
H2O H

+
: OH2 H
H2O C6H5
C6H5 H
H C6H5 C6H5
O :+ H OH
H

+
:

H2O : H OH H HO H
C6 H5 C 6H 5
1 2 +
+ H 3O
C 6H 5 C 6H 5
H OH H OH

(1S,2R)-1,2-Difenil-1,2-etanodiol

(forma meso)

El proceso completo da lugar a una adición neta anti de los dos grupos OH al doble enlace de la olefina. Es
decir, permite obtener 1,2-dioles a partir de olefinas:

HO H
R
1

H H
R OH
O O+
H H RCO3H H H H3O +
H H H 2O

R R R R R R
1 H OH
(Z) 2 R

2
H
HO R

La reacción de la olefina con el peroxiácido transcurre con una estereoselectividad superior al 99 % (si lo hicie-
se con un 100 % sería estereoespecífica) ya que la geometría de los grupos R y H unidos a C1 y C2 en el 1,2-
diol es la misma que la del oxirano de partida.

Comprueba que cuando en la reacción anterior se parte del estereoisómero (E) se obtiene la forma meso.

Igual que sucede con los cationes halogenonio la apertura de los oxiranos no simétricos, catalizada por ácidos,
tiene lugar con regioselectividad Markovnikov. En este sentido, la reacción es parecida a una SN1 (ver Tema 9),
en la que el carbocatión intermedio más estable reacciona con el nucleófilo antes de que tenga lugar su rota-
ción interna:

VII
 167

O+
Me H 1)RCO3H Me H
+ Et Me
Et Me 2)H3O

3-Metil-2-penteno

H H
Me OH Me OH
O+ O Et Et
Me H Me H H 2O 3 2

Et Me Et + Me H H
H2O Me HO Me
+
:

H 2O : (1) (2S,3S)
3-Metil-2,3-pentanodiol

H2O :
+
:

H 2O H H
Me HO Me
Me H Me H H2O
+
Et Me Et Me Me Me
O+ O Et OH Et OH
H H
(1') (2R,3R)
3-Metil-2,3-pentanodiol

En esta reacción se obtendrá una mezcla mayoritaria de (1) y (1’), ya que la reacción transcurre preferentemen-
te a través del carbocatión incipiente más estable (en este caso el carbocatión terciario).

EJERCICIO 7.11
Emplea representaciones tridimensionales para escribir la reacción entre propilidenciclohexano y un peroxi-
ácido, seguida de acidificación. Indica cuáles serán los productos mayoritarios y averigua la configuración
absoluta de los estereoisómeros.

OXIDACIÓN DE ALQUENOS CON TETRAÓXIDO DE OSMIO

El tetraóxido de osmio (OsO4) reacciona con las olefinas, dando lugar a ésteres del ácido osmico:

O O
Os

OsO4 O O
H H H H

R R' Et2O, piridina R R'

(adición syn)

La descomposición en medio básico del éster da lugar a un glicol en el que los dos grupos OH están en posi-
ción syn (al contrario de lo que sucede en la reacción con peroxiácidos, que sitúa los dos grupos OH en posi-
ción anti)

VII
 168

Para averiguar
eriguar el número total de estereoisómeros que se obtienen en la reacción hay que trabajar con los dos
ésteres posibles: (1) y (2):

O O
Os

O O HO OH
H H KOH
R R' H2O H H
R R'
(1) (1')

H H R'
R
H H KOH
R R' H2O
O O HO OH
(2')
Os
O O
(2)

En la reacción del OsO4 con cada estereoisómero de la olefina se obtiene una pareja de enantiómeros. En el
ejemplo los enantiómeros son (1’) y (2’).

EJERCICIO 7.12
Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la reacción entre OsO4 y 1-etil-2-metilciclohexeno.
Nombra todos los compuestos que se obtienen y averigua la configuración absoluta de sus estereoisómeros.

EJERCICIO 7.13
Averigua la estereoquímica de los productos que se obtienen en las siguientes reacciones:

HO HO
1)RCO3H
CH3 CH CH CH2CH3 CH3 CH CH CH2CH3
2)H3O+
(Z)

HO HO
1)OsO4
CH3 CH CH CH2CH3 CH3 CH CH CH2CH3
2)KOH, H2O
(E)

OLEFINAS CON DOBLES ENLACES CONJUGADOS

CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH CH CH3

1,3-Butadieno 2,4-Hexadieno 1,3-Ciclohexadieno

REACCIÓN CON HALUROS DE HIDRÓGENO Y HALÓGENOS A TRAVÉS DE CARBOCATIONES

1 2 4
Cl
HCl
CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2 + CH3 CH CH CH2Cl
AcOH, 00C
1,3-Butadieno 3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno
(adición 1,2 ; 80 %) (adición 1,4 ; 20 %)

VII
 169

HIDROXILACIÓN DE OLEFINAS CON PEROXIÁCIDOS Y TATRAÓXIDO DE OSMIO

H
R OH
1 1

H 2
2 1 HO R'
RCO3H H H [1] H R' OsO4
anti syn
R R' R H
O H
HO R' 1

2 2
H
R OH
[2]
H H H R'
R R' R H
(E)
(Z)
HO OH
1 1

1 H H 1 2
R [3] R'
syn H H H R' anti
OsO4 R R' R H RCO3H
H H O
R R'
2

2 2
HO OH
[4]

enantiómeros: [1] y [2]

Enantiómeros: [1] y [2] ; [3] y [4] Cuando R = R´
forma meso: [3] = [4]

VII
 170

+
Primer paso: reacción del electrófilo (H ) con el par de electrones del doble enlace.

1 + +
1 2 CH3 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2

HCl (carbocatión estabilizado por deslocalización de la carga)

CH2 CH CH CH2

1,3-Butadieno +
CH2 CH2 CH CH2 (carbocatión no estabilizado)
2

La reacción transcurre a través del carbocatión estabilizado. El carbocatión primario no estabilizado carece de
importancia, ya que se forma en cantidades tan pequeñas que no es preciso tenerlo en cuenta.

Segundo paso: reacción del nucleófilo (Cl−) con el carbocatión estabilizado:

+ +
CH3 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2

_ _
Cl Cl

Cl
CH3 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2Cl

3-Cloro-1-buteno 1-Cloro-2-buteno
(adición 1,2 ; 80 %) (adición 1,4 ; 20 %)

Cuando la reacción se realiza a baja temperatura el producto mayoritario es la olefina menos sustituida (olefina
terminal) esto es, la menos estable:

Br
HBr
CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2 + CH3 CH CH CH2Br
Et2O, -800C
1,3-Butadieno (80 %) (20 %)

CH3 CH3 CH3

HCl
CH2 C CH CH2 CH3 C CH CH2 + CH3 C CH CH2Cl
-150C
Cl
2-Metil-1,3-Butadieno
(Isopreno) (73 %) (27 %)

Estos resultados experimentales indican que, en el carbocatión estabilizado, la carga positiva no está distribui-
da simétricamente entre los dos carbonos, es decir, cada carbono no tiene la misma carga (+1/2) Si el átomo
de carbono con mayor carga está unido al metilo (cesor de electrones) el carbocatión es más estable que
cuando la carga máxima está en el carbono terminal.

+ +
CH3 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2

mayor carga; catión mayor carga; catión

estabilizado por CH3 no estabilizado

La energía de activación es menor en el primer caso que en el segundo:

VII
 171

X δ−
+ _
CH3 CH CH CH2 + X CH3 CH CH CH2 Δ G (1,2)
δ+

Δ G (1,2) < Δ G (1,4)

X δ−
+ _
CH3 CH CH CH2 + X CH3 CH CH CH2 Δ G (1,4)
δ+

Es importante fijarse que el producto obtenido a través del estado de transición de menor energía no tiene por
qué ser el más estable. De hecho no lo es, ya que se trata de la olefina menos sustituida en el doble enlace.

Cuando la reacción se realiza a temperaturas bajas, el producto mayoritario es el que proviene del estado de
transición de menor energía y el proceso está sometido a control cinético. Se obtiene la olefina que se forma
más rápidamente, a través del estado de transición de menor energía, es decir, la olefina menos estable (olefina
terminal: CH3-CHX-CH=CH2) En esta situación, el sistema no ha tenido tiempo de alcanzar el equilibrio, y por
este motivo se dice que la reacción está controlada cinéticamente.

Sin embargo, cuando la reacción se hace a temperatura elevada está sometida a control termodinámico, es
decir, se alcanza el equilibrio. Los porcentajes de los productos de reacción se invierten: la olefina mayoritaria
es la más estable (adición 1,4) y la minoritaria la menos estable (adición 1,2):

1 2 4
Cl
HCl
CH2 CH CH CH2 CH3 CH CH CH2Cl + CH3 CH CH CH2
1000 C
(adición 1,4) (adición 1,2)
1,3-Butadieno
75 % 25 %
Ahora, la mezcla de isómeros refleja sus estabilidades termodinámicas relativas. Al aumentar la temperatura,
aumenta el número de moléculas capaces de alcanzar el estado de transición de mayor energía y, si se pro-
longa el tiempo de reacción, el sistema alcanza el equilibrio (control termodinámico)

H
δ+
δ+
CH2 CH CH CH2
X δ−
CH3 CH CH CH
2
ΔG δ+

X δ−
CH3 CH CH CH
2
δ+
ΔG (1,4)

ΔG (1,2)

+
CH3 CH CH CH
2

+
CH3 CH CH CH
2

CH2 CH CH CH
2
ΔG(1,2) X
+ CH3 CH CH CH
2
HX ΔG(1,4) (menos estable)

CH3 CH CH CH X
2
(más estable)

curso

VII
 172

EJERCICIO 7.15
En la reacción del 1-fenil-4-metoxi-1,3-ciclopentadieno con HBr pueden formarse cuatro carbocationes diferen-
tes. Elige el menos inestable de los cuatro para averiguar los estereoisómeros que se obtienen, cuando el
proceso está sometido a control termodinámico o a control cinético.

REACCIONES DE LOS ALQUINOS

ACIDEZ DE LOS ALQUINOS TERMINALES

Los alquinos con un triple enlace terminal tienen valores de pKa ≈ 26 (Apéndice II):
_
R C C H R C C: + H+ pK a 26
ácido base

Son compuestos poco ácidos que sólo se desprotonan en presencia de bases muy fuertes, por ejemplo el
anión amiduro (NH2−) cuyo ácido conjugado (NH3) tiene un pKa ≈ 36.

El anión amiduro se obtiene por reacción entre NH3 líquido (¡no NH3 disuelto en agua!) y sodio metálico; se
trata de una reacción de oxidación-reducción:

-330 C _
2NH3 (liq.) + 2Na 2Na+ :NH2 + H2
Amiduro sódico

_ _
R C C H + :NH2 R C C: + :NH3 (liq.) Keq. 1010
pKa 26 anión acetiluro pKa 36

El equilibrio está desplazado a la derecha de forma prácticamente total.

Los aniones acetiluro son nucleófilos muy efectivos, que dan lugar a reacciones de sustitución nucleófila cuan-
do se utilizan haluros de alquilo como sustratos (Tema 6):

_
Na+:NH2 _
H C C H H C C:
0
-33 C
Acetileno

_ _
H C C: CH2 X H C C CH2 R + X
R alquino con triple
enlace terminal

Si se parte de acetileno, esta reacción permite obtener alquinos terminales con mayor número de carbonos:
_
Na+:NH2
H C C H + CH3 Br CH3 C CH
-330 C
Propino
_
Na+:NH2
H C C H + CH3CH2 Cl CH3CH2 C CH
-330 C
1-Butino

VII
 173

_
Na+:NH2
H C C H + CH3CH2CH2 Br CH3CH2CH2 C CH
-330 C
1-Pentino

Cuando se utiliza cualquier alquino terminal que no sea el acetileno, el triple enlace queda situado en el interior
de la cadena:
_
Na+:NH2 _
CH3CH2 C CH 0
CH3CH2 C C:
-33 C

_ _
CH3CH2 C C: CH2 Br CH3CH2 C C CH2CH3 + Br
CH3
3-Hexino

REACCIONES DE ADICIÓN ELECTRÓFILA

ADICIÓN DE HALUROS DE HIDRÓGENO

Br Br
HBr
CH3CH2 C CH CH3CH2 C CH2 + CH3CH2 C CH3
150 C
Br

2-Bromobuteno 2,2-Dibromobutano

La reacción transcurre a través de carbocationes con regioselectividad Markovnikov:

Br
+
CH3CH2 C CH CH3CH2 C CH2 CH3CH2 C CH2
H Br _
Br 2-Bromopenteno

Br Br Br
CH3CH2 C CH2 CH3CH2 C CH3 CH3CH2 C CH3
+
H Br Br
_
Br 2,2-Dibromopentano

La interpretación de estos resultados no es evidente. Observa qué sucede cuando la reacción se hace con
acetileno:

Cl
HCl, ZnCl2 HCl, HgCl2
H C C H CH2 CHCl CH3 CH Cl
1000 C 250 C
Cloruro de vinilo 1,1-Dicloroetano

Reacción 1:

+
HC CH CH2 CH CH2 CHCl
H Cl _ Cloruro de vinilo
Cl

VII
 174

Reacción 2:

Cl
1 + _
1 2 CH3 CH Cl + Cl CH3 CH Cl
(1) 1,1-Dicloroetano
HCl
CH2 CH Cl

+ _
2
CH2 CH2Cl + Cl Cl CH2 CH2 Cl

(2) 1,2-Dicloroetano

En el carbocatión (1) el cloro está unido al átomo de carbono con carga. El átomo de cloro es más electronega-
tivo que el de carbono y cabría esperar que su efecto electroatrayente disminuyera la carga del carbono, des-
estabilizando aún más el carbocatión. Sin embargo, esto no sucede, puesto que el carbocatión (2) que no tiene
el cloro unido al carbono con carga, es menos estable que (1)

La estabilización de (1) puede explicarse admitiendo que existe una interacción entre el OA pz lleno del cloro y
el OA pz vacío del carbono:

enlace π de dos electrones

pz vacio pz lleno aportados por el cloro

CH3 + CH3 CH3

Cl +
H H + H

(1) (1)

Si esta interpretación se realiza utilizando enlaces de valencia, es necesario dibujar dos estructuras del carbo-
catión (1):

CH3 CH3 +
+
Cl : Cl :
H H

(1) (1)

La deslocalización de la carga entre los átomos de carbono y cloro estabiliza el carbocatión (1)

EJERCICIO 7.16
Considera las siguientes reacciones sucesivas:

Cl Cl
HCl HBr
R C C H R C CH2 R C CH3
Br

Haz un esquema en el que aparezcan todos los carbocationes posibles y justifica la formación de los productos,
empleando un razonamiento semejante al utilizado en el caso del acetileno.

ADICIÓN DE AGUA CON CATÁLISIS ÁCIDA

El acetileno reacciona con agua, en presencia de un ácido fuerte y sales mercúricas (Hg2+) dando lugar a ace-
taldehído:

O
H2O, H2SO4
HC CH CH3 C H
HgSO4
Acetaldehido

VII
 175

La reacción transcurre del modo siguiente (ver equilibrio ceto-enólico, Tema 9, p. 229):

OH
+
HC CH H2C CH H2C CH CH2 CH + H3O+
+
H OH2 HO H : OH2
enol del
+ acetaldehido
: OH2

H O
O
CH2 CH CH3 C H (equilibrio ceto-enólico)
Acetaldehido

El resto de los alquinos se transforman en cetonas; los que están sustituidos en los dos carbonos del triple
enlace son bastante reactivos y no se necesita utilizar catalizadores de mercurio para que tenga lugar la reac-
ción:

O
H2O, H2SO4
CH3CH2CH2CH2 C CH CH3CH2CH2CH2 C CH3
HgSO4
1-Hexino 2-Hexanona
80 %

O O
H2O, H2SO4
CH3 C C CH2CH3 CH3 CH2 C CH2CH3 + CH3CH2CH2 C CH3
00 C, 10 min.
2-Pentino 3-Pentanona 2-Pentanona
50 % 50 %

REDUCCIÓN DE ALQUINOS CON SODIO EN AMONÍACO LÍQUIDO

Los alquinos se reducen a olefinas cuando reaccionan con sodio o litio metálicos en amoníaco líquido. La reac-
ción es estereoselectiva, ya que conduce mayoritariamente al estereoisómero (E) del alqueno:

R H
Na, NH3(liq.)
R C C R'
-330 C
H R'
(E)

En la reacción están implicados radicales libres, debido a la ruptura homolítica del triple enlace:

1. Reacción de oxidación-reducción:

Na
_
R C C R' R C C R' + Na+
anión radical

2. Reacción del anión radical con amoníaco:

R'
_
R C C R' R C C + :NH2 (anión amiduro)
_
H
radical
H NH2

VII
 176

3. Reacción de oxidación-reducción:

Na
R' _ R'
R C C R C C + Na+
H H
radical carbanión

4. La reacción del carbanión con amoníaco da lugar a la olefina (E):

_
:

H 2N H H R'
R'
: _

:
C C C C + :NH2
R H R H
(E)
carbanión

Por ejemplo:

CH3CH2 H
Na, NH3 (liq.)
CH3CH2 C C CH2CH2CH2CH3
-330 C
H CH2CH2CH2CH3
3-Octino
(E)-3-Octeno

SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS A PARTIR DE OLEFINAS Y ALQUINOS

Los alquenos y los alquinos se utilizan como sustancias de partida para la obtención de otros compuestos or-
gánicos.

A continuación aparece una síntesis de la 2-butanona empleando acetileno como único producto orgánico.

Retrosíntesis de la 2-butanona:

O OH CH3CH2 X CH2 CH2

CH3CH2 C CH3 CH3CH2 C CH2 CH3CH2 C CH +
_
H C C: HC CH

Síntesis de la 2-butanona:

H2 HBr
HC CH CH2 CH2 CH3CH2Br
[Pt]

_
:

Na+:NH2 _
HC CH HC C:
0
-33 C

_
HC C: CH2 Br HC C CH2CH3
CH3

OH O
H2O CH3CH2 C CH
HC C CH2CH3 CH3CH2 C CH2 3
H3O+
2-Butanona

VII
 177

EJERCICIO 7.17
Utiliza acetileno como único producto orgánico para obtener 3,4-hexanodiol y (E)-3-hexeno

ESQUEMA GENERAL DE LAS REACCIONES DE OLEFINAS

H2
R CH2CH2 R
[Pt]

X
HX
R CH2CH R

OH
H2O
+
R CH2CH R
H3O

X X
X2
R CH CH R __
R CH CH R

X OH
XOH
R CH__CH R

OH
RCO3H
R CH__CH R
OH

OH OH
OsO4
R CH__CH R

ESQUEMA GENERAL DE LAS REACCIONES DE ALQUINOS

H2 H2
R CH CH2 R CH2 CH3
[Pt] [Pt]

_
1)Na+NH2
R C C R'
2)R'-X

R C CH
X X
HX HX
R C CH2 R C CH3
X

OH O
H 2O
R C CH2 R C CH3
H 3 O+

VII
 178

EJERCICIOS ADICIONALES

7.1 La reacción de un compuesto A(C4H8) con ácido hipocloroso, da lugar a una mezcla de (2S,3R) y (2R,3S)-3-
cloro-2-butanol. Averigua la estructura de A y escribe el mecanismo a través del que discurre el proceso.

7.2 En el esquema siguiente se muestran los productos a los que da lugar una olefina A, cuando reacciona con
ácido peroxifórmico o tetraóxido de osmio:

1)HCO3H
[(2R,3R) + (2S,3S)] 2,3-pentanodiol
2)H2O

1)OsO4
[(2R,3S) + (2S,3R)] 2,3-pentanodiol (racémico)
2)H2O

Averigua la estereoquímica de A, e indica qué productos se obtendrán cuando dicha olefina reacciona con ácido
hipocloroso a través de iones onio.

7.3 Escribe las reacciones del 1,2-dimetilciclohexeno con tetraóxido de osmio, ácido peroxibenzoico y ácido
clorhídrico (vía carbocationes). Averigua la configuración absoluta de todos los productos que se obtienen y
nombra cada uno de ellos.

7.4 El (E)-1-fenil-2-penteno reacciona con HBr dando lugar a una mezcla de dos racémicos. Uno de ellos
corresponde al 1-bromo-1-fenilpentano y el otro al 3-bromo-1-fenil pentano.

Apartado 1: Averigua si la reacción transcurre a través de carbocationes o de iones onio y haz un esquema con
todas las reacciones.

Apartado 2: Escribe las reacciones del (E)-1-fenil-2-penteno con ácido peroxibenzoico y con tetraóxido de osmio,
indicando en cada caso la configuración absoluta de los productos que se obtienen.

7.5 La reacción del (4S)-4-fenil-2-penteno con HBr da lugar a los siguientes resultados:

2-bromo-4-fenilpentano (mezcla de dos estereoisómeros)

HBr
(4S)-4-fenil-2-penteno

1-bromo-1-fenil-2-metilbutano (mezcla de cuatro estereoisómeros)

Averigua si la reacción transcurre a través de carbocationes o de iones onio y haz un esquema con todas las
reacciones.

7.6 La reacción de una olefina A(C6H9OCl) con ácido hipocloroso, da lugar a la siguiente mezcla de cuatro este-
reoisómeros:

[(1S,2R) + (1S,2S)] 3,3-dicloro-1,2-ciclohexanodiol + [(1R,2S,3S) + (1S,2R,3S)] 1,2-dicloro-1,3-ciclohexanodiol

Averigua la estereoquímica de la olefina A y escribe el mecanismo de todas las reacciones.

VII
 179

7.7 El estereoisómero ópticamente activo de una olefina A(C12H13Cl) reacciona con HOCl, dando lugar a cuatro
productos distintos. Uno de ellos es el (1S,2S,3R) 1,3-Dicloro-1-fenil-2-hidroxiciclohexano.

Apartado 1: Averigua la estructura de la olefina A y escribe únicamente la reacción que conduce al producto
indicado.

Apartado 2: La olefina A se somete a una reacción de eliminación en medio básico, obteniéndose un compues-
to B(C12H12) El tratamiento de B con HCl origina una mezcla de dos racémicos, uno de cuyos componentes es
el compuesto de partida A. Escribe el mecanismo de la reacción entre B y HCl utilizando representaciones
tridimensionales.

7.8 La reacción del 1,3-Ciclohexadieno con HCl, a través del carbocatión más estable, da lugar a un racémico.
Utiliza representaciones tridimensionales para averiguar la estereoquímica de los productos resultantes y expli-
ca por qué se obtienen los mismos productos cuando la reacción está sometida a control termodinámico o a
control cinético.

7.9 Averigua la estructura de la olefina A:

1)OsO 4
A [(1R,3S) + (1R,3R)]-3-hidroximetil-1,3-ciclohexanodiol
2)H3O+

1. Escribe el mecanismo de la reacción empleando representaciones tridimensionales y asigna la configuración

a los estereoisómeros que se obtienen.

2. ¿Se llegaría al mismo resultado si la olefina A se trata con ácido peroxibenzoico, seguida de hidrólisis en
medio ácido?

7.10 Averigua la estructura de la olefina A, teniendo en cuenta que la reacción transcurre a través del carboca-
tión incipiente más estable:

ClOH
A [(1R,3R) + (1R,3S)]-3-clorometil-1,3-ciclohexanodiol

7.11 Se hace reaccionar 3-metilenciclohexeno con HCl, dejando que la reacción alcance el equilibrio. Escribe el
mecanismo de la reacción utilizando representaciones tridimensionales y averigua la estereoquímica de las
olefinas monocloradas que se obtienen.

7.12 Averigua la estereoquímica del compuesto A(C5H10) y escribe el mecanismo de todas las reacciones que
aparecen en el esquema.

HOCl
3-cloro-2-pentanol (racémico) + 2-cloro-3-pentanol (racémico)

1)HCO3H
A 2,3-pentanodiol (racémico)
2)H3O+ / H2O

1)OsO4
[(2R,3S) + (2S,3R)] 2,3-pentanodiol
2)H2O

7.13 El 1,4-difenil-1,3-butadieno reacciona con HBr a través del carbocatión más estable, dando lugar a una
mezcla de dos racémicos. Uno de ellos corresponde al (E)-3-bromo-1,4-difenil-1-buteno y el otro al (E)-1-bromo-
1,4-difenil-2-buteno.

VII
 180

Apartado 1: Averigua si la configuración del 1,4-difenil-1,3-butadieno de partida es (1E,3E) o (1E,3Z) y escribe el

mecanismo a través del que transcurren todas las reacciones.

Apartado 2: El racémico del (E)-1-bromo-1,4-difenil-2-buteno se hace reaccionar con HCl acuoso, obteniéndose
una mezcla de 1-bromo-1,4-difenil-4-hidroxibutano y 1-bromo-1,4-difenil-4-clorobutano. Explica mediante qué tipo
de mecanismo tiene lugar la reacción, indicando la configuración absoluta de todos los estereoisómeros que se
obtienen.

7.14 Las reacciones que aparecen a continuación transcurren a través de carbocationes y están sometidas a
control termodinámico (equilibrio) Indica en cada caso la estereoquímica absoluta de los productos que se
obtienen y ordénalos de acuerdo con su abundancia relativa (los estereoisómeros del mismo compuesto están
colocados entre corchetes)

Reacción 1: 3-Fenilpropeno + Cl2 [A + B ]

Reacción 2: 1-Fenilpropeno + HBr [A + B ] + [ C + D]

Reacción 3: 1,3-Ciclopentadieno + Br2 [A + B + C + D] + [E + F + G]

7.15 Apartado 1: Utiliza el esquema que aparece a continuación para identificar los estereoisómeros A y B del
2-buteno:

1)C6H5CO3H
A(¿Z o E?)
2)H3O+

[(2R,3R) + (2S,3S)] 2,3-butanodiol

1)OsO4
B(¿Z o E?)
2)H3O+

Escribe el mecanismo de todas las reacciones

Apartado 2: Escribe el mecanismo de la reacción del estereoisómero A con HCl acuoso y asigna la configura-
ción absoluta a los compuestos que se obtienen.

7.16 Averigua la configuración absoluta de los estereoisómeros que se forman en los siguientes procesos y
escribe el mecanismo de todas las reacciones:

1)OsO4
Reacción 1:(E)-2-hexeno (1) + (2)
2)H3O+

HBr (3) + (4)

Reacción 2: feniletileno

HCl (5) + (6) + (7) + (8)

Reacción 3: 1,2-dimetilciclohexeno

1) HCO3H
Reacción 4: 1-metilciclopenteno (9) + (10)
2) H3O+

7.17 Uno de los estereoisómeros del 1-metil-3-hidroxiciclohexeno (A) se somete a una reacción de hidroxilación
con ácido peroxibenzoico, obteniéndose una mezcla de (1R,2R,3S) y (1S,2S,3S)-1-metil-1,2,3-ciclohexanotriol.

VII
 181

Apartado 1: Averigua la configuración absoluta del estereoisómero de partida (A) y escribe el mecanismo de la
reacción utilizando representaciones tridimensionales.

Apartado 2: Escribe la reacción del enantiómero de (A) con bromuro de hidrógeno acuoso utilizando de nuevo
representaciones tridimensionales y asigna la configuración absoluta de todas las moléculas.

7.18 Averigua la configuración absoluta de los estereoisómeros que se forman en los siguientes procesos y
escribe el mecanismo de todas las reacciones

1) OsO4
Reacción 1:(E) 2-hepteno (1) + (2)
2) H3O+

HBr
Reacción 2: 1-fenilpropeno (3) + (4)

HCl (5) + (6) + (7) + (8)

Reacción 3:1,2-dietilciclohexeno

1) HCO3H
Reacción 4:1-etilciclopenteno (9) + (10)
2) H3O+

7.19 Uno de los estereoisómeros del 3-fenil-1-buteno se hace reaccionar, primero con ácido m-
cloroperoxibenzoico, y el compuesto que resulta se trata con HCl acuoso. El producto final es una mezcla de
estereoisómeros del (3R)-3-fenil-1,2-butanodiol.

Apartado 1: Averigua la configuración absoluta del 3-fenil-1-buteno de partida y escribe el mecanismo de las
reacciones empleando representaciones tridimensionales.

Apartado 2: La reacción del estereoisómero del Apartado 1 (3-fenil-1-buteno) con HBr, da lugar a una mezcla
de estereoisómeros de dos compuestos distintos: el 2-bromo-3-fenilbutano y el 1-bromo-1-fenil-2-metilpropano.

Escribe el mecanismo de las reacciones empleando representaciones tridimensionales y averigua la configura-

ción absoluta de los estereoisómeros que se obtienen.

7.20 Uno de los estereoisómeros del 4-fenil-2-penteno se hace reaccionar con tetraóxido de osmio, y el com-
puesto que resulta se trata con KOH acuoso. El producto final es una mezcla de los estereoisómeros
(2S,3R,4S) y (2R,3S,4S) del 4-fenil-2,3-pentanodiol.

Apartado 1: Averigua la configuración absoluta del 4-fenil-2-penteno de partida.

Apartado 2: La reacción del estereoisómero del 4-fenil-2-penteno con bromo da lugar a una mezcla de diaste-
reoisómeros del 2,3-dibromo-4-fenilpentano. Escribe el mecanismo de las reacciones empleando representa-
ciones tridimensionales y averigua la configuración absoluta de los productos que se obtienen.

VII
 8. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN GRUPOS CARBONILO

INTRODUCCIÓN

Las reacciones de sustitución nucleófila en moléculas con grupos carbonilo (C=O) transcurren de acuerdo con
el siguiente esquema general:

O O
_ _
R C Z + Nu R C Nu + Z

Los grupos salientes Z más comunes son: Cl−, R–CO–O−, HO−, RO−, NH2−, RNH−.

Es decir, son reacciones en las que están implicados los siguientes compuestos: cloruros de ácido, anhidridos
de ácido, ácidos, ésteres y amidas.

Estas reacciones transcurren en dos pasos: en el primero, el nucleófilo (Nu) se adiciona al grupo carbonilo, y en
el segundo se elimina el grupo saliente Z:
_
:O : O: :O:
_ adición eliminación _
Nu C Z Nu C Z Nu C R + Z:
R R

Por ejemplo:
_
:O : O: :O : :O :
adición + eliminación _ + :B
H3N: C Cl H3N C Cl Cl + H3N C CH3 H2N C CH3 + HB
CH3 CH3
Cloruro de acetilo Acetamida

_
:O :O: :O :
_ adición eliminación _
HO C Cl HO C Cl Cl + HO C CH3
CH3 CH3
Cloruro de acetilo Ácido acético

CORRELACIONES ESTRUCTURA – REACTIVIDAD

En el proceso adición-eliminación, la constante de equilibrio global está determinada por las constantes de
equilibrio correspondientes a las reacciones individuales de adición y de eliminación. El valor de dichas
constantes depende de las características estructurales del grupo carbonilo, del tipo de nucleófilo (Nu) y de la
naturaleza del grupo saliente Z.

Con respecto al grupo carbonilo, su interacción electrónica con el grupo saliente Z, es el factor determinante del
valor de la constante de equilibrio en el paso de la adición. Un grupo Z que sea atractor de electrones, a través
de un efecto inductivo -I, hace disminuir la densidad electrónica en el átomo de carbono, aumentando su
reactividad.
Debido a que todos los grupos Z tienen pares de electrones sin compartir, existe un efecto mesómero +M,
opuesto al efecto inductivo -I, que provoca la deslocalización de dichos electrones, estabilizando la molécula,
es decir, disminuyendo su reactividad.

VIII
 183

Disminución de la densidad electrónica sobre el carbono del C=O:

:O : _
δ efecto inductivo −I
R C Z la reactividad aumenta
δ+

Deslocalización de los pares de electrones de Z:

_

:
:O : :O :
+ efecto mesómero +M

:
R C Z R C Z la reactividad disminuye

:
Cuanto más electronegativo es el átomo del grupo Z que está unido al carbonilo, menor será la densidad
electrónica sobre el carbono del C=O, y mayor su reactividad frente a los nucleófilos:

O O O O O
R C Cl : (cloruro de ácido) > R C O C R (anhidrido de ácido) > R C O R' (éster) > R C NH: R' (amida)

átomo más átomo menos

electronegativo electronegativo

Por otra parte, la deslocalización de los pares de electrones presentes en Z, estabiliza la molécula,
disminuyendo la reactividad del C=O. El efecto +M será tanto mayor cuanto menor sea la electronegatividad de
Z:
_
:O : :O :
+
R C Cl : R C Cl :

_ _
:O: O :O : O :O : :O:
+ +
R C O C R R C O C R R C O C R

_
: O: :O:
+
R C O R' R C O R'

_
:O: : O:
+
R C NH R' R C N R'

La combinación de los efectos -I y +M varia de un grupo a otro, como puede apreciarse en la tabla siguiente:

sustrato combinación de efectos reactividad del C=O

O
R C Cl -I > +M muy grande
O O
R C O C R -I > +M muy grande

O O
R C O R' _ +M
-I ~ semejante a R C R'

O
R C NH2 -I < +M pequeña

VIII
 184

Orden de reactividad en la etapa de adición

O O O O
R C Cl R C O CO R' R C OR' R C NHR'

_ _ _ _
+ Nu + Nu + Nu + Nu

_ _ _ _
O O O O
R C Cl R C O CO R' R C OR' R C NHR'
Nu Nu Nu Nu

Con respecto al grupo saliente Z, su facilidad de eliminación está directamente relacionada con la basicidad:
cuanto menor sea su basicidad más fácilmente es eliminado:

O
R C Z grupo saliente (Z) pKa

O
_
R C Cl Cl -7
O O O
_
R C O C R R C O 5

O
_
R C O R' R'O 15-19

O
_
R C NH2 NH2 36

Orden de reactividad en la etapa de eliminación:

_ _ _ _
O O O O
R C Nu > R C Nu > R C Nu > R C Nu

Cl O CO R' OR' NHR'

_ _
_ Cl _ _
R'CO_O _ R'O _ R'NH
2

O O O O
R C Nu R C Nu R C Nu R C Nu

Combinando las constantes de equilibrio de las etapas de adición y eliminación, es evidente que la constante
del equilibrio global disminuye en el mismo orden:

O O O O O
R C Cl > R C O C R > R C OR' > R C NHR'
[cloruro de ácido] [anhidrido de ácido] [éster] [amida]

[disminución de la reactividad]

VIII
 185

Este orden de reactividad implica que cada uno de los cuatro compuestos se transforma fácilmente en
cualquiera de los que están situados a su derecha, pero no al revés. Por ejemplo, a partir de un cloruro de
ácido se pueden obtener un anhidrido, un éster o una amida; sin embargo, no es posible sintetizar directamente
un anhidrido partiendo de un éster o una amida.

Los nucleófilos implicados en este tipo de reacciones son los siguientes:

Nucleófilos de halógenos:
_
Cl (generado a partir de SOCl2, PCl3 Y PCl5)

Nucleófilos de oxígeno:

H2O: (agua)
_
HO: (anion hidroxilo)

R__OH (alcoholes)
_
R__O: (aniones alcóxido)

O
R C OH (ácidos carboxílicos)

O
_
R C O: (aniones carboxilato)

Nucleófilos de nitrógeno:

H3N: (amoniaco)

R__NH2 (aminas primarias)

Nucleófilos de ésteres y cetonas:

_
R__CH__CO2Et (aniones enolato de ésteres)
_
R__CH__CO__R (aniones enolato de cetonas)

Nucleófilos de hidrocarburos (aniones alquilo y arilo):

_
RCH2 (aniones de radicales alquilo; generados a partir de RCH2Li)

_
: (aniones de radicales arilo; generados a partir de C6H5Li)

Anión hidruro:
_
H: (generado a partir de LiAlH(OCMe3)3 y LiAlH(OEt)3)

VIII
 186

Las reacciones de sustitución nucleófila en compuestos carbonílicos, tienen lugar entre los nucleófilos
mencionados y cada uno de los siguientes sustratos: cloruros de ácido, anhidridos de ácido, ésteres y amidas.
La adición del nucleófilo (Nu) es el primer paso y la eliminación del grupo saliente (Z) el segundo:

_
:O : O: :O:
_ adición eliminación _
Nu C Z Nu C Z Nu C Z + Z:
R R R

Conviene aclarar que los grupos liberados Z no siempre tienen carga negativa; el mecanismo general de
adición-eliminación transcurre con frecuencia en presencia de ácidos, y este hecho da lugar a la liberación de
moléculas neutras, que son mejores grupos salientes.

Si la reacción se hace en medio básico lo más frecuente es que el grupo Z tenga carga negativa, pero el anión
amiduro (NH2−) es una excepción. Se trata de una base muy fuerte (pKa 36) y el mecanismo de la reacción
transcurre de tal modo que el grupo realmente liberado es amoníaco o una amina primaria.

En la tabla siguiente aparecen las reacciones más comunes de cloruros de ácido, anhidridos de ácido, esteres
y amidas, con los nucleófilos que se utilizan habitualmente en este tipo de procesos.

O
nucleófilo R C Z producto obtenido grupo liberado (Z)

O O
_
:

H2 O : R C Cl R C OH Cl

O
_
: :

R' OH R C OR' Cl

_ O
_
: :

R' O: R C OR' Cl

O O O
_ _
R' C O R C O C R' Cl

O O O
R' C OH R C O C R'
N N

O _
H3N: R C NH2 Cl

O _
R C NHR' Cl
:

R NH2

_ O R' _
Cl
:

R' CH CO2R'' R C CH CO2R''

O _
_
H R C H Cl

VIII
 187

O
nucleófilo R C Z producto obtenido grupo liberado (Z)

O O O O
:

H2O: (H3O+) R C O C R R C OH R C OH

O _O
_ _
HO R C O R C O

O O
:

R' OH (H3O+) R C OR' R C OH

:

_ O O _
: :

R' O: R C OR' R C O

O O _
H3N: R C NH2 R C O

O O
_
:

R NH2 R C NHR' R C O

O O
:

H2O : (H3O+) R C OR'' R C OH R'' OH

_ O
_
HO R C O R'' OH

O O
R'' OH
:

+
R' OH (H3O ) R C OR'' R C OR'
:

O _
R'' O
H3N: R C NH2

O _
R'' O
:

R' NH2 R C NHR'

_ O R' _
R'' O
:

R' CH CO2R'' R C CH CO2R''

O O
H2O
Li R' (Ar) R C OH R C R' (Ar)

O O
:

R' NH2
:

H2O : (H3O+) R C NHR' R C OH

O
:

_ _ R' NH2
HO R C O

O
:

_ R' NH2
H R C H

VIII
 188

APLICACIONES DE LA SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN SÍNTESIS

FORMACIÓN DE ENLACES C–X

SÍNTESIS DE CLORUROS DE ÁCIDO

Los reactivos que se utilizan habitualmente son: cloruro de tionilo (SOCl2), tricloruro de fósforo (PCl3) y
pentacloruro de fósforo (PCl5):

O O
R C OH + SOCl2 R C Cl + SO2 + HCl

O O
3 R C OH + PCl3 3 R C Cl + PO3H3

O O
R C OH + PCl5 R C Cl + POCl3 + HCl

Esquema de la reacción con cloruro de tionilo:

O O O O
+ _
R C O: S Cl R C O S Cl + Cl
H H
Cl

O H O O H O
_
adición del nucleófilo: Cl C O S Cl Cl C O S Cl
+
R R

O H O O
_
eliminación : Cl C O S Cl R C Cl + SO2 + (Cl + H+) [HCl]
R

EJERCICIO 8.1
Cuando se utiliza PCl3 para sintetizar un cloruro de ácido, se obtiene ácido fosforoso (PO3H3) como subproducto
de la reacción. Su estructura no es (1) como podría pensarse, sino (2):

OH O
HO P OH HO P OH
H
(1) (2)

Escribe el mecanismo completo de la reacción que tiene lugar entre un ácido carboxílico y el tricloruro de fósforo
utilizando como ayuda la reacción con SOCl2. Idea un mecanismo que explique la transformación de (1) (éste es
el compuesto que se obtiene inicialmente) en ácido fosforoso (2)

El empleo de cada uno de los tres reactivos, en la preparación de cloruros de ácido, depende de los puntos de
ebullición de las sustancias que están presentes en el medio. Se elige aquél que permita separar más
fácilmente el cloruro de ácido de la mezcla de reacción:

VIII
 189

3CH3CH2CO2H + PCl3 3 CH3CH2COCl + H3PO3

0
(p.e. = 180 C) 0
(p.e. = 80 C) (p.e. = 2000C)

CO2H COCl
+ PCl5 + POCl3 + HCl

(p.s. = 1620 C) (p.e. = 3040 C) (p.e. = 1070 C)

CO2H COCl
+ SOCl2 + SO2 + HCl

(p.e. = 770 C) (p.e. = 1840 C)

FORMACIÓN DE ENLACES C–O

SÍNTESIS DE ÉSTERES

La reacción entre un ácido carboxílico y un alcohol, catalizada por ácidos fuertes, se conoce como
esterificación de Fischer:

O H3 O + O [R-CO2R'][H2O]
R C OH + R'OH R C OR' + H 2O Keq =
[R-CO2H][R'OH]

Para desplazar el equilibrio hacia la formación del éster se pueden hacer dos cosas: utilizar exceso de alcohol
(los alcoholes etílico y metílico son más baratos que los ácidos) o eliminar de forma aceotrópica el agua que se
origina en la reacción.

Esquema del proceso:

+ + +
:

:O : H___OH2 :O H OH2 :O H :O H +
[adición]
:

1: R C OH R C OH 2: R C : O R' R C O R'
OH H OH H

:O H +
:

:
:

:O H :O H :O H
+:

3: R C O R' R C O R' 4: R C O R' R C O R'

+
OH OH
:

H : OH2 H OH2 HO : H OH2 HO H :OH2

:

+
:
:

+ +
+
:

:O H
:

:
:

O H O H : OH2 : O: H OH2
:

[eliminación]
: :

5: R C O R' R C O R' 6: R C O R' R C O R'

[éster]
:

HO H HO H
:

El orden de reactividad de los alcoholes que se observa en las reacciones de estirificación, se debe
básicamente al impedimento estéreo en el segundo paso del mecanismo:

VIII
 190

R R
R CH2OH (primario) > R CHOH (secundario) > R C OH (terciario)
R

El impedimento estéreo en el carbono α, es el factor que determina la reactividad de los ácidos carboxílicos:
α α
R R
CH3 CO2H > R CH2 CO2H > R CH CO2H > R C CO2H
R
α

El método más utilizado en el laboratorio para sintetizar ésteres , es la acilación de alcoholes con cloruros o
anhidridos de ácido:

Con cloruros de ácido:

O O
_ NaOH, H2O _
R C Cl + R' OH + HO R C O R' + Cl + H2O
10 %

Esquema de la reacción con un cloruro de ácido:

R R
[adición] +
R' OH C Cl R' O C Cl
_
O H O

R R
+
R' O C Cl R' O C Cl
_ OH
H O

_
HO
H O
O
[eliminación] _
R C O R' R C O R' + Cl + H2O

Cl

Con anhidridos de ácido:

O O H3O + (trazas) O O
R C O C R + R' OH R C O R' + R C OH

Esquema de la reacción con un anhidrido de ácido

+ +
:O: O H O: O
H2O H
C O C R C O C R + H2O
R R

VIII
 191

+ + +
H O: : OH :O: H OH2 : OH :O H
O [adición] +
R' OH C O C R R' O C O C R R' O C O C R + H2O
R H R R
H2O :

+
H2O : H O: :O H :O H
[eliminación] O
R' O C O C R R' O C R + O C R + H3O+
R
éster ácido del
anhidrido

EJERCICIO 8.2
Cuando la esterificación se realiza con un anhidrido de ácido, se suele utilizar piridina como catalizador; la
piridina reac-ciona con el anhidrido dando lugar a una sal de acilamonio muy reactiva. Escribe el mecanismo
completo de la siguiente reacción:
O
OH O C CH3
_ O
N
+ CH3 CO O CO CH3 + CH3 C O +
+N
H

Si se trabaja con cantidades muy pequeñas de un ácido, su éster metílico se sintetiza habitualmente
empleando Diazometano (CH2N2); esta reacción no es una sustitución nucleófila en el grupo carbonilo:

O O
Et2O
R C OH + CH2N2 R C O CH3 + N2

Esquema de la reacción:

_ + + _
H2C N N: H2C N N:

[diazometano]

O _ O
+ _ +
R C O H H2C N N: R C O + CH3 N N:

+
CH3 + :N N : (N2)

O _ O
+
R C O + CH3 R C O CH3

[éster metílico]

VIII
 192

HIDRÓLISIS DE ÉSTERES

Los ésteres pueden hidrolizarse en medio ácido o básico:

O O
R C O R' + H OH R C OH + R' OH

O O
− −
R C O R' + HO R C O + R' OH

En medio ácido el equilibrio está parcialmente desplazado hacia la derecha, pero en medio básico la hidrólisis
del éster es prácticamente total:

O H3O+(50-700C) O
CH3CH2CH2 C OEt CH3CH2CH2 C OH + CH3CH2OH

O O _
NaOH (20%) +
CH3 C OEt CH3 C O Na + CH3CH2OH

(100 %)

O
CH2 O C (CH2)16_CH3

O
NaOH / H2O
CH O C (CH2)7_CH CH (CH2)7_CH3
Q
O
CH2 O C (CH2)7_CH CH CH2 CH CH (CH2)4_CH3

triglicérido (éster de la glicerina con los ácidos Esteárico, Oleico y Linoleico)

O
_
CH2 OH _ [sal sódica del ácido Esteárico]
CH3 (CH2)16 C O Na+

O
_
CH OH + CH3_(CH2)7 CH CH (CH2)7 C O Na+ [sal sódica del ácido Oleico (Z)]

O _
CH2 OH CH3_(CH2)4 CH CH CH CH (CH2)7 C O Na+ [sal sódica del ácido Linoleico (Z,Z)]

JABÓN

ceras: ésteres derivados de ácidos grasos de 24 a 28 átomos de carbono y alcoholes

primarios de 16 a 36 átomos de carbono.

aceites: ésteres de glicerina y ácidos carboxílicos (la mayoría insaturados) con 12 o más
átomos de carbono.

grasas: ésteres de glicerina y ácidos carboxílicos (la mayoría saturados) con 12 o más
átomos de carbono.

VIII
 193

Observa que el mecanismo de la reacción de hidrólisis es exactamente el mismo que el de la esterificación,

pero escrito al revés. Esto es cierto para cualquier reacción en equilibrio.

Esquema de la hidrólisis en medio ácido:

O O
H3O+
R C O R' R C OH + R' OH

Primer paso:

:O : H___OH2 :O H OH2
R C O R' R C O R'

[éster]

Segundo paso:

:O H :O H
[adición]
R C O R' R C O R'

H O H
HO__H

Tercer paso:

:O H :O H
R C O R' R C O R'

H O H : OH2 H O:

Cuarto paso:

:O H :O H

R C O R' R C O R'

H O: H O: H OH2
H OH2

Quinto paso:

:O H O H
[eliminación]
R C O R' R C : O R' [alcohol]

H O: H H O: H

Sexto paso:

:O H : OH2 :O: H OH2

R C OH R C OH
[ácido]

VIII
 194

Mecanismo de la reacción en medio básico:

O O
NaOH _
__ __
R C OR' R__C__O Na+ + R'OH
H2O

_
O O
[adición]
_ C OR' HO C OR'
HO
R R

_
O O
[eliminación] _
HO C OR' HO C R + R'O
R

O O
_ _
R'O H O C R R' OH + R C O [anión del ácido]
[alcohol]

O _ O
R C O + H3O + (ácido fuerte: HCl) R C OH + H2O
[ácido]

SÍNTESIS DE ANHIDRIDOS DE ÁCIDO

El anhidrido acético es el más empleado de todos los anhidridos de ácido. Su síntesis industrial se realiza por
deshidratación directa del ácido acético; la reacción se lleva a cabo haciendo pasar una corriente gaseosa de
ácido acético por un tubo de cuarzo calentado a 8000 C que contiene porcelana pulverizada como catalizador:

O O O O
8000C
CH3 C OH H O C CH3 CH3 C O C CH3 + H O H

Los anhidridos cíclicos que tienen un anillo de cinco o seis eslabones, se forman muy fácilmente por simple
calefacción del ácido dicarboxilico correspondiente

O
O
H C OH
Q
O + H2O
H C OH
O O

Ácido maleico Ánhidrido maleico

(89%)

O
CO2H
Q
O + H2O
CO2H
O
Ácido ftálico Anhidrido ftálico

VIII
 195

Los anhidridos se sintetizan también a partir de cloruros de ácido, por reacción con la sal sódica del ácido o
con el mismo ácido libre:

O O
_ +
C Cl C O Na O O
+ C O C + NaCl

Cloruro de Benzoato sódico Anhidrido benzoico

benzoilo

Esquema de la reacción con la sal sódica del ácido:

_
O O O O O O
_ [adición] [eliminación] _
R C O C Cl R C O C Cl R C O C R + Cl
R R

EJERCICIO 8.3
Cuando se utilizan un cloruro de ácido y el ácido libre para obtener un anhidrido, la reacción se lleva a cabo empleando
piridina como catalizador. La Piridina reacciona con el cloruro de ácido dando lugar a un catión acilamonio muy reactivo.
Escribe el mecanismo completo de la siguiente reacción:

COCl CO2H
O O
N _
+ C O C + Cl
N+
H

FORMACIÓN DE ENLACES C–N

SÍNTESIS DE AMIDAS

Las amidas se pueden sintetizar a partir de cloruros de ácido, anhidridos o ésteres:

O
R C Cl
O
NH3
R C NH2
O O
R C O C R
O
R C NH R'
R'__NH2
O
R C OR'

Mecanismo de la reacción con cloruros de ácido:

_
:O H :O : :O H :NH3 :O :
[adición] [eliminación] _ +
H3N: C Cl H2N C Cl H2N C Cl H2N C R + Cl + NH4
+
R R R

VIII
 196

Mecanismo de la reacción con anhidridos de ácido:

_
:O
H :O: H O:
O O O
[adición]
R2N : C O C R' R2N C O C R' R2N C O C R'
+
H R' R' R'

H
R2N : H O: O :O: O
[eliminación] _ H
R2N C O C R' R2N C R' + R' C O + R2N H
+
R'

EJERCICIO 8.4
Escribe el mecanismo completo de la siguiente reacción:

O
:NH2 HN C CH2CH3
O
+ CH3CH2 C O Me + MeOH

A continuación aparecen algunos ejemplos concretos de síntesis de amidas:

CH3 CH3
NH3 / H2O
CH3 CH COCl CH3 CH CONH2
(83 %)

CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3

C6H6
CH3CH2 CH COCl + NH3 CH3CH2 CH CONH2 + CH3CH2 CH CO NH CO CH CH2CH3

Dietilacetamida bis-Dietilacetamida
(91 %) (9 %)

NH3 / H2O
Cl CH2 CO2Et Cl CH2 CONH2
Cloroacetamida
(84 %)

C6H6
COCl + 2Me2NH CO NMe2

N,N-Dimetilciclohexano-
carboxamida
(89 %)

CO2H CO O CO2Et CONH2

O
-HCl NH3 / H2O
+ Cl C OEt

CO2Et CO2Et CO2Et

Biciclo[2,2,2]octano- Cloroformiato
1,4-dicarboxilato de metilo de etilo

VIII
 197

HIDRÓLISIS DE AMIDAS

Las amidas se hidrolizan en medio ácido o básico, transformándose en ácidos carboxílicos:

O O
+
R C NH2 + H3O R C OH + NH4+

O O _
_
R C NH2 + HO R C O + NH3

Mecanismo de la hidrólisis en medio ácido:

NH2 NH2
+ +
R C O: H__OH2 R C OH + H2O

[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2

+
HO : HO :
[adición] +
H2O: C NH2 H2O C NH2

R R

+ OH OH
+
H2O: H O C NH2 H3O : + HO C NH2
H R R

[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2

OH OH
+ +
___
HO C NH2 H OH2 HO C NH3 + H2O:
R R
[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2

+
: OH O H
+ [eliminación]
HO C NH3 R C OH + :NH3
R

OH OH
+
R C O H :OH2 R C O + H3O+

[ácido]

+
H3N: H___OH2 NH4+ + H2O:

VIII
 198

EJERCICIO 8.5
Escribe el mecanismo completo de la hidrólisis de una amida en medio básico:

O _ O _
R C NH2 + HO R C O + NH3

Las lactonas y las lactamas son ésteres y amidas cíclicas que pueden obtenerse a partir de hidroxiácidos y
aminoácidos:
α
O
β CO2H -H2O
γ O
δ
OH δ -Valerolactona
Ác. 5-hidroxipentanoico
(ác. Valérico)

γ β
δ α -H2O
ε CO2H N
NH2 O
H
Ác. 6-aminohexanoico ε -Caprolactama
(ác. Caproico)

EJERCICIO 8.6
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones de hidrólisis:

_
O H3O+ HO _
HO _
CH2CH2CH2_CO2H O H2N_CH2CH2CH2CH2_CO2
O H2O H2O
N
γ-butirolactona anión del ácido
ác. γ-hidroxibutírico
H δ-aminopentanoico
δvalerolactama

FORMACIÓN DE ENLACES C–H

REDUCCIÓN DE CLORUROS DE ÁCIDO Y AMIDAS

Los cloruros de ácido y las amidas se pueden reducir a aldehidos utilizando hidruro de litio y triterbutoxialuminio
o de litio y trietoxialuminio:

O + O
Li
_
-780C
__
C Cl + H Al( OCMe3)3 C__H + LiCl + Al(OCMe3)3
(MeOCH2CH2)2O
Hidruro de litio y
(73 %)
triterbutoxialuminio

Los hidruros metálicos actúan como dadores de anión hidruro (H−):

_
O: + :O :
Li
_ [adición]
C Al( OCMe3)3 C__H + Al( OCMe3)3 + Li +

Cl H Cl

VIII
 199

O
[eliminación]
C H + LiCl + Al(OCMe3)3

O O
CH3CH2CH2 C NMe2 + LiAlH(OCH2CH3)3 CH3CH2CH2 C H

Hidruro de litio y Butanal

N,N-Dimetilbutiramida
trietoxialuminio (85 %)

FORMACIÓN DE ENLACES C–C

SÍNTESIS DE CETONAS A PARTIR DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

El litio reacciona con los derivados halogenados de alquilo o de arilo, dando lugar a compuestos organolíticos:

_
R__X: + Li [R__X:] + Li+

_ _
[R__X:] R + :X:

R + Li R__Li (organolítico)

Tetrahidrofurano
CH3CH2CH2CH2_Br + 2Li CH3CH2CH2CH2_Li + LiBr
00C 1-Butil-litio

Tetrahidrofurano
Cl + 2Li Li + LiCl
00C
Fenil-litio

Los compuestos organolíticos reaccionan con los ácidos carboxílicos dando lugar a cetonas:

1)CH3Li (2 eq.)
CH3_(CH2)4_CO2H CH3_(CH2)4_CO_CH3
2)H3O+
(83 %)
Ác. hexanoico 2-Heptanona

Mecanismo de la reacción:

O O
δ+
R C O Li R C O Li + CH4

H CH3
δ−

δ+
Li O Li O H O
[adición] 2H3O+ +
H3C C R CH3 C R CH3 C R + H2O + 2Li
δ−
O Li O Li O H

VIII
 200

O H :OH2
H O O
[eliminación]
CH3 C R CH3 C R CH3 C R + H3O+ + H2O
+
H O: H OH2 cetona
H O H
+

EJERCICIO 8.7
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:
O
O
C__OH
H3O+
O + H2O
C__OH
O
O
Anhidrido ftálico

O
O
H3 O + C__OMe
O + MeOH
C__OH
O
O
O
O
H3O+ C__NHMe
+
O + 2MeNH2 _ + MeNH3
C__O
O
O

CONDENSACIÓN DE CLAISEN

La condensación de Claisen es una reacción entre dos ésteres con hidrógenos en α, catalizada por bases, que
conduce a β-cetoésteres:

α
O R β O R
R CH2 C OEt + H C CO2Et R CH2 C C CO2Et + EtOH
H H
β -cetoéster

Los hidrógenos en α de los ésteres son ácidos y pueden ser extraídos por una base, originando aniones
enolato:

α _
*
O : O: :O:
_ +
R CH2 C OEt + :B R CH C OEt R CH C OEt + H_B
*
(1) (2)
[anión enolato]

De las dos formas resonantes dibujadas para representar el anión enolato, (2) es la que más se aproxima a la
estructura electrónica de la molécula, ya que la carga está situada sobre el oxígeno, un átomo más
electronegativo que el carbono.

VIII
 201

Sin embargo, con el fin de simplificar los dibujos, utilizaremos normalmente la estructura (1) para escribir los
mecanismos de reacción.

Mecanismo simplificado:

O _ :O :
+
R CH2 C OEt + :B R CH C OEt + H_B

[ácido]1 [base]2 [base]1 [ácido]2

_
O O O
_ [adición] [eliminación] _
R CH C OEt R CH C OEt R CH C CH2R + EtO
CO2Et CH2R CO2Et CH2R CO2Et

β -cetoéster

Él mecanismo completo de la reacción es el siguiente:

Formación del anión enolato:

_ _
CH3_CO2Et + EtO CH2_CO2Et + EtOH Keq = 10-6

[ácido]1 [base]2 [base]1 [ácido]2

pKa 23 pKa 17

Adición del enolato (nucleófilo) al grupo carbonilo de otra molécula de éster, eliminación de un anión alcóxido y
formación del β-cetoéster:

_
O O O
_ [adición] [eliminación] _
EtO2C CH2 C OEt EtO2C CH2 C OEt EtO2C CH2 C CH3 + EtO Keq = 1

CH3 CH3

Formación del enolato del β-cetoéster por reacción con la base. Este último paso es crucial, porque de todos los
equilibrios es el único que está desplazado hacia la derecha:

O O
_ _
EtO2C CH2 C CH3 + EtO EtO2C CH C CH3 + EtOH Keq = 106

[ácido]1 [base]2 [base]1 [ácido]2

pKa 11 pKa 17

Para recuperar el éster se añade un ácido fuerte a la mezcla de reacción:

O O
_
+
EtO2C CH C CH3 + H3O EtO2C CH2 C CH3 + H2O Keq = 5 x 1012

[base]1 [ácido]2 [ácido]1 [base]2

pKa -1,7 pKa 11

La formación del enolato del β-cetoéster determina el rendimiento global de la secuencia de reacciones. Si el
éster empleado en la reacción tiene únicamente un átomo de hidrógeno en el carbonio α, no se puede formar el
enolato final y la condensación de Claisen sólo tiene lugar si se utilizan bases muy fuertes:

VIII
 202

CH3
CH3 CH CO2Et x no hay reacción

[un sólo Hα]

Para aumentar el rendimiento de la reacción se puede eliminar el alcohol según se va formando, ya que el
equilibrio se desplaza entonces a la derecha.

1)EtO-Na+ ; EtOH
CH3_CO2Et CH3_CO_CH2_CO2Et + EtOH
2)AcOH ; H2O
(75 %)

1)i-BuO-Na+ ; i-BuOH
CH3_CO2CH2CHMe2 CH3_CO_CH2_CO2CHMe2 + Me2CHCH2OH
2)AcOH ; H2O
Acetato de isobutilo (71 %)

CO2Et
1)EtO-Na+ ; EtOH
CH3_(CH2)4_CO2Et CH3 (CH2)4 CO CH (CH2)3 CH3 + EtOH
2)AcOH ; H2O
(80 %)
3-Oxooctanoato de etilo

Existe una forma alternativa de mejorar el rendimiento de la condensación de Claisen. Consiste en utilizar
bases muy fuertes, de modo que el primer paso de la reacción (la formación del enolato del éster) sea
prácticamente irreversible.

_ _ CHMe2
_
+ + + N
Na H Na NH2 Li
CHMe2

Hidruro sódico Amiduro sódico Diisopropilamiduro de litio (LDA)

El amiduro sódico se obtiene por reacción entre sodio metálico y amoniaco líquido (no amoniaco disuelto en
agua):
-330C _
+
2 NH3(liq.) + Na 2 Na NH2 + H2

El diisopropilamiduro de litio se sintetiza a partir de n-butil-litio (ver p. 22):

CHMe2 _ CHMe2
_ +
CH3CH2CH2CH2 Li + H N Li N + CH3CH2CH2CH3
CHMe2 CHMe2

(LDA)

Empleando cualquiera de estas bases la constante de equilibrio del primer paso es mucho mayor que uno:
_ _
+ CH2_CO2Et + H2 Keq = 1012
CH3_CO2Et + Na H

pKa 23 Hidruro sódico pKa 35

VIII
 203

_ _
CH3_CO2Et + Na+ NH2 CH2-CO2Et + NH3 Keq = 1012
pKa 23 Amiduro sódico pKa 35

_ CHMe2 _ CHMe2
_ +
CH3 CO2Et + Li N CH2_CO2Et + H N Keq = 1013
CHMe2 CHMe2
pKa 23
Diisopropilamiduro pKa 36
de litio (LDA)

El diisopropilamiduro de litio (LDA) tiene la ventaja añadida de ser muy poco nucleófilo; debido a su gran
volumen no reacciona con el átomo de carbono del C=O, más impedido estéricamente que los hidrógenos del
Cα.

Además, permite realizar la condensación de Claisen con ésteres que tienen un sólo átomo de hidrógeno en el
carbono α:

CH3
LDA
CH3 CH CO2Et sí hay reacción

[un sólo Hα]

Las reacciones de condensación entre dos ésteres diferentes que tengan hidrógenos en α (condensaciones
mixtas) dan lugar a mezclas de los cuatro β-cetoésteres posibles:

R_CH2_CO2Et + R'_CH2_CO2Et
_
:B

O R O R' O R' O R
R CH2 C CH CO2Et + R' CH2 C CH CO2Et + R CH2 C CH CO2Et + R' CH2 C CH CO2Et

EJERCICIO 8.8
Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que tienen lugar cuando se mezclan antidades equimole-
culares de acetato de etilo y fenilacetato de etilo con etóxido sódico en etanol.
Mecanismo simplificado:
O _ :O : +
R CH2 C OEt + :B R CH C OEt + H_ B

O O _
_
C OEt R CH C CH2 R + EtO
R CH
CO2Et
CO2Et CH2R
β -cetoéster

Las condensaciones mixtas son útiles en síntesis cuando uno de los ésteres carece de hidrógenos en α:

O O O O O
H C OR RO C OR RO C C OR C OR

Formiato Carbonato Oxalato Benzoato

VIII
 204

Para minimizar la autocondensación del éster que sí tiene hidrógenos en α, se mezclan primero la base y el
éster que no tiene hidrógenos en α y a continuación se añade lentamente el otro éster.

Estos son algunos ejemplos de condensaciones mixtas con un éster sin hidrógenos en α:
α
O O O CH3
1)EtONa ; EtOH
EtO C C OEt + CH3CH2CO2Et EtO2C C CH CO2Et + EtOH
2)AcOH ; H2O
Oxalato de dietilo Propanoato de etilo 3-Metil-2-oxobutanodioato
de dietilo

(70 %)

α
O O CH3
1)NaH ; C6H6
C6H5 C OMe + CH3CH2CO2Et C6H5 C CH CO2Et + MeOH
2)AcOH ; H2O
Benzoato de metilo Propanoato de etilo 3-Fenil-2-metil-3-oxo
propanoato de etilo
(56 %)

α
CO2Et
1)EtONa ; EtOH
H_CO2Et + C6H5_CH2_CO2Et C6H5 CH CHO
2)H3O+
Formiato Fenilacetato de etilo 2-Fenil-2-formilacetato
de etilo de etilo

(90 %)

En las condensaciones mixtas se puede utilizar LDA para preparar el enolato del éster (reacción totalmente
desplazada a la derecha Keq >> 1) y a continuación añadir un cloruro de ácido:

O
_
1) LDA
CH3 CO2Et CH3CH2 C CH2 CO2Et
2) CH3CH2COCl
3-Oxopentanoato de etilo
(60 %)

_
O Li +
0
LDA ; -78 C
CH3_CO2Et H2C C OEt Keq = 1013
Tetrahidrofurano

_ _
O O O O O
[adición] [eliminación]
EtO C CH2 C Cl EtO C CH2 C Et CH3CH2 C CH2 CO2Et
Et
Cl

EJERCICIO 8.9
Escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que aparecen a continuación, empleando la estructura
resonante del enolato que tiene la carga en el átomo de oxígeno.
_ _ O
CH3
1)EtO Na+ NH2 EtO C OEt
1. C6H5_CH2_CO2Et + H_CO2Et 2. CH3 CH CO2Et A
2)H3O+ NH3 (liq.)

CH3
LDA CH3COCl
3. C6H5 CH CO2Et B

VIII
 205

ESTRATEGIA PARA LA SÍNTESIS DE β-CETOÉSTERES

esta parte de la molécula proviene

del ataque nucleófilo al grupo C=O
en el éster RCH2CO2Et o en el cloruro
de ácido RCH2COCl R'
RCH2 CO CH CO2Et
esta parte de la molécula proviene
del enolato del éster R'CH2CO2Et

EJERCICIO RESUELTO
¿A partir de qué compuestos se puede sintetizar el 4-Fenil-2-metil-3-oxobutanoato de etilo?

RESPUESTA

resto acilo en el fenilacetato de etilo

o en el cloruro del ácido fenilacético
CH3
C6H5CH2CO CH CO2Et

enolato del propanoato de etilo

Alternativa 1: propanoato de etilo + fenilacetato de etilo

_
NaH
CH3CH2_CO2Et CH3CH_CO2Et

_ O O CH3
CH3 CH C OEt C6H5 CH2 C CH CO2Et

CO2Et CH2C6H5

Alternativa 2: propanoato de etilo + cloruro del ácido fenilacético

_
+
O Li
LDA
CH3CH2_CO2Et CH3 CH C OEt
OEt
_ O CO2Et
O C _
C Cl CH3 CH CO CH2 C6H5 + Cl
CH3 CH
CH2C6H5

Los β-cetoésteres, como cualquier éster, se hidrolizan en medio ácido dando lugar a β-cetoácidos:

β
+
H3O
C6H5_CO_CH2_CO2Et C6H5_CO_CH2_CO2H
β−cetoácido

VIII
 206

Los β-cetoácidos se descarboxilan (pierden CO2) fácilmente por calefacción:

H H
O O O
Q + O=C=O (CO 2)
C C O C
C6 H 5 C C6 H 5 CH2
H2
forma enólica
β-cetoácido de una cetona

Las cetonas están en equilibrio con sus correspondientes formas enólicas (ver detalles en Tema 9, p. 229):

O H
O
C6H5 C CH2 C6H5 C CH3

enol cetona

Estas dos reacciones (hidrólisis del β-cetoéster y descarboxilación del β-cetoácido) permiten sintetizar cetonas
a partir de β-cetoésteres:

CO 2Et CO 2H
1)LDA H3 O + Q
C6H5_CH2_CO2Et C6 H 5 CH CO CH3 C6 H 5 CH CO CH3 C6H5_CH2_CO_CH3
2)CH3CO2Et -CO2
β -cetoéster β -cetoácido Bencil metil cetona

REACCIÓN DE CLAISEN

Los átomos de hidrógeno unidos al carbono α de las cetonas son algo más ácidos (pKa 19) que los de un éster
(pKa 23) Este hecho permite realizar condensaciones mixtas empleando como nucleófilo el enolato de una
cetona; el resultado de la reacción son 1,3-dicetonas:

1)NaH ; Et2O
CH3_CO2Et + CH3_CO_CH3 CH3_CO_CH2_CO_CH3
2)H3O+
2,4-Pentanodiona
(85 %)

_
O O
_ +
CH3 CO CH3 + NaH CH3 C CH2 CH3 C CH2 Na + 1/2 H2

_
O O O
O [adición] [eliminación] _
_
CH3 C CH2 C OEt CH3 C CH2 C OEt CH3 CO CH2 CO CH3 + EtO
CH3 CH3

O α O
H CHO
1)EtONa ; EtOH
+ H__CO2Et
2)H3O+

2-Formilciclohexanona

(59 %)

VIII
 207

O α O
H CO2Et
O
1)NaH ; Et2O
+ EtO C OEt
2)H3O+
Carbonato
de dietilo (2-Oxocicloheptano)-
carboxilato de etilo

(91-94 %)

Los γ- o δ-cetoésteres dan lugar a reacciones de Claisen intramoleculares en las que el enolato de la cetona
reacciona con el grupo carbonilo del éster, originando 1,3-dicetonas cíclicas con cinco o seis eslabones:
γ

1)NaOMe ; MeOH
CH3CH2_CO_CH2CH2_CO2Et O O
2)H3O+
α Me
2-Metil-1,3-ciclopentanodiona

(70-71 %)

_ _
[adición] O [eliminación] _
MeO O O + EtO
O O O O O
_
EtO OEt OEt Me
α Me
Me Me

1)NaH ; Et2O
CH3CH2_CO_CH2CH2CH2_CO2Et
2)H3O+ O O
α Me
2-Metil-1,3-ciclohexanodiona

ENOLATOS TERMODINÁMICOS Y ENOLATOS CINÉTICOS

Las cetonas que tienen dos tipos diferentes de hidrógenos en alfa pueden dar lugar a dos clases distintas de
aniones enolato, dependiendo de cuál sea el hidrógeno extraído por la base. (ver detalles en Tema 9, p. 232)

Cuando la base elimina el hidrógeno unido al carbono más sustituido, se obtiene el enolato más estable, ya que
su doble enlace es también el más sustituido. Por el contrario, si la base extrae el hidrógeno del carbono
menos sustituido se forma el enolato con el doble enlace también menos sustituido, es decir, el menos estable.
Al enolato más estable se le llama enolato termodinámico y al menos estable enolato cinético.
_
O CH3 O CH3
α1
CH3 C C
_ CH3 CH3 C C CH3 + HB

enolato con el doble enlace más sustituido / más estable

O CH3 _
enolato termodinámico
CH3 C CH CH3 + B

α2 α1 _
_ O CH3 O CH3
CH2 C CH CH3 CH2 C CH CH3 + HB
α2

enolato con el doble enlace menos sustituido / menos estable

enolato cinético

VIII
 208

El enolato termodinámico es el mayoritario cuando se deja que la reacción alcance el equilibrio (temperatura
alta y bases moderadamente fuertes) El enolato cinético se forma más rápidamente que el termodinámico
(menor impedimento estéreo), y es el mayoritario si los productos se aíslan antes que la reacción alcance el
equilibrio, la temperatura es baja y la base muy fuerte e impedida estéricamente (LDA).
El siguiente ejemplo es una reacción sometida a control cinético (se forma el enolato menos sustituido a partir
del Hα del grupo metilo de la cetona, no del Hα del grupo isopropilo):

O CH3 CH3 CH3 CH3

LDA
CH3 C CH CH3 + CH3 CH CO2Et CH3 CH CO CH2 CO CH CH3

3-Metil-2-butanona Isobutirato de etilo 2,6-Dimetil-3,5-heptanodiona

(70 %)

REACCIÓN DE DIECKMANN

La reacción de Dieckmann es una condensación de Claisen intramolecular que tiene lugar cuando un diéster
reacciona consigo mismo, originando β-cetoésteres cíclicos con anillos de cinco a siete eslabones.

O O O
1)KH ; Et2O
EtO C (CH2)4 C OEt
2)H3O+
Hexanodioato de dietilo CO2Et

2-Oxociclopentanocarboxilato
de etilo
(86 %)

Mecanismo de la reacción:

O _
O O
OEt KH OEt [adición] OEt
_
CO2Et CO2Et
CO2Et
α
_
O _
O O
OEt [eliminación]
_ + EtOH
H OEt
CO2Et CO2Et
CO2Et

_
O O H O
CH3CO2H (10 %)

00 C
CO2Et CO2Et CO2Et

enol

Puede suceder que el diéster sometido a la reacción de Dieckmann tenga dos tipos diferentes de Hα:

CH3
EtO2C CH CH2CH2CH2 CH2 CO2Et

α α

VIII
 209

En un caso así, con independencia del tipo de base utilizada, siempre se forma el enolato correspondiente al
carbono menos sustituido:

Me O Me O
Me O
C__OEt _ C _ OEt
EtO
CO2Et HC CO2Et CO2Et

2-Etoxicarbonil-6-metil-
ciclohexanona

O O O
C OEt _ C OEt
EtO _
HC CO2Et C CO2Et X CO2Et

Me Me Me
2-Etoxicarbonil-2-metil-
ciclohexanona
(no se forma)

Este resultado puede deberse a las interacciones estéricas entre los sustituyentes situados en enlaces axiales
en el estado de transición del anión enolato.

EJERCICIO 8.10
Escribe el mecanismo simplificado de las siguientes reacciones de Dieckmann:

Reacción 1:

H CO2Et O
_
Me EtO H 3 O+
A Me Me + CO2
Me EtOH
H CH2_CO2Et

Reacción 2: (68 %)

MeO2C
O
CH CH2CH2 CO2Me MeONa
MeO2C CO2Me
CH CH2CH2 CO Me MeOH
2
MeO2C O
(60 %)
Reacción 3:
CO2Et O
_
1)EtO
N (CH2)4__CO2Et
2)H3O+ N

(27 %)

VIII
 210

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN CARBONO NO SATURADO

LiAlH(t-BuO)3
R'OH RCH2_CO_Cl RCH2_CHO

RCH2_CO_R'
R'NH2 1)LiAlH(OEt)3
SOCl2 H_OH 2)H+/ H2O
R'Li

CO2R'
:B
RCH2 CO CHR

R'OH H_OH/H+
RCH2_CO_OR' _ RCH2_COOH RCH2_CO_NHR'
HO /H2O
1):B
MeCOCH2_CO_CH2R
2)MeCOMe

RCH2COCl H_OH

RCH2_CO_O_COCH2R
R'OH R'NH2

VIII
 211

EJERCICIOS ADICIONALES

8.1 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

O
CH2N2 C2H5NH2 HLiAl(OEt)3
Me OH A(C3H6O2) B(C4H9ON) C(C2H4O)

Secuencia 2:

OH PCl3 Me CO2H C6H5 NH 2

Me A B(C6H10O 3)
O

H 3O +
C(C10H13ON) D(C3H6O2) + E(C7H9N)
H 2O

Secuencia 3:

O
H 3O + C6H5Li
A B
C6 H5 Cl H 2O

Secuencia 4:

O
NH3 H 3O + H 3O +
A(C5H11O2N) B(C5H10O3) C(C5H8O 2)
O H 2O H 2O H 2O

Secuencia 5:

O O
C6H5 OH MeNH2
C 6H 5 O C6 H5 A(C14H12O2) B(C8H9ON)

H 3O + Me Li
C(C7H6O2) D(C11H14O)
H 2O

VIII
 212

8.2 Completa las reacciones siguientes, escribiendo la fórmula de los compuestos que intervienen y, en los casos no indicados, diciendo los reactivos
necesarios para efectuar cada transformación.
CH3 1)
Q
CH3 CH CO CH2 CO CH3
2)

_
1) HO (dil.)
+ CH3Li
2)H3O

CO2Et 1) +
1)LDA H 3O
CH3 CH COCH3 CH3 CH2 CO2Et
2)ICH3
2)

_
1)HO +
H3 O
+
2)H3O

CH3
NH3
CH3 CH CONH2

CH3 CH2 CHO

CH3
CH3CH2CO2H
CH3 CH CHO

CH3NH2
CH3 CH2 CO O CO CH2 CH3

VIII
 213

8.3 Escribe un mecanismo razonable para las siguientes reacciones:

O OH O O OEt O NH2

O O
H 2O NH3
+ Cl C OEt
H2O
Cloroformiato
CO2Et de etilo CO2Et CO2Et

8.4 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

O
1)HNa
A(C9H8O2)
C6H5 Me 2)H CO2Et

Secuencia 2:

O
1)HNa
C 6H 5 Me A(C11H12O3)
OEt
2) O
OEt

Secuencia 3:

O
1)HNa
C 6H 5 Me A(C12H12O4)
2) EtO2C_CO2Et

Secuencia 4:

O
1)HNa
C 6H5 Me A(C15H12O2)
2) C6H5CO2Et

8.5 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

1)LDA H 3O +
CH3CO2Et A(C8H14O3) B(C5H10O)
Q
2) Me
COCl

Secuencia 2:

1)LDA H3O+
CH3CH2CH2CO2Et A(C 8H14O3) B(C5H10O)
2)CH3COCl Q

Secuencia 3:

1)LDA H3O +
CH3CO 2Et A(C9H 16O3) B(C6H12O)
2) Me COCl Q

VIII
 214

Secuencia 4:

1)LDA H 3O +
CH3CH2CH2CO2Et A(C9H16O3) B(C6H12O)
2)CH3CH2COCl Q

8.6 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

O
1)HNa
Me Me A(C5H 8O2)
2)CH3CO2Et

Secuencia 2:

O
1)HNa
Me Me A(C6H 10O2)
2)CH3CH2CO2Et

Secuencia 3:

O
1)HNa
C6H5 Me A(C15H12O2)
2)C6H5CO2Et

Secuencia 4:

O
1)HNa
Me A(C16H 14O2)
C6 H5 2)C6H5CO2Et

Secuencia 5:

O
1)HNa
C 6H5 Me A(C16H14O2)
2)C6H5CH2CO 2Et

Secuencia 6:

O
1)HNa
Me A(C17H16O2)
C6H5 2)C6H5CH2CO2Et

8.7 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

_ O O
EtO
A(C8H8O) + B(C9H10O2) C6 H5 C6H5

Secuencia 2:

C 6H 5
_
EtO
2 A(C10H12O2) C 6 H5 CO2Et
O

VIII
 215

Secuencia 3:

_ CO2Et
EtO
A(C5H10O3) + C6H5 CO2Et C6H5
CO2Et

Secuencia 4:

O O
Me _ Me CHO
EtO
+ A(C3H6O2)

VIII
 9. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN CARBONO SATURADO

GENERALIDADES

Los métodos más usados en el estudio de los mecanismos de este tipo de reacciones son los cinéticos (medida de
las velocidades de reacción) y los estereoquímicos. Los estudios cinéticos muestran el tiempo que tarda la reacción
en transcurrir y los estereoquímicos la relación que existe entre las configuraciones de las sustancias reaccionantes
y los productos. La combinación de ambos tipos de información puede dar una idea detallada de cómo el reactivo y
el sustrato interaccionan durante la reacción:

_ _
Nu CH2____Z Nu___CH2__R + Z:

Los reactivos nucleófilos (Nu) son especies que tienen un par de electrones no compartido (bases de Lewis):
_ _ _ _ _ _
NC , RO , HO , Br , C6H5O , R-CO2 , R_OH , H2O: , R3N:

Los sustratos (R-Z) más comunes en las reacciones de sustitución nucleófila son los derivados halogenados (R-X;
X=Cl, Br, I)
_
R_X + Nu: R_Nu+ + X

_ _
R_X + Nu R_Nu + X

Por ejemplo:
_ _
CH2 CH CH2I + CN CH2 CH CH2 CN + I

_ _
+ _ HO
CH3CH2Cl + :NH3 CH3CH2NH3 + Cl CH3CH2NH2 + Cl + H2O

MECANISMO DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA

En general, estas reacciones transcurren mediante dos tipos de mecanismos distintos.

1. El proceso transcurre en un solo paso, de una manera concertada, de forma que la ruptura del enlace R-Z es
simultánea a la formación del enlace R-Nu; la cinética de estas reacciones es de primer orden respecto del sustrato
y del nucleófilo, es decir, de segundo orden total. Durante la reacción, dos moléculas experimentan cambio de
valencia, por consiguiente, se trata de una reacción bimolecular y se representa por SN2.

La reacción pasa por un estado de transición intermedio en el que ambos grupos, entrante y saliente, están unidos
al mismo átomo de carbono:

_ SN2 δ− δ− _ _
HO + CH3_Br [HO...CH3...Br] HO_CH3 + Br v = k2 [CH3Br][HO ]

IX
 217

2. El proceso transcurre en dos pasos: en el primero se produce la ionización de R-Z y se libera el catión carbonio R+
que, en la segunda fase, se une al nucleófilo:

δ+ δ− _
_
R Z
lenta [R....Z] R+ + Z v = k1 [R_X]

+
_ rápida δ δ−
R+ + Nu [R....Nu] R_Nu

La velocidad y la naturaleza de los productos quedan determinadas en fases diferentes: la fase determinante de la
velocidad es la primera, que es relativamente lenta, pues supone la ionización de un compuesto covalente; su
estado de transición será el punto de máximo contenido energético en el progresivo debilitamiento del enlace entre
R y Z, y por ello, se considera el estado de transición del proceso total. La segunda fase fija la naturaleza de los
productos y es rápida, ya que supone la neutralización de un carbocatión.

Como en la fase limitante de la velocidad sólo una molécula experimenta cambio de valencia, la reacción se llama
unimolecular y se representa por SN1.

Por ejemplo:

CH3 CH3
_ SN 1 _
CH3 C Br + HO CH3 C OH + Br v = k1[t-BuBr]

CH3 CH3

ESTEREOQUÍMICA DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN

Las reacciones de sustitución nucleófila bimoleculares SN2 tienen lugar con una inversión completa de la geometría
del sustrato:

Me Me
Me Me
2 _ 2 2 _ 2
Et Cl HO Cl HO + Cl HO Et
H H
H Et Et H

(2R) (2S)

Si la reacción se lleva a cabo en un compuesto con dos átomos de carbono asimétricos, el proceso de inversión
conduce a un diastereoisómero del sustrato:

Br H
Me Me H
4 5 Br _ Br _
1 3
(CHH)C4 C3(CCH) 3 1 (CHH)C4 C3(CCH)
H 2 H CN
_H
H CN
NC
(1R,3S) (1S,3S)
(cis) (trans)

La inversión de la configuración en las reacciones de sustitución nucleófila se denomina frecuentemente Inversión

de Walden, debido a su descubridor.

IX
 218

El que una reacción SN2 transcurra con inversión de la configuración, no significa necesariamente que cuando tiene
lugar una inversión de la configuración el proceso transcurra mediante un mecanismo SN2. Esto lleva a suponer
que el estado de transición de una reacción SN2 tiene la forma de bipirámide trigonal, con los grupos entrante (Nu) y
saliente (Z) ocupando los extremos del eje principal de la bipirámide:

R1 R1 R1
_ _
Nu Z Nu..... C..... Z Nu +Z
R2 R2
R3 R2 R3 R3

El hecho de que la inversión de la configuración acompañe necesariamente a las reacciones SN2, es debido a que
este tipo de reacciones son concertadas.

Las reacciones de sustitución nucleófila monomoleculares SN1 transcurren en dos etapas:

Cl
+ _
C6H5 CH CH3 C6H5 CH CH3 + Cl

+
OH2 OH
+ H2O +
C6H5 CH CH3 + H2O C6H5 CH CH3 C6H5 CH CH3 + H3O

Si el producto de partida es ópticamente activo, el producto final es un racémico:

HO OH
1
Me C6H5 Me (1S)
1 H
H C 6H 5 H
C6H5 Me _ H_OH
Cl H +
Me
C 6H 5 H
Cl 2 C 6H 5 H
Me C 6H 5 Me (1R)
(1R)
2
HO OH

Cuando el sustrato tiene varios átomos de carbono asimétricos, el producto formado será una mezcla de
diastereoisómeros.

EJERCICIO 9.1
El tratamiento del (2R)2-Yodooctano con anión yoduro radioactivo produce [(2R) + (2S)] 2-Yodooctano radio-
activo. La velocidad de racemización es el doble que la de incorporación de iodo radioactivo. Explica mediante
qué tipo de mecanismo transcurre la reacción.

IX
 219

REACCIONES DE TRANSPOSICIÓN CARBOCATIONES

En las reacciones SN1 pueden tener lugar transposiciones de Wagner-Meerwein en el catión carbonio intermedio:

CH3 CH3
lenta + _
CH3 C CH2 Br CH3 C CH2 + Br
CH3 CH3

Me
Me OH
rápida + H_OH
CH3 C CH2 CH3 C CH2 CH3 C CH2 Me
+
Me Me Me

2-Metil-2-butanol

El carbocatión formado inicialmente es primario, menos estable que uno terciario; la emigración (transposición) de
un grupo metilo permite que se origine el carbocatión más estable. Este carbocatión reacciona posteriormente con
agua para dar un alcohol con un esqueleto carbonado isómero del que poseía el sustrato inicial.

Puesto que un carbocatión saturado es tanto más estable cuanto mayor número de grupos alquilo están unidos a
él, el orden de reactividad será: terciarios > secundarios > primarios.

Velocidades relativas de reacciones SN1

_
R_Z R+ + Z (en H-CO2H a 1000 C)

+ _
CH3CH2 Br CH3CH2 + Br v = 1,00

CH3 CH3
_
CH3CH Br CH3CH + Br v = 26,1
+

CH3 CH3
_
CH3C Br CH3C + + Br v = 108
CH3 CH3

IMPEDIMENTO ESTÉREO DE LOS SUSTITUYENTES EN EL ESTADO DE TRANSICIÓN

En las reacciones SN1 el carbocatión intermedio plano contiene un carbono unido a tres radicales, mientras que el
sustrato posee un carbono tetraédrico. En el estado de transición entre ambos, los sustituyentes unidos a dicho
carbono están menos comprimidos unos contra otros; por consiguiente, el paso del sustrato al estado de transición
está energéticamente favorecido, y lo estará tanto más cuanto más voluminosos sean los sustituyentes del
carbocatión. Como el hidrógeno es muy poco voluminoso, el proceso será tanto más fácil cuanto mayor sea el
volumen de los sustituyentes unidos al carbono que da origen al carbocatión. Es decir: terciario > secundario >
primario.

IX
 220

R
R R
δ+ δ− _
Z C Z + + Z (SN1)
H
R H R H R

estado de transición
favorecido energéticamente
(grupos menos comprimidos)

Por el contrario, en las reacciones SN2, el carbono en el que tiene lugar la sustitución está unido a cinco átomos,
mientras que el sustrato lo está a cuatro. En el estado de transición la aglomeración crece y la velocidad de
reacción debe disminuir cuando aumenta el tamaño de los sustituyentes unidos al carbono en el que ocurre la
sustitución:

R R R
_ δ− δ− _
Nu Z Nu..... C..... Z Nu +Z (SN2)
R R
R R R R

estado de transición
desfavorecido energéticamente
(grupos más comprimidos)

Velocidades relativas de reacciones SN2

0
R_Br + IK R_I + BrK (en acetona a 25 C)

CH3
CH3_Br CH3CH2_Br CH3 CH Br CH3 C Br
CH3 CH3

12.500.000 85.000 650 50

CH3
CH3CH2 Br _ CH3CH2CH2_Br CH3 CH CH2 Br CH3 C CH2 Br
CH3 CH3

85.000 70.000 3.000 1

APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN SÍNTESIS

FORMACIÓN DE ENLACES C-O

SÍNTESIS DE ALCOHOLES, ÉTERES Y ÉSTERES

Las reacciones de solvolisis (el nucleófilo es el disolvente) transcurren a través de un mecanismo SN1:

_ Q
CH3 CH Br + H OH CH3 CH OH + HBr (1)
SN1
CH3 CH3

2-Propanol

IX
 221

N (2)
CH3CH2_OH + (CH3)3C_Cl (CH3)3C_O_CH2CH3 +
SN1 _
N + Cl
terc-Butil etil éter H

O O
Q
CH3 C OH + CH3(CH2)3_Br CH3 C O (CH2)3 CH3 + HBr (3)
SN 1

Acetato de butilo

Si se emplea agua como disolvente (1) el producto obtenido es un alcohol; si el disolvente es un alcohol (etanol en
el ejemplo) (2) se llega a un éter y cuando se trata de un ácido (acético en el ejemplo) (3) el producto final es un
éster. En la etanolisis del cloruro de t-butilo se añade al medio de reacción piridina (una amina, básica) con el fin de
eliminar el HCl que se desprende y desplazar el equilibrio en el sentido de la formación del éter.

Otro método consiste en utilizar oxianiones como reactivos nucleófilos; este procedimiento se utiliza con
preferencia al anterior y transcurre mediante un mecanismo SN2:

_ H2O
Na+HO + CH3 CH Br CH3 CH OH + NaBr
C2H5OH
CH3 CH3

2-Propanol

_ C6H6
(CH3)3CO K+ + CH3CH2_Br (CH3)3C_O_CH2CH3 + BrK

terc-Butil etil éter

O _ O
+ _
C2H5OH
CH3CH2CH2 C O Na + CH3(CH2)3 Br CH3CH2CH2 C O (CH2)3 CH3 + BrNa

Butanoato de butilo

EJERCICIO 9.2
La reacción de un estereoisómero ópticamente activo del 1,3-Dibromociclohexano con NaOH transcurre a través
de un mecanismo SN2 y da lugar a (1S,3S) 1,3-Ciclohexanodiol. Dibuja una representación tridimensional del 1,3-
Dibromociclohexano de partida.

La reacción SN2 se puede utilizar para provocar la inversión de la configuración en un determinado centro
asimétrico:

CH3 CH3 CH3

SN 2 _ _
CH3CO2 HO _
+ CH3CO2
H HCONMe2 H2O
O HO
Br H H H H H
OCH3C

La ventaja fundamental de las reacciones SN2 frente a las SN1 (cuando ambas se emplean con fines sintéticos) es
que en los procesos SN1 tienen lugar con cierta frecuencia transposiciones moleculares que dan lugar a mezclas de
productos:

IX
 222

CH3 CH3 CH3

acetona
CH3 C CH CH2Cl + H OH CH3 C CH CH2OH + CH3 C CH CH2
SN 1
OH

1-Cloro-3-metil-2-buteno 3-Metil-2-buten-1-ol 2-Metil-3-buten-2-ol

En este caso se trata de una transposición alílica: el catión alilo formado inicialmente puede reaccionar con el
nucleófilo (H2O) en dos posiciones distintas, obteniéndose dos productos de sustitución:

CH3 CH3 CH3

SN 1 +
CH3 C CH CH2Cl CH3 C CH CH2 CH3 C CH CH2
+

EJERCICIO 9.3
La reacción del 3Fenil-1-cloro-2-buteno en acetona acuosa origina una mezcla de 3-Fenil-2-buten-1-ol y 2-Fenil-
3-buten-2-ol ópticamente activo. Escribe el mecanismo de las reacciones que tienen lugar.

La competición entre las reacciones de sustitución y eliminación es un factor a tener en cuenta a la hora de idear la
síntesis concreta de un compuesto. Por ejemplo, en la síntesis de éteres de Williamson, el empleo de halogenuros
terciarios, junto con nucleófilos fuertes, suele dar lugar casi exclusivamente a reacciones de eliminación:

CH3
_ CH3 _
CH3CH2O H__CH2___C____Br CH2 C CH3 + Br + CH3CH2OH

CH3
Bromuro de terc-butilo (100 %)

Si se recurre a una reacción de solvolisis (el alcohol como nucleófilo) entonces el haluro de etilo es muy poco
reactivo y el proceso es demasiado lento para tener aplicación en síntesis:

CH3CH2Cl + (CH3)3C_OH X (CH3)3C_O_CH2CH3 + HCl (muy lenta)

La única solución sería emplear un alcóxido terciario y un halogenuro primario:

_
CH3CH2Cl + (CH3)3C_O K+ (CH3)3C_O_CH2CH3 + KCl

EJERCICIO 9.4
Los aniones alcóxido empleados en la síntesis de éteres se obtienen a partir del alcohol correspondiente, por
reacción con un metal (Na o K) o una base muy fuerte. Explica si las siguientes reacciones son adecuadas para
la síntesis de los alcóxidos que se indican.
_
1. CH3CH2OH + NaOH CH3CH2O Na+ + H2O

2. 2CH3OH + 2Na 2CH3O Na+ + H2

_
3. Me3C-OH + NH3(liq.) Me3CO NH4+
_ _
4. Me2CH-OH + Na+H Me2CHO Na+ + H2

IX
 223

La síntesis de Williamson también permite obtener éteres cíclicos a partir de halogenohidrinas:

HOCl K2CO3 _
H2C CH2 HO CH2 CH2 Cl H2C CH2 + Cl
S N2
O
Oxido de etileno
(Oxirano)

NaOH, H2O
HO _CH2_CH2_CH2_CH2_Cl + H2O + NaCl
SN2 O
Tetrahidrofurano
(95 %)

Se trata de una reacción de sustitución nucleófila intramolecular:

K2CO 3 _ _
HO_CH2_CH2_Cl O CH2_CH2_Cl

Cl
SN2 _
CH2 CH2 H2C CH2 + Cl
_
O O

NaOH _
HO_CH2_CH2_CH2_CH2_Cl O_CH2_CH2_CH2_CH2_Cl
H2O

SN 2 _
CH2___Cl + Cl
O
_ O

Normalmente los éteres no son suficientemente reactivos como sustratos para hidrolizarse con facilidad. Sin
embargo, el óxido de etileno y sus derivados son muy reactivos debido a la tensión del anillo. Estos compuestos se
hidrolizan en presencia de cualquier ácido o base. También reaccionan con nucleófilos, en ausencia de ácidos:

reacción con nucleófilos reacción con nucleófilos

sin catálisis ácida con catálisis ácida
H H
H R
O

La reacción con nucleófilos sin catálisis ácida tiene lugar en el átomo de carbono menos sustituido del oxirano. Por
el contrario, la reacción con catálisis ácida ocurre en el átomo de carbono más sustituido del oxirano.

Reacción catalizada por ácidos:

H2SO4
H2C CH2 HOCH2__CH2OH
H2O
O

: O: H___OH2 :O+ + H2O

+ H

IX
 224

+
H2C_____CH2OH H2C_____CH2OH HO_CH2___CH2_OH + H3O+
:O+ ___
H__ O H :OH2 Etilenglicol
H OH2 +

La apertura de los oxiranos no simétricos, catalizada por ácidos, tiene lugar con regioselectividad Markovnikov.
En este sentido, la reacción es parecida a una SN1, en la que el carbocatión incipiente más estable reacciona
con el nucleófilo antes de que tenga lugar su rotación interna:

H H
Me OH Me OH
O+ O Et Et
Me H Me H H2O 2
Et Me Et + Me 3
H H
H 2O Me HO Me
+
:

H2O : (1) (2S,3S)

3-Metil-2,3-pentanodiol

H 2O :
+
:

H 2O H H
Me HO Me
Me H Me H H2O
+
Et Me Et Me Me Me
O+ O Et OH Et OH
H H
(1') (2R,3R)
3-Metil-2,3-pentanodiol

En esta reacción se obtendrá una mezcla mayoritaria de (1) y (1’), ya que la reacción transcurre
preferentemente a través del carbocatión incipiente más estable (en este caso el carbocatión terciario).

EJERCICIO 9.5
Escribe el mecanismo de la siguiente reacción (el Metanol es el nucleófilo):

O
Me Me Me OH
R C O_OH
_ _ CH3OH
Me C CH Me Me C CH Me Me C CH Me
H2SO4, H2O
O OMe

2,2,3-Trimetiloxirano 3-Metil-3-metoxi-2-butanol

El anillo de los oxiranos también se abre fácilmente con reactivos nucleófilos en ausencia de ácidos; la reacción
SN2 tiene lugar sobre el carbono menos sustituido del anillo oxiranico (menor impedimento estéreo)

_
: O: MeO___H H H
: O: H HO H
H H _
+ MeO
Me H H H
_
Me OMe Me OMe
MeO

IX
 225

EJERCICIO 9.6
Escribe el mecanismo de la siguiente reacción:

Me _ OH OMe
CH3O Na+
Me C CH Me Me C CH Me
MeOH
O Me

2,2,3-Trimetiloxirano 2-Metil-3-metoxi-2-butanol

FORMACIÓN DE ENLACES C-X

SÍNTESIS DE HALUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES

Los alcoholes reaccionan con haluros de hidrógeno dando lugar a haluros de alquilo:

HBr
R_CH2__CH2OH R_CH2__CH2Br + H2O
SN2
alcohol primario

Me Me
HBr
R CH2 CH OH R CH2 CH Br + H2O
SN 1 / SN 2
alcohol secundario

Me Me
HBr
R CH2 C OH R CH2 C Br + H2O
SN 1
Me Me

alcohol terciario

Mecanismo de la reacción SN2:

+ _
R__CH2OH H____Br R__CH2OH2 + Br Keq = 107

pKa -9 pKa -2

+
OH2
_ CH2 R R__CH2Br + H2O
Br

Si la reacción es SN1 pueden tener lugar transposiciones de Wagner-Meerwein:

OH Br Br
HBr
CH3CH2 CH CH2CH3 CH3CH2 CH CH2CH3 + CH3CH2 CH2 CHCH3
SN1
3-Pentanol 3-Bromopentano 2-Bromopentano

Mecanismo de la reacción SN1:

H + _
CH3CH2 CH O : H____Br CH3CH2 CH OH 2 + Br
Et Et

IX
 226

H _ Br
_
H2O + Br
CH3CH2 CH CH2CH3 CH3CH2 CH CHCH3 CH3CH2 CH CH2CH3

OH2
+ transposición

_ Br
+ Br
CH3CH2 CH2 CH CH3 CH3CH2 CH2 CH CH3

SÍNTESIS DE HALUROS DE ALQUILO A PARTIR DE TOSILATOS

Otra forma de convertir un alcohol en un haluro de alquilo es a través del tosilato del alcohol (éster del ácido p-
toluensulfónico)

O OH O R'
Me S Cl + R CH R' Me S O CH R + HCl
O O

Cloruro del ácido (tosilato)

p-toluensulfónico

O
Me S_
O

p-toluensulfonilo
(tosilo Ts)

El tosilato se transforma en el haluro de alquilo por reacción con el anión del halógeno:

R O R' O _
_ BrNa
Br CH O S Me R CH Br + Me S O Na+
R' O O

La reacción se escribe normalmente de forma abreviada:

OH _ OTs _ Br _
HCl Na+Br +
R CH R' + TsCl R CH R' R CH R' + TsO + Na

EJERCICIO 9.7
Los haluros de alquilo pueden obtenerse por tratamiento del alcohol con SOCl2, PCl3 o PCl5. La reacción se
parece mucho a la síntesis de cloruros de ácido. Utiliza como ayuda aquella síntesis para escribir el mecanismo
de la reacción entre el 2-Butanol y Cloruro de tionilo (en este caso, la Piridina es simplemente una base)

IX
 227

FORMACIÓN DE ENLACES C–N

SÍNTESIS DE AMINAS

El amoníaco y las aminas reaccionan con los haluros a través de un mecanismo SN2:

_
Cl_CH2_CO2H + 2NH3 H2N_CH2_CO2H + Cl NH4+

La reacción de alquilación del amoniaco y las aminas da lugar a mezclas de productos, dependiendo de la
proporción relativa entre el derivado halogenado y el sustrato.

EJERCICIO 9.8
Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones:

CH3 _
IMe IMe IMe HO
CH3 CH CH2 NH2 A B C D(C4H8) + H2O + NMe3
Q

La síntesis de Gabriel es un proceso especial que, en la preparación de aminas primarias, evita la aparición de
productos más alquilados (aminas secundarias, terciarias y sales de amonio):

O O O

calor KOH _
O + NH3 N_H N K+

O O O
Anhidrido ftálico Ftalimida Ftalimida potásica

El reactivo nucleófilo es el anión ftalimido:

O _ +
O
CO2 K
_ KOH
N CH2 Br N CH2CH2CH3 CH3CH2CH2_NH2 + _
calor +
C2H5 CO2 K
O O

EJERCICIO 9.9
Utiliza el Ejercicio 5 del Tema 1 para escribir el mecanismo de la hidrólisis en medio básico de la imida N-sus-
tituida que aparece en el último pasop de la síntesis de Gabriel:

O _
+
CO2 K
KOH
N_CH2CH2CH3 CH3CH2CH2_NH2 +
calor _ +
CO2 K
O

IX
 228

FORMACIÓN DE ENLACES C–C

SÍNTESIS DE NITRILOS

Un tipo de reacción muy útil es la que tiene lugar entre un halogenuro y un carbanión; los carbaniones alquilo
sencillos no son satisfactorios, pero pueden emplearse muchas clases de carbaniones relativamente estables; el
anión cianuro es un ejemplo:

_ _
CH3CH2CH2CH2_Br + Na+ NC CH3CH2CH2CH2_CN + Na+Br

Esta reacción (SN2) brinda un método fácil, para añadir un átomo de carbono más a una cadena carbonada:

_ EtOH _
C6H5_CH2_Cl + Na+NC C6H5_CH2_CN + Na+Cl
SN2

_ acetona _
Cl_CH2CH2CH2CH2_Cl + 2Na+ NC NC_CH2CH2CH2_CN + 2Na+Cl
SN2

La hidrólisis de nitrilos conduce a ácidos carboxílicos; su reducción con hidruro de litio y aluminio (H4AlLi) da lugar a
aminas:

H3O+
C6H5_CH2_CO2H

C6H5_CH2_CN

C6H5_CH2_CH2_NH2
H4AlLi

EJERCICIO 9.10
La reacción del (R)(1-Bromoetil) metil éter con cianuro sódico conduce a (1-Cianoetil) metil éter ópticamente
activo. Su configuración absoluta es la misma que la del producto de partida. Explica esta anomalía aparente.

SÍNTESIS DE ALQUINOS

Los átomos de hidrógeno unidos a carbonos con triple enlace son lo suficientemente ácidos (pKa 25) para
reaccionar con bases fuertes. El anión amiduro (pKa 35) es capaz de extraer este tipo de hidrógenos originando
carbaniones:

_ NH3 (liq.) _
R C C H :NH2 R C C: + NH3
Na

Estos carbaniones pueden reaccionar con derivados halogenados, dando lugar a alquinos:

_ _
R C C: CH2 X R C C CH2 R' + X
R'

IX
 229

SÍNTESIS DE ALCOHOLES PRIMARIOS A PARTIR DE OXIRANOS Y COMPUESTOS ORGANOMAGNÉSICOS

El magnesio reacciona con los haluros de alquilo, dando lugar a compuestos organometálicos de magnesio
(magnesianos, reactivos de Grignard)

Et2O
RCH2__I + Mg RCH2__Mg__I
magnesiano
reactivo de Grignard

Se trata de una reacción de oxidación-reducción en la que el magnesio cede un par de electrones al carbono unido
al halógeno:
_
δ+ δ− _
RCH2 I + Mg: RCH2 + Mg2+ + I
(carbanión)

El resultado es un carbanión que puede actuar como nucleófilo en una gran variedad de reacciones. Una de ellas
es la reacción con oxiranos, que conduce a alcoholes primarios con dos átomos de carbono más que el haluro de
partida:

Et2O O
RCH2__X + Mg RCH2__Mg__X RCH2__CH2CH2OH

dos átomos de carbono

más que RCH2X

Mecanismo de la reacción:

RCH2 RCH2
Et2O H3O+ _
RCH2 CH2 CH2OH + Mg2+ + X + H2O
X Mg O XMg O

EJERCICIO 9.11
Diseña una síntesis de la Pentilamina, empleando Etileno como único producto orgánico.

ANIONES ENOLATO COMO INTERMEDIOS DE REACCIÓN

La tautomería se refiere a una interconversión entre dos estructuras que se diferencian en la posición de un átomo
o grupo (isómeros constitucionales)

Los compuestos con grupos carbonilo están en equilibrio con sus formas enólicas correspondientes (tautomería
ceto-enólica):
O OH
CH3 C CH3 CH2 C CH3
H2O
(99,999 %) (0,001 %)

(forma enólica)

O O OH O
CH3 C CH2 C CH3 CH3 C CH C CH3
H2O
(83 %) (17 %)

IX
 230

O O O OH

H H2O H

(50 %) (50 %)

H
O O H2O O OH

Me Me Me Me

(5 %) (95 %)

La formación del enol está catalizada por bases:

CO Me O _ O
_
HO H CH H2O + Me C CH C Me Keq = 5,0 x 106

CO Me pKa 15,7

pKa 9,0

El anión enolato está estabilizado por deslocalización de la carga negativa:

_ _
O: : O: :O: : O: :O: : O:
_
Me C CH C Me Me C CH C Me Me C CH C Me

enolato

_
HO___H :O: : O: OH : O:
_
Me C CH C Me Me C CH C Me + HO

enolato enol

Reacción global:
_
:

O O :O: : O: OH : O:
_ _
Me C CH2 C Me + HO Me C CH C Me + H2 O Me C CH C Me + HO
cetona enolato enol

EJERCICIO 9.12
Cuando la (2S)2-Metilciclohexanona se trata con cantidades catalíticas de NaOH se transforma en una mezcla
de (2S) y (2R)2-Metilciclohexanona. Cómo puedes explicar la formación del estereoisómero R.

IX
 231

Al aumentar la fuerza de la base en relación con el pKa del compuesto carbonílico, la concentración en el equilibrio
del anión enolato también aumenta:

O O
H H
_ _
H + CH3O + MeOH Keq = 0,3

pKa 15,5
pKa 16

O O
H H
_ _
H + HO + H2O Keq = 0,5

pKa 15,7
pKa 16

O O
H H
_ _
H + EtO + EtOH Keq = 10

pKa 17
pKa 16

O O
H H
_ _
H + Me3CO + Me3COH Keq = 103

pKa 19
pKa 16

O O
H H
_ _
H + Na+ H + H2 Keq = 1019

pKa 35
pKa 16

O O
H H
_ _
H + Na+ NH2 + NH3 Keq = 1020

pKa 36
pKa 16

O O
H H
_ H
_
H + [Me2C N CMe2] Li +
_ _
+ Me2C N CMe2 Keq = 1020

(LDA)
pKa 16 pKa 36

IX
 232

ALQUILACIÓN DE CETONAS

Los compuestos carbonílicos que no son simétricos, como es el caso de la 2-metilciclohexanona, pueden dar lugar
a dos aniones enolato diferentes, dependiendo del átomo de hidrógeno extraído por la base:

O O O
1 H H 2
Me _ H Me _ H
:B :B
Me H

_ _
O O
Me H Me H

(1) (2)

La reacción de cada uno de los aniones enolato (nucleófilo) con un átomo de carbono electrófilo origina dos
productos distintos:

_
H O
H O
SN2 _
CH2 Br CH2 R + Br
Me R Me
(1)

_
Me O O
Me
SN2 _
CH2 Br CH2 R + Br
H R H

(2)

Los aniones enolato son nucleófilos ambidentes que pueden reaccionar con un carbono electrófilo (de baja
densidad electrónica) de dos formas distintas:

_
O O O
H _ _
CH3O
H
CH3OH
O O O

[nucleófilo ambidente]

IX
 233

Reacción con el átomo de carbono (C-alquilación):

O (CH2)2CH3 O

_ SN 2
CH2 Br CH2CH2CH2CH3
δ+
O O (15 %)

Reacción con el átomo de oxígeno (O-alquilación):

(CH2)2CH3
_
O CH2 Br O CH2CH2CH2CH3
δ+ SN 2
(37 %)

O O

En general, los electrófilos de carbono reaccionan con preferencia a través del átomo de carbono del enolato y los
electrófilos de silicio lo hacen exclusivamente por el átomo de oxígeno. Este hecho permitió estudiar las
condiciones experimentales más adecuadas para controlar la regioselectividad de las reacciones de alquilación en
moléculas no simétricas con grupos carbonilo:

_ _ O SiMe3 O SiMe3
O O O
Me Me
Me Me Me
Et3N, Q Me3SiCl +
+
Dimetilformamida

(22 %) (78 %)

_ _
O O Li+ O Li+ O_SiMe3 O_SiMe3
Me _ Me Me Me Me
(MeCH)2N Li+ Me3SiCl
+ +
00 C Et3N

(99 %) (1 %)

CONTROL TERMODINÁMICO Y CONTROL CINÉTICO DE LA REACCIÓN

Cuando la reacción se hace a una temperatura elevada, la 2-metilciclohexanona se transforma más rápidamente en
el enolato con el doble enlace menos sustituido (menor energía de activación) El enolato más sustituido se forma
más lentamente porque la energía de activación es más alta. Sin embargo, conforme pasa el tiempo, la cantidad de
enolato más sustituido va aumentando mientras que el enolato menos sustituido comienza a transformarse cada
vez más rápido en la cetona, ya que la energía de activación ΔG (inversa) es menor que ΔG‡ (termodinámico) Si se
deja que la reacción alcance el equilibrio, la concentración del enolato más sustituido será mayor que la del enolato
menos sustituido.

Por el contrario, si la reacción se lleva a cabo a temperatura baja, el número de moléculas de cetona con energía
suficiente para pasar la barrera que conduce al enolato más sustituido [ΔG‡ (termodinámico)] es muy pequeño,
comparado con el de moléculas capaces de traspasar la barrera que da lugar al enolato menos sustituido. Ahora,
el tiempo requerido para que el sistema alcance el equilibrio es comparativamente mucho mayor que a temperatura
elevada. En consecuencia, el enolato mayoritario será el menos sustituido.

IX
 234

ΔG (termod.)

ΔG (cinético)
ΔG
(inversa)

_
O + :B

Me

_
O + HB
diferencia de energía
entre los dos enolatos
Me

enolato menos
sustituido
_
O + HB

Me
enolato más
sustituido

enolato cinético enolato termodinámico

Control termodinámico: la reacción alcanza el equilibrio y el producto mayoritario es el que se obtiene a partir del
enolato más estable, es decir, el que tiene el doble enlace más sustituido (1):

O O O
Me Me Me
Et3N: _ SN2
CH2____X _
H CH2__R + X
+
Et3NH R

_
O
Me

(1)

Condiciones experimentales: temperatura elevada y base no muy fuerte (p.e. trietilamina)

IX
 235

Control cinético: los productos se aíslan antes que la reacción alcance el equilibrio. El producto mayoritario es el que
se forma más rápidamente y proviene del anión enolato menos estable, esto es, el que tiene el doble enlace menos
sustituido (2):

O O O
H _ H H
Me (Me2CH)2N Li+ Me _ SN2 Me
CH2 ____
X _
H CH2__R + X
R

_
O
Me H

(2)

Condiciones experimentales: temperatura baja y base muy fuerte e impedida estéricamente (diisopropilamiduro de
litio: LDA)

EJERCICIO 9.13
Escribe el mecanismo de las reacciones que aparecen a continuación:
Reacción 1:
O O O
Me
_ Me
CH2 C6H5 CH2
(Me2CH)2N Li+ ICH3
A+B + CH2_C6H5
0 C0 250C

(76 %) (6 %)
Reacción 2:

O CO_Me
_
C__Me Me3CO K+
Q
CH2CH2CH2Br
(90 %)

Reacción 3:
O
O
_
C_Me (Me2CH)2N Li+ Q
C
-600C
CH2CH2CH2Br
(80 %)

ALQUILACIÓN DE ÉSTERES

En la condensación de Claisen (Tema 8, p. 200) se dijo que el diisopropilamiduro de litio (LDA) permite obtener el
enolato de un éster de forma cuantitativa, es decir, la reacción entre el éster y la base está totalmente desplazada
hacia la formación del enolato:

IX
 236

_ O
CH3CH2 CH C OMe
O
_
CH3CH2 CH2 C OMe + (MeCH)2N Li+ Li+ + (MeCH)2NH Keq = 1014
_
O
pKa 22 pKa 36
CH3CH2 CH C OMe

Utilizando derivados halogenados y LDA se pueden realizar reacciones de sustitución nucleófila con rendimientos
muy elevados:

CH3
CH2 I CH2CH3
SN2 _
CH3CH2 CH C OMe CH3CH2 CH CO2Me + I
_ (92 %)
:O :
2-Etilbutanoato de metilo

CH3 CH3 CH3

1)LDA, THF
CH3 CH CH2 CO2Et CH3 CH CH CO2Et
2)CH3I
(95 %)
2,3-Dimetilbutanoato
de etilo

CH3
1)LDA, THF
CH2 CO2Me CH CO2Me
2)CH3I

2-Fenilpropanoato de metilo

EJERCICIO 9.14
Escribe el mecanismo de las siguientes reacciones:
Reacción 1:
O
1)LDA, THF H2C=CH-CH2Br
O A B
-780C -780C
Reacción 2:
O

O 1)LDA, THF HC C_CH2Br

C D
-780C -780C

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS CON HIDRÓGENOS METILÉNICOS ÁCIDOS

La presencia de ciertas funciones insaturadas como sustituyentes en un átomo de carbono saturado, tales como
NO2, -CO- o -CN, provocan que los hidrógenos unidos a dicho átomo sean relativamente ácidos. En la tabla
siguiente aparecen algunos ejemplos.

IX
 237

COMPUESTOS CON HIDRÓGENOS ÁCIDOS Y OTROS REACTIVOS COMUNES

Compuesto pKa Compuesto pKa

CH3CO2H 4,8 H2C(CN)2 11

O2N-CH2−CO2Et 5,8 H2C(CO2Et)2 13

NC-CH2−CO2Et 9 CH3CH2OH 17

CH3−CO−CH2−CO-CH3 9 CH3−CO−CH3 19

H2C(CO2Me)2 9 CH3−CO2Et 23

CH3−NO2 10 CH3−CN 25

CH3CO−CH2−CO2Et 11 CH3−CONH2 25

Todos los compuestos con metilenos activos forman aniones enolato en medio básico:

O O _ O O
+
EtO C CH2 C OEt + Et3N: EtO C CH C OEt + Et3NH Keq = 103

pKa 13 pKa 10

Malonato de dietilo

O O O _ O
_
CH3 C CH2 C OEt + HO CH3 C CH C OEt + H2O Keq = 5,0 x 104

pKa 11.0 pKa 15,7

Acetilacetato de etilo

O _ O
_
N C CH2 C OEt + MeO N C CH C OEt + MeOH Keq = 3 x 106

pKa 9 pKa 15,5

Cianoacetato de etilo

_ O O _ O
_
:O N CH2 C OEt + EtO O2N CH C OEt + EtOH Keq = 1,6 x 1011
+
pKa 5,8 pKa 17

Nitroacetato de etilo

ALQUILACIÓN DE β-CETOÉSTERES (SÍNTESIS ACETILACÉTICA)

Los sustratos más utilizados son los siguientes:

1. Derivados halogenados alifáticos (síntesis de metil alquil cetonas y ácidos monocarboxílicos)

2. α-Halocetonas (síntesis de 1,4-dicetonas)
3. α-Haloésteres (síntesis de cetoácidos y ácidos dicarboxílicos)

IX
 238

1. SÍNTESIS DE METIL ALQUIL CETONAS Y ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS

H
_ _
R−CO C _
H OEt R−CO_CH_CO2Et + EtOH

CO2Et

_ SN2
R−CO CH CH2 X R−CO CH CH2R'
CO2Et R' CO2Et
β−cetoéster

El β-cetoéster formado puede someterse a dos tipos de hidrólisis.

CO2Et
1 HIDRÓLISIS CETÓNICA
R CO CH2 CH2R' (CETONA)
1 base diluida o ácido diluido

R CO CH CH2R'
2
β-cetoéster base concentrada
R CO2H + R'−CH2CH2−CO2H (ÁCIDO)
2 HIDRÓLISIS ÁCIDA

La hidrólisis cetónica da lugar a cetonas y se realiza con bases o ácidos fuertes diluidos en agua. La hidrólisis ácida
origina ácidos carboxílicos y se lleva acabo empleando disoluciones acuosas concentradas de una base fuerte.

HIDRÓLISIS CETÓNICA
a) Con disoluciones diluidas de una base:

_
O O O
_ [adición] [eliminación]
R CO CH C OH R CO CH C OH _ R CO CH C OH
_ EtO
CH2R' OEt CH2R' CH2R'
OEt
β-cetoéster
β-cetoácido

Como el medio de reacción es básico, el β-cetoácido se transforma en un anión carboxilato que pierde fácilmente
CO2, transformándose en una cetona:

_
O O O O H___OH
_ _H O _ _ CO
2 2
CH3 CO CH C O H OH CH3 C CH C O CH3 C CH
CH2R CH2R CH2R

β-cetoácido enolato de la cetona

_ OH
_ O
HO
CH3 C CH CH3 C CH2CH2R
CH2R

enol de la cetona cetona

IX
 239

b) Con disoluciones diluidas de un ácido fuerte:

CH2R'
O CH2R'
R O
H 3O + C
R CO CH C OEt _ R CO CH CO2H
EtOH O
CH2R' O
β-cetoácido H

_ CO CH2R' O
2
R C CH R C CH2 CH2R'
O cetona
H
enol de la cetona

HIDRÓLISIS ÁCIDA
La reacción del β-cetoéster con la disolución concentrada de una base es una retrocondensación de Claisen, es
decir, el proceso contrario a la condensación de Claisen (Tema 8, p. 200)) La hidrólisis ácida da lugar a ácidos
carboxílicos:

O
_ R C OH
O CO2Et O CO2Et
[adición] [eliminación]
R C CH CH2R' R C CH CH2R'
_ CO2Et
HO β-cetoéster OH _
: CH CH2R'

El medio de reacción es básico:

O _ O O
HO _ H3O+
R C OH _H O R C O R C OH
2 (ac. fuerte: HCl)

CO2Et O O
_ _
___ : CH CH2R'
HO H _ R'CH2CH2 C OEt + HO R'CH2CH2 C O + EtOH

O _ O
H3O+
R'CH2CH2 C O R'CH2CH2 C OH
(ac. fuerte: HCl)

Ruptura de un β−cetoéster (hidrólisis cetónica y ácida)

1
_ CH3CO_CH2 (cetona)
2 1 HO dil. o H3O+
R

CH3CO CH CO2Et
R
Ácetilacetato de etilo alquilado (R) _
HO (conc.)
CH2 CO2H (ácido monocarboxílico)
2
R

IX
 240

_ CO2Et
1)EtO /EtOH 1)NaOH
CH3COCH2CO2Et C 4H 9 CH COCH3 C4H9 CH2 COCH3
2)C4H9Br/EtOH 2)H3O+
Ácetilacetato de etilo
(69-72%) (52-61%)

Estas reacciones de alquilación pueden aplicarse con éxito a la síntesis de compuestos cíclicos; en general, las
velocidades relativas de cierre de anillos de diferente tamaño sigue el orden:

ciclos de 3, 5 y 6 eslabones > ciclos de 7 > ciclos de 4 = ciclos mayores de 7 = compuestos no cíclicos

Producto principal Producto secundario

R
R_X
CH3CO-CH-CO2Et

CO2Et CO2Et CO2Et

BrCH2_CH2Br
CH3CO CH3CO CH (CH2)2 CH COCH3
n=0

CO2Et CO2Et CO2Et

BrCH2_(CH2)_CH2Br
CH3CO CH3CO CH (CH3)3 CH COCH3
n=1

_ CO2Et CO2Et CO2Et

EtO BrCH2_(CH2)2_CH2Br
CH3COCH2CO2Et CH3CO CH3CO CH (CH2)4 CH COCH3
n=2

CO2Et CO2Et CO2Et

BrCH2_(CH2)3_CH2Br
CH3CO CH3CO CH (CH2)5 CH COCH3
n=3

CO2Et CO2Et CO2Et

BrCH2_(CH2)4_CH2Br
CH3CO CH3CO CH (CH2)6 CH COCH3
n=4

CO2Et CO2Et
BrCH2_(CH2)n_CH2Br
CH3CO CH (CH2)n+2 CH COCH3

Br CH2 CH2 _
_ _
EtO /EtOH EtO
CH3COCH CH2CH2CH2CH2Br CH3CO HC CH2
1000C
CO2Et
CO2Et CH2Br

_
CH3CO C CH3CO
EtO2C H2C
CO2Et
Br

IX
 241

EJERCICIO 9.15
Sintetiza la Ciclopentil fenil cetona empleando Benzoilacetato de etilo y el derivado halogenado que creas
conveniente.

2. SÍNTESIS DE 1,4–DICETONAS A PARTIR DE α–BROMOCETONAS

Las α-bromocetonas se obtienen por reacción de la cetona con bromo en medio básico:
O _ O
HO
R CH2 C R' + Br2 R CH C R'
Br
cetona
α−bromocetona

O OH
:B
R−CH2 C R' R CH C R'

cetona enol
:

:
: OH + OH
_
R' C HC Br____Br R' C CH Br + Br
R R
enol

_
:

B: H O+ :O :

R' C CH Br R' C CH R + H_B

R Br

_ CO2H
1)HO (dil)
CH3CO CH CH2 COR
2)H3O+
_ COR
SN2
CH3CO CH CH2 Br CH3CO CH CH2 COR
CO2Et CO2Et CO2Et
_
1)EtO
CH3CO C COR
2)R'-X
R'

CO2H _
CO2
CH3CO CH CH2 COR CH3CO CH2 CH2 COR
Q

CO2Et _ CO2H
_
HO (dil.) CO2
CH3CO C COR CH3CO C COR CH3CO CH COR
Q
R' R' R'

Los β-cetoésteres pueden utilizarse también como precursores de aniones enolato en reacciones de sustitución
nucleófila de moléculas con grupos carbonilo. El ejercicio 16 es un ejemplo de ello.

IX
 242

EJERCICIO 9.16
1. Idea una síntesis de la 4-Metil-3,5-heptanodiona partiendo de Ácido propiónico como producto base.
2. Diseña una síntesis de la Dibencil cetona empleando Fenilacetato de etilo como único producto orgánico.
3. Realiza la síntesis de la Etil fenil cetona utilizando Acetato de etilo y Benzoato de etilo como sustancias de
partida.

3. SÍNTESIS DE CETOÁCIDOS Y ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS A PARTIR DE α–BROMOÉSTERES

La bromación en Cα de los ácidos carboxílicos (reacción de Hell-Volhard-Zelinsky) se realiza empleando tricloruro

de fósforo como catalizador:

Br
Br2
R CH2 CO2H R CH CO2H
PCl3

Los α-bromoésteres se obtienen por esterificación del correspondiente α-bromoácido:

Br Br
EtOH
R CH CO 2H R CH CO 2Et
H3 O +

1)HO-(conc.)
CO2Et HO2C_CH2_CH2_CO2H
_ 2)H3O+
SN 2
CH3CO CH CH2 Br CH3CO CH CH2 CO2Et
CO2Et CO2Et 1)HO-(dil.)
CH3COCH2_CH2_CO2H
2)H3O+
_
1)EtO /EtOH
2)R_X

_ R
1)HO (conc.)
HO2C CH_CH2_CO2H
_
R 2)H3O+
CH3CO C CH2 CO2Et
_ R
CO2Et 1)HO (dil.)
CH3COCH CH CO2H
2)H3O+

EJERCICIO 9.17
Averigua la estructura del β -cetoéster F y escribe el mecanismo simplificado de las reacciones que aparecen
en los esquemas. _
1)HO (dil.)
E(C7H10O2)
2)H3O+

F(C10H14O4)

_
1)HO (conc.) Q
G(C8H12O5) Ácido 5-ceto-3-metilhexanoico
2)H3O+

C2H5OH SOCl2
Ác. 3-metilpentanodioico A(C10H18O4) ; Ác. propanodioico B(C3H2O2Cl2)
+
H3O
_ _
1)EtO 1)HO (dil.) Q
A(C10H18O4) C(C13H18O6) D E(C7H10O2)
2)B(C3H2O2Cl2) 2)H3O+

IX
 243

ALQUILACIÓN DE DIÉSTERES MALÓNICOS (SÍNTESIS MALÓNICA)

Los sustratos más empleados son los siguientes:

1. Derivados halogenados alifáticos (síntesis de ácidos monocarboxílicos)
2. Derivados dihalogenados alifáticos y α-haloésteres (síntesis de ácidos dicarboxílicos)

1. SÍNTESIS DE ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS

La síntesis malónica abre un camino, teóricamente inagotable, para la obtención de ácidos alifáticos. No obstante,
presenta una limitación: no es posible obtener ácidos trisustituidos en el átomo de carbono α.

_
CO2Et _ CO2Et CO2Et CO2 K+
EtO _ n-C4H9Br KOH/H2O
CH2 CH C4H9 CH C4H9 CH
EtOH EtOH _
CO2Et CO2Et CO2Et CO2 K+

(80-90%)

_
CO2Et _ CO2Et CO2Et CO2 K+
EtO _ n-C4H9Br KOH/H2O
CH2 CH C4H9 CH C4H9 CH
EtOH EtOH _
CO2Et CO2Et CO2Et CO2 K+

(80-90%)

CO2H _
H2SO 4 CO2
C4H9 CH C4H9 CH2 CO 2H
H2O
CO2H

_
_ Me CO2Et Me CO2 K+ _
1)EtO /EtOH KOH
H2C(CO2Et)2 C2H5 CH CH CO2Et C2H5 CH CH CO2 K+
2)C2H5CHBr H2O
Me (83-84%)

Me
H2SO4/H2O
_ CO C2H5 CH CH2 CO2H
2
(62-65%)

Se pueden utilizar con éxito tanto los haluros primarios como los secundarios, y también haluros de alilo y bencilo
primarios y secundarios. Sin embargo, los haluros de alquilo terciarios que tienen al menos un Hα son de poco
valor, ya que se produce mayoritariamente una reacción de eliminación E2:

IX
 244

_ CH3
EtO
(CH3)3C_Br + H2C(CO2Et)2 (CH3)3C_CH(CO2Et)2 + CH3 C CH2
EtOH
(6%)

Br CH(CO2Et)2
_
EtO
+ H2C(CO2Et)2 +
EtOH

(60%)

Si la reacción de alquilación se realiza con un derivado dihalogenado, se llega a compuestos cíclicos; en tal caso,
valen las mismas generalizaciones hechas en el caso de la síntesis acetilacética.

_ CO2Et CO2Et CO2Et

1)EtO /EtOH CO2Et
2H2C(CO2Et)2 + EtO2C CH (CH2)3 CH CO2Et
2)Br(CH2)3Br

(55-56%) (10%)

_ CO2Et
_ EtO
2H2C(CO2Et)2 + BrCH2 CH2Br
EtOH
CO2Et

Síntesis de un ácido espiroheptanocarboxílico:

CH2Br _
CO2Et H4AlLi CH2OH CH2Br H2C(CO2Et)2
EtO HBr
CH2 + H2C(CO2Et)2 _
EtOH EtO
CH2Br CO2Et CH2OH CH2Br

_
CO2Et 1)HO /H2O CO2H Q
+ _ CO2H
CO2Et 2)H3O CO2H CO2

2. SÍNTESIS DE ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS

Reacción del anión enolato con derivados halogenados que tengan los átomos de halógeno suficientemente
alejados:

IX
 245

CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et

_ _
CH CH2 (CH2)n CH2 CH CH CH2 (CH2)n CH2 CH
CO2Et Br Br CO2Et CO2Et CO2Et

CO2H CO2H
H3O+ Q
CH CH2 (CH2)n CH2 CH _ HO2C CH2 CH2 (CH2)n CH2 CH2 CO2H
CO2
CO2H CO2H

Dependiendo del valor de n se pueden obtener ácidos dicarboxílicos cíclicos, como sucede en la síntesis
acetilacética:

CO2Et _ CO2Et CO2Et _ CO2Et

1)EtO 1)EtO CO2Et
2 CH2 CH CH2 CH2 CH
2)BrCH2CH2Br 2)BrCH2CH2Br EtO2C
CO2Et CO2Et CO2Et
CO2Et

CO2H
CO2Et _ CO2H
CO2Et 1)HO CO2H Q
+ _
EtO2C 2)H3O HO2C CO2
CO2Et CO2H
CO2H

Los α-haloésteres también pueden dar lugar a ácidos dicarboxílicos:

CO2Et Br CO2Et CO2H

_ H3O+ Q
CH CH2 CO2Et CH CH2 CO2Et CH CH2 CO2H _ CO HO2C CH2CH2 CO2H
2
CO2Et CO2Et CO2H

El anión enolato del malonato de dietilo se utiliza también para sintetizar metil cetonas mediante reacciones de
sustitución nucleófila en moléculas con grupos carbonilo:

CO2Et Cl CO2Et O CO2H O

_ H3O+ Q
CH C O CH C R CH C R _ CO R CO CH3
2
CO2Et R CO2Et CO2H

IX
 246

Efectividad de algunos nucleófilos habituales

(reacciones SN2)

reactividad nucleófilo reactividad relativa

nucleófilos muy activos I¯ HS¯ RS¯ >105

nucleófilos activos Br¯ HO¯ RO¯ NC¯ 104

nucleófilos aceptables :NH3 Cl¯ F ¯ RCO2¯ 103

nucleófilos débiles H2O ROH 1

nucleófilos mediocres RCO2H 10-2

(*) reactividades relativas respecto al metanol

Efecto del grupo saliente

Grupos salientes en orden creciente de facilidad para ser eliminados

(reacciones SN2)

Clase de compuesto Grupo saliente

*
R-OR' Dialquiéteres R'O− Alcóxido

R-OH Alcoholes HO− Hidróxido

R-O-Ar Alquilariléteres ArO− Fenóxido

R-OCOR' Ésteres R'CO-O− Anión carboxilato

**
R-F Fluoruros de alquilo F− Fluoruro (v.r.= 0,001)

R-Cl Cloruros de alquilo Cl− Cloruro (v.r.= 0,02)

+
R_OH(R') Éteres O-protonados R'OH Alcohol
+
R-OH2 Alcoholes protonados H2O Agua (v.r.= 1)

R-Br Bromuros de alquilo Br− Bromuro (v.r.= 1)

R-I Ioduros de alquilo I− Ioduro (v.r.= 3)

*Los grupos fuertemente básicos (RO-, HO-, H2N-, F-) no pueden ser desplazados en condiciones
ordinarias de reacción. Esta es la razón por la que se usan catalizadores ácidos en reacciones
de sustitución de alcoholes, éteres y aminas.
**(v.r.) = velocidad relativa de eliminación

IX
 247

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA EN UN ÁTOMO DE CARBONO SATURADO

ENLACE _ _
FORMADO R_Z + Nu: R__Nu + Z:

_ _
R_Z Nu: R_Nu Z:

_
HO ; H2O R__OH
_ _
R_X R'O ; R'OH R__OR'
X
_
R'CO2 R__O_COR'

Me O Me O
_ _
R CH O S OH HO R CH OH O S OH
O O

[RCH=CH2 + H2SO4]

O
O H2O R_CH2__OH _
R CH2 O S Me _ O S Me
R'_CO_O R_CH2__O-COR' O
O
(tosilato) *

O O
_ _
C__O
MeO S OMe ArO Na+ ArO__Me MeO S O Na+
O O
sulfato de dimetilo

H2O ; H3O+ HOCH2CH2__OH

; H3O+
O O O
O

Cl_CH2CH2_OH _
[Z_CH2CH2_Nu] Cl
O

Cl_CH2CH2CH2CH2_OH
_
[Z_CH2CH2CH2CH2_Nu] O Cl

O O
N2
R C OH R C O__Me

+ O _ O
Me N N R C CH C R
(diazometano)
_
O O O O Me
R C CH C R R C CH C R N2

*éster del ácido p-toluensulfónico

IX
 248

ENLACE _ _
FORMADO R_Z + Nu: R__Nu + Z:

_ _
R_Z Nu: R_Nu Z:

NH3 R__NH2

R'NH2 R__NH_R' _
R_X X
X = (Cl, Br, I) R2'NH R__NR2'

+
R3'N R__NR3'
C−−N

NH3 HO_CH2CH2__NH2

O RNH2 HO_CH2CH2__NHR

HO2C_CH2CH2__NH2
NH3

O RNH2 HO2C_CH2CH2__NHR
O

_ _
R_OH R__X HO
_X _ _
(X = Cl , Br , I )

C−−X R_OH SOCl2, PCl3, PCl5

R__Cl
_
R_OMe HI R__I MeO

_
_
R _X LiAlH4 (H ) R__H X

R R
_
LiAlH4 (H ) R CH CH R
O OH
H
_ _
R_OTs LiAlH4 (H ) R__H TsO
(tosilato)
C−−H
_
_
R _X LiAlH4 (H ) R__H X

R R
_
LiAlH4 (H ) R CH CH R
O OH
H
_ _
R_OTs LiAlH4 (H ) R__H TsO
(tosilato)

IX
 249

ENLACE _ _
FORMADO R_Z + Nu: R__Nu + Z:

_ _
R_Z Nu: R_Nu Z:

_
NC R__CN

_
R' C C Na+ R' C C R

_
HC(CO2Et)2 R CH(CO2Et)2

R_X R
C__C _
(X = Cl, Br, I) _
R'CO_CH_COR' R' CO CH COR' X

R
_
CH3CO CH_CO2Et
_
CH3 CO CH CO2Et

_
X_Mg_R (R ) R__CH2CH2OH
O

EJERCICIOS ADICIONALES

9.1 Considera la siguiente secuencia de reacciones:

NaOH, H2O MeOH, H3O +

2-Bromo-3-metil-3-pentanol A(C6H12O) B(C7H16O2)
S N2

Utiliza representaciones tridimensionales para escribir la secuencia de reacciones con cada uno de los
estereoisómeros del 2-Bromo-3-metil-3-pentanol. Asigna la configuración absoluta a todos los compuestos que
intervienen.

9.2 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A y B.

NaOH, H2O H2SO4

(2S,3R)-3-Cloro-2-butanol A(C4H8O) B (C4H10O2)
S N2 H 2O

9.3 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A y B.

NaOH, H2O HBr (48 %)

(2S,3R)-3-Cloro-2-butanol A(C4H8O) B(C4H9OBr)
SN2 0 0C

9.4 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A y B:

_
HO NH3, H2O
A(C4H 9OBr) B(C4H8O) (2R,3S)-3-Amino-2-butanol
SN2 S N2

IX
 250

9.5 Dos compuestos isómeros A(C6H11OBr) y B(C6H11OBr) reaccionan con NaOH acuoso, a través de un
mecanismo SN2, dando lugar a la misma sustancia ópticamente inactiva C(C6H10O). La reacción SN2 de C con
metóxido sódico en metanol, conduce a una mezcla de (1R,2R) y (1S,2S)-2-Metoxiciclohexanol. Averigua la
configuración absoluta de los compuestos A, B y C.

9.6 Utiliza representaciones tridimensionales para averiguar la configuración absoluta de todos los compuestos
que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones:
_
NaOH, H2O MeO Na+, MeOH
(1R,2R)-2-Bromo-1-metilciclohexanol A(C7H12O) B(C8H16O2)
SN2 SN2

MeOH
H 3O +

C(C8H16O2)

9.7 Empleando Éster acetilacético o Malonato de dietilo, y cualquier otro compuesto orgánico o inorgánico que
precises, diseña una síntesis de las siguientes sustancias:

CO2H O Me O
CO2H
Me

(1) (2) (3) (4)

CO2H

CO2Et

CO2Et
CO2H EtO2C CO2Et CO2H
(5) (6) (7) (8)

9.8 Averigua la configuración absoluta del compuesto A:

_
EtO H 3O +
A(C8H9Br) + B(C5H7O2N) C(C13H15O2N)[(2S,3R) + (2R,3R)]
SN2

D(C11H12O4) Q
Ácido (3R)-3-Fenilbutanoico

_
H 3O + EtOH EtO + BrCH2CH2Br H 3O +
B E(C3H4O4) F G(C9H14O4) Ácido ciclopropanocarboxílico
H3O+ Q

9.9 Apartado 1: Teniendo en cuenta las reacciones que aparecen a continuación, averigua la estructura de los β-
cetoésteres A, B, C, D, y E.

1)HO -(conc.)
A(C8H14O3) CH3CO 2H + CH3CH2CH 2CO2H
2)H3O+

1)HO-(dil.)
B(C13H14O4) C6H5COCH2COCH3 + CO2
2)H3O +

IX
 251

1)HO-(conc.)
C(C 11H18O5) CH3CH2CO 2H + HO 2C-CH2CH2-CO 2H
2)H3O +

1)HO-(dil.)
D(C 9H14O4) CH3COCH2CH2COCH3 + CO2
2)H3O +

1)HO-(dil.)
E(C5H8O3) CH3CHO + CO2
2)H3O +

Apartado 2: Una vez conocida la estructura de los cinco β-cetoésteres, realiza su síntesis utilizando reacciones de
sustitución nucleófila. Puedes emplear cualquier producto inorgánico, pero únicamente los siguientes productos
orgánicos:
Etanol Cloroacetona Formiato de etilo Cloruro de benzoilo
Acetato de etilo
Bromoacetato de etilo
Acetilacetato de etilo
Propionilacetato de etilo

9.10 Averigua la estructura del β-cetoéster E y escribe el mecanismo de las reacciones que aparecen en los
esquemas.
_
1)HO (dil.)
D(C6H8O2)
2)H3O+
E(C9H12O4)
_
1)HO (conc.) Ac. 4-ceto-3-metilpentanoico
Q +
[F(C7H10O5) + G(C7H10O5)]
2)H3O+ -2CO2 Ac. 4-ceto-2-metilpentanoico

_ _
1)EtO 1)EtO NaOH H 3O +
MeCH2CO2Et A B C(C9H12O4) D(C6H8O2)
2)MeCOCl 2)BrCH2CO2Et H 2O Q

9.11 Apartado1: Empleando como sustancias de partida Heptanodioato de dietilo y Formiato de etilo, diseña
una síntesis de la 2-Formilciclohexanona,

Apartado2: Utiliza Acetilacetato de etilo y Acetona como reactivos para sintetizar 3-Metil-2,5-hexadiona.

Apartado3: Emplea Malonato de dietilo y Etilenglicol como reactivos para sintetizar ácido 1,4-Cicloexano-
dicarboxílico.

NOTA: Además de las sustancias de partida indicadas en cada apartado, puedes utilizar cualquier reactivo
orgánico o inorgánico que necesites.

9.12 Indica cómo llevarías a cabo las siguientes reacciones estereoespecíficas:

H H
(2S)-1,2-Propanodiol
H Me
O

H H
(2R)-1,2-Propanodiol
H Me
O

9.13 Averigua la configuración absoluta del compuesto A:

NaCN
A(C4H8O) [(2R,3R) + (2S,3S)] 3-Ciano-2-butanol
EtOH, H2O

IX
 252

9.14 Averigua la configuración absoluta de los compuestos A, B y C:

1)C6H5MgBr HBr Me C CH , NH2Na

A(C3H6O) B(C 9H12O) C(C9H 11Br) (4R)-5-Fenil-4-metil-2-pentino
2)H3O+ S N2 S N2

9.15 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:
CO2H
_
EtO H3O+ C6H5 Q
A(C13H16O4) + C6H5 Br B(C20H22O4) C 6H 5
CO2H

EtOH
C(C15H14O2) D(C17H18O2)
H3O+

Secuencia 2:

O O
Me CHO _ Me CH2
HO
+ A(C3H5Br)

Secuencia 3:

_ _
EtO CO2Et 1)EtO
A(C7H12O4) + B(C7H7Br) C6H5 C
2)C6H5COCl
CO2Et

9.16 Idea un mecanismo razonable que justifique la siguiente transformación:

Me H 3O + Me
Me
Me OH
OH

9.17 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

O O
_
C 6H 5
Br2 Me O Na+
Me _ A B(C10H10O3)
HO

Secuencia 2:

_
OH 1)EtO C6H5CH2Cl + O _
Me2NH + A Me2N B(C6H15NO2) C 6H 5 N OH Cl
2) ? Me
Me

Secuencia 3:

O Me
_
Me Br2 ? + EtO Me
Me A Me
HBr
O CO2Et O

IX
 253

Secuencia 4:

O _ O
1)EtO H3O+ ? Br
Me A(C6H8O3)(lactona) B(C5H10O2) Me
2) Q
CO2Et O

Secuencia 5:
O
CO2Et _ _
1)EtO C6H5
EtO HCl
(CH2)4 A(C8H12O3) B(C16H20O4)
2) C6H 5 H 2O Cl
CO2Et
O

Secuencia 6:
_ O
1)EtO H 3 O+ H 3O + , H 2O
H2C(CO2Et)2 A(C10H14O4) B(C5H6O2) Me CO2H
2) BrCH2 C CH Q Hg2+

9.18 Averigua la estructura de los compuestos que aparecen en la siguiente secuencia de reacciones.

O _ _
EtO EtO HBr
CO2Et A [B(C16H 21O4)](anión) C(C 14H16O3)
Me C6H5 H3O+, Q
Me I
O

O Me
_
HO Me
[D(C14H17O3Br)] E(C13H17OBr)

C6 H5

IX
 10. REACCIONES DE ELIMINACIÓN

GENERALIDADES

En un sustrato saturado, el esquema general de cualquier reacción de eliminación es el siguiente:

_ _
:B H C C Z C C + BH + Z

[:B- es una base (nucleófilo) que puede no llevar carga]

Si la reacción ocurre en un sustrato insaturado:

_ _
:B H C C Z C C + BH + Z

Los sustratos más comunes en las reacciones de eliminación son los haluros de alquilo y los alcoholes:

Br
_
CH3 CH CH CH3 CH3 CH CH CH3 + HB + Br
_ H
B

CH3 CH3 CH3

H3O+ +
CH3 C OH H CH2 C OH2 CH2 C CH3 + H3O+ + H2O
CH3 CH3
H2O:

MECANISMO DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN

De forma semejante a las reacciones SN, las reacciones de eliminación transcurren normalmente a través de dos
tipos diferentes de mecanismos.

REACCIONES DE ELIMINACIÓN E1

El proceso transcurre en dos pasos: en el primero se produce la ionización del sustrato y se libera un catión
carbonio que, en la segunda fase, reacciona con la base originando el producto no saturado. La reacción responde
a una cinética de primer orden:

lenta δ+ δ− + _
H C C Z H C C Z H C C + Z v = k1[R-Z]

_ rápida
B H C C+ C C + HB

X
 255

Resulta evidente que la etapa lenta es la misma que en las reacciones SN1; todas las consideraciones con respecto
a la influencia de Z, R y el disolvente sobre el mecanismo SN1 son aplicables al mecanismo E1. En cambio, la
naturaleza de la base influye sobre el producto obtenido. Por ejemplo, el bromuro de t-butilo reacciona en etanol
originando el 81% de t-butil etil éter (SN1) y el 19% de isobutileno (E1):

CH3 CH3
lenta _
CH3 C Br CH3 C+ + Br
CH3 CH3

CH3 H CH3 _ + CH3

rápida H
SN1: C2H5 OH + C CH3 C2H5 O C CH3 C2H5 O C CH3 (81%)
CH3 + CH CH3
3

t-Butil etil éter

CH3 CH3
rápida +
E1: C2H5 OH H CH2 C+ C2H5 OH2 + CH2 C CH3 (19%)
CH3
Isobutileno

La formación del carbocatión, por ionización del bromuro de t-butilo, es la etapa determinante de la velocidad en
ambas reacciones. El etanol puede actuar como nucleófilo o como base; en el primer caso reacciona con el
carbono cargado positivamente, dando lugar al producto de sustitución, y en el segundo lo hace con el hidrógeno
en β, originando el alqueno.

Puesto que las reacciones E1 y SN1 tienen lugar a partir del mismo catión carbonio, el tipo de estructura carbonada
influye de igual forma en ambos tipos de procesos. El grupo saliente (Z) no suele jugar ningún papel en las
cantidades relativas de productos E1 o SN1, ya que todos ellos se forman después de que Z se ha desprendido del
sustrato.

La temperatura es el factor que suele determinar la proporción relativa de productos de eliminación o sustitución.
En general, una temperatura elevada favorece la reacción de eliminación.

Los halogenuros terciarios reaccionan más fácilmente que los secundarios a través de reacciones E1, ya que dan
lugar a olefinas más sustituidas y, por consiguiente, más estables (control termodinámico) Sin embargo, un
disolvente polar y nucleófilo, y la ausencia de bases fuertes, favorecen la formación de productos de sustitución en
vez de los de eliminación.

La ruta E1 está favorecida por los reactivos fuertemente básicos y débilmente nucleófilos, y también por los
sustituyentes atractores de electrones que aumentan la acidez del hidrógeno en β.

REACCIONES DE ELIMINACIÓN E2

El proceso transcurre en un solo paso de una manera concertada, es decir, la ruptura de los dos enlaces σ y la
formación del enlace π son simultáneas.

La reacción pasa por un estado de transición del tipo:

_ δ− δ+ δ− _
B: H C C Z B H C C Z HB + C C + Z

La cinética de la reacción es de segundo orden: v = k2[R-Z][:B- ]

X
 256

Lo mismo que la reacción E1 es competitiva con la SN1, las reacciones de sustitución SN2 pueden competir con las
de eliminación E2.

En este sentido, es importante la naturaleza primaria, secundaria o terciaria del carbono al que está unido Z. La
formación de un alqueno mediante un mecanismo E2 va acompañada de una disminución de la aglomeración
alrededor del átomo de carbono que contiene el grupo saliente Z, mientras que en el estado de transición que
conduce a la sustitución SN2, la aglomeración en torno a este átomo aumenta.

δ−
_ Nu ..... H
Nu H R' R'
E2 R ........ R' R R' _
E2: + H_Nu + Z
R
R − R' R R'
R Z δ
Z
[la aglomeración disminuye]

_
Nu δ−
H R' R' H Nu H Nu
SN 2 _
SN2: R' + Z
R R' R R'
R
R Z R δ− R R'
Z

[la aglomeración aumenta]

La reacción E2 está favorecida si existe considerable impedimento estéreo en el carbono α y si la base

(nucleófilo) es grande y fuertemente básica. Inversamente, la reacción SN2 está favorecida si el impedimento
estéreo es mínimo en el carbono α y el nucleófilo (base) es pequeño y muy polarizable. Finalmente, la
reacción E2 prevalece sobre la SN2 en disolventes que no sean muy polares (p.e. un alcohol)

Se comprende fácilmente que los dos factores actúan en el mismo sentido, para favorecer considerablemente la
eliminación en los derivados terciarios y para entorpecerla en los primarios.

En resumen, la competencia entre los caminos SN2 y E2 está gobernada por:

1 La magnitud del impedimento estereo en el carbono al que está unido el grupo saliente Z.

2 La basicidad, el tamaño y la polarizabilidad del nucleófilo.

3 La temperatura a la que se realiza la reacción.

Por ejemplo, el bromuro de etilo (carbono en posición α no impedido estéricamente) reacciona con el metiltiolato
sódico (nucleófilo pequeño y muy polarizable), dando lugar a sulfuro de etilo y metilo (SN2):

SN2
CH3CH2Br + CH3_S_Na CH3CH2_S_CH3 + NaBr

Sin embargo, el bromuro de t-butilo (carbono en α muy impedido) reacciona con el t-butóxido potásico (base
nucleófila grande y poco polarizable) para dar como producto más abundante el isobuteno (E2):

CH3
_ E2
(CH3)3C_Br + (CH3)3CO K+ CH3 C CH2 + (CH3)3C_OH + KBr

X
 257

REGIOSELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES E1 Y E2

REACCIONES E1

Si la base puede reaccionar con dos hidrógenos en β que no son equivalentes, se obtiene una mezcla de olefinas.
El alqueno más sustituido (producto Saytzev) suele predominar sobre el menos sustituido (producto Hofmann):

CH3 CH3 CH3

:B
CH3CH2 C Br CH3 CH C CH3 + CH3 CH2 C CH2
E1
CH3 [Hofmann](8%)
[Saytzev] (32%)

CH3
1
CH3 CH C CH3
[Saytzev] (32%)
CH3 CH3 CH3
:B E1
CH3CH2 C Br CH3CH2 C+ = CH3 CH C CH2
E1 +
CH3 CH3 B: 1 H H 2 :B CH3
CH3 CH2 C CH2
2
[Hofmann] (8%)

Br _
EtO
CH3CH2 CH CH3 CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2
E1
[Saytzev] (81%) [Hofmann] (19%)

REACCIONES E2

La extensión en la que se cumple la regioselectividad Saytzev, en las reacciones E2, depende de la estructura de la
cadena carbonada, de la naturaleza del grupo saliente y de la base que desencadena la eliminación.

A medida que crece el impedimento estéreo del hidrógeno en β y el tamaño de la base, el producto Saytzev va
siendo menos abundante:
_
EtO
CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

[Saytzev] (81%) [Hofmann] (19%)

Br
E2
CH3CH2 CH CH3

_ CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

Me3CO
[Saytzev] (47%) [Hofmann] (53%)

_ CH3 CH3
EtO
Me3C CH C CH3 + Me3C CH2 C CH2

[Saytzev] (14%) [Hofmann] (86%)

Br
E2
Me3C CH2 C CH3
CH3
CH3 CH3
_ Me3C CH C CH3 + Me3C CH2 C CH2
Me3CO
[Saytzev] (2%) [Hofmann] (98%)

X
 258

ESTEREOQUÍMICA DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN

REACCIONES DE ELIMINACIÓN MONOMOLECULARES (E1)

Con independencia del tipo de molécula de partida, ninguna reacción E1 es estereoespecífica. El giro libre del
enlace en el carbocatión intermedio da lugar a dos conformaciones distintas: una de ellas origina el estereoisómero
Z de la olefina, y la otra el estereoisómero E. No obstante, la interacción entre los grupos de carbonos contiguos
hace que uno de los estereoisómeros predomine sobre el otro. El mayoritario será aquél que surja del carbocatión
con menor impedimento estéreo:

H Me :B H H
H
E1 + H H H
= H Me
H H Me Me Me
Me I Me H Me (Z)
(minoritario)

:B H H
+ Me H Me
H = Me H
H Me H
Me H Me (E)
(mayoritario)

Los ejemplos que siguen son todos reales, pero es probable que los tipos de moléculas que aparecen en ellos se
transformen en olefinas a través de mecanismos E1 o E2, dependiendo de las siguientes variables: la naturaleza
del grupo saliente (Z), la base concreta que desencadena la reacción, el impedimento estéreo en el hidrógeno β, el
disolvente y la temperatura a la que tiene lugar el proceso.

Por los mismos motivos, además de la reacción de eliminación (E1 o E2), pueden producirse reacciones de
sustitución nucleófila competitivas (SN1 o SN2)

EJEMPLO 1

Z H H H R
E1
RCH2 CH CH2R +
RCH2 R RCH2 H
(Z) (E)

:B H H
H H CH R
2
E1 + H H H
= H CH2R
H H CH2R R CH2R
R Z R H R (Z)

H
:B H
H CH2R
+ CH2R = RCH2 H
R H
H H H R (E)
R

Se obtiene una mezcla de los estereoisómeros (Z) y (E) de la olefina. El impedimento estéreo en el carbocatión que
da lugar al isómero (Z) (interacción entre los grupos R / RCH2 y H / H) es mayor que el existente en el otro
carbocatión (interacción entre los grupos R / H y RCH2 / H) Cabe esperar que el producto mayoritario sea el
estereoisómero (E)

X
 259

EJEMPLO 2

Z Z H R Z H
E1
R CH CH R +
R Z R R
(Z) (E)

Prioridades de los grupos: Z > C(R, R’) > H

R H H :B H
H E1 R + Z
R
= H R
Z H Z H R
Z R Z
R R (Z)
(R,R)

H
H :B Z
H
H + = R H
R R
R Z R Z
(E)
R

H H H :B H
R E1 H + R
H
= R H
R R R R Z
Z Z R
Z Z (Z)
(S,S)

H
H :B R
R
R + = H R
H Z
H R Z R
(E)
Z

R H H :B H
H E1 R + R
R
= H R
R H R H Z
Z Z R
Z Z (E)
(R,S)

H
H :B R
H
H + = R H
R Z
R R Z R
(Z)
Z

Si el radical R es de mayor tamaño que el grupo saliente Z, el estereoisómero (Z) será el mayoritario cuando la
pareja de enantiómeros (R,R) / (S,S) o la forma meso (R,S) se someten a una reacción de eliminación E1.

X
 260

EJEMPLO 3

Z H H H R' H H H R
E1
RCH2 CH CH2R' + + +
RCH2 R' RCH2 H R'CH2 R R'CH2 H

(Z) (E) (Z) (E)

H H :B H H
CH2R E1 + H H
H
= H CH2R
H H CH2R R' CH2R
Z Z R'
R' R' (Z)
(R) o (S)

H
:B H CH2R
H
+ CH2R = RCH2 H
R' H
H H H R'
(E)
R'

H H :B H H
CH2R' E1 + H H
H
= H CH2R'
H H CH2R' R CH2R'
Z Z R
R R (Z)
(R) o (S)

H
:B H CH2R'
H
+ CH2R' = R'CH2 H
R H
H H H R
(E)
R

El estereoisómero (E) será el mayoritario en ambos casos, con independencia de los tamaños relativos de los
grupos R, R', RCH2 y R'CH2 .

EJEMPLO 4

Z Z H R' H Z Z R' Z H
E1
R CH CH R' + + +
R Z R R' R H R R'
(Z) (E) (Z) (E)

Prioridades de los grupos: Z > C(R, R’) > H

Si los radicales R y R' son de mayor tamaño que el grupo saliente Z, el estereoisómero (Z) será el mayoritario en los
dos casos.

X
 261

R H1 H :B H
H2 E1 R + Z
R
= H R
Z H Z H R'
Z R' Z
R' R' (Z)
(R,R) (S,S)
(R,S) (S,R)
H
H :B Z
H
H + = R H
R R'
R Z R' Z
(E)
R'

H2 H1 :B H H
R' E1 H H
+ R
= H R'
R R R' Z R'
Z R Z
Z Z (Z)

H
:B H
R R'
+ R' = R' H
Z H
R H R Z
(E)
Z

EJERCICIO 10.1
La deshidratación del 4-Metil-3-hexanol en medio ácido transcurre a través de un proceso E1. Escribe el
mecanismo de la reacción que aparece seguidamente para cada uno de los cuatro estereoisómeros del
alcohol.
Me OH Me
H 3 O+
CH3CH2 CH CH CH2CH3 CH3CH2 C CH CH2CH3
E1

REACCIONES DE ELIMINACIÓN BIMOLECULARES (E2)

En las reacciones E2 asume enorme importancia la disposición relativa que adoptan los grupos eliminados.
Normalmente, las reacciones E2 transcurren con mayor facilidad cuando dichos grupos están en relación
antiperiplanar; por este motivo, el proceso se denomina anti-eliminación. Si son posibles dos o más conformaciones
antiperiplanares, la más favorecida será la de menor contenido energético (interacción mínima entre grupos de
carbonos contiguos):

B: 1
H H H1
Me Me
H E2 Me H
Me Me 2
2
H Me
2 I H
H I (E)
[antiperiplanar]
(menos impedida) [mayoritario]

B: 2
H H H2
Me
H Me E2 1
H H
1
H 1
H Me Me
I Me
Me I (Z)
[antiperiplanar] [mayoritario]
(más impedida)

X
 262

En los ejemplos que siguen se utilizan los mismos tipos de moléculas que en las reacciones E1 (ver p.6-9) Así se
pueden apreciar mejor las diferencias y semejanzas entre ambas clases de procesos (E1 y E2).

EJEMPLO 1

Z H H H R
E2
RCH2 CH CH2R +
RCH2 R RCH2 H
(Z) (E)

Br
E2
CH3CH2 CH CH2CH3 CH3CH CH CH2CH3

[(Z) + (E)]

B: 1
H H H1
Et Et
H E2 2
H H
2
H 2
H Me Et
Br Me
Me Br (Z)

[minoritario]

B: 2
H H H2
Et Et
H E2 Me H
Me Me 1
1
H Et
1 Br H
H Br (E)

[mayoritario]

EJEMPLO 2

Z Z H R Z Z Z H
E2 E2
R CH CH R R CH CH R
R Z R R
(R,R) o (S,S) (Z) (R,S) (E)

Br Br Br
E2
CH3 CH CH CH3 CH3 CH C CH3

La reacción es estereoespecífica:

B: H H H
Me Me
3 H E2 Me H
Me 2
Me Br Me
Br Br
Br Br (Z)
(2R,3R)

Me H B: H
H
H Me E2 Me
2 Br
3 Br H Me
Br Me Br
Me
Br (Z)
(2R,3R)

X
 263

B: H Me H
H H
3 Me E2 Br Me
Br 2
Br Me Me H
Me Br
Br (Z)
(2S,3S)

H H B: H
Me
Me H E2 H
2 Me
3 Me
Br Me Me Br
Br Br
Br (Z)
(2S,3S)

B: H Me H
H H
3 Me E2 Me Me
Me 2
Me Br H
Br Br
Br Br (E)
(2R,3S)

Me H B: H
H
H Me E2 Me
2 Me
3 Me H Br
Br Br Me
Br
Br
(2R,3S) (E)

EJEMPLO 3

Z H H H R' H H H R
E2
RCH2 CH CH2R' + + +
(R) o (S) RCH2 R' RCH2 H R'CH2 R R'CH2 H
(Z) (E) (Z) (E)

Cl
E2
CH3CH2CH2 CH CH2CH3 CH3CH2 CH CH CH2CH3 + CH3CH2CH2 CH CH CH3
3-Hexeno 2-Hexeno
[1] [2]
3-Hexeno [1]:
Et 1
H B: H1
H Et
3
H E2 Et Et
2 Et 2
H Et H H2
Cl H2 Cl (Z)
(3R) [minoritario]

Et 2
H B: H2
H Et
3 H E2 Et H1
2 1
H H Et
Cl
Et H1
Et Cl (E)
[mayoritario]

X
 264

H 1
H B: H1
Et H
3
Et E2 H Et
2 Et 2
H Et Et H2
Cl H2 Cl (E)
(3S)
[mayoritario]

H 2
H B: H2
Et Et
3 Et E2 H H1
2 H1 Et Et
Cl
Et H1
Et Cl (Z)
[minoritario]

2-Hexeno [2]:

H 1
H B: H1
Pr H
3
Pr E2 H Me
2 Me 2
H Me Pr H2
Cl H2 Cl (E)
(3R)
[mayoritario]

H 2
H B: H2
Pr H
3 Pr E2 H H1
1
2 H Pr Me
Cl
Me H1
Me Cl (Z)
[minoritario]

Pr 1
H B: H1
H Pr
3
H E2 Pr Me
2 Me 2
H Me H H2
Cl H2 Cl (Z)
(3S)
[minoritario]

Pr 2
H B: H2
H Pr
3 H E2 Pr H1
2 1
H H Me
Cl
Me H1
Me Cl (E)

[mayoritario]

X
 265

EJEMPLO 4

Z Z H R' Z R' Z Z H Z Z H
E2 E2
R CH CH R' + R CH CH R' +
(R,R) o (S,S) R Z R H R R' R R'
(R,S) o (S,R)
(Z) (Z) (E) (E)

Br Br Br Br Br
E2
CH3 CH CH CH2CH3 CH3 C CH CH2CH3 + CH3 CH C CH2CH3 + CH3 CH CH CH CH3

[1] [2] [3]

2-Bromo-2-penteno [1] y 3-Bromo-2-penteno [2]:

Br Br Br
Me Br
2 3 Me E2 Br Et
Et 2
H Me H2
1
H Et
B: H2 1
H [1]
(2R,3R) (Z)

Me
1
2
H B: H2
H 1 Me
2
H E2 Me Br
3 Br 1
Et Br H [2] Et
Br Et Br (Z)

Me Br Br
Br Me
2 3
Br E2 Me H2
2
H Br Et
1
H
Et H2
B: Et 1 [1]
H
(2S,3S) (Z)

1
H 2
H B: H2
Me
Me H1 E2 1
H
2 Et
3 Et Br Me [2] Br
Br Et
Br Br (Z)

Br Br Br
Me Br
2 3 Me E2 Br H2
2
H Me Et
1
H
Et H2
B: Et 1 [1]
H
(2R,3S) (E)

Me
1
2
H B: H2
H 1 Me
2
H E2 Me Et
3 Et 1
Br Et H [2] Br
Br Br Br (E)

X
 266

Me Br Br
Br Me
2 3
Br E2 Me Et
Et 2
H Br H2
1
H Et
B: H2 1
H [1]
(2S,3R) (E)

1
H 2
H B: H2
Me H1
2 Me E2 1
H Br
3 Br Et Br Me [2] Et
Br Et Br (E)

EJERCICIO 10.2
Escribe el mecanismo de formación de los estereoisómeros del compuesto [3] (Ejemplo 4) utilizando los
cuatro estereoisómeros del 2,3-Dibromopentano.
Br Br Br
E2
CH3 CH CH CH2CH3 CH3 CH CH CH CH3
[3]

TIPOS DE ESTEREOISÓMEROS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES E1 Y E2

EJEMPLO 1

H H H R
E1
+
RCH2 R RCH2 H
Z
(Z) (E)
RCH2 CH CH2R

H H H R
+ [estereoselectiva]
E2
RCH2 R RCH2 H
(Z) (E)

EJEMPLO 2

H R Z H
E1
+
R Z R R
Z Z (Z) (E)
R CH CH R
* *
(R,R) o (S,S) H R
[estereoespecífica]
E2
R Z
(Z)

X
 267

H R Z H
E1
+
R Z R R
Z Z (Z) (E)
R CH CH R
* *
(R,S) Z H
(meso) [estereoespecífica]
E2
R R
(E)

EJEMPLO 3

H H H R' H H H R
E1 + + +
RCH2 R' RCH2 H R'CH2 R R'CH2 H
(Z) (E) (Z) (E)
Z
RCH2 CH CH2R'
*
(R) o (S)

H H H R' H H H R
+ + +
E2
RCH2 R' RCH2 H R'CH2 R R'CH2 H
(Z) (E) (Z) (E)

EJEMPLO 4

H R' H Z Z R' Z H
E1 + +
+
R Z R R' R H R R'
(Z) (E) (Z) (E)
Z Z
R CH CH2 R' 1

* *
(R,R) o (S,S)
H1 R' Z R'
+
E2 H2
R Z R
(Z) (Z)

H R' H Z Z R' Z H
E1 + + +
R Z R R' R H R R'
(Z) (E) (Z) (E)
Z Z
1
R CH CH2 R'
* *
(R,S) o (S,R)
H1 Z Z H2
+
E2
R R' R R'

(E) (E)

X
 268

ESTEREOQUÍMICA Y REGIOSELECTIVIDAD EN LAS REACCIONES E1 Y E2

REACCIONES E1

Si la base puede extraer dos hidrógenos en β que no son equivalentes, se pierde preferentemente el que da
lugar al alqueno más sustituido:

1
1 H H 2 CH3 CH CH CH3 (Saytzev)
Br _
E1 + EtO (Z) + (E)
CH3CH2 CH CH3 CH3 CH CH CH2

CH3CH2 CH CH2 (Hofmann)

2

Productos Saytzev:

H H
B:
+ Me H Me
Me H (may.)
H H Me Me H
H (E)
Me

B: H H
+ H H H H (min.)
Me
H Me Me Me Me
H (Z)
Me

Producto Hofmann:

B: H H
+ Et H Et
Et H
H H H H H
H H

REACCIONES E2

La extensión en la que se cumple la regioselectividad Saytzev en las reacciones E2, depende de la estructura de la
cadena carbonada, de la naturaleza del grupo saliente y de la base que desencadena la eliminación.

A medida que crecen el impedimento estéreo del hidrógeno en β y el tamaño de la base, el producto Saytzev va
siendo menos abundante:
_
EtO
CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

[Saytzev] (81%) [Hofmann] (19%)

Br
E2
CH3CH2 CH CH3

_ CH3 CH CH CH3 + CH3 CH2 CH CH2

Me3CO
[Saytzev] (47%) [Hofmann] (53%)

X
 269

Productos Saytzev:

B: H1 Me H1
H Me H 2
H Me (may.)
2
H 2 Me H
H Me (E)
Me Br
Br

B: H2 Me H2
H Me H
Me Me
1 H (min.)
Me H 1 H (Z)
1 Me
H Br Br

Producto Hofmann:

B: H H
H Et H Et
H H
H H Et
H H H
Br Br

H
H H
1
H H
Saytzev
2
H Br

H
Hofmann H H

_ CH3 CH3
EtO
Me3C CH C CH3 + Me3C CH2 C CH2

Br [Saytzev] (14%) [Hofmann] (86%)

E2
Me3C CH2 C CH3
CH3
CH3 CH3
_ Me3C CH C CH3 + Me3C CH2 C CH2
Me3CO
[Saytzev] (2%) [Hofmann] (98%)

Producto Hofmann:

B: H Me H
CH2CMe3 Me CH2CMe3
H H
H H CH2CMe3
H H
H Br Br (Hofmann)

X
 270

Productos Saytzev:

B: H1 Me H1
Me Me Me 2
H Me
2
H 2 CMe3 Me3C Me
Me3C H
Br (Saytzev)
Br

B: H2 Me H2
Me Me Me
Me3C Me
Me3C 1 Me
Me3C H1 H
1 Br (Saytzev)
H Br

Me
H H
1
H H
Saytzev
2
H Br

H
Hofmann H H

APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN EN SÍNTESIS

REACCIONES E1

Los cationes carbonio que se forman en las reacciones de solvolisis dan lugar con frecuencia a mezclas de
productos E1 y SN1. La proporción relativa de unos y otros está determinada en parte por la basicidad del
disolvente y también por la presencia de otros nucleófilos en la disolución.

CH3
SN 1
CH3CH2 C O CH2CH3 (66 %)
CH3
Br
EtOH + C2H5OH
CH3CH2 C CH3 CH3CH2 C CH3
0
25
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH C CH3 + CH3CH2 C CH2
E1
(27 %) (7 %)

Por ejemplo, la solvolisis en piridina (básica) conduce en general a reacciones en las que predomina la
eliminación E1, mientras que la solvolisis en presencia de tiosulfato (S2O32-) da lugar normalmente a reacciones
SN1. Cuando aumenta la sustitución en el carbono β o se eleva la temperatura se incrementa la proporción del
producto de eliminación.

Las reacciones E1 tienden a originar productos en los que predomina la olefina más sustituida (producto
Saytzev). Ya que el grupo saliente no interviene en el paso final que da lugar a los productos, sus porcentajes
relativos son independientes de los sustratos de partida:

X
 271

CH3 CH3 CH3 CH3

C2H5OH / H2O (80:20)
CH3 C Br H2C C CH3 + CH3 C OH + CH3 C O CH2CH3
CH3 650 CH3
CH3

(36 %) (64 %)

CH3 + CH3 CH3 CH3

C2H5OH / H2O (80:20)
CH3 C S CH3 H2C C CH3 + CH3 C OH + CH3 C O CH2CH3
CH3 CH3 650 CH3
CH3

(catión sulfonio) (36 %) (64 %)

La deshidratación de alcoholes, catalizada por ácidos, sólo tiene aplicación en síntesis cuando no hay
transposiciones de Wagner-Meerwein que den lugar a productos indeseables:
_
H2SO4 + _H O + SO4H
2
CH3 CH2OH CH3 CH2 OH2 CH3 CH2 CH2 CH2
1800

OH

H3PO4
(85 %)

OH +
I2 (trazas) E1
CH3 C CH2CH3 CH3 C CH2CH3 CH3 C CH2CH3 + CH2 C CH2CH3
0
CH3 90-100 CH3 CH3 CH3

(85 %) (15 %)

OH
H2SO 4 +
C C C
E1
CH3 CH3 CH2

(80 %)

REACCIONES E2

Las reacciones E2 se favorecen cuando la temperatura y la basicidad del reactivo nucleófilo son altas y el
impedimento estéreo en el carbono β del sustrato es elevado. Si existen sustituyentes electronegativos unidos
a dicho carbono, aumenta la acidez del hidrógeno susceptible de eliminación y la reacción E2 transcurre con
mayor facilidad.

Las bases (nucleófilos) empleados en las reacciones de eliminación son, entre otras, las siguientes:
_ _ _ _ _
H2O ; R3N ; CH3CO2 ; HO ; RO ; H2N ; CO32

Los grupos eliminados son los mismos que en las reacciones SN2:
_ _ _ _ _ _ _
Cl ; Br ; I ; RSO 3 ; RCO2 ; R3N: ; R2S ; HO ; RO

La reactividad de los nucleófilos en las reacciones E2 es paralela a la basicidad de dichos nucleófilos en las
reacciones de trasferencia protónica. En consecuencia, nucleófilos tales como RS¯ , que deben la mayor parte
de su reactividad a una polarizabilidad elevada, tienden a producir reacciones de sustitución en lugar de
eliminación. Las bases muy fuertes, como el anión amiduro H2N¯ provocan predominantemente reacciones de
eliminación en sustratos primarios.

X
 272

Algunas de estas tendencias aparecen en los ejemplos siguientes:

_ EtOH
CH3CH2Br + EtO CH3CH2 O CH2CH3 + CH2 CH2
550
(90 %) (10 %)

CH3 CH3
_ EtOH
CH3 CH Br + EtO CH3 CH O CH2CH3 + CH2 CH CH3
550
(21 %) (79 %)

CH3 CH3
550
CH3 CH Br + EtOH CH3 CH O CH2CH3 + CH2 CH CH3

(97 %) (3 %)

CH3 CH3
_ EtOH
CH3 C Br + EtO CH2 C CH3
CH3 550
(100 %)

Las reacciones de eliminación en haluros de alquilo tiene escaso valor en síntesis, ya que dichos sustratos se
obtienen normalmente a partir de alcoholes, y éstos son fácilmente deshidratables a olefinas:

Br
HBr
R CH2 CH R
OH
R CH2 CH R

R CH CH R
H3O+

Sin embargo, hay situaciones en las que la deshidrohalogenación es útil:

NaOH
CH 2 CH 2 + Cl2 ClCH 2 CH 2Cl CH 2 CHCl
EtOH

Br
Br2 N
CH3CH2CH2 CO2H CH3CH2 CH CO2H CH3CH CH CO2H
PBr3

La mayor parte de las reacciones E2 son estereoespecíficas:

Me
Br
C6 H5
2 1 EtOH Me H
H KOH C6H5 C 6H 5
_ (Z)
HO H C 6H 5

(1R,2R)

Me
C6H5 Br
2 1 EtOH Me C6H5
C6H5 KOH C 6H 5 H
_ H
HO H
(E)
(1S,2R)

X
 273

Las reacciones de eliminación son muy rápidas en los ésteres β-sustituidos, ácidos, cetonas, aldehidos y
nitrocompuestos. Los grupos electronegativos unidos al mismo carbono que el hidrógeno eliminado aumentan
la acidez de dicho hidrógeno, facilitando la reacción.

O O
NaOH _
C6H5 C CH CH2 N C6 H 5 C CH CH2 + N
H2O
_ H
HO H2O

N-H

CH(CO2Et)2
EtONa / H2O _
C6H5 CH CH CO2Et C6H5 CH CH CO2Et + Na+ CH(CO2Et)2
_
EtO H

La reacción de dihaluros vecinales con Zn da lugar a olefinas:

H Br
Me Me2CO H
2 3 H
+ ZnBr2
H Me Me
Zn Br Me
(Z)
(2S,3S)

H
Me Br
2 3 Me2CO H Me
+ ZnBr2
Me Me H
Zn Br H (E)

(2S,3R)

EJERCICIO 10.3
Apartado 1: ¿Qué estereoisómeros de A y B son coherentes con las reacciones del esquema?
_
Br E2
B(C5H10Br2) A(C5H10I2) (Z) 2-Penteno
SN 2

Zn

Apartado 2: ¿Cuáles son los estereoisómeros del 3-Metil-2-pentanol que conducen a los compuestos siguientes?

(2R,3S)
HBr NH3
3-Metil-2-pentanol [A(C6H13Br) + B(C6H13Br)] + 2-Amino-3-metilpentano
SN 1 SN2
(2S,3S)

Apartado 3: ¿Qué estereoisómeros del 2,3-Dibromobutano darán lugar a reacciones de eliminación estereo-
específicas?

X
 274

COMPETITIVIDAD ENTRE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN Y DE ELIMINACIÓN

DERIVADOS ALQUÍLICOS PRIMARIOS SIN IMPEDIMENTO ESTÉREO

Nucleófilo básico con impedimento estéreo: normalmente E2:

_ R O _ O
Me3CO H CH CH2 O S Me R CH CH2 + Me3C OH + O S Me
O O

_ R
+
Me3CO H CH CH2 NMe3 R CH CH2 + Me3COH + NMe3

Nucleófilo sin impedimento estéreo: normalmente SN2, con independencia de Nu, Z y disolvente. Estas tres variables
influyen en la velocidad de reacción pero no en el tipo de mecanismo.

Me2CO
IK + RCH2Cl RCH2I + ClK
_ _
OH + RCH2Br RCH2OH + Br

+ +
H2S + RCH2NMe3 H2S_CH2R + NMe3

_ +
Br + RCH2-OH2 RCH2Br + H2O

+ _
Me3N + RCH2I RCH2NMe3 + I

IK
Reactividad: MeCl >> MeCH2Cl > MeCH2CH2Cl ≅ Me(CH2)nCH2Cl ; [modelo]: RCl RI
Me2CO

DERIVADOS ALQUÍLICOS PRIMARIOS CON IMPEDIMENTO ESTÉREO

Dos sustituyentes β (tipo neopentilo): Normalmente SN1 + E1 (transposiciones de Wagner-Meerwein)

OH
SN 1
CH3 C CH2CH3
CH3

CH3 CH3
H2O + transp. de W-M +
CH3 C CH2Br CH3 C CH2 CH3 C CH2 CH3
CH3 CH3 CH3

CH3 C CH CH3
E1
CH3

Un sustituyente β o dos γ: Normalmente SN2 (mayoritario) + E2 (minoritario)

CH3 CH3 CH3

_
CH3 CH CH2Br + EtO CH3 CH CH2 O CH2CH3 + CH3 C CH2

X
 275

CH3 CH3 CH3

_
CH3 C CH2CH2Br + EtO CH3 C CH2CH2 O CH2CH3 + CH3 C CH CH2
CH3 CH3 CH3

R' R' R'

Reactividad: R CH2CH2CH2 Z > R CH CH2 Z R C CH2CH2 Z >>> R C CH2 Z
R'' R''

DERIVADOS ALQUÍLICOS PRIMARIOS QUE ORIGINAN CARBOCATIONES ESTABILIZADOS

Normalmente SN1 muy rápida:

_
SN1 + + Nu
CH2 CH CH2Cl CH2 CH CH2 H2C HC H2C CH2 CH CH2 Nu

Qmax

* _
SN1 + Nu
C6H5 CH2Cl CH2 CH2 ... C6H5 CH2 Nu
*
*
* +

DERIVADOS ALQUÍLICOS SECUNDARIOS

_
Nu poco reactivo y disolvente muy polar: SN1
Normalmente: _
Nu muy reactivo y disolvente poco polar: SN2

X
 276

SUSTITUCIÓN – ELIMINACIÓN
[I]

NO
¿es Z un buen grupo saliente? NO HAY REACCIÓN

SI

¿qué tipo de sustitución

presenta el C unido a Z?

H
PRIMARIO R-C-Z PRIMARIO
sin impedimento estéreo con impedimento estéreo
H

R' R' carbocationes

R'
¿es Nu- una base dos sustituyentes estabilizados del tipo:
se forma un SI +
alqueno por E2
fuerte impedida? β (R' y R'') R-C-CH2-Z un sustituyente R-C-CH2-Z R-C-CH2CH2-Z dos sustituyentes R-CH-CH=CH2
(p.e. t-BuO-) (tipo neopentilo) β (R') γ (R' y R'') +
R'' H R'' R-CH-C6H5

NO
(SN1 + E1)
SN1 muy rápida
SN2 (mayoritario)
SN2 lenta transposiciones de
Wagner-Meerwein en (lo mismo para
E2 (minoritario)
disolventes muy polares secundarios)

X
 277

SUSTITUCIÓN – ELIMINACIÓN
[ II ]

NO
¿es Z un buen grupo saliente? NO HAY REACCIÓN

SI

¿qué tipo de sustitución

presenta el C unido a Z?

R H R R
se forma un alqueno por
SECUNDARIO E1 o E2 TERCIARIO
R Z R Z

SI

SI se forma un alqueno por NO SI ¿es Nu- una base fuerte?

¿es Nu- una base fuerte? ¿el disolvente es polar?
E2 (p.e. RO-)
(p.e. RO-)

NO NO

SN2 ¿es Nu- un buen nucleófilo, débil

SI o moderadamente básico? SN1 SN1 SI
moderadamente ¿el disolvente es polar?
rápida (p.e. : I-, Br-, RS-) lenta rápida

SI NO
NO

NO reacción muy lenta

¿el disolvente es polar? (no útil en síntesis)

X
 278

EJERCICIOS ADICIONALES

10.1 Cuando el estereoisómero ópticamente inactivo del 2,3-Dibromobutano se somete a una reacción de
eliminación E2, con metóxido sódico en metanol, se obtienen varios compuestos de fórmula molecular C4H7Br. Haz
un esquema de las reacciones que tienen lugar y nombra de forma inequívoca todos los compuestos que se
obtienen.

10.2 La reacción del 3-Fenil-2-yodo-butanoato de etilo con nitrato de plata en etanol, da lugar a una mezcla de
cuatro estereoisómeros de fórmula molecular C12H14O2. Sabiendo que la cinética de la reacción es de primer
orden, averigua la estructura de dichos compuestos y explica cuáles de ellos serán mayoritarios. Teniendo en
cuenta que la sustancia de partida tiene dos átomos de carbono asimétricos, indica si su configuración absoluta
influye en la estereoquímica de los productos que se obtienen.

10.3 Averigua la configuración absoluta del compuesto A(C10H13Cl):

(2S,3S) + (2R,3S)-3-Fenil-2-yodobutano
H 2O
A + IK
2-Fenil-2-yodobutano (racémico)

EtOH
A + EtONa (Z) 2-Fenil-2-buteno + (3R) 3-Fenil-1-buteno

Una vez conocida la estructura de A, escribe todas las reacciones que conducen a los compuestos indicados en
los esquemas.

10.4 Averigua la configuración absoluta de las moléculas que constituyen el racémico A(C9H10ClBr):

_
HO
(Z) B(C9H9Br) 1-Fenilpropino
H2O

_
EtO
A (racémico)
E2
_
HO
(Z) C(C9H9Cl) 1-Fenilpropino
H 2O

_ _ Me
H2 MeCOCH2CO2Et + EtO HO
B D(C9H11Br) E C6H5CH2 CH CH CO H
conc. 2 2
[Pd]

_ C 6H 5
_
H2 MeCOCH2CO2Et + EtO HO
C F(C9H11Cl) H CH3CH2 CH CH CO H
conc. 2 2
[Pd]

X
 279

10.5 Averigua la estereoquímica de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones.

Secuencia 1:

_
HOBr IH EtO
A B(C4H9OBr) (racémico) C(C4H8IBr) (racémico) (Z) 2-Bromo-2-buteno + (Z) 2-Yodo-2-buteno
S N2 E2

Secuencia 2:

_
HO (conc.)
_ Ácido (3S) 3-Metilpentanoico
EtO
D(C6H10O3) + E(C4H9Br) F(C10H18O3)
SN2
_ (4S) 4-Metil-2-hexanona
HO (dil.)

10.6 Averigua la estereoquímica de los compuestos que aparecen en las siguientes secuencias de reacciones (los
estereoisómeros de cada compuesto están colocados entre corchetes)

Secuencia 1:
NaOH, H2O(20%)
(Z) 1-Bromo-3-fenil-2-buteno [A + B] + [C] (%A = %B = %C)
250C

Secuencia 2:
_
EtO , EtOH _%C)
(3R,4R) 3-Cloro-4-metilhexano [A + B] + [C] (%A = %B ~
650C

Secuencia 3:
H 2O
2,2-Dimetil-1-yodopentano [A + B] + [C] (%A > B >> %C) + [D + E] (%D = %E)
500C

10.7 Averigua la estereoquímica de los compuestos que aparecen en el esquema y explica cuál será la
abundancia relativa de los compuestos B, D y F.

H2
B [(Z) + (E)] 1-Bromobutano
E2 [Pd]

D [(Z) + (E)] + F(C4H7I)

A(C4H8BrI)

OH-(dil.)
(2R)-1,2-Butanodiol
SN2

10.8 Apartado 1: Realiza la síntesis de los compuestos H y G:

_
H2C(CO2Et)2 + EtO 1)HO-
1-Yodo-2-metilbutano H G
2)H3O+, Q

X
 280

Apartado 2: Una vez conocidas las estructuras de H y G, averigua las de D, E y F:

_
MeCOCH2CO2Et + EtO
D(C5H11I)
1)HO- (conc.)
F G
2)H3O+, Q
E(C5H11Cl) _
MeCOCH2CO2Et + EtO

Apartado 3: ¿Qué estructura tienen los compuestos B y C?

H2
(Z) B(C5H9I) D(C5H11I)
[Pt]

H2
(E) C(C5H9Cl) E(C5H11Cl)
[Pt]

Apartado 4: Finalmente, averigua la configuración absoluta de los enantiómeros que constituyen el racémico A.

(Z) B(C5H9I) (único producto de reacción)

A(C5H10ICl) EtONa
EtOH
(E) C(C5H9Cl) (único producto de reacción)

10.9 El tratamiento del (1S,2S)1-Fenil-1,2-propanodiol con HBr acuoso da lugar a un único producto de
reacción (1) (C9H10Br2) Si (1) se somete a una reacción de eliminación bimolecular se obtienen dos
compuestos ópticamente inactivos [(2) y (3)] y otro que presenta actividad óptica (4) Con estas tres sustancias
se llevan a cabo las siguientes trasformaciones:

_
H2 HO
(2) [(5) + (6)] [(7) + (8)]
[Pd] E1

E2 H2 NH3
(1) (C9H10Br2) (3) [(9) + (10)] [(11) + (12)]
[Pd] SN2

_
HO
(4) [(13) + (14)] + [(15) + (16)]
SN1

Apartado 1: Ordena los compuestos (2), (3) y (4) de acuerdo con su abundancia relativa.

Apartado 2: Escribe el mecanismo de todas las reacciones utilizando representaciones tridimensionales, y

asigna la configuración absoluta a cada uno de los estereoisómeros que aparecen.