Eutimizantes.

Litio

Cecilio Alamo
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá. 100310
Madrid
 TRASTORNO BIPOLAR

MANIA

HIPOMANIA

EUTIMIA

DEPRESIÓN
MENOR

DEPRESION
MAYOR

Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.

 EL ESPECTRO DEL TRASTORNO BIPOLAR

MANIA

HIPOMANIA

EUTIMIA

DEPRESIÓN
MENOR

DEPRESION
MAYOR

Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.

 TIPOS DE TRASTORNO BIPOLAR
Trastorno Bipolar I
Episodios maníacos o mixtos (episodio manía con disforia),
acompañados o no de episodios depresivos.

Trastorno Bipolar II
Episodios de depresión con brotes ocasionales de hipomanía
(síntomas maníacos leves) o episodios mixtos

TRASTORNO CICLOTÍMICO
Periodos hipomaníacos CON Periodos depresivos (alternos) Intensidad leve y
duración del proceso 2 años

CICLADORES RÁPIDOS O IMPREDECIBLES

Manía+depresión, 4 veces/año
 FASE MANÍACA
Manifestaciones clínicas
 FASE DEPRESIVA
Manifestaciones clínicas

• Falta de energía
• Tristeza, anhedonia (72%)
• Sentimiento de inutilidad y culpabilidad
• Problemas de sueño (insomnio o hipersomnia)
• Falta de concentración
• Cambio de hábitos de ingesta
• Pensamientos de suicidio o muerte
• Retraimiento
• Sentimientos de incapacidad, de desesperanza
• Ideas de suicidio.
• Sensación de no poder recibir ayuda de nadie.
 Los pacientes bipolares presentan síntomas depresivos
durante un tercio de su vida

n=146
12,8 años de seguimiento

Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.

 CONCEPTO DE REGULADOR DEL HUMOR, EUTIMIZANTE,
ORTOTÍMICO, ESTABILIZADOR DE LOS ESTADOS DEL ANIMO...

Disminuyan la vulnerabilidad a
MANIA RH ulteriores episodios de manía
o depresión sin exacerbar el
episodio actual o la fase de
HIPOMANIA mantenimiento (Sachs; 1996)

RH
EUTIMIA
RH Li
DEPRESIÓN
ECT
MENOR

DEPRESION
MAYOR RH

Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.

 CONCEPTO DE ESTABILIZADOR DEL HUMOR
MODELO INSPIRADO EN LITIO
Eficacia en: LITIO (++)
Manía Aguda Carbamazepina (+)
Depresión Aguda
Profilaxis de Episodios Maníacos y Depresivos.
Manía:
MODELO UNITARIO Valproato (++)
Eficacia en: Olanzapina (++)
una fase del trastorno bipolar (Manía o depresión), Ziprasidona (++)
sin agravar otras fases Carbamazepina (+)
Risperidona (+)
MODELO EXHAUSTIVO Oxcarbazepina (+)
Eficacia en: NO FÁRMACOS
Antipsicóticos (¿?)
Depresión:
Manía Lamotrigina (++)
Quetiapina (?)
Depresión
Síntomas afectivos agudos
Síntomas psicóticos agudos Hay que emplear
Síntomas conductuales Coadyuvantes:
Síntomas cognitivos Ansiolíticos,
Prevención de episodios maníacos, depresivos Hipnóticos …
y mixtos

Niveles de evidencia:
(++): basados en Ensayos Clínicos Controlados frente a Principio activo y Placebo.
(+): basados en Ensayos Clínicos en los que no se ha usado el placebo (evidencia menor).
EUTIMIZANTES O REGULADORES DEL HUMOR

TRASTORNO BIPOLAR
LITIO

Antipsicóticos Anticonvulsivantes
2.3.3.1. Antipsicóticos clásicos o
neurolépticos 2.3.2.1. Antiepilépticos clásicos
2.3.2.1.1. Carbamazepina
2.3.3.2. Antipsicóticos atípicos 2.3.2.1.2. Ácido valproico
2.3.3.2.1. Risperidona
2.3.3.2.2. Olanzapina 2.3.2.2. Nuevos antiepilépticos
2.3.3.2.3. Quetiapina 2.3.2.2.1. Lamotrigina
2.3.3.2.4. Ziprasidona 2.3.2.2.2. Topiramato
2.3.3.2.5. Clozapina 2.3.2.2.3. Gabapentina
2.3.2.2.4. Tiagabina
2.3.2.2.5. Oxcarbazepina
2.3.2.2.6. Levetiracetam
LITIO
El Litio es la sustancia más ligera de los metales alcalinos,
( del griego "Lithos" que significa piedra o roca).
Es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico,
De los utilizados en terapéutica psiquiátrica.

En 1920 se usa el bromuro de litio como antiepiléptico y como hipnótico.

En 1940 en USA, como sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e hipertensos.

En 1949 John F. Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de manía.

En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio en los accesos maníacos y en los
accesos melancólicos

En 1965 los amplios trabajos de Schou dejan clara la eficacia del litio en psiquiatría.

Se desconoce su función fisiológica. Mecanismo de acción desconocido

El litio es el primer fármaco intraneuronal.

litio actúa simultáneamente sobre varios sistemas hiperactivos, sin afectar a otros
sistemas normofuncionantes
Mecanismos de Acción del LITIO

Efecto sobre el ritmo circadiano

Litio prolonga todos los ritmos

circardianos desde plantas a
humanos.
(ciclo sueno- vigilia, temperatura
corporal, secreción de cortisol, etc.)

Los ritmos circadianos se encuentran

alterados en los trastornos
afectivos.
 CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA ACCIÓN DEL LITIO
SOBRE ACTIVIDAD DE LA ADENILATO CICLASA

El Litio estabiliza las PG(tanto estimuladora como inhibitoria) en su forma inactiva,

sin modificar su cantidad ni actividad en estado basal.

Modelo Bimodal:

* Condiciones basales * Activación de Receptor

(Gai predomina) existe acoplado a A.C.,
una inhibición tónica se estimula la Gas
de producción de AMPc. aumentando el AMPc.

Li aumenta niveles de AMPc. Li disminuye los niveles de AMPc.

(EFICACIA DEPRESIÓN) (EFICACIA MANIA)

Lenox y Frazer, 2002

 Mecanismos de Acción LITIO
* Efecto sobre la neurotransmisión

SISTEMA COLINERGICO:
incremento concentración,
síntesis y recambio de acetilcolina

SISTEMA CATECOLAMINERGICO:
disminuye concentración, almacenamiento
y liberación dopamina y noradrenalina

SISTEMA SEROTONINERGICO:
incremento de captación de triptofano en sinapsis
->aumenta síntesis de serotonina
 Litio y movimientos iónicos a
través de la membrana celular
Bomba Na+/K+ ATPasa dependiente,

Disminución de la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa eritrocitaria en

pacientes bipolares.
* aumento de la excitabilidad neuronal, responsable MANÍA.
* disminución de la liberación de neurotransmisores, DEPRESIÓN
Tratamiento crónico con litio normaliza bomba Na+/K+ ATPasa

(El-Mallakh y Wyatt, 1995 Li y cols., 1997); Alamo y cols., 2006

 INFLUENCIA DEL LITIO SOBRE FACTORES PROTECTORES
Y APOPTÓSICOS NEURONALES
Bcl-2:
Proteína Neurotrófica Factores tróficos:
(Regeneración de axones)
y Neuroprotectora ( pERK 42, pERK 44, pRSK,
( Radicales libres, isquemia, glutamato, pCREB, and pBAD)
deprivación factores de crecimiento,
proteína  -amilóide.)
Neurona adulta

Litio
Valproato

Neurona inmadura Lamotrigina

GSK-3
Inhibe PI-3-Kinasa/Akt,
Factores de transcripción,
(Vía supervivencia celular)
Fosforiliza Proteína TAU.
Apoptósis
Li X, Bijur GN, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3beta, mood stabilizers, and neuroprotection. Bipolar Disord. 2002 Apr; 4(2): 137-44.
Bijur GN, De Sarno P, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3beta facilitates staurosporine- and heat shock-induced apoptosis. Protection by lithium.
J Biol Chem. 2000 Mar 17; 275(11): 7583-90.
 •EFICACIA CLÍNICA DEL LITIO
Tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar
(mas eficaz en prevención de episodios maníacos / hipomaníacos, y más equívoco
para los depresivos).

Los pacientes con manía disfórica responden peor al litio (valproato , Atipicos)

Superior al placebo en la depresión bipolar (mejor la lamotrigina).

Disminuye el riesgo de suicidio en tratamiento a largo plazo

LIMITACIONES CLÍNICAS DEL LITIO COMO EUTIMIZANTE

Manía disfórica; cicladores rápidos
Historia familiar (1º grado) negativa
Secuencia: depresión > manía > eutimia (alto nº de episodios afectivos
previos)
Comorbilidad con abuso de substancias
Perfil de tolerabilidad
Control plasmático
Interacciones medicamentosas
NECESIDAD DE DETERMINAR LITEMIAS
 Efectos Adversos del LITIO (1)
Efectos adversos importantes pero en general son manejables

Renales

El litio se excreta en un 95% por el riñón,

evaluar la función renal y controlar ingesta de líquidos,
Con un balance negativo de sodio: peligro de intoxicación por litio
El tratamiento con litio está contraindicado en la insuficiencia renal aguda.
El litio inhibe la acción de la hormona atidiurética: poliuria (nicturia)
Polidipsia (aumento de la sed) es secundaria a los cambios de la fisiología renal.

Cardiovasculares

alteraciones electrocardiográficas dosis dependiente (15% pacientes).

Con niveles tóxicos se han descripto arritmias de distinto tipo por cambios en el potasio
intracelular, magnesio y calcio.
mayor riesgo de intoxicación n pacientes con patología cardiovascular.

Tiroides

Entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo: hipotiroidismo

El litio impide la captación de iodo por la glándula tiroides y la acción de la hormona
hipofisaria tirotrofina (TSH) sobre la tiroides.
Produce la disminución de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH. Vigilancia.
 Efectos Adversos del LITIO (2)

Neurológicos

Al comienzo del tratamiento: trastornos leves como letargo, disforia y

Temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la

cafeína, y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. (EA. Mas
frecuente (30 y 40 % 1ªs semanas)
no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinérgicos.

Debilidad muscular desaparece de forma espontánea y no necesita

tratamiento;

Síntomas de neurotoxicidad (no aparecen con litemias dentro del rango

terapéutico)
- 1,5 mEq/1 (desorientación, somnolencia, disartria)
>2 mEq/1 grave (alteraciones cerebelosas, disartria, nistagmo, ataxia y
convulsiones).

Neurotoxicidad grve con litio asociado a haloperidol (dosis altas.

 Efectos Adversos del LITIO (3)

Aumento de peso

modificación del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de

tolerancia a la glucosa de tipo diabético.

Dermatológicos

erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes

reactivaciones de procesos psoriásicos.
Perdida de cabello y cambios textura ( 42 % de pacientes)

Gastrointestinales

náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. (primeras semanas) de

.En el embarazo y el recién nacido

La acción teratogénica primer trimestre de embarazo
DIANAS MOLECULARES DE LOS ANTIEPILÉPTICOS

Na+
Na+ IAC

Topiramato
Carbamazepina

Asp Glu Ca++VD

Na+ * Empeoramiento
DA Cicladores rápidos
* Estimulación * Sedación
* Perdida de peso Lamotrigina * Ansiolisis
* Antidepresivo * Aumento de peso
* Neurogénesis Asp Glu
Ca++VD
Na+ Na+

Valproato Gabapentina
Asp Glu
T-Ca++ L-Ca++
 MECANISMO DE ACCION DE LAMOTRIGINA:

Estabiliza
Inhibidor canales de Na+ VDependientes membrana neuronal

Anticiclador

Disminuye
Inhibe canales de Ca++ liberación Antikindling
de AA EE.
Efecto protector
Degeneración neuronal
Potenciación funcionalismo dopaminérgico

Hiporregulación de receptores  Efecto antidepresivo

Potenciación funcionalismo serotoninérgico

Potenciación del efecto del litio

Potenciación sistema del inositol trifosfato

Efecto antiemético
Antagonista R- HT3 ansiolítico (?)
PERFIL CLINICO DE LAMOTRIGINA

PREVENCIÓN DE LOS EPISODIOS DE

CAMBIO DEL ESTADO DE ÁNIMO
EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR,
PRINCIPALMENTE POR LA PREVENCIÓN DE LOS
EPISODIOS DEPRESIVOS

Escalado de dosis es necesario.

NO INTERACCIÓN CON LITIO; ISRS;Clozapina; Risperidona

Modificar dosis en asociación a Valproato y Carbamazepina

Primer eutimizante en el abordaje de

fase depresiva
y su prevención.
UNA NUEVA DEFINICIÓN DE “EUTIMIZANTE”

Tipo A Tipo B
(p. ej. litio) (p. ej. lamotrigina)
Estabilizan desde Estabilizan desde
“Arriba” “aBajo”
Efecto antimaníaco Efecto antidepresivo
sin inducción de sin inducción de
depresión manía

Ketter y Calabrese (2002)